ES2600628T3 - Composición líquida de racecadotril - Google Patents

Composición líquida de racecadotril Download PDF

Info

Publication number
ES2600628T3
ES2600628T3 ES13737926.9T ES13737926T ES2600628T3 ES 2600628 T3 ES2600628 T3 ES 2600628T3 ES 13737926 T ES13737926 T ES 13737926T ES 2600628 T3 ES2600628 T3 ES 2600628T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
composition
mass
cyclodextrin
racecadotril
liquid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13737926.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Der-Yang Lee
Tusharmouli Mukherjee
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kenvue Brands LLC
Original Assignee
Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Johnson and Johnson Consumer Inc filed Critical Johnson and Johnson Consumer Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2600628T3 publication Critical patent/ES2600628T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Una composición líquida que comprende a racecadotril y a ciclodextrina.

Description

imagen1
Descripción
5 ANTECEDENTES DEL INVENTO
Área del Invento
[0001] Este invento se refiere a composiciones líquidas. Más específicamente, este invento se refiere a composiciones líquidas que contienen racecadotril y el método para hacer dichas composiciones. Técnicas anteriores relacionadas
[0002] La diarrea es una enfermedad intestinal que se caracteriza por un incremento en la frecuencia de defecaciones acuosas. Podría resultar por una variedad de causas incluyendo diarreas inducidas por bacterias o por
15 virus. La intolerancia a la comida causada por alergias o por el consumo de alimentos tales como comidas grasosas
o picantes podría resultar en diarrea. Una intoxicación alimentaria también podría conllevar a diarrea. En algunas instancias, la diarrea podría ser un síntoma de otras condiciones o enfermedades.
[0003] La diarrea es sintomática de una enfermedad intestinal o de otra función corporal. Varios productos que necesitan prescripciones y otros que no necesitan prescripciones pueden tomarse para aliviarla. Sin embargo, muchos de estos productos suministran un alivio con algunos efectos colaterales.
[0004] El racecadotril también se utiliza en el tratamiento de la diarrea. Reduce (i) la hipersecreción de agua y los electrolitos en el lumen intestinal, (ii) la incidencia y duración de la diarrea aguda y (iii) los síntomas asociados con la
25 diarrea.
[0005] Actualmente, racecadotril está disponible en formas de dosis orales.
RESUMEN DEL INVENTO
[0006] Este invento se dirige a una composición líquida que contiene racecadotril y ciclodextrina.
[0007] En una implementación, la composición del invento contiene a una cantidad que varía desde alrededor del 0,01% masa a alrededor de 24,0% masa de racecadotril y desde alrededor del 1% masa a alrededor del 95% masa
35 de ciclodextrina, donde cada porcentaje de masa se basa en una composición de 100 ml.
[0008] Este invento también comprende tratar a un sujeto que está experimentando diarrea que consiste del paso de una administración oral al sujeto de una composición que comprende a racecadotril y a ciclodextrina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL INVENTO
[0009] Tal como se utiliza en este documento, el término estable se refiere a una composición líquida sustancialmente libre de degradaciones químicas de racecadotril o de cambios sustanciales de color. En una implementación, los productos totales de degradantes químicos de racecadotril deberían ser menores que el 0,2%
45 masa (porcentaje de masa), por ejemplo, menos que el 0,1% masa basándose en el porcentaje de masa total de racecadotril cuando se lo almacena durante 3 meses a 40 °C. En otra implementación, los productos totales de degradación química de racecadotril deberían ser menores que el 0,2% masa (porcentaje de masa), por ejemplo, menos del 0,1% masa basándose en el porcentaje de masa total de racecadotril cuando se almacena durante 6 meses y a 40 °C.
[0010] Los productos de degradación porcentual se determinan al calcular el % de área pico de las áreas pico de degradación del producto en relación a las áreas pico de los picos de racecadotril en los cromatogramas HPLC. En una implementación, el total de productos de degradación química de racecadotril deberían ser menos que el 0,5% de racecadotril, por ejemplo, menos del 0,2% basándose en el porcentaje total de racecadotril cuando se almacena
55 durante 3 meses a 40 °C.
[0011] Este invento es una composición líquida que comprende a racecadotril y a ciclodextrina.
[0012] La eficacia del racecadotril para reducir los síntomas de la diarrea se demostraron en varios estudios. Uno de los beneficios de usar racecadotril en vez de otros remedios es que, en ensayos comparativos, el racecadotril demostró tener menos eventos adversos tales como constipación después del tratamiento. [0013] En este invento, el racecadotril se incluye en una composición líquida y estable.
[0014] El racecadotril es un compuesto con una poca solubilidad en el agua, lo cual dificulta formularlo en
65 composiciones líquidas. Sin embargo, composiciones líquidas orales son la forma más preferida de las dosis para administrar medicamentos a la población pediátrica.
imagen2
5 [0016] Racecadotril se incluye en la composición líquida en un monto que va desde alrededor de 0,01 g a alrededor de 0,5 g por cada 100 ml de la composición líquida. Preferiblemente, el racecadotril está entre los 0,05 g a alrededor de los 0,4 g, y más preferiblemente, desde alrededor de los 0,1 g a alrededor de los 0,3 g por cada 100 ml de la composición líquida. En una implementación, el racecadotril está presente en alrededor de los 0,25 g por cada 100 ml de la composición líquida.
[0017] En una implementación, la viscosidad de la composición líquida varía desde alrededor de uno a alrededor de 500 centipoise a la temperatura del cuarto (25 °C) medido utilizando un viscosímetro Brookfield.
[0018] El pH de la composición líquida varía desde alrededor de 1 a alrededor de 6. Preferiblemente, el pH varía 15 desde alrededor de 3 a alrededor de 5. Más preferiblemente, el pH es de alrededor de 4.5.
[0019] En una implementación, un sistema de amortiguamiento podría incluirse para mantener al pH en un valor o en un rango deseado. El amortiguador podría ser un citrato, un acetato, un fosfato o una de sus mezclas. Preferiblemente, se utiliza un amortiguador de acetato.
[0020] En una implementación, el racecadotril se disuelve en la composición líquida.
[0021] La ciclodextrina es un compuesto utilizado en una amplia variedad de productos, que incluye productos farmacéuticos, alimenticios, de consumo y químicos. Se sintetizan desde almidones mediante una reacción
25 enzimática.
[0022] Ciclodextrinas adecuadas incluyen, por ejemplo, la alfa-ciclodextrina, la beta-ciclodextrina, la gamaciclodextrina, la hidroxipropil-beta-ciclodextrina, la hidroxipropil-gama-ciclodextrina, o sus mezclas.
[0023] En una implementación, la ciclodextrina es la hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Una fuente de hidroxipropilbeta-ciclodextrina es CAVASOL W7 disponible de International Speciality Products Corporation (ISP).
[0024] En otra implementación, la ciclodextrina es un éter de sulfobutilo derivado de la β-ciclodextrina, vendido bajo la marca comercial CAPTISOL disponible de Captisol.
35 [0025] La ciclodextrina está incluida en la composición en un monto de alrededor de 1 g a alrededor de 70 g por cada 100 ml de la composición líquida. Preferiblemente, las ciclodextrina varía desde 5 g a alrededor de 60 g, y más preferiblemente, desde alrededor de 5 g a alrededor de 50 g por cada 100 ml de la composición líquida.
[0026] En una implementación, la ciclodextrina varía desde alrededor de 40 g a alrededor de 60 g por cada 100 ml de la composición líquida.
[0027] En otra implementación, las ciclodextrina varía desde alrededor de 15 g a alrededor de 30 g por cada 100 ml de la composición líquida.
45 [0028] La composición líquida también tiene agua. El agua es un solvente que llena el vacío después de que todos los otros componentes se agregan. El monto de agua incluido varía puesto que el agua se incluye para llevar a la composición a un monto deseado de volumen.
[0029] Opcionalmente, una variedad de ingredientes podría incluirse en la composición líquida de este invento.
[0030] Por ejemplo, se podría incluir glicol de propileno en la composición líquida. El glicol de propileno tiene muchos usos, tales como, por ejemplo, podría usarse como un humidificador en alimentos y medicinas, y es un solvente para colorantes y saborizantes de alimentos. Es incoloro, casi inodoro, es claro, es un líquido viscoso con
55 un sabor ligeramente dulce, es higroscópico y puede mezclarse en agua, acetona y cloroformo.
[0031] Cualquier agente colorante que sea adecuado para su uso en un producto alimenticio farmacéutico podría utilizarse en la composición de este invento. Agentes colorantes comunes incluyen, por ejemplo, a colorantes azoicos, colorantes de quinoftalona, colorantes de trifenilmetano, colorantes de xanteno, colorantes índigos, óxidos de hierro, hidróxido de hierro, dióxidos de titanio, colorantes naturales, y sus mezclas. Más específicamente, los colorantes adecuados incluyen, pero no se limitan, al azul patentado V, al verde ácido brillante BS, al rojo 2G, azorrubina, al Ponceau 4R, el amaranto, D&C rojo 33, D&C rojo 22, D&C rojo 26, D&C rojo 28, D&C amarillo 10, FD&C amarillo 5, FD&C amarillo 6, FD&C rojo 3, FD&C rojo 40, FD&C azul 1, FD&C azul 2, FD&C verde 3, negro brillante BN, negro carbón, óxido de hierro negro, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo, dióxido de titanio,
65 riboflavina, carotenos, antocianinas, cúrcuma, extracto de cochinilla, clorofilina, cantaxantina, caramelo, betanina, y sus mezclas.
imagen3
5 [0033] La composición podría contener otros ingredientes o componentes, tales como aromas; endulzantes tales como, el sorbitol, el jarabe de maíz de alta fructosa, el azúcar, endulzantes de alta intensidad tales como la sucralosa, el aspartamo y la sacarina y similares; modificadores de la viscosidad tales como la goma xantana; conservantes tales como el benzoato de sodio NF, amortiguadores tales como el ácido cítrico y/o el cloruro de sodio; surfactantes tales como el polisorbato 80 y/o sulfato de laurilo de sodio o sus mezclas.
10 [0034] En una implementación, la composición líquida del invento incluye a alrededor de 0,1 por ciento a alrededor del 0,3 por ciento masa de racecadotril y desde alrededor del 40% masa a alrededor de 65% masa de ciclodextrina, donde cada porcentaje masa se basa en 100 mililitros de la composición.
15 [0035] En otra implementación, la composición líquida del invento incluye a alrededor de 0,1 por ciento a alrededor de 0,3 por ciento masa de racecadotril y desde alrededor del 2% masa a alrededor del 40% masa de ciclodextrina, donde cada porcentaje masa se basa en 100 ml de la composición.
[0036] La solubilidad del racecadotril en la composición del invento es de alrededor de 1,5 a alrededor de 4,0 20 miligramos/mililitro.
[0037] La composición líquida de este invento podría elaborarse mediante cualquier método conocido para aquellas personas con conocimiento en Austria siempre y cuando resulte en la composición deseada.
25 [0038] Métodos adecuados incluyen, por ejemplo, combinar a cada ingrediente en una tetera mezcladora, donde los ingredientes pueden agregarse subsiguientemente o de cualquier forma siempre y cuando se logren los resultados deseados. Además, la acción de mezcla debería ser suficiente como para incorporar a cada ingrediente a la composición.
30 [0039] En una implementación, el líquido de este invento comprende a un 2º ingrediente activo. El 2º ingrediente activo podría estar, por ejemplo, presente en un estado suspendido, o podría estar solubilizado en la composición líquida. En una implementación, el 2º ingrediente activo es un ingrediente activo de salud digestiva y podrían incluir a, por ejemplo, laxantes, antiácidos, inhibidores de la bomba de protones, agentes anti gases, antieméticos, bloqueadores de H2, un 2º agente anti diarrea, y similares. En una implementación, el 2º ingrediente activo esta
35 microencapsulado.
[0040] Agentes anti gases adecuados incluyen, pero no se limitan a la simeticona.
[0041] Agentes anti diarrea adicionales adecuados incluyen, pero no se limitan a la loperamida.
40 [0042] La composición líquida del invento podría entregarse en cualquier sistema adecuado de entrega. Por ejemplo, en una implementación, la composición líquida se entrega oralmente. En otra implementación, la composición es una forma de dosis líquida. En otra implementación, se utiliza a una dosis sólida de carcasa suave para entregar a la composición líquida. En otra implementación, se utiliza a una forma de dosis sólida de carcasa
45 dura para entregar a la composición líquida. En otra implementación, se utiliza una forma de dosis en tabletas para entregar a la composición líquida.
[0043] Este invento también incluye el tratamiento de un sujeto que experimenta diarrea que comprende el paso de administrar oralmente al sujeto una composición comprendida de racecadotril y ciclodextrina.
50 [0044] El siguiente ejemplo se presenta para ilustrar en mayor detalle las composiciones y los métodos de este invento.
EJEMPLO 1
55
FORMULACIÓN LÍQUIDA ORAL DE RACECADOTRIL
[0045] Se presenta en la tabla 1 a la composición para un líquido de racecadotril oral. Se usaron los siguientes pasos de mezcla utilizando los materiales en la tabla 1:
60 [0046] Paso 1: Se forma una solución mezclando el agua purificada y la beta-ciclodextrina de hidroxipropilo en un contenedor adecuado con un mezclador de laboratorio.
[0047] Paso 2: Se agregó racecadotril a la solución en el paso uno y se mezcló en un agitador de laboratorio durante 65 por lo menos 12 horas y se formó una solución transparente.
[0048] Paso 3: El ácido cítrico, la solución de sorbitol, el jarabe de maíz de alta fructosa y el cloruro de sodio se mezclaron para formar una solución y se mezclaron utilizando un mezclador de laboratorio hasta que se disolvieron.
[0049] Paso 4: Se preparó una mezcla separada mezclando el sabor con el glicol de polietileno 400 en un contenedor adecuado. La mezcla se agregó a la solución del paso 3 y se diluyó a un volumen específico con agua purificada.
Tabla 1: Composición Líquida Oral de Racecadotril (2.5 miligramos/gramo)
Ingrediente
Porcentaje masa por masa
Racecadotril
0,25
Beta-ciclodextrina de hidroxipropilo 1
7,00
Ácido cítrico
0,21
Sorbitol (70% masa/masa)
17,50
Jarabe de maíz de alta fructosa (42% masa/masa)
49,75
Cloruro de sodio
0,25
Glicol de polietileno 400
0,50
Sabor
0,10
Agua purificada
24,44
Total
100,0*
1: Disponible comercialmente de ISP como CAVASOL W7
25 EJEMPLO 2: Composición Concentrada Acuosa de Racecadotril
[0050] Se prepararon 3 formulaciones de racecadotril en un amortiguador acuoso de acetato y se prepararon 3 formulaciones de racecadotril en un amortiguador acuoso de citrato. Éstas formulaciones se prepararon utilizando una mezcla de racecadotril en el éter de sulfobutilo derivado de β-ciclodextrina (Captisol®) y se muestran en la tabla
2.
Tabla 2: Éter de Sulfobutilo de Racecadotril Derivado de β-ciclodextrina que se Basa en Composiciones
Acuosas
35
45
55
Sistema Solvente
Composición Real
Lote Número
Captis ol (masa/ volum en) Amortigua dor de Acetato (mililitro) Racecadotri l mediante un Ensayo (miligramo/ mililitro) Captisol (gramos) Amortigua dor de Acetato (mililitros) Captisol (masa/ma sa %) Amortigu ador de Acetato (masa/ma sa %) Raceca dotril (masa/ masa %)
Fórmula 1
60% 100 2,62 59,9972 54,0 52,49 47,25 0,26
Fórmula 3
70% 100 2,41 70,0018 48,0 59,18 40,58 0,24
Fórmula 5
78% 100 2,26 80,0035 54,6 59,30 40,47 0,23
Sistema solvente
Composición real
Lote Número
Captis ol (masa/ volum en) Amortigua dor de Citrato Racecadotri l Real mediante un Ensayo (miligramos /mililitro) Captisol (gramos) Amortigua dor de Citrato (mililitros) Captisol (masa/ma sa %) Amortigu ador de Citrato (masa/ma sa %) Raceca dotril (masa/ masa %)
Formula 2
60% 100 2,43 60,0120 66,0 47,51 52,25 0,24
Fórmula 4
69% 100 2,39 70,0016 62,0 52,90 46,86 0,24
Fórmula 6
80% 50 1,92 39,9954 33,0 54,69 45,12 0,19
65 [0051] Utilizando los materiales en la tabla 2, se tomaron los siguientes pasos de mezcla para formar a las soluciones.
imagen4
Paso 1: En una botella adecuada de vidrio, se pesó, se mezcló y se preparó el Captisol® como el 60%, 70% y el 78% en amortiguadores de acetato con un pH de 4,5, respectivamente (Fórmulas 1, 3 y 5). También, se pesó y se preparó al Captisol® como el 60%, el 69% y el 80% en un amortiguador citrato con un pH 4,5, respectivamente
5(Fórmulas 2, 4 y 6).
Paso 2: El pH de cada botella se ajustó a 4,5 ya sea con un ácido acético glacial (17.4 M) o ácido cítrico (3 M).
Paso 3: El racecadotril se agregó lentamente a cada botella en el paso 2, utilizando el agitador vórtex para mezclar 10 durante 5 minutos, y luego se colocó a cada botella en el agitador de laboratorio y se mezcló durante 24 horas hasta que se formó la solución.
Estabilidad del Racecadotril en las Soluciones Acuosas
15 [0052] Para propósitos de comparación, se probó la estabilidad del racecadotril a la temperatura del cuarto y a 40 °C.
Tabla 3: Estabilidad del Racecadotril en Agua
20
Tiempo
Racecadotril Cuarto (%) (%) en Agua a la Temperatura del Racecadotril (%) en Agua a 40 °C
Inicial
74,88 78,88
12 horas
44,9 N/A
1 semana
1,0 0
2 semanas
0,0 0,2
3 semanas
N/A N/A
30 [0053] Estos resultados muestran que bajo condiciones a la temperatura del cuarto y a 40 °C, el racecadotril es inestable después de 12 horas. Además, a la una semana, el racecadotril está presente a niveles inferiores al 1%. 35 Estabilidad del Racecadotril en Soluciones de Amortiguamiento [0054] Para propósitos comparativos, la estabilidad del racecadotril se analizó cuando se solubilizó en un amortiguador de acetato de un pH 4,5 y en un amortiguador de citrato con un pH 4,5 (Tabla 4). 40
Tabla 4: Estabilidad del Racecadotril en Amortiguadores
45
50
Tiempo
Racecadotril en un Amortiguador de Acetato con un pH 4,5 a 40 °C (Porcentaje de Racecadotril) Racecadotril en un Amortiguador de Citrato de un pH 4,5 a 40 °C (porcentaje de racecadotril)
Inicial
99,86 99,74
12 horas
99,69 99,63
1 semana
96,7 95,3
2 semanas
93,3 91,2
3 semanas
91,5 89,0
4 semanas
88,0 85,4
55
[0055] La información muestra que a 40 °C y después de 4 semanas que, aunque la estabilidad se compromete hasta cierto punto, es más estable en un amortiguador que en agua. La información también demuestra que el racecadotril es más soluble en amortiguadores que en agua.
60
Estabilidad del Racecadotril en Beta-Hidroxipropil-Ciclodextrina (Beta-HPCD) [0056] Se evaluó la estabilidad del racecadotril en beta-hidroxipropil-ciclodextrina (Tabla 5).
65
imagen5
Tiempo
Racecadotril en Beta-HPCD a 40 °C (%) Sin un Ajuste de pH, Amortiguador de Acetato Racecadotril en Beta-HPCD a 40 °C (%) con un ajuste de pH a 4,5, Amortiguador de Acetato Racecadotril en Beta-HPCD a 40 °C (%) Sin un Ajuste de pH, Amortiguador de Citrato Racecadotril en Beta-HPCD a 40 °C (%) Con un Ajuste de pH a 4,5, Amortiguador de Citrato
Inicial
99,5 99,58 99,3 99,58
12 horas
96,9 98,07 96,9 98,12
1 semana
94,1 96,16 93,6 96,20
2 semanas
92,7 92,91
3 semanas
88,95 89,59
4 semanas
85,84 86,80
15
[0057] La información muestra que la estabilidad es similar a aquella en los amortiguadores individuales, pero se alcanzó una solubilidad más alta utilizando el beta-HPCD.
Estabilidad del Racecadotril en el Éter de Sulfobutilo Derivado de la Solución de B-ciclodextrina 1
25 [0058] Se analizó la estabilidad de las muestras que se prepararon anteriormente en el ejemplo 2 utilizando éter de sulfobutilo derivado de β-ciclodextrina (Captisol®). La información se muestra en la tabla 6.
TABLA 6: La Información de Estabilidad del Racecadotril en el Éter de Sulfobutilo Derivado de Soluciones Acuosas que se basan en β-Ciclodextrina (3 meses a 40 °C).
35
45
Fórmula 1
Fórmula 2 Fórmula 3 Fórmula 4 Fórmula 5 Fórmula 6
Racecadotril (%)
90,95 89,23 91,32 91,28 92,54 92,64
Tiorfano (%)
0,08 0,13 0,07 0,09 0,06 0,05
Alcohol bencílico (%)
1,3 1,29 1,3 1,11 1,22 0,87
Impureza C (%)
1,68 1,41 1,68 1,24 1,59 0,94
Impureza G (%)
0,96 7,42 1,14 5,73 1,33 4,93
Solubilidad (miligramos/mililitro)
2,62 2,43 2,41 2,39 2,26 1,92
Fórmula 1 -60% masa/masa de Captisol® en un amortiguador de acetato con un pH 4,5. 2-60% de masa/masa de Captisol ® en un amortiguador de citrato con un pH 4,5 3 -70% de masa/masa de Captisol ® en un amortiguador de acetato con un pH 4,5. 4 -69% masa/masa de Captisol® en un amortiguador de citrato con un pH 4,5 5 -78% masa/masa de Captisol® en un amortiguador de acetato con un pH 4,5. 6 -80% masa/masa de Captisol® en un amortiguador de citrato con un pH 4,5.
Métodos de Prueba Preparación de las muestras: [0059]
1. Agregar con pipeta a 1 ml de la solución de racecadotril a un matraz volumétrico (V.F. – volumetric flask) 55 de 100 ml.
2.
Diluya a un volumen específico con el mismo amortiguador utilizado en la preparación de la solución.
3.
Diluir más a la solución de muestra a alrededor de 0,1 mg/mililitro, si fuese necesario.
Análisis de las Muestras
[0060] Inyectar los estándares (0,1 mg/mililitro de racecadotril en acetonitrilo) y las muestras en un sistema adecuado de HPLC bajo condiciones similares a aquellas que se sugieren más adelante. Los parámetros podrían 65 modificarse para optimizar la cromatografía. [0061] El ensayo de racecadotril se determina utilizando el estándar externo inyectado. Los niveles de degradación
imagen6
Condiciones cromatográficas (método de racecadotril de farmacopea europea)
5
10
Columna:
Phenomenex Luna 5 µm C18 (2), 100Å; 250 mm x 4.6 mm identificación (identificación de columna en EP es 4,0 mm)
Calefactor de columna:
30 °C
Longitud de onda:
210 nm
Volumen de la inyección:
10 µl
Caudal:
1 ml/minuto
Tabla de gradientes:
Tiempo (minutos)
Flujo %A %B
Inicial
1,0 60 40
5
1,0 60 40
25
1,0 20 80
35
1,0 20 80
36
1,0 60 40
45
1,0 60 40
25
30
[0062] Fase móvil A: amortiguador de fosfato, pH 2,5 (preparación del amortiguador: disolver 1 g de fosfato de dihidrógeno de potasio en agua, ajuste el pH a 2,5 con ácido fosfórico, dilúyase a 1000 ml con agua) Fase móvil B:
100% de Acetonitrilo.
35
Estabilidad del Racecadotril en Beta-Hidroxipropil-Ciclodextrina (Beta-HPCD)
40
45
50
RAC
Alcohol benzoico
Tiempo
pH 3,6 pH 4,0 pH 4,5 pH 3,6 pH 4,0 pH 4,5
Acetato
Inicial 99,93 100 99,68 0 0 0,02
1 semana
97,21 97,01 96,33 0,69 0,7 0,022
2 semanas
94,88 95,02 92,61 1,4 1,39 0,4
3 semanas
93,01 92,23 89,29 2,13 2,09 0,59
4 semanas
90,15 89,5 86,5 2,84 2,84 0,79
6 semanas
85,75 83,98 80,25 4,33 4,28 1,14
8 semanas
80,68 78,53 75,06 5,78 5,37 1,51
RAC
Alcohol benzoico
Tiempo
pH 3,6 pH 4,0 pH 4,5 pH 3,6 pH 4,0 pH 4,5
Citrato
Inicial 99,91 100 99,71 0 0 0,02
1 semana
96,45 95,93 96,44 0,79 0,89 0,22
2 semanas
92,01 93,19 93,19 1,72 1,41 0,4
3 semanas
88,22 89,81 90,2 2,59 2,36 0,59
4 semanas
84,51 86,78 87,41 3,38 2,79 0,79
6 semanas
77,91 80,7 82,05 5,09 4,19 1,14
8 semanas
71,51 75,46 77,34 6,64 5,54 1,51
imagen7
Tiorfano
Impureza C Impureza G
pH 3,6
pH 4,0 pH 4,5 pH 3,6 pH 4,0 pH 4,5 pH 3,6 pH 4,0 pH 4,5
Acetato
0 0 0,01 0 0 0,02 0,07 0 0,21
0
0
0,02 0,93 0,93 0,21 1,17 1,36 3,17
0,11
0,07 0,04 1,87 1,82 0,4 1,74 1,7 6,5
0,14
0,19 0,06 2,78 2,83 0,58 1,93 2,66 9,43
0,3
0,38 0,11 3,56 3,52 0,72 3 3,62 11,84
0,57
0,71 0,2 5,17 5,16 1,04 3,82 5,67 17,32
1
1,19 0,36 6,33 6,2 1,25 5,28 8,46 21,73
Tiorfano
Impureza C Impureza G
pH 3,6
pH 4,0 pH 4,5 pH 3,6 pH 4,0 pH 4,5 pH 3,6 pH 4,0 pH 4,5
Citrato
0 0 0,01 0 0 0,01 0,09 0 0,19
0
0
0,01 0,98 1,23 0,18 1,78 1,95 3,15
0,13
0,11 0,03 2,3 1,82 0,36 3,81 3,47 6,04
0,31
0,21 0,06 3,36 2,82 0,52 5,52 4,79 8,66
0,47
0,4 0,1 4,23 3,43 0,62 7,38 6,57 11,16
1,11
0,85 0,17 6,13 4,98 0,9 9,72 9,24 15,86
1,8
0,42 0,29 7,54 6,22 1,11 12,47 11,26 19,95

Claims (13)

  1. imagen1
    Reivindicaciones
    1. Una composición líquida que comprende a racecadotril y a ciclodextrina.
    5 2. La composición de la reivindicación 1, donde el racecadotril está en una forma racémica RS o en una forma
    R.
  2. 3. La composición de la reivindicación 1, donde el racecadotril está presente en un monto que varía desde
    alrededor de 0,10 g a alrededor de 0,30 g por cada 100 ml de la composición líquida. 10
  3. 4. La composición de la reivindicación 1, donde la ciclodextrina es alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, hidroxipropil-gamma-ciclodextrina, o sus mezclas.
  4. 5. La composición de la reivindicación 1, donde la ciclodextrina está presente en un monto de alrededor de 15 40% masa a alrededor del 65% masa por cada 100 ml de la composición líquida.
  5. 6. La composición de la reivindicación 1, que comprende además a un ingrediente opcional seleccionado de un grupo que consiste de amortiguadores, conservantes, endulzantes, modificadores de la viscosidad, colores, aromas, sabores, y sus mezclas.
    20
  6. 7. La composición de la reivindicación 6, donde el amortiguador es un citrato, un acetato, un fosfato, o una de sus mezclas.
  7. 8. La composición de la reivindicación 6, donde el endulzante es sorbitol, jarabe de maíz de alta fructosa, 25 sucralosa, aspartamo, sacarina, sacarosa, o una de sus mezclas.
  8. 9. La composición de la reivindicación 6, donde el conservante es benzoato de sodio, benzoato de potasio, parabeno de proppilo, parabeno de metilo, parabeno de butilo, o una de sus mezclas.
    30 10. La composición de la reivindicación 1, donde la ciclodextrina es éter de sulfobutilo derivado de βciclodextrina.
  9. 11. La composición de la reivindicación 1, donde la composición se entrega oralmente. 35 12. La composición de la reivindicación 1, donde la composición es una forma de dosis oral líquida.
  10. 13. La composición de la reivindicación 1, donde la composición líquida tiene un pH que varía desde alrededor de 3 a alrededor de 5 a 25 °C.
    40 14. Una forma de dosis que comprende a la composición de la reivindicación 1 o de la reivindicación 13, donde la forma de dosis es una forma de dosis oral líquida, una forma de dosis sólida con una carcasa suave, una forma de dosis sólida con una carcasa dura o una forma de dosis en tableta.
  11. 15. La composición de la reivindicación 1 o de la reivindicación 13, que comprende además a un 2º ingrediente 45 activo que es un ingrediente activo de salud digestiva.
  12. 16. Una composición líquida que comprende a: Alrededor del 0,1% masa a alrededor de 0,3% masa de racecadotril;
    50 Alrededor del 6% masa a alrededor del 8% masa de ciclodextrina; Alrededor del 16% masa a alrededor del 19% masa de sorbitol;
    55 Alrededor del 45% masa a alrededor del 55% masa de jarabe de maíz de alta fructosa; Alrededor de 0,1% masa a alrededor del 0,4% masa de cloruro de sodio; Alrededor del 0,1% masa a alrededor del 0,8% masa de glicol de polietileno;
    60 Alrededor del 15% masa a alrededor del 30% masa de agua; y Alrededor del 0% masa a alrededor del 0.5 por ciento masa de sabor, 65 Donde cada porcentaje masa se basa en una composición de 100 ml.
    10
    imagen2
  13. 17. La composición de la reivindicación 16, donde la ciclodextrina es un éter de sulfobutilo derivado de βciclodextrina, de alfa-ciclodextrina, de beta-ciclodextrina, de gamma-ciclodextrina, de hidroxipropil-betaciclodextrina, de hidroxipropil-gamma-ciclodextrina, o de una de sus mezclas.
    5 18. Una composición conformada de racecadotril o ciclodextrina para su uso en un método en el tratamiento de un sujeto que experimenta diarrea, que comprende el paso de administrar oralmente al sujeto dicha composición conformada de racecadotril y ciclodextrina.
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    11
ES13737926.9T 2012-06-28 2013-06-28 Composición líquida de racecadotril Active ES2600628T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261665458P 2012-06-28 2012-06-28
US201261665458P 2012-06-28
US201361787496P 2013-03-15 2013-03-15
US201361787496P 2013-03-15
PCT/US2013/048573 WO2014005021A1 (en) 2012-06-28 2013-06-28 Racecadotril liquid compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2600628T3 true ES2600628T3 (es) 2017-02-10

Family

ID=48795918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13737926.9T Active ES2600628T3 (es) 2012-06-28 2013-06-28 Composición líquida de racecadotril

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9084721B2 (es)
EP (1) EP2866802B1 (es)
JP (1) JP6282644B2 (es)
KR (1) KR20150023059A (es)
CN (1) CN104411307B (es)
AU (2) AU2013282402A1 (es)
BR (1) BR112014032801A2 (es)
CA (1) CA2877724A1 (es)
CO (1) CO7160079A2 (es)
ES (1) ES2600628T3 (es)
HK (1) HK1208177A1 (es)
IN (1) IN2014DN11007A (es)
MX (1) MX2015000215A (es)
NZ (1) NZ702930A (es)
PH (1) PH12014502860A1 (es)
PT (1) PT2866802T (es)
RU (1) RU2643325C2 (es)
SG (1) SG11201408565VA (es)
WO (1) WO2014005021A1 (es)
ZA (1) ZA201500620B (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR074052A1 (es) 2008-10-22 2010-12-22 Array Biopharma Inc Compuestos pirazolo{1,5-a}pirimidina sustituida como inhibidores de trk cinasa
EP2866802B1 (en) 2012-06-28 2016-07-27 Johnson & Johnson Consumer Inc. Racecadotril liquid compositions
US9801819B2 (en) 2012-06-28 2017-10-31 Johnson & Johnson Consumer Inc. Racecadotril compositions
RU2632441C2 (ru) 2012-06-28 2017-10-04 МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. Липидные композиции рацекадотрила
US9114171B2 (en) 2012-06-28 2015-08-25 Mcneil-Ppc, Inc. Racecadotril liquid compositions
MA40859A (fr) 2014-10-29 2017-09-05 Johnson & Johnson Consumer Inc Particules de cadotril
CN105125477A (zh) * 2015-08-19 2015-12-09 黑龙江佰彤儿童药物研究有限公司 一种含消旋卡多曲的药物制剂及制备方法
ES2987474T3 (es) 2016-04-04 2024-11-15 Loxo Oncology Inc Formulaciones líquidas de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-IL)-pirazolo[1,5-A]pirimidin-3-IL)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
ES2836222T3 (es) 2016-05-18 2021-06-24 Loxo Oncology Inc Preparación de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018163195A1 (en) * 2017-03-06 2018-09-13 Athena Drug Delivery Solutions Pvt Ltd. A pharmaceutical composition comprising racecadotril and process for preparing the same

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3346123A1 (de) * 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
FR2673105B1 (fr) * 1991-02-26 1995-01-13 Bioprojet Soc Civ Nouvelles compositions pharmaceutiques, notamment pour le traitement des colopathies fonctionnelles, et procedes de preparation de compositions et de medicaments, notamment pour le traitement de ces affections.
GB9316580D0 (en) * 1993-08-10 1993-09-29 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition
AU2001289606A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-02 Societe Civile Bioprojet Dry powder formulation comprising racecadotril
GB0028575D0 (en) * 2000-11-23 2001-01-10 Elan Corp Plc Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
US7034013B2 (en) * 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
EP1563848A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-17 Bioprojet New combinations of an anti-emetic agent and an enkephalinase inhibitor
MXPA06012777A (es) * 2004-05-06 2007-02-14 Cydex Inc Formulaciones de sabor enmascarado que contienen sertralina y eter sulfoalquilico-ciclodextrina.
JP2009013140A (ja) * 2007-07-09 2009-01-22 Japan Science & Technology Agency シクロデキストリン包接体水懸濁液及びその製造方法
EP2462922A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-13 Bioprojet New form of administration of enkephalinase inhibitor
US9801819B2 (en) 2012-06-28 2017-10-31 Johnson & Johnson Consumer Inc. Racecadotril compositions
US9114171B2 (en) 2012-06-28 2015-08-25 Mcneil-Ppc, Inc. Racecadotril liquid compositions
EP2866802B1 (en) 2012-06-28 2016-07-27 Johnson & Johnson Consumer Inc. Racecadotril liquid compositions

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150023059A (ko) 2015-03-04
PH12014502860B1 (en) 2015-02-23
MX2015000215A (es) 2015-04-10
CN104411307B (zh) 2017-04-26
EP2866802B1 (en) 2016-07-27
US9084721B2 (en) 2015-07-21
CO7160079A2 (es) 2015-01-15
RU2643325C2 (ru) 2018-01-31
BR112014032801A2 (pt) 2017-06-27
JP6282644B2 (ja) 2018-02-21
CA2877724A1 (en) 2014-01-03
WO2014005021A1 (en) 2014-01-03
CN104411307A (zh) 2015-03-11
IN2014DN11007A (es) 2015-09-25
HK1208177A1 (en) 2016-02-26
EP2866802A1 (en) 2015-05-06
SG11201408565VA (en) 2015-02-27
PT2866802T (pt) 2016-09-05
US20140005261A1 (en) 2014-01-02
ZA201500620B (en) 2017-09-27
AU2018202482A1 (en) 2018-04-26
RU2015102575A (ru) 2016-08-20
NZ702930A (en) 2017-05-26
AU2013282402A1 (en) 2015-01-22
PH12014502860A1 (en) 2015-02-23
JP2015522030A (ja) 2015-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2600628T3 (es) Composición líquida de racecadotril
US11419938B2 (en) Phenylephrine-containing liquid formulations
US10137114B2 (en) Rifaximin ready-to-use suspension
ES2385126T3 (es) Pasta antihelmíntica que comprende praziquantel, una lactona macrolida, ciclodextrina y un espesante
EP2351554A1 (en) Enhanced stability phenylephrine liquid compositions
DK2268282T3 (en) Liquid formulation of deferiprone with pleasant taste
BR112020001069A2 (pt) método para produção de clatrato de flavonoide
ES3008018T3 (en) Injectable compositions of ursodeoxycholic acid
US9114171B2 (en) Racecadotril liquid compositions
JP4393192B2 (ja) リバビリンシロップ処方物
PT1747781E (pt) Preparação farmacêutica oral estável que compreende fosfomicina, destinada a pacientes diabéticos
Xayavong et al. Stability study of oseltamivir extemporaneous suspension