ES2600743T3 - Pirazoles sustituidos como bloqueantes del canal de calcio tipo N - Google Patents

Pirazoles sustituidos como bloqueantes del canal de calcio tipo N Download PDF

Info

Publication number
ES2600743T3
ES2600743T3 ES13753391.5T ES13753391T ES2600743T3 ES 2600743 T3 ES2600743 T3 ES 2600743T3 ES 13753391 T ES13753391 T ES 13753391T ES 2600743 T3 ES2600743 T3 ES 2600743T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyran
methoxyphenyl
tetramethyltetrahydro
pyrazole
pyrazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13753391.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Wall
Nalin Subasinghe
Zhihua Sui
Christopher Flores
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49036655&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2600743(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of ES2600743T3 publication Critical patent/ES2600743T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** en el que X1, X2, X3 y X4 son independientemente CH o N; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona del grupo consistente de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, di(alquilo C1-4)amino, alquil-amino C1-4, amino, pirrolidin-1-il, nitro, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, y ciano; R2 es alcoxi C1-4, halo o trifluorometilo; en el que R1 y R2 alternativamente pueden formar un anillo de heteroarilo de 6 miembros con n siendo 1 y R2 enlazado a X1; R3 es hidrógeno o bromo; el anillo A se selecciona del grupo consistente de piridina-N-óxido, benzo[1,3] dioxol-5-ilo, 4,4-dimetilciclohex- 1-en-1-ilo, indolilo, 1-metil-indolilo, 2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]-dioxin-6-ilo, ciclopent-1-en-1-ilo, benzofuranilo, fenilo y heteroarilo, en el que dicho heteroarilo, es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado del grupo consistente de N, O y S; en el que dicho fenilo, y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con R4; R4 se selecciona del grupo consistente de hidroxilo, halo, ciano, amino, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, di(alquilo C1-4)amino, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino-carbonilo, hidroxilo-alquilo C1-4, morfolin-4-il-alcoxi C1-4, imidazol-1-il-alcoxi C1-4, di(alquilo C1- 4)amino-alcoxi C1-4, alquilsulfonilo C1-4, morfolin-4-il-carbonilo, di(alquilo C1-4)amino-alquilo C1-4- aminocarbonilo, aminocarbonilo, 1-metil-piperidin-4-il-carbonilo, hidroxilo-alquilo C1-4-aminocarbonilo y alquilo C1-4-sulfinilo; y Q se selecciona del grupo consistente de**Fórmula** o un enantiómero, diastereómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Pirazoles sustituidos como bloqueantes del canal de calcio tipo N Descripcion
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica la prioridad de los beneficios de la presentacion de Solicitud Provisional U.S. N° de Serie 61/683.777, presentada el 16 de agosto del 2012.
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a compuestos de pirazoles sustituidos como bloqueantes del canal de calcio tipo N. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a compuestos de pirazoles sustituidos utiles como bloqueantes del canal de calcio tipo N y metodos para la preparacion y uso de los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Los iones de calcio juegan un papel fundamental en la fisiologla y bioqulmica de los organismos y de las celulas. La entrada del calcio en las celulas a traves de los canales ionicos media una variedad de respuestas celulares y fisiologicas, incluyendo la expresion genica, la transduccion de senales, la liberation de neurotransmisores, la contraction muscular y la secretion de hormonas. Los canales ionicos se clasifican por apertura y cierre, o lo que abre y cierra el canal al flujo de iones. Los canales ionicos regulados por voltaje se abren o cierran dependiendo del gradiente de voltaje a traves de la membrana de plasma, mientras que los canales ionicos regulados por ligandos se abren o cierran dependiendo del enlace de los ligandos al canal. La clasificacion de canales de calcio regulados por voltaje los divide en tres grupos: (i) canales activados por voltaje alto, que incluye los canales tipo L, N, P y Q; (ii) canales tipo R activados por voltaje intermedio; y (iii) canales tipo T activados por voltaje bajo.
El canal de calcio tipo N esta distribuido principalmente en las neuronas centrales y perifericas, estando localizado principalmente en los terminales nerviosos presinapticos. Este canal regula el flujo de calcio requerido para la liberacion provocada por la despolarizacion de neurotransmisores de las terminaciones sinapticas. La transmision de senales de dolor desde la periferia al sistema nervioso central (CNS) esta mediada, entre otros, por los canales de calcio tipo N localizados en la medula espinal. La inhibition del canal de calcio tipo N en el asta dorsal superficial lleva a una disminucion en la excitabilidad de la membrana y la liberacion de neurotransmisores, resultando en un alivio del dolor. Ademas, los ratones knock-out que carecen del canal de calcio tipo N muestran comportamientos nociceptivos reducidos en modelos animales de dolor.
Los canales de calcio tipo N han demostrado que median en el desarrollo y mantenimiento de los procesos de sensibilization neuronal asociados con el dolor neuropatico y por lo tanto proporcionan objetivos atractivos para el desarrollo de farmacos analgesicos. Actualmente hay tres moduladores del canal de calcio tipo N para el tratamiento del dolor: la w-conotoxina MVIIA (ziconotida), comercializada como Prialt®, bloquea potente y selectivamente el canal de calcio tipo N y esta indicada para la gestion de dolor cronico severo; la gabapentina, comercializada como Neurontin®, y la pregabalina, comercializada como Lyrica®, enlazan con afinidad alta con la subunidad a25 del canal de calcio tipo N y estan indicados para el tratamiento de fibromialgia, dolor nervioso diabetico y/o dolor de neuralgia postherpetico. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2012, vol 22, paginas 40804083 divulga derivados de pirazolilpiperidina que tiene actividad como bloqueantes del canal de calcio tipo N.
SUMARIO DE LA INVENCION
En sus muchas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos nuevos utiles como, por ejemplo, inhibidores del canal de calcio tipo N, metodos para preparar dichos compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas de dichos compuestos, metodos para preparar composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas de dichos compuestos, y un uso en metodos de tratamiento, prevention, inhibicion o mejora de una o mas enfermedades asociadas con los canales de calcio tipo N usando tales compuestos o composiciones farmaceuticas.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a un compuesto de Formula (I)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen1
(I)
en el que
Xi, X2, X3 y X4 son independientemente CH o N; n es 0, 1 0 2;
Ri se selecciona del grupo consistente de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, di(alquilo Ci-4)amino, alquil-amino C1.4, amino, pirrolidin-1-il, nitro, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, y ciano;
R2 es alcoxi C1-4, halo o trifluorometilo;
en el que R1 y R2 alternativamente pueden formar un anillo de heteroarilo de 6 miembros con n siendo 1 y R2 enlazado a X1; R3 es hidrogeno o bromo;
el anillo A se selecciona del grupo consistente de piridina-N-oxido, benzo[1,3] dioxol-5-ilo, 4,4-dimetilciclohex- 1 -en-1-ilo, indolilo, 1-metil-indolilo, 2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]-dioxin-6-ilo, ciclopent-1-en-1-ilo, benzofuranilo, fenilo y heteroarilo, en el que dicho heteroarilo, es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente 1 heteroatomo adicional seleccionado del grupo consistente de N, O y S; en el que dicho fenilo, y dicho heteroarilo esta opcionalmente sustituido con R4;
R4 se selecciona del grupo consistente de hidroxilo, halo, ciano, amino, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, di(alquilo C1-4)amino, alquilcarbonilo C1.4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilamino C1.4, di(alquilo C1-4)amino-carbonilo, hidroxilo-alquilo C1.4, morfolin-4-il-alcoxi C1.4, imidazol-1-il-alcoxi C1-4, di(alquilo C1. 4)amino-alcoxi C1.4, alquilsulfonilo C1.4, morfolin-4-il-carbonilo, di(alquilo C1-4)amino-alquilo C1-4-
aminocarbonilo, aminocarbonilo, 1 -metil-piperidin-4-il-carbonilo, hidroxilo-alquilo C1-4-aminocarbonilo y alquilo C1-4-sulfinilo; y
Q se selecciona del grupo consistente de
imagen2
imagen3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
o un enantiomero, diastereomero, solvato o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de Formula (I) y al menos un portador farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion tambien se refiere a un uso en el metodo de tratar un sujeto que sufre de o esta diagnosticado con una enfermedad, trastorno, o condicion mediada por la actividad del canal de calcio tipo N, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente efectiva de al menos un compuesto de Formula (I). Dicha enfermedad, trastorno o condicion puede incluir, pero no esta limitada a, dolor y enfermedades que provocan dicho dolor.
La presente invencion se refiere ademas a un proceso para hacer una composicion farmaceutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos de acuerdo con la Formula (I) y un portador farmaceuticamente aceptable.
La invencion proporciona ademas metodos para usar un compuesto o composicion de la invencion. Por ejemplo, una realizacion de la invencion es un uso en un metodo para tratar una condicion asociada con la actividad del canal de calcio tipo N en un sujeto con necesidad de ello que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de cualquiera de los compuestos divulgados o de las composiciones farmaceuticas divulgadas. Tambien es un aspecto de la invencion el proporcionar un uso en un metodo para tratar, mejorar o prevenir dolor por la administracion de un compuesto de Formula (I).
Realizaciones y ventajas adicionales de la invencion seran aparentes de la exposition detallada, esquemas, ejemplos y reivindicaciones siguientes.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra el efecto antihiperalgesico del vehlculo y de los compuestos 1 y 14 en un modelo de calor radiante CFA de rata de dolor inflamatorio.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Esta invencion se refiere a nuevos bloqueantes del canal de calcio tipo N y composiciones de los mismos para el tratamiento, mejora, prevention o inhibition de numerosas condiciones, incluyendo pero no limitado a, dolor y enfermedades que provocan dicho dolor, y slntomas asociados o complicaciones de los mismos.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a un compuesto de Formula (I)
imagen4
en el que
X1, X2, Xb y X4 son independientemente CH o N; n es 0, 1 o 2;
R1 se selecciona del grupo consistente de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, di(alquilo C1-4)amino, alquil-amino C1-4, amino, pirrolidin-1-il, nitro, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, y ciano;
R2 es alcoxi C1-4, halo o trifluorometilo;
en el que R1 y R2 alternativamente pueden formar un anillo de heteroarilo de 6 miembros con n siendo 1 y R2 enlazado a X1; R3 es hidrogeno o bromo;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
el anillo A se selecciona del grupo consistente de piridina-N-oxido, benzo[1,3] dioxol-5-ilo, 4,4-dimetilciclohex- 1 -en-1 -ilo, indolilo, 1-metil-indolilo, 2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]-dioxin-6-ilo, ciclopent-1-en-1-ilo, benzofuranilo, fenilo y heteroarilo, en el que dicho heteroarilo, es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente 1 heteroatomo adicional seleccionado del grupo consistente de N, O y S; en el que dicho fenilo, y dicho heteroarilo esta opcionalmente sustituido con R4;
R4 se selecciona del grupo consistente de hidroxilo, halo, ciano, amino, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, di(alquilo C1-4)amino, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino-carbonilo, hidroxilo-alquilo C1-4, morfolin-4-il-alcoxi C1.4, imidazol-1-il-alcoxi C1.4, di(alquilo C1- 4)amino-alcoxi C1.4, alquilsulfonilo C1.4, morfolin-4-il-carbonilo, di(alquilo C1-4)amino-alquilo C1.4-
aminocarbonilo, aminocarbonilo, 1-metil-piperidin-4-il-carbonilo, hidroxilo-alquilo C1-4-aminocarbonilo y alquilo C1-4-sulfinilo; y
Q se selecciona del grupo consistente de
imagen5
imagen6
imagen7
o un enantiomero, diastereomero, solvato o sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Particularmente, R1 es metoxi. Y particularmente, n es 0.
En otra realizacion de la presente invencion R1 es alcoxi C1.4. En otra realizacion el anillo A es fenilo, tiofen-
2-il o piridina, en donde R4 es halo, ciano o alcoxi C1-4.
Otra realizacion de la invencion comprende un compuesto de Formula (I), en donde Q es
imagen8
En otra realizacion el anillo A es fenilo, en donde R1 es alcoxi C1-4 y R4 es halo.
Es una realizacion de la presente invencion proporcionar un compuesto seleccionado de :
5-(4-Cloro-fenilo)-1-(2-metoxi-fenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametilo-tetrahidropirano-4-il)-1H-pi razol,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
4- [1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-5-il]-benzonitrilo,
5- (4-Cloro-2-fluorofenilo)-1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol, 5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol,
1-(2-Metoxifenilo)-5-(4-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol,
1-(2-Metoxifenilo)-5-[4-(metilosulfanil)fenilo]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenilo)-1-[2-(1-metiletoxi)fenilo]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol, 5-(4,4-Dimetilciclohex-1-en-1-il)-1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4-Etoxifenilo)-1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi rano-4-il)-1H-pirazol,
1-(2-Metoxifenilo)-5-(4-metilofenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol,
4- [1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-5-il]-N,N-dimetiloanilina,
1- {4-[1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-5-il]fenilo}etanona,
2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina,
5- (5-Clorotiofen-2-il)-1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-terc-Butilfenilo)-1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol,
1-(2-Metoxifenilo)-5-fenilo-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol,
Etil 4-[1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol-5-il]benzoato,
1- (2-Metoxifenilo)-5-(4-metilotiofen-2-il)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi rano-4-il)-1H-pirazol,
2- Etoxi-5-[1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina,
1- (2-Metoxifenilo)-5-(3-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol, 5-[1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-5-il]-1-metilo-1 H-indol,
2- [1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-5-il]-anilina, 5-[1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-5-il]-2-metilopiridina,
1- (2-Metoxifenilo)-5-[4-(1-metiletoxi)fenilo]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol,
2- Cloro-4-[1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina,
1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-5-tiofen-2-il-1H-pirazol, 5-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1Hpirazol,
1- (2-Metoxifenilo)-5-(5-metilofuran-2-il)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi rano-4-il)-1H-pirazol, 5-(3,4-Dimetoxifenilo)-1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol, N-{5-[1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-5-il]pyridin-2-il}acetamida, 5-[1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-5-il]-N,N-dimetilipiridin-2-amina, 4-[1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-5-il]piridina,
4- [1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-5-il]-2-metilpiridina,
3- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina,
2- Metoxi-3-[1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina, N-{2-[1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-5-il]-fenilo}-acetamida,
5- Ciclopent-1-en-1-il-1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi rano-4-il)-1H-pirazol,
2-[1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-5-il]-5-metilo-1,3-tiazol,
2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirimidina, N,N-Dietil-4-[1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzamida, 5-(1-Benzofuran-2-il)-1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi rano-4-il)-1H-pirazol, 5-[1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-5-il]-1 H-indol, 5-(3,5-Dimetoxifenilo)-1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol,
1-{4-[1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-5-il]-fenilo}-etanol,
3- [1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-5-il]-piridina,
acido 4-[1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzoico, 5-(4-Metanosulfinil-fenilo)-1-(2-metoxi-fenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametilo-tetrahidro-pi rano-4-il)-1H-pirazol,
1- (2-terc-Butoxifenilo)-5-(4-clorofenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol,
2- [5-(4-Clorofenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-1 -il]-N,N-dimetiloanilina,
2- [5-(4-Cloro-fenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametilo-tetrahidro-pirano-4-il)-pirazol-1-il]-piridina,
4- [5-(4-Clorofenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-1 -il]-piridina,
3- [5-(4-Clorofenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-1 -il]-piridina,
4- [1-Pirazin-2-il-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo,
4-[1-Piridin-3-il-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo, 4-[1-Piridin-2-il-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo, 4-[1-Piridin-4-il-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo,
4- [1-Quinolin-8-il-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi rano-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-benzonitrilo,
5- (4-Cloro-fenilo)-1-(2-metoxi-fenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametilo-tetrahidro-tiopirano-4-il)-1H-pi razol,
5-(4-Clorofenilo)-1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametilo-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-il)-1 H-pirazol,
2-[5-(4-Clorofenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-1 -il]-N-metiloanilina,
5-(4-Clorofenilo)-3-[(trans)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-pirano-4-il]-1-(2-metoxifenilo)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenilo)-3-(2,2-dimetilotetrahidro-2H-pirano-4-il)-1-(2-metoxifenilo)-1H-pi razol, 5-(4-Clorofenilo)-3-[(2R,4r, 6S)-2,6-dimetilotetrahidro-2H-pirano-4-il]-1-(2-metoxifenilo)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenilo)-1-(2-metoxifenilo)-3-[(2R,4S)-2-(1-metiloetil)tetrahidro-2H-pirano-4-il]-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenilo)-1-(2-nitrofenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol,
2-[5-(4-Clorofenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-1 -il]-N-etilanilina,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3- [(trans)-2,6-Dimetilotetrahidro-2H-pirano-4-il]-1-(2-metoxifenilo)-5-fenilo-1H-pirazol,
2-[5-(4-Clorofenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-1 -il]-anilina, 5-(4-Clorofenilo)-1-(2-metoxifenilo)-3-[(trans)-2-(1-metiloetil)tetrahidro-2H-pirano-4-il]-1H-pirazol,
4- Bromo-5-(4-clorofenilo)-1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol,
5- (4-Clorofenilo)-1-(2-metoxifenilo)-3-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol,
4- (2-{4-[1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)morfolina,
2-[5-(4-Clorofenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-1 -il]-N,N-dietilanilina,
1- (2-Clorofenilo)-5-(4-clorofenilo)-3-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol,
5- (4-Clorofenilo)-3-(2,2-dimetilotetrahidro-2H-pirano-4-il)-1-(4-metoxi-2-metilofenilo)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenilo)-1-(2-pi rralidin-1 -ilfenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenilo)-1-(2-etilfenilo)-3-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenilo)-1-(2,4-diclorofenilo)-3-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenilo)-3-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)-1-[2-(trifluorometoxi)fenilo]-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenilo)-1-(2,6-diclorofenilo)-3-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol,
5-{4-[2-(1H-Imidazol-1-il)etoxi]fenilo}-1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-
pirazol,
2- {4-[1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-5-il]phenoxy}-N,N- dimetiloetanamina,
1-(2-Metoxifenilo)-5-[4-(metilosulfonil)fenilo]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol,
4- [1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-5-il]-phenol,
5- [1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-5-il]-piridin-2-amina, 4-({4-[1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol-5-il] fenilo}carbonil)morfolina, N-[2-(Dimetiloamino)etil]-4-[1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol-5- il]benzamida,
4- [1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-5-il]benzamida,
1- ({4-[1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenilo}carbonil)-4- metilopiperazina,
N-(2-Hidroxyetil)-4-[1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol-5-il]-
benzamida,
3- [1-(2-Metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-5-il]-piridina-1-oxido,
5- (4-Clorofenilo)-1-[2,4-dicloro-6-(trifluorometilo)fenilo]-3-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenilo)-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometilo)fenilo]-3-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol,
2- [5-(4-Clorofenilo)-3-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)-1H-pi razol-1 -il]-benzonitrilo, 5-(4-Clorofenilo)-1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,6,6-tetrametilo-3,6-dihidro-2H-pirano-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenilo)-3-[(trans)-2,6-dimetilo-3,6-dihidro-2H-pirano-4-il]-1-(2-metoxifenilo)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenilo)-1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,5,5-tetrametilo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1H-pi razol, 5-(4-Clorofenilo)-1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,5,5-tetrametilo-2,5-dihidrofuran-3-il)-1H-pirazol, y 5-(4-Clorofenilo)-1-(2-metoxifenilo)-3-(2,2,5,5-tetrametilo-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol.
Particularmente, una realizacion de la presente invencion comprende un compuesto seleccionado de:
5-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-il)-1H-pirazol,
4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo,
5- (4-Cloro-2-fluorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 1-(2-Metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol, 1-(2-Metoxifenil)-5-[4-(metilsulfanil)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-[2-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4,4-Dimetilciclohex-1-en-1-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-Etoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
1-(2-Metoxifenil)-5-(4-metilfenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilanilina,
1- {4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}etanona,
2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina,
5- (5-Clorotiofen-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
1-(2-Metoxifenil)-5-fenil-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
Etil 4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]benzoato,
1- (2-Metoxifenil)-5-(4-metiltiofen-2-il)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol,
2- Etoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina,
1- (2-Metoxifenil)-5-(3-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-1-metil-1H-indol,
2- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-anilina, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpiridina, 1-(2-Metoxifenil)-5-[4-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2- Cloro-4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina, 1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-5-tiofen-2-il-1H-pirazol, 5-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-pirazol,
1- (2-Metoxifenil)-5-(5-metilfuran-2-il)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(3,4-Dimetoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilpiridin-2-amina, 4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina,
4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpiridina,
3- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina, N-{2-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-fenil}-acetamida,
5- Ciclopent-1-en-1-il-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
2- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-5-metil-1,3-tiazol,
2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirimidina, 5-(1-Benzofuran-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-1 H-indol, 5-(3,5-Dimetoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 1-{4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-fenil}-etanol,
3- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-pi ridina,
1- (2-terc-Butoxifenil)-5-(4-clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
2- [5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N,N-dimetilanilina, 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N-metilanilina, 5-(4-Clorofenil)-3-[(trans)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-[(2R,4r,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-[(2R,4S)-2-(1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-pi razol, 5-(4-Clorofenil)-1 -(2-nitrofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-pirazol,
2- [5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N-etilanilina,
3- [(trans)-2,6-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-5-fenil-1H-pirazol, 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-anilina, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-[(trans)-2-(1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-pi razol,
4- Bromo-5-(4-clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
5- (4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
4- (2-{4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)morfolina, 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N,N-dietilanilina,
1- (2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
5- (4-Clorofenil)-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1-(4-metoxi-2-metilfenil)-1H-pirazol,
5-(4-Clorofenil)-1 -(2-pirrolidin-1-ilfenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-etilfenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol,
2- Metoxi-3-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina, 5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-[(trans)-2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-pi ran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidrofuran-3-il)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidrofuran-3-il)-1H-pirazol, y 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol.
Mas particularmente, una realizacion de la presente invencion comprende un compuesto seleccionado de:
5-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-il)-1H-pirazol,
4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo,
5- (4-Cloro-2-fluorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
1-(2-Metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol, 1-(2-Metoxifenil)-5-[4-(metilsulfanil)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-[2-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4,4-Dimetilciclohex-1-en-1-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-Etoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 1-(2-Metoxifenil)-5-(4-metilfenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilanilina,
1- {4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}etanona,
2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina,
5- (5-Clorotiofen-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 1-(2-Metoxifenil)-5-fenil-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
Etil 4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]benzoato,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1- (2-Metoxifenil)-5-(4-metiltiofen-2-il)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol,
2- Etoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina,
1- (2-Metoxifenil)-5-(3-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-1-metil-1H-indol,
2- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-anilina, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpiridina,
1- (2-Metoxifenil)-5-[4-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
2- Cloro-4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina, 1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-5-tiofen-2-il-1H-pirazol, 5-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 Hpi razol,
1- (2-Metoxifenil)-5-(5-metilfuran-2-il)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(3,4-Dimetoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilpiridin-2-amina,
4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpiridina,
5- Ciclopent-1-en-1-il-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirimidina, 5-(1-Benzofuran-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
5-[1 -(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-1 H-indol, 5-(3.5-Dimetoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
1- {4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-fenil}-etanol,
3- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-pi ridina,
2- [5-(4-Cloropbenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N,N-dimetilanilina, 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N-metilanilina, 5-(4-Clorofenil)-3-[(trans)-2,8-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-[(2R,4r,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-[(2R,4S)-2-(1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-pi razol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-nitrofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
2- [5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol-1-il]-N-etilanilina,
3- [(trans)-2,6-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-5-fenil-1H-pirazol, 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol-1-il]-anilina, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-[(trans)-2-(1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-pi razol,
4- Bromo-5-(4-clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
5- (4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
4- (2-{4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)morfolina, 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N,N-dietilanilina, 1-(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
5- (4-Clorofenil)-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1-(4-metoxi-2-metilfenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-[(trans)-2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidrofuran-3-il)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidrofuran-3-il)-1H-pirazol,y 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol
Mas particularmente, una realizacion de la presente invencion comprende un compuesto seleccionado de:
5-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-il)-1H-pirazol,
4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo,
1- (2-Metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol,
5- (4-Etoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina, 5-(5-Clorotiofen-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 2-Etoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazol, y
5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol,
Una composicion farmaceutica de la presente invencion comprende al menos un compuesto seleccionado de:
5-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-il)-1H-pirazol,
4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo,
5- (4-Cloro-2-fluorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 1-(2-Metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1-(2-Metoxifenil)-5-[4-(metilsulfanil)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
5-(4-Clorofenil)-1-[2-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
5-(4,4-Dimetilciclohex-1-en-1-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
5-(4-Etoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
1-(2-Metoxifenil)-5-(4-metilfenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilanilina,
1- {4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}etanona,
2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina,
5- (5-Clorotiofen-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 1-(2-Metoxifenil)-5-fenil-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, Etil4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]benzoato,
1- (2-Metoxifenil)-5-(4-metiltiofen-2-il)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol,
2- Etoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina,
1- (2-Metoxifenil)-5-(3-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-1-metil-1H-indol,
2- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-anilina, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpiridina,
1- (2-Metoxifenil)-5-[4-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
2- Cloro-4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina, 1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-5-tiofen-2-il-1H-pirazol, 5-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 Hpi razol,
1- (2-Metoxifenil)-5-(5-metilfuran-2-il)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(3,4-Dimetoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, N-{5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-2-il}acetamida, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilpiridin-2- amina,
4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina,
4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpiridina,
3- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina,
2- Metoxi-3-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina, N-{2-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-fenil}-acetamida,
5- Ciclopent-1-en-1-il-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 2-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-5-metil-1,3-tiazol,
2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirimidina, N,N-Dietil-4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzamida, 5-(1-Benzofuran-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-1 H-indol, 5-(3,5-Dimetoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 1-{4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-fenil}-etanol,
3- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-pi ridina, acido 4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzoico, 5-(4-Methanesulfinil-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-1H-pirazol,
1- (2-terc-Butoxifenil)-5-(4-clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
2- [5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N,N-dimetilanilina,
2- [5-(4-Cloro-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrarnetil-tetrahidro-piran-4-il)-pirazol-1-il]-piridina,
4- [5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-piridina,
3- [5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-piridina,
4- [1-Pirazin-2-il-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo,
4-[1-Piridin-3-il-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo, 4-[1-Piridin-2-il-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo, 4-[1-Piridin-4-il-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo,
4- [1-Quinolin-8-il-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-benzonitrilo,
5- (4-Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidrotiopiran-4-il)-1H-pirazol,
5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazol, 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N-metilanilina,
5-(4-Clorofenil)-3-[(trans)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-[(2R,4r,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-[(2R,4S)-2-(1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-pi razol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-nitrofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
2- [5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N-etilanilina,
3- [(trans)-2,6-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-5-fenil-1H-pirazol, 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-anilina, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-[(trans)-2-(1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-pi razol,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
4- Bromo-5-(4-clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
5- (4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
4- (2-{4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)morfolina, 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N,N-dietilanilina,
1- (2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
5- (4-Clorofenil)-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1-(4-metoxi-2-metilfenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-pi rrolidin-1 -ilfenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-etilfenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol, 5-(4-Clorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2,6-diclorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol,
5-{4-[2-(1H-Imidazol-1-il)etoxi]fenil}-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-pirazol,
2- {4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N,N- dimetilethanamina,
1- (2-Metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-fenol,
5- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-pi ridin-2-amina, 4-({4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}carbonil)morfolina, N-[2-(Dimetilamino)etil]-4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5- il]benzamida,
4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]benzamida,
1 -({4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol-5-il]fenil}carbonil)-4- metilpiperazina,
N-(2-Hidroxietil)-4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzamida,
3- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-pi ridina-1-oxido,
5- (4-Clorofenil)-1-[2,4-dicloro-6-(trifluorometil)fenil]-3-(tetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-pi razol,
5-(4-Clorofenil)-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol,
2- [5-(4-Clorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-benzonitrilo, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-[(trans)-2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidrofuran-3-il)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidrofuran-3-il)-1H-pirazol, y 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol
Particularmente, una composicion farmaceutica de la presente invencion comprende al menos un compuesto seleccionado de:
5-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-il)-1H-pirazol,
4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo,
5- (4-Cloro-2-fluorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 1-(2-Metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol, 1-(2-Metoxifenil)-5-[4-(metilsulfanil)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-[2-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4,4-Dimetilciclohex-1-en-1-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1Hpirazol, 5-(4-Etoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 1-(2-Metoxifenil)-5-(4-metilfenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilanilina,
1- {4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}etanona,
2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina,
5- (5-Clorotiofen-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
1- (2-Metoxifenil)-5-fenil-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, Etil4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]benzoato,
1 -(2-Metoxifenil)-5-(4-metiltiofen-2-il)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol,
2- Etoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina,
1- (2-Metoxifenil)-5-(3-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-1-metil-1H-indol,
2- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-anilina, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpiridina,
1- (2-Metoxifenil)-5-[4-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
2- Cloro-4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina,
1 -(2-Metoxifenil)-3-(2.2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-5-tioplien-2-il-1 H-pirazol, 5-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-pirazol, 1-(2-Metoxifenil)-5-(5-metilfuran-2-il)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5-(3,4-Dimetoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilpiridin-2-amina,
4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina,
4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpiridina,
3-Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina, N-{2-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-fenil}-acetamida,
5- Ciclopent-1-en-1-il-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 2-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-5-metil-1,3-tiazol,
2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirimidina, 5-(1-Benzofuran-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
5-[1 -(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-1 H-indol,
5-(3,5-Dimetoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
1-{4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-fenil}-etanol,
3- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-pi ridina,
1- (2-terc-Butoxifenil)-5-(4-clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
2- [5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N,N-dimetilanilina, 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N-metilanilina 5-(4-Clorofenil)-3-[(trans)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-[(2R,4r,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-[(2R,4S)-2-(1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-pi razol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-nitrofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
2- [5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol-1-il]-N-etilanilina,
3- [(trans)-2,6-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-5-fenil-1H-pirazol, 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol-1-il]-anilina, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-[(trans)-2-(1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-pi razol,
4- Bromo-5-(4-clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
5- (4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
4- (2-{4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)morfolina, 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol-1-il]-N,N-dietilanilina,
1- (2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
5- (4-Clorofenil)-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1-(4-metoxi-2-metilfenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-pi rrolidin-1 -ilfenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-etilfenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol,
2- Metoxi-3-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina, 5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-[(trans)-2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-pi ran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidrofuran-3-il)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidrofuran-3-il)-1H-pirazol, y 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol.
Mas particularmente, una composition farmaceutica de la presente invention comprende al menos un compuesto seleccionado de:
5-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-il)-1H-pirazol,
4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo,
5- (4-Cloro-2-fluorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 1-(2-Metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol, 1-(2-Metoxifenil)-5-[4-(metilsulfanil)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-[2-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4,4-Dimetilciclohex-1-en-1-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-Etoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 1-(2-Metoxifenil)-5-(4-metilfenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilanilina,
1- {4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}etanona,
2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina,
5- (5-Clorotiofen-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 1-(2-Metoxifenil)-5-fenil-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
Etil 4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]benzoato,
1- (2-Metoxifenil)-5-(4-metiltiofen-2-il)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol,
2- Etoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina, 1-(2-Metoxifenil)-5-(3-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-1-metil-1H-indol,
2-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-anilina,
5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpiridina,
1- (2-Metoxifenil)-5-[4-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
2- Cloro-4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina, 1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-5-tiofen-2-il-1H-pirazol, 5-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 Hpi razol,
1- (2-Metoxifenil)-5-(5-metilfuran-2-il)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(3,4-Dimetoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilpiridin-2-amina,
4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpiridina,
5- Ciclopent-1-en-1-il-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirimidina, 5-(1-Benzofuran-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
5-[1 -(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-1 H-indol, 5-(3,5-Dimetoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
1- {4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-fenil}-etanol,
3- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-pi ridina,
2- [5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N,N-dimetilanilina, 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N-metilanilina, 5-(4-Clorofenil)-3-[(trans)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-[(2R,4r,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-[(2R,4S)-2-(1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-pi razol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-nitrofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
2- [5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol-1-il]-N-etilanilina,
3- [(trans)-2,6-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-5-fenil-1H-pirazol, 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol-1-il]-anilina, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-[(trans)-2-(1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-pi razol,
4- Bromo-5-(4-clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
5- (4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
4- (2-{4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)morfolina, 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol-1-il]-N,N-dietilanilina, 1-(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
5- (4-Clorofenil)-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1-(4-metoxi-2-metilfenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-[(trans)-2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-pi ran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidrofuran-3-il)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidrofuran-3-il)-1H-pirazol, y 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol.
Mas particularmente, una composition farmaceutica de la presente invention comprende al menos un compuesto seleccionado de:
5-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-il)-1H-pirazol,
4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2, 6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo,
1- (2-Metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol,
5- (4-Etoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina, 5-(5-Clorotiofen-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 2-Etoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazol, y 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol.
La presente invencion tambien se refiere a un uso en un metodo de tratar a un sujeto que sufre de o esta diagnosticado con una enfermedad, trastorno o condition mediada por la actividad del canal de calcio tipo N, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente efectiva de al menos un compuesto de Formula (I).
La presente invencion tambien se refiere a un uso en un metodo de prevenir o inhibir la progresion de una condicion mediada por el canal de calcio tipo N en un sujeto con necesidad de ello, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapeuticamente efectiva de al menos un compuesto de Formula (I).
Dicha enfermedad, trastorno o condicion puede incluir, pero no esta limitada a, dolor y las enfermedades que provocan dicho dolor, y slntomas asociados o complicaciones de las mismas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Es una realizacion adicional de la invencion proporcionar un proceso para hacer una composicion farmaceutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos de acuerdo con la Formula (I) y un portador farmaceuticamente aceptable.
La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que incluyen, sin limitacion, uno o mas de los compuestos divulgados, y portadores o excipientes farmaceuticamente aceptables.
En una realizacion adicional de la invencion, un uso en un metodo para tratar o mejorar una condicion mediada por el canal de calcio tipo N en un sujeto con necesidad de ello comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente efectiva de al menos un compuesto de Formula (I), en donde la cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de Formula (I) es de alrededor de 0,1 mg/dosis a alrededor de 5 g/dosis. En particular, la cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de Formula (I) es de alrededor de 0,5 mg/dosis a alrededor de 1000 mg/dosis. Mas particularmente, la cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de Formula(I) es de alrededor de 1 mg/dosis a alrededor de 100 mg/dosis. En una realizacion adicional de la invencion, el numero de dosis por dla de un compuesto de Formula (I) es de 1 a 3 dosis. en una realizacion adicional de la invencion, la cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de Formula (I) es de alrededor de 0,001 mg/kg/dla a alrededor de 30 mg/kg/dla. Mas particularmente, la cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de Formula (I) es de alrededor de 0,01 mg/kg, dla a alrededor de 2 mg/kg/dla.
En una realizacion adicional de la invencion, un uso en un metodo para prevenir o inhibir la progresion de una condicion mediada por el canal de calcio tipo N en un sujeto con necesidad de ello comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente efectiva de al menos un compuesto de Formula (I), en donde la cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de Formula (I) es de alrededor de 0,1 mg/dosis a alrededor de 5 g/dosis. En particular, la cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de Formula (I) es de alrededor de 1 mg/dosis a alrededor de 100 mg/dosis. En una realizacion adicional de la invencion, el numero de dosis por dla del compuesto de Formula (I) es de 1 a 3 dosis. En una realizacion adicional de la invencion, la cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de Formula (I) es de alrededor de 0,001 mg/kg/dla a alrededor de 30 mg/kg/dla. Mas particularmente, la cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de Formula (I) es de alrededor de 0,01 mg/kg/dla a alrededor de 2 mg/kg/dla.
La invencion se describe adicionalmente a continuacion.
A) Terminos
Algunos terminos se definen a continuacion por su uso a lo largo de esta divulgacion.
Tambien hay que senalar que cualquier atomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, formulas estructurales y cualquier tabla de la presente se asume que tiene el atomo o atomos de hidrogeno para satisfacer las valencias.
Como se usan en la presente, se pretende que los siguientes terminos tengan las siguientes definiciones. Las definiciones en la presente pueden especificar que un termino qulmico tenga una formula indicada. La formula particular proporcionada no se pretende que limite el alcance de la invencion, si no que se presenta como una ilustracion del termino. El alcance de la definicion per se del termino se pretende que incluya la pluralidad de variaciones alguien experto en la tecnica espera que se incluyan.
El termino "alquilo C1-4" significa un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada saturado que tiene de 1 hasta 4 atomos de carbono en una disposition lineal o ramificada. El termino incluye grupos de atomos como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, terc-butilo y similares. Un radical de alquilo puede unirse a una molecula del nucleo por cualquier atomo donde se permita por las valencias disponibles.
El termino "alcoxi C1-4" significa un radical alquilo significa un radical alquilo que tiene de 1 hasta 4 atomos de carbono en una disposicion lineal o ramificada como en la formula alquilo -O-C1-4. El termino incluye grupos de atomos como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares. Un radical alcoxi puede unirse a una molecula del nucleo por cualquier atomo donde se permita por las valencias disponibles.
El termino "cicloalquilo C3.8" significa un radical del sistema de anillos de hidrocarburos parcialmente insaturado, monoclclico, policlclico o benzofusionado. El termino tambien incluye cicloalquilo C3.8, cicloalquilo C5-8 y sistemas de anillos de cicloalquilo C3.8 benzofusionados. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1 H-indenilo, indanilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptanilo y similares. Un radical cicloalquilo C3-8 puede estar unido a una molecula del nucleo por cualquier atomo del anillo donde se permita por las valencias disponibles.
El termino "arilo "significa un radical del sistema de anillos de hidrocarburos, insaturado, aromatico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
monociclico o policiclico. Ejemplos de sistemas de anillos de arilo incluyen fenilo, naftalenilo, azulenilo, antracenilo y similares. Un radical arilo puede unirse a una molecula del nucleo por cualquier atomo del anillo donde se permita por las valencias disponibles.
El termino "hetero", cuando se usa como un prefijo para un sistema de anillos, se refiere al reemplazo de al menos un atomo de carbono en el sistema de anillos con un heteroatomo seleccionado de N, O, S, S(O), o SO2. Un anillo hetero puede tener 1, 2, 3 0 4 miembros del atomo de carbono reemplazados por un atomo de nitrogeno. Alternativamente, un anillo puede tener 1, 2 0 3 miembros del atomo de nitrogeno y 1 miembro del atomo de oxlgeno o azufre. Alternativamente, un anillo puede tener 1 miembro del atomo de oxlgeno o azufre. Alternativamente, hasta dos miembros del anillo adyacentes pueden ser heteroatomos, en donde un heteroatomo es nitrogeno y el otro heteroatomo se selecciona de N, S o 0.
El termino "heterociclilo" significa un radical del sistema de anillos "hetero" monociclico o policiclico, saturado o parcialmente insaturado. Los sistemas de anillos de heterociclilo incluyen 2H-pirrol, 2-pirrolinilo, 3- pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 2-imidazolinilo (tambien denominado 4,5-dihidro-1 H-imidazolilo), imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, tetrazolilo, tetrazolidinilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4- ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azetidinilo, azepanilo, hexahidro-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepanilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidrotienilo, tetrahidro-piranilo , tetrahidro-piridazinilo, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxa- 5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo y similares. Un radical de heterociclilo puede estar unido a una molecula del nucleo por cualquier atomo del anillo donde se permita por las valencias disponibles.
El termino "heterociclilo" tambien incluye un radical del sistema de anillos de heterociclilo benzofusionado. El termino "heterociclilo benzofusionado" significa un radical del sistema de anillos de heterociclilo que tiene un anillo de benceno fusionado en el sistema de anillos en los carbonos adyacentes, como indolinilo (tambien referido como 2,3-dihidro-i ndolilo), benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1,2-dihidro- ftalazinilo y similares. Un radical de heterociclilo benzofusionado puede estar unido a una molecula del nucleo por cualquier atomo del anillo donde se permita por las valencias disponibles.
El termino "heteroarilo" significa un radical del sistema de anillos "hetero" aromatico policiclico, monociclico insaturado. Los sistemas de anillos de heteroarilo incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y similares. Un radical de heteroarilo puede estar unido a una molecula del nucleo por cualquier atomo del anillo donde se permita por las valencias disponibles.
El termino "heteroarilo" tambien incluye un radical del sistema de anillos de heteroarilo benzofusionado. El termino "heteroarilo benzofusionado" significa un radical del sistema de anillos de heteroarilo que tiene un anillo de benceno fusionado en el sistema de anillos en los carbonos adyacentes, como indolizinilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, azaindazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo y similares. Un radical de heteroarilo benzofusionado puede estar unido a una molecula del nucleo por cualquier atomo del anillo donde se permita por las valencias disponibles.
El termino "heteroarilo triclclico fusionado" significa un radical del sistema de anillos biciclico de heteroarilo que tiene un anillo de heteroarilo fusionado en el sistema de anillos biciclico en atomos del anillo de carbono adyacentes, como 1H-pirazolo[4,3-g]quinolinilo y similares.
El termino "alcoxi C1-4-alquilo C1-4" significa un radical de la formula alquilo C1-4-0-alquilo C1-4.
El termino "alcoxi C1-4-alquilcarbonilo C1-4" significa un radical de la formula alquilo -C(0)-C1-4-0-alquilo C1-4.
El termino "alcoxicarbonilo C1-4" significa un radical de la formula -C(0)-0-alquilo C1-4.
El termino "(alcoxi C1-4)imino-alquilo C1-4" significa un radical de la formula -C[=N(alcoxi C1-4)].
El termino "alquilcarbonilo C1-4" significa un radical de la formula -C(0)-alquilo C1-4.
El termino "alquilsulfonilo C1-4" significa un radical de la formula -S02-alquilo C1-4.
El termino "alquilsulfonilamino C1-4" significa un radical de la formula -NH-S02-alquilo C1-4.
Los terminos "amino", "(alquilo C1-4)amino" y "(alquilo C1-4)2amino" significan un radical de la formula -NH2, - NH-alquilo C1-4 y -N(alquilo C1-4)2 respectivamente.
Los terminos "amino-alquilo C1-4", "(alquilo C1-4)amino-alquilo C1-4", y "(alquilo C1-4)2amino-alquilo C1-4"
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
significan un radical de la formula -alquilo C1-4-NH2, -alquilo Ci-4-NH-alquilo C1-4, y -alquilo Ci-4-N(alquilo 01.4)2, respectivamente.
El termino "[(alquilo C1-4)(alcoxi C1-4)aminocarbonilo" significa un radical de la formula: -C(O)-N[alquilo C1- 4)(alcoxi C1-4)].
Los terminos "(amino-alquilo C1-4)aminocarbonilo", "[(alquilo C1-4)amino-alquilo C1-4]-aminocarbonilo", y "[(alquilo C1-4)2amino-alquilo C1-4]aminocarbonilo" significan un radical de la formula -C(O)-NH-alquilo C1-4-NH2, - C(0)-NH-alquilo C1-4-NH-alquilo C^4, y -C(O)-NH-alquilo C1-4-N(alquilo ^4)2, respectivamente.
Los terminos "amino-alquilcarbonilo CW, "(alquilo C1-4)amino-alquilcarbonilo CW, y (alquilo C^^mino- alquilcarbonilo C1-4, significan un radical de la formula -C(O)-alquilo C1-4-NH2, -C(O)-alquilo C1-4 y -C(O)-alquilo C1-4- N(alquilo C1-4)2, respectivamente.
Los terminos "aminocarbonilo", "alquilo C1-4)aminocarbonilo" y (alquilo C1-4)2-aminocarbonilo" significa un radical de la formula: -N(alquilo C1-4)-C(O)-NH2, -N(alquilo C1-4)-C(O)-NH-alquilo C1-4 y -N(alquilo C1-4)-C(O)-N(alquilo C1-4)2, respectivamente.
Los terminos "aminocarbonilo-alquilo CW, "(alquilo C1-4)aminocarbonilo-alquilo CW, y "(alquilo C1 4)2aminocarbonilo-alquilo C1-4" significan un radical de la formula: -alquilo C1-4-C(O)-NH2, -alquilo C1-4-C(O)-NH- alquilo C1-4, y -alquilo C1-4-C(0)-N(alquilo ^4)2, respectivamente.
Los terminos "(aminocarbonilo)amino", "[((alquilo C1-4)aminocarbonilo]amino", y "[(alquilo C1
4)2aminocarbonilo]amino" significan un radical de la formula: -NH-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-alquilo C1-4, y -NH-C(O)- N(alquilo C1-4)2, respectivamente.
Los terminos "(aminocarbonilo)(alquilo C1-4)amino", "[(alquilo C1-4)aminocarbonilo]-(alquilo C1-4)amino", y "[(alquilo C1-4)2aminocarbonilo](alquilo C1-4)amino" significan un radical de la formula: -N(alquilo C1-4)-[-C(O)-NH2], - N(alquilo C1-4)-[C(O)-NH-alquilo C1-4] y -N(alquilo C1-4)-[C(O)-N(alquilo C1-4)2], respectivamente.
Los terminos "aminosulfonilo", "(alquilo C1-4)aminosulfonilo" y "(alquilo C1-4)2aminosulfonilo" significan un radical de la formula: -S02-NH2, -S02-NH-alquilo C1-4 y -S02-N(alquilo C1-4)2, respectivamente.
El termino "arilo-sulfonilo" significa un radical de la formula: -S02-arilo.
El termino "carboxi" significa un radical de la formula: -C(0)0H.
El termino "halogeno" o "halo" significa un radical seleccionado del grupo consistente de cloro, bromo, fluor
o yodo.
El termino "oxo" significa un radical de la formula: =0.
El termino "trifluoro alcoxi C1-4" y "trifluoro alquilo C1-4" significan un radical de la formula -0-alquilo C1.3-CF3 y -alquilo C1.3-CF3, respectivamente, en donde el alquilo C%3 esta sustituido en el atomo de carbono terminal con tres atomos de fluor.
El termino "sustituido" se refiere a un radical en el que uno o mas atomos de hidrogeno se reemplazan cada uno independientemente con los mismos o diferentes sustituyentes.
Con referencia a los sustituyentes, el termino "independientemente" significa que cuando mas de uno de tales sustituyentes es posible, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre si.
Se pretende que la definicion de cualquier sustituyente o variable en una localizacion particular en una molecula sea independiente de sus definiciones en otro lado en esa molecula. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitucion en los compuestos de esta invencion puedan seleccionarse por alguien experto en la tecnica para proporcionar los compuestos que son qulmicamente estables y que pueden sintetizarse facilmente por tecnicas conocidas en la tecnica as! como aquellos metodos expuestos en la presente.
El termino "cada caso" significa que la sustitucion puede tener lugar en una variable cuando se hace referencia a la variable en cualquier configuracion. Por ejemplo, el termino "en donde cada caso de heteroarilo esta sustituido" significa que la sustitucion puede tener lugar como se indica en el anillo de heteroarilo en cada caso que se hace referencia al heteroarilo en un sustituyente de heteroarilo, (heteroarilo)arilo o (heteroarilo)heteroarilo. Cuando el termino "cada caso" no se usa, la sustitucion puede tener lugar solamente en la variable referida.
El termino "cada uno seleccionado de" significa que, para una variable que tiene multiples sustituyentes,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cada sustituyente puede seleccionarse independientemente del grupo indicado.
En general, en la presente se usan las reglas de nomenclatura IUPAC.
El termino "alrededor" ya se use expllcitamente o no en referencia a una expresion cuantitativa dada en la presente, significa que cada cantidad dada en la presente calificada con el termino o de otra manera se entiende que se refiere tanto al valor real dado como a la aproximacion a dicho valor dado que se deduce razonablemente en base a la experiencia ordinaria en la tecnica, incluyendo aproximaciones debidas a condiciones experimentales y/o de medicion para dicho valor dado.
El termino "forma" significa, en referencia a compuestos de la presente invention, que pueden existir como, sin limitation, una forma de sal, estereoisomero, tautomero, cristalina, polimorfa, amorfa, solvato, hidrato, ester, profarmaco o metabolito. La presente invencion abarca todas dichas formas de compuestos y mezclas de los mismos.
El termino "forma aislada" significa, en referencia a los compuestos de la presente invencion que pueden existir en un estado esencialmente puro como, sin limitacion, un enantiomero, una mezcla racemica, un isomero geometrico (como un estereoisomero cis o trans), una mezcla de isomeros geometricos y similares. La presente invencion abarca todas dichas formas de compuestos y mezclas de los mismos.
El termino "composition" se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, as! como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
El termino "sujeto" como se usa en la presente, se refiere a un paciente, como un animal, un mamlfero o un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observation o experimentation y esta en riesgo (o es susceptible) de desarrollar un trastorno mediado por el canal de calcio tipo N.
El termino " administrar" significa ademas que los ingredientes individuales a ser combinados se pueden administrar al mismo tiempo o en momentos diferentes durante el periodo de tratamiento, ya sea como una preparation o como preparaciones diferentes. Por consiguiente, debe interpretarse que la invencion abarca cualquiera y cada modo de administration al mismo tiempo o en momentos diferentes. El intervalo de la combination del compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico util para los trastornos anteriormente mencionados abarca, en principio, todas las combinaciones del compuesto de la invencion y cualquiera y cada agente farmaceutico util para los trastornos anteriormente mencionados.
El termino "tratar" se refiere, sin limitacion, a facilitar la eradication de, prevenir, mejorar o inhibir de otro modo la progresion de o promover la estasis de un trastorno mediado por el canal de calcio tipo N.
El termino "bloqueante del canal de calcio tipo N" se pretende que abarque un compuesto que interactua con el canal de calcio tipo N para reducir sustancialmente o eliminar su actividad funcional, disminuyendo de este modo el flujo de iones de calcio a traves del canal y elevando las concentraciones de calcio intracelulares.
El termino "modulado por el canal de calcio tipo N" se refiere a la condition de ser afectado por la modulation del canal de calcio tipo N incluyendo la condicion de ser afectado por la inhibition del canal de calcio tipo N, como por ejemplo dolor, las enfermedades que provocan dicho dolor y tratamientos que provocan la reduction de dicho dolor.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el termino "afectar" o "afectado" (cuando se hace referencia a una enfermedad, slndrome, condicion o trastorno que esta afectado por la inhibicion de MGL) incluira una reduccion en la frecuencia y severidad de uno o mas slntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, slndrome, condicion o trastorno; e incluira la prevention del desarrollo de uno o mas slntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, slndrome, condicion o trastorno o el desarrollo de la enfermedad, condicion, slndrome o trastorno.
El termino "profarmaco" significa un compuesto de Formula (I) o una forma del mismo que se convierte in vivo en una forma derivada funcional que puede contribuir a la actividad biologica terapeutica, en donde la forma convertida puede ser: 1) una forma relativamente activa; 2) una forma relativamente inactiva; 3) una forma relativamente menos activa; o 4) cualquier forma que resulte, directa o indirectamente, de dichas conversiones in vivo. Los profarmacos son utiles cuando dicho compuesto puede ser o demasiado toxico para administrar sistematicamente, absorbido pobremente por el tracto digestivo o descompuesto por el cuerpo antes de que alcance su objetivo. Los procedimientos convencionales para la selection y preparacion de derivados de profarmacos adecuados se describen en, por ejemplo, "design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
El termino "metabolito" significa una forma de profarmaco de un compuesto de Formula (I) o una forma del
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mismo convertida por metabolismo in vivo o un proceso metabolico a un derivado funcional relativamente menos activo de dicho compuesto.
El termino "medicamento" o "medicina" se refiere a un producto que contiene un compuesto de Formula (I) o una forma del mismos. La presente invencion incluye el uso de dicho medicamento para tratar un trastorno mediado por el canal de calcio tipo N.
El termino " forma de combinacion" se refiere al uso de un producto de la combinacion que comprende un compuesto de Formula (I) o una forma, composition farmaceutica, medicina o medicamente del mismo y al menos un agente terapeutico para tratar un trastorno mediado por el canal de calcio tipo N.
En la tecnica se conocen los metodos para determinar las dosis efectivas para propositos terapeuticos y profilacticos para las composiciones farmaceuticas divulgadas o las combinaciones de farmacos divulgadas, ya esten formulados o no en la misma composicion.
Para propositos terapeuticos, el termino "cantidad terapeuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" como se usa en la presente, significa la cantidad de cada compuesto activo o agente farmaceutico, solo o en combinacion, que provoca la respuesta biologica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que se busca por un investigador, veterinario, doctor medico u otro practicante cllnico, que incluye el alivio de los slntomas de la enfermedad o trastorno que esta tratando. Para propositos profilacticos (es decir, inhibir la progresion de un trastorno), el termino "cantidad terapeuticamente efectiva" se refiere a aquella cantidad de cada compuesto activo o agente farmaceutico, solo o en combinacion, que trata o inhibe en un sujeto la progresion de un trastorno como se busca por un investigador, veterinario, doctor medico u otro practicante cllnico. Asl, la presente invencion proporciona combinaciones de dos o mas farmacos en donde, por ejemplo, (a) cada farmaco se administra en una cantidad terapeutica o profilacticamente efectiva independientemente; (b) al menos un farmaco en la combinacion se administra en una cantidad que es sub-terapeutica o sub-profilactica si se administra solo, pero es terapeutico o profilactico cuando se administra en combinacion con el segundo farmaco o farmacos adicionales de acuerdo con la invencion; o (c) ambos (o mas) farmacos se administran en una cantidad que es sub-terapeutica o sub-profilactica si se administran solos, pero son terapeuticos o profilacticos cuando se administran juntos. La cantidad efectiva de dicho compuesto es de alrededor de 0,001 mg/kg/dla a alrededor de 300 mg/kg/dla.
Ventajosamente, la cantidad efectiva de un producto de combinacion para tratar un trastorno mediado por el canal de calcio tipo N puede ser una cantidad reducida de uno o ambos del compuesto o agente terapeutico en comparacion con la cantidad efectiva del compuesto o agente terapeutico recomendado de otro modo para tratar la condition. Por lo tanto, se contempla que el compuesto se administre al sujeto antes, durante o despues de que se administre el agente.
El termino "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a sales farmaceuticamente aceptables no toxicas (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm.Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). Otras sales bien conocidas por los expertos en la tecnica pueden, sin embargo, ser utiles en la preparation de compuestos de acuerdo con esta invencion o de sus sales aceptables farmaceuticas. Los acidos organicos o inorganicos representativos incluyen, pero no estan limitados a, acido clorhldrico, bromhldrico, yodhldrico, perclorico, sulfurico, nltrico, fosforico, acetico, propionico, glicolico, lactico, succlnico, maleico, fumarico, malico, tartarico, cltrico, benzoico, mandelico, metanosulfonico, hidroxietanosulfonico, bencenosulfonico, oxalico, pamoico, 2-naftalenosulfonico, p- toluenosulfonico, ciclohexanosulfamico, salicllico, sacarlnico o trifluoroacetico. Las bases organicas o inorganicas representativas incluyen, pero no estan limitadas a, sales basicas o cationicas como benzatina, cloroprocalna, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procalna, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc.
Los compuestos de la invencion pueden estar presentes en la forma de sales farmaceuticamente aceptables. Para su uso en medicinas, las "sales farmaceuticamente aceptables" de los compuestos de esta invencion se refieren a formas de sal acidas/anionicas o basicas/cationicas no toxicas.
Las formas de sales adecuadas incluyen sales de adicion de acidos que pueden , por ejemplo, formarse mezclando una solution del compuesto de acuerdo con la invencion con una solution de un acido como acido acetico, acido adlpico, acido benzoico, acido carbonico, acido cltrico, acido fumarico, acido glicolico, acido clorhldrico, acido maleico, acido malonico, acido fosforico, acido sacarlnico, acido succlnico, acido sulfurico, acido tartarico, acido trifluoroacetico y similares.
Ademas cuando los compuestos de la presente invencion llevan un resto acido, las sales adecuadas de los mismos incluyen sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinoterreos, por ejemplo sales de calcio o de magnesio; y sales formadas con ligandos organicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario.
Durante cualquiera de los procesos para la preparacion de los compuestos de la presente invencion, puede ser necesario o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculas implicadas. Esto
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edicion, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando metodos conocidos en la tecnica. El alcance de la presente invencion abarca todas dichas formas de compuestos protegidas y mezclas de las mismas.
Tambien se divulgan compuestos de varios isomeros y mezclas de los mismos. El termino "isomero" se refiere a compuestos que tienen la misma composicion y peso molecular pero difieren en las propiedades flsicas y/o qulmicas. Dichas sustancias tiene el mismo numero y tipo de atomos pero difieren en su estructura. La diferencia estructural puede ser en la constitucion (isomeros geometricos) o en una capacidad de rotar el plano de la luz polarizada (isomeros opticos).
El termino "estereoisomero" se refiere a isomeros que tienen la misma formula molecular y la misma secuencia de atomos enlazados covalentemente pero una orientacion espacial diferente.
El termino "isomero optico" significa isomeros de constitucion identica que difieren solamente en la disposicion espacial de sus grupos. Los isomeros opticos rotan el plano de luz polarizada en direcciones diferentes. El termino "activad optica" significa el grado al que un isomero optico rota el plano de luz polarizada.
El termino "racemato" o "mezcla racemica" significa una mezcla equimolar de dos especies enantiomericas, en donde cada una de las especies aisladas rota el plano de la luz polarizada en la direction opuesta de tal manera que la mezcla esta vacla de actividad optica.
El termino "enantiomero" significa un isomero que tiene una imagen espejo no superponible. El termino "diaestereomero" significa estereoisomeros que no son enantiomeros.
El termino "quiral" significa una molecula que, en una configuration dada, no puede superponerse en su imagen espejo. Esto es al contrario que en las moleculas aquirales que pueden superponerse en sus imagenes espejo.
Las dos versiones de imagenes espejo distintas de la molecula quiral tambien se conocen como levo (zurdo), abreviada L, ordextro (diestro), abreviada D, dependiendo de la manera que rotan la luz polarizada. Los slmbolos "R" y "S" representan la configuracion de los grupos alrededor de los atomos de carbono estereogenicos.
El termino "isomero geometrico" significa isomeros que difieren en la orientacion de los atomos sustituyentes en relation a un enlace doble carbono-carbono, con un anillo de cicloalquilo, o con un sistema biclclico puenteado. Los atomos sustituyentes (distintos de hidrogeno) en cada lado de un enlace doble carbono-carbono pueden estar en una configuracion E o Z de acuerdo con las reglas de prioridad Cahn-Ingold-Prelog. En la configuracion "E", los sustituyentes que tienen las prioridades mas altas estan en lados opuestos en relacion al enlace doble carbono-carbono. en la configuracion "Z", los sustituyentes que tienen las prioridades mas altas estan orientados en el mismo lado en relacion al enlace doble carbono-carbono.
Los atomos sustituyentes (distintos de hidrogeno) unidos a un sistema de anillos pueden estar en una configuracion cis o trans. En la configuracion "cis", los sustituyentes estan en el mismo lado en relacion al plano del anillo; en la configuracion "trans", los sustituyentes estan en lados opuestos en relacion al plano del anillo. Los compuestos que tienen una mezcla de especies "cis" y "trans" se designan "cis/trans".
Los descriptores isomericos ("R," "S," "E," y "Z") indican las configuraciones de los atomos y se pretende que se usen como se define en la bibliografla.
Los compuestos de la invencion pueden prepararse como isomeros individuales o por slntesis especlfica del isomero o resolverse de una mezcla isomerica. Las tecnicas de resolution convencionales incluyen combinar la base libre (o acido libre) de cada isomero de un par isomerico usando un acido (o base) opticamente activo para formar una sal opticamente activa (seguida por la cristalizacion fraccional y regeneration de la base libre), formar un ester o amida de cada uno de los isomeros de un par isomerico por la reaction con un auxiliar quiral apropiado (seguido por la cristalizacion fraccional o separation cromatografica y elimination del auxiliar quiral), o separar una mezcla isomerica de o un intermediario o un producto final usando varios metodos cromatograficos bien conocidos.
Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden tener una o mas formas cristalinas polimorfas o amorfas y, como tales, se pretende que se incluyan en el alcance de la invencion. Ademas, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir hidratos) o solventes organicos comunes (por ejemplo esteres organicos como etanolato y similares) y, como tales, tambien se pretende que esten incluidos dentro del alcance de esta invencion.
B) Compuestos
Los compuestos representatives de la presente invencion se enumeran en la Tabla 1 siguiente:
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen9
55
60
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
imagen10
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
imagen11
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
imagen12
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
imagen13
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen14
60
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
imagen15
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
imagen16
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen17
60
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(continuacion)
ESTRUCTURA COMPUESTO # NOMBRE
O- N—/ \ ,0 O / xj'-'T
36 N-{2-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6- tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5- il]- fenil}-acetamida
/A/.. // \V—Q / ^s. yy o yC^
37 5-Ciclopent-1-en-1-il-1-(2-metoxifenil)- 3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H- pirazol
(yoiJy \ /^N h~~y /^Qi\
38 2-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro- 2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-5-metil-1,3-tiazol
,o-~. H~—/ N\.y
39 2-Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6- tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5- il]pirimidina
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
imagen18
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
imagen19
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen20
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen21
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
imagen22
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(continuacion)
ESTRUCTURA COMPUESTO # NOMBRE
Cl Cy-Jri N——/ o /v-^
60 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro- 2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N-metilanilina
Cl Gr°'0
61 5-(4-Clorofenil)-3-[(trans)-2,6-dimetiltetrahidro- 2H- piran-4-il]-1 -(2-metoxifenil)-1 H-pirazol
C! (y=w x=\ N—/ / I Ny>
62 5-(4-Clorofenil)-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H- piran-4- il)-1 -(2-metoxifenil)-1 H-pirazol
Cl ■Z' ^ r
63 5-(4-Clorofenil)-3-[(2R,4r,6S)-2,6- dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1 -(2- metoxifenil)-1 H-pirazol
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
imagen23
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen24
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen25
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(continuacion)
ESTRUCTURA
COMPUESTO # NOMBRE
o y 'tQ-
76 5-(4-Clorofenil)-1 -(2-pirrolidin-1 -ilfenil)- 3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H- pirazol
VI N-—/ /% Y U CT
77 5-(4-Clorofenil)-1-(2-etilfenil)-3-(tetrahidro- 2H-piran- 4-il)-1 H-pirazol
Cl \___ Cl ^ y 0
78 5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)- 3-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-1 H-pirazol
____ a F------------</........ / \ N%J o
79 5-(4-Clorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1 -[2- (trifluorometoxi)fenil]-1 H-pirazol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(continuacion)
ESTRUCTURA
COMPUESTO # NOMBRE
Cl O....°r( f—\ Cl N---/ / \ N,. \ r1)
80 5-(4-Clorofenil)-1 -(2,6-diclorofenil)- 3-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-1 H-pirazol
w' \—/ \ > o
81 5-{4-[2-(1 H-imidazol-1 -il)etoxi]fenil}-1 -(2- metoxifenil)- 3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H- piran-4-il)-1 H- pirazol
\ s °
82 2-{4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6- tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5- il]fenoxi}-N,N-dimetiletanamina
V rww \_/ \ ) Ct
83 1-(2-Metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2,2,6,6- tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen26
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen27
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen28
60
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen29
C) Sintesis
La invencion proporciona metodos para hacer los compuestos divulgados de acuerdo con metodos sinteticos organicos tradicionales as! como metodos sinteticos matriciales o combinatorios. Los Esquemas A, B y C describen rutas sinteticas sugeridas. Usando el esquema, las pautas siguientes y los ejemplos, un experto en la tecnica puede desarrollar metodos analogos o similares para un compuesto dado que esta dentro de la invencion. Estos metodos son representativos de los esquemas sinteticos.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invencion tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiomeros. Cuando los compuestos poseen dos o mas centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereomeros. Cuando los procesos para la preparation de los compuestos de acuerdo con la invencion dan lugar a mezclas de estereoisomeros, estos isomeros pueden separarse por tecnicas convencionales como cromatografla preparatoria. Los compuestos pueden prepararse de manera racemica o como enantiomeros o diastereomeros individuales o por sintesis esteroespeclfica o por resolution. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiomeros o diastereomeros de componentes por tecnicas estandar, como la formation de pares estereosiomericos por la formation de sal con una base opticamente activa, seguido por la cristalizacion fraccional y regeneration del acido libre. Los compuestos pueden resolverse tambien por la formacion es esteres o amidas estereoisomericas, seguido por la separacion cromatografica y eliminacion del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna HPLC quiral. Debe entenderse que todos los estereoisomeros, mezclas racemicas, diastereomeros, isomeros geometricos y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
enantiomeros de los mismos estan englobados dentro del alcance de la presente invention.
Los compuestos representativos de la presente invencion pueden sintetizarse de acuerdo con los esquemas sinteticos generales descritos a continuation y se ilustran mas particularmente en los ejemplos sinteticos especlficos que siguen. Los esquemas generales se ofrecen a modo de ilustracion; no debe entenderse que la invencion esta limitada por las reacciones qulmicas y condiciones expresadas. Los metodos para preparar los varios materiales de partida usados en los esquemas y ejemplos son bien conocidos por los expertos en la tecnica. No se ha hecho ningun intento de optimizar los rendimientos obtenidos en cualquiera de las reacciones de ejemplo. El experto en la tecnica sabra como aumentar dichos rendimientos a traves de variaciones rutinarias en los tiempos de reaction, temperaturas, solventes y/o reactivos.
General: se midieron espectros NMR 1H y 13C en un espectrometro Bruker AC-300 (300 MHz) usando tetrametilsilano y el disolvente deuterado respectivamente como estandares internos. Los analisis elementales se obtuvieron por Quantitative Technologies Inc. (Whitehouse, New Jersey) u los resultados estuvieron dentro del 0,4% de los valores calculados a menos que se mencione lo contrario. Los puntos de fusion se determinaron en tubos capilares abiertos con un aparato Mel-Temp II (Laboratory Devices Inc.) y no se corrigieron. Los espectros de masas con electronebulizacion: (MS-ESI) se registraron en el modo positivo en un espectrometro Hewlett Packard 59987A. Los espectros de masas de alta resolution (HRMS) se obtuvieron en un espectrometro Micromass Autospec. E por la tecnica de bombardeo con atomos rapidos (FAB).
Ademas, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que esten incluidos en la presente invencion. Ademas, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes organicos comunes, y tales solvatos tambien se pretende que estan abarcados por el alcance de esta invencion.
Ejemplos de las rutas sinteticas descritas incluyen los Esquemas A, B y C, y los Ejemplos 1 a 72. Los compuestos analogos a los compuestos objetivo de estos ejemplos pueden hacerse de acuerdo con rutas similares. Los compuestos divulgados son utiles como agentes farmaceuticos como se describe en la presente.
Las abreviaturas o acronimos utiles en la presente incluyen:
Significado de Abreviaturas
BOC
BOP
Cpd
DCE
DPPF
DCM
DMAP
DMF
DMSO
DIEA
EDC
ESI
Et3N o TEA EtOAc
terc-butiloxicarbonilo
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato
compuesto
dicloroetano
1, 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno diclorometano dimetilaminopiridina N, N-dimetilformamida dimetilsulfoxido
N, N-diisopropiletilamina o base de Hunig
clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida
ionizacion por electronebulizacion
trietilamina
acetato de etilo
h/hr/hrs
HOBT
HBTU
LIOH
hora(s)
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
O-benzotriazol-1-iloxi-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluo rofosfato hidroxido de litio
MgSO4
min
MS
NMR
sulfato de magnesio minuto(s)
espectroscopia de masas
espectroscopia de resonancia magnetica nuclear
Significado de Abreviaturas
Na2SO4
PG
RT/rt
RP-HPLC
TFA
THF
sulfato de sodio grupo protector temperatura ambiente
cromatografla llquida de alto rendimiento de fase inversa
acido trifluoroacetico
tetrahidrofurano
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
TLC cromatografla de capa fina
Tos p-toluenosulfonilo
Orientacion general
Los compuestos representativos de la presente invencion pueden sintetizarse de acuerdo con los metodos sinteticos generales descritos a continuacion y se ilustran mas particularmente en los esquemas que siguen. Como los esquemas son ilustraciones, no debe entenderse que la invencion esta limitada por las reacciones qulmicas y condiciones expresadas. La preparacion de los varios materiales de partida usados en los esquemas es bien conocida por los expertos en la tecnica. Los sustituyentes para los compuestos de Formula (I) o una forma de los mismos, representados en los esquemas siguientes, son como se ha definido con anterioridad en la presente.
Los compuestos de Formula (I), en los que Xi, X2, X3, X4 Ri, R2, R3, R4, y Q se definen como en la Formula (I), pueden sintetizarse como se esboza por la ruta sintetica general ilustrada en el Esquema A.
imagen30
Reaccionar un p-cetoester A1 con acilhidrazina A2 y un reactivo de cloracion como POCl3 en una solucion de dicloroetano a una temperatura en el intervalo de alrededor de 50° C a alrededor de 100° C para proporcionar el
3-hidroxipirazol A3.
imagen31
Convertir el 3-hidroxipiraazol A3 en presencia de la base de Hunig y un agente de tratamiento como N,N-bis (trifluorometilsulfonil)anilina en un solvente de dicloroetano a una temperatura en el intervalo de alrededor de 50° C a alrededor de 100° C para proporcionar el triflato A4. Convertir el triflato A4 a un pirazol-3-boronato ester A5 en presencia de bi (pinacolato)diboro usando un catalizador de Pd apropiado como Pd(DPPF)Cl2. El A5 puede ser tambien bis(neopentilo glicolato) ester, formado usando bis(glicolato neopentilo)diboro.
imagen32
Reaccionar el pirazol-3bororiato ester A5 con el heteroarilo, haluro apropiado R-X bajo condiciones de acoplamiento de Suziki estandar usando un catalizador de Pd apropiado (Pd(PPh3)4) en una solucion de tolueno/etanol que incluye Na2CO3 para proporcionar un Compuesto A6, representativo de un compuesto de Formula (I).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen33
Alternativamente, cuando el haluro de heteroarilo apropiado no esta disponible, reaccionar el triflato A4 con el analogo de acido boronico apropiado R-B(OH)2 bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki estandar usando un catalizador de Pd apropiado (Pd(PPh3)4) en una solucion de tolueno/etanol incluyendo Na2CO3 para proporcionar un Compuesto A6, representativo de un compuesto de Formula (I).
Los compuestos de Formula (I) en los que X1, X2, X3, X4 R1, R2, R3, R4, y Q se definen como en la Formula (I), pueden sintetizarse como se esboza por la ruta sintetica general ilustrada en el Esquema B.
Esquema B
imagen34
Reaccionar una cetona como 2,2,6,6-tetrametil-dihidro-2H-piran-4(3H)-ona B1 con isocianuro de toluenosulfonilmetil en presencia de una base apropiada como t-butoxido de potasio en un solvente como DCE a un intervalo de temperatura de 0°C a 50° C proporciona un compuesto de ciano intermedio, que puede ser entonces hidrolizado al acido B2 por reflujo en una solucion de KOH acuosa. El compuesto B2 se convierte posteriormente al cloruro acido B3 (X = Cl) reaccionando B2 con un reactivo apropiado como cloruro de oxalilo o mas preferiblemente benzotriazol amida B3 (X = benzotriazol) reaccionando B2 con benzotriazol y cloruro de tionilo en un solvente como DCE a RT. Reaccionar B3 en presencia de la base de Hunig con aciltiofenol en una solucion de DCM que contiene un acido de Lewis apropiado como MgBr2 proporciona el Compuesto B4 (Org. Lett., 2007, 9(21), pp. 4139-4142).
imagen35
Reaccionar el Compuesto B4 con clorhidrato de R2-hidrazina en una solucion de metanol para proporcionar el Compuesto B5, y despues convertir el Compuesto B5 en la presencia de la base de Hunig en un agente triflante como N,N-bis-(trifluorometilsulfonil)anilina en un solvente de dicloroetano a una temperatura en un intervalo de alrededor de 50° C a alrededor de 100° C para proporcionar el triflato B6.
Finalmente, reaccionar el triflato B6 con el haluro de heteroarilo apropiado R3-X bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki estandar usando un catalizador de Pd apropiado (Pd(PPh3)4) en una solucion de tolueno/etanol que incluye Na2CO3 para proporcionar un Compuesto B7, representativo de la Formula (I).
Los compuestos de Formula (I) en los que X1, X2, X3, X4 R1, R2, R3, R4, y Q se definen como en la Formula (I), pueden sintetizarse como se esboza por la ruta sintetica general ilustrada en el Esquema C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Esquema C
imagen36
imagen37
Los compuestos C1 en el que X es un grupo saliente apropiado como cloruro o mas preferiblemente benzotriazol pueden obtenerse como se describe en el Esquema B. El C1 se convierte despues a una dicetona C2 (que puede existir en una forma enona) reaccionando C1 con una Ri-acetofenona apropiada en presencia de una base como DIEA y un acido de Lewis como MgBr2 en un solvente como DCE a RT (Org. Lett., 2007, 9(21), pp. 41394142). Los pirazoles C3 se obtienen entonces por la reaccion de la dicetona C2 con un clorhidrato de R2-hidrazina en un solvente como metanol y una base como TEA a una temperatura entre RT y 80° C para proporcionar el Compuesto C3 que es representativo de un compuesto de Formula (I).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustracion, no debe entenderse que la invention esta limitada por las reacciones qulmicas y condiciones expresadas.
Ejemplo 1
5-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-1H-pi razol
ci
imagen38
Paso A) acido 2,2,6,6-Tetrametil-tetrahidro-piran-4-carboxllico
imagen39
A una solution de 2,2,6,6-Tetrametil-tetrahidro-piran-4-ona (3,00 g, 19,20 mmol), isocianuro de p- toluenosulfonilmetil (4,90 g, 24,96 mmol), y t-butanol (3,06 ml, 32,64 mmol) en 75 ml de dimetoxietano a 0° C se le anadio t-butoxido de potasio (5,38 g, 48,01 mmol) a tal tasa que la temperatura no aumento por encima de 10° C. Despues de que la adicion se completo se permitio que la mezcla alcanzase la RT y despues se calento a 35° C durante la noche. La mezcla se enfrio entonces a RT y se anadieron 50 ml de eter dietllico y se filtro la mezcla. El filtrado se concentro y redisolvio en 50 ml de eter dietllico y se filtro para remover el ppt. El filtrado se concentro de nuevo y despues se disolvio en 50 ml de 2,25 M de KOH y se sometio a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrio y lavo con 2 X 50 ml de DCM. El pH de la capa acuosa se ajusto entonces a 2 con HCl concentrado y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar 2,85 g (80%) del compuesto del tltulo como un solido blanquecino que se uso sin purification adicional.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 2.78 (tt, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 12.9, 3.3 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H), 1.17 (s, 6H).
Paso B) Benzotriazol-1-il-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-metanona
imagen40
A una mezcla de acido 2,2,6,6-Tetrametil-tetrahidro-piran-4-carboxllico (1,4 g, 6,8 mml) y benzotriazol (2,4 g, 20,3 mmol) en 34 ml de DCM se le anadio cloruro de tionilo (0,55 ml, 7,4 mmol) gota a gota y se permitio que la mezcla se agitase durante 8 horas a RT. La mezcla se filtro para eliminar el ppt y el filtrado se lavo con NaHCO3 saturado (2 X 40 ml) y despues salmuera (50 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar 1,9 g (97%) de un ppt blanco.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 4.39 (tt, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 1.93 (dd, J = 12.8, 3.3 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.22 (s, 6H).
Paso C) ester S-fenilo de acido 3-Oxo-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-tiopropionico
imagen41
A una mezcla de Benzotriazol-1-il-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-metanona (1,70 g, 5,62 mmol), dietil eterato de bromuro de magnesio (4,14 g, 16,06 mmol), y tioacetato de S-fenilo (0,76 ml, 5,35 mmol) en 21 ml de DCM a RT se le anadio gota a gota DIEA (3,95 ml, 21, 41 mmol). La mezcla se agito durante la noche y despues se diluyo con 50 ml de DCM y se lavo con 1N HCl (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se concentro y el residuo se purifico por cromatografla flash en gel de sllice para dar 1,2 (70%) de un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C18H24O3S, 321,1 (M+H), encontrado 321,1.
Paso D) 2-(2-Metoxi-fenil)-5-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
imagen42
Una solucion de ester S-fenilo de acido 3-Oxo-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-tiopropionico (1,20 g, 3,75 mmol) y clorhidrato de 2-metoxifenilhiradrazina (0,72 g, 4,12 mmol) en 10 ml de etanol se calento a 80° C durante 4 horas. La mezcla se concentro y el residuo se disolvio en EtOAc (100 ml) y se lavo con salmuera. El residuo se purifico por cromatografla flash para dar 1,0 g (81%) del compuesto del tltulo como un solido blanco.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.32 - 7.39 (m, 2H), 7.01 - 7.06 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.05 (tt, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 12.9, 3.3 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.27 (s, 6H).
Paso E) ester de 2-(2-metoxi-fenil)-5-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il de acido trifluoro- metasulfonico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen43
Una mezcla de 2-(2-Metoxi-fenil)-5-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona (1,00 g,
3,03 mmol), trietilamina (0,63 ml, 4,54 mmol), y N-fenil-bis-trifluorometanosulfonimida (1,19 g, 3,33 mmol) se calento a 60° C durante 2 horas en 10 ml de dicloroetano. La reaccion se diluyo con 50 ml de EtOAc y se lavo con NaHCO3 (50 ml) y salmuera (50ml). El residuo se purifico por cromatografla flash en gel de sllice para dar 1,40 g (95%) del compuesto del tltuio como un aceite incoloro.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.46 (m, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.09 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3,
0.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (tt, J = 12.8, 3.4 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 12.8
Hz, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.28 (s, 6H).
Paso F: 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-1H-pirazol
Un matraz se cargo con ester de 2-(2-metoxi-fenil)-5-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il de acido trifluoro-metasulfonico (1,10 g, 3,70 mmol), acido 4-clorofenil boronio (0,630 g, 4,07 mmol), Pd(Pph3)4 (0,24 g, 5 mol%), 1M Na2CO3 (16 ml) y tolueno (32 ml) y se calento a 80° C durante 6 horas. LA reaccion se diluyo con EtOAc (100ml) y se lavo con NaHCO3 acuoso saturado (2 X 100 ml) y salmuera (100 ml), y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. El producto bruto se purifico por cromatografla en gel de sllice flash eluyendo con un 10% de EtOAc/hexanos para dar 0,68 g (66%) del compuesto del tltulo como un solido blanco.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.35 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.27 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.11 -
7.15(m,2H), 7.03 - 7.08 (m, 2H), 6.96 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.40 (s,
3H), 3.26 (tt, J = 12.9, 3.3 Hz,1H), 1.90 (dd, J = 12.9, 3.3 Hz, 2H), 1.50 (t, 3H), 1.28 (s, 6H), 1.19 (s, 6H). Espectro de masas (eSi, m/z): Calculado para C25H29CIN2O2, 425.2 (M+H), encontrado 425.1.
Ejemplo 2
4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo
imagen44
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.50 - 7.58 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, J = 8.0,8.0, 1.8 Hz, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 2H), 7.07 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 3.45 (s, 3H), 3.30 - 3.41 (m. 1H), 1.99 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.27 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C26H2gN3O2, 415.5 (M+H), encontrado 415.1.
Ejemplo 3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen45
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.45 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 - 7.13 (m, 1H), 7.02 (d, J =
1.3 Hz, 1H), 6.96 - 7.00 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.31 - 3.42 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.29 (s, 6H)). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C25H28CIN2O2, 443.2 (M+H), encontrado 443.1.
Ejemplo 4
5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol
imagen46
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.32 - 7.43 (m, 2H), 7.02 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 6.64 - 6.74 (m, 3H), 6.31 (s, 1 H), 5.93 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.27 - 3.40 (m, 1 H), 1.99 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.53 - 1.66 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.28 (s, 6h). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C28H30N2O4, 435.2 (M+H), encontrado 435.2.
Ejemplo 5
1-(2-Metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
imagen47
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.40 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.10- 7.15(m,2H),7.00(td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 6.84-6.89 (m, J = 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 6.73 - 6.78 (m, 2H), 6.31 (s, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.29 - 3.38 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.26 (s, 6h). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C26H32N2O3, 421.2 (M+H), encontrado 421.1.
Ejemplo 6
1-(2-Metoxifenil)-5-[4-(metilsulfanil)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol
imagen48
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.42 (dd, J = 7.7,1.6 Hz, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.07-7.15 (m, 4H), 6.997.05 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.36 (s, 1 H), 3.49 (s, 3H), 3.35 (s, 1 H), 2.45 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.28 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C26H32N2O2S, 437.1 (M+H), encontrado 437.1.
Ejemplo 7
5-(4-Clorofenil)-1-[2-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2,2,6,6-tetramethiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol
imagen49
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.44 (dd, J = 7.8,1.8 Hz, 1H),7.17-7.28(m, 1 H), 7.05 - 7.15 (m, 4H), 6.92 - 7.00 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 4.13 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 3.24 (tt, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.45 - 1.53 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.19 (s, 6H) Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C27H33GN2O2, 453.2 (M+H), encontrado 453.2.
Ejemplo 8
5-(4,4-Dimetilciclohex-1-en-1-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen50
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.32 - 7.41 (m, 2H), 6.99 - 7.06 (m, 1H), 6.89 - 6.98 (m, 1H),6.14(s, 1 H), 5.44-5.53 (m, 1 H), 3.74 (s, 3H), 3.20-3.35 (m, 1H),2.13 - 2.22 (m, J = 6.3, 4.3, 2.1, 2.1 Hz, 2H), 1.95 (dd, J = 13.1,
3.3 Hz, 2H), 1.68-1.77 (m, 2H), 1.54 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.23 - 1.29 (m, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C27H38N2O2. 423.3 (M+H), encontrado 423.3.
Ejemplo 9
5-(4-Etoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol
imagen51
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.32 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 6.99 - 7.07 (m, 2H), 6.93 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.61 - 6.72 (m, 2H), 6.23 (s, 1 H), 3.91 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.25 (tt, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.48 - 1.57 (m, 2H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (s, 6H), 1.19 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C27H34N2O3, 435.2 (M+H), encontrado 435.2.
Ejemplo 10
1-(2-Metoxifenil)-5-(4-metilfenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol
imagen52
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.32 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 6.98 - 7.03 (m, 2H), 6.88 - 6.98 (m, 3H), 6.79 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 3.40 (s, 3H), 3.20 - 3,31 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.91 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 2H), 1.45 - 1.55 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.19 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C26H32N2O2, 405.2 (M+H), encontrado 405.2.
Ejemplo 11
4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilanilina
imagen53
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.38 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.05 - 7,11 (m, 2H), 7.00 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.91 (did, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.49 - 6.61 (m, 2H), 6.30 (s, 1 H), 3.55 (s, 3H), 3.34 (s, 1 H), 2.93 (s, 6H), 1.99 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.60 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.28 (s, 6H). Espectro de masas (ESI,
m/z): Calculado para C27H35N3O2, 434.3 (M+H), encontrado 434.3 Ejemplo 12
1-{4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-fenil}-etanona
o
imagen54
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.68 - 7.78 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.28 (td, J = 8.0, 1.8 Hz, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 2H), 6.97 (td, J = 7.7,1.3 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 3.36 (s, 3H), 3.23 - 3.32 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.91 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.19 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C27H32N2O3, 433.2 (M+H), encontrado 433.2
Ejemplo 13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen55
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 Hz, 7.41 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 6.97-7.10 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.29 - 3.41 (m, 1 H), 1.99 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.28 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C25H31N3O3, 422.2 (M+H), encontrado 422.2.
Ejemplo 14
5-(5-Clorotiofen-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol
imagen56
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 6.98 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H),6.31 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.19 - 3.27 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.41 -1.52 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.19 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C23H27ClN2OS2, 41.1 (M+H), encontrado 431.1.
Ejemplo 15
5-(4-terc-Butilfenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrsmetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol
imagen57
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.44 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.35 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 2H), 7.09 - 7.20 (m, 2H), 7.03 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.60 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.27-1.31 (m, 15H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C29H38N2O2, 447.3 (M+H), encontrado 447.3.
Ejemplo 16
1-(2-Metoxifenil)-5-fenil-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol
imagen58
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.19 - 7.31 (m, 5H), 7.03 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.18-3.47 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 2H), 1.60 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.29 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C25H30N2O2, 391.2 (M+H), encontrado 391.2.
Ejemplo 17
4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzoato de etilo
imagen59
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 7.04 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.30 - 3.40 (m. 1H), 1.99 (dd, J = 13.1,3.3Hz,2H), 1.59 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.33-1.40 (m, 9H), 1.28 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C28H34N2O4, 463.3 (M+H), encontrado 463.3.
Ejemplo 18
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen60
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 1 H), 3.58 (s, 3H), 3.18-3.28 (m, 1 H),2.06(s,3H), 1.89 (dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 2H), 1.44 - 1.54 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.19 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H30N2O2S, 411.2 (M+H), encontrado 411.2.
Ejemplo 19
2-Etoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina
imagen61
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.97 (s, 1 H), 7.21 - 7.36 (m, 3H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.22-3.34 (m, 1H), 1.83- 1.96(m,2H), 1.50 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.24 - 1.38 (m, 9H), 1.20 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C26H33N3O3. 436.2 (M+H), encontrado 436.3.
Ejemplo 20
1-(2-Metoxifenil)-5-(3-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol
imagen62
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.43 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.39 (m, 1 H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.03 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 6.83 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1 H), 6.78 (ddd, J = 8.3, 2.6, 0.8 Hz, 1 H), 6.71 - 6.74 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.36 (tt, J = 12.8, 3.4 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.60 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.04-1.33 (m, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para
C26H32N2O3, 421.2 (M+H), encontrado 421.2.
Ejemplo 21
5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-1-metil-1 H-indol
imagen63
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.43 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.25 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.94 - 6.99 (m, 2H), 6.90 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 6.30 - 6.33 (m. 2H), 3.68 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.29 - 3.37 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.20 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C28H33N3O2, 444.3 (M+H), encontrado 444.2.
Ejemplo 22
2-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-anilina
imagen64
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.29 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.22 (ddd, J = 8.3, 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 6.88 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1 H), 6.45 - 6.50 (m, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 3.49 (s, 3H), 3.29 - 3.43 (m, 1 H), 3.25 (br s, 2H), 1.91 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.20 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C25H31N3O2, 406.2 (M+H), encontrado 406.2.
Ejemplo 23
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen65
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 2H), 6.96 - 7.07 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.36 (tt, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 13.2, 3.4 Hz, 2H), 1.60 (t J = 13.0 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.20 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C25H31N3O2, 406.2 (M+H), encontrado 406.2.
Ejemplo 24
1-(2-Metoxifenil)-5-[4-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol
imagen66
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.41 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.33 (td, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.06-7.16 (m, 2H), 7.02 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.65-6.80 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.51 (spt, J = 6.1 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.34 (tt, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.28 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C28H36N2O3, 449.3 (M+H), encontrado 449.3.
Ejemplo 25
2-Cloro-4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina
imagen67
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 8.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.22 - 3.32 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.20 (s, 6h). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H28CIN3O2, 426.2 (M+H), encontrado 426.2.
Ejemplo 26
1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-5-tiofen-2-il-1H-pirazol
imagen68
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.29 - 7.45 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 5.1, 1.0 Hz, 1 H), 6.93 - 7.04 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.75 - 6.85 (m, 1 H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.24 (tt, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.22 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C23H28N2O2S, 397.2 (M+H), encontrado 397.2.
Ejemplo 27
5-(2,3-Dibidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol
imagen69
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.01 (td, J = 7.6, 1.3 Hz,, 1 H), 6.91 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.70 - 6.73 (m, 1 H), 6.65 - 6.68 (m, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.01 - 4.31 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.34 (tt, J = 12.8, 3.4 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.28 (s, 6h). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C27H32N2O4, 449.2 (M+H), encontrado 449.2.
Ejemplo 28
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen70
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.36 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.25 (tt, J = 12.8, 3.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 12.9 Hz, 2h), 1.30 (s, 6H), 1.26 (s, 6H).Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H30N2O3, 395.2 (M+H), encontrado 395.1.
Ejemplo 29
5-(3,4-Dimetoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol
imagen71
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.41 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.03 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.33 - 3.43 (m, 1 H), 1.98 - 2.03 (m, 2H), 1.60 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.29 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C27H34N2O4, 451.2 (M+H), encontrado 451.2.
Ejemplo 30
N-{5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridin-2-il}-acetamida
imagen72
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.34 - 7.40 (m. 1 H), 7.04 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1 H), 6.85 - 6.91 (m, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 3.53 (s, 3H), 3.36 (tt, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.46-1.66 (m, 2H), 1.37 (s, 6h), 1.29 (s, 6h). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C26H32N4O3, 449.2 (M+H), encontrado 449.2.
Ejemplo 31
5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilpiridin-2-amina
imagen73
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.99 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H),6.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H),6.35(s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.10 - 3.32 (m, 7H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.49 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.20 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C2sH34N4O2, 435.3 (M+H), encontrado 435.3.
Ejemplo 32
4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2.2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-pi ridina
imagen74
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 8.38 - 8.44 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.24 - 7.35 (m, 1 H), 6.87 - 7.05 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.28 (tt, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.21 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H29N3O2, 392.2 (M+H), encontrado 392.2.
Ejemplo 33
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen75
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.07 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.4,1.1 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.48 (s, 3H), 3.28 - 3.43 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 13.2, 3.4 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.21 (s, 6h). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C25H31N3O2, 406.2 (M+H), encontrado 406.2.
Ejemplo 34
3-Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol-5-il]-piridina
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 8.18 (dd, J = 4.6, 2.2 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.37 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1 H), 7.01 - 7.09 (m, 1 H), 6.93 (dd, J = 2.7, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.37 (tt, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 13.2, 3.4 Hz, 2H), 1.60 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.29 (s, 6h), 1.25 (s, 6h). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para CMH31N3O3, 422.2 (M+H), encontrado 422.2.
Ejemplo 35
2-Metoxi-3-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol-5-il]-piridina
imagen76
imagen77
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.99 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H),7.26(dd,J=7.3,2.0 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 6.84-6.96 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 7.3, 5.1 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.23 - 3.34 (m, 1 H), 1.93 (dd, J = 13.2, 3.4 Hz, 2H), 1.52 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.22 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C25H31N3O3, 422.2 (M+H), encontrado 422.2.
Ejemplo 36
N-{2-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-fenil}-acetamida
imagen78
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (br. s., 1H), 7.45 (dd,J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.147.32 (m, 2H), 7.01 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.96 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.43 - 3.46 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.31 -3.42(m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2,01 (dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.29 (s, 6h), 1.25 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C27H33N3O3, 448.2 (M+H), encontrado 448.2.
Ejemplo 37
5-Ciclopent-1-en-1-il-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol
imagen79
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.43 (td, J = 8.0, 1.8 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.04 - 7.07 (m, 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.30 - 5.37 (m, 1 H), 3.76 (s, 3H), 3.33 (tt, J = 12.8, 3.3 Hz, 1 H), 2.43 - 2.57 (m, 2H), 2.25 - 2.39 (m, 2H), 1.94 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.81 - 1.90 (m, 2H), 1.54 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.35 (s, 6h), 1.27 (s, 6H). ). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H32N2O2, 381.2 (M+H), encontrado 381.2.
Ejemplo 38
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen80
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.42 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 2H), 7.02 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.22 - 3.31 (m. 1H), 2.30 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.89 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.19 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C23H29N3O2, 412.2 (M+H), encontrado 412.2.
Ejemplo 39
2-Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol-5-il]-pirimidina
imagen81
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 8.28 (s, 2H), 7.27 - 7.33 (m, 1H), 6.97 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.23-3.32 (m, 1 H), 3.20-3.34 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.20 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H30N4O3, 423.2 (M+H), encontrado 423.2.
Ejemplo 40
N,N-Dietil-4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-benzamida
o
imagen82
'O’
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.39 - 7.45 (m, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 4H), 7.04 - 7.09 (m, 2H), 6.58 (s, 1H),3.17-3.27(m, 1 H), 3.06-3.16 (m, 4H), 1.89 (dd, J = 13.0, 2.9 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.30 (s,6H), 1.16 (s, 6H), 0.95-1.14 (m, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C30H39N3O3, 490.3 (m+H), encontrado 490.3.
Ejemplo 41
5-(1-Benzofuran-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol
imagen83
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.18 (td,J=7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.04 (td,J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1 H), 5.89 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.29 (tt, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 1.93 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.41 - 1.59 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.20 (s, 6H). ). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C27H30N2O3, 431.2 (M+H), encontrado 431.2.
Ejemplo 42
5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrabidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-1H-indol
imagen84
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 8.18 (br.s., 1H),7.54 - 7.56 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.26 (s, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 6.99 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1 H), 6.88 - 6.92 (m, 1 H), 6.50 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 3.53 (s, 3H), 3.41 3.51 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 2H), 1.61 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.30 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C27H31N3O2, 430.2 (M+H), encontrado 430.2.
Ejemplo 43
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen85
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.34 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.94 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1 H), 6.35 - 6.41 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.29 - 3.44 (m, 1 H), 1.87 - 2.07 (m, 2H), 1.60 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.28 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C27H34N2O4, 451.2 (M+H), encontrado 451.1.
Ejemplo 44
3-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-pi ridina
imagen86
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 8.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.11 - 7.20 (m, 1 H), 7.04 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.30 - 3.40 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.28 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H29N3O2, 392.2 (M+H), encontrado 392.2.
Ejemplo 45
1-{4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-fenil}-etanol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen87
A una solucion de 1-{4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-fenil}- etanona (Ejemplo 12) (20 mg, 0,05 mmol) en 1 ml) de etanol se anadio borohidruro de sodio (1,8 mg, 0,05 mmol) y la mezcla se agito durante 1 hr a RT. La solucion se diluyo con 5 ml de CH3CN al 50% en 0,1% de TFA/H2O y se purifico por RP-HPLC, eluyendo con un gradiente lineal de CH3CN al 50%-100% en 0,1% de TFA/H2O durante 10 minutos para dar 20 mg (86%) del compuesto del tltulo como un solido blanco que contenla 0,5 eq de TFA.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.33 - 7.44 (m, 2H), 7.25 - 7.30 (m, 2H), 7.18 - 7.23 (m. 2H), 7.03 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.89 (q, J = 6.4 Hz, OH), 3.52 (s, 3H), 3.36 - 3.47 (m, OH), 2.00 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.29 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C27H34N2O3, 435.2 (M+H), encontrado 435.2.
Ejemplo 46
Acido 4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2.2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzoico
imagen88
A una solucion de 4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzoato de etilo (Ejemplo 17) (200 mg, 0,43 mmol) en 3 ml de metanol se le anadieron 0,07 ml de solucion de NaOH al 50% (1,30 mmol) y la mezcla se calento a 50° C durante 8 horas. La mezcla se diluyo con 50 ml de EtOAc y se lavo con 50 ml de 1N HCL y 50 ml de salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar 185 mg (93%) de un solido blanco
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 11.30 (br. s., 1 H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (dd, =7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.25 - 3.32 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.20 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C26H30N2O4, 435.2 (M+H), encontrado 435.2.
Ejemplo 47
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
\
imagen89
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 3H), 7.04 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.35 (tt, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,98 (dd, J = 13.1, 3.1 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.27 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C26H32N2O3S, 453.2 (M+H), encontrado 453.3.
Ejemplo 48
2-(5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il)fenol
imagen90
A una solucion de 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-1H-pirazol (Ejemplo 1) (105 mg, 0,25 mmol) en 5 ml de DCM a 79 EC se le anadio una solucion 1M de tribromuro de boro (0,33 ml, 0,33 mmol) en DCM. Despues de 1 hr a -78° C la reaccion se extinguio con 3 ml de 1N HCl y despues se diluyo con 50 ml de EtOAc. La capa organica se lavo con 50 ml de NaHCO3 y salmuera, y se seco sobre Na2SO4. El producto bruto se purifico por cromatografla en gel de sllice (Thomson Scientific cartucho 12-g, 2-40% EtOAc en heptano en 10 volumenes de columna) para dar 60 mg (59%) del compuesto del tltulo como un solido blanco. 1
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 9.55 (s, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 6.65 - 6.69 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.32 (tt, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.29 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H27CIN2O2, 411.2 (M+H), encontrado 411.1.
Ejemplo 49
1-(2-terc-Butoxifenil)-5-(4-clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen91
A una solucion de 2-(5-(4-clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il)fenol (Ejemplo 48) (45 mg, 0,11 mmol) en 1 ml de tolueno se le anadio N,N-dimetilformamida di-terc-butil acetal (136 mg, 0,66 mmol) y la mezcla se calento durante la noche a 80° C. La mezcla se diluyo con 50 ml de EtOAc y se lavo con 50 ml de salmuera, y la capa organica se seco sobre Na2SO4. El producto bruto se purifico por cromatografla en gel de sllice (Thomson Scientific cartucho 12-g, 2-20% EtOAc/heptano en 10 volumenes de columna) y despues por RP- HPLC CH3CN al 50% a 100% en TFA/H20 al 0,1% durante 10 minutos) para dar 26 mg (51%) del compuesto del tltulo como un solido blanco.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.63 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1H),7.18-7.24(m,3H), 7.09 - 7.15 (m, 2H), 6.96-7.02 (m, 1H), 6.36 (s, 1H),3.26-3.42 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 13.0, 2.9 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.28 (s, 6H), 1.00 (s, 9H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C28H35CIN2O2, 467.2 (M+H), encontrado 467.2.
Ejemplo 50
2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N,N-dimetilanilina
imagen92
Paso A) 1-(4-Cloro-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-propano-1,3-diona
imagen93
A una mezcla de benzotriazol-1-il-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-metanona (1,00 g, 3,13 mmol), dietil eterato de bromuro de magnesio (1,62 g, 6,26 mmol) y 1(4-cloro-fenil)-etanona (0,39 ml, 2,98 mmol) en 10 ml de DCM a RT se le anadio gota a gota DIEA (1,74 ml, 9,40 mmol). La mezcla se agito durante la noche y despues se diluyo con 50 ml de DCM y se lavo con 1N HCl (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se concentro y el residuo se purifico por cromatografla flash en gel de sllice para dar 0,70 g (69%) de un solido blanco.
Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C1sH23ClO3, 323.1 (M+H), encontrado 323.0.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Paso B) 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N,N-dimetilanilina
imagen94
Una mezcla de clorhidrato de (2-hidrazino-fenil)-dimetil-amina (105 mg, 0,56 mmol), 1-(4-cloro-fenil)-3- (2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-propano-1,3-diona (162 mg, 0,50 mmol) y trietilamina (0,08 ml, 0,56 mmol), en 1,4 ml de metanol se agito a RT durante 8 hrs. La mezcla se diluyo con 20 ml de EtOAc y se lavo con NaHCO3 saturado (40 ml) y salmuera (40 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se concentro y el residuo se purifico por cromatografla flash en gel de sllice para dar 115 mg (47%) del compuesto del tltulo como un solido blanco.
1H NMR (Metanol-d4) 5: 7.28 - 7.41 (m, 2H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.07 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 3.32 - 3.38 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.93 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.25 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C26H32ClN3O, 438.2 (M+H), encontrado 438.2.
Ejemplo 51
2-[5-(4-Cloro-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-pirazol-1-il]-piridina
imagen95
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 50.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 8.40 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.31 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 3.36 (tt, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 13.3, 3.1 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.27 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C23H26ClN3O, 396.2 (M+H), encontrado 396.2.
Ejemplo 52
4-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il]-piridina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen96
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 50.
1H NMR (METANOL-d4) 5: 8.56 - 8.71 (m, 2H), 7.67 - 7.78 (m, 2H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.35 - 7.44 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 3.36 - 3.43 (m, 1 H), 1.96 (dd, J = 13.3, 3.5 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.25 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C23H26ClN3O, 396.2 (M+H), encontrado 396.3.
Ejemplo 53
3-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il]-piridina
imagen97
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 50.
1H NMR (METANOL-d4) 5: 8.46 - 8.73 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 2H), 7.21 - 7.32 (m, 2H), 6.61 (s, 1 H), 3.37 - 3.41 (m. 0H), 1.95 (dd, J = 13.3, 3.5 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.25 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C23H26ClN3O, 396.2 (M+H), encontrado 396.3.
Ejemplo 54
4-[1 -Pirazin-2-il-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol-5-il]-benzonitrilo
imagen98
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Paso A) 4-[3-Oxo-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-propionil]-benzonitrilo
imagen99
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 50, Paso (A), sustituyendo 1-(4-ciano-fenil)- etanona por 1-(4-cloro-fenil)-etanona.
Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C19H23NO3, 314.2 (M+H), encontrado 314.3.
Paso B) 4-[1-Pirazin-2-il-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]benzonitrilo Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 50.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 9.05 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.19-8.21 (m, 1H), 7.627.71 (m, 2H), 7.36-7.44 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.35 (tt, J = 12.8, 3.2 Hz, 1 H), 1.95 (dd, J = 13.3, 3.1 Hz, 2H), 1.531.61 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.28 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C23H25N5O, 388.2 (M+H), encontrado 388.2.
Ejemplo 55
4-[1-Piridin-3-il-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo
imagen100
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 54.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 8.58 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.61 - 7.65 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 3H), 6.50 (s, 1 H), 3.34 (tt, J = 12.8, 3.4 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 13.3, 3.5 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.28 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H20N4O, 387.2 (M+H), encontrado 387.3.
Ejemplo 56
4-[1-Piridin-2-il-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen101
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 54.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 8.29 - 8.32 (m, 1H), 7.78 - 7.83 (m, J = 7.8, 7.8, 2.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.63 (m, 3H), 7.34 - 7.39 (m, 2H), 7.21 - 7.24 (m, 1 H), 6.45 (s, 1H), 3.35 (tt, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 13.3, 3.1 Hz, 2H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.27 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H26N4O, 387.2 (M+H), encontrado 387.3.
Ejemplo 57
4-[1-Piridin-4-il-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol-5-il]-benzonitrilo
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 54.
1H NMR (METANOL-d4) 5: 8.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.80 - 7.88 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.55 - 7.65 (m, 2H), 6.80 (s, 1 H), 3.38 - 3.44 (m, 1 H), 1.97 (dd, J = 13.3, 3.1 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.26 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H28N4O, 387.2 (M+H), encontrado 387.3.
Ejemplo 58
4-[1-Guinolin-8-il-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo
imagen102
imagen103
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 8.91 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 7.55 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.26 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.40 (tt, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 2H), 1.62 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.28 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C28H28N4O, 437.2 (M+H), encontrado 437.3.
Ejemplo 59
5-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-thiopiran-4-il)-1-H-pi razol
Este compuesto se prepare a partir de la 2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-tiopiran-4-ona (JOC, (1970), 35(3), 592) de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 1, Paso (A).
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 2.82 (tt, J = 12.7, 2.6 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 13.4, 2.4 Hz, 2H), 1.65 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.28 (s, 6H).
Paso B) Benzotriazol-1-il-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-tiopiran-4-il)-metanona
Este compuesto se prepare a partir del acido 2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-tiopiran-4-carboxllico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Paso (B).
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47-7.58 (m, 2H), 4.47 (tt, J = 12.4, 2.3 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 2H), 1.86 - 2.01 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).
Paso C) ester S-fenilo de acido 3-Oxo-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-tiopiran-4-il)-tiopropionico
imagen104
Paso A) Acido 2,2,6,6-Tetrametil-tetrahidro-tiopiran-4-carboxllico
imagen105
imagen106
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen107
Este compuesto se prepare a partir de la benzotriazol-1-il-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-tiopiran-4-il)- metanona de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Paso (C). El compuesto existe como una mezcla de formas ceto y enol en una proporcion de 1:1,2.
1H NMR (CLOROFORMO-d) (forma ceto) 5: 7.33 - 7.53 (m, 5H), 3.82 (s, 2H), 2.88-3.13 (m, 1H), 1.83- 1.96(m,2H), 1.49-1.65(m,2H), 1.44 (s, 6H), 1.26 (s, 6H). 1H NMR (CLOROFORMO-d) (forma enol) 5: 12.67 (s, 1H), 7.31 -7.53 (m,5H), 5.53 (s, 1 H), 2.50 - 2.63 (m, 1 H), 1.85 - -1.97 (m, 2H), 1.52 - 1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.26 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C18H24O2S2, 337.1 (M+H), encontrado 337.2.
Paso D) 2-(2-Metoxi-fenil)-5-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-tiopiran-4-il)-2H-pirazol-3-ol
imagen108
Este compuesto se prepare a partir del ester S-fenilo de acido 3-oxo-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4- il)-tiopropionico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Paso (D)
1H NMR (DMSO-d6) 5: 7.32 - 7.44 (m. 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.89-7.04 (m, 1H), 5.25 (br.s.,1H), 3.74 (s, 3H), 2.78-3.02 (m, 1H), 1.96 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 2H), 1.47 - 1.53 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.20 (s, 6h). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C19H20N2O2S, 347.2 (M+H), encontrado 347.2.
Paso E) ester de 2-(2-metoxi-fenil)-5-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-tiopiran-4-il)-2H-pirazol-3-il de acido trifluoro- metanosulfonico
imagen109
Este compuesto se prepare a partir de la 2-(2-Metoxi-fenil)-5-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-2,4- dihidro-pirazol-3-ona de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Paso E).
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.30 - 7.39 (m, 2H), 6.98 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.14 (tt, J = 12.6, 2.8 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 13.4, 2.7 Hz, 2H), 1.62 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.21 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C20H25F3N2O4S, 479.1 (M+H), encontrado 479.1.
Paso F) 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-tiopiran-4-il)-1H-pirazol
Este compuesto se prepare a partir del ester de 2-(2-metoxi-fenil)-5-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.41 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7,36 (td,J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.10-7.14(m,2H),7.03(td,J=7.6,1.1 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 3.48 (s, 3H), 3.29 - 3.38 (m, 1 H), 2.14 (dd, J = 13.4, 2.7 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.30 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C25H29CIN2OS, 441.2 (M+H), encontrado 441.1.
Ejemplo 60
5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazol
imagen110
A una solucion de 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-thiopiran-4-il)-1-H- pirazol (ejemplo 59) (83,0 mg, 0,188 mmol) en 1 ml de DCM se le anadio acido m-cloroperoxibenzoico (77%) (84,3 mg, 0,376 mmol) y la mezcla se agito durante 1 hr a RT. La mezcla se diluyo con 20 ml de EtOAc y se lavo con NaHCO3 saturado (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se concentro y el residuo se purifico por cromatografla flash en gel de sllice para dar 85 mg (95%) de un solido blanco.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.32 - 7.46 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.07-7.14(m,2H),6.99-7.07(m, 1 H),6.89(d,J=8.2Hz, 1H),6.39(s, 1H),3.51 -3.59 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.37 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 2.14 (dd, J = 14.5, 2.7 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.45 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C25H29CIN2O3S, 473.2 (M+H), encontrado 473.2.
Ejemplo 61
5-(4-Clorofenil)-1-(2-nitrofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol
imagen111
Compuesto preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 50.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.92 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.51 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m,2H), 7.11 - 7.17 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.19 - 3.32 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.48 - 1.59 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.26 (s, 6H). Espectro de masas ESI-MS (m/z): Calculado para C24H26CIN3O3: 440.2 (M+1); encontrado: 440.2.
Ejemplo 62
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2-(5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il)anilina
imagen112
A una solucion de 5-(4-Clorofenil)-1-(2-nitrofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol (ejemplo 61) (1,10 g, 2,50 mmol) en 20 ml de etanol y 20 ml de acido acetico se le anadio polvo de hierro (1,12 g, 20,0 mmol) y la mezcla se calento a 90° C durante 1 hr. La mezcla se filtro a traves de Celite y se concentro y el residuo se purifico por cromatografla en gel de sllice (cartucho 40-g, EtOAc/heptano al 10-25%) para dar 1,0 g (98%) del compuesto del tltulo como un solido blanco.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.20 - 7.26 (m, 2H), 7.11 -7.19 (m, 3H), 6.84 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 6.59-6.66 (m, 1H), 6.39 (s, 1 H), 3.25-3.37 (m, 1H), 2.10 (s, 2H), 1.95 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.27 (s, 6H). Espectro de masas ESI-MS (m/z): Calculado para C24H28CIN3O: 410.2 (M+1); encontrado: 410.2.
Ejemplo 63
2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N-metilanilina
imagen113
A una solucion de 2-(5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il)anilina (Ejemplo 62) (35 mg, 0,06 mmol, 1eq) en THF (2 ml) se le anadio formaldehido (13,6 pl de una solucion acuosa el 37%, 0,18 mmol, 3eq). Despues de 15 min, se anadieron acido acetico (0,1 ml) y cianoborohidruro de sodio (12 mg, 0,18 mmol, 3 eq) y la solucion se agito durante 5 horas. Se anadio NaHCO3 saturado acuoso, la solucion se extrajo con DCM, se combinaron los organicos, se seco sobre MgSO4 y se concentro. La purificacion por RP-HPLC, eluyendo con un gradiente lineal del 20%-100% de CH3CN en TFA/H2O al 0,1% seguido por convertir en base libre con resina de MP-carbonato acuosa en DCM y la concentration dieron 8,6 mg (32%) del compuesto del tltulo. 1
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 2H), 6.96 - 7.07 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.36 (tt, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 13.2, 3.4 Hz, 2H), 1.60 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.25 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C25H30CIN3O, 424.2 (M+H), encontrado 424.2.
Ejemplo 64
5-(4-Clorofenil)-3-[(2R,4r,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen114
Este compuesto se prepare de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1, sustituyendo el acido (2R,4r,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carboxllico (WO 2007/070201) en el paso B.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.35 - 7.44 (m, 2H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.13 - 7.18 (m,2H), 7.03 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.61 - 3.73 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.16 (tt, 1 H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.39-1.53 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C2aH25ClN2O2, 397.2 (M+H), encontrado 397.2.
Ejemplo 65
5-(4-Clorofenil)-3-((trans)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol
imagen115
a) N'-(2-metoxifenil)acetohidrazida
imagen116
A una solucion de N'-(2-metoxifenil)acetohidrazida (7,40 g, 53,56 mmol) en 54 ml de tolueno a RT se le anadio lentamente anhldrido acetico (5,57 ml, 58, 91 mmol) y se dejo que la mezcla reposase a RT durante 1 hr. El ppt que se formo se recogio por filtracion y se lavo con tolueno para dar 7,78 g (80%) de un solido blanquecino.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.48 (br. s., 1 H), 6.77 - 6.99 (m, 4H), 6.33 (br. s., 1H), 3.89 and 3.88 (isomeros rotacionales, s, 3H), 2.05 and 2.15 (isomeros rotacionales, s, 3H).
b) 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-3(2H)-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen117
A una mezcla de N'-(2-metoxifenil)acetohidrazida (2,90 g, 16,09 mmol) y 3-(4-clorofenil)-3-oxopropanoato de etilo (3,65 g, 16,09 mmol) en 10 ml de DCE se le anadio gota a gota tricloruro de fosforo (1,41 ml, 16,09 mmol). La mezcla se calento a 50° C y se disolvieron todos los solidos. Despues de 2 hrs a 50° C la mezcla se enfrio a RT y el ppt se recogio por filtracion y se lavo con agua y EtOAc y se seco para dar 2,50 g (49%) de un solido blanco.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.29 - 7.42 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.95 - 7.09 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 3.44 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C16H13CIN2O2, 301.1 (M+H), encontrado 301.2.
C) trifluorometanosulfonato de 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-3-ilo
imagen118
Se calento una mezcla de 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-3(2H)-ona (2,50 g, 8,31 mmol), DIEA (2,15 ml, 12,47 mmol), y N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (3,56 g, 9,98 mmol) en 40 ml de dicloroetano a 70° C durante 1 hr. La reaccion se diluyo con 100 ml de EtOAc y se lavo con NaHCO3 (100 ml) y salmuera (100 ml). El residuo se purifico por cromatografla flash en gel de sllice para dar 3,20 g (89%) del compuesto del tltulo como un aceite incoloro.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.15 - 7.19 (m, 2H), 7.02 - 7.09 (m, 2H), 6.97 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.43 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C17H12CIF3N2O4S, 433.0 (M+H), encontrado 433.0.
d) 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
imagen119
Se cargo un vial con trifluorometanosulfonato de 5-(4-clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-3-ilo (220 mg, 0,51 mmol), acetato de potasio (150 mg, 1,53 mmol), bis(pinacolato)diboron (194 mg, 0,76 mmol), Pd(dppf)Cl2 (41 mg, 0,05 mmol) y 2 ml de dioxano y se calento durante 10 hrs a 85° C. La reaccion se diluyo con EtOAc (50 ml) y se lavo con agua (2 X 50 ml) y salmuera (50 ml), y la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. El producto bruto se purifico por cromatografla en gel de sllice (Thomson Scientific cartucho 12-g, EtOAc/heptano al 10-100% en 10 volumenes de columna) para dar 190 mg (90%) del compuesto del tltulo como un solido blanco. 1
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.47 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz,1H), 7.34 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.17-7.22 (m,
2H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7.10 - 7.15 (m, 2H), 7.01 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 3.42 (s, 3H), 1.37 (s, 12H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C23H24BCIN2O3, 411.2 (M+H), encontrado 411.2.
e) Trifluorometanosulfonato de trans-2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo
imagen120
A una solucion de trans-2,6-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (J. Org. Chem, vol 69, p 1716, 2004) (350 mg, 2,73 mmol) en 9 ml de THF a -78° C se le anadiO una soluciOn 1M de LIHMDS en THF (3,0 ml, 3,00 mmol). Despues de 10 mins a -78° C se le anadiO una soluciOn de N-fenil-bis(tirfluorometanosulfonimida) (1073 mg, 3,00 mml) en 5 ml de THF y se permitiO que la mezcla alcanzase la RT. La mezcla se diluyO con 50 ml de eter y se lavO con 50 ml de 1N HCl, 50 ml de 1 N NaOH y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentrO. El producto bruto se purificO por cromatografla en gel de sllice (cartucho 25-g, , EtOAc/heptano al 1-10% en 10 volumenes de columna) para dar 70 mg (10%) del compuesto del tltulo como un aceite incoloro. 1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 5.69 - 5.71 (m, 1 H), 4.42 - 4.51 (m, 1 H), 3.91 - 4.01 (m, 1 H), 2.23-2.31 (m, J = 4.0 Hz, 1H), 2.12-2.22 (m, 1H), 1.24 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 9.9 Hz, 3H).
f) 5-(4-clorofenil)-3-((trans)-2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol
imagen121
Se cargO un matraz con 5-(4-clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (1,10 g, 3,70 mmol), trifluorometanosulfonato de trans-2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo (1,06 g, 4,07 mmol), Pd(PPh3)4 (0,24 g, 5 mol%), 2 M Na2CO3 (16 ml), EtOH (16 ml) y tolueno (32 ml) y se calentO a 80° C durante 6 h. La reacciOn se diluyO con EtOAc (100 ml) y se lavO con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), y la capa organica se secO sobre Na2SO4 y se evaporO. El producto bruto se purificO por cromatografla en gel de sllice (Thomson Scientific cartucho 25-g, EtOAc/heptano al 10-100% en 10 volumenes de columna) para dar 0,68 g (66%) del compuesto del tltulo como un sOlido blanco.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.46 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 7.11 - 7.17 (m, 2H), 7.04 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.32 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.53-4.65 (m, 1H), 4.02 (ddd, J = 9.1, 6.1, 3.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 17.1, 3.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.38 (m, J = 17.0, 8.9, 2.5, 2.5 Hz, 1H), 1.34 (dd, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C23H23CIN2O2, 395.1 (M+H), encontrado 395.2.
g) 5-(4-Clorofenil)-3-((trans)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol
Una mezcla de 5-(4-clorofenil)-3-((trans)-2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol (50 mg, 0,13 mmol), y Oxido de platino (3 mg) en 5 ml de metanol se agitO bajo un globo de hidrOgeno durante 6 horas. La mezcla se filtrO a traves de Celite y se concentrO. El producto bruto se purificO por cromatografla en gel de sllice (Thomson Scientific cartucho 12-g, EtOAc/heptano al 5-40% en 10 volumenes de columna) y despues por RP- HPLC (50% de CH3CN al 100% en 0,1% de TFA/H2O durante 15 mins) para dar 35 mg (60%) del compuesto del tltulo como un sal de TFa parcial (05 eq TFA). 1
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.26 - 7.34 (m, 2H), 7.12 - 7.18 (m, 2H), 7.02 - 7.09 (m, 2H), 6.94 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 6.78 - 6.84 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.30 (quin, J = 6.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.92 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.26 (tt, J = 12.5, 3.8 Hz, 1 H), 1.86 - 1.99 (m, 2H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.33 - 1.45 (m, 1 H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 (d, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C23H25ClN2O2, 397.2 (M+H), encontrado 397.2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5-(4-Clorafenil)-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol
imagen122
Paso A) Cloruro de 2,2-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carbonilo
imagen123
A una solucion de acido 2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carboxilico (530 mg, 3,35 mmol) en 10 ml de DCM a 0° C se le anadiO 1 gota de DMF seguido por cloruro de oxalilo (0,33 ml, 3,69 mmol) y la reacciOn se agito a RT durante 3 hrs. La reacciOn se concentrO despues y se uso sin purificaciOn adicional.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 3.72 - 3.80 (m, 1H), 3.59 (td, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 3.01 (tt, J = 12.3, 3.7 Hz,
1 H), 1,85 - 1.96 (m, 2H), 1.65 (qd, J = 12.5, 5.1 Hz, 1H), 1.51 - 1.59 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
Paso B) (Z)-3-(4-Clorofenil)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-3-hidroxiprop-2-en-1-ona
imagen124
A una mezcla de cloruro de 2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carbonilo (0,55 g, 3,14 mmol), dietil eterato de bromuro de magnesio (1,35 g, 5,23 mmol) y 4-cloroacetofenona (0,34 ml, 2,62 mmol) en 12 ml de DCM a RT se le anadiO gota a gota DIEA (1,45 ml, 7,85 mmol). La mezcla se agitO durante la noche y despues se diluyO con 50 ml de DCM y se lavO con 1N HCl (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa organica se secO sobre Na2SO4, se concentrO y el producto bruto se purificO por cromatografla en gel de sllice (Thomson Scientific cartucho 25-g, EtOAc/heptano al 2-20% en 10 volumenes de columna) para dar 0,45 g (58%) del compuesto del tltulo como un sOlido naranja claro. La NMR de este compuesto muestra que existe en la forma de enona en CDCh.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 16.20 (br. s., 1 H), 7.82 - 7.87 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 3.82 - 3.89 (m, 1H), 3.73 (td, J = 12.1,2.9 Hz, 1H), 2.74 (tt, J = 12.3, 3.9 Hz, 1H), 1.56 - 1.84 (m, 4H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C16H1gClO3, 295.1 (M+H), encontrado 295.0.
Paso C) 5-(4-Clorofenil)-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol
El compuesto del tltulo se preparo a partir de la (Z)-3-(4-clorofenil)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-3- hidroxiprop-2-en-1-ona y el clorhidrato de (2-metoxifenil)hidrazina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 50, paso B. 1
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.42 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 7.03 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.77 - 3.93 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.21 (tt, J = 12.6, 3.8 Hz, 1 H), 1.90 - 2.00 (m, 2H), 1.74 - 1.84 (m, 1 H), 1.65 - 1.74 (m, 1 H), 1.32 (s, 3H), 1.29 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C23H25CIN2O2, 397.2 (M+H), encontrado 397.2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidrofuran-3-il)-1H-pirazol
imagen125
a) ester de 2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidro-furan-3-ilo de acido trifluorometanosulfonico.
imagen126
A una solucion de dihidro-2,2,5,5-tetrametil-3(2H)-furanona ( 2ml, 13,0 mmol, 1 eq) en THF (45 ml) a -78° C bajo Ar se anadio KHMDS (31,3 ml de una solucion 0,5 M en tolueno, 15,6 mmol, 1,2 eq). Despues de 30 min, se anadio una solucion de N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (5,58 g, 15,6 mmol, 1,2 eq) en THF (20 ml) y la solucion se calento a rt durante la noche. Se anadio agua, NH4Cl, se extrajo con eter, se seco sobre MgSO4 y se concentro. La purificacion por cromatografla en columna (80g) eluyendo con EtOAc/hexano del 5 al 10% dio el compuesto del tltulo (1,84 g, 51%).
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 5.69 (s, 1H), 1.38 (d, J = 1.5 Hz, 12H).
b) 5,5-dimetil-2-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidro-furan-3-il)-[1,3,2]dioxaborinano
imagen127
A una solucion de ester de 2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidro-furan-3-ilo de acido trifluorometanosulfonico (746 mg, 2,72 mol, 1 eq) en dioxano (12 ml) se le anadio bis(neopentil glicolato)diboro (921 mg, 4,08 mmol, 1,5 eq), Pd(dppf)Cl2 (222 mg, 0,27 mmol, 0,1 eq) y acetato de potasio (801 mg, 8,16 mmol, 3 eq). Se burbujeo Ar a traves de la solucion, el vial se tapo y calento a 95° C durante 2 horas. La solucion se enfrio a rt, se anadio gel de sllice y se concentro. La purificacion por cromatografla en columna (40g) eluyendo con EtOAc/hexanos del 3 al 15% dio el compuesto del tltulo (542 mg, 84%).
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 6.21 (s, 1H), 3.65 (s, 4H), 1.36 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 0.98 (s, 6H).
c) 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidrofuran-3-il)-1H-pirazol
A una solucion de trifluorometanosulfonato de 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-3-ilo (Ejemplo 65, (c)) (337 mg, 0,78 mmol, 1 eq) en DMF (5 ml) se le anadio 5,5-dimetil-2-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidro-furan-3-il)- [1,3,2]dioxaborinano (223 mg, 0,93 mmol, 1,2 eq), carbonato de sodio (198 mg, 1,87 mmol, 2,4 eq) y Pd(Ph3P)4 (90
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mg, 0,078 mmol, 0,1 eq). Se burbujeo Ar a traves y la solucion se calento a 100° C durante 5 hrs. Se anadio agua, se extrajo con EtOAc, se seco sobre MgSO4 y se concentro. La purificacion por cromatografla en columna (24g) eluyendo con EA/hexanos del 5 al 10% dio el compuesto del tltulo (249 mg, 78%).
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.45 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.40 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 - 7.17 (m, 2H), 7.01 - 7.09 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.40 (s, 6H). Espectro de masas ESI-MS (m/z): Calculado para C24H25ClN2O2: 409.2 (M+1); encontrado: 409.2.
Ejemplo 68
5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametiltetrahidrofuran-3-il)-1 H-pirazol
imagen128
Una solucion de 5-(4-clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidrofuran-3-il)-1H-pirazol (162 mg, 0,4 mmol, 1 eq) (Ejemplo 67) y PtO2 (9 mg, 0,04 mmol, 0,1 eq) en acetato de etilo (10 ml) se puso bajo un globo de H2 y se agito durante la noche. Se anadio despues PtO2 adicional (9 mg) y la reaccion se agito durante 3 dlas mas bajo un globo de H2. La reaccion se filtro a traves de Celite, y se concentro. La purificacion por HPLC eluyendo con acetonitrilo/H2O del 30 al 100% dio el compuesto del tltulo (70 mg, 41%).
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.42 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.11 - 7.17 (m, 2H), 7.05 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.55 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 2.50 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.06 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H27CIN2O2, 411.2 (M+H), encontrado 411.2.
Ejemplo 69
5-(4-clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol
imagen129
Una solucion de 1-(4-clorofenil)etanona (2,0 g, 12,9 mml) en THF anhidro se enfrio en un bano de acetona en hielo seco y se trato con hexametildisilazida de sodio (14,2 ml, 1M en THF, 14,2 mmol). La solucion resultante se agito durante 1 h a -78° C y se anadio lentamente una solucion de cloruro de tetrahidro-piran-4-carbonilo (1,92 g, 12,9 mmol) en THF. La solucion resultante se agito durante 30 min a -78° C, se permitio que calentase hasta temperatura ambiente y se agito durante 5 h. La reaccion se extinguio anadiendo 6N HCl y se extrajo con EtOAc (x3). Las fracciones organicas se combinaron y se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vaclo. El residuo resultante se purifico por cromatografla en columna de sllice para dar 2 g (58%) de
1-(4-clorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propano-1,3-diona. 1 g (3,75 mmol) de 1-(4-clorofenil)-3-(tetrahidro-2H- piran-4-il)propano-1,3-diona se tomo en etanol absoluto (20 ml) y se anadio lentamente TEA (1,4 ml, 10 mmol). Esta solucion se agito durante 20 min y se anadio gota a gota a una solucion de clorhidrato de (2-metoxifenil)hidrazina (0,7 g, 4,0 mmol) en etanol (20 ml). Esta solucion se calento a 60° C y se agito durante 5 h. El etanol se elimino bajo vaclo y el residuo se tomo en EtOAc y se lavo con agua, y NaCl saturado. La solucion se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografla en columna de sllice para dar 5-(4-clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H NMR (400 MHz, DMSO-ck) ppm 1.70 (dd, J=12.8, 3.9 Hz, 2 H), 1.84 - 1.93 (m, 2 H), 2.82 - 2.95 (m, 1H), 3.40 (s, 3 H), 3.41 - 3.49 (m, 2 H), 3.85 - 3.97 (m, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 7.03 - 7.09 (m, 2 H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.37 - 7.45 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C21H21CIN2O2, 369.1 (M+H), encontrado 369.1.
Ejemplo 70
2-[5-(4-clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N-etilanilina
imagen130
A una solucion de 2-(5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il)anilina (Ejemplo 62) (50 mg, 0,12 mmol, 1 eq) en THF (2 ml) se le anadio acetaldehldo (0,028 ml, 0,49 mmol, 4 eq). Despues de 15 min, se anadieron cianoborohidruro de sodio (61 mg, 0,98 mmol, 8 eq) y acido acetico (0,1 ml) y la solucion se agito 3 dlas. Se anadieron agua y NaHCO3, se extrajo con DCM, se seco sobre MgSO4, y se concentro. La purificacion por cromatografla en columna (8g) eluyendo con EtOAc/hex al 30% dio el compuesto del tltulo (28,3 mg, 50%).
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.18 - 7.25 (m, 3H), 7.10 - 7.15 (m, 2H), 6.72 - 6.81 (m, 2H), 6.50 - 6.58 (m, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.29 (br. s., 1 H), 3.26 - 3.37 (m, 1 H), 3.16 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, 2H), 1.96 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.52 - 1.63 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Espectro de masas ESI (m/z): Calculado para C26H32CIN3O: 438,2 (M+1); encontrado: 438.2.
Ejemplo 71
2-[5-(4-clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N,N-dietilanilina
imagen131
A una solucion de 2-[5-(4-clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N-etilanilina (Ejemplo 70) (25 mg, 0,06 mmol, 1 eq) en acetona (2 ml) se le anadio carbonato de potasio (84 mf, 0,6 mmol, 10 eq) y yodoetano (0,049 ml, 0,6 mmol, 10 eq), la solucion se calento a 60° C durante la noche. La reaccion estaba completa al 50%, se anadio yodoetano (0,049 ml) y se calento a 60°C durante la noche. Se anadio agua, se extrajo con DCM, se seco sobre MgSO4, y se concentro. La purificacion por cromatografla en columna en gel de sllice (8g) eluyendo con EtOAc/hex del 7 al 15%, despues purificacion por RP-HPLC eluyendo con acetonitrilo/H2O del 10 al 100% dio el compuesto del tltulo (12,4 mg, 46%).
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.49 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 2H), 7,03 - 7,11 (m, 3H), 6.81 - 6.88 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.32 (tt, J = 12.8, 3.4 Hz, 1H), 2.56 (br. s., 4H), 1.92 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 0.51 (t, J = 7.1 Hz, 6H). Espectro de masas ESI (m/z): Calculado para C28H36CIN3O: 466.3 (M+1); encontrado: 466.2.
Ejemplo 72
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5-(4-clorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-ilfenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol
imagen132
A una solucion de 2-(5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il)anilina (Ejemplo 62) (25 mg, 0,06 mmol, 1 eq) en tolueno (2 ml) se le anadio diisopropiletilamina (0,52 ml, 0,3 mmol, 5 eq), y 1,4 dibromobutano (0,5 ml, 4,1 mmol, 69 eq) y la solucion se agito a 130° C en un vial durante 2 dlas. Se anadio agua, se extrajo con DCM, se seco sobre MgSO4, y se concentro. La purificacion por cromatografla en columna (8g) eluyendo con EtOAc/hex del 7 al 15% dio el compuesto del tltulo (10,9 mg, 38%).
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.09 - 7.25 (m, 6H), 6.65 - 6.75 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.31 (tt, J = 12.8, 3.4 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.85 - 2.00 (m, 2H), 1.46 - 1.83 (m, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.22 - 1.31 (m, 6H). Espectro de masas ESI (m/z): Calculado para C28H34CIN3O: 464,2 (M+1); encontrado: 464.2.
Ejemplo 73
5-(4-Clorofenil)-3-((cis)-2-isopropiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol
imagen133
a) (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)(2-isopropiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanona
imagen134
Preparado a partir del acido 2-isopropiltetrahidro-2H-piran-4-carboxllico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso (b) como una mezcla de diaestereoisomeros y usado sin purificacion adicional.
b) 1-(4-Clorofenil)-3-((cis)-2-isopropiltetrahidro-2H-piran-4-il)propano-1,3-diona y 1-(4-Clorofenil)-3-((trans)-2- isopropiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)propano-1,3-diona
Preparado a partir de la (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)(2-isopropiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanona y 1-(4-
imagen135
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cloro-fenil)-etanona de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 51, paso (a). Los dos diastereomeros se separaron en gel de silice (Thomson Scientific cartucho 80-g, EtOAc/heptano al 2-20% en 10 volumenes de columna) y se uso sin purificacion adicional. El primer compuesto que a eluir se uso en el paso (c), Ejemplo 73 y este formo el isomero cis. El segundo compuesto a eluir se uso en el Ejemplo 74 y formo el isomero trans.
c) 5-(4-Clorofenil)-3-((cis)-2-isopropiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol
imagen136
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 50. El compuesto mostro mejoras 1 DNoesy consistentes con el isomero cis.
1H NMR (BENCENO-d6) 5: 7.51 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 6.99 - 7.08 (m, 3H), 6.81 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.03-4.11 (m, 1 H), 3.95-4.02 (m, 1 H), 3.69 (ddd, J = 9.7, 6.8, 2.4 Hz, 1H), 3.44 (quin, J = 4.4 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.28 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.23 (m, 1H), 2.02 - 2.13 (m, 1H), 1.88 - 1.99 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H27CIN2O2, 411.2 (M+H), encontrado 411.3.
Ejemplo 74
5-(4-Clorofenil)-3-((trans)-2-isopropiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol
imagen137
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 73.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.43 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.36 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 7.12 - 7.18 (m, 2H), 7.04 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.13 - 4.18 (m, 1H), 3.58 (td, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.16 (ddd, J = 11.1, 6.1, 1.8 Hz, 1H), 3.04 (tt, J = 12.2, 3.9 Hz, 1H), 2.08 (dt, J = 13.0, 2.0 Hz, 1H), 1.92 - 2.00 (m, 1H), 1.80-1.89 (m, 1 H), 1.70 - 1.80 (m, 1 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H27CIN2O2, 411.2 (M+H), encontrado 411.3.
Ejemplo 75
3-((trans)-2,6-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(2-metoxifenil)-5-fenil-1H-pirazol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen138
Una mezcla de 5-(4-clorofenil)-3-((trans)-2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol (50 mg, 0,13 mmol) (Ejemplo 65, paso (f) y oxido de platino (3 mg) en 5 ml de etanol se agito bajo un globo de hidrogeno durante 6 hrs. La mezcla se filtro a traves de Celite y se concentro. El producto bruto se purifico por cromatografla en gel de sllice (Thomson Scientific cartucho 12-g, EtOAc/heptano al 5-40% en 10 volumenes de columna) y despues por RP-HPLC (50% de CH3CN a 100 en 001% de TFA/H2O durante 15 mins) para dar 6 mg (11%) del compuesto del tltulo como un sal de TFA parcial (0,5 eq TFA).
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 3H), 7.10 - 7.15 (m, 2H), 6.93 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 6.81 dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.24-4.37 (m, 1H), 3.81 - 3.93 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.29 (tt, J = 12.6, 3.9 Hz, 1 H), 1.87 - 2.01 (m, 2H), 1.76 - 1.85 (m, 1 H), 1.33 - 1.49 (m, 1 H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C23H26N2O2, 363.2 (M+H), encontrado 363.2.
Ejemplo 76
4-Bromo-5-(4-clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol
imagen139
A una solucion de 5-(4-clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (80 mg, 0.19 mmol) (Ejemplo 1) en 2 ml de DCM se le anadio NBS (33 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se agito durante 30 mins a RT. El producto bruto se purifico por cromatografla en gel de sllice (Thomson Scientific cartucho 12-g, EtOAc/heptano al 2-20%) para dar 40 mg (40%) del compuesto del tltulo.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.41 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 7.02 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.35 - 3.44 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 2H), 1.73 - 1.82 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.29 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C25H2sBrCIN2O2, 505.1/503.1 (M+H), encontrado 505.0/503.0.
Ejemplo 77
5-(4-Clorofenil)-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1-(4-metoxi-2-metilfenil)-1H-pirazol
imagen140
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 66.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.15 - 7.25 (m, 3H), 7.07 - 7.13 (m, 2H), 6.72 - 6.79 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 3.84 - 3.91 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.12 - 3.25 (m, 1H), 1.93 - 1.99 (m, 1 H), 1.92 (s, 3H), 1.62 - 1.85 (m, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H27CIN2O2, 411.2 (M+H), encontrado 411.3.
Ejemplo 78
1-(2-Metoxifenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol
imagen141
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.78 - 7.84 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 3H), 7.06 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 6.83 - 6.91 (m, 1 H), 6.48 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.36 (tt, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.28 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C26H32N2O4S, 469.2 (M+H), encontrado 469.2.
Ejemplo 79
5-(1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-M)pi ridin-2-amina
imagen142
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.00 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1 H), 6.84 - 6.90 (m, 1 H), 6.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.25 (tt, J = 12.8, 3.4 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.20 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H3oN4O2, 407.2 (M+H), encontrado 407.3.
Ejemplo 80
(4-(1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol-5-il)fenil)(morfolino)metanona
imagen143
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
a) cloruro de 4-(1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)benzoilo
imagen144
A una solucion de acido 4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]- benzoico de etilo (Ejemplo 46) (177 mg, 0,41 mmol) en 4 ml de DCM se le anadio cloruro de oxalilo (0,043 ml, 0,49 mmol) y una gota de DMF y la mezcla se agito durante 3 hrs a RT. La mezcla se concentro y se uso sin purificacion adicional en el paso siguiente.
b) (4-(1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)fenil)(morfolino)metanona
A una solucion de cloruro de 4-(1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5- il)benzoilo (28 mg, 0,062 mmol) en 0,62 ml de DCM a Rt se le anadio morfolina (0,016 ml, 0,19 mmol) y la mezcla se agito durante 10 mins. Los solventes se evaporaron y el producto bruto se purifico por RP-HPLC, eluyendo con un gradiente lineal de CH3CN al 30-70% en TFA/H2O al 0,1% durante 10 mins para dar 25 mg (69%) del compuesto del tltulo como un solido blanco que contiene 0,6 eq de TFA.
1H NMR (DMSO-d6) 5: 7.37 - 7.46 (m, 2H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 - 7.10 (m, 2H), 6.59 (s, 1 H), 3.75 (br. s., 8H), 3.39 (s, 3H), 3.18 - 3.27 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.16 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C3oH37N3O4, 504.3 (M+H), encontrado 504.2.
Ejemplo 81
N-(2-(Dimetilamino)etil)-4-(1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)benzamida
imagen145
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 80.
1H NMR (DMSO-d6) 5: 9.21 (br. s., 1H), 8.63 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.47 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.01 - 7.12 (m, 2H), 6.63 (s, 1 H), 3.50 - 3.64 (m, 4H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 1.89 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.16 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C30H40N4O3, 505.3 (M+H), encontrado 505.2.
Ejemplo 82
4-(1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen146
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 80.
1H NMR (DMSO-d6) 5: 7.92 (br. s., 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 - 7.46 (m, 2H), 7.35 (br. s., 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02 - 7.10 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.17 - 3.28 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.16 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C26H31N3O3, 434.2 (M+H), encontrado 434.1.
Ejemplo 83
(4-(1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol-5-il)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona
imagen147
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 80.
1H NMR (DMSO-d6) 5: 7.39 - 7.48 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 - 7.10 (m, 2H), 6.61 (s, 1 H), 3.41 - 3.49 (br. S., 4H), 3.40 (s, 3H), 3.18-3.29 (m, 1H), 3.07 (br. s., 4H), 2.80 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.16 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C31H40N4O3, 517.3 (M+H), encontrado 517.2.
Ejemplo 84
N-(2-Hidroxietil)-4-(1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)benzamida
imagen148
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 80.
1H NMR (DMSO-d6) 5: 8.41 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.48 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 - 7.11 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.28 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17 - 3.26 (m, 1 H), 1.89 (dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.16 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Calculado para C28H35N3O4, 478.2 (M+H), encontrado 478.2.
Ejemplo 85
1-oxido de 3-(1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)piridina
o
imagen149
A una solucion de 3-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina (9 mg, 0,023 mmol) (Ejemplo 44) en 1 ml de DCM a RT se le anadio acido m-cloroperoxibenzoico (60%) (7,9 mg, 0,028 mmol) y la mezcla se agito durante 1 hr a Rt. Los solventes se evaporaron y el producto bruto se purifico por RP- HPLC, eluyendo con un gradiente lineal de CH3CN al 30-70% en TFA/H2O al 0,1% durante 10 mins para dar 8 mg (71%) del compuesto del tltulo como un solido blanco que contenla 0,5 eq de TFA.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 8.18 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 5.9, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.10 - 7.18 (m, 2H), 7.01 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.19 - 3.33 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 13.1, 3.3 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 12.9 Hz, 3H), 1.29 (s, 6H), 1.20 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C24H29N3O3, 408.2 (M+H), encontrado 408.2.
Ejemplo 86
5-(4-clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol
imagen150
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65.
1H NMR (CLOROFORMO-d) 5: 7.39 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 7.02-7.09 (m, 2H), 6.97 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.74 - 6.80 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.44 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.25 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calculado para C25H27CIN2O2, 423.2 (M+H), encontrado 423.2.
Ejemplo 87
5-(4-Clorofenil)-1-(2-etilfenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen151
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 69.
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0.99 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.83-2.03 (m, 4 H), 2.31 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.95 - 3.05 (m, 1 H), 3.56 (td, J=11.6, 2.4 Hz, 2 H), 4.03-4.11 (m, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 7.05-7.11 (m, 2 H), 7.16 - 7.25 (m, 4 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H).
Ejemplo 88
5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-3-(tetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-pirazol
imagen152
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 69.
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.82 - 2.04 (m, 4 H), 2.95 - 3.06 (m, 1 H), 3.60 (td, J=11.6,
2.3 Hz, 2 H), 4.08 (dt, J=9.5, 2.1 Hz, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.36 - 7.43 (m, 2 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
Ejemplo 89
1-(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol
imagen153
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 69.
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.82 - 2.03 (m, 4 H), 2.97 - 3.07 (m, 1 H), 3.56 (td, J=11.6,
2.4 Hz, 2 H), 4.04 - 4.11 (m, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 7.22 (m, 2 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.40 - 7.45 (m, 2 H).
Procedimiento general para los Ejemplos 90 -93
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Una solucion de 1-(4-clorofenil)etanona (2,0 g, 12,9 mmol) en THF anhidro se enfrio en un bano de acetona de hielo seco y se trato con hexametildisilazida de sodio (14,2 ml, 1 M en THF, 14,2 mmol). La solucion resultante se agito durante 1 h a -78° C y se anadio lentamente una solucion de cloruro de tetrahidro-piran-4-carbonilo (1,92 g, 12,9 mmol) en THF. La solucion resultante se agito durante 30 min a -78° C, se permitio que calentase hasta temperatura ambiente y se agito durante 5 h. La reaccion se extinguio por la adicion de 6N HCl y se extrajo con EtOAc (x3). Las fracciones organicas se combinaron y lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron bajo vacio. El residuo resultante se purifico por cromatografia en columna en gel de silice para dar 2 g (58%) de 1-(4-clorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propano-1,3-diona. Se disolvieron 1-(4-clorofenil)-3-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)propano-1,3-diona 100 mg (0,375 mmol) y la base libre de la hidrazina correspondiente (1,1 equivalente) en acido acetico y se calentaron a 100° C durante 18 h. El acido acetico se elimino bajo vacio y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa.
Ejemplo 90
2-[5-(4-Clorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrilo
imagen154
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.93 - 2.20 (m, 4 H), 3.14 - 3.31 (m, 1 H), 3.63 (td, J=11.6, 2.7 Hz, 2 H), 4.12-4.24 (m, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.26-7.32 (m, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 3 H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.11 - 8.20 (m, 2 H), 8.33 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
Ejemplo 91
5-(4-Clorofenil)-1-(2,6-diclorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol
imagen155
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.84 - 2.04 (m, 4 H), 2.99 - 3.09 (m, 1 H), 3.56 (td, J=11.5,
2.3 Hz, 2 H), 4.07 (ddd, J=11.5, 3.9, 2.3 Hz, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.39 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
Ejemplo 92
5-(4-Clorofenil)-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol
imagen156
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.83 - 2.04 (m, 4 H), 2.98 - 3.11 (m, 1 H), 3.51 - 3.66 (m, 2 H), 4.02-4.14 (m, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 7.11 - 7.21 (m, 2 H), 7.24 - 7.34 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H).
Ejemplo 93
5-(4-Clorofenil)-1-[2,4-dicloro-6-(trifluorometil)fenil]-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol
imagen157
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.78 - 2.03 (m, 4 H), 2.94 - 3.07 (m, 1 H), 3.56 (td, J=11.5,
2.5 Hz, 2 H), 4.00 - 4.10 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 7.06 - 7.18 (m, 2 H), 7.21 - 7.33 (m, 2 H), 7.68 (s, 2 H).
Ejemplo 94
4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenol
imagen158
a) 5-(4-(Benziioxi)fenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-ii)-1H-pirazol
Se cargo un matraz con ester de 2-(2-metoxi-fenil)-5-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il de acido trifluoro-metasulfonico (354 mg, 0,69 mmol) (Ejemplo 1, paso E), acido 4-(benciloxi)fenilboronico (238,3 mg, 1,0 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (40 mg, 0,035 mmol), 2M Na2CO3 (2,8 ml) y 2:1 tolueno/etanol (10 ml) y la mezcla se calento a 80° C durante 6 horas. La mezcla resultante se diluyo con EtOAc y se lavo con NaCl saturado. El EtOAc se elimino bajo vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna de gel de sllice para dar 257,8 mg (74,5%) del compuesto del tltulo.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d) 5 pprn 1.24 (s, 6 H), 1.36 (s, 6 H), 1.56 (t, J=13.0 Hz, 2 H), 1.91 (dd, J=13.4,
3.3 Hz, 2 H), 3.21 - 3.29 (m, 1 H), 3.48 (s, 3 H), 5.01 (s, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 6.84 (m, 2 H), 6.97 - 7.07 (m, 2 H), 7.10
(m, 2 H), 7.23 - 7.46 (m, 7 H).
b) 4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenol
Se tomaron paladio en catalizador de carbono (5%, 400 mg) y 5-(4-(benziloxi)fenil)-1-(2-metoxifenil)-3- (2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (257,8 mg, 0,52 mmol) en MeOH (10 ml) y se agitaron bajo una atmosfera de H2 (globo) durante 18 h. El catalizador se elimino por filtracion y el solvente se elimino bajo vaclo para dar 211 mg (100%) del compuesto del tltulo.
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.27 (s, 6 H), 1.30 (s, 6 H), 1.50 - 1.67 (m, 2 H), 1.96 (dd,
J=13.0, 3.2 Hz, 2 H), 3.26-3.42 (m, 1 H), 3.48 (s, 3 H), 6.29 (s, 1 H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.85 (d, J=8.3 Hz, 1 H),
6.93 - 7.09 (m, 3 H), 7.22-7.44 (m, 2 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Procedimiento general para los Ejemplos 95-97
Se tomaron 4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenol (25 mg, 0,06 mmol), del Ejemplo 94, paso b, K2CO3 (200 mg, 1,45 mmol) y el haluro de alquilo correspondiente (1 equivalente) en CH3CN y se calentaron a 70° C durante 18 h. El solvente se elimino bajo vaclo y el residuo se tomo en EtOAc, se lavo con agua, NaCL saturado y se seco sobre Na2SO4. El EtOAc se elimino bajo vaclo y el residuo se purifico por TLC preparativo en sliice.
Ejemplo 95
2-{4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N,N-dimetiletanamina
imagen159
1H NMR (400 MHz, MeOH-d) 5 ppm 1.27 (s, 6 H), 1.37 (s, 6 H), 1.48 - 1.65 (m, 2 H), 1.93 (dd, J=13.1, 3.3 Hz, 2 H), 2.95 (s, 6 H), 3.29 - 3.32 (m, 1 H), 3.50 - 3.64 (m, 5 H), 4.24 - 4.37 (m, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 6.86 - 6.99 (m, 2 H), 6.99 - 7.10 (m, 2 H), 7.16 - 7.25 (m, 2 H), 7.32 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.39 - 7.50 (m, 1 H).
Ejemplo 96
4-(2-{4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}etil)morfolina
imagen160
1H NMR (400 MHz, MeOH-d) 5 ppm 1.25 (s, 6 H), 1.35 (s, 6 H), 1.57 (t, J=12.9 Hz, 2 H), 1.92 (dd, J=13.1,
3.3 Hz, 2 H), 3.17 - 3.39 (m, 3 H), 3.49 - 3.65 (m, 7 H), 3.79 (br. s., 2 H), 4.04 (br. s., 2 H), 4.31 - 4.38 (m, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 6.91 (m, 2 H), 7.00 - 7.08 (m, 2 H), 7.19 (m, 2 H), 7.31 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H).
Ejemplo 97
5-{4-[2-(1H-Imidazol-1-il)etoxi]fenil}-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1H-pirazol
imagen161
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H NMR (400 MHz, MeOH-d) 5 ppm 1.24 (s, 6 H), 1.37 (s, 6 H), 1.56 (t, J=12.9 Hz, 2 H), 1.92 (dd, J=13.1,
3.3 Hz, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 4.26 - 4.39 (m, 2 H), 4.60 - 4.71 (m, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 6.83 (m, 2 H), 6.99 - 7.08 (m, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.30 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.41 (td, J=8.0, 1.8 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 7.71 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 9.02 (s, 1 H).
D) Administracion General, Formulacion y Dosificaciones
La presente invencion proporciona compuestos de pirazol sustituido, que son utiles en metodos para tratar, mejorar y/o prevenir una enfermedad, un slndrome, una condicion o un trastorno que es afectado por la inhibicion del canal de calcio Tipo N. Tales metodos comprenden, consisten de yo consisten esencialmente de administrar a un sujeto, incluyendo un animal, un mamlfero, y un humano con necesidad de dicho tratamiento, mejora y prevencion, una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de Formula (I), o un enantiomero, diastereomero, solvato o forma de sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En particular, los compuestos de Formula (I) son utiles para tratar, mejorar y prevenir dolor as! como enfermedades, slndromes, condiciones o trastornos que causan dicho dolor. Mas particularmente, los compuestos de Formula (I) son utiles para tratar, mejorar, y prevenir dolor agudo, dolor inflamatorio y/o dolor neuropatico, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de Formula (I), como se define en la presente.
Dolor agudo, como se usa en la presente, se refiere a dolor que aparece rapidamente, puede ser de severidad variable, pero es auto-limitativo y de relativamente corta duracion. Ejemplos de dolor agudo incluyen, pero no estan limitados a, dolor post-operatorio, dolor post-quirurgico, dolor de muelas, quemaduras, quemaduras solares, mordeduras y picaduras de insectos/animales, dolor de cabeza y/o cualquier dolor asociado con trauma o lesion agudos.
El dolor inflamatorio se refiere a dolor derivado de enfermedad, condicion, slndrome o trastorno inflamatorio, incluyendo pero no limitado a enfermedad intestinal inflamatoria, slndrome de intestino irritable, dolor visceral, migrana, dolor post-operatorio, osteoartritis, la artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor lumbar, dolor en las articulaciones, dolor abdominal, dolor de pecho, dolor de parto, enfermedades del aparato locomotor, enfermedades de la piel, dolor de muelas, pirexia, quemaduras, quemaduras solares, mordedura de serpiente, mordedura de serpiente venenosa, mordedura de arana, picadura de insecto, vejiga neurogenica o hiperactiva, cistitis intersticial, infeccion del tracto urinario, rinitis, dermatitis de contacto/hipersensibilidad, prurito, eczema, faringitis, mucositis, enteritis, slndrome del intestino irritable, colecistitis, pancreatitis, slndrome de dolor postmastectomla, dolor menstrual, endometriosis, dolor debido a un trauma flsico, dolor de cabeza, dolor de cabeza sinusal, dolor de cabeza tensional o aracnoiditis.
Una realizacion adicional de la presente invencion esta dirigida a un uso en un metodo para tratar, mejorar y/o prevenir dolor neuropatico. El dolor neuropatico se refiere a una enfermedad, slndrome, condicion y/o trastorno, que implica dano al sistema nervioso periferico o central, incluyendo dolor por cancer, trastornos neurologicos, cirugla de la columna vertebral y del nervio periferico, tumor cerebral, lesion cerebral traumatica (TBI), dolor inducido por quimioterapia, cronificacion del dolor, dolor radicular, dolor por VIH, traumatismo de la medula espinal, slndrome de dolor cronico, fibromialgia, slndrome de fatiga cronica, lupus, sarcoidosis, neuropatla periferica, neuropatla periferica bilateral, neuropatla diabetica, dolor central, neuropatlas asociadas con lesiones de la medula espinal, apoplejla, esclerosis lateral amiotrofica (ALS), enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple, neuritis ciatica, neuralgia de la articulacion mandibular, neuritis periferica, polineuritis , dolor del munon, dolor de miembro fantasma, fracturas oseas, dolor neuropatico oral, dolor de Charcot, slndrome I y II de dolor regional complejo (CRPS I/II), radiculopatla, slndrome de Guillain-Barre, meralgia parestesica, slndrome de la boca ardiente, neuritis optica, neuritis postfebril, neuritis migratoria, neuritis segmentaria, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glossofarlngea, neuralgia migranosa, neuralgia idiopatica, neuralgia intercostal, neuralgia mamaria, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia postherpetica, causalgia, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esfenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia del trigemino, vulvodinia, o neuralgia vidiana.
Los compuestos de Formula (I9 tienen un efecto que inhibe el canal de calcio tipo N y son utiles como agentes terapeuticos para dolor neuropatico incluyendo alodinia frla neuropatica, que puede caracterizarse por la presencia de un estado alodinico asociado con neuropatlas en la que hay una hipersensibilidad a estlmulos frlos. Ejemplos adicionales de alodinia frla neuropatica incluyen alidonia debida a una enfermedad, condicion, slndrome, trastorno o estado de dolor que incluye dolor neuropatico (neuralgia), dolor provocado por cirugla o trauma del nervio periferico y de la columna vertebral, lesion cerebral traumatica (TBI), neuralgia trigeminal, neuralgia postherpetica, causalgia, neuropatla periferica, neuropatla diabetica, dolor central, derrame cerebral, neuritis periferica, polineuritis, slndrome de dolor regional complejo I y II (CRPS I / II) y radiculopatla.
En una realizacion adicional, la presente invencion esta dirigida a un uso en un metodo para tratar, mejorar y/o prevenir alodinia frla neuropatica en la que hay una hipersensibilidad a estlmulos frlos que comprende, consiste
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de y/o consiste esencialmente del paso de administrar a un sujeto cono necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) o un enantiomero, diastereomero, solvato o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La invention presenta un uso en un metodo para tratar a un sujeto con necesidad de ello con una enfermedad mediada por el canal de calcio tipo N, dicho metodo comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion. En particular, la invencion tambien proporciona un uso en un metodo para tratar o inhibir la progresion de una enfermedad mediada por el canal de calcio tipo N, y slntomas o complicaciones asociados de la misma en un sujeto, en donde el metodo comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente de un compuesto de la invencion.
Las realizaciones de la presente invencion incluyen un uso del compuesto de Formula (I) en la fabrication de un medicamento para tratar condiciones mediadas por el canal de calcio tipo N.
Las realizaciones de la presente invencion incluyen un uso del compuesto de Formula (I) como una medicina.
Los compuestos de formula (I) pueden administrarse oral o parenteralmente, y despues de la formulation en preparaciones adecuadas para la via de administration pretendida, pueden usarse como agentes terapeuticos para tratar condiciones mediadas por el canal de calcio tipo N.
Un aspecto de la presente invencion proporciona un uso en un metodo para el tratamiento o prevention de trastornos, enfermedades o condiciones sensibles a la modulation de los canales de calcio tipo N en un sujeto con necesidad de ello que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeutica o profilacticamente efectiva de un compuesto de Formula (I) o una forma del mismo.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona un uso en un metodo para el tratamiento o prevencion de dolor y las enfermedades que causan dicho dolor en un sujeto con necesidad de ello que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapeutica o profilacticamente efectiva de un compuesto de Formula (I) o forma del mismo.
La presente invencion tambien se refiere a usos en metodos para tratar o prevenir la obesidad administrando un compuesto de Formula (I) o una forma del mismo, en combinacion con una cantidad terapeutica o profilacticamente efectiva de otro agente que se sabe es util para tratar o prevenir la condition.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona una composition farmaceutica que comprende al menos un compuesto de Formula (I) o una forma del mismo, y un portador farmaceuticamente aceptable.
La invencion tambien presenta un uso en un metodo para tratar a un sujeto con necesidad de ello con un una enfermedad mediada por el canal de calcio tipo N, dicho metodo comprendiendo administrar al sujeto cuna cantidad terapeuticamente efectiva de una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de la invencion.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de Formula (I), para la fabricacion de un medicamento util para el tratamiento de un trastorno mediado por el canal de calcio tipo N en un sujeto con necesidad de ello.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de Formula (I) o una forma del mismo, para la fabricacion de un medicamento util para el tratamiento o prevencion de dolor y las enfermedades que causan dicho dolor en un sujeto con necesidad de ello.
En un uso cllnico de los compuestos de la invencion, pueden anadirse aditivos farmaceuticamente aceptables a la misma para formular varias preparaciones de acuerdo con la via de administracion pretendida del mismo, y las preparaciones pueden administrarse.
Pueden usarse en la presente varios aditivos usados generalmente en el campo de las composiciones farmaceuticas incluyendo, por ejemplo, gelatina, lactosa, sacarosa, oxido de titanio, almidon, celulosa cristalina, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, almidon de malz, cera microcristalina, vaselina blanca, aluminato metasilicato de magnesio, fosfato de calcio anhidro, acido cltrico, citrato trisodico, hidroxipropilcelulosa , sorbitol, ester de acidos grasos de sorbitan, polisorbato, ester de acidos grasos de sacarosa, polioxietileno, aceite de ricino endurecido, polivinilpirrolidona, estearato de magnesio, acido palmitoleico, anhldrido de acido sillcico ligero, talco, aceite vegetal, alcohol bencllico, goma arabiga, propilenglicol, polialquilenglicol , ciclodextrina, y hidroxipropilciclodextrina.
Combinado con dichos aditivos, el compuesto de la invencion puede formularse de varias formas de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
preparacion, por ejemplo, preparaciones solidas como comprimidos, capsulas, granulos polvos o supositorios; y preparaciones liquidas como jarabes, elixires e inyecciones. Estas preparaciones pueden producirse por cualquier metodo conocido en el campo de las composiciones farmaceuticas. Las preparaciones liquidas pueden estar en tal forma que se disuelva o suspenda en agua o en cualquier otro medio adecuado antes del uso. Especialmente para inyecciones, la preparacion puede disolverse o suspenderse, si se desea, en una solucion de glucosa o salina fisiologica, y se pueden anadir un tampon y un conservante al mismo.
Los compuestos de la invention son efectivos para animales, incluyendo humanos y otros mamiferos. Un medico, veterinario o clinico normal puede determinar facilmente la necesidad, si hay, de tratamiento con el presente compuesto.
Los expertos en el tratamiento de trastornos, enfermedades o condiciones mediadas por los canales de calcio Tipo N pueden determinar la cantidad diaria efectiva de los resultados de prueba presentados en lo sucesivo y otra information . La dosificacion y frecuencia de administration exactas depende del compuesto particular de la invencion usado, la condition particular a ser tratada, la severidad de la condition a ser tratada, la edad, peso y condition fisica general del paciente particular asi como otra medication que pueda estar tomando el paciente, como es bien conocido por los expertos en la tecnica. Ademas, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o dependiendo de la evaluation del medico que prescribe los compuestos de la presente invencion. Los rangos de la cantidad diaria efectiva mencionados en la presente son por lo tanto solamente pautas en la practica de la presente invencion.
Preferiblemente, el uso en un metodo para el tratamiento de los trastornos del canal de calcio tipo N descritos en la presente invencion que usan cualquiera de los compuestos como se define en la presente, la forma de dosificacion contendra un portador farmaceuticamente aceptable que contenga entre de alrededor de 1 mg a alrededor de 1000 mg; particularmente de alrededor de 0,5 mg a alrededor de 500 mg del compuesto, y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administracion seleccionado. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variarse dependiendo del requisito de los sujetos, la severidad de la condicion a ser tratada y el compuesto que se esta empleando. Puede emplearse el uso de cualquier administracion diaria o dosificacion post- periodica.
Cuando el compuesto de la invencion se pone, por ejemplo en uso clinico, su dosis y su frecuencia de administracion pueden variar dependiendo del sexo, la edad, el peso corporal y la condicion del paciente y del tipo y el intervalo del tratamiento necesario con el compuesto. Para la administracion oral, en general, la dosis del compuesto puede estar en el intervalo de alrededor de 0,01 mg/kg/dia a alrededor de 100 mg/kg/dia de peso corporal/dia o en un intervalo de alrededor de 0,03 mg/kg/dia a alrededor de 1 mg/kg/dia. La frecuencia de administracion oral es preferiblemente de uno a unas pocas veces por dia. Para la administracion parenteral, la dosis puede estar en el intervalo de alrededor de 0,001 mg/kg/dia a alrededor de 10 mg/kg/dia, en un intervalo de alrededor de 0,001 mg/kg/dia a alrededor de 0,1 mg/kg/dia o en un intervalo de alrededor de 0,01 mg/kg/dia a alrededor de 0,1 mg/kg/dia. La frecuencia de la administracion parenteral es preferiblemente de una a unas pocas veces por dia. Para la administracion oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en la forma de comprimidos que contienen de alrededor de 1,0 mg a alrededor de 1000 mg del ingrediente activo, particularmente 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 750 mg, 800 mg, 900 mg y 1000 mg del ingrediente activo para el ajuste sintomatico de la dosificacion al paciente a ser tratado. Los compuestos pueden administrarse en un regimen de 1 a 4 veces por dia, preferiblemente una o dos veces por dia.
Cuando se trata un trastorno mediado por el canal de calcio tipo N, se espera un efecto terapeutico tras administrar los compuestos de la presente invencion a una dosificacion diaria de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal. El regimen de dosificacion puede variar de una dosis diaria individual o una dosis dividida dos a seis veces al dia, o en una forma de liberation sostenida. Para un mamifero grande, la dosificacion diaria total puede estar en el intervalo de alrededor de 1 mg a alrededor de 1000 mg, o un intervalo de alrededor de 1 mg a alrededor de 50 mg. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total sera generalmente de alrededor de 7 mg a alrededor de 350 mg. Este regimen de dosificacion puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapeutica optima.
Los medicos, veterinarios y clinicos normales pueden determinar facilmente la dosis efectiva del compuesto farmaceutico necesario para tratar, prevenir, inhibir, retardar o detener la enfermedad pretendida, y pueden tratar facilmente al paciente enfermo con el compuesto.
Las composiciones farmaceuticas de la presente contendran, por unidad de dosificacion unitaria, por ejemplo comprimido, capsula, polvo, inyeccion, supositorio, cucharilla y similares, de alrededor de 0,001 mg/kg/dia a alrededor de 10 mg/kg/dia (particularmente de alrededor de 0,01 mg/kg/dia a alrededor de 1 mg/kg/dia; y mas particularmente de alrededor de 0,1 mg/kg/dia a alrededor de 0,5 mg/kg/dia) y pueden darse a una dosificacion de alrededor de 0,001 mg/kg/dia a alrededor de 30 mg/kg/dia (particularmente de alrededor de 0,01 mg/kg/dia a alrededor de 2 mg/kg/dia, mas particularmente de alrededor de 0,1 mg/kg/dia a alrededor de 1 mg/kg/dia e incluso
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mas particularmente de alrededor de 0,5 mg/kg/dla a alrededor de 1 mg/kg/dla).
Preferiblemente estas composiciones estan en formas de dosificacion unitarias como comprimidos, plldoras, capsulas, polvos secos para reconstitucion o inhalacion, granulos, pastillas, soluciones o suspensiones parenterales esteriles, aerosoles o pulverizaciones llquidas medidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios para administration por via oral, intranasal, sublingual, intraocular, transdermica, parenteral, rectal, vaginal, inhalador de polvo seco u otros medios de inhalacion o insuflacion. Alternativamente, las composiciones pueden presentarse en una forma adecuada para la administracion de 1 a 4 veces al dla, preferiblemente una vez o dos veces por dla; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, como la sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparation de deposito para inyeccion intramuscular.
La preparacion puede contener el compuesto de la invention en una cantidad en un intervalo de alrededor del 1,0 a alrededor del 100% por peso o, en el intervalo de alrededor de 1,0 a alrededor del 60% por peso de la preparacion. La preparacion puede contener cualquier otro compuesto terapeuticamente efectivo.
La presente invencion incluye dentro de su alcance profarmacos de los compuestos de esta invencion. En general, tales profarmacos seran derivados funcionales de los compuestos que son facilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Asl, en los usos en los metodos de tratamiento de la presente invencion, el termino "administrar" abarcara el tratamiento de varios trastornos descritos con el compuesto especlficamente divulgado o con un compuesto que puede no divulgarse especlficamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo tras la administracion al sujeto. Los procedimientos convencionales para la selection y preparacion de derivados de profarmacos adecuados se describen por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que esten incluidos en la presente invencion. Ademas, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir hidratos) o solventes organicos comunes, y tales solvatos se pretenden que esten abarcados por el alcance de esta invencion.
Cuando los procesos para la preparacion de los compuestos de acuerdo con la invencion dan lugar a mezclas de estereoisomeros, estos isomeros pueden separarse por tecnicas convencionales como cromatografla preparatoria. Los compuestos pueden prepararse en forma racemica o como enantiomeros o diastereomeros o por slntesis esteroespeclfica o por resolution. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiomeros o diastereomeros de componentes por tecnicas estandar, como la formation de pares estereosiomericos por la formation de sales con una base opticamente activa, seguido por la cristalizacion fraccional y regeneration del acido libre. Los compuestos pueden resolverse tambien por la formacion es esteres o amidas estereoisomericas, seguido por separation cromatografica y elimination del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna HPLC quiral. Debe entenderse que todos los estereoisomeros, mezclas racemicas, diastereomeros, isomeros cis-trans y enantiomeros de los mismos estan englobados dentro del alcance de la presente invencion.
E) Uso
1. Dosificaciones
Para preparar composiciones farmaceuticas como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmaceutico, por ejemplo, ingredientes de formacion de comprimidos convencionales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos, disgregantes, lubricantes, antiadherentes y deslizantes. Los diluyentes adecuados incluyen, pero no estan limitados a, almidon (es decir, almidon de malz, trigo o patata, que puede estar hidrolizado), lactosa (granulada, secada por pulverizacion o anhidra), sacarosa, diluyentes a base de sacarosa (azucar de pastelerla; sacarosa mas alrededor del 7 al 10 por ciento en peso de azucar invertido; sacarosa mas alrededor del 3 por ciento en peso de dextrinas modificadas; sacarosa mas azucar invertido, alrededor del 4 por ciento en peso de azucar invertido, alrededor del 0,1 al 0,2 por ciento en peso de almidon de malz y estearato de magnesio), dextrosa, inositol, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (es decir, celulosa microcristalina AVICEL™ disponible de FMC Corp.), fosfato dicalcico, dihidrato de sulfato de calcio, trihidrato de lactato de calcio y similares. Los aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen, pero no estan limitados a, goma de acacia, goma guar, goma de tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa, almidon, y productos celulosicos (es decir metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y similares), aglutinantes dispersables o solubles en agua (es decir, acido alglnico y sales de los mismos, silicato de magnesio y aluminio, hidroxietilcelulosa [es decir TYLOSE™ disponible de Hoechst Celanese], polietilenglicol, acidos de polisacaridos, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos y almidon pregelatinizado) y similares. Los disgregantes adecuados incluyen, pero no estan limitados a, almidones (malz, patata, etc.), glicolatos de almidon de sodio, almidones pregelatinizados, arcillas (silicato de magnesio y aluminio), celulosas ( como carboximetilcelulosa sodica reticulada y celulosa microcristalina), alginatos, almidones pregelatinizados (es decir, almidon de malz, etc.), gomas (es decir, agar, guar, algarrobilla, karaya, pectina y goma de tragacanto), polivinilpirrolidona reticulada y similares. Los
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
lubricantes y antiadherentes adecuados incluyen, pero no estan limitados a, estearatos (magnesio, calcio y sodio), acido estearico, ceras de talco, stearowet, acido borico, cloruro de sodio, DL-leucina, Carbowax 4000, Carbowax 6000, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio y similares. Los deslizantes adecuadso incluyen, pero no estan limitados a, talco, almidon de malz, sllice (es decir sllice CAB-O-SIL™ disponible de Cabot, sllice SYLOID™ disponible de W. R. Grace/Davison, y sllice AEROSIL™ disponible de Degussa) y similares. Pueden anadirse edulcorantes y aromatizantes a formas de dosificacion solidas masticables para mejorar el sabor de la forma de dosificacion oral. Adicionalmente pueden anadirse o aplicarse colorantes o recubrimientos a la forma de dosificacion solida para facilitar la identificacion del farmaco o con propositos esteticos. Estos portadores se formulan con el activo farmaceutico para proporcionar una dosis apropiada, precisa del activo farmaceutico con un perfil de liberacion terapeutico.
Generalmente estos portadores se mezclan con el activo farmaceutico para formar una composicion de preformulacion solida que contiene una mezcla homogenea de la forma de activo farmaceutico de la presente invencion, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Generalmente la preformulacion se formara por uno a tres metodos comunes: (a) granulacion humeda, (b) granulacion seca y (c) mezcla en seco. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulacion como homogeneas, significa que el ingrediente activo se dispersa uniformemente a lo largo de la composicion de tal manera que la composicion puede subdividirse facilmente en formas de dosificacion igualmente efectivas como comprimidos, plldoras y capsulas. Esta composicion de preformulacion solida se subdivide entonces en formas de dosificacion unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 500 mg del ingrediente activo de la presente invencion. Los comprimidos o plldoras que contienen las composiciones nuevas pueden formularse tambien en comprimidos o plldoras multicapa para proporcionar una liberacion sostenida o proporcionar productos de liberacion dual. Por ejemplo, un comprimido o plldora de liberacion dual puede comprender un componente de dosificacion interior y uno de dosificacion exterior, el ultimo estando en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa enterica, que sirve para resistir la disgregacion en el estomago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o que se retrase su liberacion. Pueden usarse una variedad de materiales para dichos recubrimientos o capas entericas, tales materiales incluyendo una variedad de materiales polimericos como goma laca, acetato de celulosa (es decir acetato ftalato de celulosa, acetato trimetitato de celulosa), acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, copollmeros de metacrilato y etilacrilato, copollmeros de metil metacrilato y metacrilato y similares. Los comprimidos de liberacion sostenida tambien pueden hacerse por recubrimiento con pellcula o granulacion humeda usando sustancias ligeramente solubles o insolubles en solucion (que para una granulacion humeda actua como los agentes aglutinantes) o solidos de fusion lenta una forma fundida (que en una granulacion humeda pueden incorporar el ingrediente activo). Estos materiales incluyen ceras de pollmeros sinteticos, aceites hidrogenados, acidos grasos y alcoholes (es decir, cera de abejas, cera de carnauba, alcohol cetllico, alcohol cetilestearllico, y similares), esteres de jabones metalicos de acidos grasos, y otros materiales aceptables que pueden usarse para granular, recubrir, atrapar o limitar de otra manera la solubilidad de un ingrediente activo para lograr un producto de liberacion sostenida o prolongada.
Las formas llquidas en las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invencion para la administracion oral o por inyeccion incluyen, pero no estan limitadas a, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, as! como elixires y vehlculos farmaceuticos similares. Los agentes de suspension adecuados para suspensiones acuosas, incluyen gomas naturales y sinteticas como acacia, agar, alginato (es decir alginato de propileno, alginato de sodio y similares), guar, karaya, algarrobilla, pectina, tragacanto, y goma xantana, celulosicos como carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, y combinaciones de los mismos, pollmeros sinteticos como polivinilpirrolidona, carbomero (es decir carboxipolimetileno), y polietilenglicol; arcillas como bentonita, hectorita, atapulgita o sepiolita; y otros agentes de suspension farmaceuticamente aceptables como lecitina, gelatina o similares. Los surfactantes adecuados incluyen pero no estan limitados a docusato de sodio, laurilsulfato de sodio, polisorbato, octoxinol-9, nonoxinol-10, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, polioxamero 188, polioxamero 235 y combinaciones de los mismos. Los agentes dispersantes o desfloculantes adecuados incluyen lecitinas de grado farmaceutico. Los agentes floculantes adecuados incluyen pero no estan limitados a electrolitos neutros simples (es decir, cloruro de sodio, potasio, cloruro, y similares), pollmeros insolubles altamente cargados y especies de polielectrolitos, iones divalentes o trivalentes solubles en agua (es decir, sales de calcio, alumbres o sulfatos, citratos y fosfatos (que pueden usarse conjuntamente en formulaciones como tampones de pH y agentes floculantes). Los agentes conservantes adecuados incluyen pero no estan limitados a parabenos (es decir metilo, etilo, n-propilo y n-butilo), acido sorbico, timerosal, sales de amonio cuaternario, alcohol bencllico, acido benzoico, clorhexidina, gluconato, feniletanol y similares. Hay muchos vehlculos llquidos que pueden usarse en formas de dosificacion farmaceutica llquida; sin embargo, el vehlculo llquido que se usa en una forma de dosificacion particular debe ser compatible con los agentes de suspension. Por ejemplo, vehlculos llquidos no polares como esteres grasos y vehlculos llquidos de aceites se usan mejor con agentes de suspension como surfactantes con HLB (Equilibrio Hidrofilo-Lipofilo) bajo, hectorita de estearalconio, resinas insolubles en agua, pollmeros formadores de pellcula insolubles en agua y similares. Por el contrario, los llquidos polares como agua, alcoholes, polioles y glicoles se usan mejora con agentes
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de suspension como surfactantes con HLB mas alto, silicatos de arcillas, gomas, celulosicos solubles en agua, pollmeros solubles en agua y similares. Para la administracion parenteral, se desean suspensiones y soluciones esteriles. Las formas llquidas para la administracion parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones esteriles. Las preparaciones isotonicas que contienen generalmente conservantes adecuados se emplean cuando se desea administracion intravenosa.
Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden administrarse en una forma de dosificacion intranasal a traves del uso topico de vehlculos intranasales adecuados o a traves de parches cutaneos transdermicos, la composition de los cuales es bien conocida por los expertos en la tecnica. Para ser administrado en la forma de un sistema de administracion transdermico, la administracion de una dosis terapeutica sera, por supuesto, continua en logar de intermitente a lo largo del regimen de dosificacion.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse tambien en la forma de sistemas de administracion de liposomas, como veslculas unilaminares pequenas, veslculas unilaminares grandes, veslculas multilamelares y similares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad ed fosfollpidos, como colesterol, estearilamina, fosfatidilcolinas y similares.
La dosis diaria de una composicion farmaceutica de la presente invencion puede variarse sobre un amplio intervalo de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 5000 mg; preferiblemente, la dosis estara en el intervalo de alrededor de 1 mg a alrededor de 100 mg por dla para un humano medio. Para la administracion oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en la forma de comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 o 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomatico de la dosificacion al sujeto a ser tratado. Ventajosamente, un compuesto de la presente invencion puede administrarse en una dosis diario individual o la dosificacion diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al dla.
Sera tambien aparente para alguien experto en la tecnica que la dosis terapeuticamente efectiva para los compuestos activos de la invencion o una composicion farmaceutica de los mismos variara de acuerdo con el efecto deseado. Por lo tanto, las dosificaciones optimas a ser administradas se pueden determinar facilmente por los expertos en la tecnica, y variaran de acuerdo con el compuesto particular usado, el modo de administracion, la fuerza de la preparation y el avance de la condition de la enfermedad. Ademas, los factores asociados con el sujeto particular a ser tratado, incluyendo edad, peso, dieta y tiempo de administracion del sujeto, resultaran en la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapeutico apropiado. Las dosificaciones anteriores son por lo tanto ejemplares del caso medio. Puede hacer, por supuesto, situaciones individuales donde se requieran intervalos de dosificaciones mas altas o mas bajas, y las mismas estan dentro del alcance de la invencion.
Los compuestos de esta invencion pueden administrarse en cualquiera de las composiciones y reglmenes de dosificacion anteriores o por medio de aquellas composiciones y reglmenes de dosificacion establecidos en la tecnica siempre que el uso de los compuestos de la invencion como inhibidores del canal de calcio tipo N se requiera para un sujeto con necesidad de ello.
En su uso, los compuestos de la invencion pueden combinarse con cualquier otro agente terapeutico que sea util para el tratamiento de un trastorno mediado por el canal de calcio tipo N.
La combination incluye no solo la composicion de los compuestos de la invencion y otra sustancia activo si no tambien la composicion de los compuestos de la invencion y dos o mas otras sustancias activas. El alcance de las combinaciones posibles de un compuesto de la invencion y una, dos o mas sustancias activas esta dentro del conocimiento de alguien experto en la tecnica para el tratamiento de un trastorno mediado por el canal de calcio tipo N.
Los compuestos de la presente invencion pueden tambien combinarse con una terapia sin farmacos como cinesiterapia, tratamiento dietetico o terapia con radiation. El compuesto y las composiciones combinadas de la invencion son efectivos para tratar y prevenir el dolor.
2. Formulaciones
Para preparar las composiciones farmaceuticas de esta invencion, uno o mas compuestos de Formula (I) o sal de los mismos como el ingrediente activo, se mezcla Intimamente con un portador farmaceutico de acuerdo con tecnicas de composicion farmaceuticas convencionales, este portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion (por ejemplo oral o parenteral). Los portadores farmaceuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la tecnica. Las descripciones de algunos de estos portadores aceptables farmaceuticos se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society del Reino Unido.
Los compuestos de la presente invencion pueden formularse en varias formas farmaceuticas para
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
propositos de administracion. Los metodos para formular las composiciones farmaceuticas se han descrito en numerosas publicaciones como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edicion, Revisada y Ampliada, Volumenes 1-3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumenes 12, editado por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumenes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.
F) Ejemplos Biologicos
La capacidad de los compuestos de la presente invencion para tratar una condicion mediada por el canal de calcio tipo N se determino usando los siguientes procedimientos.
Ejemplo 1
Expresion y Purification de la Linea Celular Estable Cav2.2
La subunidad Cav2.2 (a1B) (N° de acceso GenBank AAO53230; suministrada por laboratorio de Lipscombe de la Brwun University) se subclono en ADNpc3.1, mientras que las subunidades a25 (M86621) y p3 (M88751) se subclonaron en vectores pBudCE4.1.. Las llneas celulares estables que expresaban las tres subunidades se generaron de acuerdo con el siguientes procedimiento: 1) se transfectaron celulas HEK293 con constructos de expresion a25_1/p3 resultando en una linea celular estable que expresaba subunidades a25-1 y p3 que se seleccionaron bajo 200 ug/ml de Zeocina; 2) se aislo de la colonia y se purifico una linea celular estable que expresaba subunidades a2§.1/p3 en alta cantidad como se evidencio en sus Western blots; 3) esta linea celular se transfecto adicionalmente con constructos de expresion Cav2.2, de los cuales se seleccionaron posteriormente celulas bajo 400 pg/ml de G418 y 200 pg/ml de Zeocian; 4) estas celulas se asilaron clonalmente, se expandieron y se cribaron por analisis Western blot para expresar las tres subunidades.
El analisis Western blot incluia lavar las celulas con solucion salina tamponada con fosfato, recoger y resuspender en tampon de lisis, aplicar electroforesis en gel con un medio de dodecil sulfato de sodio-poliacrilamida al4%-20% a 30 mA durante 90 min. Despues transferir las proteinas en el gel a una membrana de nitrocelulosa, la mancha se incubo con anticuerpo primarios en 2% de leche desnatada en polvo, 0,5% de Tween 20, 100 mM de NaCl y 10 mM de Tris-HCl (pH = 7.4) a 4° C durante la noche. Los anticuerpos primarios se obtuvieron de Sigma e incluian anti-a1B (1:200), anti-a25.1 (1:500), y anti-p3 (1:1000). ademas, las manchas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con suero anti-conejo de cabra secundario (1:20.000) o anti-raton de cabra (1:2.000) que se obtuvo de Pierce/Thermo Fisher Scientific. Finalmente, se uso pelicula de rayos X del Kit ECL Plus de Amersham/GE Healthcare Life Sciences para visualizar las manchas.
Los cultivos de celulas que expresaban de manera estable Cav2.2 se mantuvieron a 37° C en medio Eagle modificado de Dulbecco (bajo nivel de glucosa) que contenia bajo nivel de glucosa bajo una atmosfera de CO2 al 5%. El medio se suplemento con un 10% de suero bovino fetal, 1mM de L-glutamina, 100 lU/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina, 400 pg/ml de G418 y 200 pg/ml de Zeocina.
Ejemplo 2
Ensayo de Electrofisiologfa Automatizado
Se llevaron a cabo experimentos de sistema de pinzamiento zonal automatizados de alto rendimiento usando instrumentos (QPatch-HT) disponibles de Sophion Biosciences, Inc. North Brunswick, NJ. Las celulas se cultivaron en matraces T175 a una confluencia del 50%-90% se trataron enzimaticamente con Deatchin (Genlantis, San Diego, CA, U.S.A.), se centrifugaron, se enjuagaron y se resuspendieron en medio 293 SFM II (Life Technologies, Grand Island, NY, U.S.A.) suplementado con 25 mM de HEPES (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, U.S.A.) a una concentracion de 2-3 x 106 celulas/ml. Las celulas se anadieron a una estacion de preparation celualr automatizada en el QPatch-HT (Sophion Biosciences, North Brunswick, NJ, U.S.A.) y tras un periodo de recuperation de 10 a 30 minutos con agitation suave, se inicio el protocolo de ensayo. Durante la preparacion celular automatizada, se recogieron las celulas, se centrifugaron y se resuspendieron en una solucion extracelular (EC) que contenia 132 mM de NaCl, 1,8 mM de CaCl2, 5,4 mM de KCl, 0,8 mM de MgCl2, 10 mM de glucosa y 10 mM de HEPES (pH = 7.4) ajustado con sacarosa a 315 m0sm. La QPlate se cebo con una solucion intracelular que contenia 135 de CsCl, 10 mM de EGTA, 4 de MgATP, 0.3 de NaGTP, y 20 mM de HEPES (pH = 7.2), ajustada a aproximadamente 290 m0sm con agua desionizada y la solucion EC. Las celulas se anadieron a los pocillos de la QPlate preparados por pipetas roboticas del QPatch-HT.
Para las celulas que se determino que estaban en pinzamiento zonal celular completo, la solucion EC se reemplazo con una solucion de bario (Ba)/trietilamonio (TEA) que contenia 140 mM de TEA-cl, 10 mM de BaCL2, 0,8 mM de MgCl2, 10 mM de glucosa y 10 mM de HEPES (pH = 7.4). Las concentraciones de BaCL2 altas (40 mM) se hicieron con ajustes de TEA-Cl (90 mM) para mantener la osmolaridad. desde un potencial de reposo de 80mV, se administro un tren de pulsos despolarizantes (15 pulsos a 5 Hz, + 20 mV) a la celula una vez cada 30 segundos para
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ocho trenes (4 min en total), y las corrientes resultantes se midieron durante un periodo de control (sin compuesto). Este protocolo se repitio para cada adicion posterior del tampon de control con o sin compuesto (tres periodos en total, cada uno con cuatro trenes). La corriente generada en el 1° y 15° pulsos del ultimo tren de cada periodo en la presencia de cada concentration de farmaco se normalizo a la corriente generada durante el periodo de control en los pulsos respectivos (representando estimulacion de frecuencia baja y alta, respectivamente). Los datos de tanto el segundo como el tercer periodo de aplicacion del farmaco se analizaron para cada celula. Se hizo una adicion final de solution de Ba/TEA que contenla 60-100 uM de CdCl2 para bloquear toda la corriente tipo N y las corrientes "cero" para cada celula. Se hicieron adiciones de un tampon/compuesto usando una caracterlstica de "escupir" del QPatch-HT, que anadieron tres repeticiones de 5 pl de solucion al comienzo de cada periodo de registro.
Para examinar la inactivation de estado cerrado, las celulas se sometieron a un paso de despolarizacion de 50 mseg de activation del canal, pulso de -80 a 10 mV, seguido por un paso de no activation de 5-seg a voltajes que variaban de -130 a -60 mV en incrementos de de 10mV y despues un paso de 50-md de -80 a +10 mV para evaluar la corriente restante. Las corrientes del pulso del voltaje de activacion se normalizaron a un valor pico del pulso de prueba seguido por el paso de -130 mV y se ajustaron a una ecuacion Boltzman para obtener el V1/2. Se preparo roscovitina (Sigma-Aldrich) como 100 mM de solucion madre en dimetilsulfoxido y se diluyo a las concentraciones de trabajo indicadas. Se preparo tetrandina (Sigma-Aldrich) como 4 mM de solucion madre en agua acida (pH = 2.0) y despues se diluyo a concentraciones de trabajo en la solucion externa. se preparo w-Conotoxina MVIIA (Sigma-Aldrich) como una solucion madre de 0,3 mg/ml en agua, con un 0,1% de albumina V se suero bovino (Life Technologies). Los compuestos de Formula (I) se diluyeron primero en dimetilsulfoxido y despues en F-127 pluronico al 10% en agua (Life Technologies), se sonicaron durante 1 min y se diluyeron en tampon EC. Los controles de vehlculo se ejecutaron en paralelo en todos los experimentos.
A menos que se indique lo contrario, las estadlsticas para comparar entre resultados electrofisiologicos utilizaron un analisis unidireccional de la varianza con la prueba de determination de mlnimos cuadrados de Fisher para comparacion por pares. Los datos resultantes se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
Inhibition de QPatch % a Frecuencia Alta y Baja a 0,1 pM
Comp
Free Alta Free Baja
1
63 58
2
53.5 56.5
3
42 34
4
39 35
5
67 59
6
48 48
8
40 37
9
47.5 34
10
38 46
12
41 30
13
47.5 32
14
74.5 63
15
37 20
16
51 37
17
82 84
18
16 -23
19
21 10
20
45 38
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Comp
(continuacion) Free Alta Free Baja
22
0 0
23
-8 -19
25
29 14
26
42 24
28
-5 -18
31
1 4
44
6 20
47
28 25
49
47 33
50
1 -37
51
22 -17
58
26 19
59
54 54
60
48 31
61
62 30
62
67 45
63
74.5 60
64
55 18
65
50 44
66
25 7
67
65 55
68
14 -9
70
25 24
72
11 4
73
1 -18
75
67 45
95
26 14
96
29 -20
98
61 44.5
Ejemplo 3
Ensayo Indicador del Colorante de Calcio
Se uso una ilnea celular estable (padre HEK) que co-expresa las subunidades a1B (Cav2.2), p3y a25 de las subunidades del canal de calcio tipo N. Estas celulas se cultivaron de manera rutinaria como monocapas en Medio de Eagle modificado de Dulbecco que contenla bajo nivel de glucosa con 10% de FBS, 2 mM de L-glutamina, 100 I.U./ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina, 400 pg/ml de G418 y 200 pg/ml de Zeocina (relacion de division = 1:5). Las celulas se mantuvieron en 5% de CO2 a 37° C. Los compuestos de Formula (I) se prepararon como soluciones madre de 10 mM en DMSO del compuesto neto, si estaba disponible. Por lo demas, se usaron las
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
soluciones madre de DMSO de 5 o 10 mM proporcionadas internamente.
Se evaluaron las respuestas de la movilizacion de calcio a la despolarizacion por KCl midiendo la intensidad de la senal fluorescente mediada por calcio en presencia Colorante de Ensayo de Calcio BD (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, U.S.A.), utilizando un Sistema de Cribado de Farmacos Funcional (FDSS) de Hamamatsu Corporation (Bridgewater, NJ, U.S.A.).
Veinticuatro horas antes del ensayo, las celulas se sembraron en placas de 384 pocillos recubiertas con poli-D-lisina de base clara (BD Biosciences) a una densidad de 5.000 celulas por pocillo en medio de cultivo y se cultivaron durante la noche en 5% de CO2 a 37° C. En el dla del ensayo el medio de cultivo se elimino y las celulas se cargaron con colorante de ensayo de calcio BD (BD Biosciences) durante 35 min a 37° C bajo 5% de CO2 y despues durante 25 min a temperatura ambiente. Utilizando el FDSS, las celulas se expusieron a compuestos representativos de Formula (I) a concentraciones variables y el calcio intracelular se midio durante 5 min antes de la adicion de 50 mM de KCl durante 3 min adicionales de medicion.
Calculos y Formulas
Los valores de IC50 para los compuestos representativos de la Formula (I) se determinaron a partir de experimentos de respuesta a la concentracion de seis puntos y representan la concentracion de dicho compuesto requerida para inhibir el 50% de la respuesta maxima. La intensidad de fluorescencia (FI) maxima lograda tras la adicion de 50 mM de Kcl se exporto del software FDSS y se analizo adicionalmente usando Graph Pad Prism 4 (Graph Pad Software Inc., CA, U.S.A.). Los datos se normalizaron a los recuentos medios maximos a partir de pocillos cuadruplicados para cada condicion en presencia de 50 mM de KCl y los recuentos medios mlnimos en presencia de tampon. Las curvas teoricas se generaron usando analisis de ajuste de curva de regresion no lineales de la respuesta de concentracion sigmoidal o la respuesta de concentracion sigmoidal (pendiente variable), y se informo de los valores de IC50 con la curva de dosis con mejor ajuste por GraphPad Prism. Los datos resultantes se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3
Comp
IC50 FDSS (MM) Comp IC50 FDSS (HM)
1
0.0017 40 0.2700
2
0.0011 41 0.0650
3
0.0010 42 0.0550
4
0.0010 43 0.0580
5
0.0013 44 0.0190
6
0.0011 45 0.0710
7
0.0012 48 0.1100
8
0.0016 49 0.0055
9
0.0023 60 0.0070
10
0.0020 61 0.0015
11
0.0024 62 0.0020
12
0.0026 63 0.0025
13
0.0049 64 0.0072
14
0.0062 65 0.0078
15
0.0049 66 0.0094
16
0.0051 67 0.0120
17
0.0051 68 0.0200
18
0.0053 69 0.0200
19
0.0054 70 0.0240
20
0.0055 71 0.0310
21
0.0057 72 0.0380
22
0.0060 73 0.0500
23
0.0062 74 0.0530
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(continuacion)
Comp
IC50 FDSS (MM) Comp IC50 FDSS (HM)
24
0.0110 75 0.0800
25
0.0110 76 0.1000
26
0.0120 77 0.1500
27
0.0015 79 0.1800
28
0.0170 80 0.2000
29
0.0580 81 0.4000
31
0.0035 82 0.7700
32
0.1400 95 0.0034
33
0.0820 96 0.0082
34
0.1200 97 0.0130
36
0.1430 98 0.0051
37
0.0340
38
0.1100
39
0.0720
Ejemplo 4
Hiperalgesia inducida por adyuvante de Freund Completo (CFA)
La inyeccion intraplantar del adyuvante de Freund completo (CFA) en roedores resulta en una reaccion inflamatoria de duracion larga, caracterizada por una hipersensibilidad pronunciada a estimulos tanto termicos como mecanicos, que alcanza el maximo entre 24-72 hr despues de la inyeccion y puede durar varias semanas. Esta prueba predice el efecto analgesico, antialodinico y/o antihiperalgesico de numerosos agentes clinicos eficaces, incluyendo acetaminofeno, NSAIDS, como el ibuprofeno y la aspirina, opiaceos, como la morfina, y especialmente el de bloqueante del canal de calcio tipo N ziconotida, que se comercializa como Prialt® para la gestion de varios dolores cronicos, incluyendo varios tipos de dolor neuropatico.
Para evaluar si los compuestos de prueba de Formula (I) revierten la hipersensibilidad establecida, se inyectaron 100 pl de CFA (suspendido en una emulsion 1:1 de solucion salina y Mycobacterium tuberculosis muerta por calor en aceite mineral) en una sola pata trasera de ratas Sprague-Dawley (tipicamente machos que variaban de 150-350 g). Cada rata se coloco en una camara de prueba en una superficie de vidrio caliente y se permitio que se aclimatase durante aproximadamente 10 min. Se enfoco entonces un estimulo termico radiante (rayo de luz) a traves del vidrio en la superficie plantar de cada pata trasera sucesivamente. El estimulo termico se apago automaticamente por un rele fotoelectrico cuando se movio la pata o cuando se alcanzo el tiempo de corte (20 segundos para calor radiante a -5 Amps). Se registro una latencia a la respuesta inicial (linea de base) para cada animal antes de la inyeccion de CFA. Veinticuatro horas despues de la inyeccion de CFA intraplantar, la latencia a la respuesta del animal al estimulo termico fue revaluada y comparada con el tiempo de respuesta de la linea de base del animal. Solo las ratas que mostraron al menos una reduccion del 25% en la latencia a la respuesta (es decir hiperalgesia) se incluyeron para analisis adicional. Inmediatamente despues de la evaluacion de la latencia post- CFA, se administro el compuesto de prueba o vehiculo (por lo general Solutol, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil beta-ciclodextrina o PEG-400) i.p o p.o. a las ratas. Las latencias de la retirada del tratamiento post- compuesto se evaluaron a intervalos de tiempo fijados, tipicamente 30, 60 y 120 min. Los datos resultantes para el vehiculo y los compuestos 1 y 14 de la Formula (i) se muestran en la Figura 1.
Aunque la especificacion anterior ensena los principios de la presente invencion, con ejemplos proporcionados con el proposito de ilustracion, se entendera que la practica de la invencion abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales como se comprenden dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Reivindicaciones
    1. Un compuesto de Formula (I)
    imagen1
    en el que
    X1, X2, X3 y X4 son independientemente CH o N; n es 0, 1 o 2;
    R1 se selecciona del grupo consistente de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, di(alquilo C1-4)amino, alquil-amino C1-4, amino, pirrolidin-1-il, nitro, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, y ciano;
    R2 es alcoxi C1-4, halo o trifluorometilo;
    en el que R1 y R2 alternativamente pueden formar un anillo de heteroarilo de 6 miembros con n siendo 1 y R2 enlazado a X1; R3 es hidrogeno o bromo;
    el anillo A se selecciona del grupo consistente de piridina-N-oxido, benzo[1,3] dioxol-5-ilo, 4,4-dimetilciclohex- 1 -en-1-ilo, indolilo, 1 -metil-indolilo, 2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]-dioxin-6-ilo, ciclopent-1-en-1-ilo, benzofuranilo, fenilo y heteroarilo, en el que dicho heteroarilo, es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente 1 heteroatomo adicional seleccionado del grupo consistente de N, O y S; en el que dicho fenilo, y dicho heteroarilo esta opcionalmente sustituido con R4;
    R4 se selecciona del grupo consistente de hidroxilo, halo, ciano, amino, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, di(alquilo C1-4)amino, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1.4, alquilcarbonilamino C1.4, di(alquilo C1-4)amino-carbonilo, hidroxilo-alquilo C1.4, morfolin-4-il-alcoxi C1-4, imidazol-1-il-alcoxi C1.4, di(alquilo C1. 4)amino-alcoxi C1-4, alquilsulfonilo C1-4, morfolin-4-il-carbonilo, di(alquilo C1-4)amino-alquilo C1-4-
    aminocarbonilo, aminocarbonilo, 1 -metil-piperidin-4-il-carbonilo, hidroxilo-alquilo C1-4-aminocarbonilo y alquilo C-M-sulfinilo; y
    Q se selecciona del grupo consistente de
    imagen2
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    o un enantiomero, diastereomero, solvato o sal farmaceuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que Q es
    imagen6
  2. 3. El compuesto de la reivindicacion 2,
  3. 4. El compuesto de la reivindicacion 3,
  4. 5. El compuesto de la reivindicacion 4,
  5. 6. El compuesto de la reivindicacion 1,
    en el que R1 es alcoxi C1-4. en el que el anillo A es fenilo, tiofen-2-ilo o piridina en el que R4 es halo, ciano o alcoxi C1-4. en el que Q es
    imagen7
  6. 7. El compuesto de la reivindicacion 6, en el que el Anillo A es fenilo.
  7. 8. El compuesto de la reivindicacion 7, en el que R1 es alcoxi C1-4 y R4 es halo.
  8. 9. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que dicho compuesto se selecciona de:
    5-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-il)-1 H-pirazol,
    4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-benzonitrilo,
    5- (4-Cloro-2-fluorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    1-(2-Metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    1-(2-Metoxifenil)-5-[4-(metilsulfanil)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-[2-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4,4-Dimetilciclohex-1-en-1-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4-Etoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    1-(2-Metoxifenil)-5-(4-metilfenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-N, N-dimetilanilina,
    1- {4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}etanona,
    2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina,
    5- (5-Clorotiofen-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    1-(2-Metoxifenil)-5-fenil-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
    Etil 4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]benzoato,
    1-(2-Metoxifenil)-5-(4-metiltiofen-2-il)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    2-Etoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina,
    1- (2-Metoxifenil)-5-(3-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-1 -metil-1 H-indol,
    2- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-anilina, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-2-metilpi ridina,
    1- (2-Metoxifenil)-5-[4-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    2- Cloro-4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina,
    1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-5-tiofen-2-il-1 H-pirazol, 5-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    1- (2-Metoxifenil)-5-(5-metilfuran-2-il)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(3,4-Dimetoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, N-{5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-2-il}acetamida, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilpiridin-2-amina, 4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina,
    4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-2-metilpi ridina,
    3- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina,
    2- Metoxi-3-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina, N-{2-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-fenil}-acetamida,
    5- Ciclopent-1-en-1-il-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    2-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-5-metil-1,3-tiazol,
    2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirimidina, N,N-Dietil-4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-benzamida, 5-(1-Benzofuran-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-1 H-indol, 5-(3,5-Dimetoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 1-{4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-fenil}-etanol,
    3- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-piridina,
    Acido 4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-benzoico, 5-(4-Metanosulfinil-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-1H-pirazol,
    1- (2-terc-Butoxifenil)-5-(4-clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    2- [5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N,N-dimetilanilina,
    2- [5-(4-Cloro-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-pirazol-1-il]-piridina,
    4- [5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-piridina,
    3- [5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-piridina,
    4- [1-Pirazin-2-il-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo,
    4-[1-Piridin-3-il-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo, 4-[1-Piridin-2-il-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo, 4-[1-Piridin-4-il-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-benzonitrilo,
    4- [1 -Quinolin-8-il-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol-5-il]-benzonitrilo,
    5- (4-Clorofenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidrotiopiran-4-il)-1 H-pirazol,
    5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1 H-pirazol,
    2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N-metilanilina,
    5-(4-Clorofenil)-3-[(trans)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-[(2R,4r,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-[(2R,4S)-2-(1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-nitrofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    2- [5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N-etilanilina,
    3- [(trans)-2,6-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-5-fenil-1 H-pirazol, 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-anilina, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-[(trans)-2-(1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-1 H-pirazol,
    4- Bromo-5-(4-clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    5- (4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    4- (2-{4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi} etil)morfolina,
    2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N,N-dietilanilina,
    1- (2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    5- (4-Clorofenil)-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(4-metoxi-2-metilfenil)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-pi rrolidin-1 -ilfenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-etilfenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2,6-diclorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    5-{4-[2-(1H-Imidazol-1-il)etoxi]fenil}-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4- il)-1 H-pirazol,
    2- {4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi}-N,Ndimetiletanamina,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    1-(2-Metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-fenol,
    5- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-pi ridin-2-amina,
    4-({4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}carbonil)morfolina, N-[2-(Dimetilamino)etil]-4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-
    il]benzamida,
    4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]benzamida,
    1- ({4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}carbonil)-4- metilpiperazina,
    N-(2-Hidroxietil)-4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-benzamida,
    3- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-piridina-1-oxido,
    5- (4-Clorofenil)-1-[2,4-dicloro-6-(trifluorometil)fenil]-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol,
    2- [5-(4-Clorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il]-benzonitrilo, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-[(trans)-2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidrofuran-3-il)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidrofuran-3-il)-1 H-pirazol, o 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol.
  9. 10. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que dicho compuesto se selecciona de:
    4- Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-il)-1 H-pirazol,
    4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-benzonitrilo,
    5- (4-Cloro-2-fluorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 1-(2-Metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 1-(2-Metoxifenil)-5-[4-(metilsulfanil)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-[2-(-metiletoxi)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pi razol, 5-(4,4-Dimetilciclohex-1-en-1-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4-Etoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 1-(2-Metoxifenil)-5-(4-metilfenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilanilina,
    1- {4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}etanona,
    2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina,
    5- (5-Clorotiofen-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 1-(2-Metoxifenil)-5-fenil-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
    Etil 4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]benzoato,
    1- (2-Metoxifenil)-5-(4-metiltiofen-2-il)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    2- Etoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina,
    1- (2-Metoxifenil)-5-(3-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-1 -metil-1 H-indol,
    2- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-anilina, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-2-metilpi ridina,
    1- (2-Metoxifenil)-5-[4-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    2- Cloro-4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina, 1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-5-tiofen-2-il-1 H-pirazol, 5-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    1- (2-Metoxifenil)-5-(5-metilfuran-2-il)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(3,4-Dimetoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilpiridin-2-amina, 4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina,
    4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpiridina,
    3- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina, N-{2-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-fenil}-acetamida,
    5- Ciclopent-1-en-1-il-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    2- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-5-metil-1,3-tiazol,
    2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirimidina, 5-(1-Benzofuran-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-1 H-indol, 5-(3,5-Dimetoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 1-{4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pi razol-5-il]-fenil}-etanol,
    3- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-piridina, 1-(2-terc-Butoxifenil)-5-(4-clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N,N-dimetilanilina, 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N-metilanilina, 5-(4-Clorofenil)-3-[(trans)-2,6-d imetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-[(2R,4r,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-[(2R,4S)-2-(1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-nitrofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    2- [5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N-etilanilina,
    3- [(trans)-2,6-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-5-fenil-1 H-pirazol, 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-anilina, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-[(trans)-2-(1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-1H-pi razol,
    4- Bromo-5-(4-clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    5- (4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    4- (2-{4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi} etil)morfolina,
    2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N,N-dietilanilina,
    1- (2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    5- (4-Clorofenil)-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(4-metoxi-2-metilfenil)-1 H-pirazol,
    5-(4-Clorofenil)-1 -(2-pirrolidin-1-ilfenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-pi ran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-etilfenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    2- Metoxi-3-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina, 5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-[(trans)-2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidrofuran-3-il)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidrofuran-3-il)-1 H-pirazol, o 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-tetrahidrofuran-3-il)-1 H-pirazol.
  10. 11. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que dicho compuesto se selecciona de:
    5-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-il)-1 H-pirazol,
    4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-benzonitrilo,
    5- (4-Cloro-2-fluorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 1-(2-Metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 1-(2-Metoxifenil)-5-[4-(metilsulfanil)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-[2-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4,4-Dimetilciclohex-1-en-1-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4-Etoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 1-(2-Metoxifenil)-5-(4-metilfenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilanilina,
    1- {4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}etanona,
    2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina,
    5- (5-Clorotiofen-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4-terc-Butilfenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 1-(2-Metoxifenil)-5-fenil-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol,
    Etil 4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]benzoato,
    1- (2-Metoxifenil)-5-(4-metiltiofen-2-il)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    2- Etoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina,
    1- (2-Metoxifenil)-5-(3-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-1 -metil-1 H-indol,
    2- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-anilina, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-2-metilpi ridina,
    1- (2-Metoxifenil)-5-[4-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    2- Cloro-4-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina, 1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-5-tiofen-2-il-1 H-pirazol, 5-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    1- (2-Metoxifenil)-5-(5-metilfuran-2-il)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(3,4-Dimetoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilpiridin-2-amina,
    4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpiridina,
    5- Ciclopent-1-en-1-il-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]pirimidina, 5-(1-Benzofuran-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-1 H-indol,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    5-(3,5-Dimetoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    1- {4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-fenil}-etanol,
    3-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-piridina,
    2- [5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N,N-dimetilanilina, 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N-metilanilina, 5-(4-Clorofenil)-3-[(trans)-2,6-d imetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-[(2R,4r,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-[(2R,4S)-2-(1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-nitrofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    2- [5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N-etilanilina,
    3- [(trans)-2,6-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-5-fenil-1 H-pirazol, 2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-anilina, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-[(trans)-2-(1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-1 H-pirazol,
    4- Bromo-5-(4-clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    5- (4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    4- (2-{4-[1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]fenoxi} etil)morfolina,
    2-[5-(4-Clorofenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N,N-dietilanilina, 1-(2-Clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    5- (4-Clorofenil)-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(4-metoxi-2-metilfenil)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-3-[(trans)-2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il]-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidrofuran-3-il)-1 H-pirazol, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidrofuran-3-il)-1 H-pirazol, o 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-tetrahidrofuran-3-il)-1 H-pirazol.
  11. 12. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que dicho compuesto se selecciona de:
    5-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-il)-1 H-pirazol,
    4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-benzonitrilo,
    1- (2-Metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    5- (4-Etoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina, 5-(5-Clorotiofen-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 2-Etoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1 H-pirazol,
    y
    5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-tetrahidrofuran-3-il)-1 H-pirazol.
  12. 13. Una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de la reivindicacion 1 y al menos un portador farmaceuticamente aceptable.
  13. 14. Una composicion farmaceutica de la reivindicacion 13, en la que dicho compuesto de la reivindicacion 1 se selecciona de:
    5-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidropiran-4-il)-1 H-pirazol,
    4- [1-(2-Metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-il]-benzonitrilo,
    1- (2-Metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    5- (4-Etoxifenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol,
    2- Metoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]piridina, 5-(5-Clorotiofen-2-il)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol, 2-Etoxi-5-[1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il]-piridina, 5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1 H-pirazol, o
    5-(4-Clorofenil)-1-(2-metoxifenil)-3-(2,2,5,5-tetrametil-tetrahidrofuran-3-il)-1 H-pirazol.
  14. 15. Un compuesto de la reivindicacion 1 o 9, para su uso en un metodo para tratar dolor inflamatorio en un sujeto con necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de la reivindicacion 1 o 9.
  15. 16. Un compuesto de la reivindicacion 1 o 9, para su uso en un metodo para tratar el dolor inflamatorio de la reivindicacion 15, en el que el dolor inflamatorio se debe a enfermedad inflamatoria intestinal, slndrome del intestino irritable, dolor visceral, migrana, dolor post-operatorio, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor lumbar, dolor en las articulaciones, dolor abdominal, dolor de pecho, dolor de parto, enfermedades
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    musculoesqueleticas, enfermedades de la piel, dolor de muelas, pirexia, quemadura, quemaduras solares, mordedura de serpiente, mordedura de serpiente venenosa, mordedura de arana, picadura de insectos, vejiga neurogenica/hiperactiva, cistitis intersticial, infeccion del tracto urinario, rinitis, dermatitis de
    contacto/hipersensibilidad, prurito, eczema, faringitis, mucositis, enteritis, slndrome de colon irritable, colecistitis, pancreatitis, slndrome de dolor postmastectomla, dolor menstrual, endometriosis, dolor, dolor debido a traumatismo flsico, dolor de cabeza, dolor de cabeza sinusal, dolor de cabeza de tension o aracnoiditis.
  16. 17. Un compuesto de la reivindicacion 1 o 9, para su uso en un metodo para tratar dolor neuropatico en un sujeto con necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de la reivindicacion 1 o 9.
  17. 18. Un compuesto de la reivindicacion 1 o 9, para su uso en un metodo para tratar dolor neuropatico en un sujeto con necesidad de ellos de la reivindicacion 17, en donde el dolor neuropatico es dolor por cancer, trastornos neurologicos, cirugla de la columna vertebral y del nervio periferico, tumor cerebral, lesion cerebral traumatica (TBI), dolor inducido por quimioterapia, cronificacion del dolor, dolor radicular, dolor por VIH, traumatismo de la medula espinal, slndrome de dolor cronico, fibromialgia, slndrome de fatiga cronica, lupus, sarcoidosis, neuropatla periferica, neuropatla periferica bilateral, neuropatla diabetica, dolor central, neuropatlas asociadas con lesiones de la medula espinal, apoplejla, esclerosis lateral amiotrofica (ALS), enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple, neuritis ciatica, neuralgia de la articulacion mandibular, neuritis periferica, polineuritis , dolor del munon, dolor de miembro fantasma, fracturas oseas, dolor neuropatico oral, dolor de Charcot, slndrome de dolor del complejo regional I y II (CRPS I/ II), radiculopatla, slndrome de Guillain-Barre, meralgia parestesica, slndrome de la boca ardiente, neuritis optica, neuritis postfebril, neuritis migratoria, neuritis segmentaria, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glossofarlngea, neuralgia migranosa, neuralgia idiopatica, neuralgia intercostal, neuralgia mamaria, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia postherpetica, causalgia, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esfenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia del trigemino, vulvodinia, o neuralgia vidiana.
  18. 19. Un proceso para hacer una composition farmaceutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1 y un portador farmaceuticamente aceptable.
ES13753391.5T 2012-08-16 2013-08-16 Pirazoles sustituidos como bloqueantes del canal de calcio tipo N Active ES2600743T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261683777P 2012-08-16 2012-08-16
US201261683777P 2012-08-16
PCT/US2013/055271 WO2014028803A1 (en) 2012-08-16 2013-08-16 Substituted pyrazoles as n-type calcium channel blockers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2600743T3 true ES2600743T3 (es) 2017-02-10

Family

ID=49036655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13753391.5T Active ES2600743T3 (es) 2012-08-16 2013-08-16 Pirazoles sustituidos como bloqueantes del canal de calcio tipo N

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8901314B2 (es)
EP (1) EP2885293B1 (es)
JP (2) JP2015524852A (es)
KR (1) KR20150042834A (es)
CN (2) CN104903316B (es)
AU (2) AU2013302471B2 (es)
BR (1) BR112015003395A2 (es)
CA (1) CA2882123C (es)
CL (1) CL2015000358A1 (es)
CR (1) CR20150069A (es)
EA (1) EA201590380A1 (es)
ES (1) ES2600743T3 (es)
HK (1) HK1214860A1 (es)
IL (1) IL237191A0 (es)
MX (1) MX2015002038A (es)
PE (1) PE20151140A1 (es)
PH (1) PH12015500315B1 (es)
SG (1) SG11201501137VA (es)
WO (1) WO2014028803A1 (es)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9974775B2 (en) 2013-08-16 2018-05-22 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112015003393A2 (pt) 2012-08-16 2017-07-04 Janssen Pharmaceutica Nv pirazóis substituídos como bloqueadores de canal de cálcio de tipo-n
AU2016277126A1 (en) 2015-06-12 2017-12-14 Vettore, LLC MCT4 inhibitors for treating disease
KR101743960B1 (ko) 2015-07-06 2017-06-08 서울대학교산학협력단 G단백질 결합형 수용체19 작용제를 유효성분으로 함유하는 알츠하이머 질환 또는 치매를 예방, 치료 또는 지연하기 위한 약학적 조성물
TW201718557A (zh) * 2015-10-08 2017-06-01 歌林達有限公司 經吡唑基取代之四氫吡喃基碸
TW201726128A (zh) * 2015-10-08 2017-08-01 歌林達有限公司 經吡唑基取代之四氫哌喃基碸
WO2017139329A1 (en) * 2016-02-09 2017-08-17 Alexander Krantz Site-selective functionalization of proteins using traceless affinity lables
KR102573333B1 (ko) 2016-06-28 2023-08-31 삼성디스플레이 주식회사 표시 장치
BR112019011825A2 (pt) * 2016-12-12 2019-10-22 Vettore, LLC composto, enantiômero isolado, composição farmacêutica, método para inibir a atividade do transportador de monocarboxilato mct4, ou um mutante do mesmo, em uma amostra biológica, método para inibir a atividade do transportador de monocarboxilato mct4, ou um mutante do mesmo, em relação ao transportador de monocarboxilato mct1, ou um mutante do mesmo, em um paciente, método para tratar um distúrbio mediado por transportador de monocarboxilato mct4 em um sujeito que necessite do mesmo, uso de um composto e método para obter um efeito em um paciente
US11400165B2 (en) 2017-11-04 2022-08-02 Advanced Proteome Therapeutics Inc. Composition and method for modifying polypeptides
JP6800492B2 (ja) * 2018-06-29 2020-12-16 ＭｉＺ株式会社 水素を含む癌性疼痛の抑制もしくは軽減のための組成物
EP4568667A2 (en) * 2022-08-10 2025-06-18 Vettore, LLC Salts of heterocyclic inhibitors of monocarboxylate transporter 4 for the treatment of disease

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US6117841A (en) * 1997-05-30 2000-09-12 Warner-Lambert Company Substituted peptidylamine calcium channel blockers
CA2415697A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 James C. Forbes Combination of a cox-2 inhibitor and a vasomodulator for treating pain and headache pain
JP4537855B2 (ja) * 2002-10-09 2010-09-08 久光製薬株式会社 抗真菌活性を有する新規ピラゾール化合物
BRPI0410871A (pt) * 2003-05-30 2006-07-04 Neuromed Tech Inc 3-aminometil-pirrolidinas como bloqueadores do canal de cálcio do tipo n
EP1965799A2 (en) * 2005-12-22 2008-09-10 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as calcium channel blockers
US8354256B2 (en) * 2008-03-11 2013-01-15 Danisco Us Inc. Glucoamylase and Buttiauxiella phytase during saccharification
JP5421368B2 (ja) * 2008-08-01 2014-02-19 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ テトラヒドロピリジニルおよびジヒドロピロリル化合物およびそれらの使用
KR101052065B1 (ko) * 2008-10-15 2011-07-27 한국과학기술연구원 칼슘이온 채널 조절제로서 유효한 피라졸릴메틸아민-피페라진 유도체와 이의 제조방법
UA104010C2 (en) * 2008-12-18 2013-12-25 Эли Лилли Энд Компани Purine compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9974775B2 (en) 2013-08-16 2018-05-22 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015524852A (ja) 2015-08-27
HK1214860A1 (zh) 2016-08-05
EP2885293B1 (en) 2016-07-27
US8901314B2 (en) 2014-12-02
AU2013302471A1 (en) 2015-02-26
CN107857757A (zh) 2018-03-30
CN104903316B (zh) 2017-11-28
WO2014028803A1 (en) 2014-02-20
SG11201501137VA (en) 2015-04-29
PH12015500315A1 (en) 2015-03-30
CA2882123A1 (en) 2014-02-20
CA2882123C (en) 2021-07-20
CN104903316A (zh) 2015-09-09
AU2013302471B2 (en) 2017-08-17
PH12015500315B1 (en) 2019-08-07
MX2015002038A (es) 2016-01-22
US20140163031A1 (en) 2014-06-12
PE20151140A1 (es) 2015-08-07
JP2018065865A (ja) 2018-04-26
EP2885293A1 (en) 2015-06-24
EA201590380A1 (ru) 2015-07-30
IL237191A0 (en) 2015-04-30
AU2017261551A1 (en) 2017-12-07
CR20150069A (es) 2015-05-18
CL2015000358A1 (es) 2015-06-12
JP6294559B1 (ja) 2018-03-14
BR112015003395A2 (pt) 2017-07-04
AU2017261551B2 (en) 2019-07-04
KR20150042834A (ko) 2015-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017261551B2 (en) Substituted pyrazoles as N-type calcium channel blockers
ES2641478T3 (es) Derivados de 3-acetilamino-1-(fenil-heteroaril-aminocarbonil o fenil-heteroaril-carbonilamino)benceno para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos
JP6698693B2 (ja) Ｒｓｖ抗ウイルス性ピラゾロおよびトリアゾロピリミジン化合物
ES2968227T3 (es) Compuestos, composiciones y procedimientos de uso
RU2608742C2 (ru) (альфа-замещенные аралкиламино- и гетероарилалкиламино)пиримидинил- и 1, 3, 5-триазинилбензимидазолы, их фармацевтические композиции и их применение в лечении пролиферативных заболеваний
WO2020190774A1 (en) Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors
JP2025505882A (ja) Ｐａｒｇの阻害物質
CA3056970A1 (en) 2-methyl-quinazolines
CA3172478A1 (en) Bcl-2 inhibitor
EA020322B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ β-АМИЛОИДА
CA2922933A1 (en) 2,8-diazaspiro[4.5]decane and 3,9-dispiro[5.5]undecane derivates and pharmaceutical compositions thereof useful as tryptophan hydroxylase inhibitors
EP3581569A1 (en) Compound having somatostatin receptor agonistic activity and pharmaceutical use thereof
WO2014079787A1 (en) Substituted 1,6-naphthyridines
ES2985747T3 (es) Derivados de difenilo y usos de los mismos
JPWO2020071550A1 (ja) Ｃｄｋ８阻害剤およびその用途
ES2909709T3 (es) Inhibidores del receptor 2 activado por proteasa
BR112020026619A2 (pt) Composto, método para tratar e/ou prevenir uma doença que apresenta sinalização prejudicada de neurotrofinas e/ou outros fatores trópicos, uso de um composto, produto de combinação, kit de partes, e, processo para a preparação de um composto
KR20190133703A (ko) 이속사졸 카르복사미드 화합물 및 이의 용도
CN120390740A (zh) 作为PI3Kα抑制剂的杂环化合物
BR112014026776B1 (pt) Derivados de pirimidina, seu uso no tratamento de doenças bacterianas, composição e combinação farmacêuticas e produto de preparação combinada
TW202540107A (zh) Ｍ４陽性變構調節劑
TW202615031A (zh) 作為可溶性環氧化物水解酶抑制劑之吡啶酮甲醯胺衍生型化合物
NZ717556B2 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors