ES2600792T3 - Alcoxialquilésteres metabólicamente estables de fosfonatos, fosfonatos nucleosídicos y fosfatos nucleosídicos antivirales o antiproliferativos - Google Patents

Alcoxialquilésteres metabólicamente estables de fosfonatos, fosfonatos nucleosídicos y fosfatos nucleosídicos antivirales o antiproliferativos Download PDF

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ES2600792T3 ES07760797.6T ES07760797T ES2600792T3 ES 2600792 T3 ES2600792 T3 ES 2600792T3 ES 07760797 T ES07760797 T ES 07760797T ES 2600792 T3 ES2600792 T3 ES 2600792T3
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alkyl
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Karl Y. Hostetler
James R. Beadle
Jacqueline Ruiz
Merrick R. Almond
George R. Painter
Timothy A. Riley
Paula Francom
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University of California Berkeley
University of California, San Diego
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Chimerix Inc
University of California Berkeley
University of California, San Diego
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Abstract

Un fosfonato nucleosídico seleccionado del grupo de compuestos que tienen las siguientes estructuras.**Fórmula** en las que R se selecciona del grupo que consiste en -R1-O-R2, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo alquilo C1 a C11 opcionalmente sustituido y R2 se selecciona del grupo que consiste en un grupo alquilo C6 a C17 o un grupo alquenilo C6 a C17; en las que dicho grupo alquilo C6 a C17 está sustituido con uno o más grupos alquilo, para proporcionar un grupo alquilo de cadena ramificada, grupo alquilo que se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y propilo, y/o dicho grupo alquilo C6 a C17 está sustituido con uno o más grupos cicloalquilo, incluyendo ciclopropilo y/o dicho grupo alquilo C6 a C17 está sustituido con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br e I; con la condición de que dicho grupo alquilo C6 a C17 incluya uno o más de dichos sustituyentes en la última o la penúltima posiciones del grupo alquilo, o esté ramificado en la última o la penúltima posiciones; y en las que dicho grupo alquenilo C6 a C17 está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, un grupo cicloalquilo, incluyendo ciclopropilo y/o uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br e I; y además en donde dicho grupo alquenilo C6 a C17 contiene uno o más dobles enlaces, incluyendo al menos un doble enlace terminal; B se selecciona entre una base púrica o una base pirimidínica; y A es un contraión seleccionado del grupo que consiste en H+, Li+, Na+, K+, NH41. Un fosfonato nucleosídico seleccionado del grupo de compuestos que tienen las siguientes estructuras. 5 en las que R se selecciona del grupo que consiste en -R1-O-R2, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en un 10 grupo alquilo C1 a C11 opcionalmente sustituido y R2 se selecciona del grupo que consiste en un grupo alquilo C6 a C17 o un grupo alquenilo C6 a C17; en las que 15 dicho grupo alquilo C6 a C17 está sustituido con uno o más grupos alquilo, para proporcionar un grupo alquilo de cadena ramificada, grupo alquilo que se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y propilo, y/o dicho grupo alquilo C6 a C17 está sustituido con uno o más grupos cicloalquilo, incluyendo ciclopropilo y/o dicho grupo alquilo C6 a C17 está sustituido con uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br e I; 20 con la condición de que dicho grupo alquilo C6 a C17 incluya uno o más de dichos sustituyentes en la última o la penúltima posiciones del grupo alquilo, o esté ramificado en la última o la penúltima posiciones; y en las que 25 dicho grupo alquenilo C6 a C17 está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, un grupo cicloalquilo, incluyendo ciclopropilo y/o uno o más halógenos seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br e I; y además en donde dicho grupo alquenilo C6 a C17 contiene uno o más dobles enlaces, incluyendo al menos un doble enlace terminal; B se selecciona entre una base púrica o una base pirimidínica; y A es un contraión seleccionado del grupo que consiste en H+, Li+, Na+, K+, NH4 +, tetraalquilamonio y otras sales de amina terciaria incluyendo trietilamina. +, tetraalquilamonio y otras sales de amina terciaria incluyendo trietilamina.

Description

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Tabla 1. Referencias que citan fosfonatos, fosfonatos nucleosídicos y fosfatos nucleosídicos ilustrativos para el uso de acuerdo con el método de la invención
ID DEL DOCUMENTO
TÍTULO AUTOR (primer apellido)
US 5.194.654
Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use Hostetler, K. Y.
US 5.223.263
Liponucleotide containing liposomes Hostetler, K. Y.
US 5.411.947
Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug Hostetler, K. Y.
US 5.463.092
Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use Hostetler, K. Y.
US 5.484.809
Prodrugs for oral administration containing taxol or substituted taxol covalently bound to a phospholipid Hostetler, K. Y.
US 5.696.277
Antiviral prodrugs Hostetler, K. Y.
US 5.744.461
Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and methods of use Hostetler, K. Y.
US 5.744.592
Lipid prodrugs for oral administration Hostetler, K. Y.
US 5.817.638
Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B Hostetler, K. Y.
US 5.827.831
Lipid nucleoside analog prodrugs for oral administration Hostetler, K. Y.
US 6.002.029
Antiviral prodrugs Hostetler, K. Y.
US 6.252.060
Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B Hostetler, K. Y.
US 6.448.392B
Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use Hostetler, K. Y.
US 6.599.887B
Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides Hostetler, K. Y.
US 6.716.825
Phosphonate compounds Hostetler, K. Y.
CZ 292199
OPhosphonomethyl Choline and Alkyl Esters thereof, process of their preparation and use Holy, A. (agentes antineoplásicos)
US 6653296 US 6057305
Preparation of Antiretroviral Enantiomeric nucleotide Analogs Holy, A. (tenofovir, PMPA)
US 5977061
Acyclic Nucleosides as Virucides and Immunostimulation Suppressants Holy, A. (HPMPDAP)
US 5733896
Preparation of N(3fluoro2phosphonylmethoxypropyl)purines and  pyrimidines as antiviral agents Holy, A.
CS 263953
Method for the Preparation of 9(S) and 9(R,S)(3hydroxy2 phosphonylmethoxypropyl) adenine as virucides Holy, A.
CS 263955
Method for the preparation of N[3hydroxy 2(phosphonylmethoxy)propyl]purines and  pyrimidines Holy, A.
CS 263956
Method for the preparation of virucidal 9(S)(3hydroxy2 phosphonylmethoxypropyl)adenine Holy, A.
US 5641763 US 5869467
Preparation and testing of Nphosphonylmethoxyalkyl derivatives of pyrimidine and purine bases with antiviral activity Holy, A. (excluye HPMPA, incluye PMEG)
US 4808716
Preparation of 9[phosphonomethoxy)alkyl]adenines and their use as virucides Holy, A. (HPMPA)
10
imagen9
US 5717095
Preparation of cyclic nucleotide phosphonate esters as virucides Arimilli, M. N.
US 5650510 US5854228
Antiviral phosphonomethoxyalkylpurines and  pyrimidines and their preparation Webb, R. R. (PMEG)
US 5840716
Preparation of acyclic nucleotide phosphonates as virucides Ubasawa, M.
US 5798340 US 6225460
Preparation of virucidal nucleotide analogs Bischofberger, N. W.
US 6197775
Preparation of phosphonate acyclic nucleotide derivatives as antiviral agents Ubasawa, M.
Presentada para publicación, 2006
Synthesis and antiviral evaluation of novel 5phpsphonopent2en1yl nucleosides and their alkoxyalkyl phosphonoesters Choo, H. et al
Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 2006, en prensa
Synthesis and antiviral evaluation of alkoxyalkyl esters of phosphonopropoxymethylguanine and phosphonopropoxymethyldiaminopurine Ruiz, J et al
Tabla 2. Referencias que citan análogos de nucleósidos ilustrativos que se pueden convertir en fosfatos nucleosídicos para el uso de acuerdo con el método de la presente invención
ID DEL DOCUMENTO
TÍTULO AUTOR (primer apellido)
US 2003/0050229 A1
Methods and compositions for treating hepatitis C virus Sommadossi, JP
US 2003/0060400 A1
Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses LaColla, P.
US 2003/0087873 A1
Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cell proliferation Stuyver, L.
US 2004/0063622 A1
Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses Sommadossi, JP
US 2004/0067877 A1
2',3'dideoxynucleosides for prevention or treatment of flaviviridae infections Schinazi, R. F.
US 2004/0097461 A1
Methods and compositions for treating hepatitis C virus Sommadossi, JP.
US 2004/0097462 A1
Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses Sommadossi, JP.
US 2004/0101535 A1
Methods and compositions for treating hepatitis C virus Sommadossi, JP.
US 2004/0254141 A1
2'fluoronucleosides Schinazi, R. F.
US 2003/0008841 A1
AntiHCV Nucleoside Derivatives Devos, R.
US 2002/0055483 A1
3' or 2'hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections Watanabe, K. A.
US 2002/0147160 A1
Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA dependent RNA viral polymerase Bhat, B.
US 6.846.810 B2
Antiviral Nucleoside Derivatives Martin, J.
US 2005/0009775 A1
Nucleoside compounds in HCV Howes, P. D.
US 2005/0009737 A1
Modified fluorinated nucleosides Clark, J.
US 20040266722 A1
4'substituted nucleosides as inhibitors of HCV RNA replication Devos, R.
12
US 2004006358 A1
Nucleoside Derivatives for Treating Hepatitis C Virus Infection Roberts, C.
US 20040110717A1
Nucleoside Derivatives as Inhibitors of RNADependent RNA viral Polymerase Carroll, S.
US 20040121980A1
Antiviral Nucleoside Derivatives Martin, J.
US 20040147464A1
Nucleoside Derivatives for Treating Hepatitis C Virus Infection Roberts, C.
US 6,784,161 B2
Method for the Treatment or Prevention of Flavivirus Infections Using Nucleoside Analogues Ismaili, H.
US 20040229840 A1
Nucleoside Derivatives as Inhibitors of RNADependent RNA Viral Polymerase Bhat, B.
US 6,846,810 B2
Antiviral Nucleoside Derivatives Martin, J.
US 20050049204 A1
Compounds for the Treatment of Flaviviridae Infections Otto, M.
US 20050075309 A1
Purine Nucleoside Analogues for Treating Flaviviridade Including Hepatitis C Storer, R.
US 20050090463 A1
Nucleoside Compounds for Treating Viral Infections Roberts, C.
US 20050101550A1
Nucleoside Compounds for Treating Viral Infections Roberts, C.
US 20050119200A1
Nucleoside Derivatives for Treating Hepatitis C Virus Infection Roberts, C.
US 20050124532A1
Methods and Compositions for Treating Hepatitis C Virus Sommadossi, J.
US 6,911,424 B2
2'Fluoronucleosides Schinazi, R.
US 20050215511 A1
Nucleoside Compounds for Treating Viral Infections Roberts, C.
US 20050272676 A1
Nucleoside Derivatives as Inhibitors of RNADependent RNA viral Polymerase Bhat, B.
US 20060040890 A1
AntiViral Nucleosides Martin, J.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, soluciones, emulsiones o suspensiones, partículas líquidas o sólidas inhaladas, partículas microencapsuladas, como un pulverizado, a través de la piel mediante un dispositivo tal como un parche transdérmico, o por vía rectal, por
5 ejemplo, en forma de supositorios. Los derivados de profármacos lipófilos de la invención son particularmente adecuados para sistemas de administración y de liberación por absorción transdérmica, y también se pueden usar en pastas de dientes. La administración también puede tener lugar por vía parenteral en forma de soluciones inyectables.
10 Las composiciones se pueden preparar en formas convencionales, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, aerosoles, soluciones, suspensiones, o junto con vehículos para aplicaciones tópicas. Las formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985.
15 El vehículo o diluyente farmacéutico empleado puede ser un vehículo sólido o líquido convencional. Los ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico o éteres de alquilo inferior de celulosa. Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno o agua. El vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato o
20 diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera.
Si se usa un vehículo sólido para la administración oral, el preparado puede estar en comprimidos o colocarse en una cápsula de gelatina dura en polvo o en forma de microgránulos. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero normalmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un vehículo
25 líquido, el preparado puede estar en forma de un jarabe, una emulsión, una cápsula de gelatina blanda o un líquido inyectable estéril tal como una suspensión o una solución líquida acuosa o no acuosa.
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Los comprimidos se preparan mezclando el principio activo (es decir, uno o más compuestos de la invención), con vehículos, diluyentes y/o excipientes, orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes. Los ejemplos de dichos excipientes que pueden usarse para los comprimidos son lactosa, maíz, almidón o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sales de los mismos. Los ejemplos de excipientes adecuados para cápsulas de gelatina son aceites vegetales, ceras, grasas, y polioles semisólidos y líquidos.
Para la administración nasal, el preparado puede contener un compuesto de la invención disuelto o suspendido en un vehículo líquido, en particular, un vehículo acuoso, para la aplicación en aerosol. El vehículo puede contener agentes solubilizantes tales como propilenglicol, tensioactivos, potenciadores de la absorción tales como lecitina o ciclodextrina, o conservantes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral comprenden líquidos, dispersiones, suspensiones o emulsiones, acuosos o no acuosos, estériles, farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso.
Los excipientes adecuados para la preparación de soluciones y jarabes son agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Los excipientes adecuados para la preparación de soluciones inyectables son agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, y similares.
Los productos farmacéuticos pueden contener además cualquiera de varios componentes añadidos tales como, por ejemplo, conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, tampones, agentes de recubrimiento, antioxidantes, diluyentes y similares.
Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender un compuesto de acuerdo con la fórmula general en combinación con uno o más compuestos que presenten una actividad diferente, por ejemplo, un antibiótico u otro material farmacológicamente activo. Dichas combinaciones están dentro del alcance de la invención.
La presente invención proporciona compuestos adecuados para su uso en métodos de tratamiento de trastornos relacionados con las infecciones virales, la proliferación celular inadecuada, y similares. Los métodos comprenden particularmente administrar a un hospedador que la necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de los profármacos de la presente invención. Por lo tanto, en un aspecto de la invención, se proporcionan compuestos para el tratamiento de trastornos causados por infecciones virales. Las indicaciones apropiadas para dicho tratamiento incluyen virus susceptibles que incluyen, pero sin limitación, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la gripe, virus del herpes simple (HSV), virus del herpes humano 6 y 8, citomegalovirus (CMV), virus de la hepatitis B y C, virus de Epstein Barr (EBV), virus de la varicela zoster, y enfermedades causadas por ortopoxvirus (por ejemplo, de la viruela mayor y menor, virus vacuna, viruela, viruela, viruela del camello, viruela del mono, y similares), virus Ébola, virus del papiloma, y similares, linfomas, trastornos hematológicos tales como leucemia, y similares, y los cánceres causados por virus tales como el cáncer cervical que está causado, en la mayoría de los casos, por subtipos de alto riesgo del virus del papiloma humano.
En otro aspecto más de la invención, se proporcionan compuestos para su uso en métodos de tratamiento de trastornos causados por una proliferación celular inapropiada, por ejemplo, cánceres, tales como melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, colon y de recto, cáncer de próstata y de mama, leucemias y linfomas, y similares. Los compuestos antineoplásicos que se pueden convertir en sus fosfonatos nucleotídicos o 5’fosfatos nucleosídicos para su uso como compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, citarabina (araC), fluorouridina, fluorodesoxiuridina (floxuridina), gemcitibina, decitabina, cladribina, fludarabina, pentostatina (2'desoxicoformicina), 6mercaptopurina y 6tioguanina, y araadenosina sustituida o no sustituida (araA), araguanosina (araG) y arauridina (araU). Los compuestos antineoplásicos de la invención se pueden usar solos o en combinación con otros antimetabolitos, o con otras clases de fármacos antineoplásicos tales como alcaloides, inhibidores de la topoisomerasa, agentes de alquilación, antibióticos antitumorales, y similares.
Los profármacos de la invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, tópica, rectal, y por otras vías, con unidades de dosificación apropiadas, según se desee.
Como se usa en el presente documento, el término "parenteral" se refiere a técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular o intravitaeal.
El término "tópicamente" abarca la administración por vía rectal y por pulverizado de inhalación, así como las vías más comunes de la piel y las membranas mucosas de la boca y la nariz, y en pasta de dientes.
"Terapéutico", como se usa en el presente documento, incluye el tratamiento y/o la profilaxis. Cuando se usa, “terapéutico” se refiere a seres humanos así como a otros animales.
"Dosis o cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz" se refiere a un nivel de dosificación suficiente para inducir un resultado biológico deseado. Ese resultado puede ser el alivio de los signos, de los síntomas o de las causas de
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una enfermedad, o cualquier otra alteración de un sistema biológico que se desee.
Un "hospedador" o un "paciente" es un sujeto vivo, humano o animal, en el que se administran las composiciones descritas en el presente documento.
Con respecto a los trastornos asociados con las infecciones virales o la proliferación celular inapropiada, por ejemplo, con el cáncer, la “cantidad eficaz” se determina con referencia a las dosis recomendadas del compuesto precursor antiviral o antineoplásico. La dosis seleccionada variará dependiendo de la actividad del compuesto seleccionado, la vía de administración, la gravedad de la afección que se vaya a tratar, y del estado e historial médico previo del paciente que se esté tratando. Sin embargo, es competencia de la técnica comenzar con dosis del/de los compuesto/s a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado, y aumentar gradualmente la dosis hasta que se consiga el efecto deseado. Si se desea, la dosis diaria eficaz se puede dividir en múltiples dosis con fines de administración, por ejemplo, de dos a cuatro dosis al día. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de varios factores, incluyendo el peso corporal, el estado de salud general, la dieta, el momento y la vía de administración, y la combinación con otros fármacos, y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando.
En general, los compuestos de la presente invención se dispensan en forma de dosificación unitaria que comprende del 1 % al 100 % de principio activo. El intervalo de dosis terapéutica es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1.000 mg/kg/día, prefiriéndose de aproximadamente 0,10 mg/kg/día a 100 mg/kg/día, cuando se administra a pacientes, por ejemplo, seres humanos, como un fármaco. Los niveles de dosificación reales de los principios activos de las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden variarse para administrar una cantidad del compuesto/s activo/s que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente en particular.
Los compuestos de la invención se pueden preparar de varias maneras, como se representa en general en los Esquemas 3 a 7 de los Ejemplos 19. Los métodos generales de esterificación de fosfonatos descritos a continuación se proporcionan solo a efectos ilustrativos. De hecho, se han desarrollado varios métodos para la condensación directa de ácidos fosfónicos con alcoholes (véase, por ejemplo, R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, VCH, Nueva York, 1989, pág. 966 y las referencias citadas en el mismo). El aislamiento y la purificación de los compuestos y de los productos intermedios descritos en los ejemplos se pueden efectuar, si se desea, mediante cualquier procedimiento de separación o purificación adecuado tal como, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía en columna ultrarrápida, cromatografía de capa fina, destilación o una combinación de estos procedimientos. En los ejemplos que figuran más adelante, se encuentran ilustraciones específicas de los procedimientos de separación y aislamiento adecuados. Como es evidente, también se pueden usar otros procedimientos de separación y aislamiento equivalentes.
El Ejemplo 1 (Esquema 1) describe un método general para la síntesis de alcoxialcanoles ramificados que tienen la fórmula general:
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en la que p y q son como se han definido anteriormente.
El Ejemplo 2 (Esquema 2) describe un método general para la síntesis de metilalcoxialquilésteres ramificados a partir de fosfonatos cíclicos. El cidofovir cíclico se usa en dicho ejemplo con fines ilustrativos, sin embargo, este método se puede extender al uso de prácticamente cualquier fosfonato cíclico de interés. Los siguientes compuestos se prepararon usando los métodos generales expuestos en los Ejemplos 1 y 2: 3(12metiltrideciloxi)propilcidofovir, 3(13metiltetradeciloxi)propilcidofovir, 3(14metilpentadeciloxi)propilcidofovir, 3(15metilhexadeciloxi)propilcidofovir, sodio, 2(17metiloctadeciloxi)etilcidofovir, 2(15metilhexadeciloxi)etilcidofovir, 3(15metilhexadceiloxi)etil(S)HPMPA y 2(17metiloctadeciloxi)etil(S)HPMPA.
Los Ejemplos 3 y 4 describen la síntesis de dos alcoxialquilésteres ramificados específicos, en concreto, 3(fitaniloxi)propilcidofovir y 15metilhexadeciloxipropilcidofovir (15MeHDPCDV), amonio, usando ligeras variaciones de los métodos descritos en los Ejemplos 1 y 2.
El Ejemplo 5 (Esquema 4) describe un método general para la síntesis de los metilalcoxialquilésteres ramificados de la presente invención a partir de fosfonatos de ptoluenosulfoniloximetilo. Se describe, a efectos ilustrativos, la síntesis del metilalcoxialquiléster ramificado 3(15metilhexadeciloxi)propil(S)9[3tritiloxi2(fosfonometoxi)propil]
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Flavour and Fragrance Journal 19:199204).
Se preparó 15metilhexadecan1ol a partir de 12bromo1dodecanol y 3metilbutilbromuro. La RMN de 1H fue idéntica a la descrita por Masuda et al. ((2002) Biosci. Biotech. Biochem. 66:15311537).
5 Se preparó 17metiloctadecan1ol a partir 12bromo1dodecanol y 5metilhexilbromuro en un rendimiento del 44 %. RMN de 1H δ 0,86 (6 H), 1,101,40 (32 H), 3,64 (2H).
Preparación de alcoxialcanoles ramificados (6). Con referencia al Esquema 1, se prepararon alcoxialcanoles
10 ramificados mediante la conversión de los metilalcanoles ramificados (4) en los derivados de metanosulfonato (5) correspondientes, seguido de la reacción bien con1,3propanodiol o 1,2etanodiol.
Procedimiento general de preparación de metanosulfonatos. A una solución de alcanol 4 (100 mmol) y trietilamina (15,2 g, 150 mmol) en CH2Cl2 (100 ml), se añadió cloruro de metanosulfonilo (15 g, 130 mmol) a 0 ºC. La mezcla de
15 reacción se agitó durante una noche, y después se vertió en agua con hielo y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró a presión reducida, dando el metilalquilmetanosulfonato ramificado 5 con un rendimiento del 7989 %. El compuesto se empleó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
20 Procedimiento general para la preparación de alcoxialcanoles. se añadió 1,3propanodiol o 1,2etanodiol (10 mmol) cuidadosamente a una suspensión de hidruro de sodio (2 mmol) en N5NDMF seco y se agitó durante 30 min. A la mezcla, se añadió entonces el metilalquilmetanosulfonato ramificado (5, 1 mmol) en THF seco. Se calentó la mezcla a 60 ºC durante 4 h, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Una vez añadida la mezcla al agua con hielo, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
25 por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20 %/hexanos), dando los metilalcoxialcanoles ramificados (6).
Usando estos procedimientos, se prepararon los siguientes compuestos.
3(12metiltrideciloxi)propan1ol,
30 3(13metiltetradeciloxi)propan1ol, 3(14metilpentadeciloxi)propan1ol, 3(15metilhexadeciloxi)propan1ol. RMN de 1H δ 0,86 (d, 6H), 1,15 (m, 1H), 1,25 (s a, 26 H), 1,601,46 (m, 3H), 1,83 (ct, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,78 (t, 2H). EMESI (m/z) 315,33 (MH)+ , 2(15metilhexadeciloxi)etan1ol,
35 2(17metiloctadeciloxi)etan1ol.
Ejemplo 2. Preparación de metilalcoxialquilésteres ramificados a partir de fosfonatos cíclicos
Se prepararon metilalcoxialquilésteres ramificados a partir de fosfonatos cíclicos como se muestra en el Esquema 2,
40 usando cidofovir cíclico con fines ilustrativos. En resumen, se acoplaron los fosfonatos cíclicos a metilalcoxialcanoles ramificados, usando la reacción de Mitsunobu según lo descrito por Wan et al. ((2005) “Antimicrobial Agents and Chemotherapy” 49:656662) para formar los diésteres cíclicos que después se hidrolizaron para formar los metilalcoxialquilésteres ramificados.
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Procedimiento general de preparación de ptoluenosulfoniloximetilfosfonatos de metilalcoxialquilo ramificados 18. Se sintetizó toluenosulfoniloximetilfosfonato dietílico a partir hidroximetilfosfonato dietílico según lo descrito por Holy y Rosenberg, ((1982) Collect. Czech. Chem. Commun. 47:34473463). Se añadió bromotrimetilsilano (27 g, 175 mmol) a una solución de toluenosulfoniloximetilfosfonato dietílico (9,5 g, 29,5 mmol) en diclorometano (anhidro, 150 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2 durante 18 h. Después, se concentró la mezcla al vacío para eliminar el disolvente y el exceso de TMSBr, a continuación, se volvió a disolver en diclorometano (150 ml) y se enfrió hasta 0 ºC con un baño de hielo. Se añadió N,NDMF (0,5 ml), y se añadió gota a gota una solución de cloruro de oxalilo (22 g, 175 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) durante 30 min, y después se agitó la solución durante 5 h más. Se evaporó la mezcla hasta obtenerse un aceite, que se volvió a disolver en Et2O (100 ml). Se añadió una solución del metilalcoxialcanol ramificado 6 (21,5 mmol) y piridina (10 ml) en Et2O (50 ml), y se siguió agitando durante aproximadamente 3 horas o hasta que el análisis por TLC (hexanos/acetato de etilo (1:1)) indicó la fosfonilación completa del alcohol. Se añadió entonces la mezcla de reacción a solución saturada fría de NaHCO3 y se agitó vigorosamente una hora. Una vez completada la hidrólisis, se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4 y se evaporó al vacío, dando los ésteres en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOH al 15 %/CH2Cl2). Usando este procedimiento, se preparó ptoluenosulfoniloximetilfosfonato de 3(15metilhexadeciloxi)propilo. MSESI (m/z) 561,07 (M + Na)+ .
En el Esquema 4, se ilustra el procedimiento general de preparación de metilésteres ramificados a partir de los ptoluenosulfoniloximetilfosfonatos 18, usando (S)HPMPA con fines ilustrativos. En resumen, se preparó (S)9[3tritiloxi2hidroxipropil]N6tritiladenina 17 a partir de adenina y (S)tritilglicidiléter (Daiso Co., Ltd., Japón) siguiendo el método de Webb ((1989) “Nucleosides & Nucleotides” 8:619624). Se añadió hidruro de sodio (24 mg, 1,0 mmol) a una solución agitada de (S)9[3tritiloxi2hidroxipropil]N6tritiladenina (640 mg, 0,62 mmol) en trietilamina seca (10 ml). Tras 15 min, se añadió el toluenosulfoniloximetilfosfonato de alcoxialquilo apropiado (0,65 mmol), y se calentó la mezcla de reacción hasta 50 ºC y se mantuvieron durante la noche. Tras enfriar, se inactivó la mezcla con salmuera y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre MgSO4 y se concentraron al vacío, proporcionando los (S)HPMPAésteres totalmente protegidos. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOH al 10 %/CH2Cl2). Con fines ilustrativos, se preparó (S)9[3tritiloxi2(fosfonometoxi)propil]N6tritiladenina de 3(15metilhexadeciloxi)propilo usando este método general.
Desprotección y aislamiento de (S)HPMPAalcoxialquilésteres 19. Se suspendieron (S)HPMPAésteres totalmente protegidos en ácido acético acuoso al 80 % (20 ml/mmol), y se calentaron hasta 60 ºC durante 1 hora, o hasta que la destritilación se hubo completado según lo determinado mediante análisis de TLC. Tras enfriar, se evaporó el disolvente y se purificaron los productos 19 mediante cromatografía ultrarrápida. La elución con MeOH al 30 %/CH2Cl2 proporcionó (S)HPMPA de 3(15metilhexadeciloxi)propilo, MSESI (m/z) 600,32 (MH)+ en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 6. Preparación de alqueniloxialquilésteres de fosfonatos nucleosídicos acíclicos
En el Esquema 5, se describe un método general para la síntesis de alqueniloxialquilésteres que tienen un doble enlace terminal, usando el cidofovir de fosfonato nucleosídico con fines ilustrativos.
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15MHDP(S)HPMPA
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15MHDP(S)HPMPA
10,0 0/5
HDPCDV
2,5 2/5 13
HDPCDV
5,0 0/5
HDPCDV
10,0 0/5
13MTDPCDV
2,5 4/5 9,3
13MTDPCDV
5,0 0/5
13MTDPCDV
10,0 0/5
14MPDPCDV
2,5 1/5 14
14MPDPCDV
5,0 0/5
14MPDPCDV
10,0 0/5
Abreviaturas: HDP, hexadexiloxipropilo; 15MHDP, 15metilhexadeciloxipropilo; 13MTDP, 13metiltetradeciloxipropilo; 14MPDP, 14metilpentadeciloxipropilo. El fármaco se administró por vía oral 4 h después de la infección diariamente durante 5 días. DMM, Día medio de la muerte.
Ejemplo 13. Ensayo de estabilidad metabólica con fracciones S9 hepáticas
Se incubaron los compuestos diana en fracciones S9 hepáticas agrupadas de hígado de mono y de ser humano
5 (adquiridas en el mercado) a 37 ºC. La muestra de control (inactivada de inmediato) se usó para determinar la respuesta en el punto temporal cero. La relación entre la respuesta de las muestras incubadas y el punto temporal cero indicó el % decompuesto precursor restante. Los compuestos se disolvieron en DMSO y se diluyeron en serie con tampón a una concentración adecuada para el ensayo (1 a 10 µM). Se usó una parte de una dilución a alta concentración (∼500 mM) para determinar las condiciones de LCMS/MS para el análisis (polaridad de ionización,
10 transición de SRM, energía de colisión). Se incluyó 7etoxicumarina como un control. Se incluyeron controles negativos (sin S9) para comprobar la estabilidad de los compuestos de ensayo en las condiciones de incubación. Todos los ensayos se realizaron por triplicado y se indicó el % de compuesto precursor restante. Las incubaciones se realizaron en general en placas de microtitulación con una concentración de proteína de 3 mg/ml y una concentración de compuesto de 1 µM. Las reacciones se muestrearon en los puntos de tiempo especificados y se
15 detuvieron mediante la adición de una solución fría de acetonitrilo/agua. Se centrifugaron las placas inactivadas y se analizaron posteriormente por gradiente rápido de LCMS/MS. Los resultados se exponen en la Figura 3.
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