ES2600165T3 - Antagonistas de miR-32 para aumentar la respuesta del cáncer de próstata a la apoptosis - Google Patents

Antagonistas de miR-32 para aumentar la respuesta del cáncer de próstata a la apoptosis Download PDF

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Abstract

Uso de un producto del gen miR-32 aislado que comprende un antagonista de miR para aumentar la respuesta de células de cáncer de próstata a estímulos apoptóticos, en donde el antagonista de miR comprende una secuencia de oligonucleótido complementaria a miR-32, o un precursor del mismo.

Description

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genes a base de ambos valores P, procedentes de las pruebas t de dos colas y de las tasas de descubrimiento falso previstas (FDR). El cálculo de la FDR siguió el método descrito por Storey y Tibshirani. La agrupación jerárquica no supervisado se realizó de acuerdo con los principios descritos por Eisen et al.
5 Análisis de PCR cuantitativa en tiempo real de microARN y ARNm.
La abundancia de los microARN maduros se midió utilizando el kit TaqMan® MicroRNA Assays de tallobucle (Applied Biosystems, Foster City, CA) de acuerdo con un protocolo publicado [29]. Utilizando 10 ng de ARN total, se sometió a transcripción inversa microARN maduro a ADNc extendido en el 5’ con cebadores de TI en horquilla 10 específicos para microARN procedentes del kit TaqMan® MicroRNA Assays y los reactivos procedentes del kit TaqMan® MicroRNA Reverse Transcription (Applied Biosystems) siguiendo las instrucciones del fabricante. La PCR en tiempo real se realizó sobre el ADNc con la Applied Biosystems TaqMan® 2X Universal PCR Master Mix y la 5X TaqMan® MicroRNA Assays Mix apropiada para cada microARN de interés. Se incubaron las reacciones por triplicado en un sistema Applied Biosystems 7500 RealTime PCR en una placa de 96 pocillos durante 10 min a 15 95 ºC, seguido de 40 ciclos durante 15 s a 95 ºC y 1 min a 60 ºC. Se calculó para cada muestra el ciclo umbral (Ct) mediante el programa informático ABI 7500 Sequence Detection System. Se utilizaron curvas patrón para determinar en las muestras las concentraciones de microARN, lo que después se normalizó con respecto a ARN U6. La abundancia del ARNm se determinó de acuerdo con un método descrito anteriormente de PCR en tiempo real cuantitativa (qRT) [30]. Por consiguiente, se sometieron a transcripción inversa 100 ng del ARN total utilizando el kit
20 HighCapacity cDNA Archive (Applied Biosystems, Foster City, CA). Posteriormente se realizó la qRTPCR por triplicado, utilizando TaqMan Gene Expression Assays (Applied Biosystems), que incluye conjuntos de sondas y cebadores preoptimizados específicos para los genes a validar. Los números ID de los ensayos de los genes validados son como sigue: Hs00744661_sH para la metalotioneína 1F y Hs00828387_g1 para la metalotioneína 1M. Los datos se recogieron utilizando el sistema ABI PRISM® 7500 Sequence Detection System. El ARN 18s se utilizó
25 como la referencia estándar interna. La expresión normalizada se calculó utilizando el método comparativo CT como se ha descrito y los cambios en veces se obtuvieron de los valores 2ΔΔCt para cada gen.
Inmunohistoquímica.
30 Se evaluó de forma inmunohistoquímica la expresión de proteínas en células cancerosas perineurales y no perineurales en cortes de tumores fijados en formalina, incluidos en parafina. Los tumores (n = 30) procedían de próstatas de pacientes tratados mediante prostatectomía radical en el Baltimore VA Hospital y el University of Maryland Medical Center. Para visualizar zonas con PNI se tiñeron de forma inmunohistoquímica cortes de cinco micrómetros para S100, un marcador de troncos nerviosos. Se encontró que secciones procedentes de catorce
35 tumores contenían zonas representativas con células cancerosas perineurales y no perineurales. Para la recuperación de antígeno, se trataron con microondas cortes desparafinados en tampón Citra 1x (Biogenex, San Ramon, CA). Se realizó tinción inmunohistoquímica con el sistema Dako Envision (DakoCytomation, Carpinteria, CA). Se utilizaron los siguientes anticuerpos primarios: anticuerpo policlonal de conejo para S100 diluido 1:500 (Ventana, Tucson, AR); anticuerpo monoclonal de ratón para receptor de adenovirus y coxsackie (CX CXADR)
40 (Atlas Antibodies, Estocolmo, Suecia) diluido 1:1000 y anticuerpo monoclonal de ratón para la metalotioneína (DakoCytomation) diluido 1:500. Este anticuerpo (E9) reconoce miembros de la familia de la metalotioneína1 y 2 (n.º M0639). Controles positivos: intestino (CXADR) e hígado (metalotioneína). La omisión del anticuerpo primario fue el control negativo. Un patólogo, que desconocía los resultados de la micromatriz, evaluó la intensidad de las inmunotinciones en células cancerosas perineurales y no perineurales y categorizó la inmunotinción como menos
45 intensa, la misma, o más intensa en las células cancerosas perineurales cuando se las comparó con las células cancerosas no perineurales. Se tomaron imágenes de zonas representativas para documentar las diferencias en la expresión.
Hibridación in situ.
50 La hibridación in situ (HIS) se realizó utilizando el sistema GenPoint™ Catalyzed Signal Amplification System (DakoCytomation) siguiendo el protocolo del fabricante. Brevemente, se incubaron portaobjetos a 60 ºC durante 30 minutos y se desparafinaron como se describe. Los cortes se trataron con Proteinasa K (DakoCytomation) durante 30 minutos a temperatura ambiente, se lavaron con H2Od varias veces y se sumergieron en etanol al 95 % durante
55 10 segundos antes de secarlas al aire. Los portaobjetos se prehibridaron a 54 ºC durante 1 hora con tampón de hibridación in situ (Enzo Life Sciences, Inc. Farmingdale, NY) antes de una incubación durante una noche a 54 ºC en tampón que contenía ya sea sonda de detección miRCURY™ LNA de miR224 marcada con biotina en el 5’ (Exiqon, Woburn, MA) o sonda de control negativo desorganizada (Exiqon) a la concentración final de 50 nM. Los portaobjetos se lavaron en TBST y solución de lavado riguroso GenPoint™ (54 ºC durante 30 minutos). Después, los
60 portaobjetos se expusieron a solución de bloqueo de N2O2 (DakoCytomation) durante 20 minutos y se bloquearon adicionalmente en un tampón de bloqueo (DakoCytomation, X0909) durante 30 minutos antes de exponerlas al anticuerpo EstreptavidinaHRP primario, biotinil tiramida, anticuerpo EstreptavidinaHRP secundario, y soluciones del cromógeno de DAB siguiendo el protocolo del fabricante. Después, los portaobjetos se contratiñeron brevemente en hematoxilina y se aclararon con TBST y agua antes de montarlos. Un patólogo evaluó la intensidad de la HIS de
65 miR224 en células cancerosas perineurales y no perineurales utilizando el mismo criterio que se utilizó para la
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4) evaluar la naturaleza de un trastorno y/o patología en un sujeto; 5) evaluar el potencial para desarrollar un trastorno y/o patología en un sujeto; 6) evaluar el tipo histológico de células asociadas a un trastorno y/o patología en un sujeto; 7) fabricar anticuerpos, fragmentos de anticuerpos o derivados de anticuerpos que sean útiles para tratar un
5 trastorno y/o patología en un sujeto; 8) evaluar la presencia de un trastorno y/o patología en las células de un sujeto; 9) evaluar la eficacia de uno o más compuestos de prueba para inhibir un trastorno y/o patología en un sujeto; 10) evaluar la eficacia de una terapia para inhibir un trastorno y/o patología en un sujeto; 11) controlar la evolución de un trastorno y/o patología en un sujeto; 12) seleccionar una composición o terapia para inhibir un trastorno y/o patología en un sujeto; 13) tratar un sujeto aquejado de un trastorno y/o patología; 14) inhibir un trastorno y/o patología en un sujeto; 15) evaluar el potencial nocivo de un compuesto de prueba; y 16) prevenir el inicio de un trastorno y/o patología en un sujeto en riesgo de ello.
15
Métodos de cribado
Se pueden crear modelos animales para permitir el cribado de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir un trastorno y/o patología en un sujeto. Por consiguiente, los métodos son útiles para identificar agentes terapéuticos para tratar o prevenir un trastorno y/o patología en un sujeto. Los métodos comprenden administrar un agente candidato a un modelo animal preparado por los métodos descritos en el presente documento, y evaluar al menos una respuesta en el modelo animal en comparación con un modelo animal de control al que no se ha administrado el agente candidato. Si al menos una respuesta es una reducción de los síntomas o un retraso del inicio, el agente candidato es un agente para tratar o prevenir la enfermedad.
25 Los agentes candidatos pueden ser agentes farmacológicos ya conocidos en la técnica o pueden ser agentes que anteriormente se desconociera que tuvieran alguna actividad farmacológica. Los agentes pueden surgir de forma natural o diseñarse en el laboratorio. Se los puede aislar a partir de microorganismos, animales o plantas, o pueden producirse de forma recombinante, o sintetizarse mediante cualquier método químico adecuado. Pueden ser moléculas pequeñas, ácidos nucleicos, proteínas, péptidos o peptidomiméticos. En determinadas realizaciones, los agentes candidatos son compuestos orgánicos pequeños que tienen un peso molecular de más de 50 y menos de aproximadamente 2.500 daltons. Los agentes candidatos comprenden grupos funcionales necesarios para la interacción estructural con proteínas. También se encuentran a los agentes candidatos entre biomoléculas incluyendo, pero sin limitación: péptidos, sacáridos, ácidos grasos, esteroides, purinas, pirimidinas, derivados,
35 análogos estructurales o combinaciones de los mismos.
Los agentes candidatos se obtienen a partir de una amplia diversidad de fuentes incluyendo bibliotecas de compuestos sintéticos o naturales. Existen, por ejemplo, numerosos medios disponibles para la síntesis aleatoria y dirigida de una amplia diversidad de compuestos orgánicos y biomoléculas, incluyendo la expresión de oligonucleótidos y oligopéptidos aleatorizados. Como alternativa, están disponibles o se pueden producir fácilmente bibliotecas de compuestos naturales en la forma de extractos bacterianos, fúngicos, vegetales y animales. De forma adicional, las bibliotecas y compuestos producidos de forma natural o sintética se modifican fácilmente a través de medios químicos, físicos y bioquímicos convencionales, y pueden utilizarse para producir bibliotecas combinatorias. En determinadas realizaciones, los agentes candidatos pueden obtenerse utilizando cualquiera de las numerosas
45 estrategias en la técnica de los métodos de bibliotecas combinatoriales, incluyendo, como ejemplos no limitativos: bibliotecas biológicas; bibliotecas de fase sólida o de fase en solución paralelas abordables de forma espacial; métodos de biblioteca sintética que necesitan deconvolución; el método de biblioteca “un lecho un compuesto”; y métodos de biblioteca sintéticos utilizando selección por cromatografía de afinidad.
En determinadas realizaciones adicionales, determinados agentes farmacológicos pueden someterse a modificaciones químicas dirigidas o al azar, tal como la acilación, la alquilación, la esterificación, la amidificación, etc. para producir análogos estructurales.
También pueden utilizarse los mismos métodos para identificar agentes terapéuticos para tratar un trastorno y/o 55 patología en un sujeto, para validar compuestos/agentes principales generados a partir de estudios in vitro.
El agente candidato puede ser un agente que regule de forma positiva o negativa uno o más trastornos y/o patologías en una ruta de respuesta del sujeto. En determinadas realizaciones, el agente candidato puede ser un antagonista que afecta a tal ruta.
Métodos para tratar un trastorno y/o patología
Se proporcionan en el presente documento métodos para tratar, inhibir, aliviar o revertir una respuesta de un trastorno y/o patología. En los métodos descritos en el presente documento, se administra un agente que interfiere 65 con una cascada de señalización a un individuo que lo necesite, como tal, pero sin limitación, a sujetos en quienes tales complicaciones no son todavía evidentes y los que ya tienen al menos una de tales respuestas.
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realizaciones un oligonucleótido modificado que tiene una secuencia de bases nucleicas que es el 100 % complementaria a un miARN, o un precursor del mismo, puede no ser el 100 % complementario al miARN, o un precursor del mismo, a lo largo de la longitud entera del oligonucleótido modificado.
5 “Complementariedad” significa la capacidad de emparejamiento de bases nucleicas entre un primer ácido nucleico y un segundo ácido nucleico. “Complementariedad de longitud completa” significa que cada base nucleica de un primer ácido nucleico tiene la capacidad de emparejarse con cada base nucleica en una correspondiente posición en un segundo ácido nucleico. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, un oligonucleótido modificado en el que cada base nucleica tiene complementariedad con una base nucleica en un miARN tiene complementariedad de longitud completa con el miARN.
“Complementariedad porcentual” significa el número de bases nucleicas complementarias en un ácido nucleico dividido por la longitud del ácido nucleico. En determinadas realizaciones, complementariedad porcentual de un oligonucleótido modificado significa el número de bases nucleicas que son complementarias con el ácido nucleico
15 diana, dividido por el número de bases nucleicas del oligonucleótido modificado. En determinadas realizaciones, complementariedad porcentual de un oligonucleótido modificado significa el número de bases nucleicas que son complementarias con un miARN, dividido por el número de bases nucleicas del oligonucleótido modificado.
“Región unida porcentual” significa el porcentaje de una región complementaria con una región de un oligonucleótido. La región unida porcentual se calcula dividiendo el número de bases nucleicas de la región diana que es complementaria con el oligonucleótido por la longitud de la región diana. En determinadas realizaciones, la región unida porcentual es al menos el 80 %, al menos el 85 %, al menos el 90 %, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 %, al menos el 99 % o al menos el 100 %.
25 “Identidad porcentual” significa el número de bases nucleicas en el primer ácido nucleico que es idéntico a las bases nucleicas en las posiciones correspondientes en un segundo ácido nucleico, dividido por el número total de bases nucleicas en el primer ácido nucleico.
“Sustancialmente idéntico” utilizado en el presente documento puede significar que una primera y una segunda secuencia de bases nucleicas son al menos el 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 %, 98 % o 99 % idénticas, o el 100 % idénticas, a lo largo de una región de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 o más bases nucleicas.
“Hibridar” significa el apareamiento de ácidos nucleicos complementarios que se produce a través de la 35 complementariedad de bases nucleicas.
“Desapareamiento” significa una base nucleica de un primer ácido nucleico que no tiene la capacidad de emparejarse con una base nucleica en una correspondiente posición de un segundo ácido nucleico.
“Base nucleica no complementaria” significa dos bases nucleicas que no tienen la capacidad de emparejarse a través de uniones hidrógeno.
“Idéntico” significa que tiene la misma secuencia de bases nucleicas.
45 “miARN” o “miR” significa un ARN no codificarte de entre 18 y 25 bases nucleicas de longitud que hibridan con y regulan la expresión de un ARN codificante. En determinadas realizaciones, un miARN es el producto de escisión de un premiARN mediante la enzima Dicer. Los ejemplos de miARN se encuentran en la base de datos de miARN conocida como miRBase (http://microrna.sanger.ac.uk/).
“PremiARN” o “premiR” significa un ARN no codificante que tiene una estructura en horquilla, que contiene un miARN. En determinadas realizaciones, un premiARN es el producto de escisión de un primiR mediante la ribonucleasa específica de ARN bicatenario conocido como Drosha.
“Secuencia tallobucle” significa un ARN que tiene una estructura en horquilla y que contiene una secuencia de
55 miARN madura. Las secuencias premiARN y las secuencias tallobucle pueden solapar. Los ejemplos de secuencias tallobucle se encuentran en la base de datos de miARN conocida como miRBase (microrna.sanger.ac.uk/).
“Precursor de miARN” significa un transcrito que se origina a partir de un ADN genómico y que comprende un ARN no codificante estructurado que comprende una o más secuencias de miARN. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, un precursor de miARN es un premiARN. En determinadas realizaciones, un precursor de miARN es un primiARN.
“Compuesto antisentido” significa un compuesto que tiene una secuencia de bases nucleicas que permitirá la
65 hibridación con un ácido nucleico diana. En determinadas realizaciones, un compuesto antisentido es un oligonucleótido que tiene una secuencia de bases nucleicas complementaria con un ácido nucleico diana.
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