RS55548B1 - Tečni farmaceutski sastav - Google Patents

Tečni farmaceutski sastav

Info

Publication number
RS55548B1
RS55548B1 RS20161050A RSP20161050A RS55548B1 RS 55548 B1 RS55548 B1 RS 55548B1 RS 20161050 A RS20161050 A RS 20161050A RS P20161050 A RSP20161050 A RS P20161050A RS 55548 B1 RS55548 B1 RS 55548B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
liquid pharmaceutical
pharmaceutical composition
composition
adalimumab
formulation
Prior art date
Application number
RS20161050A
Other languages
English (en)
Inventor
Gianluca Rinaldi
Silvia Fratarcangeli
Rio Alessandra Del
Original Assignee
Ares Trading Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50774704&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55548(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ares Trading Sa filed Critical Ares Trading Sa
Publication of RS55548B1 publication Critical patent/RS55548B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)

Description

Polje tehnike
OPIS
[0001]Ovaj pronalazak odnosi se na jednu novu proteinsku formulaciju. Konkretno, ovaj pronalazak se odnosi na tečni farmaceutski sastav adalimumaba, na metod za proizvodnju ovog sastava, na komplet uključujući taj sastav, ambalažu u koji se pakuje taj sastav, metod proizvodnje te ambalaže, i na terapijske metode koje koriste taj sastav i/ili ambalažu.
STANJE TEHNIKE
[2} Terapija autoimunih bolesti povezanih sa faktorom tumorske nekroze-alfa (TNF-a), kao što su reumatoidni artritis, psorijaza i druge autoimune bolesti, postizala se primenom lekova koje je odobrila Američka uprava za hranu i lekove (FDA), kao što su adalimumab (HUMIRA®, Abbott Corporacija). Adalimumab je humano monoklonsko antitelo koje inhibira aktivnost humanog TNF-a tako da sprečava da aktivira TNF receptore, i na taj način nishodno reguliše inflamatome odgovore povezane sa autoimunim bolestima. U odobrene medicinske indikacije za adalimumab spadaju reumatoidni artritis, psorijatični artritis, ankilozirajući spondilitis, Kronova bolest, ulcerozni kolitis, umerena do teška hronična psorijaza i juvenilni idiopatski artritis.
[3]Adalimumab se po pravilu pacijentima daje pomoću supkutane (potkožne) injekcije, i zato se obezbeđuje u tečnom obliku, tipično u ambalažama kao Što su bočice, već napunjeni špricevi, ili već napunjena "penkala". Komercijalno dostupna penkala (HUMIRA® Pen) po pravilu uključuju već napunjeni stakleni špric od 1 mL, u kome se već nalazi 0.8 ml_ sterilne formulacije 40 mg adalimumaba (videti dole),
sa fiksiranom iglom (verzija sa bilo sivom prirodnom gumom ili bez lateksa) i poklopac za iglu. Komercijalne formulacije adalimumaba (HUMIRA®) sadrže sledeće sastojke:
[4]Adalimumab, i metod za njegovu proizvodnju, opisan je u VV097/29131 (BASF) kao D2E7, i
na drugim mestima u stručnoj literaturi.
[S]lako je gore pomenuta komercijalna formulacija adalimumaba stabilna (bar u izvesnoj meri), relevantno antitelo može da bude nestabilno tokom produženih perioda ili u uslovima stresa, pa tako sprečava produženo skladištenje pomenute formulacije. Ovakav raspad formulacije može da bude posledica Širokog spektra faktora, uključujući:
«Fizičkih dejstava,kao što su:
o Neadekvatni inhibicija agregacije relevantnih proteinskih molekula (funkcija koju navodno
obavlja Tween- 80);
o Neadekvatna inhibicija taloženja;
o Neadekvatna inhibicija adsorpcije relevantnih proteinskih molekula na interfejsu vode i vazduha ili na kontaktnoj površini sa ma kojim ambalažnim materijalom (funkcija koju navodno obavlja Tween-80);
o Neadekvatna regulacija osmotskog pritiska (funkcija koju navodno obavlja manitol);
•Hemijskih dejstava,kao što su:
o Neadekvatna regulacija oksidacije (funkcija koju navodno obavlja manitol, a potencijalno
podriva Tween-80, što može da podstakne oksidaciju dvostruke veze);
o Neadekvatna inhibicija fotooksidacije;
o Neadekvatna inhibicija hidrolize esterskih veza što dovodi do stvaranja kiselina, aldehidnih i
peroksidnih produkata i tako utiče na stabilnost antitela;
o Neadekvatni stabilizacija i održavanje pH;
o Neadekvatna inhibicija fragmentacije proteina;
o Neadekvatna inhibicija odvijanja proteina;
[6]Bilo koji, neki ili svi od gore navedenih faktora mogu da dovedu ili do nevijabilnog medicinskog proizvoda (što može da bude nebezbedno za upotrebu u lečenju) ili medicinskog proizvoda čija je vijabilnost promenljiva i nepredvidljiva, a posebno pod uticajem različitih faktora stresa (mućkanje, toplota, svetlost) kojima različite serije proizvoda mogu da budu podvrgnute tokom proizvodnje, transporta, i skladištenja.
[7]Što se tiče fizičke i hemijske stabilizacije adalimumaba, izgleda da složeni spektar komponenti u gore navedenim komercijalnim formulacijama deluje ispod očekivanja, posebno kada se uzme u obzir veliki broj komponenti, lako ova konkretna kombinacija ekscipijenasa nedvosmisleno predstavlja 'delikatnu ravnotežu' (u svetlu međuigre između različitih tehničkih faktora) i bila je rezultat opsežnih istraživanja i razvoja, zbog prepoznatog rizika od nedovoljnog učinka, postavlja se pitanje da li opravdana upotreba tako velikog broja različitih ekscipijenasa, a posebno zbog toga što to neizbežno povećava opterećenje i za obradu, i u smislu toksičnosti, povećava rizike od toksičnosti, rizik od štetnih međudejstava između komponenti što sve može da kompromituje ovu formulaciju. Čak i ako se sveukupni učinak ove komercijalne formulacije ne može prevazići, alternativna formulacija sa komparativnim učinkom, ali koja će da sadrži mali broj komponenti predstavljala bi izuzetno poželjnu zamenu za ove komercijalne formulacije, bar iz gore navedenih razloga.
[8]Da bi se garantovao reproducibilni klinički učinak farmaceutskog proizvoda na bazi proteina, takvi proizvodi moraju da ostanu u stabilnom i konzistentnom obliku tokom vremena. Dobro je utvrđeno da do molekulskih alteracija može da dođe u svakom stadijumu procesa proizvodnje, uključujući i tokom proizvodnje finalne formulacije i tokom skladištenja. Molekulske alteracije mogu da izmene atribute kvaliteta biofarmaceutskog proizvoda, što ima za rezultat nepoželjne promene u identitetu, snazi ili čistoći ovakvog proizvoda. Neki od takvih problema navedeni su gore.
[9]Primami cilj razvoja ove formulacije je da se obezbedi farmaceutski sastav koji će podržavati stabilnost biofarmaceutskog proteina tokom svih stadijuma njegove proizvodnje, skladištenja, transporta i upotrebe. Razvoj formulacija za inovativni biofarmaceutski protein, ili biološki slično monoklonsko antitelo (mAb), neophodan je za bezbednost, kliničku efikasnost i komercijalni uspeh.
[10]Prema tome, postoji potreba da se obezbede alternativne ili unapređene tečne formulacije adalimumaba. Poželjno bi bilo da svaka takva nova formulacija reši bar jedan od gore navedenih problema i/ili najmanje jedan problem koji se zadržao u stanju tehnike do sada, a još bi bilo bolje da može da reši dva ili više od pomenutih problema. Poželjno bi bilo da problemi koji su se zadržali u stanju tehnike do sada mogu da se reše smanjivanjem kompleksnosti formulacije.
[11]VVO 2014/039903 (COHERUS BIOSCIENCES INC) otkriva vodene farmaceutske sastave koji su pogodni za dugoročno čuvanje adalimumaba.
[12]US 2010/278822 (FRAUNHOFER VVOLFGANG ET AL) otkriva nove visoko koncentrisane formulacije humanih anti-TNF-a antitela, ili njihovih antigen-vezujućih fragmenata, npr., adalimumab.
[13]VVO 2013/011076 (GLAXO GROUP LTD) otkriva nove antigen vezujuće proteine koji se vezuju baš konkretno za TNF-alfa. I posebno za nove varijante anti-TNF antitela kao što su adalimumab koji pokazuju povećano vezivanje za FcRn receptor i/ ili povećani poluživot u poređenju sa adalimumabom.
KRATKI PRIKAZ PRONALASKA
[14]U skladu sa prvim aspektom ovog pronalaska ovde se otkriva tečni farmaceutski sastav kako je definisano u priloženim zahtevima.
[15]U ovom dokumentu se otkriva i ambalaža {npr. već napunjeni špric, penkalo, kesa za intravensku primenu, ili ambalaža/posuda sa sadržajem bilo čega od gore pomenutog) koja uključuje tečni farmaceutski sastav kako je definisano u ovom dokumentu.
[16]U skladu sa narednim aspektom ovog pronalaska ovde se otkriva i sredstvo za primenu leka (npr. već napunjeni špric ili penkalo, ili kesa za intravensku primenu) koje uključuje tečni farmaceutski sastav kako je definisano u ovom dokumentu.
[17]U ovom dokumentu se otkriva i komplet koji se sastoji od sledećih delova: sredstvo za primenu teka, tečnog farmaceutskog sastava kako je definisano u ovom dokumentu (opciono sadržanog u ambalaži ili posudi), i opciono skupa uputstava sa instrukcijama za primenu (npr. supkutano) ovog tečnog farmaceutskog sastava.
[18]U ovom dokumentu se otkriva i metod proizvodnje za ovaj tečni farmaceutski sastav, metod koji uključuje mešanje adalimumaba; acetatnog pufera (ili sistema acetatnog pufera); šećer kao stabilizator; i opciono ma koja pojedinačna ili više dodatnih komponenti definisanih u ovom dokumentu u odnosu na tečni farmaceutski sastav, opciono u bilo kojoj navedenoj količini, koncentraciji, ili obliku; i opciono podešavanje jednog ili više parametara datih u ovom dokumentu u odnosu na ovaj tečni farmaceutski sastav (npr. pH, osmolalnost).
[19]U ovom dokumentu se otkriva i tečni farmaceutski sastav koji je dobijen ili može da se dobije ili je neposredno dobijen metodom proizvodnje tečnog farmaceutskog sastava kako je definisano u ovom dokumentu.
[20]U ovom dokumentu se otkriva i metod proizvodnje ambalaže ili sredstva za primenu leka, metod koji obuhvata uključivanje tečnog farmaceutskog sastava kako je definisano u ovom dokumentu u tu ambalaži ili sredstvo za primenu leka.
[21]U ovom dokumentu se otkriva i ambalaža ili sredstvo za primenu leka koje je dobijeno ili može da se dobije ili je neposredno dobijeno metodom proizvodnje ambalaža ili sredstva za primenu leka kako je definisano u ovom dokumentu.
[22]U ovom dokumentu se otkriva i metod za terapiju bolesti ili medicinskog poremećaja kod pacijenta kome je takva terapija potrebna, gde pomenuti metod uključuje davanje pomenutom pacijentu terapijski efikasne količine tečnog farmaceutskog sastava kako je definisano u ovom dokumentu.
[23]U ovom dokumentu se otkriva i tečni farmaceutski sastav kako je definisano u ovom dokumentu za upotrebu u terapiji.
[24]U ovom dokumentu se otkriva i upotreba tečnog farmaceutskog sastava kako je definisano u ovom dokumentu u proizvodnji medikamenta za lečenje bolesti ili poremećaja.
[25]U ovom dokumentu se otkriva i metod za terapiju autoimunih bolesti povezanih sa faktorom tumorske nekroze-alfa (TNF-a) kod pacijenta kome je takva terapija potrebna, a pomenuti metod uključuje davanje pomenutom pacijentu terapijski efikasne količine tečnog farmaceutskog sastava kako je definisano u ovom dokumentu.
[26]U ovom dokumentu se otkriva i tečni farmaceutski sastav kako je definisano u ovom dokumentu za upotrebu u terapiji autoimunih bolesti povezanih sa faktorom tumorske nekroze-alfa (TNF-a).
[27]U ovom dokumentu se otkriva i upotreba tečnog farmaceutskog sastava kako je definisano u
ovom dokumentu u proizvodnji medikamenta za lečenje autoimunih bolesti povezanih sa faktorom tumorske nekroze-alfa (TNF-a).
[28]U ovom dokumentu se otkriva i metod za terapiju reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, umerene do teške hronične psorijaze i/ili juvenilnog idiopatskog artritisa kod pacijenta kome je takva terapija potrebna, pri čemu pomenuti metod podrazumeva davanje pomenutom pacijentu terapijski efikasne količine tečnog farmaceutskog sastava kako je definisano u ovom dokumentu.
[29]U skladu sa narednim aspektom ovog pronalaska otkriva se i tečni farmaceutski sastav kako je definisano u ovom dokumentu da se koristi za lečenje reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, umerene do teške hronične psorijaze i/ili juvenilnog idiopatskog artritisa.
[30]U ovom dokumentu se otkriva i upotreba tečnog farmaceutskog sastava kako je definisano u ovom dokumentu u proizvodnji medikamenta za lečenje reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, umerene do teške hronične psorijaze i/ili juvenilnog idiopatskog artritisa.
[31]Sve karakteristike, uključujući i opcione, pogodne i preferirane karakteristike opisane u odnosu na ma koji konkretni aspekt ovog pronalaska mogu da budu i karakteristike, uključujući i opcione, pogodne i preferirane karakteristike opisane u odnosu na ma koji drugi konkretni ovog pronalaska.
KRATKI OPIS ILUSTRACIJA
[32]Za bolje razumevanje ovog pronalaska, i da se pokaže kako se njegovi različiti oblici mogu koristiti, sada ćemo pokazati, pomoću primera, sledeče ilustrativne crteže u kojima: - Slika 1 je stubasti grafikon koji pokazuje sadržaj proteina (mg/mL) formulacije DoE1 {iz Primera 1), kako je određeno pomoću OD, uz referentne standarde (predstavlja poredbenu formulaciju HUMIRA®), na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (plavi stubići, vreme=0) i posle 4 nedelje (crveni stubići) ove formulacije/formulacija kada se zagreva na 40°C. - Slika 2 je stubasti grafikon koji pokazuje % agregacije formulacije DoE1 (iz Primera 1), kako je određeno pomoću SE-HPLC, uz referentne standarde (predstavlja poredbenu formulaciju HUMIRA®), na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (plavi stubići, vreme=0) i posle 2 nedelje (zeleni stubići) i posle 4 nedelje (narandžasti stubići) ove formulacije/formulacija kada se zagreva na 40°C. - Slika 3 je stubasti grafikon koji pokazuje % fragmentacije formulacije DoE1 (iz Primera 1), kako je određeno pomoću Bioanalajzera, uz referentne standarde (predstavlja poredbenu HUMIRA® formulaciju), na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (tamno plavi stubići, vreme=0) i posle 2 nedelje (roze stubići) i posle 4 nedelje (svetio plavi stubići) ove formulacije kada se zagreva na 40°C. - Slika 4 je stubasti grafikon koji pokazuje temperaturu odvijanja (odmotavanja) (°C) formulacije DoE1 (iz Primera 1), kako je određeno pomoću DSF, uz referentne standarde (predstavlja poredbenu HUMIRA® formulaciju). - Slika 5 je stubasti grafikon koji pokazuje % agregacije formulacije DoE2 (iz Primera 2), kako je određeno pomoću SE-HPLC, uz referentne standarde (predstavlja poredbenu formulaciju HUMIRA®), na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (crveni stubići, vreme=0) i posle 2 nedelje (zeleni stubići) i posle 4 nedelje (ljubičasti stubići) ove formulacije kada se zagreva na 40°C. - Slika 6 je stubasti grafikon koji pokazuje % fragmentacije formulacije DoE2 (iz Primera 2), kako je određeno pomoću Bioanalajzera, uz referentne standarde (predstavlja poredbenu formulaciju HUMIRA®), na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (plavi stubići, vreme=0) i posle 2 nedelje (crveni stubići) i posle 4 nedelje (zeleni stubići) ove formulacije kada se zagreva na 40°C. - Slika 7 je stubasti grafikon koji pokazuje glavnu vršnu vrednost profila izoforma formulacije DoE2 (iz Primera 2), kako je određeno pomoću analize ICE280 na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (plavi stubići, vreme=0) i posle 2 nedelje (crveni stubići) i posle 4 nedelje (zeleni stubići) ove formulacije kada se zagreva na 40°C. - Slika 8 je stubasti grafikon koji pokazuje profil izoforma kiselinskih klastera formulacije DoE2 (iz Primera 2) kako je određeno pomoću analize iCE280, na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (plavi stubići, vreme=0) i posle 2 nedelje (crveni stubići) i posle 4 nedelje (zeleni stubići) ove formulacije kada se zagreva na 40°C. - Slika 9 je stubasti grafikon koji pokazuje zamućenost formulacije DoE2 (iz Primera 2), kako je određeno pomoću nefelometrije, na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (plavi stubići, vreme=0) i posle 2 nedelje (crveni stubići) i 4 nedelje (zeleni stubići) ove formulacije kada se zagreva na 40°C. - Slika 10 je stubasti grafikon koji pokazuje % agregacije formulacije DoE2 (iz Primera 2), kako je određeno pomoću SE-HPLC, na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (plavi stubići, vreme=0) i posle 24 časa (crveni stubići) i 48 časova (zeleni stubići) ove formulacije kada se mehanički mućka (trese). - Slika 11 je stubasti grafikon koji pokazuje % fragmentacije formulacije DoE2 (iz Primera 2), kako je određeno pomoću Bioanalajzera, na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (plavi stubići, vreme=0) i posle 24 časa (crveni stubići) i posle 48 časova (zeleni stubići) ove kada se mehanički mućka (trese). - Slika 12 je stubasti grafikon koji pokazuje zamućenost formulacije DoE2 (iz Primera 2), kako je određeno pomoću nefelometrije, na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (plavi stubići, vreme=0) i posle 24 časa (crveni stubići) i posle 48 časova (zeleni stubići) ove formulacije kada se mehanički mućka (trese). - Slika 13 je stubasti grafikon koji pokazuje % agregacije formulacije DoE2 (iz Primera 2), kako je određeno pomoću SE-HPLC, uz referentne standarde (predstavlja poredbenu formulaciju HUMIRA®), pre izlaganja svetlu (plavi stubići. vreme=0) i posle 7 sati izlaganja svetlu na 765 W/m<2>(crveni stubići). - Slika 14 je stubasti grafikon koji pokazuje % fragmentacije formulacije DoE2 (iz Primera 2), kako je određeno pomoću Bioanalajzera, pre izlaganja svetlu (plavi stubići, vreme=0) i posle 7 sati izlaganja svetlu na 765 W/m<2>(crveni stubići). - Slika 15 je stubasti grafikon koji pokazuje glavnu vršnu vrednost profila izoforma formulacije DoE2 (iz Primera 2), kako je određeno pomoću analizom ICE280, uz referentne standarde (predstavlja poredbenu formulaciju HUMIRA®), pre izlaganja svetlu (plavi stubići, vreme=0) i posle 7 sati izlaganja svetlu at 765 W/m<2>(crveni stubići). - Slika 16 je stubasti grafikon koji pokazuje profil izoforma kiselinskih klastera formulacije DoE2 (iz Primera 2), kako je određeno pomoću analize ICE280, uz referentne standarde (predstavlja poredbenu formulaciju HUMIRA®), pre izlaganja svetlu (plavi stubići, vreme=0) i posle 7 sati izlaganja svetlu na 765 W7m<2>(crveni stubići).
Slika 17 je stubasti grafikon koji pokazuje zamućenost formulacije DoE2 (iz Primera 2), kako je određeno pomoću nefelometrije, pre izlaganja svetlu (plavi stubići, vreme=0) i posle 7 sati izlaganja svetlu na 765 W/m<2>(crveni stubići). - Slika 18 je stubasti grafikon koji pokazuje vršnu vrednost profila izoforma DoE2 formulacije (iz Primera 2), kako je određeno pomoću analize ICE280, pre (plavi stubići, vreme=0) i posle m<2>(crveni stubići) pet ciklusa zamrzavanja i odmrzavanja (-80°C —> sobna temperatura). - Slika 19 je stubasti grafikon koji pokazuje profil izoforma kiselinskih klastera formulacije DoE2 (iz Primera 2), kako je određeno pomoću analize iCE280, pre (plavi stubići, vreme=0) i posle m<2>(crveni stubići) pet ciklusa zamrzavanja i odmrzavanja {-SCC —> sobna temperatura). - Slika 20 je stubasti grafikon koji pokazuje % agregacije formulacije DoE2 (iz Primera 2), kako je određeno pomoću SE-HPLC uz referentne standarde (predstavlja poredbenu formulaciju HUMIRA®) pre (plavi stubići, vreme=0) i posle m<2>(crveni stubići) pet ciklusa zamrzavanja i odmrzavanja (-80°C -> sobna temperatura). - Slika 21 je stubasti grafikon koji pokazuje broj koncentracija (#/mg) nevidljivih Čestica formulacije DoE2 (iz Primera 2), pri čemu je veličina čestice manja ili jednaka 10 mikrona, kako je određeno pomoću analize čestica manjih od vidljivih, pre (plavi stubići, vreme=0) i posle m<2>(crveni stubići) pet ciklusa zamrzavanja i odmrzavanja (-80°C -> sobna temperatura). - Slika 22 je stubasti grafikon koji pokazuje broj koncentracija (#/mg) nevidljivih čestica formulacije DoE2 (iz Primera 2), pri čemu je veličina čestice manja ili jednaka 25 mikrona, pomoću analize čestica manjih od vidljivih, pre (plavi stubići, vreme=0) i posle m<2>(crveni stubići) pet ciklusa zamrzavanja i odmrzavanja (-80°C- >sobna temperatura).
DETAUNI OPIS OVOG PRONALASKA
Definicije
[33] Ako nije drugačije navedeno, sledeći izrazi korišćeni u specifikaciji I zahtevima imaće dole navedeno značenje.
[34]Kad god se u ovom dokumentu pominje "adalimumab" to će uključiti i originalnu supstancu (kako je komercijalno dostupna), adalimumaba kako je definisano in VV097/29131 (BASF) (posebno D2E7 tu ovom dokumentu) i na drugim mestima u struci, i supstance koje su joj biološki slične. D2E7 koji se pominje u VV097/29131 "ima domen lakog lanca CDR3 koji uključuje amino kiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 3, a domen teškog lanca CDR3 uključuje amino kiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 4". Po mogućstvu, D2E7 antitelo ima promenljivi region lakog lanca (LCVR) i uključuje amino kiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 1 i a promenljivi region teškog lanca (HCVR) i uključuje amino kiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 2. VV097/29131 navodi detalje o svim tim navedenim sekvencama. Kad god se u ovom dokumentu pominje "adalimumab" to može da uključuje biološki slične supstance koje, na primer, mogu da imaju najmanje 75% odgovarajuće identičnosti proteinske sekvence, najmanje 80% odgovarajuće, najmanje 85% odgovarajuće, najmanje 90% odgovarajuće, najmanje 95% odgovarajuće, najmanje 96% odgovarajuće, najmanje 97% odgovarajuće, najmanje 98% odgovarajuće, ili najbolje najmanje 99% odgovarajuće identičnosti proteinske sekvence sa ma kojom od proteinskih sekvenci koje se otkrivaju u bilo VV097/29131 (posebno u odnosu na D2E7) ili na drugom mestu u odnosu na "adalimumab". Alternativno ili dodatno, kad god se u ovom dokumentu pominje "adalimumab" to može da uključi biološki slične supstance koje ispoljavaju najmanje 75% odgovarajuće homologije proteinske sekvence, najmanje 80% odgovarajuće, najmanje 85% odgovarajuće, najmanje 90% odgovarajuće, najmanje 95% odgovarajuće, najmanje 96% odgovarajuće, najmanje 97% odgovarajuće, najmanje 98% odgovarajuće ili najbolje najmanje 99% homologije proteinske sekvence sa ma kojom od proteinskih sekvenci koje se otkrivaju u bilo VV097/29131 (posebno u odnosu na D2E7) ili na drugom mestu u odnosu na "adalimumab". Alternativno ili dodatno, biološki slična supstanca može da ima i (neznatno) različiti profil glikozilacije, Čak i ako je proteinska sekvenca suštinski ista ili različita u gore navedenoj meri.
[35]Izraz "biološki slično" (poznat i kao naredne biološke supstance) je dobro poznat stručnjacima za ovu oblast, a stručno lice bi lako shvatilo kada se neka supstanca leka smatra biološki sličnom adalimumabu. Štaviše, takve "biološki slične supstance" moraju da budu zvanično odobrene kao "biološki slične" za marketing pre nego što se to "biološki slično" srne prodavati na otvorenom tržištu. Izraz "biološki slično" se po pravilu koristi da opiše naredne verzije (po pravilu iz različitog izvora) "inovativnih biofarmaceutskih proizvoda" ("bioloških" čiju lekovitu supstancu proizvodi neki živi organizam ili se dobija iz živog organizma ili pre rekombinantne DNK ili metodologijama kontrolisane genske ekspresije) kojima je prethodno data zvanična dozvola za puštanje u promet. Budući da ovi biološki tekovi imaju visoki stepen molekulske kompleksnosti, i da su, po pravilu osetljivi na promene u procesima proizvodnje (npr. ako se u njihovoj proizvodnji koriste različite ćelijske linije), i budući da proizvođači narednih verzija po pravilu nemaju pristup originalnom molekulskom klonu, banci ćelija, tehnologiji procesa fermentacije i purifikacije, niti samoj aktivnoj supstanci leka (što ima samo inovativni komercijalizovani proizvod), sve Što je "biološki slično" zapravo najverovatnije nije isto što i inovativni medicinski proizvod (lek).
[36]Za svrhe različitih molarnih izračunavanja (npr. za molarne odnose između adalimumaba i druge komponente tečnog farmaceutskog sastava ovog pronalaska) može se smatrati da je molekulska težina adalimumaba 144190,3 g/mol (referentna molekulski težina) na osnovu detalja otkrivenih u bazi podataka CAS za CAS # 331731-18-1, Adalimumab, čija je molekulska formula opisana kao C6428H99i2Nj6940i987S46. Kao takav, za tečni farmaceutski sastav koji sadrži 50 mg/mL adalimumaba može se smatrati da ima 0,347 mM (ili 347 mM) rastvora adalimumaba. Ovo nema nameru da ni na koji način ograniči prirodu bilo kog biološki sličnog adalimumaba koji je obuhvaćen opisom ovog pronalaska, niti nivo glikozilacije, od čega obe ove stvari mogu da utiču na konkretnu stvarnu molekulsku težinu. Međutim, tamo gde biološki slična supstanca ima različitu molekulsku težinu, gore pomenuto pozivanje na molekulsku težinu treba odgovarajuće koristiti za svrhe procene da li ovo što se naziva biološki slično spada ili ne spada u okvire bilo koje molarne definicije navedene u okviru ove specifikacije. Prema tome, broj mola u poznatoj težini pomenute biološki slične supstance treba da se izračuna, samo za svrhe ovog pronalaska, koristeći gore navedenu referentnu molekulsku težinu.
[37]U ovom tekstu, izraz "pufer" ili "puferski rastvor" odnosi se po pravilu na vodeni rastvor koji uključuje mešavinu jedne kiseline (obično slabe kiseline, npr. sirćetna kiselina, limunska kiselina, imidazolijumski oblik histidina) i njene konjugat baze (npr. acetatna ili citratna so, na primer, natrijum acetat, natrijum citrat, ili histidin) ili alternativno mešavina jedne baze (obično slabe baze, npr. histidin) i njene konjugat kiseline (npr. protonatirana histidinska so). Vrednost pH "puferskog rastvora" menjaće se tek neznatno sa dodatkom male količine jake kiseline ili baze zbog "puferskog dejstva" koje ima "pufer".
[38]U ovom tekstu, "puferski sistem" uključuje jedan ili više pufera i/ili konjugat(e) kiseline/baze, još je bolje da uključuje jedan ili više pufera i konjugat(e) kiselina/baza, a najbolje je da uključuje samo jedan pufer jedan odgovarajući konjugat kiselina/baza. Ako nije drugačije navedeno, sve koncentracije navedene u ovom dokumentu u odnosu na "puferski sistem" (t.j. koncentraciju pufera) odgovarajuće se odnose na kombinovanu koncentraciju pufera(jednog ili više njih) i/ili konjugata kiselina/baza (jednog ili više njih). Drugim rečima, koncentracije navedene u ovom dokumentu u odnosu na "puferski sistem" odgovarajuće se odnose na kombinovanu koncentraciju svih relevantnih puferskih vrsta (t.j. vrsta u dinamičkoj ravnoteži sa drugima, npr. acetat/sirćetna kiselina). Kao takva, jedna data koncentracija acetatskog puferskog sistema po pravilu se odnosi na kombinovanu koncentraciju acetata (ili acetatne soli, npr. natrijum acetat) i sirćetne kiseline. Sveukupni pH takvog sastava koji uključuje relevantni puferski sistem po pravilu oslikava ravnotežu koncentracija svake relevantne puferske vrste (t.j. ravnotežu pufera (jednog ili više) u odnosu na njihove konjugate kiselina/baza).
[39]U ovom tekstu, izraz "pufer" se odnosi na jednu komponentu kiseline ili baze (obično slaba kiselina ili slaba baza) pufera ili puferskog rastvora. Pufer pomaže da se održi pH datog rastvora na prethodno utvrđenoj vrednosti ili blizu nje, a puferi se po pravilu odabiraju da dopune prethodno utvrđenu vrednost. Pufer je odgovarajuće jedno jedinjenje koje dovodi do željenog puferskog dejstva, posebno kada se pomenuti pufer meša sa (i odgovarajuće je u stanju da razmenjuje protone sa) odgovarajućom količinom (zavisno od prethodno utvrđenog željenog pH) korenspondiraćujeg "konjugata kiselina/baza", ili ako se potrebna količina korenspondiraćujeg "konjugata kiselina/baza" stvarain situ- to se može postići dodavanjem jake kiseline ili baze sve dok se ne dostigne željeni pH. Ilustruje se pomoću primera: • Acetatni "pufer" je odgovarajuća acetatna so, na primer, natrijum acetat, odgovarajuće pomešana sa svojim konjugatom kiselina/baza, sirćetnom kiselinom. Ovakav puferski sistem može da se formira prosto mešanjem date količine natrijum acetata sa datom količinom sirćetne kiseline. Alternativno, međutim, takav pufer može da se dobije dodavanjem date količine jedne baze, odgovarajuće jake baze (npr. natrijum hidroksid) u sirćetnu kiselinu dok se ne dostigne željeni pH (i tako željena ravnoteža natrijum acetata/sirćetne kiseline). U ovom tekstu, izuzev tamo gde je navedeno suprotno, sve koncentracije date u odnosu na acetatni pufer ili acetatni puferski agens odnose se na kombinovanu koncentraciju pufera(jednog ili više njih) (npr. natrijum acetat) i/ili njihovog konjugata kiselina/baza (npr. sirćetna kiselina). Stručno lice je lako u stanju da izračuna takve koncentracije. Takve koncentracije mogu da se izračunaju pozivanjem na kombinovane koncentracije pufera (jednog ili više njih) i konjugata kiselina/baza (jednog ili više njih, gde se puferski sistem formira prostim mešanjem pufera (jednog ili više njih) i konjugata kiselina/baza (jednog ili više njih). Alternativno, tamo gde se puferski sistem formira mešanjem bilo pufera (jednog ili više njih) i konjugata kiselina/baza (jednog ili više njih) sa supstancom za podešavanje pH (npr. jaka kiselina ili jaka baza) da se dobije mešavina svih njih, odgovarajuće takve koncentracije mogu da se izračunaju pozivanjem na početne količine/ koncentracije pufera ili konjugata kiselina/baza. Na primer, tamo gde se puferski sistem formira korišćenjem poznate količine/koncentracije sirćetne kiseline koja se meša sa supstancom za podešavanje pH (npr. natrijum hidroksid) dok se ne postigne željena vrednost pH, koncentracija puferskog sistema može da se izračuna pozivanjem na inicijalnu količinu sirćetne kiseline.
[40]U ovom tekstu," konjugat kiselina/baza" se odnosi na konjugat kiseline ili konjugat baze (šta god da je relevantno za konkretni pH - tipično je to konjugat kiseline u kontekstu ovog pronalaska) konkretnog "pufera". Konjugat kiselina/baza acetatnog pufera (npr. natrijum acetat) je odgovarajuća sirćetna kiselina.
[41]U ovom tekstu, izraz "puferska vrsta" se odnosi na posebne vrste (izuzimajući sve povezane kontra-anjone ili kontra-katjone - t.j. ignoriše natrijumove jone za sisteme natrijum acetat/sirćetna kiselina) datog puferskog sistema koji su u dinamičkoj ravnoteži (i razmenjuju protone sa) jedni sa drugima. Na primer, acetatni anjoni i sirćetna kiselina zajednički čine "acetatnu pufersku vrstu" "acetatnog puferskog sistema".
[42]Budući da je prilično teško da se definišu količine (bilo apsolutne ili relativne) puferskog sistema pozivanjem na težinu (jer će ukupna težina da zavisi od željenog pH, Što će da utiče na količinu prisutnih kontra-jona), u ovom dokumentu umesto da se količine baziraju na težini, količine se mogu odrediti pozivanjem na teorijsku težinu relevantne "puferske vrste". Najmanje dve vrste su prisutne u svakom datom skupu "puferske vrste" (u relativnim količinama to se može odrediti samo pozivanjem na pH), svaka sa različitom molekulskom težinom (koja se obično razlikuje samo za 1). Prema tome, da se obezbedi izračunavanje upotrebljive težine i referentnih vrednosti, za svrhe ove specifikacije težina svakog datog skupa "puferske vrste" daje se kao teorijska težina na osnovu samo jedne puferske vrste, konkretno najkiselije puferske vrste (t.j. najviše protonisani oblik svakog datog pH). Tako se težina datog skupa "puferske vrste" navodi kao težina ekvivalenata kiselinskih vrsta. Ilustrovanje pomoću primera: u jednom acetatnom puferskom sistemu acetatna puferska vrsta može da se sastoji od acetatnih anjona (ignorisati kontra-katjone) i sirćetne kiseline. Težina ove "puferske vrste" se prema tome izračunava kao da je sirćetna kiselina jedina prisutna vrsta u tom puferskom sistemu (iako je acetat jasno prisutan zajedno sa sirćetnom kiselinom). Dakle, svako pozivanje na težinu ili težinski odnos koji uključuje "acetatnu pufersku vrstu" odgovarajuće se odnosi na teorijsku težinu ekvivalenata sirćetne kiseline unutar tog puferskog sistema. I pošto je to tako, kad god se sastav formira dodavanjem sredstva za podešavanje pH (npr. natrijum hidroksid) u fiksnu količinu sirćetne kiseline, može se smatrati da je originalna težina sirćetne kiseline težina te "puferske vrste" bez obzira na konačni pH. Alternativno, ako je poznata koncentracija (t.j. molarnost) puferskog sistema, to se može konvertovati u težinu "puferske vrste" pozivanjem na molekulsku težinu najkiselijeg oblika relevantne puferske vrsta (npr. sirćetna kiselina), i ignorisanjem činjenice da su prisutni i anjoni acetata.
[43]Ako nije drugačije navedeno, u ovom dokumentu pozivanje na "amino kiselinu" ili "amino kiseline", bilo konkretno (npr. arginin, histidin) ili uopšteno (npr. bilo koja amino kiselina), u kontekstu njihovog prisustva ili na drugi način u sastavu (posebno farmaceutski tečnom sastavu ovog pronalaska) odnosi se na odgovarajuće slobodne amino kiseline ( jednu ili više njih) (bez obzira na njihovo stanje protonacije i/ili oblik soli, iako su u cilju doslednosti količine odgovarajuće izračunate pozivanjem na slobodne amino kiselineper se).Ovo može da na odgovarajući način uključi i prirodne i/ili veštačke amino kiseline. Ako nije drugačije navedeno, ovakvo pozivanje nema za cilj da se odnosi na amino kiselinske ostatke kovalentno inkorporisane kao deo većeg jedinjenja (nasuprot sastavu koji uključuje više jedinjenja), kao što su peptid ili protein (gde su takvi amino kiselinski ostaci povezani preko peptidnih veza). Prema tome, kao takav, smatra se da adalimumab, pošto je protein, sadrži amino kiselinske ostatke, ali se smatra da se sadrži uopšte "slobodne amino kiseline". Da ilustrujemo pomoću primera: Sastav koji se definiše kao da" ne sadrži arginin"ne sadrži uopšte slobodni arginin, ali i dalje može da uključi jedan ili više proteina (npr. adalimumab) koji u sebi sadrže argininske ostatke.
[44]Ako nije drugačije navedeno, pozivanje u ovom dokumentu na ma koju pojedinačnu ili na više "amino kiselina", bilo konkretno ili uopšteno, odgovarajuće se odnosi na L- stereoizomere ili njihove racemate, a najbolje na L-amino kiseline.
[45]Izraz "suštinski bez" kada se koristi u odnosu na datu komponentu sastava (npr. "tečni farmaceutski sastav suštinski bez arginina"), odnosi se na sastav u koji suštinsku opšte nije dodavano nimalo pomenute komponente. Kao što je gore objašnjeno, takvo pozivanje se ne odnosi na prisustvo amino kiselinskog ostatka unutar proteinske strukture. Kada je jedan sastav "suštinski bez" date komponente, pomenuti sastav odgovarajuće uključuje najviše 0,001 tež% (težinskih procenata) pomenute komponente, odgovarajuće najviše 0,0001 tež% pomenute komponente, odgovarajuće ne više od 0,00001 tež%, odgovarajuće ne više od 0,000001 tež%, odgovarajuće ne više od 0,0000001 tež%, najbolje ne više od 0,0001 delova na milijardu (težinski).
[46]Izraz "potpuno bez", kada se koristi u odnosu na datu komponentu sastava (npr. "tečni farmaceutski sastav suštinski bez arginina"), se odnosi na sastav koji ne sadrži nimalo pomenute komponente. Kao što je gore objašnjeno, takvo pozivanje nema uticaja na prisustvo amino kiselinskog ostatka unutar proteinske strukture.
[47]U ovom tekstu, u kontekstu prikazane specifikacije, "jaka kiselina" je ona koja odgovarajuće ima vrednost pKa-1,0 ili manje, dok je "slaba kiselina" ona koja odgovarajuće ima vrednost pKa2,0 ili više. U ovom tekstu, u kontekstu prikazane specifikacije, "jaka baza" je odgovarajuća čiji konjugat kiseline ima vrednost pKa12 ili veću (odgovarajuće 14 ili veću), dok je "slaba baza" odgovarajuća čiji konjugat kiseline ima vrednost pKa10 ili manje.
[48]U ovom tekstu, izraz "stabilizator" se odnosi na komponentu koja olakšava održavanje strukturnog integriteta biofarmaceutskog leka, posebno tokom zamrzavanja i/ili liofilizacije i/ili skladištenja (posebno kada je izložen stresu). Ovo stabilizujuće dejstvo može da se javi iz različitih razloga, iako tipično takvi stabilizatori mogu da deluju kao osmoliti koje ublažavaju i štite od denaturacije proteina. U tipične stabilizatore spadaju amino kiseline (t.j. slobodne amino kiseline, a ne delovi peptida ili proteina - npr. glicin, arginin, histidin, aspartična kiselina, lizin) i šećerni stabilizatori, kao što su šećerni poliol (npr. manitol, sorbitol), i/ili neki disaharid (npr. trehaloza, saharoza, maltoza, laktoza), iako tečni farmaceutski sastavi ovog pronalaska uključuju stabilizator, od kojih je najmanje one jedan šećerni stabilizator (t.j. ili šećer poliol ili disaharid). Najpogodnije je da najmanje jedan šećerni stabilizator bude ne reduKujući šećer (bilo da je to šećer poliol ili disaharid).
[49]U ovom tekstu, "ne-redukujući šećer" je po pravilu šećer bez ikakvih aldehidnih delova ili bez sposobnosti da formiraju aldehidni deo (npr. pomoću izomerizma).
[50]U ovom tekstu, izraz "modifikator toničnosti" ili se odnosi na reagens čije uključivanje u sastav na odgovarajući način doprinosi sveukupnoj osmolalnosti sastava (ili je povećava). Na odgovarajući način, modifikator toničnosti, u smislu u kome se koristi u ovom dokumentu uključuje agens koji deluje tako da e dobije rastvor osmotskih karakteristika sličnih fiziološkim tečnostima.
[51]U ovom tekstu, pozivanje na konkretne količine date komponente sastava, posebno pufera, stabilizatora, amino kiseline, surfaktanta, ili modifikatora toničnosti, na odgovarajući način se odnosi prema količinama čiste anhidrovane forme relevantne komponente (ili sastava formiranih korišćenjem pomenutih količina čiste anhidrovane forme), iako takva komponenta može da se koristi i u ne-anhidrovanoj formi kada se pravi taj sastav. Količine bilo koje odgovarajuće ne-anhidrovane forme (npr. monohidrati, dihidrati, itd.) mogu se lako izračunati prostim korišćenjem odgovarajućeg multiplikatora. Na primer, ako nije drugačije navedeno (kako je navedeno u Primerima, u kojima se količine odnose na trehalozu dihidrat), količine navedene u odnosu na trehalozu odnose se na anhidrovani oblik trehaloze (ili sastava dobijenih korišćenjem navedenih količina/koncentracija anhidrovane trehaloze), koja ima molekulsku težinu od 342.296 g/mol, pa da bi se izračunala odgovarajuća količina trehaloze dihidrata potrebna da se dobije isti sastav (mora da se doda manje vode) neophodno je da se pomnoži navedena količina sa 378,33/342,296, budući da je 378,33 molekulska težina trehaloze dihidrata. Stručno lice bi lako razumelo kako da razumno podesi količinu razblaživača/vode zavisno od oblika komponenti koje se koriste, da bi se dobile ciljne koncentracije.
[52]U ovom tekstu, izraz "farmaceutski sastav" se odnosi na formulaciju farmaceutski aktivne supstance Čija biološka aktivnost aktivnog sastojka ima terapijski efikasno dejstvo, ali koja ne uključuje druge sastojke koji su očigledno toksični po ispitanika kome ta formulacija treba da se da (na kome se primenjuje).
[53]U ovom tekstu, izraz "stabilno" po pravilu se odnosi na fizičku stabilnost i/ili hemijsku stabilnost i/ili biološku stabilnost komponente, tipično aktivnog dela ili celokupnog sastava, tokom perioda čuvanja/ skladištenja.
[54]Potrebno je da se shvati da pozivanje na izraze "lečenje" ili "terapija" uključuju pozivanje na profilaksu kao i ublažavanje utvrđenih simptoma stanja. "Lečenje" ili "terapija" nekog stanja ili poremećaja prema tome uključuje: (1) sprečavanje ili odlaganje pojave kliničkih simptoma toga stanja ili poremećaja da se razviju kod čoveka koji može da bude pogođen tim stanjem ili da bude predisponiran za razvoj tog stanja ili poremećaja, ali još uvek ne trpi ili ne ispoljava kliničke ili subkliničke simptome toga stanja ili poremećaja, (2) inhibiranje tog stanja ili poremećaja,t. j.,zaustavljanje, smanjivanje ili odlaganje razvoja bolesti ili njene ponovne pojave (recidiva) (u slučaju terapije održavanja) ili najmanje jednog njenog kliničkog ili subkliničkog simptoma, ili (3) ublažavanje ili otklanjanje bolesti,t. j.,izazivanje regresije (povlačenja) tog stanja ili poremećaja, ili najmanje jednog njegovog kliničkog ili subkliničkog simptoma.
[55]U kontekstu ovog pronalaska, "terapijski efikasna količina" ili "efikasna količina" antitela označava količinu koja je efikasna, kada se daje sisarima za lečenje bolesti ili poremećaja, u profilaktičkom i terapeutskom smislu, a antitelo je efikasno u terapiji bolesti o kojoj se radi. [56JZnačenje izraza "terapijski efikasna količina" menjaće se zavisno od jedinjenja, bolesti i njene težine, starosti, težine, itd., sisara koga treba lečiti.
[57]Izraz "humani TNF-a" se odnosi humani citokin koji postoji u sekretovanoj formi 17kD i formi povezanoj sa membranom 26kD, i u biološki aktivnoj formi, TNF-a bi se mogao posmatrati kao trimer kovalentno-vezanog 17kD molekula. Njegovu specifičnu strukturu možemo naći u Pennica, D. et al. (1984) Nature 312: 724-729; Daviš, J. M. et al. (1987) Biochemistrv 26, 1322-1326; i Jones, E. Y. et al. (1989) Nature 338: 225-228.
[58]Izraz "rekombinantno humano antitelo" ima za cilj da uključi humano antitelo pripremljeno, eksprimirano, produkovano ili izolovano korišćenjem rekombinantne metode.
[59]U ovom tekstu, količine navedene za komponente i sastojke, bilo da su izražene u "delovima", ppm (delova na milion), procentima (%, npr. tež%), ili odnosima, imaju za cilj da budu težinski, ako nije drugačije navedeno
[60]Tamo gde je količina ili koncentracija konkretne komponente datog sastava izražena kao težinski procenat (tež% ili%w/w),pomenuti težinski procenat se odnosi na procenat pomenute komponente težinski u odnosu na ukupnu težinu tog sastava u celini. Stručnjaci za ovu oblast moći će da razumeju da je zbir težinskih procenata svih komponenata sastava (bilo da je to konkretno navedeno ili da nije) ukupno jednak 100 tež%. Međutim, tamo gde nisu navedene sve komponente (npr. tamo gde se navodi da sastavi "uključuju" jednu ili više posebnih komponenti), zbir težinskih procenata može opciono da se dopuni do 100 tež% nenavedenim sastojcima (npr. neki razblaživač, kao što su voda, ili drugi ne-suštinski, ali pogodni dođacij.
[61]U ovom tekstu, ako nije drugačije navedeno, izraz "delovi" (npr. težinski delovi, (pbw=parts by vveight)) kada se koristi u odnosu na multiple sastojke/komponente, odnosi se na relativne odnose između tih multiplih sastojaka/komponenti. Izražavanje molarnih ili težinskih odnosa dve, tri ili više komponenti dovodi do istog dejstva (npr. molarni odnos između x, y, i z iznosixi: yt:z>, ili rasponX1- X2: y1- y2: Z1- Z2).lako u mnogim oblicima količine pojedinačnih komponenti u sastavu mogu biti date kao vrednost "tež%", u alternativnim oblicima neke ili sve takve vrednosti tež% mogu da se konvertuju u težinske delove (ili relativne odnose) da se definiše multi-komponentni sastav. Ovo se radi zbog toga što su relativni odnosi između komponenti često važniji od njihovih apsolutnih koncentracija u tečnim farmaceutskim sastavima ovog pronalaska. Tamo gde se opisuje sastav koji uključuje multiple sastojke samo u smislu težinskih delova (t.j, gde se ukazuje samo na relativne odnose sastojaka), nije neophodno da se navode apsolutne količine ili koncentracije pomenutih sastojaka
[62](biloukupnoili individualno/pojedinačno) budući da prednosti ovog pronalaska mogu da proističu iz relativnih odnosa pojedinačnih sastojaka, a ne iz njihovih apsolutnih količina ili koncentracija. Međutim, u nekim oblicima, takvi sastavi se sastoje u suštini od navedenih sastojaka i razblaživača (npr. voda).
[63]Tamo gde se kaže da sastav uključuje pluralitet navedenih sastojaka (opciono u navedenim količinama koncentracija), pomenuti sastav može opciono da uključi i dodatne sastojke uz one koji su eksplicitno navedeni. Međutim, u nekim oblicima, kada se kaže da sastav uključuje pluralitet navedenih sastojaka, on može u stvari da sadrži suštinski sve navedene sastojke, i da se sastoji praktično samo od njih.
[64]U ovom tekstu, tamo gde se kaže da se sastav "sastoji suštinski od" posebne komponente, pomenuti sastav odgovarajuće uključuje najmanje 70 tež% pomenute komponente, odgovarajuće najmanje 90 tež% iste, odgovarajuće najmanje 95 tež%, a najbolje najmanje 99 tež% te komponente. Na odgovarajući način, kada se za jedan sastav kaže da se "sastoji suštinski od" posebne komponente, to znači da se taj sastav sastoji od te pomenute komponente, izuzev jedne ili više nečistoća prisutnih u tragovima.
[65]U ovom tekstu, izraz "veličina čestice" ili "veličina pore" odnosi se primereno na dužinu najduže dimenzije date čestice ili pore. Obe ove veličine se mogu izmeriti korišćenjem laserskog analizatora za veličine i/ili elektronskim mikroskopima (npr. tunelski elektronski mikroskop, TEM, ili skenirajući elektronski mikroskop, SEM). Broj čestica (za svaku datu veličinu) može da se dobije korišćenjem protokola i opreme navedenih u Primerima, što se odnosi na broj čestica nevidljivih (sub-vidljivih, manjih od vidljivih) čestica.
Tečni farmaceutski sastav
[66]Ovaj pronalazak opisuje tečni farmaceutski sastav kako je definisano u priloženim zahtevima. Kao svoju prednost, ovaj pronalazak daje i alternativne i poboljšane tečne farmaceutske sastave, koji po pravilu ispoljavaju bolju stabilnost i vijabilnost od onih koji su poznati u dosadašnjem stanju tehnike. Kao što je ilustrovano u ovom dokumentu (videti Primere), tečne farmaceutske formulacije ovog pronalaska imaju komparabilne ili unapređene karakteristike kada se porede sa konvencionalnim formulacijama adalimumaba, na primer sa komercijalno dostupnom formulacijom Humira®, kada se podvrgava različitim stresnim uslovima (termički, mehanički i svetlosni). Njihov učinak je po pravilu komparabilan ili bolji od mnogih drugih komparativnih formulacija koje su podvrgavane istim uslovima testiranja izložene stresu. Budući da su ovi uslovi stresa visoko reprezentativni za vrstu stresa kome su takve formulacije podvrgnute tokom proizvodnje, transporta, i skladištenja, oni daju odlične indikacije prednosti ovog pronalaska. Da se tako dobar učinak stabilnosti može postići korišćenjem manje kompleksne formulacije sa manje neaktivnih sastojaka (ekscipijenasa) smatralo se iznenađujućim u svetlu opštih saznanja iz prethodnog stanja tehnike.
Adalimumab
[67]Adalimumab, koji je komercijalno dostupan u formulacijama HUMIRA®, i njegov metod proizvodnje, opisuje se u VV097/29131 (BASF) kao D2E7, i na drugim mestima u stručnoj literaturi. Opisuje se kao da ima "jedan teški lanac CDR3 domena koji uključuje amino kiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 3 i jedan teški lanac CDR3 domena koji uključuje amino kiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 4" (W097/29131). Štaviše, D2E7 kao da ima promenljivi region lakog lanca (LCVR) koji uključuje amino kiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 1 i jedan promenljivi region teškog lanca (HCVR) koji uključuje amino kiselinsku sekvencu SEQIDNO:2(W097/29131).
[68] Medicinske indikacije i funkcija adalimumaba, objašnjeni su u ovom dokumentu.
[69]U kontekstu ovog pronalaska "adalimumab" uključuje biološki slične supstance, kako je definisano u ovom dokumentu pre, stručno lice bi lako shvatilo šta sve obuhvata izraz "adalimumab" u kontekstu ovog pronalaska.
[70] Ovaj tečni farmaceutski sastav uključuje adalimumab u koncentraciji od oko 45 do oko 55 mg/ml. U jednom od oblika, adalimumab je prisutan u koncentraciji od oko 50 mg/ml.
Pufer . puferski agens , idH
[71]Kako je primereno, ovaj tečni farmaceutski sastav je puferovan rastvor čiji se pH stabilizuje pomoću pufera (ili puferskog sistema), odgovarajuće u kombinaciji sa konjugatom kiselina/baza tog pufera. Kao takav, tečni farmaceutski sastav odgovarajuće uključuje jedan pufer, kako je definisano u ovom dokumentu. Po mogućstvu, ovaj tečni farmaceutski sastav dodatno uključuje konjugat kiselina/baza; u ovom dokumentu pomenuti konjugat kiselina/baza odgovara konjugatu kiseline ili konjugatu baze tog pufera, zavisno od toga da lije sam pufer baza ili kiselina. Zajednički, pufer i njegov konjugat kiselina/baza mogu se smatrati "puferskim sistemom". Ovaj tečni farmaceutski sastav dakle odgovarajuće uključuje jedan "puferski sistem" (odgovarajuće sastavljen od pufera (jedno9jl' v'še njih) i pripadajućeg konjugata kiselina/baza(jednog ili više njih)), i sve koncentracije navedene u odnosu na taj puferski sistem po pravilu se odnose na kombi novane koncentracije pufera(s) i bilo kog pripadajućeg konjugata kiselina/baza. Svaki "puferski sistem" odgovarajuće uključuje slabu kiselinu i slabu bazu (videti gornje definicije).
[72] Pufer je natrijum acetat.
[73]Tečni farmaceutski sastav uključuje konjugat kiselina/baza tog pufera, najbolje sirćetnu kiselinu kao konjugat kiselinu acetatne soli. Ova kombinacija pufera i njegovog konjugata kiselina/baza čini puferski sistem. Na odgovarajući način, tečni farmaceutski sastav uključuje pufer i njegov pripadajući konjugat kiselina/baza, odgovarajuće je da zajednički taj pufer i njegov konjugat kiselina/baza budu prisutni na nivou (t.j. apsolutna količina ili koncentracija) i u relativnoj količini (ili koncentraciji) dovoljnim da se obezbedi željeni pH za taj sastav. Ovakav puferski sistem može da se dobije prostim mešanjem pufera sa njegovim konjugatom kiselina/baza ili može alternativno da se dobije mešanjem jedne kiseline ili baze s bilo tim puferom ili njegovim konjugatom kiselina/baza da bi sein situdobila željena mešavina pufera i konjugata kiselina/baza. Na primer, ovakav puferski sistem može da se dobije prostim mešanjem acetatnog pufera (npr. natrijum acetat) sa njegovim konjugatom kiselina/baza (t.j. sirćetna kiselina), odgovarajuće u odnosu primerenom da se dobije željeni pH. Alternativno, puferski sistem da se dobije dodavanjem baze (npr. natrijum hidroksid) u konjugat kiselina/baza (t.j. sirćetna kiselina) acetatnog pufera, odgovarajuće u količini dovoljnoj da se dobije željeni pH i mešavina tog pufera (npr. natrijum acetat) i odgovarajući konjugat kiselina/baza (t.j. sirćetna kiselina). Alternativno, svaka od metoda dobijanja puferskog sistema može da se iskoristi, a pH može mudro da se podesi bilo dodatnim dodavanjem kiseline (odgovarajuće jake kiseline, kao što je HCI) ili dodatne baze (odgovarajuće jake baze, kao što je natrijum hidroksid).
[74] Ovaj puferski sistem je acetatni puferski sistem koji uključuje acetatnu so i sirćetnu kiselinu.
[75] Po mogućstvu, ovaj tečni farmaceutski sastav uključuje najviše jedan pufer. Po mogućstvu, na odgovarajući način, ovaj tečni farmaceutski sastav uključuje najviše jedan puferski sistem.
[76]Tečni farmaceutski sastav ima pH između 5,1 i 5,3. U svom posebnom obliku, ovaj tečni farmaceutski sastav ima pH od oko 5,2.
[77]Puferski sistem je prisutan u koncentraciji od između 5 i 14 mM, najbolje oko 10 mM. U jednom od svojih oblika, puferski sistem je prisutan u koncentraciji od 10 mM. U jednom od svojih oblika, tečni farmaceutski sastav uključuje puferski sistem natrijum acetat/sirćetna kiselina u koncentraciji od 10 mM. Ovo uključuje i situacije u kojima se "pufera(i)" (npr. natrijum acetat) prave dodavanjem jake baze (npr. natrijum hidroksid) u konjugat kiseline pufera (jednog ili više njih) (npr. sirćetna kiselina).
[78]Na odgovarajući način, tečni farmaceutski sastav uključuje pufersku vrstu (po mogućstvu acetatna puferska vrsta) u koncentraciji od oko 0,120 mg/mL do oko 3,0 mg/mL. U jednom od svojih oblika, ova puferska vrsta je prisutna u koncentraciji između 0,30 mg/mL i 0,84 mg/mL, najbolje od oko 0,60 mg/mL. Ovo uključuje i slučajeve u kojima je "pufer" (npr. natrijum acetat) formiran dodavanjem jake baze (npr. natrijum hidroksid) u konjugat kiseline tog pufera (npr. sirćetna kiselina).
[79]Na odgovarajući način, tečni farmaceutski sastav uključuje puferski sistem (po mogućstvu acetatni puferski sistem) u molarnom odnosu puferski sistem prema adalimumabu od oko 5:1 do oko 145:1. U jednom od svojih oblika, ovaj puferski sistem je prisutan u molarnom odnosu puferski sistem prema adalimumabu od oko 14:1 do oko 40:1, a najbolje od oko 29:1. U jednom od svojih oblika, ovaj puferski sistem je prisutan u koncentraciji od 29:1. Ovo uključuje i situacije u kojima se "pufer(i)" (npr. natrijum acetat) formira dodavanjem jake baze (npr. natrijum hidroksid) u konjugat kiseline pufera (npr. sirćetna kiselina).
[80] Kao što je ilustrovano u odeljku sa Primerima, tečni farmaceutski sastavi ovog pronalaska uključujući acetatni puferski sistem imaju posebno dobar učinak na stres testovima, posebno u odnosu na fragmentaciju i odmotavanje (odvijanje) proteina, što mogu da budu važni indikatori stabilnosti i vijabilnosti proizvedenog leka. Štaviše, tečni farmaceutski sastavi čiji acetatni puferski sistem održava stalnu vrednost pH 5.2 imaju posebno dobar učinak.
Šećerni stabilizator
[81]Ovaj tečni farmaceutski sastav uključuje jedan stabilizator, konkretno šećerni stabilizator. Na odgovarajući način, takva komponenta olakšava održavanje strukturalnog integriteta biofarmaceutskog leka, posebno tokom zamrzavanja i/ili liofilizacije i/ili skladištenja (posebno kada je izložen stresu).
[82] Ovaj tečni farmaceutski sastav može da uključi jedan ili više šećernih stabilizatora, iako je u preporučenom obliku prisutan samo jedan šećerni stabilizator.
[83]Ovaj šećerni stabilizator je trehaloza. Trehaloza je posebno pogodan šećerni stabilizator za upotrebu uz acetatni pufer/puferski sistem u tečnim formulacijama adalimumaba.
[84]Na odgovarajući način, ovaj tečni farmaceutski sastav uključuje najviše jedan šećerni stabilizator, po mogućstvu je to jedan šećer poliol i/ili disaharid. Takođe je pogodno da ovaj tečni farmaceutski sastav uključuje trehalozu kao jedini šećerni stabilizator.
[85]Pogodno je da trehaloza koja se koristi da se napravi ovaj tečni farmaceutski sastav bude trehaloza dihidrat, iako je odgovarajuće da se svaka količina navedena u odnosu na trehalozu (ako nije drugačije navedeno - kao što je to učinjeno u Primerima) odnosi na čistu, anhidrovanu trehalozu. Takve količine se mogu konvertovati u količine trehaloze dihidrata tako što se koristi odgovarajući multiplikator. Štaviše, za svrhe procene da li data formulacija pada u okvire ma koje količine trehaloza u definicijama datim u ovom dokumentu, količina trehaloze dihidrata može se lako konvertovati u odgovarajuću količinu čiste, anhidrovane trehaloze s jednakim brojem mola) ali ovoga puta primenjujući odgovarajući multiplikator unazad. Ovaj princip se može usvojiti za svaku komponentu šećernog stabilizatora. Koncentracije, kada se daju kao molama koncentracija, naravno će biti iste bez obzira na stanje hidracije Šećernog stabilizatora.
[86]Šećerni stabilizator (jedan ili više njih) prisutan je u koncentraciji od između 190 i 210 mM, a najbolje je od oko 200 mM. U jednom od svojih oblika, trehaloza je prisutna u koncentraciji od 200 mM.
[87]Na odgovarajući način, ovaj tečni farmaceutski sastav uključuje šećerni stabilizatore)
(najbolje trehaloza) u koncentraciji od oko 15 mg/mL do oko 140 mg/mL, još bolje od oko 35 mg/mL do oko 100 mg/mL, još bolje od oko 45 mg/mL do oko 80 mg/mL. U jednom od svojih oblika, šećer stabilizator(s) je prisutan u koncentraciji od između 65 mg/mL i 72 mg/mL, najbolje oko 68 mg/mL. U jednom posebnom obliku, trehaloza je prisutan u koncentraciji od oko 68 mg/mL (što odgovara količini od oko 75.7 mg/mL trehaloze dihidrata).
[88]Na odgovarajući način, ovaj tečni farmaceutski sastav uključuje šećerni stabilizator (jedan ili više) (najbolje je da to bude trehaloza) u molarnom odnosu šećerni stabilizatori) prema adalimumabu od oko 145:1 do oko 1150:1, još bolje od oko 290:1 do oko 860:1, još bolje od oko 430:1 do oko 720:1. U jednom od svojih oblika, ovaj šećerni stabilizator(s) je prisutan u molarnom odnosu šećerni stabilizator(i) prema adalimumabu od oko 550:1 do oko 605:1, a najbolje od oko 576:1. U jednom od svojih oblika, trehaloza je prisutna u moralnom odnosu trehaloza prema adalimumabu od oko 576:1.
[89]Kao što je ilustrovano u odeljku sa Primerima, tečni farmaceutski sastavi ovog pronalaska uključujući i Šećerni stabilizator kako je definisano u ovom dokumentu pokazali su se posebno dobro na stres testovima, posebno u odnosu na fragmentaciju i odmotavanje (odvijanje) proteina, što mogu da budu važni indikatori stabilnosti i vijabilnosti proizvedenog leka. Štaviše, tečni farmaceutski sastavi koji uključuju trehalozu kao šećerni stabilizator imaju posebno dobar učinak.
Razblaživač
[90]Tečni farmaceutski sastavi ovog pronalaska bogu da uključe bilo koji farmaceutski prihvatljivi razblaživač, ili više njih ili njihove mešavine. Međutim, najpogodniji tečni farmaceutski sastav je vodeni farmaceutski sastav. Razblaživač koji nabolje odgovara sastavu je voda, i odgovarajuće je da to bude samo voda. Voda koja nabolje odgovara je voda za injekcije.
[91]Na odgovarajući način, ovaj razblaživač može da uključi količinu sastojaka u bilo kom tečnom farmaceutskom sastavu, na primer tako da zbir težinski procenata ukupno bude 100%. Na odgovarajući način, za svaku koncentraciju datu u ovom dokumentu u odnosu na ma koju od komponenata tečnog farmaceutskog sastava ovo predstavlja koncentracije pomenute komponente u (i odgovarajuće rastvorene u) razblaživaču u meša vini sa svim drugim komponentama.
[92]Ovaj tečni farmaceutski sastav ovog pronalaska je odgovarajući rastvor, i na odgovarajući način bez sadržaja (supstancijaIno ili potpuno) čestica ili taloga (precipitata).
Komponente kojih nema ili su prisutne u niskim nivoima
Niski nivo arginina/ odsustvo arginina
[93]Ovaj tečni farmaceutski sastav je ili (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja arginina (odgovarajući L-arginin) ili uključuje arginin u koncentraciji od najviše 0,001 mM.
[94]Na odgovarajući način, ovaj tečni farmaceutski sastav je ili (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja arginina ili uključuje arginin u molarnom odnosu arginin prema puferskom sistemu od najviše 1 : 150 (t.j. manje ili jednako jedan mol arginina na svakih 150 mola puferskog sistema), još je bolje da to bude najviše 1:1500, a najbolje najviše 1:15,000.
[95]Na odgovarajući način, ovaj tečni farmaceutski sastav je ili (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja arginina ili uključuje arginin u težinskom odnosu arginin prema adalimumabu od najviše 1 : 3000 (t.j. manje ili jednako jedan težinski deo arginina na svakih 3000 težinskih delova adalimumaba), još je bolje da to bude najviše 1:30.000, a najbolje najviše 1:300.000.
[96]Na odgovarajući način, ovaj tečni farmaceutski sastav je ili (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja arginina ili uključuje arginin u molarnom odnosu arginin prema adalimumabu od najviše 1:3,75 (t.j. manje ili jednako jedan mol arginina na svakih 3,75 mola adalimumaba), još je bolje da to bude najviše 1:37,5, a najbolje najviše 1:375.
[97]Kao što je objašnjeno u ovom dokumentu, ovakva pozivanja na "arginin" u kontekstu njegovog prisustva ili na drugi način u tečnim farmaceutskim sastavima odnose se na odgovarajuće slobodne amino kiseline a ne na amino kiselinski ostatakfostatke) kovalentno inkorporisane kao deo većeg jedinjenja, kao što su peptid ili protein.
[98]Kao što je ilustrovano u odeljku sa Primerima, tečni farmaceutski sastavi ovog pronalaska koji (supstancijalno ili potpuno) isključuju arginin imaju posebno dobar učinak na stres testovima, posebno u odnosu na agregaciju, fragmentaciju i odmotavanje proteina.
Niski nivo amino kiselina / odsustvo amino kiselina
[99]Ovaj tečni farmaceutski sastav je ili (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja amino kiselina ili uključuje jednu ili više amino kiselina u (kolektivnoj) koncentraciji od najviše 0,001 mM.
[100]Ovaj tečni farmaceutski sastav je ili (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja amino kiselina ili uključuje jednu ili više amino kiselina u (kolektivnom) molarnom odnosu amino kiselina prema puferskom sistemu od najviše 1:15,000.
[101]Ovaj tečni farmaceutski sastav je ili (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja amino kiselina ili uključuje jednu ili više amino kiselina u (kolektivnom) težinskom odnosu amino kiselina prema adalimumabu od najviše 1:300,000.
[102]Ovaj tečni farmaceutski sastav je ili (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja amino kiselina ili uključuje jednu ili više amino kiselina u (kolektivnom) molarnom odnosu amino kiselina prema adalimumabu od najviše 1:375.
[103]Kao što je objašnjeno u ovom dokumentu, svako pozivanje na "amino kiseline" u kontekstu njihovog prisustva ili na drugi način u ovim tečnim farmaceutskim sastavima odnosi se na odgovarajuće slobodne amino kiseline a ne na amino kiselinski ostatakfostatke) kovalentno inkorporisane kao deo većeg jedinjenja, kao što su peptid ili protein.
[104}Na odgovarajući način, amino kiseline koje se pominju u ovom odeljku {i za koje se smatra ili da su odsutne ili da su prisutne u malim količinama) mogu da budu prirodne i/ili veštačke amino kiseline, iako bi po mogućstvu trebalo da budu prirodne amino kiseline. Konkretno, ovi tečni farmaceutski sastavi su ili (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja ikakvih amino kiselina odabranih iz grupe koja uključuje: arginin, lizin, aspartansku kiselinu, i histidin; ili uključuje jednu ili više od gorepomenutih amino kiselina u količini, koncentraciji, molarnom odnosu, ili težinskom odnosu kao što je u ovom dokumentu pre definisano u odnosu na "amino kiseline".
[105]Kao što je ilustrovano u odeljku sa Primerima, tečni farmaceutski sastavi ovog pronalaska koji (supstancijalno ili potpuno) isključuju amino kiseline ili neke amino kiseline, kako je definisano gore, imaju posebno dobar učinak na stres testovima, posebno u odnosu na agregaciju, fragmentacija i odmotavanje proteina.
Niski nivo surfaktanata / odsustvo surfaktanata
[106]Ovaj tečni farmaceutski sastav je ili (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja surfaktanata (bilo da su katjonski, anjonski, amfoterični, ili ne-jonski) sa izuzetkom polisorbata 80 (polioksietilen (20) sorbitan monooleat) ili uključuje jedan ili više pomenutih surfaktanata (isključujući polisorbat 80) u (kolektivnoj) koncentraciji od 0,0001 mM.
[107]Na odgovarajući način, ovaj tečni farmaceutski sastav je ili (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja surfaktanata (bilo da su katjonski, anjonski, amfoterični, ili ne-jonski) sa izuzetkom polisorbata 80 (polioksietilen (20) sorbitan monooleat) ili uključuje jedan ili više pomenutih surfaktanata (isključujući polisorbat 80) u (kolektivnom) molarnom odnosu surfaktant(i) prema puferskom sistemu od najviše 1:10, još bolje od najviše 1:100, a najbolje od najviše 1:1000, još bolje najviše 1:10.000, po mogućstvu najviše 1:100.000.
[108]Na odgovarajući način, ovaj tečni farmaceutski sastav je ili (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja surfaktanata (bilo da su katjonski, anjonski, amfoterični, ili ne-jonski) sa izuzetkom polisorbata 80 (polioksietilen (20) sorbitan monooleat) ili uključuje jedan ili više pomenutih surfaktanata (isključujući polisorbat 80) u (kolektivnom) težinskom odnosu surfaktant(i) prema adalimumabu od najviše 1 : 50 (t.j. manje ili jednako jedan težinski deo surfaktanta (jednog ili više njih) na svakih 50 težinskih delova adalimumaba), još bolje najviše 1:500, još bolje najviše 1:5000, još bolje najviše 1:50.000, ili najbolje najviše 1:500,000.
[109]Na odgovarajući način, ovaj tečni farmaceutski sastav je ili (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja surfaktanata (bilo da su katjonski, anjonski, amfoterični, ili ne-jonski) sa izuzetkom polisorbata 80 (polioksietilen (20) sorbitan monooleat) ili uključuje jedan ili više pomenutih surfaktanata (isključujući polisorbat 80) u (kolektivnom) molarnom odnosu surfaktant(i) prema adalimumabu od najviše 3:1, još bolje najviše 0,3:1, još bolje 0,003:1, još bolje 0,0003:1, ili primereno 0,00003:1.
[110]Na odgovarajući način, ovi surfaktanti koji se pominju u ovom odeljku (i smatra se da su odsutni ili prisutni u malim količinama) mogu da budu katjonski, anjonski, amfoterični, ili ne-jonski surfaktanti. Na odgovarajući način, surfaktanti koji se pominju u ovom odeljku (i smatra se da su odsutni ili prisutni u malim količinama) uključuju katjonske, anjonske, i amfoterične surfaktante, ali isključuju polisorbat 80. Kao takav, ovaj tečni farmaceutski sastav je ili (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja katjonskih, anjonskih, ili amfoteričnih surfaktanata ili uključuje jedan ili više pomenutih surfaktanata u količini, koncentraciji, molarnom odnosu, ili težinskom odnosu od najviše onoliko koliko je navedeno u ma kom od prethodnih pasusa ovog pod-odeljka u odnosu na "surfaktant(e)" u uopštenijem smislu te reči.
[111]Ovaj tečni farmaceutski sastav je ili (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja ne-jonskih surfaktanata sa opcionim izuzetkom polisorbata 80 ili uključuje jedan ili više pomenutih surfaktanata u količini, koncentraciji, molarnom odnosu, ili težinskom odnosu koji je najviše onoliki koliko je navedeno u ma kom od prethodnih pasusa ovog pod-odeljka u odnosu na "surfaktant(e)" u uopštenijem smislu te reči.
[112]Ovaj tečni farmaceutski sastav je ili (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja polisorbatnih surfaktanata sa izuzetkom polisorbata 80 ili uključuje jedan ili više pomenutih surfaktanata u količini, koncentraciji, molamom odnosu, ili težinskom odnosu koji je najviše onoliki koliko je navedeno u ma kom od prethodnih pasusa ovog pod-odeljka u odnosu na "surfaktant(e)" u uopštenijem smislu te reči.
[113]Ovaj tečni farmaceutski sastav je ili (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja polisorbata 20 (poznatog i pod imenom Tween 20 - polioksietilen (20) sorbitan monolaurat) surfaktanta ili uključuje jedan ili više pomenutih surfaktanata u količini, koncentraciji, molarnom odnosu, ili težinskom odnosu koji je najviše onoliki koliko je navedeno u ma kom od prethodnih pasusa ovog pod-odeljka u odnosu na "surfaktant(e)" u uopštenijem smislu te reči.
[114]Kao što je ilustrovano u odeljku sa Primerima, tečni farmaceutski sastavi ovog pronalaska koji (supstancijalno ili potpuno) isključuju neke surfaktante, kako je definisano gore, imaju posebno dobar učinak na stres testovima, a posebno u odnosu na agregaciju, fragmentaciju i odmotavanje proteina.
Niski nivo fosfata / odsustvo fosfata
[115]Ovaj tečni farmaceutski sastav je ili (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja fosfatnih pufera (npr. natrijum dihidrogen fosfat, dinatrijum hidrogen fosfat) ili uključuje fosfat puferski sistem u koncentraciji od najviše 0.001 mM.
[116]Na odgovarajući način, ovaj tečni farmaceutski sastav je ili (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja fosfatnih pufera (npr. natrijum dihidrogen fosfat, dinatrijum hidrogen fosfat) ili uključuje fosfatni puferski sistem u molarnom odnosu fosfatni puferski sistem prema ma kom prisutnom ne-fosfatnom puferskom sistemu od najviše 1 :150 (t.j. manje ili jednako jedan mol fosfatnog pufera na svakih 150 mola prisutnog ne-fosfatnog puferskog sistema ), još bolje najviše 1:1500, a najbolje najviše 1:15.000.
[117]Na odgovarajući način, ovaj tečni farmaceutski sastav je ili (supstancijalno ili potpuno bez sadržaja fosfatnih pufera ili uključuje fosfatni puferski sistem u molarnom odnosu fosfatni puferski sistem prema adalimumabu od najviše 1 : 3,75 (t.j. manje ili jednako jedan mol fosfatnog puferskog sistema na svakih 3,75 mola adalimumaba), još bolje najviše 1:37,5, a najbolje najviše 1:375.
[118]Pozivanje na "fosfatne puferske agense" u kontekstu njihovog prisustva ili na drugi način u tečnim farmaceutskim sastavima odnosi se na sve fosfatne soli u bilo kom obliku ili stanju protonacije, uključujući fosfat, monohidrogen fosfat, i dihidrogen fosfat. Ovo, međutim, odgovarajuće isključuje sve fosfatne delove ili ostatke (reziduume) koji bi mogli da budu kovalentno inkorporirani kao deo većeg jedinjenja, kao što su fosforilisani ili glikozilisani peptid ili protein.
[119]Kao Što je ilustrovano u odeljku sa Primerima, tečni farmaceutski sastavi ovog pronalaska koji (supstancijalno ili potpuno) isključuju fosfatne pufere imaju posebno dobar učinak na stres testovima, a posebno u odnosu na agregaciju, fragmentaciju i odmotavanje proteina.
Opcione dodatne komponente
Modifikator toničnosti
[120]Tečni farmaceutski sastav ovog pronalaska uključuje i jedan "tonifikator" (ili "modifikator toničnosti") ili jedan ili više modifikatora toničnosti, odgovarajuće kako je definisano u ovom dokumentu.
[121]Uključivanje modifikatora toničnosti na odgovarajući način doprinosi sveukupnoj osmolalnosti i osmolarnosti ovog sastava (ili je povećava), Na odgovarajući način modifikator toničnosti je prisutan u tom sastavu u količini ili koncentraciji dovoljnoj za taj sastav da bude (supstancijalno) izotoničan sa telesnim tečnostima. Na odgovarajući način modifikator toničnosti je prisutan u tom sastavu u količini ili koncentraciji dovoljnoj za taj sastav da ima osmolarnost ili osmolalnost u rasponu defmisanom u ovom dokumentu.
[122]Na odgovarajući način, modifikator(i) toničnosti nemaju pufersko dejstvo (t.j.ne dovode do puferskog dejstva ili je ono minimalno).
[123]Ovaj tečni farmaceutski sastav može da uključi jedan ili više modifikatora toničnosti, iako je po mogućstvu samo jedan "modifikator toničnosti" prisutan kao takav (bez obzira na dejstvo toničnosti koje na taj sastav može da ima bilo koja druga komponenta koja je tu uključena sa drugačijom funkcijom, kako je definisano u ovom dokumentu.
[124]Modifikator toničnosti je natrijum hlorid ili uključuje natrijum hlorid. U jednom posebnom obliku, modifikator toničnosti je natrijum hlorid. Natrijum hlorid je stabilizator posebnih prednosti kada se koristi uz acetatni pufer/puferski sistem u tečnim formulacijama adalimumaba.
[125]Modifikator toničnosti je prisutan u koncentraciji od između 40 i 60 mM, najbolje oko 50 mM. U jednom od svojih oblika, natrijum hlorid je prisutan u koncentraciji od 50 mM.
[126] Na odgovarajući način, ovaj tečni farmaceutski sastav uključuje modifikator(e) toničnosti (najbolje natrijum hlorid) u koncentraciji od oko 0,5 mg/mL do oko 12 mg/mL, još bolje od oko 1,2 mg/mL do oko 5 mg/mL, još bolje od oko 1,5 mg/mL do oko 4,4 mg/mL. U jednom od svojih oblika, modifikator toničnosti je prisutan u koncentraciji od između 2,7 mg/mL i 3,1 mg/mL, najbolje oko 2,9 mg/mL. U jednom posebnom obliku, natrijum hlorid je prisutan u koncentraciji od oko 2,9 mg/mL.
[127]Na odgovarajući način, ovaj tečni farmaceutski sastav uključuje modifikator toničnosti (najbolje natrijum hlorid) u molarnom odnosu modifikator toničnosti prema adalimumabu od oko 30:1 do oko 580:1, još bolje od oko 60:1 do oko 290:1, još bolje od oko 70:1 do oko 220:1. U jednom od svojih oblika, modifikator toničnosti je prisutan u molarnom odnosu modifikator toničnosti prema adalimumabu od oko 115:1 do oko 175:1, najbolje oko 145:1. U jednom od svojih oblika, natrijum hlorid je prisutan u molarnom odnosu natrijum hlorid prema adalimumabu od oko 145:1.
[128] Kao što je ilustrovano u odeljku sa Primerima, tečni farmaceutski sastavi ovog pronalaska uključujući modifikator toničnosti kako je definisano u ovom dokumentu imaju posebno dobar učinak na stres testovima, posebno u odnosu na agregaciju, fragmentaciju i odmotavanje proteina, što mogu da budu važni indikatori stabilnosti i vijabilnosti proizvedenog leka. Štaviše, tečni farmaceutski sastavi koji uključuju natrijum hlorid, posebno u navedenom rasponu količina imaju posebno dobar učinak.
Surfaktant
[129]Na odgovarajući način, tečni farmaceutski sastav uključuje surfaktant(e) (najbolje polisorbat 80) u koncentraciji od oko 0,0001 do oko 5 mM (t.j. 0,1mM-5mM), još bolje od oko 0,001 do oko 2 mM, još bolje od oko 0,01 do oko 1,0 mM. U jednom od svojih oblika, ovaj surfaktant (ili više njih) je prisutan u koncentraciji između 0,72 i 0,80 mM, najbolje oko 0,76 mM. U jednom od svojih oblika, polisorbat 80 je prisutan u koncentraciji od 0,76 mM.
[130]Ovaj tečni farmaceutski sastav uključuje polisorbat 80 u koncentraciji od između 0,9 mg/mL i 1,1 mg/mL, najbolje oko 1,0 mg/mL. U jednom posebnom obliku, polisorbat 80 je prisutan u koncentraciji od oko 1,0 mg/mL.
[131]Na odgovarajući način, ovaj tečni farmaceutski sastav uključuje surfaktant(e) (najbolje polisorbat 80) u molarnom odnosu surfaktant(i) prema adalimumabu od oko 1:3500 do oko 15:1, još bolje od oko 1:350 do oko 6:1, još bolje od oko 1:35 do oko 3:1. U jednom od svojih oblika, surfaktant(ili više njih) je prisutan u molarnom odnosu surfaktant(i) prema adalimumabu od oko 2.1:1 do oko 2.3:1, najbolje oko 2.2:1. U jednom od svojih oblika, polisorbat 80 je prisutan u molarnom odnosu polisorbat 80 prema adalimumabu od oko 2.2:1.
[132] Kao što je ilustrovano u odeljku sa Primerima, tečni farmaceutski sastavi ovog pronalaska uključujući i surfaktant kako je definisano u ovom dokumentu imaju posebno dobar učinak na stres testovima, posebno u odnosu na agregaciju, fragmentaciju i odmotavanje proteina, što mogu da budu važni indikatori stabilnosti i vijabilnosti proizvedenog leka. Štaviše, tečni farmaceutski sastavi koji uključuju polisorbat, posebno u navedenom rasponu količina imaju posebno dobar učinak.
Ostali parametri koji se odnose na ovaj pronalazak
Osmolalnost
[133]Na odgovarajući način, osmolalnost tečnog farmaceutskog sastava je između 200 i 400 mOsm/kg, još bolje između 220 i 390 mOsm/kg, još bolje između 230 i 350 mOsm/kg, još bolje između 240 i 340 mOsm/kg, još bolje između 260 i 320 mOsm/kg, najbolje između 280 i 310 mOsm/kg. Na odgovarajući način, relativne količine i koncentracije različitih komponenti ovog sastava mogu se razumno podesiti da se postigne željena osmolalnost, a ova konkretna nova kombinacija komponenti omogućava da se to uglavnom postigne bez podrivanja drugih važnih parametara. Međutim, odgovarajuće relativne količine i koncentracije različitih komponenti ovog sastava mogu da se odaberu tako da se optimalno podese i drugi parametri - otkrivanje ovog patenta, uključujući primere i protokole navedene u ovom dokumentu, omogućavaju da stručno lice postigne ovaj cilj i ostvari neke ili sve koristi od ovog pronalaska.
Temperatura odmotavanja proteina
[134]Na odgovarajući način, temperatura odmotavanja proteina (odgovarajuće kada se meri pomoću protokola DSF definisanih u ovom dokumentu) adalimumaba u tečnom farmaceutskom sastavu ovog pronalaska je veća ili jednaka 65°C, još bolje veća ili jednaka 70°C. Ova nova kombinacija komponenti prisutna u takvom sastavu ovog pronalaska omogućava da stručno lice postigne visoke temperature odmotavanja, što može da da se smatra poželjnim sa tačke gledišta termičke stabilnosti.
Parametri kada se podvrgava termičkom stresu
[135]Odgovarajuća količina (ili koncentracija) agregata (odgovarajuće izvedena iz adalimumaba, i odgovarajuće kako je određeno pomoću SE-HPLC protokola kako je definisano u ovom dokumentu) prisutna u tečnom farmaceutskom sastavu povećava za ne više od faktora 4 (t.j. 4 puta količina u odnosu na proizvoljno utvrđeno vreme početka) kada se taj sastav podvrgava termičkom stresu na 40°C (t.j. taj sastav se održava na temperaturi od 40°C) tokom perioda od 28 dana, na odgovarajući način za ne više od faktora 3, po mogućstvu za ne više od faktora 2,5, po mogućstvu za ne više od faktora 2,2.
[136]Na odgovarajući način, količina (ili koncentracija) fragmenata (na odgovarajući način izvedena iz adalimumaba i odgovarajuće izmerena pomoću bioanalajzerskih protokola definisanih u ovom dokumentu) prisutna u tečnom farmaceutskom sastavu povećava za ne više od faktora 4 (t.j. 4 puta količina u odnosu na proizvoljno odabrano početno vreme) kada se taj sastav se povrdgava termičkom stresu na 40°C (t.j. taj sastav se održava na temperaturi od 40°C) tokom perioda od 28 dana, odgovarajuće za ne više od faktora 3, odgovarajuće za ne više od faktora 2,5, odgovarajuće za ne više od faktora 2,2.
[137]Na odgovarajući način, zamućenost (odgovarajuće izmereno nefelometrijom u skladu sa protokolima pomenutim u ovom dokumentu) tečnog farmaceutskog sastava povećava se za ne više od faktora 2 (t.j. 2 puta količina u odnosu na proizvoljno odabrano početno vreme) kada se taj sastav podvrgava termičkom stresu na 40°C (t.j. taj sastav se održava na temperaturi od 40°C) tokom perioda od 28 dana, odgovarajuće za ne više od faktora 1,5, odgovarajuće za ne više od faktora 1,2, i odgovarajuće da se zamućenost ne poveća uopšte.
[138]Na odgovarajući način, pH tečnog farmaceutskog sastava se menja (bilo da se povećava ili smanjuje, iako po pravilu smanjivanjem pH) za ne više od 0,5 pH jedinica kada se taj sastav podvrgava termičkom stresu na 40°C (t.j. taj sastav se održava na temperaturi od 40°C) tokom perioda od 28 dana, odgovarajuće za ne više od 0,2 pH jedinica, odgovarajuće za ne više od 0.1 pH jedinica, najbolje da se pH uopšte ne promeni (do jednog decimalnog mesta).
Parametri kada se podvrgava mehaničkom stresu
[139]Na odgovarajući način, količina (ili koncentracija) agregata (odgovarajuće izvedenih iz adalimumaba, i odgovarajuće kako je određeno po SE-HPLC protokolima i kako je definisano u ovom dokumentu) koji su prisutni u tečnom farmaceutskom sastavu povećava se za ne više od faktora 2 (t.j. 2 puta količina prisutna u odnosu na proizvoljno odabrano početno vreme) kada se taj sastav podvrgnut mehaničkom stresu (t.j. mućka se po protokolima navedenim u ovom dokumentu) tokom perioda od 48 sati, po mogućstvu za ne više od faktora 1,5, ili za ne više od faktora 1,2, ili za ne više od faktora 1,1.
[140]Na odgovarajući način, količina (ili koncentracija) fragmenata (odgovarajuće izvedenih iz adalimumaba i odgovarajuće izmerenih pomoću bioanalajzerskih protokola definisanih u ovom dokumentu) prisutnih u ovom tečnom farmaceutskom sastavu povećava se za ne više od faktora 2 (t.j. 2 puta količina u odnosu na proizvoljno odabrano početno vreme) kada je taj sastav podvrgnut mehaničkom stresu (tj. mućka se po protokolima navedenim u ovom dokumentu) tokom perioda od 48 sati, odgovarajuće za ne više od faktora 1,5, po mogućstvu za ne više od faktora 1,2, ili za ne više od faktora 1,1.
[141]Na odgovarajući način, zamućenost (odgovarajuće izmerenih pomoću nefelometrije u skladu sa protokolima navedenim u ovom dokumentu) tečnog farmaceutskog sastava povećava se za ne više od faktora 2 (t.j. 2 puta količina u odnosu na proizvoljno odabrano početno vreme) kada je taj sastav podvrgnut mehaničkom stresu (t.j. mućka se po protokolima navedenim u ovom dokumentu) tokom perioda od 48 sati, po mogućstvu za ne više od faktora 1,5, po mogućstvu za ne više od faktora 1,2, ili za ne više od faktora 1,1, i najbolje da se zamućenost uopšte ne poveća.
[142]Na odgovarajući način, pH tečnog farmaceutskog sastava se menja (bilo da se povećava ili smanjuje, iako po pravilu smanjivanjem pH) za ne više od 0,5 pH jedinica kada je taj sastav podvrgnut mehaničkom stresu (t.j. mućka se po protokolima navedenim u ovom dokumentu) tokom perioda od 48 sati, po mogućstvu za ne više od 0,2 pH jedinica, ili za ne više od 0,1 pH jedinica, a najbolje da se pH uopšte ne menja (do jednog decimalnog mesta).
Parametri kada se podvrgava svetlosnom stresu
[143} Na odgovarajući način, količina (ili koncentracija) agregata (odgovarajuće izvedenih iz adalimumaba, i odgovarajuće kako je određeno pomoću SE-HPLC protokola kako je definisano u ovom dokumentu) koji su prisutni u ovom tečnom farmaceutskom sastavu povećava se za ne više od faktora 50 (t.j. 50 puta količina u odnosu na proizvoljno odabrano početno vreme) kada je taj sastav izložen svetlosnom stresu (t.j. taj sastav je izložen svetlosti u skladu sa protokolima koji se otkrivaju u ovom dokumentu, t.j. 7 sati na 765 W7m<2>), po mogućstvu za ne više od faktora 45, ili za ne više od faktora 35, ili za ne više od faktora 30.
[144]Na odgovarajući način, količina (ili koncentracija) fragmenata (odgovarajuće izvedenih iz adalimumaba i odgovarajuće izmerenih pomoću bioanalajzerskih protokola definisanih u ovom dokumentu) koji su prisutni u ovom tečnom farmaceutskom sastavu povećava se za ne više od faktora 4 (t.j. 4 puta količina u odnosu na proizvoljno odabrano početno vreme) kada se taj sastav podvrgava svetlosnom stresu (t.j. taj sastav je izložen svetlosti u skladu sa protokolima otkrivenim u ovom dokumentu, t.j. 7 sati na 765 W/m<2>po mogućstvu za ne više od faktora 3, ili za ne više od faktora 2,5, ili za ne više od faktora 2.
[145]Na odgovarajući način, zamućenost (odgovarajuće mereno metodom nefelometrije u skladu sa protokolima navedenim u ovom dokumentu) tečnog farmaceutskog sastava povećava se za ne više od faktora 2 (t.j. 2 puta količina u odnosu na proizvoljno odabrano početno vreme) kada se taj sastav podvrgava svetlosnom stresu (t.j. taj sastav je izložen svetlosti u skladu sa protokolima otkrivenim u ovom dokumentu, t.j. 7 sati na 765 W/m<2>po mogućstvu za ne više od faktora 1,5, ili za ne više od faktora 1,2, a najbolje ako se zamućenost ne povećava uopšte.
[146]Na odgovarajući način, pH tečnog farmaceutskog sastava se menja (bilo da se povećava ili smanjuje, iako po pravilu smanjivanjem pH) za ne više od 0,5 pH jedinica kada se taj sastav podvrgava svetlosnom stresu (t.j. taj sastav je izložen svetlosti u skladu sa protokolima otkrivenim u ovom dokumentu, t.j. 7 sati na 765 W/m<2>po mogućstvu za ne više od 0,2 pH jedinica, ili za ne više od 0,1 pH jedinica, a najbolje ako se pH ne menja uopšte (do jednog decimalnog mesta).
[147]Na odgovarajući način, profil izoforma adalimumaba, posebno integrisane površine "glavne vršne vrednosti", u tečnom farmaceutskom sastavu (odgovarajuće mereno pomoću izoelektičnog fokusiranja, odgovarajuće clEF, odgovarajuće koristeći iCE280, odgovarajuće primenjujući protokol kako je navedeno u ovom dokumentu) je prilično stabilan kada se taj sastav podvrgava svetlosnom stresu (t.j. taj sastav je izložen svetlosti u skladu sa protokolima otkrivenim u ovom dokumentu, t.j. 7 sati na 765 W/m<2>). Na odgovarajući način, svetlosni stres se obavlja u skladu sa tekućim smernicama ICH Q1B Evropske agencije za lekove (u odnosu na testiranje fotostabilnosti novih aktivnih supstanci i medicinskih proizvoda/ lekova), odgovarajuće kako je ilustrovano u dokumentu CPMP/ICH/279/95. Na odgovarajući način, profil izoforma adalimumaba u tom sastavu, mereno pozivanjem na integrisane površine "glavne vršne vrednosti", u odnosu na adalimumab na elektroferogram koji se dobija izoelektričnim fokusiranjem (odgovarajuće kapilarno izoelektrično fokusiranje kako je opisano u ovom dokumentu, ili opciono drugi standardni protokoli za izoelektrično fokusiranje dobro su poznati stručnjacima za ovu oblast), menja se za ne više od 20% kada se taj sastav podvrgava svetlosnom stresu (odgovarajuće 7-časovno izlaganje svetlosti od 765 W/m<2>u skladu sa tekućim smernicama ICH Q1B Evropske agencije za lekove, odgovarajućim dokumentom CPMP/ICH/279/95), posebno tamo gde se koristi supstanca biološki slična adalimumabu. Na odgovarajući način, profil izoforma adalimumaba u tom sastavu (odgovarajuće meren pozivanjem na integrisanu površinu "glavne vršne vrednosti" koja se odnosi na adalimumab) ne menja se za više od 15% (bilo da se vršna površina povećava ili smanjuje) kada se izlaže svetlosti na ovaj način (posebno tamo gde se koristi supstanca biološki slična adalimumabu), po mogućstvu za ne više od 10%, ili za ne više od 5%, ili za ne više od 4%, ili za ne više od 3%. Sastavi adalimumaba opisani u prethodnom stanju tehnike ispoljavaju inferiorni profil izoforma stabilnosti zbog fenomena fotooksidacije koji se primereno inhibira upotrebom acetatnog pufera u ovim posebnim tečnim farmaceutskim sastavima ovog pronalaska. Kao takav, u tečnim farmaceutskim sastavima ovog pronalaska adalimumab ispoljava superiornu fotostabilnost. U jednom posebnom obliku, adalimumab ima fotostabilnost u tečnim farmaceutskim sastavima ovog pronalaska veću nego komercijalne formulacije HUMIRA® kako je definisano u ovom dokumentu (kako je na primereni način i indikovano relativnim profilom izoforma, posebno u odnosu glavnu vršnu vrednost adalimumaba), odgovarajuće čak i kada se koriste supstance biološki slične adalimumabu. Razume se da je jasno da se "glavna vršna vrednost" koja odgovara adalimumabu odnosi na glavni šiljak adalimumaba na elektroferogramu (t.j. onaj koji ima najvišu integrisanu površinu vršne vrednosti) što je rezultat merenja izoelektričnim fokusiranjem, odgovarajuće obavljenim kako je definisano u ovom dokumentu. Na odgovarajući način, elektroferogram se dobija na 280 nm, po mogućstvu tokom pre-fokusiranja koje traje 1 minut, i fokusiranja koje traje 6 minuta, po mogućstvu pri naponu od 1500 V (pre-fokusiranje) i 3000 V (fokusiranje). Na odgovarajući način, ove vršne vrednosti predstavljaju odgovarajuće vršne vrednosti apsorbance na 280 nm. Razdvajanje različitih izoforma se odgovarajuće postiže korišćenjem 100 mM natrijum hidroksida (u 0.1% metil celuloze) kao katodnog rastvora i odgovarajuće 80 mM o-fosforne kiseline (u 0.1% metil celuloze) kao anodnog rastvora. Na odgovarajući način, uzorci za merenja izoelektričnog fokusiranja pripremljeni su u skladu sa protokolom definisanim u ovom dokumentu ili na drugom mestu u stručnoj literaturi, ali konkretno mogu odgovarajuće da uključe jedan ili više ili sve od sledećeg: i) purifikacija; ii) uklanjanje soli (npr. centrifugiranjem, odgovarajuće sa graničnom vrednošću ma 10 kDa); iii) pre dilucijom da se dobije sadržaj proteina od približno 5.0mg/mL, po mogućstvu približno 1.0 mg/mL, naznačeno time da razblaživač može opciono da uključi i metil celulozu, Pharmalvte 5-8 (GE Healthcare), Pharmalvte 8 - 10.5 (GE Healthcare), niski pl marker 7.05 (Protein Simple), visoki pl marker 9.50 (Protein Simple) i prečišćenu vodu; iv) jedan ili više dodatnih koraka centrifugiranja (npr. 3 minuta na 10000 rpm, posle čega odgovarajuće sledi 2 minuta na 7000 rpm, po mogućstvu sa uzorkom od 150 mikrolitara). Izoelektrično fokusiranje je odgovarajuće kapilarno izoelektrično fokusiranje (clEF), i je odgovarajuće obavljeno korišćenjem iCE280 sistema koji proizvodi Protein Simple.
Parametri kada se podvrgavaju ciklusima zamrzavanja/ otapanja
[148]Na odgovarajući način, količina (ili koncentracija) agregata (odgovarajuće izvedenih iz adalimumaba, i odgovarajuće kako je određeno pomoću protokola SE-HPLC kako je definisano u ovom dokumentu) prisutna u tečnom farmaceutskom sastavu povećava se za ne više od faktora 1,5 (t.j. 1,5 puta količina u odnosu na proizvoljno odabrano početno vreme) kada se taj sastav podvrgava ciklusima zamrzavanja/ otapanja ukupno pet puta (t.j. taj sastav se zamrzava i otapa pet puta u skladu sa protokolima opisanim u ovom dokumentu, t.j. -80°C do 20°C pet puta) po mogućstvu za ne više od faktora 1,2, ili za ne više od faktora 1,1, ili najbolje da uopšte (supstancijalno) nema povećanja količine (ili koncentracija) agregata.
[149]Na odgovarajući način, količina (ili koncentracija) čestica ili precipitata iz spektra ispod vidljivog, gde je veličina čestice manja ili jednaka 25 mikrona, koje su prisutne u tečnom farmaceutskom sastavu povećava se za ne više od faktora 4 (t.j. 4 puta količina u odnosu na proizvoljno odabrano početno vreme) kada se taj sastav podvrgava ciklusima zamrzavanja/ otapanja ukupno pet puta (t.j. taj sastav se zamrzava i otapa pet puta u skladu sa protokolima opisanim u ovom dokumentu, t.j. -80°C do 20°C pet puta) po mogućstvu za ne više od faktora 3, ili za ne više od faktora 2,5, ili za ne više od faktora 2,2. Na odgovarajući način, količina (ili koncentracija) čestica ili precipitata iz spektra ispod vidljivog, gde je veličina čestice manja ili jednaka 10 mikrona, koje su prisutne u tečnom farmaceutskom sastavu povećava se za ne više od faktora 4 (t.j. 4 puta količina u odnosu na proizvoljno odabrano početno vreme) kada se taj sastav podvrgava ciklusima zamrzavanja/ otapanja ukupno pet puta (t.j. taj sastav se zamrzava i otapa pet puta u skladu sa protokolima opisanim □ ovom dokumentu, t.j. -80°C do 20°C pet puta) po mogućstvu za ne više od faktora 4 (t.j. 4 puta količina u odnosu na proizvoljno odabrano početno vreme) kada se taj sastav podvrgava ciklusima zamrzavanja/ otapanja ukupno pet puta (t.j. taj sastav se zamrzava i otapa pet puta u skladu sa protokolima opisanim u ovom dokumentu, t.j. -80°C do 20°C pet puta) po mogućstvu za ne više od faktora 3, ili za ne više od faktora 2,5, ili za ne više od faktora 2,2.
[150]Na odgovarajući način, količina (ili koncentracija) čestica ili precipitata iz spektra ispod vidljivog, gde je veličina čestice manja ili jednaka 25 mikrona, koje su prisutne u tečnom farmaceutskom sastavu povećava se za ne više od faktora 4 (t.j. 4 puta količina u odnosu na proizvoljno odabrano početno vreme) kada se taj sastav podvrgava ciklusima zamrzavanja/ otapanja ukupno pet puta po mogućstvu za ne više od faktora 3, ili za ne više od faktora 2,5, ili za ne više od faktora 2,2. Na odgovarajući način, količina (ili koncentracija) čestica ili precipitata iz spektra ispod vidljivog, gde je veličina čestice manja ili jednaka 10 mikrona, koje su prisutne u tečnom farmaceutskom sastavu povećava se za ne više od faktora 4 (t.j. 4 puta količina u odnosu na proizvoljno odabrano početno vreme) kada se taj sastav podvrgava ciklusima zamrzavanja/ otapanja ukupno pet puta po mogućstvu za ne više od faktora 3, ili za ne više od faktora 2,5, ili za ne više od faktora 2,2.
Metode za stabilizaciju antitela
[151]U svetlu gore pomenutih tačaka u ovom pod-odeljku, i podataka prikazanih u primerima u ovom dokumentu se otkriva metod za stabilizaciju tečnog sastava adalimumaba (hemijski i/ili fizički opciono u odnosu na bilo koji jedan ili više od gore pomenutih parametara/svojstava), koji uključuje mešanje adalimumaba sa svim relevantnim komponentama potrebnim da se napravi tečni farmaceutski sastav kako je definisano u ovom dokumentu. Različiti oblici će na odgovarajući način iziskivati različite kombinacije komponenti koje treba umešati, potencijalno u različitim količinama, a stručno lice može lako da dođe do zaključka koje su to kombinacije i količine pozivanjem na gornje otkrivanje koje se odnosi na taj tečni farmaceutski sastav. Takve različite kombinacije komponenti mogu da stabilizuju tečne sastave adalimumaba u različitim aspektima. Na primer, mešanje adalimumaba sa gorepomenutim komponentama da se dobije tečni farmaceutski sastav kako je definisano u ovom dokumentu može da stabilizuje adalimumab tako što će da: i. poveća temperaturu odmotavanja proteina adalimumaba; ii. inhibira formiranje agregata; iii. inhibira formiranje fragmenata; iv. inhibira formiranje čestica iz spektra ispod vidljivog (sub-vidljivog) (bilo <25 mikrona ili <10mikrona); v. Inhibira zamućenje; vi. Inhibira promene vrednosti pH;
vii. Inhibira fotooksidaciju; i/ili
viii. smanji nestabilnost po izlaganju ciklusima zamrzavanja/otapanja.
[152]Kao takav u ovom dokumentu se otkriva metod da se postigne jedna, neke ili sve od sledećih navedenih koristi: i. povećanje temperature odmotavanja proteina za adalimumab; N. Inhibicija formiranja agregata; iii. Inhibicija formiranja fragmenata; iv. Inhibicija formiranja čestica iz spektra ispod vidljivog (sub-vidljivog) (bilo <25 mikrona ili <10 mikrona); v. Inhibicija zamućenja; vi. Inhibicija promene vrednosti pH; vii. Inhibicija fotooksidacije;
viii. Smanjenje nestabilnosti po izlaganju ciklusima zamrzavanja/otapanja; i/ili
ix. Stabilizacija profila izoforma (posebno u vezi sa "glavnom vršnom vrednošću" kako je definisano u ovom dokumentu);
a ovaj metod uključuje proizvodnju tečnog farmaceutskog sastava adalimumaba kako je definisano u ovom dokumentu.
[0153]Na odgovarajući način, tečni farmaceutski sastavi ovog pronalaska imaju rok trajanja od najmanje 6 meseci, po mogućstvu najmanje 12 meseci, ili najmanje 18 meseci, još bolje najmanje 24 meseci. Na odgovarajući način, tečni farmaceutski sastavi ovog pronalaska imaju rok trajanja od najmanje 6 meseci, ili najmanje 12 meseci, ili najmanje 18 meseci, još bolje najmanje 24 meseci, na temperaturi od 2-8°C.
Omogućavanje da stručno lice optimalno podesi svojstva stabilnosti
[0154]Ova nova kombinacija komponenti koja se otkriva za upotrebu u tečnim farmaceutskim sastavima ovog pronalaska omogućava da stručno lice napravi (i razumno dotera) sastave koji ispoljavaju komparabilna ili unapređena svojstva u poređenju sa sastavima koji su već poznati u stanju tehnike. Konkretno, pronalazak koji se otkriva sada omogućuje da stručno lice sa svim neophodnim instrumentima optimalizuje stabilnost formulacije, i konkretno optimalizuje jedno ili više od sledećih svojstava: inhibicija agregacije, fragmentacije, odmotavanja proteina, taloženja, promene vrednosti pH, i oksidacije (posebno fotooksidacije). Štaviše, stručno lice ovde dobija smernice kako da postigne takve optimizacije (tako što će osnovano varirati te sastave) i kako, tokom tog procesa, da se na najmanju meru svedu štetna neželjena dejstva. Otkrivanje ovog pronalaska omogućuje da stručno lice radi u ćelom spektru ovog pronalaska i da proizvodi široki spektar različitih konkretnih sastava koji ispoljavaju komparabilne ili unapređene karakteristike u poređenju sa sastavima koji su već poznati u stanju tehnike, a ovo se može postići korišćenjem manjeg broja komponenti.
Konkretni oblici
[155]Ovaj tečni farmaceutski sastav uključuje: 45 do oko 55 mg/ml adalimumaba; 5 to 14 mM puferskog sistema natrijum acetat/sirćetna kiselina; 190 to 210 mM trehaloze; 40 to 60 mM natrijum hlorida;
0,9 mg/mL i 1,1 mg/mL polisorbata 80; i
voda (za injekcije);
naznačeno time da taj sastav:
o ima pH između 5,1 i 5,3;
o je (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja arginina (po mogućstvu L-arginina) ili uključuje arginin
u koncentraciji od najviše 0,001 mM;
o je (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja amino kiselina ili uključuje jednu ili više amino kiselina
u (kolektivnoj) koncentraciji od najviše 0.001 mM.
o je (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja surfaktanata sa izuzetkom polisorbata 80 Ili uključuje jedan ili više pomenutih surfaktanata (isključujući polisorbat 80) u (kolektivnoj) koncentraciji od najviše 0,0001 mM; i/ili
o je (supstancijalno ili potpuno) bez sadržaja fosfatnih pufera (npr. natrijum dihidrogen fosfat,
dinatrijum hidrogen fosfat) ili uključuje jedan fosfatni puferski sistem u koncentraciji od najviše 0,001 mM.
[15$]U jednom od svojih oblika, tečni farmaceutski sastav uključuje:
50 mg/ml adalimumaba
10 mM puferskog sistema natrijum acetat/sirćetna kiselina; 200 mM trehaloze; 50 mM natrijum hlorida;
1.0 mg/mL polisorbata 80; i
vode (za injekcije); naznačeno time da taj sastav:
o ima vrednost pH od 5.2;
o je bez sadržaja arginina;
o je bez sadržaja amino kiselina;
o je bez sadržaja surfaktanata sa izuzetkom polisorbata 80; i o je bez sadržaja fosfatnih pufera/sistema.
[157]Idealno, ovaj tečni farmaceutski sastav suštinski se sastoji od: 50 mg/mL adalimumaba; 10 mM puferskog sistema natrijum acetate/sirćetna kiselina; 200 mM trehaloze; 50 mM natrijum hlorida;
1 mg/mL polisorbata 80; i
vode (za injekcije);
naznačeno time da taj sastav ima vrednost pH od 5.2.
Metod proizvodnje tečnog farmaceutskog sastava
[158]U ovom dokumentu otkriven je metod proizvodnje tečnog farmaceutskog sastava, odgovarajuće kako je definisano u ovom dokumentu. Ovaj metod na odgovarajući način uključuje mešanje u bilo kom redosledu koji se smatra primerenim, bilo kojih relevantnih komponenti koje su potrebne da se napravi tečni farmaceutski sastav kako je definisano u ovom dokumentu. Stručno lice može da se pozove na Primere ili tehnike dobro poznate stručnjacima za ovu oblast za pravljenje tečnih farmaceutskih sastava (posebno onih koji se ubrizgavaju pomoću šprica). Različiti oblici će na različiti način da odgovarajuće iziskuju različite kombinacije komponenti koje treba pomešati, potencijalno u različitim količinama. Stručno lice može lako da zaključi koje su to kombinacije i količine pozivanjem na gore otkrivene podatke vezane za ovaj tečni farmaceutski sastav.
[159] Na odgovarajući način, ovaj metod uključuje mešanje relevantnih komponenti odgovarajuće, u razblaživaču (npr. voda), odgovarajuće tako da sve komponente budu {supstancijalno ili potpuno) rastvorene u razblaživaču.
[160] Ovaj metod može da uključi prvo pravljenje pred-mešavine (ili pred-rastvora) nekih ili svih komponenti (opciono sa nekom količinom ili celokupnom količinom razblaživača) isključujući adalimumab, a adalimumab onda može sam (opciono s delom razblaživača ili već rastvoren u delu razblaživača) da se pomeša sa pred-mešavinom (ili pred-rastvorom) da se dobije tečni farmaceutski sastav, ili sastav u koji se onda dodaju završne komponenta da se dobije finalni tečni farmaceutski sastav. Najbolje je da takva pred-mešavina sadrži sve komponente izuzev adalimumaba i opciono određenu količinu razblaživača (što može da bude iskorišćeno da se prethodno rastvori i adalimumab), odgovarajuće tako da se adalimumab dodaje u mešavinu koja nudi optimalnu stabilizaciju adalimumaba. Na odgovarajući način, gore pomenuta pred-mešavina se priprema sa željenom vrednošću pH za finalnu tečnu farmaceutsku formulaciju.
[161]Na odgovarajući način, ovaj metod uključuje pravljenje puferskog sistema, pri čemu je odgovarajuće i da taj puferski sistem uključuje jedan pufer kako je definisano u ovom dokumentu. Taj puferski sistem je odgovarajuće napravljen u pred-mešavini pre dodavanja adalimumaba, iako takav puferski sistem može opciono da se pravi i kada je adalimumab već prisutan. Taj puferski sistem može da se napravi prostim mešanjem pufera (koji se dobija gotov, već pripremljen) sa njegovim konjugatom kiselina/baza (odgovarajuće u primerenim relativnim količinama da se dobije odgovarajuća vrednost pH - ovo može da odredi stručno lice bilo teorijski ili eksperimentalno). U slučaju da je to acetatni puferski sistem, to znači da se meša natrijum acetat sa sirćetnom kiselinom. Alternativno, ovaj puferski sistem može da se napravi dodavanjem jake kiseline (npr. HCI) u pufer (npr. natrijum acetat) da bi sein situdobio konjugat kiselina/baza (npr. sirćetna kiselina) (opet odgovarajuće u primerenim relativnim količinama da se dobije željena vrednost pH). Alternativno, ovaj puferski sistem može da se napravi dodavanjem jake baze (npr. natrijum hidroksid) u konjugat kiselina/baza (npr. sirćetna kiselina) pufera (npr. natrijum acetat) da bi sein situdobio pufer (opet odgovarajuće u primerenim relativnim količinama da se dobije željena vrednost pH). Vrednost pH bilo pred-mešavine finalnog tečnog farmaceutskog sastava može se stručno podesiti tako što će se dodati potrebna količina jake baze ili jake kiseline, ili čak određena količina pufera ili konjugata kiselina/baza.
[162]U nekim oblicima, pufer i/ili puferski sistem je prethodno napravljen kao odvojena mešavina, a puferski sistem se prenosi u prekursor tečnog farmaceutskog sastava (koji uključuje neke ili sve komponente izuzev pufera i/ili puferskog sistema, i odgovarajuće uključuje adalimumab i potencijalno samo adalimumab) preko puferske razmene (npr. korišćenjem dijafiltracije dok se ne dostignu relevantne koncentracije ili osmolalnost). Dodatni ekscipijensi (neaktivne materije) mogu se dodati kasnije ako je neophodno da se dobije finalni tečni farmaceutski sastav. Vrednost pH može da se podesi jednom ili pre nego što budu prisutne sve komponente.
[163] Bilo koja, neke, ili sve komponente mogu biti prethodno rastvorene ili prethodno pomešane sa razblaživačem, znači pre nego što se pomešaju sa ostalim komponentama.
[164]Ovaj finalni tečni farmaceutski sastav može da se filtrira, na odgovarajući način da se uklone sve eventualne čestice. Na odgovarajući način, filtracija se obavlja kroz filtere veličine 1 pm ili manje, po mogućstvu kroz filtere od 0,22 pm. Na odgovarajući način, filtracija se obavlja ili kroz PES filtere ili PVDF filtere, ili kroz 0,22 pm PES filtere.
[165]U ovom dokumentu se otkriva i tečni farmaceutski sastav koji se može dobiti, koji se dobija ili neposredno dobija metodom proizvodnje koja je opisana u ovom dokumentu.
Sredstvo za davanje leka
[166] Ovaj pronalazak opisuje i sredstvo za primenu leka koji uključuje tečni farmaceutski sastav kako je definisano u ovom dokumentu. Na odgovarajući način, to sredstvo za primenu leka uključuje komoru u kojoj se nalazi ovaj farmaceutski sastav. Na odgovarajući način, to sredstvo za primenu leka je sterilno.
[167]Ovo sredstvo za primenu leka može da bude bočica, ampula, špric, penkalo za injekcije (npr. koje suštinski uključuje špric), ili intravenska kesa. Najpogodnije sredstvo za primenu leka je špric, odgovarajuće penkalo za injekcije. Na odgovarajući način, taj špric je stakleni špric. Na odgovarajući način, taj špric uključuje iglu, odgovarajuću iglu veličine 29G 1/2".
[168]U ovom dokumentu se otkriva i metod proizvodnje sredstva za primenu leka, odgovarajuće kako je definisano u ovom dokumentu, taj metod uključuje smeštanje tečnog farmaceutskog sastava kako je definisano u ovom dokumentu unutar sredstva za primenu leka. Takva proizvodnja tipično uključuje punjenje tečnog farmaceutskog sastava kako je definisano u ovom dokumentu u špric, na odgovarajuće način korišćenjem igle koja je za njega pričvršćena. Ta igla može da se posle toga ukloni, zameni, ili da ostane na istom mestu.
[169]U ovom dokumentu se otkriva i sredstvo za primenu leka koje se može dobiti, koje se dobija ili neposredno dobija metodom proizvodnje definisanom u ovom dokumentu.
Ambalaža
[170]U ovom dokumentu se otkriva i ambalaža u koju se pa kuje tečni farmaceutski sastav kako je definisano u ovom dokumentu. Na odgovarajući način, ambalaža uključuje i sredstvo za primenu leka kako je definisano u ovom dokumentu, odgovarajuća različita sredstva za primenu leka. Ambalaža može da uključi svaku pogodnu posudu u koju mogu da se spakuju jedan ili više sredstava za primenu leka.
[171]U ovom dokumentu se otkriva i metod proizvodnje ambalaže, metod koji uključuje pakovanje tečnog farmaceutskog sastava kako je definisano u ovom dokumentu u ambalažu. Na odgovarajući način, ovo se postiže tako što se tečni farmaceutski sastav unosi u jedno ili više sredstava za primenu leka, i posle toga se jedno ili više prethodno napunjenih sredstava za primenu leka pakuje u posudu koja se nalazi u toj ambalaži/pakovanju.
[172]U ovom dokumentu se otkriva i ambalaža koje se može dobiti, koja se dobija ili neposredno dobija metodom proizvodnje definisanom u ovom dokumentu.
Komplet sastavljen od delova
[173]U ovom dokumentu se otkriva komplet sastavljen od delova koji uključuju sredstvo za primenu leka (bez tečnog farmaceutskog sastava u njemu), tečni farmaceutski sastav kako je definisano u ovom dokumentu (opciono sadržanog u posebnoj ambalaži ili posudi), i opciono skup uputstava koji se odnose na primenu (npr. supkutano) tečnog farmaceutskog sastava. Korisnik može onda da napuni to sredstvo za primenu leka tečnim farmaceutskim sastavom (koji može da bude uključen u komplet u vidu bočice ili ampule ili slično) pre same primene.
Upotrebe farmaceutskog tečnog sastavaimetode terapije
[174]U ovom dokumentu se otkriva je metoda za terapiju bolesti ili medicinskog poremećaja; tečni farmaceutski sastav za upotrebu u terapiji; upotreba tečnog farmaceutskog sastava u proizvodnji medikamenta za lečenje bolesti ili poremećaja; metoda za terapiju autoimune bolesti povezane sa faktorom tumorske nekroze-alfa (TNF-a); tečni farmaceutski sastav za upotrebu za lečenje autoimune bolesti povezane sa faktorom tumorske nekroze-alfa (TNF-a); upotreba tečnog farmaceutskog sastava u proizvodnji medikamenta za lečenje autoimune bolesti povezane sa faktorom tumorske nekroze-alfa (TNF-a); metod za terapiju reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa. Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, umerene do teške hronične psorijaze i/ili juvenilnog idiopatskog artritisa; tečni farmaceutski sastav za upotrebu za lečenje reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, umerene do teške hronične psorijaza i/ili juvenilnog idiopatskog artritisa; i upotreba tečnog farmaceutskog sastava u proizvodnji medikamenta za lečenje reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, umerene do teške hronične psorijaze i/ili juvenilnog idiopatskog artritisa; kako je definisano u ovom dokumentu.
[175]Ovi tečni farmaceutski sastavi defmisani u ovom dokumentu mogu da se koriste za lečenje jedne iii više od gore pomenutih bolesti ili medicinskih poremećaja. U jednom posebnom obliku, tečni farmaceutski sastavi se koriste za terapiju reumatoidnog artritisa, Kronove bolesti i psorijaze.
[176]Ovi tečni farmaceutski sastavi se odgovarajuće parenteralno primenjuju, na primereni način, supkutanim ubrizgavanje/injekcijom.
PRIMER !
[177]Različite formulacije (i koje spadaju u opseg ovih formulacija i zahteva, i koje su izvan tog opsega) ispitivane su kako je opisano dole sa ciljem da se unapredi razumevanje ovog pronalaska. Stručno lice će vrlo lako da shvati koje formulacije spadaju u opseg ovih formulacija i zahteva, a koje formulacije služe kao efikasni komparatori.
Materijali i oprema
[178]Sledeći materijali su korišćeni za pripremu formulacija opisanih u Primerima koji slede:
Sastojak
Sirćetna kiselina (glacijalna) 100%
Adalimumab DS
Arginin monohidrohlorid
Aspartična kiselina
Monohidrat limunske kiseline
Dibazni natrijum fosfat dihidrat
Lizin hidrohlorid
Manitol
Monobazni natrijum fosfat dihidrat
Poloxamer 188
Polisorbat 80
Natrijum hlorid
Natrijum citrat
Natrijum hidroksid rastvor 30%
Trehaloza dihidrat
voda za injekcije
[179]Sledeća oprema za jednokratnu upotrebu i materijali iskorišćeni su u Primerima i eksperimentima za skrining koji slede.
[0180]Sledeće pakovanje je korišćeno u Primerima i eksperimentima za skrining koji slede.
[0181]Sledeća oprema je korišćena u Primerima i eksperimentima za skrining koji slede.
Analitičke tehnike i Protokoli
[0182]Korišćene su sledeće analitičke metode iz protokola u Primerima i eksperimentima koji slede, iz razloga navedenih u tabeli dole.
[0183]Individualni protokoli za svaku od gore navedenih analitičkih metoda opisani su dole, kao i pozivanja na Primere i eksperimente za skrining u svim tim analitičkim metodama korišćenim u tim protokolima.
1. Čistoća - Bioanalajzer
[0184]KoriŠćen je jedan Bioanalajzer 2100. Protokoli mogu da se nađu u relevantnim uputstvima za upotrebu. Međutim, ti protokoli su dodatno unapređeni na sledeći način.
Rastvori:
Mešavina gela i boje ( Rastvor za prebojavanje ):
[0185]Dodati 25uL 230plus koncentrata boje u epruvetu sa gel matriksom proteina 230plus. Staviti u centrifugu i dobro centrifugirati, pa tokom 15 sekundi polako zaustaviti. Preneti na spin filter i centrifugirati na 2500rpm najmanje 20min. Onda je rastvor spreman za upotrebu. Čuvati rastvor na +5±3"C ne duže od 4 nedelje.
Rastvor za uklanjanje boje:
[0186]Pipetom uneti 650mL gel matriksa u spin filter. Centrifugirati na 2500rpm najmanje 25 min. Čuvati rastvor na +5±3°C ne duže od 4 nedelje.
Uzorak pufera:
[0187]Preporučuje se da se uzorak pufera od 200mL podeli u alikvote od 25mL i da se odmrzne alikvot za svaki čip. Čuvati rastvor uzorka pufera i alikvote na -20°C, odnosno najkasnije do isteka roka trajanja koji je naveo dobavljač.
Radni rastvor maleimida:
[0188]Rastvoriti 23,4 mg maleimida u 1mL MilliO vode (0.24M). Dobro izmešati rastvor. Potom razblažiti rastvor u odnosu 1:4 sa MilliO vode. (npr. 50mL radnog rastvora + 150mL MilliO). Finalna koncentracija razblaženog rastvora maleimida iznosi 60mM. (Budući da još na raspolaganju nemamo podataka o tome kolika je stabilnost ovog rastvora, on se mora pripremati svež, neposredno pre započinjanja svake analitičke sesije).
Rastvor OTf:
[189]Za analizu uzoraka adalimumaba rastvor za redukciju se mora pripremati sa 1M DTT, prema tome rastvoriti 154.0 mg DTT u 1mL MilliO vode.
Ne-redukujući rastvor:
[190]Dodati 1 ml MilliO vode u uzorak puferskog alikvota (25 mL) i centrifugirati 5 sekundi. Koristiti ne-redukujući rastvor istog dana kada je i pripremljen.
Redukujući rastvor:
[191]Dodati 1 ml, rastvora DTf u uzorak puferskog alikvota (25 mL) i centrifugirati 5 sekundi. Koristiti redukujući rastvor istog dana kada je i pripremljen.
Priprema uzorka:
[192]
Uzorci se analiziraju u koncentraciji u rasponu između 2,4 - 3 mg/ml.
'Ako je neophodno, uzorci se mogu razblažiti do ciljne koncentracije korišćenjem Milli Q vode.
[0193]Uzorci se pripremaju u skladu sa Vodičem za komplet reagenasa korišćenjem redukujućih i ne-redukujućih uzoraka pufera u skladu sa uputstvom iz Uputstva za komplet reagenasa koje se nalazi u Vodiču za komplet reagenasa i kako je gore pomenuto. Snažno se preporučuje da se koriste, različito od onoga što piše u vodiču, veće količine da se postignu reproducibilni i tačni rezultati. Primer kako da se pripreme „merdevine" (molekuli poznate mase za poređenje) i uzorci dat je dole:Priprema uzorka rastvora u redukujućim i ne-redukujućim uslovima
[ 0194]
[195]Dole je dat primer pripreme uzorka za uzorak koji ima koncentraciju između 2,4 i 3,0 mg/mL:
Priprema uzorka rastvora u redukujućim i ne-redukujućim uslovima
[196]
- Da se očisti sistem pre i kao i posle analize napuniti "Čistač elektrode" sa 600IIL MilliO vode i staviti u Agilent 2100 Bioanalajzer, zatvoriti poklopac i sačekati da sistem prestane da radi. Nije potrebno ništa drugo raditi. - Podesiti osnovnu ploču stanice za pripremu (prajming) čipa na položaj" A"i stavite klip na špricu na srednji položaj.
Pripremanječipa
[0197]
[0198] Punjenje merdevinaiuzorka:■ Preneti 6 uL svakog uzorka u udubljenje za uzorak kao i 6 uL merdevina u dodeljeno udubljenje, koje se lako prepoznaje jer ima simbol merdevine.
199]Postaviti čip u Agilent 2100 Bioanalajzer i započeti analizu u roku od 5 min.
Primer kompleta uzoraka
200]
Analiza podataka i evaluacija rezultata:
[0201]Da se dobiju rezultati moraju da se obave sledeće minimalne operacije
• Postaviti čip na određeno mesto i zatvoriti poklopac.
• Na samom instrumentu odabrati opciju: Assay - Elektrophoresis- Protein- Protein 230 Plus. • Pritisnite START da se započne analiza, koja se završava u roku od 30 minuta. • Sirovi podaci se pokazuju kad se klikne na "Data Analvsis" gde su navedeni svi eksperimenti koji su obavljeni toga dana. Kliknite na eksperiment koji vas zanima, i tako ga odaberite.
• Gel koji je generisan iz izabranog eksperimenta se automatski otvara.
• Podaci mogu da se prikažu kao elektroferogram ili slika koja liči na gel.
[0202]Detaljne informacije koje se odnose na integraciju vršnih vrednosti u elektroferogramu (da se dobiju podaci o čistoći) uključene su u priručnik za softver. Čistoća uzorka se automatski pojavljuje u sistemu zbog automatske integracije, ali ako je potrebno, može da se primeni i ručna integracija Rezultati:
[0203]U ne-redukujućim uslovima, rezultati su pokazani kao %Čistoće, i %LMW (zbir vršnih vrednosti pre monomera).
[0204]U redukujućim uslovima, rezultati su pokazani kao %Čistoće, kao zbir teškog lanca i lakog lanca.
[0205]Indikativne vrednosti molekulske težine prikazane su na tabeli dole:
Indikativna molekulska težina adalimumaba
[0206]
2. Temperatura odmotavanja ( odvijanja)-DSF
DSF (diferencijalna skening fluorimetrija) je obavljen na sledeći način:
[207]2 mikrolitra Sypro Orange (narandžasta proteinska gel boja, šifra S6650, Life Technologies) prethodno razblaženo 500 puta u vodi za injekcije dođato je u 20 mikrolitra rastvora ispitivanog proizvoda (leka). Po dodavanju Sypro Orange, DP rastvori (pripremljeni u triplikatu) nanose se na ploču sa 9 udubljenja (MikroAmp Fast 96-W Reaction Plate 0,1 mL, šifra 4346907). Ploče se onda zaptivaju zaštitnim, providnim filmom (MikroAmp Optical Adhesive Film, šifra 4311971) i onda podvrgavaju centrifugiranju da se uklone mehurići vazduha. Ove ploče se onda stavljaju u 7500 Fast Real-Time AB Applied Biosvstem PCR sistem i skeniraju na emisione profile na temperaturama od sobne temperature do 90 - 100°C. Zavisnost intenziteta emisije fluorescencije od temperature je kriva koja tipično pokazuje inverzionu tačku /diskontinuitet na temperaturi denaturaciji, što je parametar koji se koristi za poređenje različitih sastava.
3. Profil izoforma - iCE280
[208]clEF sa iCE280 (profil izoforma): Posle prečišćavanja i uklanjanja soli centrifugiranjem u Amicon Ultra-4 centrifugalnom aparatu (granična vrednost 10 kDa), uzorci su prethodno razblaženi do koncentracije od 5,0 mg/mL prečišćenom vodom. Zatim je urađeno drugo razblaživanje do 1,0 mg/mL rastvorom koji je sastavljen od: metil celuloze, Pharmalvte 5-8 (GE Healthcare), Pharmalvte 8 - 10.5 (GE Healthcare), markera niskog pl 7,05 (Protein Simple), markera visokog pl 9,50 (Protein Simple) i prečišćene vode. Po razblaživanju uzorci su centrifugirani na 10000 rpm i trajanju od 3 minuta. U dodatnom koraku centrifugiranja koji je potom obavljen (2 minuta na 7000 rpm) 150 mikroL svakog uzorka preneto je u staklena udubljenja. Postupak clEF (kapilarnog izoelektričnog fokusiranja) obavljen je pomoću sistema iCE280 koji proizvodi Protein Simple, korišćenjem kapilarnih punjenja Fc sa premazom od 100 mikron ID i ukupne dužine 50 nm (Kat. br. 101700/101701 proizvodi Protein Simple). Separacija različitih izoforma se obavlja korišćenjem 100 mM natrijum hidroksida (u 0,1% metil celuloze) kao katodnog rastvora i 80 mM o-fosfome kiseline (u 0,1% metil celuloze) kao anodnog rastvora. Elektroferogram se dobija na 280 nm tokom vremena pred fokusiranja od 1 minuta, i vremena fokusiranja od 6 minuta pri naponu od 1500 V (pred fokusiranje) i 3000 V (fokusiranje).
4. Sadržaj proteina - OD
[209] Merenje OD (sadržaja proteina) obavljeno je na uzorcima koji su inicijalno razblaženi gravimetrijski (napravljena su nezavisna razblaženja u triplikatu) sa relevantnim puferom ili placebom sa početnom koncentracijom do oko 10 mg/mL. Razblaženi rastvori su testirani na apsorbance na 280 i 320 nm u kvarcnim kivetama sa dužinom puta od 0,1 cm, na sobnoj temperaturi, sa spektrofotometrom dvostrukih snopova (Lambda35 koji proizvodi Perkin Elmer). Vrednost 1,35 uzeta je kao molami koeficijent ekstinkcije adalimumaba.
5. Određivanje agregata-SE- HPLC
[210]Uzorci su razblaženi sa DPBS 1X do koncentracije od 0,5 mL i ubrizgani (zapremina ubrizgavanja 20 mikroL ) u kolonu TSK gel Super SVV3000 4,6mm ID X30,0cm šifra 18675 koju proizvodi Tosoh održavajući izokratsko stanje (mobilna faza: 50mM natrijum fosfat + 0.4M natrijum perhlorat, pH 6,3 ± 0,1). UV detekcija je obavljena na 214 nm pri brzini protoka od 0,35 mL. Trajanje svakog od ovih analitičkih testova iznosilo je 15 minuta. Pre ove analize, uzorci su održavani na 2-8°C u aparatu koji sam uzima uzorke sistema VVaters Alliance HPLC koji je korišćen za ovaj test.
6.Zamućenost-Nefelometrija
[211]Zamućenost je procenjivana nefelometrijski (dejstvo se zasniva na dejstvu difuzije svetlosti koje izazivaju čestice veličine tipično < 1 mikron) a merenje se obavlja turbidimetrom 2100AN IS Turbidimeter koji proizvodi Hach na sobnoj temperaturi. Minimalne količine od 3 mL rastvora stavljanje su u staklene kivete smanjene zapremine i testirane na difuzivno dejstvo posle prethodne kalibracije instrumenta serijom standardnih rastvora (0,1 - 7500 NTU).
7. Određivanje osmolalnosti - Osmolalnost
[212]Osmolalnost je merena na osnovu krioskopiskih karakteristika rastvora. Testovi su obavljeni na aparatu Osmomat 030-D koji proizvodi Gonotech tako Što se 50 mikroL uzorka podvrgne zamrzavanju. Temperatura mržnjenja zavisi od osmolalnosti rastvora (t.j. od prisustva rastvorenih agenasa kao što su soli, šećeri, druge jonske i ne-jonske vrste, itd.).
8. Određivanje pH-pH
[213]pH je određen pomoću potenciometrijskih merenja obavljenih na sobnoj temperaturi sa pH-metrima koje proizvodi Mettler Toledo Seven.
9. Broj čestica-čestice manje od vidljivih
[214]Uzorci su 5-struko rastvoreni u prečišćenoj vodi do finalne zapremine od 25 mL. Broj čestica određuje se na sobnoj temperaturi na aparatu PAMAS SVSS koji proizvodi Aminstruments, a računaju se četiri nezavisne probe i rezultati uprosečuju za svaku pojedinu frakciju dimenzije koja nas interesuje.
Primer 1-Formulacije za prvi skrining formulacija
[0215]Sledeći prvi skup formulacije (koji se u ovom dokumentu često naziva formulacije DoE1) prikazan je dole na Tabeli 1.
Tabla 1:Spisak formulacija DoE1 za kasnije skrining eksperimente 1
[0216]Formulacije sa Tabele 1 proizvedene su počevši od predformulisanog materijala DS bez sadržaja surfaktanta.
[217) Alikvot DS podvrgnut je dijafiltratciji sa 10 mM pufera natrijum acetat/sirćetna kiselina na pH 5.0 sve dok nije postignuta trostruka razmena zapremine sa puferom. Onda su dodati potrebni ekscipijensi u materijal DS sa razmenom pufera, pa je pH podešen do ciljnog dodavanjem razblaženog rastvora natrijum hidroksida. Svaka formulacija filtrirana je kroz PES filtere veličine 0,22 mm.
[218]Na Tabeli 2 su prikazani rezultati u smislu dobijanja materijal i osmolalnosti za tri puferske razmene DS materijala.
[219]Dobijena je dobra količina pufera natrijum acetata (>90%). Vrednost osmolalnosti ukazuje na zadovoljavajući stepen dostignute razmene pufera, gde samo minimalne rezidualne vrste potiču od originalnog DS.
Primer 2 - Formulacije za drugi skrining formulacija
[220]Sledeći drugi skup formulacija (koje se u ovom dokumentu često nazivaju formulacije DoE2) prikazan je dole kao Tabela 3 (izvedeno iz Tabele 4 ispod nje).
[221]Formulacije DoE2 (Tabela 3) su proizvedene počevši od preformulisanog materijala DS bez sadržaja surfaktanta.
[222]Kao i pre, alikvoti DS podvrgnuti su dijafiltraciji sve dok nije dostignuta trostruka razmena zapremine. Onda su potrebni ekscipijensi dodati u DS materijal po puferskoj razmeni, a pa je pH podešen do ciljnog dodavanjem razblaženog rastvora natrijum hidroksida. Svaka formulacija filtrirana je kroz PES filtere veličine 0,22 mm.
[223]Na Tabeli 5, prikazani su rezultati u smislu osmolalnosti i zamućenosti puferski izmenjenog materijala DS.
[224]Vrednosti osmolalnosti {< 40 mOsm/kg) ukazuju na zadovoljavajući nivo dostignute puferske razmene, gde samo minimalne rezidualne vrste potiču od originalnog DS.
Primer3 -Komparativne formulacije i za prvi i za drugi skrining
[0225]Za svrhe poređenja i kontrole, pripremljene su i dobijene tri referentne formulacije, uključujući Ref-1 (Humira® sastav koji je proizveo podnosilac prijave); Ref-2 (RMP US - Humira® komercijalni lek proizveden u SAD USA); i Ref-3 (RMP EU - Humira® komercijalni lek proizveden u EU). Sve ove referentne formulacije imale su sastav prikazan na Tabeli 6.
SKRINING
[0226]Skrining prve formulacije (DoE1) doveo je do identifikacije različitih faktora (npr. pH, prisustvo NaCI, vrsta ekscipijensa) odgovornih za stabilnost proteina, i na kraju do odabira formulacije koja će se koristiti na drugom skriningu (DoE2), koji ima za cilj da se detaljno doteraju te formulacije i proceni kako surfaktanti, kao što su Polisorbat 80, mogu da utiču na stabilnost proteina.
[227] Svaki od ova dva skrininga uključio je različite analitičke testove, koji su definisani napred u tekstu i koji se pominju dalje u tekstu, po rasponu različitih formulacija koje su bile izložne različitim nivoima termičkih, mehaničkih, i svetlosnih stresova tokom produženih perioda (npr. mesec dana). Skininzi ovih formulacija omogućili su da se dobije značajna količina podataka koji su obezbedili iznenađujući i dragoceni uvid koji je omogućio razvoj nove formulacije koja se odlikuje prednostima.
[228]Rezultati skrininga ove dve formulacije prikazani su dole.
Skrining eksperiment 1-Analizaiskriningizformulacije Primera 1 u odnosu na komparativne
formulacije iz Primera3
[229]Preliminarni skrining DoE (1. korak) procenjivao je dejstvo koje jonska snaga (koju daje NaCI), pH i različiti stabilizatori vrše na protein tokom ispitivanja kratkotrajne stabilnosti.
[230] Primenjen je optimalni statistički dizajn za površinu odgovora D-Optimal. Tri faktora su uzeta u obzir: - Jonska snaga (koju pokreće koncentracija NaCI, a koja se kretala u rasponu od 25 mM -100 mM i podešena kao numerički faktor); - Ispitivan je pH (raspon 4.6 - 6.4 puferovan acetatom); - Stabilizator/Ekscipijens (kategorijski faktor koji uključuje nekoliko nivoa: lizin hidrohlorid, arginin + aspartična kiselina, manitol, trehaloza dihidrat).
[0231]Ove formulacije su proizvedene, kako je opisano u Primeru 1 gore, počevši od DS bez Polisorbata 80 i bile su, prema tome, bez sadržaja surfaktanta.
[0232]Tabela 7 dole sažeto prikazuje testirane formulacije u okviru ovog skrininga. Uz predložene formulacije, kao komparatori analizirane su još dve kontrole:
• Humira komercijalni proizvod "DP" (Formulisan kako je navedeno u Primeru 3 gore)
• MS supstanca leka "DS" formulisana kao Humira komercijalni DP (Formulisan kako je navedeno u Primeru 3 gore)
Razmatran je termički stres u trajanju od mesec dana na temperaturi od 40°C. Procene visoke propusnosti obavljene su tehnikom DSF (koja ima za cilj brzi skrining na osnovu određivanja temperature odvijanja (odmotavanja) proteina) na TO.
[234]Osmolalnost formulacije DoE1 počevši od puferske razmene materijala DS (par. 5.1.1) prikazana je na Tabeli 9.
[235]Pokazano je da je većina formulacija bila u rasponu osmolalnosti od 250 - 400 mOsm/kg, dok su neznatno više vrednosti zabeležene pri najvišim koncentracijama natrijum hlorida. £236]Proteinski sadržaj DoE1 formulacije kako je određeno u vremenskoj tačci 0 i posle mesec dana 40°C. |237]Slika 1 je stubasti grafikon koji pokazuje sadržaj proteina (mg/mL) DoE1 formulacije (iz Primera 1), uz referentne standarde (predstavlja poredbenu formulaciju HUMIRA®), na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (plavi stubići, vreme=0) i posle 4 nedelje (crveni stubići) ove formulacije kada se zagreva na 40°C.
[238]Rezultati prikazani na SLICI 1, koji se odlikuju odsustvom značajnih pramena tokom vremena. Pokazalo se da su sve koncentracije u skladu sa ciljnom koncentracijom od 50 mg/mL.
1 . 3Aareaaciia ( SE - HPLC )
[0239] SLIKA 2 je stubasti grafikon koji pokazuje % agregacije, kako je određeno pomoću SE-HPLC, formulacije DoE1 (iz Primera 1), uz referentne standarde (predstavlja poredbene formulacije HUMIRA ®), na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (plavi stubići, vreme=0) i posle 2 nedelje (zeleni stubići) i 4 nedelje (narandžasti stubići) ove formulacije kada se zagreva na 40°C. Ukupna količina agregata koja se zabeleži tehnikom SE-HPLC tokom stabilnosti na 40°C grafički su prikazani na SLICI 2. Minimalno povećanje agregacije beleži se u svim formulacijama. Međutim, čak i posle mesec dana nivoi agregacije su ostali ispod 1%.
1 . 4 Fragmentacija ( Bioanalajzer )
[240]SLIKA 3 je stubasti grafikon koji pokazuje % fragmentacije, kako je određeno pomoću Bioanalajzera, formulacije DoE1 (iz Primera 1), uz referentne standarde (predstavlja poredbene formulacije HUMIRA®), na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (tamno plavi stubići, vreme=0) i posle 2 nedelje (rože stubići) i 4 nedelje (svetloplavi stubići) ove formulacije kada se zagreva na 40°C.
[241]Na SLICI 3, prijavljene su varijacije fragmenata tokom vremena (kao na Formulacijama 1-7) i one imaju tendenciju brže fragmentacije. Štaviše, prisustvo amino kiselina u ovom rasponu pH može značajno da pogorša profile stabilnost (Formulacije 1-2-3). Štetno dejstvo aminokiselinskih vrsta potvrđeno je i na pH 5.2 - 5.4 (Formulacija 9).
[242]Pri pH > 5.0 i u prisustvu šećera/poliola, u svim formulama, uključujući i referentne, vrednosti su komparabilne (fragmentacija manja od 1% posle mesec dana na 40°C).
[243]Podaci su analizirani pomoću ANOVA čime se potvrđuje statistička signifikantnost pH faktora (vrednost p < 0.001), a istovremeno ukazuje na to da treba ciljati vrednosti pH > 5.0 da se na minimum svede fragmentacija.
[244] Natrijum hlorid se nije pokazao kao kritični faktor zao stabilnost u rasponu od 25 -100 mM.
1 . 5 oH skrining
[0245] Tabela 10 pokazuje vrednost pH formulacije DoE1 (iz Primera 1), uz referentne standarde (predstavlja poredbenu formulaciju HUMIRA®), na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (vreme=0) i posle 2 nedelje i 4 nedelje kada se zagreva na 40"C.
[0246] Kao što se može videti sa Tabele 10, nisu utvrđena odstupanja od ciljne vrednosti pH.
1 . 6 Temperatura odvijanja ( odmotavanja ) ( DSF )
[247]DSF je metoda visoke propusnosti koja ima za cilj određivanje temperature odvijanja proteina pomoću povećavanja interakcija fluorescentnim probama kako se na ove uzorke primenjuju temperaturne rampe. Kada protein počne da se odvija, on će progresivno da izlaže hidrofobne delove rastvaraču i privlači fluorescentne probe koje će da prođu iz slobodnog stanja u rastvoru (ne fluorescentno) u vezano stanje (preko hidrofobnih interakcija) sa proteinom, dakle povećavajući fluorescenti signal.
[248]Od evaluacije signala fluorescencije, bilo je moguće da se odredi srednja tačka sigmoidnih krivih, što ukazuje na prelazne tačke svih formulacija. Pretpostavlja se da što je viša prelazna tačka, veći je i otpor formule na termički stres.
[249]Rezultati praćene dobijeni na skrining formulacijama DoE1 prikazani su na SLICI 4. SLIKA 4 je stubasti grafikon koji pokazuje temperaturu odvijanja (°C), kako je određeno pomoću DSF, formulacije DoE1 (iz Primera 1), uz referentne standarde (predstavlja poredbenu formulaciju HUMIRA®).
[250]Temperature odvijanja tri referentne formulacije iznosi 71 - 72°C. Pokazano je da nekoliko formulacija, nezavisno od referentnih, imaju temperature odvijanja preko 70°C, ali one koju su uključivale: • Formulacije 8 i 10 (formulacije u natrijum acetatnom puferu pH 5.2 + trehaloza dihidrat u različitim koncentracijama natrijum hlorida) Prema tome, ovaj test je potvrdio prethodno dobijene rezultate fragmentacije pomoću Bioanalajzera: polioli/šećeri mogu pozitivno da utiču na termičku stabilnost proteina, posebno na pH > 5.0, dok izgleda da natrijum hlorid ne utiče značajnije na njegovo ponašanje.
[0252]ANOVA model odgovora na pH na površini (vrednost p < 0.01) i ekscipijens (0.01 < vrednost p < 0.05) kao značajne faktore koji utiču na stabilnost proteina.
1 . 7 Promena profila izoforma je RMP
[253]Profil izoforma skrining formule DoE ispitivan je posle 10-11 nedelja na temperaturi od 40°C i upoređen sa referentnim uzorcima.
[254]Podaci u smislu vršnih vrednosti i varijacija kiselinskih klastera prikazani su na Tabeli 11.
[255]Komparabilne varijacije dobijene su za svih pet testiranih uzoraka.
Zaključak Skrining Eksperimenta 1
[0256]Rezultati dobijeni iz Bioanalajzera i testiranjem DSF kombinovano su procenjivani pomoću ANOVA modela na odgovor površina sa bi se odredili najbolji sastavi koji eventualno mogu da garantuju najbolju termičku stabilnost proteinu.
[257]Spisak sastojaka ovog sastava koji se preporučuje prikazan je na Tabeli 12, što poredi i učinke dobijenih prototipova formulacija sa sadržajem Humira RMP, u smislu temperature odvijanja i promene fragmentacije tokom mesec dana na 40°C.
[258]Formulacija A odgovara Formulaciji 10 DoE1 i prijavljeni su pravi podaci.
[259]Poređenje ovih formula sa RMP može da dovede do zaključka da se ponašanje ovih prototipova formulacije kao odgovor na termički stres može porediti sa onim Što se beleži za RMP.
[0260]Unekoliko neočekivano, formulacije koje sadrže trehalozu dihidrat kao jedini stabilizator pokazale su se izuzetno dobro, posebno u smislu inhibicije fragmentacije, inhibicije odvijanja, i održavanja pH. Takve formulacije bazirane na trehalozi ispoljavale su i dobar učinak u smislu agregacije i precipitacije. To što je trehaloza bila tako jak kandidat kao stabilizator, posebno samostalno, puno je obećavalo u svetlu antioksidantnih svojstava, što bi doprinelo daljoj dugoročnoj stabilnosti (posebno imajući u vidu oksidaciju i/ili fotooksidaciju) formulacija adalimumaba. Štaviše, to što trehaloza može da se koristi sama, a da ipak ispoljava odličan učinak, smatralo se posebno ohrabrujućim i to je utrlo put jednostavnijim formulacijama u kojima se koristi manje komponenti - ovim bi se za uzvrat smanjila obrada i troškovi koji su povezani sa produkcijom relevantnog adalimumaba kao lekovitog proizvoda. Kao takve, ove formulacije bazirane na trehalozi unete su u drugu rundu skrining eksperimenata da se ove formulacije fino podese.
Skrining eksperiment 2-Analiza i skrining iz formulacije Primera 2 u odnosu na komparativne
formulacije iz Primera 3
[0261]Identifikovan je prototip formulacije iz prethodnog skrininga (Tabela 12). Budući da je prethodni korak obavljen bez dodavanja surfaktanta, drugi korak je imao za cilj da se obavi skrining serije nivoa uz dodatak surfaktanta Polisorbata 80 (raspon: 0 - 1 mg/mL) da bi se procenilo da li je potrebno dodavanje surfaktanta da se podstakne stabilnost proteina.
[0262]Tabela 3 (Primer 2) sažeto prikazuje metodologiju drugog koraka ovog ispitivanja i navodi formulacije (DoE2 formulacije) testirane u ovog drugom eksperimentu skrininga.
[0263]Tipično, pokazuje se da se surfaktanti suprotstavljaju agregaciji izazvanoj mehaničkim stresom, pa je stres test sa mućkanjem obavljen sa ciljem da se proceni kako Polisorbat 80 utiče na stabilnost proteina i kakav je odgovor na mućkanje.
[0264]Kao i u prvom koraku, referentni sastavi opisani u Primeru 3 procenjivani su tako da se dobije početni nivo za razvoj nove formulacije.
[0265]Kompletna lista analiza obavljenih sa ovim blokom formulacija prikazana je u Tabeli 13. U ovom drugom skriningu, odgovarajuće, navedene formulacije izložene su trima različitim vrstama stresa: termičkom, mehaničkom, i svetlosnom. [266}Termički strestestovi obavljeni su prosto zagrevanjem uzorka relevantne formulacije na navedenoj temperaturi za navedeno trajanje vremena (tipično 2 nedelje ili 4 nedelje/1 mesec).
[267]Mehanički strestestovi obavljeni su prosto mehaničkim mućkanjem uzorka relevantne formulacije na sobnoj temperaturi na 200 rpm za navedeno trajanje vremena (tipično 24 sata ili posle 48 časova).
[266]Svetlosni strestestovi obavljeni su prosto izlaganjem uzorka relevantne formulacije svetlosti od 765W7m<2>(u skladu sa ICH Q1 B smernicama Evropske agencije za lekove u odnosu na ispitivanje fotostabilnost! novih aktivnih supstanci i medicinskih proizvoda) tokom 7 časova.
2 . 1 Osmolalnost
[0269]Osmolalnost skrining formulacija DoE2 prikazana je na Tabeli 14. Vrednosti, uključene u rasponu od 378 - 401 mOsm/kg najverovatnije su precenjene zbog prisustva trehaloze dihidrata koja može da dovede do određenog povećanja viskoznosti što utiče na krioskopsku tačku rastvora, pa tako i na osmolalnost. Ovo je potvrđeno merenjima u odnosu na druge testirane formulacije, koje su bile trostruko razbiažene vodom za injekcije pre testiranja osmolalnosti da bi se smanjila viskoznost: prava osmolalnost svih ovih formula iznosi < 350 mOsm/kg.
2 . 2 Sadržaj proteina ( OD )
[0270]Sadržaj proteina svih formulacija DoE2 u nultoj tačci vremena (vreme = 0) bilo je u skladu sa ciljnom koncentracijom proteina od 50 mg/mL (Tabela 15).
2 . 3 Agregati sa termičkim stresom ( SE - HPLC )
Varijacije u ukupnim agregatima određenim pomoću SE-HPLC prikazane su na SLICI 5 gde stubasti grafikon pokazuje % agregacije formulacije DoE2, kako je određeno pomoću SE-HPLC, {iz Primera 2), uz referentne standarde (predstavlja poredbene formulacije HUMIRA®), na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (crveni stubići, vreme=0) i posle 2 nedelje (zeleni stubići) i 4 nedelje (ljubičasti stubići) ove formulacije kada se zagreva na 40°C.
[272] Minimalne promene zabeležene su za sve formulacije, gde je ukupna količina agregata posle mesec dana na temperaturi od 40°C bila smanjena za 1%.
[273] Učinci skrining formulacije DoE2 su komparabilni/neznatno bolji od onih sa materijalima RMP.
2. 4 Fragmentacija sa termičkim stresom ( Bioanalajzer )
[274] Varijacije u fragmentima utvrđene Bioanalajzerom prikazane su na SLICI 6. SLIKA 6 je stubasti grafikon koji pokazuje % fragmentacije, kako je određeno pomoću Bioanalajzera, formulacije DoE2 (iz Primera 2), uz referentne standarde (predstavlja poredbene formulacije HUMIRA®), na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (plavi stubići, vreme=0) i posle 2 nedelje (crveni stubići) i 4 nedelje (zeleni stubići) ove formulacije kada se zagreva na 40°C.
[275] U natrijum acetatu prisustvo Polisorbata 80 u koncentraciji od 1 mg/mL izgleda da neznatno poboljšava stabilnost (cfr. DoE2 - 3 u poređenju sa DoE2 - 1 i DoE2 - 2) u daje učinak sličan onome koji se dobija sa RMP.
2 . 5 Profil izoforma sa termičkim stresom 0CE280 )
[276] Glavne vršne vrednosti i promene kiselinskih klastera ove tri formulacije tokom mesec dana na 40°C prikazane su na SLIKAMA 7 i 8.
[277]SLIKA 7 je stubasti grafikon koji pokazuje profile izoforma vršnih vrednosti kako je određeno pomoću analize iCE280, za formulacije DoE2 (iz Primera 2) na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (plavi stubići, vreme=0) i posle 2 nedelje (crveni stubići) i 4 nedelje (zeleni stubići) za ove formulacije kada se zagrevaju na 40°C.
[278]SLIKA 8 je stubasti grafikon koji pokazuje profile izoforma vršnih vrednosti kiselinskih klastera, kako je određeno pomoću analize ICE280, za formulacije DoE2 (iz Primera 2) na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci {plavi stubići, vreme=0) i posle 2 nedelje (crveni stubići) i 4 nedelje (zeleni stubići) za ove formulacije kada se zagrevaju na 40°C.
[279]Ovi rezultati potvrđuju eksperimentalne dokaze koje je već naglasila analiza iCE280 na prototipu formulacije (koja je bila rezultat prvog skrininga).
[280]Ovi rezultati, u smislu kiselinskih klastera, su u skladu sa glavnim opažanjima i za glavnu vršnu vrednost.
2 . 6 pH skrining sa termičkim stresom
[281]Promene vrednosti pH formulacije DoE2 (iz Primera 2) tokom perioda vremena tokom koga se ove formulacije zagrevaju na 40°C prikazane su na Tabeli 16.
[282]Vrednost pH je bila potpuno stabilna testiranog perioda.
2 . 7 Zamućenost sa termičkim stresom ( nefelometrija )
[283]SLIKA 9 je stubasti grafikon koji pokazuje zamućenost, kako je određeno pomoću nefelometrije, DoE2 formulacije (iz Primera 2) na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (plavi stubići, vreme=0) i posle 2 nedelje (crveni stubići) i 4 nedelje (zeleni stubići) ove formulacije kada se zagreva na 40°C.
[284]Zamućenost sve tri formulacije je, u nultoj vremenskoj tačci, u rasponu od tipično opaiescentnih rastvora (6 - 18 NTU). U odnosu na inicijalne materijale DS tipične zamućenosti od 19 - 52 NTU, rastvori DP posle aseptične filtracije su značajno bistriji.
[285]Važno je i da su vrednosti zamućenosti Humira RMP normalno oko 10 NTU, u skladu sa našim formulama.
2 . 8Agregati sa mehaničkim stresom ( SE - HPLC )
[286]SLIKA 10 je stubasti grafikon koji pokazuje % agregacije, kako je određeno pomoću SE-HPLC, formulacije DoE2 (iz Primera 2) na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (plavi stubići, vreme=0) i posle 24 časa (crveni stubići) i posle 48 časova (zeleni stubići) ove formulacije u mehanički mućkane
[287]Variacije u ukupnoj količini agregata određeno pomoću SE-HPLC prikazane su na SLIC110.
[288]Zanimljivom je da nisu primećene nikakve promene, ili tu te priomene bile minimalne (DoE2 - 1 i DoE2 - 3) ili je zabeležena maksimalna promena od +0.1% (DoE2 - 2).
2 . 9Fragmentacija sa mehaničkim stresom ( Bioanalajzer )
[289]SLIKA 11 je stubasti grafikon koji pokazuje % fragmentacije, kako je određeno pomoću Bioanalajzera, DoE2 formulacije (iz Primera 2) na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (plavi stubići, vreme=0) i posle 24 časa (crveni stubići) i posle 48 časova (zeleni stubići) ove formulacije kada se mehanički mućka.
[290] Varijacije u fragmentima pomoću Bioanalajzera prikazane su na SLIC111. Minimalne promene se primećuju, a sve zabeležene vrednosti su jednake ili manje od 0.5%.
[291]Posle 48 sati mućkanja na sobnoj temperaturi fragmentacija svih prisutnih uzoraka bila je u rasponu od 0.2 - 0.4%. Nije bilo nikakvog trenda ka povećanjima fragmentacije po mehaničkom mućkanju.
2 . 10 oH skrining sa mehaničkim stresom
[292]Varijacije u pH formulacije DoE2 (iz Primera 2) tokom perioda vremena tokom koga su ove formulacije izložene mehaničkom stresu (mućkanju) prikazane su na Tabeli 17. Nisu zabeležene nikakve promene.
2 . 11 Zamućenost mehaničkim stresom ( nefelometrija )
[293]SLIKA 12 je stubasti grafikon koji pokazuje zamućenost, kako je određeno pomoću nefelometrije, formulacije DoE2 (iz Primera 2) na proizvoljno utvrđenoj početnoj tačci (plavi stubići, vreme=0) i posle 24 časa (crveni stubići) i posle 48 časova (zeleni stubići) ove formulacije koja je mehanički mućkana. Nisu primečene nikakve promene.
2. 12Aoreaati sa svetlosnim stresom ( SE - HPLC )
[294]SLIKA 13 je stubasti grafikon koji pokazuje % agregacije, kako je određeno pomoću SE-HPLC, formulacije DoE2 (iz Primera 2), uz referentne standarde (predstavlja poredbene formulacije HUMIRA®), pre izlaganja svetlu (plavi stubići, vreme=0) i posle 7 sati izlaganja svetlu na 765 W7m<2>(crveni stubići).
[295]Poređenja su rađena i sa uzorcima Humire (iz US i EU) koji su izlagani istim uslovima. U RMP, agregacija se pojačava do 9 - 15% po izlaganju svetlosti (u trenutku vreme = vreme 0 agregati su ispod 1%). Sve formulacije DoE2 predstavljaju niža ili komparabilna povećanja i prema tome imaju bolji/isti otpor na termički stres. Više i detaljnije:
• Formulacije u acetatnom puferu: 4.3 - 6.8% ukupnih agregata po izlaganju svetlosti
2 . 13 Fragmentacija sa svetlosnim stresom ( Bioanalajzer )
[296]SLIKA 14 je stubasti grafikon koji pokazuje % fragmentacije, kako je određeno pomoću Bioanalajzera, formulacije DoE2 (iz Primera 2), uz referentne standarde (predstavlja poredbene formulacije HUMIRA®), pre izlaganja svetlosti (plavi stubići, vreme=0) i posle 7 sati izlaganja svetlu na 765 W/m<2>(crveni stubići).
[297]Minimalna povećanja su naglašena (najviše +0.3%, posle izlaganja). Sve količine fragmentacije daleko ispod 1% posle 7-časovnog izlaganja (SLIKA 14).
2. 14 Profili Izoforma sa svetlosnim stresom ( iCE2280)
[298]SLIKA 15 je stubasti grafikon koji pokazuje vršne vrednosti profila izoforma, kako je određeno pomoću analize iCE280 formulacije DoE2 (iz Primera 2), uz referentne standarde (predstavlja poredbene formulacije HUMIRA®), pre izlaganja svetlu (plavi stubići, vreme=0) i posle 7 sati izlaganja svetlu na 765 W/m<2>(crveni stubići).
[299]SLIKA 16 je stubasti grafikon koji pokazuje vršne vrednosti profila izoforma klastera kiselina, kako je određeno pomoću analize iCE280, formulacije DoE2 (iz Primera 2), uz referentne standarde (predstavlja poredbene formulacije HUMIRA®), pre izlaganja svetlu (plavi stubići, vreme=0) i posle 7 sati izlaganja svetlu na 765 W/m<2>(crveni stubići).
[300]Humira RMP, izlaganje svetlosti određuje značajno dejstvo: relevantnije, primećuju se smanjeni broj vršnih vrednosti (oko -9%) i istovremeni porast kiselinskog klastera (do + 15%), vezano za ovaj fenomen.
[301]Acetatne formule mogu da znatno unaprede rezistenciju proteina na fenomen razgradnje: smanjenje veličine glavne vršne vrednosti je oko -3.5% ili manje, a povećanje kiselinskih klastera dostiže maksimum od +4%.
2 . 15 Zamućenje sa svetlosnim stresom ( nefelometrija )
[302]SLIKA 17 je stubasti grafikon koji pokazuje zamućenost, kako je određeno pomoću nefelometrije, formulacije DoE2 {iz Primera 2) pre izlaganja svetlu (plavi stubići, vreme=0) i posle 7 sati izlaganja svetlu na 765 W/m<2>(crveni stubići). U suštini, nisu registrovane nikakve promene.
2 . 16 Skrining vrednosti oH sa svetlosnim stresom
[303]Varijacija u pH formulaciji DoE2 (iz Primera 2), tokom perioda od vremena tokom koga su formulacije izložene 7 časova svetlosti na 765 W/m<2>, prikazana je na Tabeli 18. Nisu registrovane nikakve promene.
2 . 17 Deistvo surfaktanta na cikluse zamrzavanja / odmrzavanja
[304]Profili izoforma, agregati i čestice manje od vidljivih u tri formulacije DoE2 određivani su pre i posle pet ciklusa zamrzavanja i odmrzavanja {-80°C —» sobna temperatura) da bi se procenili da li prisustvo surfaktanta ima ikakvog uticaja.
[305]SLIKA 18 je stubasti grafikon koji pokazuje glavnu vršnu vrednost profila izoforma, kako je određeno pomoću analize iCE280, formulacije DoE2 (iz Primera 2) pre (plavi stubići, vreme=0) i posle m<2>(crveni stubići) pet ciklusa zamrzavanja i odmrzavanja (-80°C —* sobna temperatura). ;[306]SLIKA 19 je stubasti grafikon koji pokazuje profile izoforma kiselinskih klastera kako je određeno pomoću analize iCE280 formulacije DoE2 (iz Primera 2) pre {plavi stubići, vreme=0) i posle m<2>(crveni stubići) pet ciklusa zamrzavanja i odmrzavanja (-80°C -» sobna temperatura). ;[307]SLIKA 20 je stubasti grafikon koji pokazuje % agregacije, kako je određeno pomoću analize SE-HPLC, formulacije DoE2 (iz Primera 2), uz referentne standarde (predstavlja poredbene formulacije HUMIRA®) pre (plavi stubići, vreme=0) i posle m<2>(crveni stubići) pet ciklusa zamrzavanja i odmrzavanja (-80°C—* sobna temperatura).
[308]SLIKA 21 je stubasti grafikon koji pokazuje broj koncentracija (#/mg) Čestica manjih od vidljivih gde je veličina čestice manja ili jednaka 10 mikrona, kako je određeno pomoću analize brojačem čestica manjih od vidljivih, formulacije DoE2 (iz Primera 2) pre (plavi stubići, vreme=0) i posle m<2>(crveni stubići) pet ciklusa zamrzavanja i odmrzavanja (-80°C -> sobna temperatura).
[309]SLIKA 22 je stubasti grafikon koji pokazuje broj koncentracija (#/mg) čestica manjih od vidljivih gde je veličina čestice manja ili jednaka 25 mikrona, kako je određeno pomoću analize brojačem čestica manjih od vidljivih, formulacije DoE2 (iz Primera 2) pre (plavi stubići, vreme=0) i posle m<2>(crveni stubići) pet ciklusa zamrzavanja i odmrzavanja (-80°C —► sobna temperatura).
[310]Nisu zabeležene promene u izoformima ni u agregatima (SLIKE 18-20) po ciklusu zamrzavanja i odmrzavanja, iako minimalne, nije bilo kritičnih pramena (SLIKE 21-22) u broju čestica manjih od vidljivih (naglašene su manje promene), a utvrđeno je i da to nije povezano sa prisustvom surfaktanta.
Zaključak Skrining Eksperimenta 2
[311]Na osnovu prikupljenih podataka, relevantnih za termički, mehanički i svetlosni stres, mogu se izvesti sledeći zaključci:Formulacije u puferu 10 mM natrijum acetat/ sirćetna kiselina na pH 5. 2 ( DoE2 - 1, DoE2 - 2, DoE2 - 3) :- Po termičkom stresu, naglašeni su učinci slični ili bolji (manje povećanje agregacije) od učinka Humira.
Koristan uticaj imaju veće koncentracije Polisorbata 80.
Nije bilo promene u kvalitetu atributa po mehaničkom mućkanju.
Poboljšani su učinci u odnosu na Humiru kada se podvrgava kontinuiranom sedmočasovnom zračenju.
[313]Na osnovu skrininga sprovedenog na formulacijama sa promenama vrednosti pufera/pH, stabilizatora, količine agensa izotoničnosti (NaCI) i nivoa surfaktanta (Polisorbat 80) najbolji sastav, koji pokazuje komparabilne ili čak unapređene karakteristike u odnosu na Humiru po izlaganju različitim uslovima stresa (termički, mehanički, svetlosni) definiše se na sledeći način:
[0314]Ovakve formulacije mogu se odmah primeniti za upotrebu u već napunjenom staklenom špricu sa iglama veličine 29G 1/2").
SKRAĆENICE
[0315]
DoE Dizajn eksperimenta
DP Proizvod leka
DS Supstanca leka
DSF Diferencijalna skening fluorimetrija OD Optička gustina
PES Polietersulfon
rpm Obrtaja u minuti RT Sobna temperatura SE-HPLC Tečna hromatografija visokog učinka sa
isključivanjem određene veličine SMI Sažetak uputstava za proizvodnju SOP Standardna operativna procedura Wl Radna uputstva

Claims (9)

1. Tečni farmaceutski sastav koji uključuje: 45 do oko 55 mg/ml adalimumaba; - 5 do 14 mM puferskog sistema natrijum acetat/sirćetna kiselina; - 190 do 210 mM trehaloze; - 40 do 60 mM natrijum hlorida; - 0,9 mg/mL do 1,1 mg/mL polisorbata 80; i - vode (za injekcije); naznačeno time da taj sastav: o ima vrednost pH između 5,1 i 5,3; o je bez sadržaja arginina ili uključuje arginin u koncentraciji od najviše 0,001 mM; o je bez sadržaja amino kiselina ili uključuje jednu ili više amino kiselina u (kolektivnoj) koncentraciji od najviše 0,001 mM. o je bez sadržaja surfaktanata sa izuzetkom polisorbata 80 ili uključuje jedan ili više pomenutih surfaktanata (isključujući polisorbat 80) u (kolektivnoj) koncentraciji od najviše 0,0001 mM; i/ili o je bez sadržaja fosfatnih pufera (npr. natrijum dihidrogen fosfat, dinatrijum hidrogen fosfat) ili uključuje jedan fosfatni puferski sistem u koncentraciji od najviše 0,001 mM.
2. Ovaj tečni farmaceutski sastav kao što je navedeno u zahtevu 1, naznačeno lime da taj sastav uključuje: - 50 mg/ml adalimumaba; - 10 mM puferskog sistema natrijum acetat/sirćetna kiselina; - 200 mM trehaloze; - 50 mM natrijum hlorida; 1,0 mg/mL polisorbata 80; i - vode (za injekcije); naznačeno time da taj sastav: o ima vrednost pH od 5,2; o je bez sadržaja arginina; o je bez sadržaja kiselina; o je bez sadržaja surfaktanata sa izuzetkom polisorbata 80; i o je bez sadržaja fosfatnih pufera/sistema.
3. Ovaj tečni farmaceutski sastav kao što je navedeno u zahtevu 1, naznačeno time da se taj sastav sastoji od: - 50 mg/ml adalimumaba; - 10 mM puferskog sistema natrijum acetat/sirćetna kiselina; - 200 mM trehaloze; 50 mM natrijum hlorida; - 1,0 mg/mL polisorbata 80; i - vode (za injekcije); naznačeno time da taj sastav ima vrednost pH od 5,2.
4. Ovaj tečni farmaceutski sastav kao što je navedeno u zahtevu 1, naznačeno time da taj sastav bude bez sadržaja amino kiselina.
5. Ovaj tečni farmaceutski sastav kao što je navedeno u svim prethodnim zahtevima, naznačeno time da osmolalnost ovog sastava bude između 220 i 400 mOsm/kg.
6. Ovaj tečni farmaceutski sastav kao što je navedeno u svim prethodnim zahtevima, naznačeno time da temperatura odmotavanja proteina adalimumaba u ovom tečnom farmaceutskom sastavu bude veća ili jednaka 70°C.
7. Sredstvo za primenu leka koje uključuje tečni farmaceutski sastav kao što je navedeno u svim prethodnim zahtevima.
8. Sredstvo za primenu leka kao što je navedeno u zahtevu 7, naznačeno time da to sredstvo za primenu leka bude bočica, ampula, špric, penkalo za injekcije, ili intravenska kesa u kojima se nalazi ovaj tečni farmaceutski sastav.
9. Tečni farmaceutski sastav kao što je navedeno u svim prethodnim zahtevima od 1 do 6 koji se koristi za lečenje reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, umerene do teške hronične psorijaze i/ili juvenilnog idiopatskog artritisa.
RS20161050A 2014-05-23 2014-05-23 Tečni farmaceutski sastav RS55548B1 (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14169753.2A EP2946765B1 (en) 2014-05-23 2014-05-23 Liquid pharmaceutical composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55548B1 true RS55548B1 (sr) 2017-05-31

Family

ID=50774704

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20161050A RS55548B1 (sr) 2014-05-23 2014-05-23 Tečni farmaceutski sastav
RS20181063A RS57780B1 (sr) 2014-05-23 2015-05-15 Tečna farmaceutska kompozicija

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181063A RS57780B1 (sr) 2014-05-23 2015-05-15 Tečna farmaceutska kompozicija

Country Status (25)

Country Link
US (7) US10426832B2 (sr)
EP (4) EP3050557A1 (sr)
JP (1) JP6334819B2 (sr)
KR (4) KR20170005864A (sr)
CN (2) CN109248315B (sr)
AU (3) AU2015263340B2 (sr)
BR (2) BR112016026879A8 (sr)
CA (2) CA3073703A1 (sr)
CY (1) CY1120681T1 (sr)
DK (2) DK2946765T3 (sr)
ES (3) ES2600488T3 (sr)
HR (2) HRP20181479T1 (sr)
HU (2) HUE029849T2 (sr)
IL (3) IL249115B (sr)
LT (2) LT2946765T (sr)
MX (1) MX361061B (sr)
NZ (1) NZ725360A (sr)
PL (2) PL2946765T3 (sr)
PT (2) PT2946765T (sr)
RS (2) RS55548B1 (sr)
RU (2) RU2020112952A (sr)
SG (3) SG10202000517YA (sr)
SI (2) SI2946765T1 (sr)
SM (1) SMT201800454T1 (sr)
WO (1) WO2015177057A1 (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6526025B2 (ja) 2013-10-16 2019-06-05 オンコバイオロジクス，インコーポレイティド 抗体安定性を増強する緩衝液製剤
EP3125928A4 (en) * 2014-04-02 2017-11-29 Intas Pharmaceuticals Ltd. Liquid pharmaceutical composition of adalimumab
PL2946765T3 (pl) * 2014-05-23 2017-08-31 Ares Trading S.A. Ciekła kompozycja farmaceutyczna
EP2946767B1 (en) * 2014-05-23 2016-10-05 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
ES2572919T3 (es) 2014-05-23 2016-06-03 Ares Trading S.A. Composición farmacéutica líquida
US10696735B2 (en) 2015-01-21 2020-06-30 Outlook Therapeutics, Inc. Modulation of charge variants in a monoclonal antibody composition
CN109563161A (zh) 2016-02-03 2019-04-02 安口生物公司 用于提高抗体稳定性的缓冲制剂
PH12018502670B1 (en) * 2016-06-30 2023-03-24 Celltrion Inc Stable liquid pharmaceutical preparation
US20200087390A1 (en) * 2016-12-21 2020-03-19 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
CN110167531B (zh) * 2017-01-11 2025-06-03 赛特瑞恩股份有限公司 稳定的液体调配物
IT201700004019A1 (it) * 2017-01-16 2018-07-16 Gk Pharma Consultans Sa Composizione comprendente carnitina, colato di sodio, acetato di sodio ed eventualmente argento per uso nel trattamento di psoriasi, vitiligine e rosacea
MA46988A1 (fr) * 2017-03-16 2020-06-30 Lg Chemical Ltd Formulation liquide d'anticorps anti-tnf alpha
US11639391B2 (en) * 2017-04-18 2023-05-02 Dr. Reddy's Laboratories Limited Stable liquid pharmaceutical composition
PT3684407T (pt) * 2017-09-20 2026-03-30 Alvotech Hf Formulações farmacêuticas para adalimumab
CN110151988A (zh) * 2018-02-11 2019-08-23 百奥泰生物制药股份有限公司 一种靶向治疗TNF-α相关疾病的人抗体制剂
WO2020138517A1 (ko) * 2018-12-24 2020-07-02 삼성바이오에피스 주식회사 항-TNFα 항체를 포함하는 약제학적 조성물
CA3125927A1 (en) * 2019-01-11 2020-07-16 Samsung Bioepis Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising antibody, device comprising same, and use thereof
EP3930757A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for protein delivery
AU2020364480A1 (en) * 2019-10-08 2022-03-31 Samsung Bioepis Co., Ltd. Stable liquid composition, method for preparing same, and formulation comprising same
JP2024518169A (ja) * 2021-05-05 2024-04-25 アイ２オー セラピューティクス，インク． 炎症性疾患および自己免疫疾患を処置するためのイオン性液体製剤
CA3237751A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Tyler Brown Ionic liquid compositions
TW202502380A (zh) 2023-03-16 2025-01-16 日商小野藥品工業股份有限公司 抗體製劑
CN120752054A (zh) 2023-03-16 2025-10-03 小野药品工业株式会社 抗体制剂
WO2025054112A2 (en) * 2023-09-08 2025-03-13 Merck Sharp & Dohme Llc Methods to control polysorbate degradation in biotherapeutic formulations

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6388197A (ja) 1986-09-30 1988-04-19 Tosoh Corp モノクロナル抗体の安定化方法
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
HU230048B1 (hu) 1996-02-09 2015-06-29 Abbvie Biotechnology Ltd Humán TNFalfa-kötő antitestek alkalmazása
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
US5900404A (en) 1997-08-15 1999-05-04 Amgen Inc. Chemical modification of proteins to improve biocompatibility and bioactivity
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
AU2004229335C1 (en) 2003-04-04 2010-06-17 Genentech, Inc. High concentration antibody and protein formulations
WO2005072772A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Suomen Punainen Risti Veripalvelu Pharmaceutical compositions
MX2007000891A (es) 2004-07-23 2007-04-18 Genentech Inc Cristalizacion de anticuerpos o fragmentos de ellos.
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
LT2620450T (lt) 2005-03-08 2019-02-11 Pfizer Products Inc. Anti-ctla-4 antikūnų kompozicijos
DK2390267T3 (da) 2005-06-07 2013-08-26 Esbatech A Novartis Co Llc Stabile og opløselige antistoffer, der hæmmer TNF(alfa)
KR20210049186A (ko) 2007-11-30 2021-05-04 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 단백질 제형 및 이의 제조방법
US8080518B2 (en) 2007-12-05 2011-12-20 Arbor Vita Corporation Co-administration of an agent linked to an internalization peptide with an anti-inflammatory
KR101593285B1 (ko) 2008-10-29 2016-02-11 아블린쓰 엔.브이. 단일 도메인 항원 결합 분자의 제형
RU2011124527A (ru) 2008-11-17 2012-12-27 Дженентек, Инк. Способ и композиция для уменьшения агрегации макромолекулы в физиологических условиях
NZ595694A (en) 2009-05-04 2013-09-27 Abbvie Biotechnology Ltd Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha-antibodies
EP3409289B1 (en) 2010-02-26 2020-09-30 Novo Nordisk A/S Stable antibody containing compositions
BR112012022223B1 (pt) 2010-03-01 2022-08-09 Cytodyn Inc Formulação de proteína concentrada, uso e método de preparação da mesma
US20110223208A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Beth Hill Non-Aqueous High Concentration Reduced Viscosity Suspension Formulations
CA2792125C (en) 2010-03-22 2019-02-12 Genentech, Inc. Compositions and methods useful for stabilizing protein-containing formulations
EP2399604A1 (en) 2010-06-25 2011-12-28 F. Hoffmann-La Roche AG Novel antibody formulation
CN103458926B (zh) 2010-11-11 2016-10-26 艾伯维生物技术有限公司 改进的高浓度抗TNF α 抗体液体制剂
EP2471554A1 (en) * 2010-12-28 2012-07-04 Hexal AG Pharmaceutical formulation comprising a biopharmaceutical drug
MX421100B (es) 2011-07-01 2025-02-10 Biogen Ma Inc Composiciones del polipeptido de fusion tnfr: fc exentas de arginina y metodos de uso
GB201112429D0 (en) * 2011-07-19 2011-08-31 Glaxo Group Ltd Antigen-binding proteins with increased FcRn binding
US10093728B2 (en) 2012-03-07 2018-10-09 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical formulations of TNF-alpha antibodies
US20150150982A1 (en) 2012-06-12 2015-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulation for a therapeutic antibody
MX2015003007A (es) 2012-09-07 2015-06-05 Coherus Biosciences Inc Formulaciones acuosas estables de adalimumab.
CN104768578A (zh) 2012-10-25 2015-07-08 米迪缪尼有限公司 稳定的低粘度抗体配制品
JP6339578B2 (ja) 2012-10-31 2018-06-06 タケダ・ゲー・エム・ベー・ハーＴａｋｅｄａ ＧｍｂＨ Ｇｍ−ｃｓｆ中和化合物を含む凍結乾燥製剤
AR093297A1 (es) 2012-10-31 2015-05-27 Amgen Res Munich Gmbh Formulacion liquida que comprende un compuesto neutralizante de gm-csf
EP2727602A1 (en) 2012-10-31 2014-05-07 Takeda GmbH Method for preparation of a high concentration liquid formulation of an antibody
AU2013337644A1 (en) * 2012-11-01 2015-05-07 Abbvie Inc. Stable Dual Variable Domain Immunoglobulin protein formulations
CN104707146B (zh) 2013-12-16 2019-04-16 浙江海正药业股份有限公司 一种含有阿达木单抗的药物组合物
EP3125928A4 (en) * 2014-04-02 2017-11-29 Intas Pharmaceuticals Ltd. Liquid pharmaceutical composition of adalimumab
EP2946767B1 (en) * 2014-05-23 2016-10-05 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
ES2572919T3 (es) * 2014-05-23 2016-06-03 Ares Trading S.A. Composición farmacéutica líquida
PL2946765T3 (pl) 2014-05-23 2017-08-31 Ares Trading S.A. Ciekła kompozycja farmaceutyczna
CN110167531B (zh) 2017-01-11 2025-06-03 赛特瑞恩股份有限公司 稳定的液体调配物

Also Published As

Publication number Publication date
US11707524B2 (en) 2023-07-25
JP2017516846A (ja) 2017-06-22
AU2018220051A1 (en) 2018-09-06
IL263473A (en) 2019-01-31
KR20230004960A (ko) 2023-01-06
US20210030871A1 (en) 2021-02-04
HUE040237T2 (hu) 2019-02-28
CA2946953C (en) 2021-05-18
SG10201806300VA (en) 2018-08-30
SI3145487T1 (sl) 2018-10-30
US20170196974A1 (en) 2017-07-13
EP3476386A1 (en) 2019-05-01
US10729769B2 (en) 2020-08-04
RU2719431C2 (ru) 2020-04-17
US20210322551A1 (en) 2021-10-21
CN109248315B (zh) 2021-11-09
SG10202000517YA (en) 2020-03-30
JP6334819B2 (ja) 2018-05-30
EP3476386B1 (en) 2024-01-24
KR20210108504A (ko) 2021-09-02
BR112016026879A8 (pt) 2021-06-29
ES2600488T3 (es) 2017-02-09
RS57780B1 (sr) 2018-12-31
EP3145487B1 (en) 2018-08-22
EP3476386C0 (en) 2024-01-24
IL249115A0 (en) 2017-01-31
WO2015177057A1 (en) 2015-11-26
CA2946953A1 (en) 2015-11-26
AU2015263340B2 (en) 2018-08-09
SMT201800454T1 (it) 2018-11-09
DK3145487T3 (en) 2018-10-01
CY1120681T1 (el) 2019-12-11
MX2016015304A (es) 2017-02-22
HRP20181479T1 (hr) 2018-11-02
EP2946765B1 (en) 2016-08-31
RU2016150640A (ru) 2018-06-26
RU2016150640A3 (sr) 2018-12-07
PT2946765T (pt) 2016-11-10
US20200016268A1 (en) 2020-01-16
AU2015263340A1 (en) 2016-11-03
KR102296766B1 (ko) 2021-09-03
EP3145487A1 (en) 2017-03-29
US20210196824A1 (en) 2021-07-01
AU2018220051B2 (en) 2020-06-04
AU2020203119A1 (en) 2020-05-28
IL282481A (en) 2021-06-30
CN106456538A (zh) 2017-02-22
CN109248315A (zh) 2019-01-22
US20210121566A1 (en) 2021-04-29
RU2020112952A (ru) 2020-06-03
EP2946765A1 (en) 2015-11-25
MX361061B (es) 2018-11-23
PL3145487T3 (pl) 2018-11-30
SG11201608745QA (en) 2016-11-29
ES2687600T3 (es) 2018-10-26
CA3073703A1 (en) 2015-11-26
LT3145487T (lt) 2018-09-25
KR20170005864A (ko) 2017-01-16
PL2946765T3 (pl) 2017-08-31
KR20200017553A (ko) 2020-02-18
NZ725360A (en) 2019-09-27
HRP20161311T1 (hr) 2016-12-02
SI2946765T1 (sl) 2016-11-30
EP3050557A1 (en) 2016-08-03
US11712471B2 (en) 2023-08-01
LT2946765T (lt) 2016-11-25
IL263473B (en) 2021-05-31
DK2946765T3 (en) 2016-10-31
US10426832B2 (en) 2019-10-01
ES2971213T3 (es) 2024-06-04
IL249115B (en) 2018-12-31
BR122021022508B1 (pt) 2023-04-11
PT3145487T (pt) 2018-10-19
BR112016026879A2 (pt) 2017-08-15
HUE029849T2 (en) 2017-04-28
US20210308262A1 (en) 2021-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11707524B2 (en) Liquid pharmaceutical composition
US11752209B2 (en) Liquid pharmaceutical composition
US10426833B2 (en) Liquid pharmaceutical composition
HK40002429B (en) Liquid pharmaceutical composition
HK40002429A (en) Liquid pharmaceutical composition