ES2600488T3 - Composición farmacéutica líquida - Google Patents

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ES2600488T3 ES14169753.2T ES14169753T ES2600488T3 ES 2600488 T3 ES2600488 T3 ES 2600488T3 ES 14169753 T ES14169753 T ES 14169753T ES 2600488 T3 ES2600488 T3 ES 2600488T3
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suitably
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Silvia Fratarcangeli
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Abstract

Una composición farmacéutica líquida que comprende: - 45 a aproximadamente 55 mg/ml de adalimumab; - sistema tampón de acetato de sodio/ácido acético 5 a 14 mM; - trehalosa 190 a 210 mM; - cloruro de sodio 40 a 60 mM;~ - 0,9 mg/ml a 1,1 mg/ml de polisorbato 80; y - agua (para inyección); en donde la composición: o tiene un pH entre 5,1 y 5,3; o es libre de arginina o comprende arginina en una concentración de como mucho 0,001 mM; o es libre de aminoácidos o comprende uno o más aminoácidos en una concentración (colectiva) de como mucho 0,001 mM; o es libre de tensioactivos a excepción de polisorbato 80 o comprende uno o más de dichos tensioactivos (excluyendo polisorbato 80) en una concentración (colectiva) de como mucho 0,0001 mM; y/o o es libre de agentes tampón de fosfato (por ejemplo, dihidrógeno fosfato de sodio, hidrógeno fosfato de disodio) o comprende un sistema tampón de fosfato en una concentración de como mucho 0,001 mM.

Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica Ifquida Introduccion
La presente invencion se refiere a una novedosa formulacion de protema. En particular, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica lfquida de adalimumab, a un metodo de produccion de la composicion, a un kit que incluye la composicion, a un envase que incluye la composicion, a un metodo de produccion del envase, y a metodos de tratamiento que usan la composicion y/o el envase.
Antecedentes
El tratamiento de las enfermedades autoinmunes relacionadas con el factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a, del ingles “Tumour necrosis factor-alpha”), tales como artritis reumatoide, psoriasis y otras enfermedades autoinmunes, se ha alcanzado por el uso de farmacos aprobados por FDA (de sus siglas en ingles) tales como Adalimumab (HUMIRA®, Abbott Corporation). Adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano que inhibe la actividad del TNF- a humano para impedirle que active los receptores de tNf, de ese modo regulando a la baja las respuestas inflamatorias asociadas a las enfermedades autoinmunes. Las indicaciones medicas aprobadas para Adalimumab incluyen artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis cronica de moderada a grave y artritis idiopatica juvenil.
El Adalimumab generalmente se administra a un paciente por inyeccion subcutanea y, por tanto, se proporciona en una forma lfquida, generalmente en envases tales como viales, jeringas precargadas, o “dispositivos lapiz” precargados. Los dispositivos lapiz comercialmente disponibles (Humira® Pen) generalmente incluyen una jeringa de vidrio prellenada de 1 ml, precargada con 0,8 ml de una formulacion esteril de 40 mg de Adalimumab (vease mas adelante), con una aguja fijada (o bien de goma natural gris o una version libre de latex) y una cubertura de aguja. Las formulaciones comerciales (Humira®) de Adalimumab contienen los siguientes ingredientes:
Ingrediente
Cantidad por recipiente (mg) (volumen de relleno = 0,8 ml) Cantidad (mg/ml)
Adalimumab
40 50
Acido cttrico monohidrato
1,04 1,3
Fosfato de sodio dibasico dihidrato
1,22 1,53
Manitol
9,6 12
Fosfato de sodio monobasico dihidrato
0,69 0,86
Polisorbato 80
0,8 1
Cloruro de sodio
4,93 6,16
Citrato de sodio
0,24 0,3
API e hidroxido de sodio
q.b. para ajustar el pH a 5,2 q.b. para ajustar el pH a 5,2
Adalimumab, y su metodo de produccion, esta descrito en el documento WO97/29131 (BASF) como D2E7, y en otra parte en la tecnica.
Aunque la formulacion comercial de Adalimumab anteriormente mencionada es estable (al menos de algun modo), el anticuerpo relevante puede ser inestable durante periodos prolongados o bajo condiciones extremas, excluyendo asf almacenamiento prolongado de dichas formulaciones. Tal degradacion de la formulacion puede ser debida a una diversidad de factores, que incluyen:
• Efectos ffsicos, tales como:
o Inhibicion inadecuada de la agregacion de las moleculas de protema relevantes (una funcion supuestamente servida por Tween-80);
o Inhibicion inadecuada de la preparacion;
o Inhibicion inadecuada de la adsorcion de las moleculas de protema relevantes en el interfaz de agua y aire en la superficie de contacto de cualquier material de empaquetamiento (una funcion supuestamente servida por Tween-80);
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o Regulacion inadecuada de la presion osmotica (una funcion supuestamente servida por manitol);
• Efectos qmmicos, tales como:
o Regulacion inadecuada de la oxidacion (una funcion supuestamente servida por manitol y potencialmente socavada por Tween-80, lo cual puede promover la oxidacion de los enlaces dobles);
o Inhibicion inadecuada de la fotooxidacion;
o Inhibicion inadecuada de la hidrolisis de los enlaces ester que conduce a la formacion de acido, aldetndo y productos de peroxido, afectando asf a la estabilidad del anticuerpo;
o Estabilizacion inadecuada y mantenimiento del pH;
o Inhibicion inadecuada de la fragmentacion de protema;
o Inhibicion inadecuada del despliegue de protema.
Alguno, algunos o todos los factores anteriores pueden conducir a o bien un medicamento inviable (que puede ser inseguro para su uso en los tratamientos medicos) o un medicamento cuya viabilidad es variable e impredecible, especialmente en vista de fuerzas variables (agitacion, calor, luz) a las que se pueden exponer los diferentes lotes de medicamento durante la produccion, el transporte y almacenamiento.
En terminos de la estabilizacion ffsica y qrnmica de Adalimumab, la serie compleja de componentes dentro de las formulaciones comerciales anteriormente mencionadas parece cumplir con las expectativas de mas adelante, especialmente en vista del gran numero de componentes. Aunque esta combinacion particular de excipientes represente sin duda un “balance delicado” (dada la interaccion entre diversos factores tecnicos) y fuera el resultado de exhaustiva investigacion y desarrollo, en vista del riesgo de escaso rendimiento es cuestionable si tal gran numero de diferentes excipientes esta justificado, especialmente dado que esto inevitablemente aumenta las cargas de procesamiento y coste, los riesgos de toxicidad y los riesgos de interacciones perjudiciales entre los componentes que podnan comprender la formulacion. Incluso si el rendimiento total de las formulaciones comerciales no se pudiera superar, una formulacion alternativa que tiene rendimiento comparativo pero que contiene pocos componentes representana un reemplazo altamente deseable para las formulaciones comerciales, al menos por las razones anteriormente mencionadas.
Para garantizar el rendimiento clmico reproducible de un producto farmaceutico basado en protema, tales productos deben mantenerse en una forma estable y consistente con el tiempo. Esta bien establecido que las alteraciones moleculares se pueden dar durante toda la fase del proceso de produccion, incluyendo durante la produccion de la formulacion final durante el almacenamiento. Las alteraciones moleculares pueden modificar un atributo de calidad de un producto biofarmaceutico, dando como resultado un cambio indeseable en la identidad, fuerza o pureza del producto. Algunos de tales problemas se citaron anteriormente.
El objetivo principal del desarrollo de la formulacion es proporcionar una composicion farmaceutica que soportara la estabilidad de una protema biofarmaceutica durante todas las fases de su produccion, almacenamiento, traslado y uso. El desarrollo de la formulacion para una protema biofarmaceutica innovadora, o un anticuerpo monoclonal biosimilar (mAb), es esencial para su seguridad, eficacia clmica y exito comercial.
Por lo tanto, hay una necesidad de la provision de formulaciones lfquidas alternativas o mejoradas de adalimumab. Deseablemente, alguna formulacion nueva resolvera al menos uno de los problemas anteriormente mencionados y/o al menos un problema inherente en la tecnica anterior, y puede resolver adecuadamente dos o mas de dichos problemas. Deseablemente, el(los) problema(s) de la tecnica anterior se puede(n) resolver al reducir la complejidad de la formulacion.
El documento WO2014/039903 (Coherus Biosciences Inc.) describe composiciones farmaceuticas acuosas adecuadas para almacenamiento a largo plazo de adalimumab.
El documento US 2010/278822 (Fraunhofer Wolfgang et al.) describe nuevas formulaciones de alta concentracion de anticuerpos anti-TNF-a humanos, o fragmentos de union a antfgeno de los mismos, por ejemplo, adalimumab.
El documento WO 2013/011076 (Glaxo Group Ltd.) describe novedosas protemas de union a antfgeno que se unen espedficamente a TNF-alfa. Y particularmente a variantes novedosas de anticuerpos anti-TNF tales como adalimumab que muestran union aumentada al receptor FcRn y/o semivida aumentada en comparacion con adalimumab.
Compendio de la invencion
Segun un primer aspecto de la presente invencion se ha proporcionado una composicion farmaceutica lfquida como se define en las reivindicaciones adjuntas.
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Tambien se describe en la presente memoria un envase (por ejemplo, jeringa prellenada, lapiz, bolsa intravenosa, o un envase/recipiente que contiene cualquiera de lo anteriormente mencionado) que comprende una composicion farmaceutica Uquida como se define en la presente memoria.
Segun un aspecto adicional de la presente invencion se ha proporcionado un dispositivo de administracion de farmaco (por ejemplo, jeringa o lapiz prellenado, o bolsa intravenosa) que comprende una composicion farmaceutica lfquida como se define en la presente memoria.
Tambien se describe en la presente memoria un kit de partes que comprende un dispositivo de administracion de farmaco, una composicion farmaceutica lfquida como se define en la presente memoria (opcionalmente contenida en un envase o recipiente), y opcionalmente un conjunto de instrucciones con orientaciones con respecto a la administracion (por ejemplo, subcutanea) de la composicion farmaceutica lfquida.
Tambien se describe en la presente memoria un metodo de produccion de una composicion farmaceutica lfquida, comprendiendo el metodo mezclar juntos adalimumab; un agente tampon de acetato (o un sistema tampon de acetato); un estabilizador de azucar; y opcionalmente uno cualquiera o mas componentes adicionales definidos en la presente memoria en relacion con una composicion farmaceutica lfquida, opcionalmente en cualquier cantidad, concentracion o forma estipulada; y ajustando opcionalmente uno cualquiera o mas parametros dados en la presente memoria en relacion con una composicion farmaceutica lfquida (por ejemplo, pH, osmolalidad).
Tambien se describe en la presente memoria una composicion farmaceutica lfquida obtenible por, obtenida por, o directamente obtenida por un metodo de produccion de una composicion farmaceutica lfquida como se describe en la presente memoria.
Tambien se describe en la presente memoria un metodo de produccion de un envase o un dispositivo de administracion de farmaco, comprendiendo el metodo la incorporacion de una composicion farmaceutica lfquida como se define en la presente memoria dentro de un envase o un dispositivo de administracion de farmaco.
Tambien se describe en la presente memoria un envase o dispositivo de administracion de farmaco obtenible por, obtenido por, o directamente obtenido por un metodo de produccion de un envase o un dispositivo de administracion de farmaco como se define en la presente memoria.
Tambien se describe en la presente memoria un metodo de tratamiento de una enfermedad o trastorno medico en un paciente en necesidad de tal tratamiento, comprendiendo dicho metodo la administracion a dicho paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica lfquida como se define en la presente memoria.
Tambien se describe en la presente memoria una composicion farmaceutica lfquida como se define en la presente memoria para su uso en terapia.
Tambien se describe en la presente memoria un uso de una composicion farmaceutica lfquida como se define en la presente memoria en la produccion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno.
Tambien se describe en la presente memoria un metodo de tratamiento de una enfermedad autoinmune relacionada con el factor alfa de necrosis tumoral en un paciente en necesidad de tal tratamiento, comprendiendo dicho metodo la administracion a dicho paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica lfquida como se define en la presente memoria.
Tambien se describe en la presente memoria una composicion farmaceutica lfquida como se define en la presente memoria para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune relacionada con el factor alfa (TNF-a) de necrosis tumoral.
Tambien se describe en la presente memoria un uso de una composicion farmaceutica lfquida como se define en la presente memoria en la produccion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmune relacionada con el factor alfa (TNF-a) de necrosis tumoral.
Tambien se define en la presente memoria un metodo de tratamiento de artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis cronica de moderada a grave y/o artritis idiopatica juvenil en un paciente en necesidad de tal tratamiento, comprendiendo dicho metodo la administracion a dicho paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica lfquida como se define en la presente memoria.
Segun un aspecto adicional de la presente invencion se ha proporcionado una composicion farmaceutica lfquida como se define en la presente memoria para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis cronica de moderada a grave y/o artritis idiopatica juvenil.
Tambien se describe en la presente memoria un uso de una composicion farmaceutica lfquida como se define en la presente memoria en la produccion de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis cronica de moderada a grave y/o artritis
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idiopatica juvenil.
Algunas caractensticas, incluyendo las caractensticas opcionales, adecuadas y preferidas, descritas en relacion con cualquier aspecto particular de la invencion tambien puede ser caractensticas, incluyendo caractensticas opcionales, adecuadas y preferidas, de cualquier otro aspecto de la presente invencion.
Breve descripcion de los dibujos
Para un mejor entendimiento de la invencion, y para mostrar como realizaciones de la misma son puestas en practica, ahora se hace referencia, a modo de ejemplo, a los siguientes graficos, en los cuales:
La Figura 1 es un grafico de barras que muestra el contenido de protema (mg/ml), determinado por DO, de las formulaciones de DoE1 (del Ejemplo 1), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones Humira® comparadoras), a un punto de partida arbitrario (barras azules, tiempo=0) y despues de 4 semanas (barras rojas) de calentarse la(s) formulacion(formulaciones) a 40 °C.
La Figura 2 es un grafico de barras que muestra el % de agregacion, determinado por SE-HPLC, de las formulaciones de DoE1 (del Ejemplo 1), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones Humira® comparadoras), a un punto de partida arbitrario (barras azules, tiempo=0) y despues de tanto 2 semanas (barras verdes) como 4 semanas (barras naranjas) de calentarse la(s) formulacion(formulaciones) a 40 °C.
La Figura 3 es un grafico de barras que muestra el % de fragmentacion, determinado por un Bionalizador, de las formulaciones de DoE1 (del Ejemplo 1), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones Humira® comparadoras), a un punto de partida arbitrario (barras negras, tiempo=0) y despues de tanto 2 semanas (barras rosas) como 4 semanas (barras azul claro) de calentarse la(s) formulacion(formulaciones) a 40 °C.
La Figura 4 es un grafico de barras que muestra la temperatura de despliegue (°C), determinada por DSF, de las formulaciones de DoE1 (del Ejemplo 1), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones Humira® comparadoras).
La Figura 5 es un grafico de barras que muestra el % de agregacion, determinado por SE-HPLC, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones Humira® comparadoras), a un punto de partida arbitrario (barras rojas, tiempo=0) y despues de tanto 2 semanas (barras verdes) como 4 semanas (barras purpuras) de calentarse la(s) formulacion(formulaciones) a 40 °C.
La Figura 6 es un grafico de barras que muestra el % de fragmentacion, determinado por un Bionalizador, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones Humira® comparadoras), a un punto de partida arbitrario (barras azules, tiempo=0) y despues de tanto 2 semanas (barras rojas) como 4 semanas (barras verdes) de calentarse la(s) formulacion(formulaciones) a 40 °C.
La Figura 7 es un grafico de barras que muestra el perfil de isoformas del pico principal, determinado por analisis por iCE280, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) a un punto de partida arbitrario (barras azules, tiempo=0) y despues de tanto 2 semanas (barras rojas) como 4 semanas (barras verdes) de calentarse la(s) formulacion(formulaciones) a 40 °C.
La Figura 8 es un grafico de barras que muestra el perfil de isoformas del(de los) pico(s) del grupo acido, determinado por analisis por iCE280, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) a un punto de partida arbitrario (barras azules, tiempo=0) y despues de tanto 2 semanas (barras rojas) como 4 semanas (barras verdes) de calentarse la(s) formulacion(formulaciones) a 40 °C.
La Figura 9 es un grafico de barras que muestra la turbidez, determinada por Nefelometna, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) a un punto de partida arbitrario (barras azules, tiempo=0) y despues de tanto 2 semanas (barras rojas) como 4 semanas (barras verdes) de calentarse la(s) formulacion(formulaciones) a 40 °C.
La Figura 10 es un grafico de barras que muestra el % de agregacion, determinado por SE-HPLC, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) a un punto de partida arbitrario (barras azules, tiempo=0) y despues de tanto 24 horas (barras rojas) como 48 horas (barras verdes) de agitarse mecanicamente (agitacion) la(s) formulacion(formulaciones).
La Figura 11 es un grafico de barras que muestra el % de fragmentacion, determinado por un Bionalizador, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) a un punto de partida arbitrario (barras azules, tiempo=0) y despues de tanto 24 horas (barras rojas) como 48 horas (barras verdes) de agitarse mecanicamente (agitacion) la(s) formulacion(formulaciones).
La Figura 12 es un grafico de barras que muestra la turbidez, determinada por Nefelometna, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) a un punto de partida arbitrario (barras azules, tiempo=0) y despues de tanto 24 horas (barras rojas) como 48 horas (barras verdes) de agitarse mecanicamente (agitacion) la(s) formulacion(formulaciones).
La Figura 13 es un grafico de barras que muestra el % de agregacion, determinado por SE-HPLC, de las
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formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones Humira® comparadoras), antes de la exposicion a la luz (barras azules, tiempo=0) y despues de 7 horas de exposicion a la luz a 765 W/m2 (barras rojas).
La Figura 14 es un grafico de barras que muestra el % de fragmentacion, determinado por un Bionalizador, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) antes de la exposicion a la luz (barras azules, tiempo=0) y despues de 7 horas de exposicion a la luz a 765 W/m2 (barras rojas).
La Figura 15 es un grafico de barras que muestra el perfil de isoformas del pico principal, determinado por analisis por iCE280, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones Humira® comparadoras), antes de la exposicion a la luz (barras azules, tiempo=0) y despues de 7 horas de exposicion a la luz a 765 W/m2 (barras rojas).
La Figura 16 es un grafico de barras que muestra el perfil de isoformas del(de los) pico(s) del grupo acido, determinado por analisis por iCE280, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones Humira® comparadoras), antes de la exposicion a la luz (barras azules, tiempo=0) y despues de 7 horas de exposicion a la luz a 765 W/m2 (barras rojas).
La Figura 17 es un grafico de barras que muestra la turbidez, determinada por Nefelometna, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) antes de la exposicion a la luz (barras azules, tiempo=0) y despues de 7 horas de exposicion a la luz a 765 W/m2 (barras rojas).
La Figura 18 es un grafico de barras que muestra el perfil de isoformas del pico principal, determinado por analisis por iCE280, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) antes (barras azules, tiempo=0) y despues m2 (barras rojas) de cinco ciclos de congelacion-descongelacion (-80 °C^ temperatura ambiente).
La Figura 19 es un grafico de barras que muestra el perfil de isoformas del(de los) pico(s) del grupo acido, determinado por analisis por iCE280, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) antes (barras azules, tiempo=0) y despues m2 (barras rojas) de cinco ciclos de congelacion-descongelacion (-80 °C^ temperatura ambiente).
La Figura 20 es un grafico de barras que muestra el % de agregacion, determinado por SE-HPLC, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones Humira® comparadoras) antes (barras azules, tiempo=0) y despues m2 (barras rojas) de cinco ciclos de congelacion-descongelacion (-80 °C^ temperatura ambiente).
La Figura 21 es un grafico de barras que muestra la concentracion numerica (n°/mg) de partmulas subvisibles con un tamano de partmula menor que o igual a 10 micras, determinada por analisis de recuento de partmula subvisible, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) antes (barras azules, tiempo=0) y despues m2 (barras rojas) de cinco ciclos de congelacion-descongelacion (-80 °C^ temperatura ambiente).
La Figura 22 es un grafico de barras que muestra la concentracion numerica (n°/mg) de partmulas subvisibles con un tamano de partmula menor que o igual a 25 micras, determinada por analisis de recuento de partmula subvisible, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) antes (barras azules, tiempo=0) y despues m2 (barras rojas) de cinco ciclos de congelacion-descongelacion (-80 °C^ temperatura ambiente).
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
Al menos que se indique lo contrario, los siguientes terminos usados en la memoria y las reivindicaciones tienen los siguientes significados expuestos a continuacion.
Las referencias en la presente memoria a “adalimumab” incluyen la sustancia farmaceutica originadora (como la comercialmente disponible), adalimumab como se define en el documento WO97/29131 (BASF) (particularmente D2E7 en el mismo) y en alguna parte mas en la tecnica, y tambien sus biosimilares. El D2E7 del documento WO97/29131 “tiene un dominio CDR3 de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO: 3 y un dominio CDR3 de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO: 4”. Preferiblemente, el anticuerpo D2E7 tiene una region variable de la cadena ligera (LCVR, del ingles “Light Chain Variable Region”) que comprende la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO: 1 y una region variable de la cadena pesada (HCVR, del ingles “Heavy Chain Variable Region”) que comprende la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO: 2. El documento WO97/29131 da detalles de cada uno de estos listados de secuencia. Las referencias en la presente memoria a “adalimumab” pueden incluir biosimilares que, por ejemplo, pueden compartir al menos 75 %, adecuadamente al menos 80 %, adecuadamente al menos 85 %, adecuadamente al menos 90 %, adecuadamente al menos 95 %, adecuadamente al menos 96 %, adecuadamente al menos 97 %, adecuadamente al menos 98 % o los mas adecuadamente al menos 99 % de identidad de secuencia de protema con una cualquiera de las secuencias de protema descritas en o bien el documento WO97/29131 (especialmente en relacion con D2E7) o en otra parte en relacion a “adalimumab”. Alternativamente o adicionalmente, las referencias en la presente memoria a “adalimumab” pueden incluir biosimilares que presentan al menos 75 %, adecuadamente al menos 80 %,
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adecuadamente al menos 85 %, adecuadamente al menos 90 %, adecuadamente al menos 95 %, adecuadamente al menos 96 %, adecuadamente al menos 97 %, adecuadamente al menos 98 % o lo mas adecuadamente al menos 99 % de homologfa de secuencia de protema con una cualquiera de las secuencias de protema descritas en o bien el documento WO97/29131 (especialmente en relacion a D2E7) o en otra parte en relacion a “adalimumab”. Alternativamente o de manera adicional, un biosimilar puede tener un perfil de glicosilacion (ligeramente) diferente, incluso si la secuencia de protema es basicamente la misma o diferente hasta el punto anteriormente especificado.
El termino “biosimilar” (tambien conocido como composiciones biologicas relacionadas) es bien conocido en la tecnica, y el experto apreciara facilmente cuando una sustancia farmaceutica se considerara un biosimilar de adalimumab. Ademas, tales “biosimilares” necesitaran ser aprobados oficialmente como “biosimilar” para la comercializacion antes de que dicho “biosimilar” se venda en el mercado libre. El termino “biosimilar” generalmente se usa para describir posteriores versiones (generalmente a partir de una fuente diferente) de “productos biofarmaceuticos innovadores” (“compuestos biologicos” cuya sustancia farmaceutica esta hecha por organismos vivos o derivada de un organismo vivo o por ADN recombinante o metodologfas de expresion genetica controlada) que previamente han sido oficialmente autorizados para comercializacion. Puesto que los compuestos biologicos tienen un alto grado de complejidad molecular, y generalmente son sensibles a cambios en los procesos de produccion (por ejemplo, si se usan lmeas celulares diferentes en su produccion), y puesto que posteriores fabricantes relacionados generalmente no tienen acceso al clon molecular originadora, banco celular, conocimiento con respecto al proceso de fermentacion y purificacion, ni a la propia sustancia farmaceutica activa (solamente el medicamento comercializado innovador), cualquier “biosimilar” es poco probable que sea exactamente el mismo que el medicamento innovador.
Con el fin de diversos calculos molares (por ejemplo, para relaciones molares entre adalimumab y otro componente de la composicion farmaceutica lfquida de la invencion) el peso molecular de adalimumab se puede tomar que es 144.190,3 g/mol (peso molecular de referencia) en base a detalles descritos en la base de datos CAS para el N° CAS 331731-18-1, Adalimumab, cuando las formulas moleculares se toman como C6428H9912N1694O1987S46. Por lo tanto, una composicion farmaceutica lfquida que contiene 50 mg/ml de adalimumab se puede considerar una solucion 0,347 mM (o 347 jM) de adalimumab. No tiene la intencion de ser de ningun modo limitante respecto a la naturaleza de ningun biosimilar de adalimumab cubierto por el alcance de la presente invencion, ni al nivel de glicosilacion, cualquiera de los cuales puede afectar al peso molecular actual. Sin embargo, cuando un biosimilar tiene un peso molecular diferente, el peso molecular de referencia anteriormente mencionado se debena usar adecuadamente con el fin de valorar si tal biosimilar cae o no dentro del alcance de alguna definicion molar estipulada dentro de esta memoria. Por tanto, el numero de moles en un peso conocido de dicho biosimilar se debena calcular, justo con el fin de esta invencion, usando el anterior peso molecular de referencia.
En la presente memoria, el termino “tampon” o “solucion tampon” se refiere a una solucion generalmente acuosa que comprende una mezcla de un acido (normalmente un acido debil, por ejemplo, acido acetico, acido cttrico, forma de imidazol de histidina) y su base conjugada (por ejemplo, una sal de acetato o citrato, por ejemplo, acetato de sodio, citrato de sodio, o histidina) o alternativamente una mezcla de una base (normalmente una base debil, por ejemplo histidina) y su acido conjugado (por ejemplo, sal de histidina protonada). El pH de una “solucion tampon” cambiara solamente muy ligeramente tras la adicion de una cantidad pequena de acido o base fuerte debido al “efecto tampon” impartido por el “agente tampon”.
En la presente memoria, “un sistema tampon” comprende uno o mas agentes tampon y/o un conjugado(s) acido/base del(de los) mismo(s), y mas adecuadamente comprende uno o mas agente(s) tampon y un conjugado(s) acido/base de los mismos, y lo mas adecuadamente comprende un agente tampon solamente y un conjugado acido/base del(de los) mismo(s). Al menos que se indique lo contrario, cualquier concentracion estipulada en la presente memoria en relacion a un “sistema tampon” (es decir, una concentracion tampon) se refiere adecuadamente a la concentracion combinada del(de los) agente(s) tampon y/o conjugado(s) acido/base del(de los) mismo(s). En otras palabras, las concentraciones estipuladas en la presente memoria en relacion con un “sistema tampon” adecuadamente se refiere a la concentracion combinada de todas las especies tampon relevantes (es decir, las especies en equilibrio dinamico una con otra, por ejemplo, acetato/acido acetico). Por lo tanto, una concentracion dada de un sistema tampon de acetato generalmente se refiere a la concentracion combinada de acetato (o sal(es) de acetato, por ejemplo, acetato de sodio) y acido acetico. El pH total de la composicion que comprende el sistema tampon relevante generalmente es un reflejo de la concentracion de equilibrio de cada una de las especies tampon relevantes (es decir, el balance del(de los) agente(s) tampon y conjugado(s) acido/base.
En la presente memoria, el termino “agente tampon” se refiere a un componente acido o base (normalmente un acido debil o base debil) de un tampon o solucion tampon. Un agente tampon ayuda a mantener el pH de una solucion dada a o cerca de un valor predeterminado, y los agentes tampon generalmente se eligen para complementar el valor predeterminado. Un agente tampon adecuadamente es un compuesto sencillo que da lugar a un efecto tampon deseado, especialmente cuando dicho agente tampon se mezcla con (y adecuadamente es capaz de intercambiar protones con) una cantidad apropiada (dependiendo del pH predeterminado deseado) de su correspondiente “conjugado acido/base”, o si la cantidad requerida de su correspondiente “conjugado acido/base” esta formada in situ - esto se puede alcanzar anadiendo acido o base fuerte hasta que se alcance el pH requerido. A modo de ejemplo:
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• Un “agente tampon” de acetato adecuadamente es una sal de acetato, por ejemplo, acetato de sodio, adecuadamente mezclada con su conjugado acido/base, acido acetico. Tal sistema tampon se puede formar simplemente mezclando una cantidad dada de acetato de sodio con una cantidad dada de acido acetico. Alternativamente, sin embargo, tal tampon se puede formar anadiendo una cantidad dada de una base, adecuadamente una base fuerte (por ejemplo, hidroxido de sodio) al acido acetico hasta que se alcance el pH deseado (y, por tanto, el balance deseado de acetato de sodio /acido acetico). En la presente memoria, excepto cuando se indica lo contrario, cualquier concentracion dada en relacion con un tampon de acetato o agente tampon de acetato adecuadamente se refiere a la concentracion combinada del(de los) agente(s) tampon (por ejemplo, acetato de sodio) y/o conjugado(s) acido/base del(de los) mismo(s) (por ejemplo, acido acetico). El experto facilmente es capaz de calcular tales concentraciones. Tales concentraciones se pueden calcular en referencia a las concentraciones combinadas del(de los) agente(s) tampon y conjugado(s) acido/base, cuando un sistema tampon se forma simplemente mezclando juntos el(los) agente(s) tampon y el(los) conjugado(s) acido/base. Alternativamente, cuando se forma un sistema tampon mezclando o bien el(los) agente(s) tampon o el(los) conjugado(s) acido/base con un ajustador de pH (por ejemplo, acido fuerte o base fuerte) para producir una mezcla de cada, adecuadamente tales concentraciones se pueden calcular en referencia a las cantidades/concentraciones de partida del(de los) agente(s) tampon o conjugado(s) acido/base respectivamente. Por ejemplo, cuando un sistema tampon se forma usando una cantidad/concentracion conocida de acido acetico que se mezcla con un ajustador de pH (por ejemplo, hidroxido de sodio) hasta que se alcance el pH deseado, la concentracion del sistema tampon se puede calcular en referencia a la cantidad inicial del acido acetico.
En la presente memoria, un “conjugado acido/base” se refiere al acido conjugado o a la base conjugada (cualquiera que sea relevante a un pH particular - generalmente el acido conjugado en el contexto de la presente invencion) de un “agente tampon” particular. El conjugado acido/base de un agente tampon de acetato (por ejemplo, acetato de sodio) es adecuadamente acido acetico.
En la presente memoria, el termino “especies tampon” se refiere a las especies particulares (excluyendo cualquier contraion o contracation asociado - es decir, ignorar los iones de sodio para los sistemas de acetato de sodio/acido acetico) de un sistema tampon dado que estan en equilibrio dinamico (e intercambio de protones) uno con otro. Por ejemplo, aniones de acetato y acido acetico juntos constituyen las “especies tampon de acetato” de un “sistema tampon de acetato”.
Puesto que de alguna manera es diffcil definir las cantidades (sean absolutas o relativas) de un sistema tampon en referencia al peso (puesto que el peso total dependera del pH deseado, el cual afectara a la cantidad de contraiones presentes), en la presente memoria las cantidades basadas en peso, en su lugar, pueden estar determinadas en referencia al peso teorico de las “especies tampon” relevantes. Al menos dos especies estan presentes en cualquier conjunto dado de “especies tampon” (en cantidades relativas que solamente se pueden determinar en referencia al pH), cada una con un peso molecular diferente (que normalmente difiere por justo 1). Por lo tanto, para posibilitar calculos y referencias de peso viables, para el fin de esta memoria, el peso de cualquier conjunto dado de “especies tampon” se dan como un peso teorico en base a justo una de las especies tampon, principalmente la mas acida de las especies tampon (es decir, la forma mas protonada a cualquier pH dado). Por tanto, el peso de un conjunto dado de “especies tampon” se indica como el peso de los equivalentes de especies de acido. A modo de ejemplo, en un sistema tampon de acetato las especies tampon de acetato pueden consistir en aniones de acetato (ignorar los contracationes) y acido acetico. Por lo tanto, el peso de las “especies tampon” se calcula como si el acido acetico fuera la unica especie presente en el sistema tampon (aunque el acetato este claramente presente junto al acido acetico). Por tanto, cualquier referencia a un peso o relacion de peso que implique una “especie tampon de acetato” adecuadamente se refiere al peso teorico de equivalentes de acido acetico dentro del sistema tampon. Por lo tanto, cuando se forma una composicion anadiendo un ajustador de pH (por ejemplo, hidroxido de sodio) para una cantidad fijada de acido acetico, se puede considerar que el peso original de acido acetico es el peso de la “especie tampon” sin tener en cuenta el ultimo pH. Alternativamente, si se conoce la concentracion (es decir, la molaridad) de un sistema tampon, esto se puede convertir en un peso de “especie tampon” en referencia al peso molecular de la forma mas acida de las especies tampon relevantes (por ejemplo, acido acetico), e ignorar el hecho de que los aniones de acetato tambien estan presentes.
Al menos que se indique lo contrario, las referencias en la presente memoria a un “aminoacido” o “aminoacidos”, sean espedficas (por ejemplo, arginina, histidina) o generales (por ejemplo, cualquier aminoacido), en el contexto de su presencia o de otra manera dentro de las composiciones (especialmente composiciones lfquidas farmaceuticas de la invencion) se refieren al(a los) correspondiente(s) aminoacido(s) libre(s) (sin tener en cuenta su estado de protonacion y/o forma de sal, aunque las cantidades de consistencia se calculan adecuadamente en referencia a los aminoacidos libres por sf). Esto puede incluir adecuadamente aminoacidos naturales y/o artificiales. Al menos que se indique lo contrario, tales referencias no tienen la intencion de referirse a residuo(s) de aminoacidos covalentemente incorporado(s) como parte de un compuesto mayor (en lugar de una composicion que comprende multiples compuestos), tal como peptido o protema (donde se enlazan tales residuos de aminoacidos por enlaces peptfdicos). Por lo tanto, aunque adalimumab, como protema, contiene residuos de aminoacidos, no se considera que comprenda ningun “aminoacido libre”. A modo de ejemplo, una composicion definida como que es “libre de arginina” no contiene ninguna arginina libre, pero aun puede incluir una o mas protemas (por ejemplo, adalimumab) que ellas mismas comprenden residuos de arginina.
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Al menos que se indique lo contrario, las referencias en la presente memoria a uno cualquiera o mas “aminoacidos” sean espedficas o generales, se refieren adecuadamente a los L-esteroisomeros o un racemato de los mismos, lo mas adecuadamente L-aminoacidos.
El termino “basicamente libre”, cuando se usa en relacion con un componente dado de una composicion (por ejemplo, “una composicion farmaceutica lfquida basicamente libre de arginina”), se refiere a una composicion a la cual esencialmente no se ha anadido ninguno de dicho componente. Tal como se ha explicado anteriormente, tales referencias no tienen relacion con la presencia de residuo(s) de aminoacidos dentro de una estructura de protema. Cuando una composicion es “basicamente libre” de un componente dado, dicha composicion comprende adecuadamente no mas de 0,001 %p de dicho componente, adecuadamente no mas de 0,0001 %p de dicho componente, adecuadamente no mas de 0,00001 %p, adecuadamente no mas de 0,000001 %p, adecuadamente no mas de 0,0000001 %p del mismo, lo mas adecuadamente no mas de 0,0001 partes por billon (en peso).
El termino “completamente libre”, cuando se usa en relacion con un componente dado de una composicion (por ejemplo, “una composicion farmaceutica lfquida basicamente libre de arginina”), se refiere a una composicion que no contiene nada de dicho componente. Tal como se ha explicado anteriormente, tales referencias no tienen relacion con la presencia de residuo(s) de aminoacidos dentro de una estructura de protema.
En la presente memoria, en el contexto de la presente memoria, un “acido fuerte” es adecuadamente uno que tiene un pKa de -1,0 o menos, mientras que un “acido debil” es adecuadamente uno que tiene un pKa de 2,0 o mas. En la presente memoria, en el contexto de la presente memoria, una “base fuerte” adecuadamente es una cuyo acido conjugado tiene una pKa de 12 o superior (adecuadamente 14 o superior), mientras que una “base debil” es adecuadamente una cuyo “acido conjugado” tiene una pKa de 10 o menos.
En la presente memoria, un “estabilizador” se refiere a un componente que facilita el mantenimiento de la integridad estructural del biofarmaco, particularmente durante la congelacion y/o liofilizacion y/o almacenamiento (especialmente cuando se expone a condiciones extremas). Este efecto estabilizador puede surgir por una diversidad de razones, aunque generalmente tales estabilizadores pueden actuar como osmolitos que mitigan la desnaturalizacion de la protema. Estabilizadores normales incluyen aminoacidos (es decir, aminoacidos libres no parte de un peptido o protema - por ejemplo, glicina, arginina, histidina, acido aspartico, lisina) y estabilizadores de azucar, tales como poliol de azucar (por ejemplo, manitol, sorbitol), y/o un disacarido (por ejemplo, trehalosa, sacarosa, maltosa, lactosa), aunque las composiciones farmaceuticas lfquidas de la invencion incluyan un estabilizador, al menos uno de los cuales es un estabilizador de azucar (es decir, o bien u poliol de azucar o un disacarido). Lo mas adecuadamente al menos un estabilizador de azucar es un azucar no reductor (es un poliol de azucar o un disacarido).
En la presente memoria, un “azucar no reductor” generalmente es un azucar sin ningun resto de aldehudo o sin la capacidad de formar un resto de aldetudo (por ejemplo, por isomerismo).
En la presente memoria, un “modificador de tonicidad” o “tonificador” se refiere a un reactivo cuya inclusion dentro de una composicion contribuye adecuadamente a (o aumenta) la osmolalidad y la osmolaridad total de la composicion. Adecuadamente, un tonificador, como se usa en la presente memoria incluye un agente que funciona para dar una solucion similar en caractensticas osmoticas a fluidos fisiologicos.
En la presente memoria, las referencias a cantidades espedficas de un componente dado de una composicion, especialmente un agente tampon, estabilizador, aminoacido, tensioactivo, o tonificador, adecuadamente se refieren a las cantidades de la forma anhidra pura del componente relevante (o composiciones formadas usando dichas cantidades de la forma anhidra pura), aunque tal componente se puede usar en una forma no anhidra cuando se forma la composicion.
Las cantidades de alguna forma no anhidra correspondiente (por ejemplo, monohidratos, dihidratos, etc.) facilmente se puede calcular simplemente usando el multiplicador apropiado. Por ejemplo, al menos que se indique lo contrario (de acuerdo con los Ejemplos, donde las cantidades se refieren a trehalosa dihidrato ), las cantidades estipuladas en relacion con trehalosa se refiere a la forma anhidra de trehalosa (o composiciones formadas usando las cantidades/concentraciones estipuladas de trehalosa anhidra), la cual tiene un peso molecular de 342,296 g/mol, para calcular la correspondiente cantidad de trehalosa dihidrato necesaria para formar la misma composicion (se debena anadir menos agua) si es necesario para multiplicar la cantidad estipulada por 378,33/342,296, puesto que 378,33 es el peso molecular de trehalosa dihidrato. El experto facilmente entendera como ajustar juiciosamente la cantidad de diluyente/agua dependiendo de la forma de los componentes usados, para derivar las concentraciones objetivo.
En la presente memoria, el termino “composicion farmaceutica” se refiere a una formulacion de un activo farmaceutico que da la actividad biologica del principio activo terapeuticamente eficaz, pero que no incluye otros ingredientes que son obviamente toxicos a un sujeto al cual se intenta administrar la formulacion.
En la presente memoria, el termino “estable” generalmente se refiere a la estabilidad fisiologica y/o estabilidad qmmica y/o estabilidad biologica de un componente, generalmente un activo o composicion del mismo, durante la conservacion/almacenamiento.
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Hay que apreciar que las referencias a “tratar” o “tratamiento” incluyen profilaxis, as^ como el alivio de los smtomas establecidos de una afeccion. Por lo tanto, “tratar” o “tratamiento” de una enfermedad, trastorno o afeccion incluye: (1) prevenir o retrasar la aparicion de los smtomas clmicos de la enfermedad, trastorno o afeccion que se desarrolla en un humano que puede padecer o puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno o afeccion pero no experimenta aun o retrasar los smtomas clmicos o subclmicos de la enfermedad, trastorno o afeccion, (2) inhibir la enfermedad, trastorno o afeccion, es decir, detener, reducir o retrasar el desarrollo de la enfermedad o una recafda de la misma (en caso de tratamiento de mantenimiento) o al menos un smtoma clmico o subclmico de la misma, o (3) aliviar o atenuar la enfermedad, es decir, causar regresion de la enfermedad, trastorno o afeccion o al menos de sus smtomas clmicos o subclmicos-
En el contexto de la presente invencion, una “cantidad terapeuticamente eficaz” o “cantidad eficaz” del anticuerpo significa una cantidad que es eficaz, cuando se administra a un mairnfero para tratar una enfermedad o trastorno, en aspecto profilactico y terapeutico y el anticuerpo es eficaz en el tratamiento de las enfermedades de interes.
La “cantidad terapeuticamente eficaz” variara dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamffero a tratar.
El termino “TNF-a humano” se refiere a la citoquina humana que existe en una forma secretada de17 kD y una forma asociada a membrana de 26 kD, y en una forma biologicamente activa, TNF-a se podna observar como un tnmero de molecula de 17 kD covalentemente enlazada. Su estructura espedfica se puede encontrar en Pennica, D. et al. (1984) Nature 312:724-729; Davis, J.M. et al. (1987) Biochemistry 26, 1.322-1.326; y Jones, E. Y. et al. (1989) Nature 338:225-228.
El termino “anticuerpo humano recombinante” tiene la intencion de incluir un anticuerpo humano, preparado, expresado, producido o aislado usando un metodo recombinante.
En la presente memoria, las cantidades estipuladas para los componente e ingredientes, sean espedficas en terminos de “partes”, ppm (partes por millon), porcentajes (%, por ejemplo, %p), o relaciones, tienen la intencion de ser en peso, al menos que se indique lo contrario.
Cuando la cantidad o la concentracion de un componente particular de una composicion dada esta especificada como porcentaje en peso (%p o %p/p), dicho porcentaje en peso se refiere al porcentaje de dicho componente por peso relativo al peso total de la composicion como una unidad total. Los expertos en la tecnica entenderan que la suma de los porcentajes en peso de todos los componentes de una composicion (este o no especificada) sera un total del 100 %p. Sin embargo, cuando no se enumeran todos los componentes (por ejemplo, cuando las composiciones se dice que “comprenden” uno o mas componentes particulares), el balance del porcentaje en peso se puede hacer opcionalmente hasta 100 %p mediante ingredientes no especificados (por ejemplo, un diluyente, tal como agua, u otros aditivos no esenciales pero adecuados).
En la presente memoria, al menos que se indique lo contrario, el termino “partes” (por ejemplo, partes por peso, ppp) cuando se usa en relacion con ingredientes/componentes multiples, se refiere a relaciones relativas entre dichos ingredientes/componentes multiples. Expresar las relaciones molares o de peso de dos, tres o mas componentes da lugar al mismo efecto (por ejemplo, una relacion molar de “x”, “y” y “z” es x1:y1:z1 respectivamente, o un intervalo de x1-x2:y1-y2:z-i-z2). Aunque en muchas realizaciones las cantidades de los componentes individuales dentro de una composicion se pueden dar como un valor de “%p”, en realizaciones alternativas alguno o todos tales valores %p se pueden convertir en partes por peso (o relaciones relativas) para definir una composicion de componente multiple. Esto es asf porque las relaciones relativas entre los componentes con frecuencia son mas importantes que las concentraciones absolutas de los mismos en las composiciones farmaceuticas lfquidas de la invencion. Cuando una composicion que comprende ingredientes multiples esta descrita en terminos de partes por peso solo (es decir, indicar solamente las relaciones relativas de los ingredientes), no es necesario estipular las cantidades o concentraciones absolutas de dichos ingredientes (sea en total o individualmente) porque las ventajas de la invencion pueden resultar de las relaciones relativas de los ingredientes respectivos mas que de sus cantidades o concentraciones absolutas. Sin embargo, en deltas realizaciones, tales composiciones consisten esencialmente en o consisten en los ingredientes estipulados y un diluyente (por ejemplo, agua).
Cuando se dice que una composicion comprende una pluralidad de ingredientes estipulados (opcionalmente en cantidades estipuladas de concentraciones), dicha composicion opcionalmente puede incluir ingredientes adicionales a parte de los estipulados. Sin embargo, en ciertas realizaciones, una composicion que se dice que comprende una pluralidad de ingredientes estipulados puede, de hecho, consistir esencialmente en o consistir en todos los ingredientes estipulados.
En la presente memoria, cuando se dice que una composicion “consiste esencialmente en” un componente particular, dicha composicion comprende adecuadamente al menos 70 %p de dicho componente, adecuadamente al menos 90 %p del mismo, adecuadamente al menos 95 %p del mismo, lo mas adecuadamente al menos 99 %p del mismo. Adecuadamente, una composicion que se dice que “consiste esencialmente en” un componente particular consiste en dicho componente excepto una o mas trazas de impurezas.
En la presente memoria, el termino “tamano de partmula” o “tamano de poro” se refiere respectivamente a la longitud
de la dimension mas larga de una partfcula o poro dado. Ambos tamanos se pueden medir usando un analizador de tamano de partfcula por laser y/o microscopios electronicos (por ejemplo, microscopio electronico de efecto tunel, TEM, o microscopio electronico de barrido, SEM). El recuento de partfcula (para cualquier tamano dado) se puede obtener usando los protocolos y el equipo citados en los Ejemplos, los cuales se refieren al recuento de partfcula de 5 partfculas subvisibles.
Composicion Farmaceutica lfquida
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica lfquida como se define en las reivindicaciones adjuntas. De manera ventajosa, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas lfquidas alternativas y mejoradas, las cuales generalmente presentan mejor estabilidad y viabilidad que aquellas de la tecnica anterior. 10 Tal como se ilustra en la presente memoria (vease los Ejemplos), las formulaciones farmaceuticas lfquidas de la presente invencion tienen caractensticas comparables o mejoradas cuando se comparan con las formulaciones convencionales de adalimumab, por ejemplo, la formulacion Humira® comercialmente disponible, cuando se somete a diferentes condiciones extremas (termicas, mecanicas y lummicas). Su rendimiento generalmente tambien es comparable o mejor que muchas otras formulaciones comparativas que se sometieron al mismo ensayo bajo 15 condiciones extremas (“stress testing”). Puesto que estas condiciones extremas son altamente representativas de la clase de estres a la que se somete tales formulaciones durante la produccion, transporte y almacenamiento, proporcionan un excelente indicio de las ventajas de la invencion. Ese buen rendimiento de la estabilidad que se puede alcanzar usando formulaciones menos complejas con menos excipientes se considero sorprendente en vista de las ensenanzas generales de la tecnica anterior.
20 Adalimumab
Adalimumab, que esta comercialmente disponible en formulaciones Humira®, y su metodo de produccion, esta descrito en el documento WO97/29131 (BASF) como D2E7, y en otra parte en la tecnica. Se describe como que tiene “un dominio CDR3 de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos SEQ ID NO: 3 y un dominio CDR3 de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos SEQ ID NO: 4” (el documento 25 WO97/29131). Ademas, el anticuerpo D2E7 se describe como que tiene una region variable de la cadena ligera
(LCVR) que comprende la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO: 1 y una region variable de la cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO: 2 (documento WO97/29131).
Las indicaciones medicas y la funcion de Adalimumab, se dilucidaron anteriormente.
En el contexto de la invencion “adalimumab” incluye biosimilares, como se definio anteriormente, y el experto 30 facilmente apreciara el alcance del termino “adalimumab” en el contexto de la invencion.
La composicion farmaceutica lfquida comprende adalimumab a una concentracion de entre aproximadamente 45 a aproximadamente 55 mg/ml. En una realizacion, el adalimumab esta presente a una concentracion de aproximadamente 50 mg/ml.
Tampon, agente tampon y pH
35 Adecuadamente, la composicion farmaceutica lfquida es una solucion tamponada cuyo pH se estabiliza mediante un agente tampon (o un sistema tampon), adecuadamente en combinacion con un conjugado acido/base del agente tampon. Por lo tanto, la composicion farmaceutica lfquida adecuadamente comprende un agente tampon como se define en la presente memoria. Preferiblemente, la composicion farmaceutica lfquida comprende ademas un conjugado acido/base, en donde dicho conjugado acido/base corresponde al acido conjugado o a la base conjugada 40 del agente tampon, dependiendo de si el agente tampon es en sf mismo una base o un acido respectivamente. Colectivamente, el agente tampon y su conjugado acido/base puede ser considerado un “sistema tampon”. Por tanto, la composicion farmaceutica lfquida comprende adecuadamente un “sistema tampon” (que comprende adecuadamente un agente(s) tampon y un conjugado(s) acido/base del(de los) mismo(s)), y cualquier concentracion estipulada en relacion con el sistema tampon generalmente se refiere a las concentraciones combinadas del(de los) 45 agente(s) tampon y algun conjugado(s) acido/base del(de los) mismo(s). Cualquier “sistema tampon” adecuadamente comprende un acido debil y una base debil (vease las definiciones anteriores).
El agente tampon es acetato de sodio.
La composicion farmaceutica lfquida comprende un conjugado acido/base del agente tampon, lo mas adecuadamente acido acetico como el acido conjugado de una sal de acetato. La combinacion del agente tampon y 50 su conjugado acido/base constituye un sistema tampon. Adecuadamente, la composicion farmaceutica lfquida comprende el agente tampon y su correspondiente conjugado acido/base, adecuadamente de manera que juntos el agente tampon y su conjugado acido/base estan presentes a un nivel (es decir, cantidad o concentracion absoluta) y en una cantidad relativa (o concentracion) suficiente para proporcionar el pH deseado para la composicion. El sistema tampon se puede formar simplemente mezclando el agente tampon con su conjugado acido/base o se 55 puede formar alternativamente mezclando un acido o base con o bien el agente tampon o su conjugado acido/base para formar in situ la mezcla deseada del agente tampon y el conjugado acido/base. Por ejemplo, el sistema tampon se puede formar simplemente mezclando el agente tampon de acetato (por ejemplo, acetato de sodio) con su
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conjugado acido/base (es dedr, acido acetico), adecuadamente en una proporcion apropiada para facilitar el pH deseado. Alternativamente, el sistema tampon se puede formar anadiendo una base (por ejemplo, hidroxido de sodio) al conjugado acido/base (es decir, acido acetico) del agente tampon de acetato, adecuadamente en una cantidad apropiada para facilitar el pH deseado y la mezcla del agente tampon (por ejemplo, acetato de sodio) y el correspondiente conjugado acido/base (es decir, acido acetico). Alternativamente, se puede emplear cualquiera de los metodos de formacion del sistema tampon, y el pH se puede ajustar juiciosamente o bien anadiendo mas acido (adecuadamente acido fuerte, tal como HCl) o mas base (adecuadamente base fuerte, tal como hidroxido de sodio).
El sistema tampon es un sistema tampon de acetato que comprende una sal de acetato y acido acetico.
Adecuadamente, la composicion farmaceutica lfquida comprende como mucho un agente tampon. Adecuadamente, la composicion farmaceutica lfquida comprende como mucho un sistema tampon.
La composicion farmaceutica lfquida tiene un pH entre 5,1 y 5,3. En una realizacion particular, la composicion farmaceutica lfquida tiene un pH de aproximadamente 5,2.
El sistema tampon esta presente a una concentracion de entre 5 y 14 mM, lo mas adecuadamente aproximadamente 10 mM. En una realizacion, el sistema tampon esta presente a una concentracion de 10 mM. En una realizacion, la composicion farmaceutica lfquida comprende un sistema tampon de acido acetico/acetato de sodio a una concentracion de 10 mM. Esto incluye cuando el(los) “agente(s) tampon” (por ejemplo, acetato de sodio) se forma(n) por la adicion de una base fuerte (por ejemplo, hidroxido de sodio) al acido conjugado del(de los) agente(s) tampon (por ejemplo, acido acetico).
Adecuadamente, la composicion farmaceutica lfquida comprende las especies tampon (adecuadamente especies tampon de acetato) a una concentracion de aproximadamente 0,120 mg/ml a aproximadamente 3,0 mg/ml. En una realizacion, las especies tampon estan presentes a una concentracion de entre 0,30 mg/ml y 0,84 mg/ml, lo mas adecuadamente aproximadamente 0,60 mg/ml. Esto incluye cuando el “agente tampon” (por ejemplo, acetato de sodio) se forma por la adicion de una base fuerte (por ejemplo, hidroxido de sodio) al acido conjugado del agente tampon (por ejemplo, acido acetico).
Adecuadamente, la composicion farmaceutica lfquida comprende el sistema tampon (adecuadamente el sistema tampon de acetato) en una relacion molar de sistema tampon y adalimumab de desde aproximadamente 5:1 a aproximadamente 145:1. En una realizacion, el sistema tampon esta presente en una relacion molar de sistema tampon y adalimumab de desde aproximadamente 14:1 a aproximadamente 40:1, lo mas adecuadamente aproximadamente 29:1. En una realizacion, el sistema tampon esta presente a una concentracion de 29:1. Esto incluye cuando el(los) “agente(s) tampon” (por ejemplo, acetato de sodio) se forma(n) por la adicion de una base fuerte (por ejemplo, hidroxido de sodio) al acido conjugado del agente tampon (por ejemplo, acido acetico).
Tal como se ilustra en la seccion Ejemplo, las composiciones farmaceuticas lfquidas de la invencion que incluyen un sistema tampon de acetato funcionan particularmente bien en ensayos bajo condiciones extremas, especialmente en relacion con la fragmentacion y el despliegue de protema, los cuales pueden ser indicadores importantes de estabilidad y viabilidad del medicamento. Ademas, las composiciones farmaceuticas lfquidas cuyo sistema tampon de acetato mantiene un pH 5,2 constante funcionan particularmente bien.
Estabilizador de azucar
La composicion farmaceutica lfquida comprende un estabilizador, en particular un estabilizador de azucar. Adecuadamente, tal componente facilita el mantenimiento de la integridad estructural del biofarmaco, particularmente durante la congelacion y/o liofilizacion y/o almacenamiento (especialmente cuando se expone a condiciones extremas).
La composicion farmaceutica lfquida puede comprender uno o mas estabilizadores de azucar, aunque en realizaciones preferidas solamente esta presente un unico estabilizador de azucar.
El estabilizador de azucar es trehalosa. La trehalosa es un estabilizador de azucar particularmente ventajoso para el uso junto con sistema tampon/agente tampon de acetato en formulaciones de adalimumab lfquidas.
Adecuadamente, la composicion farmaceutica lfquida comprende como mucho un estabilizador de azucar, adecuadamente como mucho un poliol de azucar y/o disacarido. Adecuadamente, la composicion farmaceutica lfquida comprende trehalosa como el unico estabilizador de azucar.
Adecuadamente la trehalosa usada para formar la composicion farmaceutica lfquida es trehalosa dihidrato, aunque adecuadamente cualquier cantidad estipulada en relacion con trehalosa (al menos que se indique lo contrario - como se hace en los Ejemplos) pertenecen a trehalosa anhidra pura. Tales cantidades se pueden convertir a una cantidad de trehalosa dihidrato aplicando un multiplicador apropiado. Ademas, con el fin de valorar si una formulacion dada cae dentro del alcance de alguna de las definiciones de cantidad de trehalosa dadas en la presente memoria, una cantidad de trehalosa dihidrato facilmente se puede convertir en una correspondiente cantidad de trehalosa anhidra pura (con un numero igual de moles) por la aplicacion de dicho multiplicador al reves.
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Este principio se puede adoptar para cualquier componente estabilizador de azucar. Las concentraciones, cuando se dan como concentracion molar, seran por supuesto las mismas sin tener en cuenta el estado de hidratacion del estabilizador de azucar.
El(los) estabilizador(es) de azucar esta(n) presente(s) a una concentracion de entre 190 y 210 mM, lo mas adecuadamente aproximadamente 200 mM. En una realizacion, la trehalosa esta presente a una concentracion de 200 mM.
Adecuadamente, la composicion farmaceutica Kquida comprende el(los) estabilizador(es) de azucar (lo mas adecuadamente trehalosa) a una concentracion de desde aproximadamente 15 mg/ml a aproximadamente 140 mg/ml, mas adecuadamente desde aproximadamente 35 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, mas adecuadamente desde aproximadamente 45 mg/ml a aproximadamente 80 mg/ml. En una realizacion, el(los) estabilizador(es) de azucar esta(n) presente(s) a una concentracion de entre 65 mg/m y 72 mg/ml, lo mas adecuadamente aproximadamente 68 mg/ml. En una realizacion particular, la trehalosa esta presente a una concentracion de aproximadamente 68 mg/ml (que iguala a aproximadamente 75,7 mg/ml de trehalosa dihidrato).
Adecuadamente, la composicion farmaceutica lfquida comprende el(los) estabilizador(es) de azucar (lo mas adecuadamente trehalosa) en una relacion molar de estabilizador(es) de azucar y adalimumab de desde aproximadamente 145:1 a aproximadamente 1150:1, mas adecuadamente desde aproximadamente 290:1 a aproximadamente 860:1, mas adecuadamente desde aproximadamente 430:1 a aproximadamente 720:1. En una realizacion, el(los) estabilizador(es) de azucar esta(n) presente(s) a una relacion molar de estabilizador(es) de azucar y adalimumab de desde aproximadamente 550:1 a aproximadamente 605:1, lo mas adecuadamente aproximadamente 576:1. En una realizacion, trehalosa esta presente a una relacion molar de trehalosa y adalimumab de aproximadamente 576:1.
Tal como se ilustra en la seccion Ejemplo, las composiciones farmaceuticas lfquidas de la invencion que incluyen un estabilizador de azucar como se define en la presente memoria funcionan particularmente bien en los ensayos bajo condiciones extremas, especialmente en relacion con agregacion, fragmentacion y despliegue de protema, los cuales pueden ser indicadores importantes de la estabilidad y viabilidad del medicamento. Ademas, las composiciones farmaceuticas lfquidas que comprenden trehalosa como el estabilizador de azucar funcionan particularmente bien.
Diluyente
Las composiciones farmaceuticas lfquidas de la invencion pueden incluir uno cualquiera o mas diluyentes farmaceuticamente aceptables, o mezclas de los mismos. Sin embargo, lo mas adecuadamente la composicion farmaceutica lfquida es una composicion farmaceutica acuosa. Lo mas adecuadamente el diluyente es agua, y adecuadamente solo agua. El agua es adecuadamente agua para la inyeccion (API).
Adecuadamente el diluyente puede constituir el balance de los ingredientes en cualquier composicion farmaceutica lfquida, por ejemplo, de manera que los porcentajes en peso hacen un total de 100 %. Adecuadamente cualquier concentracion dada en la presente memoria en relacion con cualquier componente de la composicion farmaceutica lfquida representa concentraciones de dicho componente en (y adecuadamente disuelto en) el diluyente en mezcla con algun otro componente.
La composicion farmaceutica lfquida de la invencion es adecuadamente una solucion, y es adecuadamente (basicamente o completamente) libre de particulados o precipitados.
Componentes ausentes o en bajo nivel
Poca/no arginina
La composicion farmaceutica lfquida o bien es (basicamente o completamente) libre de arginina (adecuadamente L- arginina) o comprende arginina en una concentracion de como mucho 0,001 mM.
Adecuadamente la composicion farmaceutica lfquida o bien es (basicamente o completamente) libre de arginina o comprende arginina en una relacion molar de arginina y sistema tampon de como mucho 1:150 (es decir, menos que o igual a un mol de arginina por cada 150 moles de sistema tampon), mas adecuadamente como mucho 1:1.500, lo mas adecuadamente como mucho 1:15.000.
Adecuadamente la composicion farmaceutica lfquida o bien es (basicamente o completamente) libre de arginina o comprende arginina en una relacion en peso de arginina y adalimumab de como mucho 1:3.000 (es decir, menos que o igual a una parte por peso de arginina por cada 3.000 partes por peso de adalimumab), mas adecuadamente como mucho 1:30.000, lo mas adecuadamente como mucho 1:300.000.
Adecuadamente la composicion farmaceutica lfquida o bien es (basicamente o completamente) libre de arginina o comprende arginina en una relacion molar de arginina y adalimumab de como mucho 1:3,75 (es decir, menos que o igual a un mol de arginina por cada 3,75 moles de adalimumab), mas adecuadamente como mucho 1:37,5, lo mas
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adecuadamente como mucho 1:375.
Tal como se explica en la presente memoria, tales referencias a “arginina” en el contexto de su presencia o de otra manera dentro de las composiciones farmaceuticas Kquidas se refieren a el(los) correspondiente(s) aminoacido(s) libre(s) y no a residuo(s) de aminoacido covalentemente incorporado(s) como parte de un compuesto mayor, tal como un peptido o protema.
Tal como se ilustra en la seccion Ejemplo, las composiciones farmaceuticas lfquidas de la invencion que (basicamente o completamente) excluyen arginina funcionan particularmente bien en ensayos bajo condiciones extremas, especialmente en relacion con agregacion, fragmentacion y despliegue de protema.
Pocos/No aminoacidos
La composicion farmaceutica lfquida o bien es (basicamente o completamente) libre de aminoacidos o comprende uno o mas aminoacidos en una concentracion (colectiva) de como mucho 0,001 mM.
La composicion farmaceutica lfquida o bien es (basicamente o completamente) libre de aminoacidos o comprende uno o mas aminoacidos en una relacion molar (colectiva) de aminoacido(s) y sistema tampon de como mucho 1:15.000.
La composicion farmaceutica lfquida o bien es (basicamente o completamente) libre de aminoacidos o comprende uno o mas aminoacidos en una relacion en peso (colectiva) de aminoacido(s) y adalimumab de como mucho 1:300.000.
La composicion farmaceutica lfquida o bien es (basicamente o completamente) libre de aminoacidos o comprende uno o mas aminoacidos en una relacion molar (colectiva) de aminoacido(s) y adalimumab de como mucho 1:375.
Tal como se explica en la presente memoria, tales referencias a “aminoacidos” en el contexto de su presencia o de otra manera dentro de las composiciones farmaceuticas lfquidas se refieren a el(los) correspondiente(s) aminoacido(s) libre(s) y no a residuo(s) de aminoacido covalentemente incorporado(s) como parte de un compuesto mayor, tal como un peptido o protema.
Adecuadamente, los aminoacidos referidos en esta seccion (y considerados o bien ausentes o presentes en bajas cantidades) pueden ser aminoacidos naturales y/o artificiales, aunque son preferiblemente aminoacidos naturales. En particular, las composiciones farmaceuticas lfquidas son o bien (basicamente o completamente) libres de aminoacidos seleccionados del grupo que incluye: arginina, lisina, acido aspartico e histidina; o comprenden uno o mas de los aminoacidos anteriormente mencionados en una cantidad, concentracion, relacion molar, o relacion en peso como se definio anteriormente en relacion con los “aminoacido(s)”.
Tal como se ilustra en la seccion Ejemplo, las composiciones farmaceuticas lfquidas de la invencion que (basicamente o completamente) excluyen aminoacidos o ciertos aminoacidos, como se definio anteriormente, funcionan particularmente bien en los ensayos bajo condiciones extremas, especialmente en relacion con agregacion, fragmentacion y despliegue de protema.
Pocos/no tensioactivos
La composicion farmaceutica lfquida o bien es libre (basicamente o completamente) de tensioactivos (sean cationicos, anionicos, anfoteros o no ionicos) a excepcion de polisorbato 80 (monooleato de polioxietileno (20) sorbitano) o comprende uno o mas de dichos tensioactivos (excluyendo polisorbato 80) en una concentracion (colectiva) de 0,0001 mM.
Adecuadamente la composicion farmaceutica lfquida o bien es libre (basicamente o completamente) de tensioactivos (sean cationicos, anionicos, anfoteros o no ionicos) a excepcion de polisorbato 80 (monooleato de polioxietileno (20) sorbitano) o comprende uno o mas de dichos tensioactivos (excluyendo polisorbato 80) en una relacion molar (colectiva) de tensioactivo(s) y sistema tampon de como mucho 1:10, mas adecuadamente como mucho 1:100, lo mas adecuadamente como mucho 1:1.000, mas adecuadamente como mucho 1:10.000, adecuadamente como mucho 1:100.000.
Adecuadamente la composicion farmaceutica lfquida o bien es libre (basicamente o completamente) de tensioactivos (sean cationicos, anionicos, anfoteros o no ionicos) a excepcion de polisorbato 80 (monooleato de polioxietileno (20) sorbitano) o comprende uno o mas de dichos tensioactivos (excluyendo polisorbato 80) en una relacion en peso (colectiva) de tensioactivo(s) y adalimumab de como mucho 1:50 (es decir menos que o igual a una parte por peso de tensioactivo(s) para cada 50 partes por peso de adalimumab), mas adecuadamente como mucho 1:500, mas adecuadamente como mucho 1:5.000, mas adecuadamente como mucho 1:50.000, adecuadamente como mucho 1:500.000.
Adecuadamente la composicion farmaceutica lfquida o bien es libre (basicamente o completamente) de tensioactivos (sean cationicos, anionicos, anfoteros o no ionicos) a excepcion de polisorbato 80 (monooleato de polioxietileno (20) sorbitano) o comprende uno o mas de dichos tensioactivos (excluyendo polisorbato 80) en una relacion molar
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(colectiva) de tensioactivo(s) y adalimumab de como mucho 3:1, mas adecuadamente como mucho 0,3:1, mas adecuadamente 0,003:1, mas adecuadamente 0,0003:1, adecuadamente 0,00003:1.
Adecuadamente, los tensioactivos referidos en esta seccion (y considerados o bien ausentes o presentes en bajas cantidades) pueden ser tensioactivos cationicos, anionicos, anfoteros o no ionicos. Adecuadamente, los tensioactivos referidos en esta seccion (y considerados o bien ausentes o presentes en bajas cantidades) incluyen tensioactivos cationicos, anionicos y anfoteros, pero excluyen polisorbato 80. Por lo tanto, la composicion farmaceutica lfquida o bien es libre (basicamente o completamente) de tensioactivos cationicos, anionicos o anfoteros o comprende uno o mas de dichos tensioactivos en una cantidad, concentracion, relacion molar o relacion en peso de como mucho lo estipulado en cualquiera de los parrafos precedentes de esta subseccion en relacion con “tensioactivo(s)” mas generalmente.
La composicion farmaceutica lfquida o bien es libre (basicamente o completamente) de tensioactivos no ionicos a excepcion opcional de polisorbato 80 o comprende uno o mas de dichos tensioactivos en una cantidad, concentracion, relacion molar, o relacion en peso de como mucho lo estipulado en cualquiera de los parrafos precedentes de esta subseccion en relacion con “tensioactivo(s)” mas generalmente.
La composicion farmaceutica lfquida o bien es libre (basicamente o completamente) de tensioactivos de polisorbato a excepcion opcional de polisorbato 80 o comprende uno o mas de dichos tensioactivos en una cantidad, concentracion, relacion molar, o relacion en peso de como mucho lo estipulado en cualquiera de los parrafos precedentes de esta subseccion en relacion con “tensioactivo(s)” mas generalmente.
La composicion farmaceutica lfquida o bien es libre (basicamente o completamente) de tensioactivos polisorbato 20 (tambien conocido como Tween 20 - monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano) o comprende uno o mas de dichos tensioactivos en una cantidad, concentracion, relacion molar, o relacion en peso de como mucho el estipulado en cualquiera de los parrafos precedentes de esta subseccion en relacion con “tensioactivo(s)” mas generalmente.
Tal como se ilustra en la seccion Ejemplo, las composiciones farmaceuticas lfquidas de la invencion que excluyen (basicamente o completamente) ciertos tensioactivos, como se definio anteriormente, funcionan particularmente bien en ensayos bajo condiciones extremas, especialmente en relacion con agregacion, fragmentacion y despliegue de protema.
Poco/No fosfato
La composicion farmaceutica lfquida o bien es (basicamente o completamente) libre de agentes tampon de fosfato (por ejemplo, dihidrogeno fosfato de sodio, hidrogeno fosfato de disodio) o comprende un sistema tampon de fosfato en una concentracion de como mucho 0,001 mM.
Adecuadamente la composicion farmaceutica lfquida o bien es libre (basicamente o completamente) de agentes tampon de fosfato (por ejemplo, dihidrogeno fosfato de sodio, hidrogeno fosfato de disodio) o comprende un sistema tampon de fosfato en una relacion molar de sistema tampon de fosfato y algun sistema tampon de no fosfato presente de como mucho 1:150 (es decir menos que o igual a un mol de agente tampon de fosfato por cada 150 moles de sistema tampon de no fosfato presente), mas adecuadamente como mucho 1:1.500, lo mas adecuadamente como mucho 1:15.000.
Adecuadamente la composicion farmaceutica lfquida o bien es libre (basicamente o completamente) de agentes tampon de fosfato o comprende un sistema tampon de fosfato en una relacion molar de sistema tampon de fosfato y adalimumab de como mucho 1:3,75 (es decir menos que o igual a un mol del sistema tampon de fosfato por cada 3,75 moles de adalimumab), mas adecuadamente como mucho 1:37,5, lo mas adecuadamente como mucho 1:375.
Las referencias a “agentes tampon de fosfato” en el contexto de su presencia o de otra manera dentro de las composiciones farmaceuticas lfquidas se refieren a cualquier sal de fosfato en cualquier forma o estado de protonacion, incluyendo fosfato, monohidrogeno fosfato, y dihidrogeno fosfato. Sin embargo, excluye adecuadamente cualquier resto o residuo de fosfato que se puede incorporar de manera covalente como parte de un compuesto mayor, tal como un peptido o protema fosforilada o glicosilada.
Tal como se ilustra en la seccion Ejemplo, las composiciones farmaceuticas lfquidas de la invencion que excluyen (basicamente o completamente) agentes tampon de fosfato funcionan particularmente bien en ensayos bajo condiciones extremas, especialmente en relacion con agregacion, fragmentacion y despliegue de protema.
Componentes adicionales opcionales
Tonificador
La composicion farmaceutica lfquida de la invencion comprende un “modificador de tonicidad” (o “tonificador”) o uno o mas tonificadores, adecuadamente como se define en la presente memoria.
La inclusion de un tonificador contribuye adecuadamente a (o aumenta) la osmolalidad y la osmolaridad total de la
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composicion. Adecuadamente un tonificador esta presente dentro de la composicion en una cantidad o concentracion suficiente para que la composicion sea (basicamente) isotonica con fluidos corporales. Adecuadamente un tonificador esta presente dentro de la composicion en una cantidad o concentracion suficiente para que la composicion tenga una osmolaridad o osmolalidad dentro de un intervalo definido en la presente memoria.
Adecuadamente, el(los) tonificador(es) no es(son) tampon(tampones) (es decir, da(n) lugar a efecto tampon pequeno o no efecto).
La composicion farmaceutica lfquida puede comprender uno o mas tonificadores, aunque preferiblemente solamente un unico “tonificador” como tal esta presente (a pesar de cualquier efecto de tonificacion impartido a la composicion por componentes destinados a servir otra funcion como se define en la presente memoria).
El tonificador es o comprende cloruro de sodio. En una realizacion particular, el tonificador es cloruro de sodio. El cloruro de sodio es un estabilizador particularmente ventajoso para su uso junto con un agente tampon/sistema tampon de acetato en formulaciones de adalimumab lfquidas.
El(los) tonificador(es) esta(n) presente(s) a una concentracion de entre 40 y 60 mM, lo mas adecuadamente aproximadamente 50 mM. En una realizacion, el cloruro de sodio esta presente a una concentracion de 50 mM.
Adecuadamente, la composicion farmaceutica lfquida comprende el(los) tonificador(es) (lo mas adecuadamente cloruro de sodio) a una concentracion de desde aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 12 mg/ml, mas adecuadamente desde aproximadamente 1,2 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml, mas adecuadamente desde aproximadamente 1,5 mg/ml a aproximadamente 4,4 mg/ml. En una realizacion, el(los) tonificador(es) esta(n) presente(s) a una concentracion de entre 2,7 mg/ml y 3,1 mg/ml, lo mas adecuadamente aproximadamente 2,9 mg/ml. En una realizacion particular, el cloruro de sodio esta presente a una concentracion de aproximadamente 2,9 mg/ml.
Adecuadamente, la composicion farmaceutica lfquida comprende el(los) tonificador(es) (lo mas adecuadamente cloruro de sodio) en una relacion molar de tonificador y adalimumab de desde aproximadamente 30:1 a aproximadamente 580:1, mas adecuadamente desde aproximadamente 60:1 a aproximadamente 290:1, mas adecuadamente desde aproximadamente 70:1 a aproximadamente 220:1. En una realizacion, el(los) tonificador(es) esta(n) presente(s) a una relacion molar de tonificador y adalimumab de desde aproximadamente 115:1 y aproximadamente 175:1, lo mas adecuadamente aproximadamente 145:1. En una realizacion, el cloruro de sodio esta presente a una relacion molar de cloruro de sodio y adalimumab de aproximadamente 145:1.
Tal como se ilustra en la seccion Ejemplo, las composiciones farmaceuticas lfquidas de la invencion que incluyen un tonificador como se define en la presente memoria funcionan particularmente bien en ensayos bajo condiciones extremas, especialmente en relacion con agregacion, fragmentacion y despliegue de protema, los cuales pueden ser importantes indicadores de la estabilidad y la viabilidad del medicamento. Ademas, las composiciones farmaceuticas lfquidas que comprenden cloruro de sodio, particularmente en un intervalo de cantidad como el estipulado, funcionan particularmente bien.
Tensioactivo
Adecuadamente, la composicion farmaceutica lfquida comprende el(los) tensioactivo(s) (lo mas adecuadamente polisorbato 80) a una concentracion de desde aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 5 mM (es decir, 0,1 pM a 5 mM), mas adecuadamente desde aproximadamente 0,001 a aproximadamente 2 mM, mas adecuadamente desde 0,01 a aproximadamente 1,0 mM. En una realizacion, el(los) tensioactivo(s) esta(n) presente(s) a una concentracion de entre 0,72 y 0,80 mM, lo mas adecuadamente aproximadamente 0,76 mM. En una realizacion, polisorbato 80 esta presente a una concentracion de 0,76 mM.
La composicion farmaceutica lfquida comprende polisorbato 80 a una concentracion de entre 0,9 mg/ml y 1,1 mg/ml, lo mas adecuadamente aproximadamente 1,0 mg/ml. En una realizacion particular, polisorbato 80 esta presente a una concentracion de aproximadamente 1,0 mg/ml.
Adecuadamente, la composicion farmaceutica lfquida comprende el(los) tensioactivo(s) (lo mas adecuadamente polisorbato 80) en una realizacion molar de tensioactivo(s) y adalimumab de desde aproximadamente 1:3.500 a aproximadamente 15:1, mas adecuadamente desde aproximadamente 1:350 a aproximadamente 6:1, mas adecuadamente desde aproximadamente 1:35 a aproximadamente 3:1. En una realizacion, el(los) tensioactivo(s) esta(n) presente(s) a una relacion molar de tensioactivo(s) y adalimumab de desde aproximadamente 2,1:1 a aproximadamente 2,3:1, lo mas adecuadamente aproximadamente 2,2:1. En una realizacion, polisorbato 80 esta presente a una relacion molar de polisorbato 80 y adalimumab de aproximadamente 2,2:1
Tal como se ilustra en la seccion Ejemplo, las composiciones farmaceuticas lfquidas de la invencion que incluyen un tensioactivo como se define en la presente memoria funcionan particularmente bien en ensayos bajo condiciones extremas, especialmente en relacion con agregacion, fragmentacion y despliegue de protema, los cuales pueden ser importantes indicadores de la estabilidad y la viabilidad del medicamento. Ademas, las composiciones farmaceuticas
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Kquidas que comprenden polisorbato, particularmente en un intervalo de cantidad como el estipulado, funcionan particularmente bien.
Otros parametros relacionados con la invencion Osmolalidad
Adecuadamente, la osmolalidad de la composicion farmaceutica Kquida es entre 200 y 400 mOsm/kg, mas adecuadamente entre 220 y 390 mOsm/kg, mas adecuadamente entre 230 y 350 mOsm/kg, mas adecuadamente entre 240 y 340 mOsm/kg, mas adecuadamente entre 260 y 320 mOsm/kg, lo mas adecuadamente entre 280 y 310 mOsm/kg. Adecuadamente las cantidades y las concentraciones relativas de los diversos componentes de la composicion se pueden afinar juiciosamente para alcanzar la osmolalidad deseada, y la novedosa combinacion particular de componentes permite que esto se alcance en gran medida sin minar otros parametros importantes. Sin embargo, adecuadamente las cantidades y concentraciones relativas de los diversos componentes de la composicion se pueden seleccionar para optimizar otros parametros - la presente descripcion, incluyendo los ejemplos y protocolos explicados en la presente memoria, permiten al experto alcanzar este fin y darse cuenta de uno, algunos o todos los beneficios de la presente invencion.
Temperatura de despliegue de protema
Adecuadamente, la temperatura de despliegue de protema (adecuadamente medida por los protocolos DSF definidos en la presente memoria) de adalimumab en la composicion farmaceutica lfquida de la invencion es mayor que o igual a 65 °C, mas adecuadamente mayor que o igual a 70 °C. La combinacion novedosa de los componentes presentes dentro de la composicion de la invencion permite al experto alcanzar altas temperaturas de despliegue, lo cual se puede considerar deseable desde una perspectiva de la estabilidad termica.
Parametros cuando se somete a estres termico
Adecuadamente la cantidad (o concentracion) de agregados (adecuadamente derivados de adalimumab, y adecuadamente determinados por los protocolos SE-HPLC como se definen en la presente memoria) presentes dentro de la composicion farmaceutica lfquida se multiplica por 4 (es decir, 4 veces la cantidad relativa a un tiempo de partida arbitrario) cuando la composicion se somete a estres termico a 40 °C (es decir, la composicion se mantiene a una temperatura de 40 °C) durante un periodo de 28 dfas, adecuadamente por no mas de 3, adecuadamente por no mas de 2,5, adecuadamente por no mas de 2,2.
Adecuadamente la cantidad (o concentracion) de fragmentos (adecuadamente derivados de adalimumab, y adecuadamente medidos por los protocolos del bioanalizador definidos en la presente memoria) presentes dentro de la composicion farmaceutica lfquida se multiplica por 4 (es decir, 4 veces la cantidad relativa a un tiempo de partida arbitrario) cuando la composicion se somete a estres termico a 40 °C (es decir, la composicion se mantiene a una temperatura de 40 °C) durante un periodo de 28 dfas, adecuadamente por no mas de 3, por no mas de 2,5, adecuadamente por no mas de 2,2.
Adecuadamente la turbidez (adecuadamente medida por nefelometna segun los protocolos explicados en la presente memoria) de la composicion farmaceutica lfquida se multiplica por 2 (es decir, 2 veces la cantidad relativa a un tiempo de partida arbitrario) cuando la composicion se somete a estres termico a 40 °C (es decir, la composicion se mantiene a una temperatura de 40 °C) durante un periodo de 28 dfas, adecuadamente por no mas de 1,5, adecuadamente por no mas de 1,2, y adecuadamente la turbidez no se aumenta en absoluto.
Adecuadamente el pH de la composicion farmaceutica lfquida cambia (sea por incremento o descenso, aunque generalmente por un descenso en el pH) no mas de 0,5 unidades de pH cuando la composicion se somete a estres termico a 40 °C (es decir, la composicion se mantiene a una temperatura de 40 °C) durante un periodo de 28 dfas, adecuadamente no mas de 0,2 unidades de pH, adecuadamente no mas de 0,1 unidades de pH, lo mas adecuadamente el pH no cambia en absoluto (a una cifra decimal).
Parametros cuando se somete a estres mecanico
Adecuadamente la cantidad (o concentracion) de agregados (adecuadamente derivados de adalimumab, y adecuadamente determinados por los protocolos de SE-HPLC definidos en la presente memoria) presentes dentro de la composicion farmaceutica lfquida se multiplica por 2 (es decir, 2 veces la cantidad relativa a un tiempo de partida arbitrario) cuando la composicion se somete a estres mecanico (es decir, agitada de acuerdo con los protocolos citados en la presente memoria) durante un periodo de 48 dfas, adecuadamente por no mas de 1,5, adecuadamente por no mas de 1,2, adecuadamente por no mas de 1,1.
Adecuadamente la cantidad (o concentracion) de fragmentos (adecuadamente derivados de adalimumab, y adecuadamente medidos por los protocolos del bioanalizador definidos en la presente memoria) presentes dentro de la composicion farmaceutica lfquida se multiplica por 2 (es decir, 2 veces la cantidad relativa a un tiempo de partida arbitrario) cuando la composicion se somete a estres mecanico (es decir, agitada de acuerdo con los protocolos citados en la presente memoria) durante un periodo de 48 dfas, adecuadamente por no mas de 1,5, adecuadamente
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por no mas de 1,2, adecuadamente por no mas de 1,1.
Adecuadamente la turbidez (adecuadamente medida por nefelometna de acuerdo con los protocolos explicados en la presente memoria) de la composicion farmaceutica Kquida se multiplica por 2 (es decir, 2 veces la cantidad relativa a un tiempo de partida arbitrario) cuando la composicion se somete a estres mecanico (es decir, agitada de acuerdo con los protocolos citados en la presente memoria) durante un periodo de 48 dfas, adecuadamente por no mas de 1,5, adecuadamente por no mas de 1,2, adecuadamente por no mas de 1,1, y adecuadamente la turbidez no se aumenta en absoluto
Adecuadamente el pH de la composicion farmaceutica lfquida cambia (sea por incremento o descenso, aunque generalmente por un descenso en el pH) no mas de 0,5 unidades de pH cuando la composicion se somete a estres mecanico (es decir, agitada de acuerdo con los protocolos citados en la presente memoria) durante un periodo de 48 horas, adecuadamente no mas de 0,2 unidades de pH, adecuadamente no mas de 0,1 unidades de pH, lo mas adecuadamente el pH no cambia en absoluto (a una cifra decimal).
Parametros cuando se somete a estres lummico
Adecuadamente la cantidad (o concentracion) de agregados (adecuadamente derivados de adalimumab, y adecuadamente medidos por los protocolos de SE-HPLC definidos en la presente memoria) presentes dentro de la composicion farmaceutica lfquida se multiplica por 50 (es decir, 50 veces la cantidad relativa a un tiempo de partida arbitrario) cuando la composicion se somete a estres lummico (es decir, la composicion se expone a la luz segun los protocolos descritos en la presente memoria, es decir, 7 horas a 765 W/m2), adecuadamente por no mas de 45, adecuadamente por no mas de 35, adecuadamente por no mas de 30.
Adecuadamente la cantidad (o concentracion) de fragmentos (adecuadamente derivados de adalimumab, y adecuadamente medidos por los protocolos del bioanalizador definidos en la presente memoria) presentes dentro de la composicion farmaceutica lfquida se multiplica por 4 (es decir, 4 veces la cantidad relativa a un tiempo de partida arbitrario) cuando la composicion se somete a estres lummico (es decir, la composicion se expone a la luz segun los protocolos descritos en la presente memoria, es decir, 7 horas a 765 W/m2), adecuadamente por no mas de 3, adecuadamente por no mas de 2,5, adecuadamente por no mas de 2.
Adecuadamente la turbidez (adecuadamente medida por nefelometna segun los protocolos explicados en la presente memoria) de la composicion farmaceutica lfquida se multiplica por 2 (es decir, 2 veces la cantidad relativa a un tiempo de partida arbitrario) cuando la composicion se somete a estres lummico (es decir, la composicion se expone a la luz segun los protocolos descritos en la presente memoria, es decir, 7 horas a 765 W/m2), adecuadamente por no mas de 1,5, adecuadamente por no mas de 1,2, y adecuadamente la turbidez no se aumenta en absoluto.
Adecuadamente el pH de la composicion farmaceutica lfquida cambia (sea por incremento o descenso, aunque generalmente por un descenso en el pH) no mas de 0,5 unidades de pH cuando la composicion se somete a estres lummico (es decir, la composicion se expone a la luz segun los protocolos descritos en la presente memoria, es decir 7 horas a 765 W/m2), adecuadamente por no mas de 0,2 unidades de pH, adecuadamente no mas de 0,1 unidades de pH, lo mas adecuadamente el pH no cambia en absoluto (a una cifra decimal).
Adecuadamente el perfil de isoforma de adalimumab, particularmente el area integrado del “pico principal”, en la composicion farmaceutica lfquida (adecuadamente medido por enfoque isoelectronico, adecuadamente clEF, usando adecuadamente un iCE280, empleando adecuadamente un protocolo explicado en la presente memoria) es razonablemente estable cuando la composicion se somete a estres lummico (es decir, la composicion se expone a la luz segun los protocolos descritos en la presente memoria, es decir 7 horas a 765 W/m2). Adecuadamente, el estres lummico se realiza segun las actuales directrices de ICH Q1B de la Agencia Europea de Medicinas (en relacion con el ensayo de fotoestabilidad de nuevas sustancias activas y productos farmaceuticos), adecuadamente como se ilustra por el documento CPMP/ICH/279/95. Adecuadamente el perfil de isoforma del adalimumab dentro de la composicion, medido en referencia al area integrado del “pico principal” relacionado con el adalimumab en un electroferograma producido por enfoque isoelectronico (adecuadamente enfoque isoelectronico por capilaridad como se describe en la presente memoria, u opcionalmente otros protocolos de enfoque isoelectronico estandares bien conocidos en la tecnica), cambia no mas del 20 % cuando se somete a estres lummico (adecuadamente 7 horas de exposicion a la luz 765 W/m2, adecuadamente segun las actuales directrices de ICH Q1B de la Agencia Europea de Medicinas, adecuadamente el documento CMP/ICH/279/95), especialmente cuando se usa un biosimilar de adalimumab similar. Adecuadamente, el perfil de isoforma del adalimumab dentro de la composicion (adecuadamente medido en referencia al area integrada del “pico principal” relacionado con adalimumab) no cambia mas del 15 % (sea un incremento o una reduccion en el area del pico) cuando se somete a estres lummico de esta manera (especialmente cuando se usa un biosimilar de adalimumab), adecuadamente no mas del 10 %, adecuadamente no mas del 5 %, adecuadamente no mas del 4 %, adecuadamente no mas del 3 %. Las composiciones de adalimumab de la tecnica anterior presentan inferior estabilidad del perfil de la isoforma debido al fenomeno de fotooxidacion que se inhibe debidamente al usar un tampon de acetato dentro de las composiciones farmaceuticas lfquidas particulares de la invencion. Por lo tanto, en las composiciones farmaceuticas lfquidas de la invencion adalimumab presenta fotoestabilidad superior. En una realizacion particular, adalimumab tiene una
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fotoestabilidad en la composicion farmaceutica Kquida de la invencion mayor que las formulaciones HUMIRA® comerciales definidas en la presente memoria (adecuadamente indicado por los perfiles de isoforma relativa, particularmente en relacion con el pico principal de adalimumab), adecuadamente incluso cuando se usan biosimilares de adalimumab. Se entendera que el “pico principal” que corresponde a adalimumab se refiere al pico principal de adalimumab de un electroferograma (es decir, ese con la mayor area de pico integrado) resultante de las mediciones de enfoque isoelectronico, adecuadamente realizadas como se define en la presente memoria. Adecuadamente el electroferograma se adquiere a 280 nm, adecuadamente durante los tiempos de preenfoque y enfoque de 1 y 6 minutos respectivamente, adecuadamente a un voltaje de 1.500 V (preenfoque) y 3.000 V (enfoque). Adecuadamente los picos son picos de absorbancia, adecuadamente a 280 nm. La separacion de las diversas isoformas adecuadamente se alcanza usando hidroxido de sodio 100 mM (en metilcelulosa al 0,1 %) como una solucion catodica y adecuadamente acido o-fosforico 80 mM (en metilcelulosa al 0,1 %). Ejemplos adecuados para las mediciones de enfoque isoelectronico se preparan segun un protocolo definido en la presente memoria o en otra parte de la tecnica, pero en particular puede implicar adecuadamente uno o mas o todos de: i) purificacion; ii) separacion de sales (por ejemplo, con centrifugacion, adecuadamente con un corte a 10 kDa); iii) dilucion previa para dar un contenido de protema de aproximadamente 5,0 mg/ml, adecuadamente aproximadamente 1,0 mg/ml, en donde el diluyente puede incluir opcionalmente metilcelulosa, Pharmalyte 5-8 (GE Healthcare), Pharmalyte 8-10,5 (GE Healthcare), bajo marcador de pi 7,05 (Protema Simple), alto marcador de pi 9,50 (Protema Simple) y agua purificada; iv) una o mas etapas de centrifugacion adicionales (por ejemplo, 3 min a 10.000 rpm, adecuadamente seguido de 2 min a 7.000 rpm, adecuadamente sobre una muestra de 150 microlitros). El enfoque isoelectronico es adecuadamente enfoque isoelectronico por capilaridad (ciEF, del ingles “capillary isoelectric focusing”), y adecuadamente se realiza usando un sistema iCE280 por Protema Simple.
Parametros cuando se somete a ciclos de congelacion/descongelacion
Adecuadamente la cantidad (o concentracion) de agregados (adecuadamente derivados de adalimumab, y adecuadamente medidos por los protocolos de SE-HPLC definidos en la presente memoria) presentes dentro de la composicion farmaceutica lfquida se multiplica por 1,5 (es decir, 1,5 veces la cantidad relativa a un tiempo de partida arbitrario) cuando la composicion se somete a cinco ciclos de congelacion/descongelacion (es decir, la composicion se congela y descongela cinco veces segun los protocolos descritos en la presente memoria, es decir cinco veces - 80 °C a 20 °C), adecuadamente por no mas de 1,2, adecuadamente por no mas de 1,1, adecuadamente sin (basicamente) incremento en absoluto en la cantidad (o concentraciones) de agregados.
Adecuadamente la cantidad (o concentracion) de partmulas subvisibles o precipitados, con un tamano de partmula menor que o igual a 25 micras, presentes dentro de la composicion farmaceutica lfquida se multiplica por 4 (es decir, 4 veces la cantidad relativa a un tiempo de partida arbitrario) cuando la composicion se somete a cinco ciclos de congelacion/descongelacion (es decir, la composicion se congela y descongela cinco veces segun los protocolos descritos en la presente memoria, es decir cinco veces -80 °C a 20 °C), adecuadamente por no mas de 3, adecuadamente por no mas de 2,5, adecuadamente por no mas de 2,2. Adecuadamente la cantidad (o concentracion) de partroulas o precipitados subvisibles, con un tamano de partroula menor que o igual a 10 micras, presentes dentro de la composicion farmaceutica lfquida se aumenta por no mas de 4 (es decir, 4 veces la cantidad relativa a un tiempo de partida arbitrario) cuando la composicion se somete a cinco ciclos de congelacion/descongelacion (es decir, la composicion se congela y descongela cinco veces segun los protocolos descritos en la presente memoria, es decir cinco veces -80 °C a 20 °C), adecuadamente por no mas de 3, adecuadamente por no mas de 2,5, adecuadamente por no mas de 2,2.
Adecuadamente la cantidad (o concentracion) de partroulas subvisibles o precipitados, con un tamano de partroula menor que o igual a 25 micras, presentes dentro de la composicion farmaceutica lfquida se multiplica por 4 (es decir, 4 veces la cantidad relativa a un tiempo de partida arbitrario) cuando la composicion se somete a cinco ciclos de congelacion/descongelacion, adecuadamente por no mas de 3, adecuadamente por no mas de 2,5, adecuadamente por no mas de 2,2. Adecuadamente la cantidad (o concentracion) de las partroulas o los precipitados subvisibles, con un tamano de partroula menor que o igual a 10 micras, presentes dentro de la composicion farmaceutica lfquida se multiplica por 4 (es decir, 4 veces la cantidad relativa a un tiempo de partida arbitrario) cuando la composicion se somete a cinco ciclos de congelacion/descongelacion, adecuadamente por no mas de 3, adecuadamente por no mas de 2,5, adecuadamente por no mas de 2,2.
Metodos de estabilizacion del anticuerpo
En vista de los puntos anteriormente mencionados en esta subseccion, y los datos presentados en los ejemplos, en la presente memoria se describe un metodo de estabilizacion de las composiciones de adalimumab lfquidas (qmmicamente y/o rtsicamente opcionalmente en relacion con una cualquiera o mas de las propiedades/parametros anteriormente mencionados), que comprende mezclar adalimumab con algun componente relevante requerido para formar una composicion lfquida como se define en la presente memoria. Diferentes realizaciones requeriran adecuadamente diferentes combinaciones de componentes a mezclar, potencialmente en diferentes cantidades, y los expertos facilmente pueden deducir tales combinaciones y cantidades en referencia a la descripcion anteriormente mencionada relacionada con la composicion farmaceutica lfquida. Tales diferentes combinaciones de los componentes pueden estabilizar las composiciones de adalimumab lfquidas en diferentes consideraciones. Por ejemplo, al mezclar adalimumab con los componentes anteriormente mencionados para formar una composicion
farmaceutica Kquida como se define en la presente memoria se puede estabilizar adalimumab:
i) Aumentando la temperatura de despliegue de protema de adalimumab;
ii) Inhibiendo la formacion de agregados;
iii) Inhibiendo la formacion de fragmentos;
5 iv) Inhibiendo la formacion de partmulas subvisibles (o bien <25 micras o <10 micras);
v) Inhibiendo la formacion de turbidez;
vi) Inhibiendo los cambios de pH;
vii) Inhibiendo la fotooxidacion; y/o
viii) Reduciendo la inestabilidad tras los ciclos de congelacion/descongelacion.
10 Por lo tanto, en la presente memoria se describe un metodo para alcanzar uno, algunos o todos los siguientes beneficios:
i) Aumentadas temperaturas de despliegue de protema para adalimumab;
ii) Inhibicion de la formacion de agregados;
iii) Inhibicion de la formacion de fragmentos;
15 iv) Inhibicion de la formacion de partmulas subvisibles (o bien <25 micras o <10 micras);
v) Inhibicion de la formacion de turbidez;
vi) Inhibicion de cambios de pH;
vii) Inhibicion de fotooxidacion;
viii) Inestabilidad reducida tras los ciclos de congelacion/descongelacion; y/o
20 ix) Estabilizacion del perfil de isoforma (especialmente con respecto al “pico principal” como se define en la presente memoria);
comprendiendo el metodo la produccion de una composicion farmaceutica lfquida de adalimumab como se define en la presente memoria.
Adecuadamente, las composiciones farmaceuticas lfquidas de la invencion tienen una vida util de al menos 6 meses, 25 adecuadamente al menos 12 meses, adecuadamente al menos 18 meses, mas adecuadamente al menos 24 meses. Adecuadamente, las composiciones farmaceuticas lfquidas de la invencion tienen una vida util de al menos 6 meses, adecuadamente al menos 12 meses, adecuadamente al menos 18 meses, mas adecuadamente al menos 24 meses, a temperatura de 2 a 8 °C.
Posibilitar al experto optimizar las propiedades de estabilidad claves
30 La novedosa combinacion de los componentes descrita para su uso en las composiciones farmaceuticas lfquidas de la invencion posibilita al experto producir (y juiciosamente afinar) composiciones que presentan propiedades comparables o mejoradas relativas a las composiciones de la tecnica anterior. En particular, la presente descripcion ahora proporciona a los expertos todas las herramientas necesarias para optimizar la estabilidad de la formulacion, y en particular optimizar uno o mas de: inhibicion de agregacion, fragmentacion, despliegue de protema, precipitacion, 35 perdida de pH, y oxidacion (especialmente fotooxidacion). Ademas, se da al experto una grna de como alcanzar tales optimizaciones (variando juiciosamente las composiciones) y de como, en el proceso, minimizar cualquier efecto secundario perjudicial. La presente descripcion posibilita al experto trabajar a traves del alcance de la invencion para producir una diversidad de composiciones espedficas que presentan propiedades comparables o mejoradas relativas a las composiciones de la tecnica anterior, y esto se puede alcanzar usando menos 40 componentes.
Realizaciones particulares
La composicion farmaceutica lfquida comprende:
- 45 a aproximadamente 55 mg/ml de adalimumab;
- sistema tampon de acetato de sodio/acido acetico 5 a 14 mM;
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- trehalosa 190 a 210 mM;
- cloruro de sodio 40 a 60 mM;
- 0,9 mg/ml y 1,1 mg/ml de polisorbato 80; y
- agua (para inyeccion);
- en donde la composicion:
o tiene un pH entre 5,1 y 5,3;
o es (basicamente o completamente) libre de arginina (adecuadamente L-arginina) o comprende arginina en una concentracion de como mucho 0,001 mM;
o es (basicamente o completamente) libre de aminoacidos o comprende uno o mas aminoacidos en una concentracion (colectiva) de como mucho 0,001 mM;
o es (basicamente o completamente) libre de tensioactivos a excepcion de polisorbato 80 o comprende uno o mas de dichos tensioactivos (excluyendo polisorbato 80) en una concentracion (colectiva) de como mucho 0,0001 mM; y/o
o es (basicamente o completamente) libre de agentes tampon de fosfato (por ejemplo, dihidrogeno fosfato de sodio, hidrogeno fosfato de disodio) o comprende un sistema tampon de fosfato en una concentracion de como mucho 0,001 mM.
En una realizacion, la composicion farmaceutica lfquida comprende:
- 50 mg/ml de adalimumab;
- sistema tampon de acetato de sodio/acido acetico 10 mM;
- trehalosa 200 mM;
- cloruro de sodio 50 mM;
- 1,0 mg/ml de polisorbato 80; y
- agua (para inyeccion);
- en donde la composicion: o tiene un pH de 5,2;
o es libre de arginina; o es libre de aminoacidos;
o es libre de tensioactivos a excepcion de polisorbato 80; y o es libre de agentes/sistemas tampon de fosfato.
Idealmente, la composicion farmaceutica lfquida consiste esencialmente en:
- 50 mg/ml de adalimumab;
- sistema tampon de acetato de sodio/acido acetico 10 mM;
- trehalosa 200 mM;
- cloruro de sodio 50 mM;
- 1 mg/ml de polisorbato 80; y
- agua (para inyeccion);
en donde la composicion tiene un pH de 5,2.
Metodo de produccion de una composicion farmaceutica lfquida
En la presente memoria se describe un metodo de produccion de una composicion farmaceutica lfquida, adecuadamente como se define en la presente memoria. El metodo adecuadamente comprende mezclar juntos, en
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cualquier orden particular considerado apropiado, algun componente relevante requerido para formar una composicion farmaceutica Kquida como se define en la presente memoria. El experto se puede referir a los Ejemplos o tecnicas bien conocidas en la tecnica para formar composiciones farmaceuticas Kquidas (especialmente las de inyeccion por jeringa). Diferentes realizaciones adecuadamente requeriran diferentes combinaciones de los componentes a mezclar, potencialmente en diferentes cantidades. El experto facilmente puede deducir tales combinaciones y cantidades en referencia a la descripcion anteriormente mencionada relacionada con la composicion farmaceutica lfquida.
Adecuadamente el metodo implica mezclar juntos los componentes relevantes adecuadamente, en un diluyente (por ejemplo, agua), adecuadamente de manera que todos los componentes esten (basicamente o completamente) disueltos en el diluyente.
El metodo puede implicar primero preparar una premezcla (presolucion) de algunos o todos los componentes (opcionalmente con algunos o todos del diluyente) excluyendo adalimumab, y, a continuacion, el propio adalimumab (opcionalmente con o disuelto previamente en algunos del diluyente) se puede mezclar con la premezcla (o presolucion) para proporcionar la composicion farmaceutica lfquida, o una composicion a la cual, a continuacion, se anaden los componentes finales para facilitar la composicion farmaceutica lfquida final. Lo mas adecuadamente, la premezcla contiene todos los componentes excepto el adalimumab y opcionalmente tambien algun diluyente (el cual se puede usar para disolver previamente adalimumab), adecuadamente de manera que el adalimumab se anade a una mezcla que ofrece estabilizacion optima de adalimumab. Adecuadamente la premezcla anteriormente mencionada se prepara con el pH deseado para la formulacion farmaceutica lfquida final.
Adecuadamente, el metodo implica la formacion de un sistema tampon, adecuadamente un sistema tampon que comprende un agente tampon como se define en la presente memoria. El sistema tampon adecuadamente se forma en una premezcla antes de la adicion de adalimumab, aunque el sistema tampon opcionalmente se puede formar con adalimumab presente. El sistema tampon se puede formar simplemente mezclando el agente tampon (suministrado ya preparado) con su conjugado acido/base (adecuadamente en cantidades relativas apropiadas para proporcionar el pH deseado - esto puede ser determinado por el experto o bien teoricamente o experimentalmente). En el caso de un sistema tampon de acetato, esto significa mezclar el acetato de sodio con acido acetico. Alternativamente, el sistema tampon se puede formar por la adicion de un acido fuerte (por ejemplo, HCl) al agente tampon (por ejemplo, acetato de sodio) para formar in situ el conjugado acido/base (por ejemplo, acido acetico) (adecuadamente de nuevo en cantidades relativas apropiadas para proporcionar el pH deseado). Alternativamente, el sistema tampon se puede formar por la adicion de una base fuerte (por ejemplo, hidroxido de sodio) al conjugado acido/base (por ejemplo, acido acetico) del agente tampon (por ejemplo, acetato de sodio) para formar in situ el agente tampon (adecuadamente de nuevo en cantidades relativas apropiadas para proporcionar el pH deseado). El pH de cada premezcla de la composicion farmaceutica lfquida final se puede ajustar juiciosamente anadiendo la cantidad requerida de base fuerte o acido fuerte, o incluso una cantidad de agente tampon o conjugado acido/base.
En ciertas realizaciones, el agente tampon y/o agente tampon se forma previamente como una mezcla separada, y el sistema tampon se transfiere a un precursor de la composicion farmaceutica lfquida (que comprende algunos o todos los componentes excepto el agente tampon y/o sistema tampon, que comprende adecuadamente adalimumab y potencialmente solamente adalimumab) por intercambio de tampon (por ejemplo, usando diafiltracion hasta que se alcancen las concentraciones u osmolalidad relevantes). Despues de eso, se pueden anadir excipientes adicionales si es necesario para producir la composicion farmaceutica lfquida final. El pH se puede ajustar una vez o antes de que esten presentes todos los componentes.
Alguno, algunos o todos los componentes se pueden ser disolver o mezclar previamente con un diluyente antes de mezclarse con otros componentes.
La composicion farmaceutica lfquida final se puede filtra, adecuadamente para separar un material particulado. Adecuadamente la filtracion es a traves de filtros de tamano de o por debajo de 1 pm, adecuadamente de 0,22 pm. Adecuadamente, la filtracion es a traves de o bien filtros PES o filtros PVDF, adecuadamente con filtros PES de 0,22 pm.
En la presente memoria tambien se describe una composicion farmaceutica lfquida obtenible por, obtenida por, o directamente obtenida por el metodo de produccion descrito en la presente memoria.
Dispositivo de administracion de farmaco
La presente invencion proporciona un dispositivo de administracion de farmaco que comprende una composicion farmaceutica lfquida como se define en la presente memoria. Adecuadamente el dispositivo de administracion de farmaco comprende una camara dentro de la cual reside la composicion farmaceutica. Adecuadamente el dispositivo de administracion de farmaco es esteril.
El dispositivo de administracion de farmaco puede ser un vial, ampolla, jeringa, lapiz de inyeccion (por ejemplo, que esencialmente incorpora una jeringa), o bolsa intravenosa. Lo mas adecuadamente el dispositivo de administracion de farmaco es una jeringa, adecuadamente un lapiz de inyeccion. Adecuadamente la jeringa es una jeringa de vidrio. Adecuadamente la jeringa comprende una aguja, adecuadamente una aguja de 29G 12,7 cm (1^”).
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En la presente memoria tambien se describe un metodo de produccion de un dispositivo de administracion de farmaco, adecuadamente como se define en la presente memoria, comprendiendo el metodo la incorporacion de una composicion farmaceutica Kquida como se define en la presente memoria dentro de un dispositivo de administracion de farmaco. Tal produccion generalmente implica cargar la composicion farmaceutica lfquida como se define en la presente memoria a una jeringa, adecuadamente por una aguja anadida a la misma. Despues de eso, la aguja se puede eliminar, reemplazar o mantener.
En la presente memoria tambien se describe un dispositivo de administracion de farmaco obtenible por, obtenido por, o directamente obtenido por un metodo de produccion definido en la presente memoria.
Envase
En la presente memoria se describe un envase que comprende una composicion farmaceutica lfquida como se define en la presente memoria. Adecuadamente el envase comprende un dispositivo de administracion de farmaco como se define en la presente memoria, adecuadamente una pluralidad de dispositivos de administracion de farmaco. El envase puede comprender cualquier recipiente adecuado para contener uno o mas dispositivos de administracion de farmaco.
En la presente memoria tambien se describe un metodo de produccion de un envase, comprendiendo el metodo la incorporacion de una composicion farmaceutica lfquida como se define en la presente memoria dentro de un envase. Adecuadamente esto se consigue incorporando dicha composicion farmaceutica lfquida dentro de uno o mas dispositivos de administracion de farmaco y, despues de eso, incorporando los uno o mas dispositivos de administracion de farmacos prellenados en un recipiente presente dentro del envase.
En la presente memoria tambien se describe un envase obtenible por, obtenido por, o directamente obtenido por un metodo de produccion definido en la presente memoria.
Kit de partes
En la presente memoria se describe un kit de partes que comprende un dispositivo de administracion de farmaco (sin la composicion farmaceutica lfquida incorporada en el mismo), una composicion farmaceutica lfquida como se define en la presente memoria (opcionalmente contenida en un envase o recipiente separado), y opcionalmente un conjunto de instrucciones con orientaciones con respecto a la administracion (por ejemplo, subcutanea) de la composicion farmaceutica lfquida. Entonces, el usuario puede rellenar el dispositivo de administracion de farmaco con la composicion farmaceutica lfquida (la cual puede estar proporcionada en un vial o ampolla o similares) antes de la administracion.
Usos de la composicion farmaceutica lfquida y metodos de tratamiento
En la presente memoria tambien se describe un metodo de tratamiento de una enfermedad o trastorno medico; una composicion farmaceutica lfquida para su uso en terapia; un uso de una composicion farmaceutica lfquida en la produccion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno; un metodo de tratamiento de una enfermedad autoinmune relacionada con el factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a); una composicion farmaceutica lfquida para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune relacionada con el factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a); un uso de una composicion farmaceutica lfquida en la produccion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmune relacionada con el factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a); un metodo de tratamiento de artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis cronica de moderada a grave y/o artritis idiopatica juvenil; una composicion farmaceutica lfquida para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis cronica de moderada a grave y/o artritis idiopatica juvenil; y un uso de una composicion farmaceutica lfquida en la produccion de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis cronica de moderada a grave y/o artritis idiopatica juvenil; como se define en la presente memoria.
Las composiciones farmaceuticas lfquidas definidas en la presente memoria se pueden usar para tratar una cualquiera o mas de las enfermedades o trastornos medicos anteriormente mencionados. En una realizacion particular, las composiciones farmaceuticas lfquidas se usan para tratar artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y psoriasis.
Las composiciones farmaceuticas lfquidas adecuadamente se administran de manera parenteral, adecuadamente por inyeccion subcutanea.
Ejemplos
Se investigaron una diversidad de formulaciones (que caen tanto dentro como fuera del alcance de las formulaciones reivindicadas en la presente) como se describe mas adelante para desarrollar un entendimiento mejor de la invencion. El experto advertira facilmente que las formulaciones caen dentro del alcance de las formulaciones reivindicadas en la presente, y que las formulaciones sirven como comparadores eficaces.
Materiales y equipo
Los siguientes materiales se usaron en la preparacion de las formulaciones descritas en los Ejemplos que sigue:
Ingrediente
Acido acetico (glacial) 100 %
DS Adalimumab
Monohidrocloruro de arginina
Acido aspartico
Acido cftrico monohidrato
fosfato de sodio dibasico dihidrato
Hidrocloruro de lisina
Manitol
Fosfato de sodio monobasico dihidrato
Poloxamero 188
Polisorbato 80
Cloruro de sodio
Citrato de sodio
Solucion de hidroxido de sodio al 30 %
Trehalosa dihidrato API
Los siguientes materiales y equipo disponibles se usaron en los Ejemplos y Experimented de Seleccion que siguen.
Producto
Codigo Proveedor
Tubos Eppendorf (0,5 ml, 1,5 ml, 2,0 ml)
NA Eppendorf
Falcon
Tubos de polipropileno 352096 (15 ml), 352070 (50 ml) Becton Dickinson
Unidad de filtro de membrana PES (0,22 Mm)
Membrana PES MillexGP Express REF SLGP033RS Millipore
Botellas PETG
3420-1000, 3420-0500, 2019-0250, 34200125, 3420-0060, 2019-0030 Nalgene
5
El siguiente envase se uso en los Ejemplos y Experimentos de Seleccion que siguen.
Producto
Codigo Proveedor
Vial de vidrio Tipo I DIN2R
0212060.6112 11200000A Nuova Ompi
tapon 1 ml
S2-F451 RSV; D 21-7S RB2-40 Daikyo Seiko, LTD
Tapa “flip-off” de 13 mm
12000350 MS-A
El siguiente equipo se uso en los Ejemplos y Experimented de Seleccion que siguen.
Producto
Mod. Fabricante
Escalas analfticas
AX205, PG2002-S Mettler Toledo
Instrumento Benchtop xenon
Suntest CPS+ Atlas
Pipetas calibradas
P20, P100, P200, P1000 Gilson
HPLC
Alliance Waters
iCE280
Fast IEF Analyzer Convergent Bioscience
Osmometro
Osmomat 030/D Gonotec
PCR
7500 Fast Real-Time AB Applied Biosystem
Medidores de pH
Seven Multi Mettler Toledo
Neveras
+2-8 °C Angelantoni
Programa informatico Design Expert
Ver. 7.1.5 Stat-Ease, Inc.
Armarios termoestaticos
+25 °C, +40 °C Angelantoni
Turbidfmetro
2100AN IS Hach Lange
Espectrofotometro UV
Lambda 35 Perkin Elmer
Tecnicas analfticas y protocolos
Los siguientes metodos analfticos de los protocolos se emplearon en los Ejemplos de Experimented de Seleccion 5 (“screening”) que siguen, por las razones indicadas en la tabla de a continuacion:
N° Metodo
Metodo analftico Alcance del ensayo
1
Bioanalizador Pureza
2
DSF Temperatura de despliegue
3
iCE280 Perfil de isoformas
4
DO Contenido de protema
5
SE-HPLC Determinacion de agregados
6
Nefelometna Turbidez
7
Osmolalidad Osmolalidad de solucion
8
pH Determinacion de pH
9
Partteulas subvisibles Recuento de partteula
Los protocolos individuales para cada uno de los anteriores metodos analfticos se describen a continuacion de uno en uno, y las referencias en los Ejemplos y Experimented de Seleccion a cualquiera de tales metodos analfticos usaron estos protocolos.
10 1. Pureza - Bioanalizador
Se uso una Bioanalizador 2100. Los protocolos se pueden encontrar en el manual de instrucciones relevante. Sin embargo, los protocolos ademas se han perfeccionado tal como sigue.
5
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25
30
Soluciones:
Mezcla Gel - Tinte (solucion de tincion):
Anadir 25 |jl de concentrado de tinte de 230plus a un tubo matriz de gel 230plus. Mezclar bien en vortex, y centrifugar el tubo durante 15 segundos. Transferir a un filtro de centnfuga y centrifugar a 25.000 rpm durante al menos 20 min. La solucion esta lista para usarse. Almacenar la solucion a +5±3 °C durante no mas de 4 semanas.
Solucion de decoloracion:
Pipetear 650 jl de matriz gel en un filtro de centnfuga. Centrifugar a 2.500 rpm durante al menos 25 min. Almacenar la solucion a +5±3 °C durante no mas de 4 semanas.
Tampon de muestra:
Se recomienda dividir los 200 jl de tampon de muestra en alfcuotas de 25 jl y descongelar la alfcuota para cada chip. Almacenar la solucion madre del tampon de muestra y las alfcuotas a -20 °C, no mas de la fecha de caducidad proporcionada por el proveedor.
Solucion madre de maleimida:
Disolver 23,4 mg de maleimida en 1 ml de agua MilliQ (0,24 M). Mezclar bien en vortex la solucion. Posteriormente, diluir la solucion 1:4 con agua MilliQ (por ejemplo, 50 jl de Solucion. Madre + 150 jl de MilliQ). La concentracion final de la solucion de maleimida diluida es de 60 mM. (Puesto que los datos no estan todavfa disponibles sobre la estabilidad de esta solucion, se debe preparar de manera fresca antes de empezar cada sesion analttica).
Solucion OTf:
Para el analisis de muestras de Adalimumab la solucion reductora se debe preparar con DTT 1 M, por lo tanto, disolver 154,0 mg de DTT en 1 ml de agua MilliQ.
Solucion no reductora:
Anadir 1 jl de agua MilliQ a una alfcuota de tampon de muestra (25 jl) y mezclar en vortex durante 5 segundos. Usar la solucion no reductora dentro de su dfa de preparacion.
Solucion reductora:
Anadir 1 jl de la correspondiente solucion DTf a una alfcuota de tampon de muestra (25 jl) y mezclar en vortex durante 5 segundos. Usar la solucion reductora dentro de su dfa de preparacion.
Preparacion de muestra:
- Las muestras se analizaron a la concentracion que oscila entre 2,4 a 3 mg/ml.
- Si es necesario las muestras se pueden diluir a la concentracion objetivo usando agua MilliQ.
Las muestras se preparan segun la grna del kit de reactivo usando los tampones de muestra reductores y no reductores segun la instruccion en la grna del kit de reactivo y tambien anteriormente mencionado. Rotundamente se recomienda usar, de manera diferente a la grna, volumenes mayores para alcanzar resultados reproducibles y exactos. A continuacion, se informa de un ejemplo de como preparar la escala y las muestras:
Condicion reductora y no reductora de solucion de preparacion de muestra
Reactivo
Volumen jl Volumen Total jl
Muestra diluida a 3 mg/ml
3 jl
Tampon de muestra (reductor o no reductor)
2 jl 6 jl
Solucion de maleimida
1 jl
Las muestras tienen que mezclarse bien (por vortex) y centrifugarse. Todas las muestras y la escala se calientan 5 minutos a 70 °C
Agua MiliQ
84 jl 90 jl
Mezclar bien en vortex y centrifugar
Cargar 6 jl de toda muestra y escala
Nota 1: para los IPC cuya concentracion esta entre 2,4 mg/ml y 3,0 mg/ml, la preparacion de la muestra sigue la tabla anterior pero el volumen de agua MilliQ anadida despues de calentar la muestra se calcula para alcanzar una concentracion de protema final de 0,1 mg/ml.
5 A continuacion, aqm, se informa de un ejemplo de preparacion de muestra para una muestra que tiene concentracion entre 2,4 y 3,0 mg/ml:
Condicion reductora y no reductora de solucion de preparacion de muestra
Reactivo
Volumen pl Volumen Total pl
Muestra (2,6 mg/ml)
3 pl
Tampon de muestra (reductor o no reductor)
2 pl 6 pl
Solucion de maleimida
1 pl
Las muestras tienen que mezclarse bien (por vortex) y centrifugarse. Todas las muestras y la escala se calientan 5 minutos a 70 °C
Agua MiliQ
72 pl 78 pl
Mezclar bien en vortex y centrifugar
Cargar 6 pl de toda muestra y escala
Nota 2: todos los pocillos tienen que ser cargados. Si el numero de muestra es inferior que los pocillos disponibles, 10 los pocillos vacms se pueden usar para duplicados adicionales o muestras en blanco.
Preparacion del Sistema y del Chip:
- Para limpiar el sistema antes y tambien despues de un analisis rellenar el “Limpiador de Electrodo” con 600 ml de agua MilliQ y colocarlo en el Bioanalizador Agilent 2100, cerrar la tapa y dejar que el sistema se pare. No se requiere mas accion.
15 - Ajustar la placa base de la estacion de cebado del chip a la posicion “A” y la pinza de la jeringa a su posicion
media.
Preparacion del chip
Preparacion del sistema
Insertar un nuevo Chip de protema en la estacion de cebado Pipetear 12 pl de Mezcla Gel-Tinte en el pocillo marcado G (arriba a la derecha)
Fijar el embolo a 1 ml y cerrar la estacion de cebado de chip Presionar el embolo hasta que sea agarrado por la pinza Esperar 60 segundos y a continuacion liberar la pinza Esperar 5 segundos y lentamente descorrer el embolo hasta la marca de 1 ml Abrir la estacion de cebado de chip Retirar la solucion en este pocillo
Pipetear 12 pl de mezcla Gel-Tinte en el pocillo marcado G (arriba a la derecha) y en todos los pocillos restantes
marcados con G
Pipetear 12 pl de solucion de decoloracion en el pocillo marcado con DS
5
10
15
20
25
Carga de la Escala y la Muestra:
- Transferir 6 |jl de cada muestra en un pocillo de muestra y tambien 6 jl de la escala en el pocillo dedicado,
el cual esta claramente indicado con un s^bolo de escala.
Colocar el chip en el bioanalizador Agilent 2100 y empezar el analisis dentro de 5 min. Ejemplo de conjunto de muestra
Pocillo
Muestra Cantidad jl
1
Blanco 6
2
Blanco 6
3
Muestra desconocida 1 rep 1 6
4
Muestra desconocida 1 rep 2 6
5
Muestra desconocida 2 rep 1 6
6
Muestra desconocida 2 rep 2
6
7
Muestra desconocida 3 rep 1 6
8
Muestra desconocida 3 rep 2 6
9
Material de referencia actual rep 1 6
10
Material de referencia actual rep 2 6
Escala
Escala
6
Analisis y evaluacion de los datos de los resultados:
Para obtener resultados se tienen que ejecutar las siguientes operaciones mmimas:
• Colocar el chip en el punto espedfico y cerrar la tapa.
• En el contexto del instrumento seleccionar Ensayo - Electroforesis- Protema- Protema 230 plus.
• Hacer click en COMENZAR (“START”) para empezar el analisis, el cual se completa en 30 minutos.
• Los datos brutos se muestran haciendo click en “Analisis de Datos” (“Data Analysis”) donde todos los experimentos, llevados a cabo en el dfa, se enumeran. Hacer click en el experimento de interes y seleccionarlo.
• El gel generado a partir del experimento seleccionado se abre automaticamente.
• Los datos se pueden mostrar como un electroferograma o imagen como gel.
La informacion detallada con respecto a la integracion de los picos en el electroferograma (para obtener los datos de pureza) se incluye en el manual del programa informatico. La pureza de una muestra es automaticamente dada por el sistema por integracion automatica, pero si se necesita, se puede aplicar la integracion manual.
Resultados:
En condicion no reductora los resultados se indican como % de Pureza, y % LMW (del ingles “Low Molecular Weight”, “Bajo Peso Molecular”) (suma de picos antes monomero).
En condicion reductora los resultados se indican como % de Pureza, como la suma de la cadena pesada y la cadena ligera.
Los valores de peso molecular indicativos se informan en la tabla de a continuacion:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Peso molecular indicativo de Adalimumab
Condicion
Resultados kDa
No reductora
Monomero 151
Reductora
LC 27
HC
58
2. Temperatura de despliegue - DSF
La DSF (fluorimetna de barrido diferencial) se realizo como sigue:
Se anadieron 2 microlitros de Naranja Sypro (tinte de gel de protema Naranja, cod. S6650, Life Technologies) previamente diluido 500 veces en agua para inyeccion a 20 microlitros de solucion de medicamento. Tras la adicion del Naranja Sypro, las soluciones de Dp (preparacion triplicada) se llenaron en placas de 96 pocillos (Placa de Reaccion de MicroAmp Fast 96-W 0,1 ml, cod. 4346907). A continuacion, se sellaron las placas con una cubierta protectora transparente (MicroAmp Optical Adhesive Film, cod. 4311971) y, a continuacion, se someten a centrifugacion para eliminar las burbujas de aire. A continuacion, las placas se insertan en el sistema de PCR 7500 Fast Real-Time AB Applied Biosystem y se hace un barrido de los perfiles de emision a temperaturas desde la temperatura ambiente a 90 a 100 °C. La dependencia de la intensidad de la emision de fluorescencia sobre la temperatura es una curva que generalmente muestra un punto de inversion/discontinuidad en la temperatura de desnaturalizacion, parametro usado para comparar las diferentes composiciones.
3. Perfil de isoformas - iCE280
clEF por iCE280 (perfil de isoformas): despues de la purificacion y eliminacion de las sales con centrifugacion en dispositivos de centrifugacion Amicon Ultra-4 (corte a 10 kDa), las muestras se diluyeron previamente a la concentracion de 5,0 mg/ml con agua purificada. A continuacion, se hizo una segunda dilucion a 1,0 mg/ml con una solucion compuesta de: metilcelulosa, Pharmalyte 5-8 (GE Healthcare), Pharmalyte 8-10,5 (GE Healthcare), bajo marcador pl de 7,05 (Protema Simple), alto marcador pl 9,50 (Protema Simple) y agua purificada. Tras la dilucion las muestras se centrifugaron a 10.000 rpm durante 3 minutos. Una etapa de centrifugacion adicional (2 minutos a 7.000 rpm), a continuacion, se conduce sobre 150 microlitros de cada muestra transferida en insertos de vidrio. El clEF (enfoque isoelectrico por capilaridad) se llevo a cabo con el sistema iCE280 por Protema Simple, usando cartuchos de capilaridad Fc con revestimiento Dl de 100 micras y longitud total de 50 mm (n° Cat 101700/101701 por Protema Simple). La separacion de las diversas isoformas se hace usando hidroxido de sodio 100 mM (en metilcelulosa al 0,1 %) como solucion catodica y acido o-fosforico 80 mM (en metilcelulosa al 0,1 %) como una solucion anodica. El electroferograma se adquiere a 280 nm durante los tiempos de preenfoque y enfoque de 1 y 6 minutos respectivamente, a un voltaje de 1.500 V (preenfoque) y 3.000 V (enfoque).
4. Contenido de protema - DO
Las mediciones de DO (contenido de protema) se tomaron sobre muestras que inicialmente estaban diluidas gravimetricamente (se hicieron diluciones independientes por triplicado) con tampon relevante o placebo a partir de la concentracion de partida a aproximadamente 10 mg/ml. Se ensayo la absorbancia en las soluciones diluidas a 280 y 230 nm en cubetas de cuarzo de 0,1 cm de longitud de trayectoria, a temperatura ambiente, con un espectrofotometro de doble rayo (Lambda35 por Perkin Elmer). El valor de 1,35 se uso como coeficiente de extincion molar de Adalimumab.
5. Determinacion de los agregados - SE-HPLC
Las muestras se diluyeron una vez con DPBS a una concentracion de 0,5 ml y se inyectaron (20 microlitros de volumen de inyeccion) en una Columna de gel TSK Super SW3000 de 4,6 mm Dl x 30,0 cm cod. 18675 de Tosoh que mantiene las condiciones isocraticas (fase movil: fosfato de sodio 50 mM + perclorato de sodio 0,4 M, pH 6,3 ± 0,1). La deteccion por UV se hizo a 214 nm a un caudal de 0,35 ml. La duracion de cada carrera analttica era de 15 minutos. Antes del analisis las muestras se mantuvieron a 2 a 8 °C en el automuestreador de los sistemas de HPLC Waters Alliance usados para este ensayo.
6. Turbidez - Nefelometna
La turbidez se valoro por las mediciones nefelometricas (efecto basado en el efecto de la difusion de la luz causada por partmulas con dimensiones generalmente <1 micra) conducidas con un turbidfmetro Tubidimeter 2100AN lS de Hach a temperatura ambiente. Las cantidades mmimas de 3 ml de la solucion se coloraron en cubetas de vidrio de volumen reducido y se ensayaron para el efecto difuso despues de la calibracion del instrumento con una serie de soluciones patrones (0,1 - 7500 uNt).
7. Determinacion de Osmolalidad -Osmolalidad
La osmolalidad se midio en base a las caractensticas crioscopicas de las soluciones. Los ensayos se condujeron con un Osmomat 030-D DE Gonotech sometiendo 50 microlitros de la muestra a congelacion. La temperatura de congelacion depende de la osmolalidad de la solucion (es decir, en presencia de agentes disueltos tales como sales, 5 azucares, otras especies ionicas y no ionicas, etc.).
8. Determinacion de pH - pH
El pH se determino usando mediciones potenciometricas conducidas a temperatura ambiente con medidores de pH Seven Multi de Mettler Toledo.
9. Recuento de partfcula - partfculas subvisibles
10 Las muestras se diluyeron 5 veces con agua purificada a un volumen final de 25 ml. El numero de partfculas se determina a temperatura ambiente por PAMAS SVSS de Aminstruments recogiendo cuatro carreras independientes y haciendo el promedio de los resultados para cada respectiva fraccion dimensional de interes.
Ejemplo 1 - Formulaciones para la primera seleccion de formulacion
El siguiente primer conjunto de formulaciones (con frecuencia referidas en la presente memoria como formulaciones 15 de DoE1) se muestran a continuacion en la Tabla 1.
Tabla 1: Lista de formulaciones de DoE1 para los posteriores Experimentos de Seleccion 1
N° Forma
Concentracion de sal (NaCl) (mM) Tipo de tampon (10 mM) pH Estabilizador
1
25 Acetato 4,6 Hidrocloruro de lisina (100 mM)
2
100 Acetato 4,6 Monohidrocloruro de arginina + acido aspartico (80 mM + 20 mM)
3
50 Acetato 4,8 Monohidrocloruro de arginina + acido aspartico (80 mM + 20 mM)
4
25 Acetato 4,8 Manitol (200 mM)
5
75 Acetato 4,8 Manitol (200 mM)
6
50 Acetato 5,0 Hidrocloruro de lisina (100 mM)
7
100 Acetato 5,0 Trehalosa dihidrato (200 mM)
8
25 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM)
9
75 Acetato 5,2 Monohidrocloruro de arginina + acido aspartico (80 mM + 20 mM)
10
75 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM)
Las formulaciones de la Tabla 1 se produjeron partiendo de un material de DS libre de tensioactivo, preformulado.
Una alfcuota de la DS se sometio a diafiltracion con tampon de acetato de sodio/acido acetico 10 mM a pH 5,0 hasta 20 que se alcanzo un intercambio de volumen de tres veces con el tampon. A continuacion, lo excipientes requeridos se anadieron a los materiales de DS intercambiados con tampon y el pH se ajusto al objetivo por adicion de una solucion diluida de hidroxido de sodio. Cada formulacion se filtro a traves de filtros PES de 0,22 pm.
En la Tabla 2, se informan de los resultados en terminos de recuperacion de material y osmolalidad para los tres materiales de DS intercambiados con tampon.
Tabla 2: Recuperacion y osmolalidad de los materiales de DS despues del intercambio con tampon
Despues del intercambio
Tampon
Volumen DS de partida (ml) Concentracion DS de partida (mg/ml) Protema tratada (mg) Volumen final (ml) Concentracion final (mg/ml) Protema recuperada (mg) Recu- peracion[%] Osmo- lalidad (mOsm/ kg)
Acetato
200 63,3 12.660 180 65,2 11.736 93 30
Hubo buena recuperacion para el tampon de acetato de sodio (>90 %). Los valores de osmolalidad indican que se alcanzo el grado satisfactorio de intercambio de tampon, con un residuo mmimo de especies que vienen de la DS 5 originaria.
Ejemplo 2 - Formulaciones para la segunda seleccion de formulacion
El siguiente segundo conjunto de formulaciones (con frecuencia referidas en la presente memoria como formulaciones DoE2) se muestra a continuacion en la Tabla 3 (derivada de la Tabla 4 de a continuacion).
Tabla 1: Lista de formulaciones de DoE2 para los posteriores experimentos de seleccion 2 (formulaciones derivadas 10 de las presentadas en la Tabla 4 con el tensioactivo extra indicado)
Formulaciones
Concentracion Polisorbato 80 (mg/ml)
0
0,5 1
Forma 1 (derivada de Forma A, Tabla 4)
x - -
Forma 2 (derivada de Forma A, Tabla 4)
- x -
Forma 3 (derivada de Forma A, Tabla 4)
- - x
Tabla 4: Prototipo de formulacion que deriva de la seleccion DoE1
Forma
Sal (NaCl) mM Tipo de tampon (10 mM) pH Estabilizador
A
75 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM)
Las formulaciones de DoE2 (Tabla 3) se produjeron partiendo de un material de DS libre de tensioactivo 15 preformulado.
Como anteriormente, las almuotas de la DS se han sometido a diafiltracion hasta que se alcanzo un intercambio de volumen de tres veces. A continuacion, los excipientes requeridos se anadieron a los materiales de DS intercambiados con tampon y el pH se ajusto al objetivo por la adicion de una disolucion diluida de hidroxido de sodio. Cada formulacion se filtro a traves de filtros PES de 0,22 pm.
20 En la Tabla 5, se informa de los resultados en terminos de osmolalidad y turbidez para los materiales DS intercambiados por tampon.
Los valores de osmolalidad (<40 mOsm/kg) indicaron que se alcanzo el grado satisfactorio de intercambio de tampon, con un residuo mmimo de especies que vienen de la DS originaria.
Tabla 5: Osmolalidad y turbidez de los materiales de DS despues del intercambio de tampon
Tampon
Turbidez (UNT) Osmolalidad (mOsm/kg)
Acetato
19 29
Ejemplo 3 - Formulaciones comparativas para tanto la primera como segunda seleccion.
Con el fin de comparacion y control, se prepararon u obtuvieron tres formulaciones de referencia, que inclman Ref-1
5
10
15
20
25
30
(composicion Humira® producida por el Solicitante); Ref-2 (RMP EEUU - medicamento comercial Humira® de los EEUU); y Ref-3 (RMP UE- medicamento comercial Humira® de la UE). Todas estas formulaciones de referencia teman la composicion mostrada en la Tabla 6.
Tabla 6: Composicion del DP Humira
Ingrediente
Cantidad por recipiente (mg) (volumen de relleno = 0,8 ml) Cantidad (mg/ml)
Adalimumab
40 50
Acido cttrico monohidrato
1,04 1,3
Fosfato de sodio dibasico dihidrato
1,22 1,53
Manitol
9,6 12
Fosfato de sodio monobasico dihidrato
0,69 0,86
Polisorbato 80
0,8 1
Cloruro de sodio
4,93 6,16
Citrato de sodio
0,24 0,3
API e hidroxido de sodio
q.b. para ajustar pH a 5,2 q.b. para ajustar pH a 5,2
Seleccion
Una primera seleccion (DoE1) de la formulacion condujo a la identificacion de diversos factores (por ejemplo, pH, presencia de NaCl, tipo de excipiente) responsables de la estabilidad de la protema, y por ultimo a la seleccion de formulaciones a ser seguidas en una segunda seleccion (DoE2), la cual procuraba afinar las formulaciones y evaluar como los tensioactivos, tales como Polisorbato 80, pueden afectar la estabilidad de la protema.
Cada una de las dos selecciones implico diversos ensayos analfticos, como se han definido anteriormente y referidos mas adelante, sobre un intervalo de diferentes formulaciones que se expusieron a niveles variantes de estres termico, mecanico y lummico durante periodos prolongados (por ejemplo, 1 mes). Estas selecciones de la formulacion posibilitaban la reunion de una cantidad significativa de datos, lo cual proporciono una nueva percepcion sorprendente y valiosa que permite el desarrollo de nuevas ventajosas formulaciones.
Los resultados de las dos selecciones de formulaciones se presentan a continuacion.
Experimento de seleccion 1 - Analisis y seleccion de formulaciones del Ejemplo 1 frente a formulaciones comparativas del Ejemplo 3
La seleccion de DoE preliminar (Etapa 1) evaluo el efecto que la fuerza ionica (dada por NaCl), pH y diferentes estabilizadores ejerce sobre la protema en el trascurso de estudios de estabilidad a corto plazo.
Se ha aplicado un diseno estadfstico D-Optimo de superficie de respuesta. Se consideraron tres factores:
- fuerza ionica (conducida por la concentracion de NaCl, la cual se vario en el intervalo de 25 mM a 100 mM y se fijo como un factor numerico);
- pH (el intervalo 4,6 a 6,4 tamponado por acetato, se investigo;
- estabilizador/excipiente (factor categorico que comprende varios niveles: hidrocloruro de lisina, Arginina + acido aspartico, manitol, trehalosa dihidrato).
Estas formulaciones se produjeron, como se describe en el anterior Ejemplo 1, partiendo de DS sin Polisorbato 80 y, por lo tanto, eran libre de tensioactivo.
La Tabla 7 de mas adelante resume las formulaciones ensayadas dentro de esta seleccion. Ademas de las 10 formulaciones propuestas, tambien se han analizado dos controles como comparadores:
• medicamento “DP” comercial Humira (Formulado de acuerdo con el anterior Ejemplo 3)
• la sustancia farmaceutica “DS” MS formulada como DP comercial Humira (Formulada de acuerdo con el anterior Ejemplo 3)
Tabla 7: Lista de formulaciones de DoE1 (Etapa 1) sometidas a seleccion a traves de las condiciones de estres termico (estabilidad a 40 °C) y alta determinacion de produccion de temperatura de despliegue de protema (DSF)
N° Forma
Concentracion de sal (NaCl) (mM) Tipo de tampon (10 mM) pH Estabilizador
1
25 Acetato 4,6 Hidrocloruro de lisina (100 mM)
2
100 Acetato 4,6 Monohidrocloruro de arginina + acido aspartico (80 mM + 20 mM)
3
50 Acetato 4,8 Monohidrocloruro de arginina + acido aspartico (80 mM + 20 mM)
4
25 Acetato 4,8 Manitol (200 mM)
5
75 Acetato 4,8 Manitol (200 mM)
6
50 Acetato 5,0 Hidrocloruro de lisina (100 mM)
7
100 Acetato 5,0 Trehalosa dihidrato (200 mM)
8
25 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM)
9
75 Acetato 5,2 Monohidrocloruro de arginina + acido aspartico (80 mM + 20 mM)
10
75 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM)
N° Forma
Concentracion de sal (NaCl) (mM) Tipo de tampon (10 mM) pH Estabilizador
Ref-1 (MS)
Composicion Humira (formulacion producida con Sustancia Farmaceutica MS) - Ejemplo 3
Ref-2 (RMP EEUU)
DP comercial Humira (EEUU) - Ejemplo 3
Ref-3 (RMP UE)
DP comercial Humira (UE) -Ejemplo 3
Las formulaciones se ensayaron segun el plan informado en la Tabla 8. Se considero el estres termico hasta 1 mes 5 a 40 °C. Se realizo la valoracion de alta produccion hecha con la tecnica DSF (dirigida a una seleccion rapida basada en la determinacion de la temperatura de despliegue de protema) a T0.
Tabla 8: Panel de ensayos analfticos llevados a cabo sobre las formulaciones de DoE preliminar (Etapa 1): condiciones de estres termico de 1 mes a 40 °C.
Acelerado (40 °C)
Tiempo estabilidad (semanas)
Metodos
Ensayo 0 2 s 4 s
DO
Contenido x - x
SE-HPLC
Agregados x x x
Bioanalizador
Pureza x x x
pH
pH
x x x
Osmolalidad
Osmolalidad
x - -
DSF
T despliegue x - -
1.1 Seleccion de osmolalidad
La osmolalidad de las formulaciones de DoE1 compuestas partiendo de los materiales de DS intercambiados por tampon (par. 5.1.1) esta informada en la Tabla 9.
La mayona de las formulaciones se encontraron en el intervalo de osmolalidad de 250 a 400 mOsm/kg, mientras que 5 se observaron valores ligeramente mayores a las mayores concentraciones de cloruro de sodio.
Tabla 9: Osmolalidad (mOsm/kg) anotada a tiempo 0 para las formulaciones de seleccion DoE1
N° Forma
Concentracion de sal (NaCl) (mM) Tipo de tampon (10 mM) pH Estabilizador Tiempo 0
1
25 Acetato 4,6 Hidrocloruro de lisina (100 mM) 0,302
2
100 Acetato 4,6 Monohidrocloruro de arginina + acido aspartico (80 mM + 20 mM) 0,407
3
50 Acetato 4,8 Monohidrocloruro de arginina + acido aspartico (80 mM + 20 mM) 0,339
4
25 Acetato 4,8 Manitol (200 mM) 0,322
5
75 Acetato 4,8 Manitol (200 mM) 0,423
6
50 Acetato 5,0 Hidrocloruro de lisina (100 mM) 0,342
7
100 Acetato 5,0 Trehalosa dihidrato (200 mM) 0,506
N° Forma
Concentracion de sal (NaCl) (mM) Tipo de tampon (10 mM) pH Estabilizador Tiempo 0
8
25 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM) 0,341
9
75 Acetato 5,2 Monohidrocloruro de arginina + acido aspartico (80 mM + 20 mM) 0,366
10
75 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM) 0,441
Referencia interna (composicion Humira, Merck Serono DS)
0,374
RMP (EEUU) Humira
NA
RMP (UE) Humira
0,310
1.2 Contenido de protema (DO)
El contenido de protema de las formulaciones de DoE1 se determino a tiempo 0 y despues de 1 mes a 40 °C.
10 La Figura 1 es un grafico de barras que muestra el contenido de protema (mg/ml) de las formulaciones de DoE1 (del Ejemplo 1), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones Humira® comparadoras), a un punto de partida arbitrario (barras azules, tiempo=0) y despues de 4 semanas (barras rojas) de calentarse la(s) formulacion(formulaciones) a 40 °C.
Los resultados presentados en la Fig. 1, indicaron que no se dan cambios significativos con el tiempo. Todas las 15 concentraciones se encontraron en lmea con el objetivo de 50 mg/ml.
1.3 Agregacion (SE-HPLC)
La Figura 2 es un grafico de barras que muestra el % de agregacion, determinado por SE-HPLC, de las formulaciones de DoE1 (del Ejemplo 1), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones Humira® comparadoras), a un punto de partida arbitrario (barras azules, tiempo=0) y despues de tanto 2 semanas 20 (barras verdes) como 4 semanas (barras naranjas) de calentarse la(s) formulacion(formulaciones) a 40 °C. Los agregados totales observados por SE-HPLC durante la estabilidad a 40 °C se representan graficamente en la Fig. 2. Los incrementos mmimos en la agregacion se observaron en toda la formulacion. Sin embargo, incluso despues de 1 mes, todos los niveles de agregacion tuvieron el valor de menor del 1 %.
1.4 Fragmentacion (Bioanalizador)
La Figura 3 es un grafico de barras que muestra el % de fragmentacion, determinado por un Bioanalizador, de las formulaciones de DoE1 (del Ejemplo 1), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones Humira® comparadoras), a un punto de partida arbitrario (barras azules oscuro, tiempo=0) y despues de tanto 2 5 semanas (barras rosas) como 4 semanas (barras azul claro) de calentarse la(s) formulacionformulaciones) a 40 °C.
En la Figura 3, se informa de la variacion de fragmentos con el tiempo determinada por Bioanalizador. Las formulaciones a pH mas acido (generalmente inferior que o igual a 5,0, como en las formulaciones 1 a 7) tienden a experimentar indices de fragmentacion mas rapidos. Ademas, la presencia de aminoacidos a este intervalo de pH puede considerablemente empeorar el perfil de estabilidad (Formulaciones 1-2-3). El efecto perjudicial de las 10 especies de aminoacidos tambien se confirma a pH 5,2 a 5,4 (Formulacion 9).
A pH > 5,0 y en presencia de azucar/polioles, todas las formulas, incluyendo las referencias, son comparables (fragmentacion inferior que 1 % despues de 1 mes a 40 °C).
Los datos se analizaron por medio de ANOVA que confirmo la significancia estadfstica del factor de pH (valor p <0,001), indicando tambien que los valores de pH >5,0 se debenan dirigir a minimizar la fragmentacion.
15 No se encontro que el cloruro de sodio sea un factor cntico para la estabilidad en el intervalo de 25 a 100 mM.
1.5 Seleccion de pH
La Tabla 10 muestra el pH de las formulaciones de DoE1 (del Ejemplo 1), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones Humira® comparadoras), a un punto de partida arbitrario (tiempo=0) y despues de tanto 2 semanas como 4 semanas de calentarse la(s) formulacion(formulaciones) a 40 °C.
20 Tal como se puede ver a partir de la Tabla 10, no se observaron desviaciones del pH objetivo.
Tabla 10: pH de las formulaciones de seleccion DoE1 determinado sobre la estabilidad a 40 °C
Tiempo estabilidad
N° Forma
Concentracion de sal (NaCl) (mM) Tipo de tampon (10 mM) pH Estabilizador Tiempo 0 2 semanas 40 °C 4 semanas 40 °C
1
25 Acetato 4,6 Hidrocloruro de lisina (100 mM) 4,6 4,7 4,7
2
100 Acetato 4,6 Monohidrocloruro de arginina + acido aspartico (80 mM + 20 mM) 4,7 4,6 4,7
3
50 Acetato 4,8 Monohidrocloruro de arginina + acido aspartico (80 mM + 20 mM) 4,8 4,8 4,8
4
25 Acetato 4,8 Manitol (200 mM) 4,8 4,8 4,8
5
75 Acetato 4,8 Manitol (200 mM) 4,8 4,8 4,8
6
50 Acetato 5,0 Hidrocloruro de lisina (100 mM) 5,0 5,0 5,0
7
100 Acetato 5,0 Trehalosa dihidrato (200 mM) 5,0 5,0 5,0
8
25 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM) 5,2 5,2 5,2
9
75 Acetato 5,2 Monohidrocloruro de arginina + acido aspartico (80 mM + 20 mM) 5,1 5,2 5,2
10
75 Acetato 5,2 trehalosa dihidrato (200 mM) 5,2 5,2 5,2
Referencia interna (composicion Humira, Merck Serono DS)
5,2 5,2 5,2
RMP (EEUU) Humira
5,3 5,3 5,3
RMP (UE) Humira
5,3 5,3 5,3
5
10
15
20
25
30
1.6 Temperatura de despliegue (DSF)
DSF es un metodo de alto rendimiento que se dirige a la determinacion de la temperatura de despliegue de las protemas debido al incremento de las interacciones con sondas fluorescentes como rampas de temperatura que se aplican a las temperaturas. Cuando la protema empieza a desplegarse, se expondran gradualmente areas hidrofobas al disolvente que atraen las sondas fluorescentes que pasaran del estado libre en solucion (no fluorescente) al estado unido (por interacciones hidrofobas) con la protema, aumentando asf el grado de senal de fluorescencia.
A partir de la evaluacion de la senal de fluorescencia, era posible determinar el punto medio de las curvas sigmoideas, lo que indica el punto de transicion de cada formulacion. Se asume que, a mayor punto de transicion, mayor resistencia de la formula al estres termico.
Se informa de los resultados de la valoracion conducida sobre las formulaciones de seleccion DoE1 en la Fig. 4. La Figura 4 es un grafico de barras que muestra la temperatura de despliegue (°C) determinada por DSF, de las formulaciones de DoE1 (del Ejemplo 1), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones de Humira® comparadoras).
La temperatura de despliegue de las tres formulaciones de referencia es de 71 a 72 °C. Se encontro que pocas formulaciones, aparte de las referencias, teman temperaturas de despliegue mayores de 70 °C, solo aquellas que inclman:
• Formulaciones 8 y 10 (formulaciones en tampon de acetato de sodio pH 5,2 + trehalosa dihidrato a concentraciones de cloruro de sodio variante).
Por lo tanto, este ensayo confirmo los resultados previamente obtenidos para la fragmentacion por Bioanalizador: polioles/azucares pueden afectar de manera positiva a la estabilidad termica de la protema, especialmente a pH >5,0, mientras que el cloruro de sodio no parece afectar de manera significativa su comportamiento.
El modelo ANOVA para la superficie de respuesta identifico el pH (valor p <0,01) y el excipiente (0,01<valor p<0,05) como los factores significativos que afectan a la estabilidad de la protema.
1.7 Cambio del perfil de isoformas frente a RMP
El perfil de isoformas de la formula 10 de la seleccion DoE se ha ensayado despues de 10 a 11 semanas a 40 °C y en comparacion con las muestras de referencia.
En la Tabla 11 se informa de los datos, en terminos de pico principal y variaciones del grupo acido.
Se obtienen variaciones comparables para las cinco muestras ensayadas.
Tabla 11: perfil de isoformas por iCE280 de las formulaciones mas prometedoras de la seleccion DoE 1 y referencias Principal
ID
Tiempo 0 10 semanas (40 °C) 11 semanas (40 °C)
DoE1-10
56,7 40,1 -
Ref-1 (MS)
55,8 38,5 -
Ref-3 RMP (UE)
56,5 40,7 -
Ref-2 RMP (EEUU)
56,8 40,6 -
Grupo acido
ID
Tiempo 0 10 semanas (40 °C) 11 semanas (40 °C)
DoE1-10
19,3 39,3 -
Ref-1 (MS)
19,8 40,5 -
Ref-3 RMP (UE)
19,5 38,9 -
Ref-2 RMP (EEUU)
20,2 39,8 -
5
10
15
20
25
30
35
40
Conclusion del experimento de seleccion 1
Los resultados obtenidos a partir del Bionalizador y el ensayo DSF se evaluaron de manera combinatoria por medio del modelo ANOVA para las superficies de respuesta para determinar las mejores composiciones que pueden posiblemente garantizar la mayor estabilidad termica a la protema.
La lista de las composiciones recomendadas se informa en la Tabla 12, la cual tambien compara los rendimientos de las formulaciones prototipos resultantes con el RMP Humira, en terminos de temperatura de despliegue y cambio de fragmentacion durante 1 mes a 40 °C.
La Formulacion A corresponde a la formulacion 10 de DoE1 y se informo de los datos reales.
Comparando estas formulas con el RMP se puede concluir que el comportamiento de estas formulaciones prototipos en respuesta al estres termico es comparable con lo observado para el RMP.
Tabla 12: Resultado de los experimentos DoE1: composiciones recomendadas para la segunda seleccion
Forma
Sal (NaCl) mM Tipo de tampon (10 mM) pH Estabilizador
A
75 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM)
De algun modo inesperado, las formulaciones que contienen trehalosa dihidrato como unico estabilizador funcionaron extremadamente bien, especialmente en terminos de inhibicion de fragmentacion, inhibicion del despliegue, y mantenimiento de pH. Tales formulaciones basadas en trehalosa tambien presentaron buen rendimiento en terminos de agregacion y precipitacion. Esa trehalosa era un candidato tan fuerte como un estabilizador, especialmente sola, era extremadamente prometedora en vista de sus propiedades antioxidantes, lo cual impartfa mas estabilidad qmmica a largo plazo (especialmente oxidacion y/o fotooxidacion vis a vis) a las formulaciones de adalimumab. Ademas, esa trehalosa que se puede usar sola y aun presenta excelente rendimiento, se considero especialmente alentadora y preparo el camino a formulaciones menos complejas que emplean menos componentes - esto reducina poco a poco el proceso y los costes asociados con la produccion del medicamento de adalimumab relevante. Por lo tanto, estas formulaciones basadas en trehalosa se tomaron en una segunda ronda de experimentos de seleccion para afinar las formulaciones.
Experimento de Seleccion 2 - Analisis y seleccion de las formulaciones del Ejemplo 2 frente a las formulaciones comparativas del Ejemplo 3
Se identifico un prototipo de formulacion de la seleccion previa (Tabla 12). Puesto que la etapa previa se condujo sin tensioactivo anadido, la segunda etapa se dirigio a someter a seleccion a una serie de niveles de tensioactivo Polisorbato 80 compuesto (intervalo: 0 a 1 mg/ml) para valorar si se requiere la adicion de tensioactivo para favorecer la estabilidad de la protema.
La Tabla 3 (Ejemplo 2) resume el diseno de esta segunda etapa del estudio y enumera las formulaciones (formulaciones de DoE2) ensayadas en este segundo ejercicio de seleccion.
Generalmente, los tensioactivos se han observado para contrastar la agregacion inducida por estres mecanico y, por lo tanto, los ensayos bajo condiciones extremas por agitacion se han ejecutado para evaluar como el Polisorbato 80 afecta a la estabilidad de la protema y responde a la agitacion.
Tal como con la Etapa 1, las composiciones de referencia descritas en el Ejemplo 3 tambien se han evaluado para proporcionar un punto de referencia para el desarrollo de una nueva formulacion.
La lista completa de los analisis conducidos sobre este bloque de formulaciones se informa en la Tabla 13. En esta segunda seleccion, se expusieron las respectivas formulaciones a tres tipos diferentes de estres, termico, mecanico y lummico.
Tabla 13: Panel de ensayos de analfticos llevados a cabo sobre las formulaciones de DoE2 (Etapa 2): 1 mes de condiciones de estres termico a 40 °C (A), estres por agitacion a 200 rpm (B) y exposicion a la luz segun ICH Q1B (C).
A. Estres termico a 40 °C
Acelerado (40 °C)
Tiempo estabilidad (semanas)
Metodos
Ensayo 0 2 s 4 s
DO
Contenido x - x
iCE280
Isoformas x x x
SE-HPLC
Agregados x x x
Bioanalizador
Pureza x x x
pH
pH
x x x
Osmolalidad
Osmolalidad
x - -
Nefelometna
Turbidez x x x
DSF
T despliegue x - -
B. Condiciones de estres por agitacion
Estres por agitacion (200 rpm)
Tiempo estabilidad (horas)
Metodos
Ensayo 0 24 h 48 h
DO
Contenido x - -
SE-HPLC
Agregados x x x
Bioanalizador
Pureza x x x
pH
pH
x x x
Nefelometna
Turbidez x x x
5 C. Exposicion a luz 7 horas de exposicion a 765 W/m2 (ICH Q1B)
Exposicion a luz
Muestra
Metodos
Ensayo Tiempo 0 Expuesto
DO
Contenido x -
iCE280
Isoformas x x
SE-HPLC
Agregados x x
Bioanalizador
Pureza x x
pH
pH
x x
Nefelometna
Turbidez x x
Los ensayos de estres termico se realizaron simplemente calentando una muestra de las formulaciones relevantes a la temperatura estipulada durante la cantidad de tiempo estipulada (generalmente 2 semanas o 4 semanas/1 mes).
Los ensayos de estres mecanico se realizaron simplemente agitando de manera mecanica una muestra de las 10 formulaciones relevantes a temperatura ambiente a 200 rpm durante el periodo de tiempo estipulado (generalmente 24 horas a 48 horas).
Los ensayos de estres lummico se realizaron simplemente exponiendo una muestra de las formulaciones relevantes a luz a 765 W/m2 (segun las directrices de ICH Q1B de la Agencia Europea de Medicinas en relacion con el ensayo
5
10
15
20
25
30
de fotoestabilidad de las nuevas sustancias activas y productos farmaceuticos) durante 7 horas.
2.1 Osmolalidad
La osmolalidad de las formulaciones de seleccion DoE2 se informan en la Tabla 14. Los valores, comprendidos en el intervalo de 378 a 401 mOsm/kg probablemente se sobreestiman debido a la presencia de trehalosa dihidrato que puede conducir a algun incremento en la viscosidad que afecta al punto crioscopico de las soluciones y asf a la osmolalidad. Esto se confirmo por mediciones en relacion con otras formulaciones de ensayo, las cuales se diluyeron 3 veces con API antes del ensayo de osmolalidad para disminuir la viscosidad: la osmolalidad real de todas estas formulas es <350 mOsm/kg.
Tabla 14: Osmolalidad de formulaciones de seleccion DoE2 (ensayadas no diluidas)
N° Forma
Concentra- cion de sal (NaCl) (mM) Tipo de tampon (10 mM) pH Estabilizador Concentracion de tensioactivo (Polisorbato 80) (mg/ml) Tiempo 0
DoE2-1
50 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM) 0 390
DoE2-2
50 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM) 0,5 386
DoE2-3
50 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM) 1 388
2.2 Contenido de protema (DO)
El contenido de protema de todas las formulaciones de DoE2 a tiempo 0 estaban en lmea con el objetivo de concentracion de protema de 50 mg/ml (Tabla 15).
Tabla 15: Contenido de protema (DO) de las formulaciones de seleccion DoE2 (ensayadas no diluidas)
N° Forma
Concentracion de sal (NaCl) (mM) Tipo de tampon (10 mM) pH Estabilizador Concentracion de tensioactivo (Polisorbato 80) (mg/ml) Tiempo 0
DoE2-1
50 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM) 0 50,6
DoE2-2
50 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM) 0,5 52,0
DoE2-3
50 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM) 1 51,3
2.3 Agregados con estres termico (SE-HPLC)
Las variaciones en los agregados totales por SE-HPLC se presentan en la Figura 5 que es un grafico de barras que muestra el % de agregacion, determinado por SE-HPLC, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones Humira® comparadoras), a un punto de partida arbitrario (barras rojas, tiempo=0) y despues de tanto 2 semanas (barras verdes) como 4 semanas (barras purpuras) de calentarse la(s) formulacion(formulaciones) a 40 °C.
Se observaron cambios mmimos para todas las formulaciones, estando la cantidad total de agregados despues de 1 mes a 40 °C por debajo del 1 %.
Los rendimientos de las formulaciones de seleccion DoE2 son comparables/ligeramente mejores que aquellos de los materiales de RMP.
2.4 Fragmentacion con estres termico (Bioanalizador)
Las variaciones en los fragmentos por Bioanalizador se presentan en la Figura 6. La Figura 6 es un grafico de barras que muestra el % de fragmentacion, determinado por un Bioanalizador, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones Humira® comparadoras), a un punto de partida arbitrario (barras azules, tiempo=0) y despues de tanto 2 semanas (barras rojas) como 4 semanas (barras verdes) de calentarse la(s) formulacion(formulaciones) a 40 °C.
En acetato de sodio la presencia de Polisorbato 80 a 1 mg/ml parece mejorar ligeramente la estabilidad (cfr. DoE2 - 3 frente a DoE2 - 1 y DoE2 - 2) proporcionando rendimientos comparables a los observados en el RMP.
5
10
15
20
25
30
2.5 Perfil de isoformas con estres termico (iCE280)
El pico principal y los cambios del grupo acido de las tres formulaciones durante 1 mes a 40 °C se informan en las Fig. 7 y 8 respectivamente.
La Figura 7 es un grafico de barras que muestra el perfil de isoformas del pico principal, determinado por analisis por iCE280, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) a un punto de partida arbitrario (barras azules, tiempo=0) y despues de tanto 2 semanas (barras rojas) como 4 semanas (barras verdes) de calentarse la(s) formulacion(formulaciones) a 40 °C.
La Figura 8 es un grafico de barras que muestra el perfil de isoformas de pico(s) del grupo acido, determinado por analisis por iCE280, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) a un punto de partida arbitrario (barras azules, tiempo=0) y despues de tanto 2 semanas (barras rojas) como 4 semanas (barras verdes) de calentarse la(s) formulacion(formulaciones) a 40 °C.
Estos resultados confirman las evidencias experimentales ya puestas de relieve por iCE280 sobre las formulaciones prototipo (resultantes de la primera seleccion).
Los resultados, en terminos de grupo acido, estan en lmea con las observaciones hechas para el pico principal.
2.6 Seleccion de pH con estres termico
La variacion en pH de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) durante un periodo de tiempo durante el cual las formulaciones se calientan a 40 °C se muestra en la Tabla 16.
El pH era completamente estable durante el periodo de ensayo.
Tabla 16: seleccion DoE2: pH (estres termico a 40 °C)
N° Forma
Concentracion de sal (NaCl) (mM) Tipo de tampon (10 mM) pH Estabilizador Concentracion de tensioactivo (Polisorbato 80) (mg/ml) Tiempo 0 2 semanas (40 °C) 4 semanas (40 °C)
DoE2-1
50 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM) 0 5,2 5,2 5,2
DoE2-2
50 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM) 0,5 5,2 5,3 5,3
N° Forma
Concentracion de sal (NaCl) (mM) Tipo de tampon (10 mM) pH Estabilizador Concentracion de tensioactivo (Polisorbato 80) (mg/ml) Tiempo 0 2 semanas (40 °C) 4 semanas (40 °C)
DoE2-3
50 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM) 1 5,2 5,3 5,3
2.7 Turbidez con estres termico (nefelometna)
La Figura 9 es un grafico de barras que muestra la turbidez, determinada por Nefelometna, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) a un punto de partida arbitrario (barras azules, tiempo=0) y despues de tanto 2 semanas (barras rojas) como 4 semanas (barras verdes) de calentarse la(s) formulacion(formulaciones) a 40 °C.
La turbidez de las tres formulaciones esta, tiempo 0, en el intervalo de soluciones generalmente opalescentes (6 a 18 UNT). Con respecto a los materiales de DS originarios, de turbidez normal de 19 a 52 UNT, las soluciones de DP despues de la filtracion aseptica se aclaran bastante.
De manera importante, los valores de turbidez del RMP Humira generalmente estan alrededor de 10 UNT, en lmea con otras formulas.
2.8 Agregados con estres mecanico (SE-HPLC)
La Figura 10 es un grafico de barras que muestra el % de agregacion, determinado por SE-HPLC, de las
5
10
15
20
25
30
formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) a un punto de partida arbitrario (barras azules, tiempo=0) y despues de tanto 24 horas (barras rojas) como 48 horas (barras verdes) de agitarse mecanicamente (agitacion) la(s)
formulacionformulaciones).
Las variaciones en los agregados totales por SE-HPLC estan presentadas en la Fig. 10.
Extraordinariamente, no se observo cambio (DoE2-1 y DoE2-3) o un cambio maximo de +0,1 % (DoE2-2).
2.9 Fragmentacion con estres mecanico (Bioanalizador)
La Figura 11 es un grafico de barras que muestra el % de fragmentacion, determinado por un Bioanalizador, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) a un punto de partida arbitrario (barras azules, tiempo=0) y despues de tanto 24 horas (barras rojas) como 48 horas (barras verdes) de agitarse mecanicamente (agitacion) la(s)
formulacion(formulaciones).
Las variaciones en los fragmentos por Bioanalizador estan presentadas en la Fig. 11. Se observan cambios mmimos, siendo todos los valores registrados iguales a o menores que 0,5 %.
Despues de 48 horas de agitacion a temperatura ambiente todas las muestras presentaron fragmentacion en el intervalo de 0,2 a 0,4 %. No se puso de relieve tendencia hacia incrementos de fragmentacion tras la agitacion mecanica.
2.10 Seleccion de pH con estres mecanico
La variacion en pH de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) durante un periodo de tiempo durante el cual las formulaciones se agitan mecanicamente (agitacion) se muestra en la Tabla 17. No se observaron cambios.
Tabla 17: seleccion DoE2: pH (agitacion mecanica)
N° Forma
Concentracion de sal (NaCl) (mM) Tipo de tampon (10 mM) pH Estabilizador Concentracion de tensioactivo (Polisorbato 80) (mg/ml) Tiempo 0 24 horas 48 horas
DoE2-1
50 Acetato 5,2 trehalosa dihidrato (200 mM) 0 5,2 5,2 5,2
N° Forma
Concentracion de sal (NaCl) (mM) Tipo de tampon (10 mM) pH Estabilizador Concentracion de tensioactivo (Polisorbato 80) (mg/ml) Tiempo 0 24 horas 48 horas
DoE2-2
50 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM) 0,5 5,2 5,3 5,3
DoE2-3
50 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM) 1 5,2 5,3 5,3
2.11 Turbidez con estres mecanico (Nefelometna)
La Figura 12 es un grafico de barras que muestra la turbidez, determinada por Nefelometna, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) a un punto de partida arbitrario (barras azules, tiempo=0) y despues de tanto 24 horas (barras rojas) como 48 horas (barras verdes) de agitarse mecanicamente (agitacion) la(s) formulacion(formulaciones). No se observaron cambios.
2.12 Agregados con estres lummico (SE-HPLC)
La Figura 13 es un grafico de barras que muestra el % de agregacion, determinado por SE-HPLC, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones Humira® comparadoras), antes de la exposicion a la luz (barras azules, tiempo=0) y despues de 7 horas de exposicion a la luz a 765 W/m2 (barras rojas).
Las comparaciones tambien se hicieron con muestras de Humira (de EEUU y UE) tratadas en las mismas condiciones. En el RMP, los incrementos de agregacion hasta 9 a 15 % tras la exposicion a la luz (agregados a
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35
tiempo 0 son menores que el 1 %). Todas las formulaciones de DoE2 presentan incrementos menores o comparables y, por lo tanto, resistencia mejor/similar a estres termico. Mas en detalle:
• Formulaciones en tampon acetato: 4,3^-6,8 % de agregados totales tras la exposicion a la luz.
2.13 Fragmentacion con estres lummico (Bioanalizador)
La Figura 14 es un grafico de barras que muestra el % de fragmentacion, determinado por un Bioanalizador, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones Humira® comparadoras), antes de la exposicion a la luz (barras azules, tiempo=0) y despues de 7 horas de exposicion a la luz a 765 W/m2 (barras rojas).
Se pusieron de relieve incrementos mmimos (+0,3 % como mucho, despues de la exposicion). Todas las cantidades de fragmentacion estan bien por debajo del 1 % despues de 7 horas de exposicion (Fig. 14).
2.14 Perfil de isoformas con estres lummico (iCE280)
La Figura 15 es un grafico de barras que muestra el perfil de isoformas del pico principal, determinado por analisis por iCE280, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones Humira® comparadoras), antes de la exposicion a la luz (barras azules, tiempo=0) y despues de 7 horas de exposicion a la luz a 765 W/m2 (barras rojas).
La Figura 16 es un grafico de barras que muestra el perfil de isoformas de pico(s) del grupo acido, determinado por analisis por iCE280, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones Humira® comparadoras), antes de la exposicion a la luz (barras azules, tiempo=0) y despues de 7 horas de exposicion a la luz a 765 W/m2 (barras rojas).
En el RMP de Humira, la exposicion a la luz determina efectos significativos: lo mas relevantemente, se observan descensos en la abundancia del pico principal (alrededor del -9 %) e incremento concurrente en el grupo acido (hasta el +15 %), relacionado con fenomenos de fotooxidacion.
Las formulas de acetato considerablemente pueden mejorar la resistencia de la protema a los fenomenos de degradacion: los descensos en la abundancia del pico principal son alrededor del -3,5 % o inferior, los incrementos en el grupo acido puntuaron un maximo del +4 %.
2.15 Turbidez con estres lummico (Nefelometna)
La Figura 17 es un grafico de barras que muestra la turbidez, determinada por Nefelometna, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) antes de la exposicion a la luz (barras azules, tiempo=0) y despues de 7 horas de exposicion a la luz a 765 W/m2 (barras rojas). Esencialmente no se observaron cambios.
2.16 Seleccion del pH con estres lummico
La variacion en pH de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2), durante un periodo de tiempo durante el cual las formulaciones se exponen durante 7 horas a luz a 765 W/m2, se muestra en la Tabla 18. No se observaron cambios.
Tabla 18: seleccion DoE2: pH (exposicion a luz)
N° Forma
Concentracion de sal (NaCl) (mM) Tipo de tampon (10 mM) pH Estabilizador Concentracion de tensioactivo (Polisorbato 80) (mg/ml) Tiempo 0 Despues de exposicion
DoE2-1
50 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM) 0 5,2 5,2
DoE2-2
50 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM) 0,5 5,2 5,3
DoE2-3
50 Acetato 5,2 Trehalosa dihidrato (200 mM) 1 5,2 5,3
2.17 Efecto del tensioactivo sobre los ciclos de congelacion-descongelacion
Se han determinado los perfiles de isoformas, los agregados y las partmulas subvisibles de las tres formulaciones de DoE2 antes y despues de cinco ciclos de congelacion-descongelacion (-80 “C^temperatura ambiente) para valorar si el tensioactivo ejerce algun impacto.
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La Figura 18 es un grafico de barras que muestra el perfil de isoformas del pico principal, determinado por analisis por iCE280, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) antes (barras azules, tiempo=0) y despues m2 (barras rojas) de cinco ciclos de congelacion-descongelacion (-80 °C^-temperatura ambiente).
La Figura 19 es un grafico de barras que muestra el perfil de isoformas de pico(s) del grupo acido, determinado por analisis por iCE280, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) antes (barras azules, tiempo=0) y despues m2 (barras rojas) de cinco ciclos de congelacion-descongelacion (-80 “C^temperatura ambiente).
La Figura 20 es un grafico de barras que muestra el % de agregacion, determinado por SE-HPLC, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2), junto con patrones de referencia (que representan las formulaciones Humira® comparadoras) antes (barras azules, tiempo=0) y despues m2 (barras rojas) de cinco ciclos de congelacion-descongelacion (-80 °C^temperatura ambiente).
La Figura 21 es un grafico de barras que muestra la concentracion numerica (N°/mg) de partmulas subvisibles con un tamano de partmula menor que o igual a 10 micras, determinada por analisis de recuento de partfcula subvisible, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) antes (barras azules, tiempo=0) y despues m2 (barras rojas) de cinco ciclos de congelacion-descongelacion (-80 °C^temperatura ambiente).
La Figura 22 es un grafico de barras que muestra la concentracion numerica (N°/mg) de partmulas subvisibles con un tamano de partmula menor que o igual a 25 micras, determinada por analisis de recuento de partmula subvisible, de las formulaciones de DoE2 (del Ejemplo 2) antes (barras azules, tiempo=0) y despues m2 (barras rojas) de cinco ciclos de congelacion-descongelacion (-80 °C^temperatura ambiente).
No se observaron cambios en las isoformas y en los agregados (Fig. 18 a 20) tras congelacion-descongelacion, mientras que se pusieron de relieve cambios mmimos, no cnticos (Fig. 21 a 22) en partfculas subvisibles, y se encontro que no estaban relacionados con la presencia del tensioactivo.
Conclusion del experimento seleccion 2
En base a los datos recogidos, relevantes a estres termico, mecanico y lummico, se puede hacer la siguiente conclusion:
Formulaciones en tampon de acetato de sodio/acido acetico 10 mM a pH 5,2 (DoE2-1, DoE2-2, DoE2-3):
- Tras el estres termico, se pusieron de relieve rendimientos comparables o mejores (incrementos inferiores en agregacion) que Humira. Impacto beneficioso que deriva de mayores concentraciones de Polisorbato 80.
- No cambio en los atributos de calidad tras la agitacion mecanica.
- Rendimientos mejorados con respecto a Humira cuando se somete a irradiacion continua (7 horas).
En base al trabajo de seleccion llevada a cabo sobre diferentes formulaciones que vanan en cantidad de tampon/pH, estabilizador, agente de isotonicidad (NaCl) y nivel de tensioactivo (Polisorbato 80), se ha identificado la mejor composicion, que muestra caractensticas comparables e incluso mejoradas con respecto a Humira tras diferentes condiciones de estresamiento (termico, mecanico, lummico):
Ingrediente
Cantidad (mg/ml)
Adalimumab
50
Acido acetico glacial 100 %
0,60*
Trehalosa dihidrato
75,67**
Polisorbato 80
1,00
Cloruro de sodio
2 92***
API e hidroxido de sodio
q.b. para ajustar pH a 5,2
* correspondiente a tampon de acetato de sodio/acido acetico 10 mM; **correspondiente a 200 mM; *** correspondiente a 50 mM
Tales formulaciones facilmente se pueden incorporar dentro de las jeringas de vidrio prellenadas con agujas 29G 12,7 cm (/”)).
Abreviaturas
DoE (del ingles “Design of Experiment”) = diseno de experimento DP (del ingles “Drug Product”) = Medicamento DS (del ingles “Drug Substance”) = Sustancia farmaceutica 5 DSF (del ingles “Differential Scanning Fluorimetry”) = Fluorimetna de barrido diferencial DO = Densidad optica PES = Polietersulfona rpm = revoluciones por minuto
RT (del ingles “Room Temperature”) = temperatura ambiente
10 SE-HPLC (del ingles “Size Exclusion High Performance Liquid Chromatography”) = Cromatograffa lfquida de alta resolucion de exclusion por tamano
SMI (del ingles “Summary manufacturing Instructions”) = Resumen instrucciones de produccion SOP (del ingles “Standard Operating Procedure”) = Procedimiento operativo estandar WI (del ingles “Working Instruction”) = Instruccion de funcionamiento 15

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
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    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica Kquida que comprende:
    - 45 a aproximadamente 55 mg/ml de adalimumab;
    - sistema tampon de acetato de sodio/acido acetico 5 a 14 mM;
    - trehalosa 190 a 210 mM;
    - cloruro de sodio 40 a 60 mM;
    - 0,9 mg/ml a 1,1 mg/ml de polisorbato 80; y
    - agua (para inyeccion); en donde la composicion:
    o tiene un pH entre 5,1 y 5,3;
    o es libre de arginina o comprende arginina en una concentracion de como mucho 0,001 mM;
    o es libre de aminoacidos o comprende uno o mas aminoacidos en una concentracion (colectiva) de como mucho 0,001 mM;
    o es libre de tensioactivos a excepcion de polisorbato 80 o comprende uno o mas de dichos tensioactivos (excluyendo polisorbato 80) en una concentracion (colectiva) de como mucho 0,0001 mM; y/o
    o es libre de agentes tampon de fosfato (por ejemplo, dihidrogeno fosfato de sodio, hidrogeno fosfato de disodio) o comprende un sistema tampon de fosfato en una concentracion de como mucho 0,001 mM.
  2. 2. La composicion farmaceutica lfquida segun la reivindicacion 1, en donde la composicion comprende:
    - 50 mg/ml de adalimumab;
    - sistema tampon de acetato de sodio/acido acetico 10 mM;
    - trehalosa 200 mM;
    - cloruro de sodio 50 mM;
    - 1,0 mg/ml de polisorbato 80; y
    - agua (para inyeccion); en donde la composicion:
    o tiene un pH de 5,2; o es libre de arginina; o es libre de aminoacidos;
    o es libre de tensioactivos a excepcion de polisorbato 80; y o es libre de agentes/sistemas tampon de fosfato.
  3. 3. La composicion farmaceutica lfquida segun la reivindicacion 1, en donde la composicion consiste en:
    - 50 mg/ml de adalimumab;
    - sistema tampon de acetato de sodio/acido acetico 10 mM;
    - trehalosa 200 mM;
    - cloruro de sodio 50 mM;
    - 1 mg/ml de polisorbato 80; y
    - agua (para inyeccion);
    en donde la composicion tiene un pH de 5,2.
  4. 4. La composicion farmaceutica Kquida segun la reivindicacion 1, en donde la composicion es libre de aminoacidos.
  5. 5. La composicion farmaceutica lfquida segun cualquier reivindicacion precedente, en donde la osmolalidad de la composicion esta entre 220 y 400 mOsm/kg.
    5 6. La composicion farmaceutica lfquida segun cualquier reivindicacion precedente, en donde la temperatura de
    despliegue de protema de adalimumab en la composicion farmaceutica lfquida es mayor que o igual a 70 °C.
  6. 7. Un dispositivo de administracion de farmaco que comprende una composicion farmaceutica lfquida segun cualquier reivindicacion precedente.
  7. 8. El dispositivo de administracion de farmaco segun la reivindicacion 7, en donde el dispositivo de 10 administracion de farmaco es un vial, una ampolla, jeringa, un lapiz de inyeccion, o una bolsa intravenosa que
    comprende la composicion farmaceutica lfquida.
  8. 9. Una composicion farmaceutica lfquida segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis cronica de moderada a grave y/o artritis idiopatica juvenil.
    15
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