JPS61152694A - 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 - Google Patents
新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩Info
- Publication number
- JPS61152694A JPS61152694A JP59273919A JP27391984A JPS61152694A JP S61152694 A JPS61152694 A JP S61152694A JP 59273919 A JP59273919 A JP 59273919A JP 27391984 A JP27391984 A JP 27391984A JP S61152694 A JPS61152694 A JP S61152694A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- salt
- formula
- fluoro
- compound
- phosphate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、一般式ＣＩ］
で表わされる新規な５−フルオロ−２′−デオキシクリ
ジン−５′−ホスフェート誘導体およびその塙く関する
。
ジン−５′−ホスフェート誘導体およびその塙く関する
。
本発明の化合物およびその塩は抗腫種活性が強く、しか
も低毒性であるため抗腫瘍剤として有用である。
も低毒性であるため抗腫瘍剤として有用である。
従来、５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン（
通称ＦｕｄＲ）は、試験管内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ）に
おいて５−フルオロウラシル（通称５−Ｆｕ）より殺細
胞性が強いことが知られている〔Ｃ…ｅｉｄｅｌｂｅｒ
ｇｅｒｅｔ ａｌ 、 ； Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅａ、
、 ２８ 、２５２９〜２５３ｇ （１９６８） ］。
通称ＦｕｄＲ）は、試験管内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ）に
おいて５−フルオロウラシル（通称５−Ｆｕ）より殺細
胞性が強いことが知られている〔Ｃ…ｅｉｄｅｌｂｅｒ
ｇｅｒｅｔ ａｌ 、 ； Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅａ、
、 ２８ 、２５２９〜２５３ｇ （１９６８） ］。
またＦｕｄＲは細胞内に訃いて５−フルオロ−２′−デ
オキシクリジン−５′−モノホスフェート（通称Ｆｄｕ
ＭＰ）となり、これがチミジル酸合成酵素を阻害し、そ
の結果ＤＮＡ合成を阻害することによって、制癌作用を
発揮すると言われている〔Ｃ６ＨＣ６Ｈｅ１ｄｅｌｂｅ
ｒ ｅｔ ａｌ、 ； Ｍｏ１． Ｐｈａｒｍｃｏｌ、
、 １ 。
オキシクリジン−５′−モノホスフェート（通称Ｆｄｕ
ＭＰ）となり、これがチミジル酸合成酵素を阻害し、そ
の結果ＤＮＡ合成を阻害することによって、制癌作用を
発揮すると言われている〔Ｃ６ＨＣ６Ｈｅ１ｄｅｌｂｅ
ｒ ｅｔ ａｌ、 ； Ｍｏ１． Ｐｈａｒｍｃｏｌ、
、 １ 。
１４〜３０（１９６５））。
しかし、臨床的には Ｆｕｄ）（は５−Ｆｕ と同程度
の有効性しか得られず、その上毒性も強く現在米国にお
いて動脈注射剤としてのみ使用されているにすぎないＩ
ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’ＤＥＳＫ ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ
３２ ｅｄｉｔｉｏｎ、 １３８７（１９７８））。
の有効性しか得られず、その上毒性も強く現在米国にお
いて動脈注射剤としてのみ使用されているにすぎないＩ
ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’ＤＥＳＫ ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ
３２ ｅｄｉｔｉｏｎ、 １３８７（１９７８））。
〔発明が解決しようとする問題点］
ＦｕｄＲには生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ ）で、排泄が速
く、持続性がないうえ、ヌクレオシドホスホリラーゼに
よって容易に分解され、５−Ｆｕを経てα−フルオロ−
β−アラニンとして代謝されてしまいＣＣ。
く、持続性がないうえ、ヌクレオシドホスホリラーゼに
よって容易に分解され、５−Ｆｕを経てα−フルオロ−
β−アラニンとして代謝されてしまいＣＣ。
Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇｅｒ ； Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ
、 、 ３０ 、１５４９〜１５６９（１９７０）］、
チミジル酸合成酵素阻害作用を有する時間依存性の代謝
拮抗剤としての性質が十分に発揮されなくなるという欠
点がある。また、ＦｄｕＭＰはＦｕｄＲの活性体である
が、それ自体でＦｉ細胞内にとりこまれず、いったん細
胞外でＦｕｄＲとなった後、細胞内に入り再び活性体Ｆ
ｄｕＭＰに変わり抗腫瘍活性を示すＣＲ，Ｎ、 Ｈｕｎ
ｓｔｏｎ ｅｔ Ｒ１、； Ｊ、 Ｍｅｄ。
、 、 ３０ 、１５４９〜１５６９（１９７０）］、
チミジル酸合成酵素阻害作用を有する時間依存性の代謝
拮抗剤としての性質が十分に発揮されなくなるという欠
点がある。また、ＦｄｕＭＰはＦｕｄＲの活性体である
が、それ自体でＦｉ細胞内にとりこまれず、いったん細
胞外でＦｕｄＲとなった後、細胞内に入り再び活性体Ｆ
ｄｕＭＰに変わり抗腫瘍活性を示すＣＲ，Ｎ、 Ｈｕｎ
ｓｔｏｎ ｅｔ Ｒ１、； Ｊ、 Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、、２７，４４０（１９８４）］ことから、
ＦｄｕＭＰについてもＦｕｄＲと同様の欠点があった。
ＦｄｕＭＰについてもＦｕｄＲと同様の欠点があった。
このような状況下にあって、本発明者らは生体内で分解
がおさえられ、抗腫瘍活性が強く、しかも低毒性である
ＦｕｄＲＨ導体を見出すべく鋭意研究した結果、Ｆｕｄ
Ｒの５′−位に 品２ よびｎは前記した意味を有する）ｔ−導入した一種のリ
ン脂質ともいえる一般式ＣＩ］で表わされる５−フルオ
ロ−２′−デオキシクリジン−５′−ホスフェート誘導
体およびその塩が目的とする性質を有することを見出し
、本発明を完成するに至った。
がおさえられ、抗腫瘍活性が強く、しかも低毒性である
ＦｕｄＲＨ導体を見出すべく鋭意研究した結果、Ｆｕｄ
Ｒの５′−位に 品２ よびｎは前記した意味を有する）ｔ−導入した一種のリ
ン脂質ともいえる一般式ＣＩ］で表わされる５−フルオ
ロ−２′−デオキシクリジン−５′−ホスフェート誘導
体およびその塩が目的とする性質を有することを見出し
、本発明を完成するに至った。
以下、本発明化合物について詳説する。
Ｒ１およびＲ４におけるＣ１〜３０脂肪族炭化水素基と
しては、０１〜３０飽和またはＣ２〜３０不飽和脂肪族
炭化水素基が挙げられるａｃ１〜３０飽和脂肪族炭化水
素基としては、たとえば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ、−ブチル、３−メチ
ルブチル、アミル、ヘキシル、２−ヘキシル、ヘプチル
、３−ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、８−エチ
ルデシル、クンデシル、ラウリル、トリデシル、３−ブ
チル−テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘ
プタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、
トコシル、メリシルなどのｃｌ〜３０直鎖または分枝ア
ルキル基が挙げられ、０２〜３０不飽和脂肪族炭化水素
基としては、たとえば、ビニル、アリル、２−ブテニル
、３−へキセニル、４−デセニル、６−テトラデセニル
、９−オクタデセニル、ゲラニルなどのＣ２〜３０アル
ケニル基が挙げられる。
しては、０１〜３０飽和またはＣ２〜３０不飽和脂肪族
炭化水素基が挙げられるａｃ１〜３０飽和脂肪族炭化水
素基としては、たとえば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ、−ブチル、３−メチ
ルブチル、アミル、ヘキシル、２−ヘキシル、ヘプチル
、３−ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、８−エチ
ルデシル、クンデシル、ラウリル、トリデシル、３−ブ
チル−テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘ
プタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、
トコシル、メリシルなどのｃｌ〜３０直鎖または分枝ア
ルキル基が挙げられ、０２〜３０不飽和脂肪族炭化水素
基としては、たとえば、ビニル、アリル、２−ブテニル
、３−へキセニル、４−デセニル、６−テトラデセニル
、９−オクタデセニル、ゲラニルなどのＣ２〜３０アル
ケニル基が挙げられる。
ＲＩＴｈよびＲ１におけるＣ１〜３０脂肪族カルボン酸
残基としては、Ｃ１〜３Ｇ飽和または０３〜３０不飽和
脂肪族カルボン酸残基が挙げられる。０１〜３０飽和脂
肪族カルボン酸残基としては、たとえば、ホルミルまた
はアセチル、フロピオニル、ブチリル、ノクレリル、ヘ
キサノイル、オクタノイル、デカノイル、ラフロイル、
ミリストイル、バルミトイル、ステアロイル、エイコサ
ノイルまたはドコサノイルなどのＣ２〜３０アルカノイ
ル基が挙げられ、 Ｃａ〜３゜不飽和脂肪族カルボン酸
残基としては、たとえば、アクリロイル、クロトノイル
、９−へキサデセノイル、オレオイル、エライドイル、
シス−９，シス−１２−オクタデカジェノイル、トラン
ス−９゜シス−１２−オクタデカジェノイルまたは９．
１２゜１５−オクタデカトリエノイルなどのＣ３〜３０
アルケノイル基が挙げられる。
残基としては、Ｃ１〜３Ｇ飽和または０３〜３０不飽和
脂肪族カルボン酸残基が挙げられる。０１〜３０飽和脂
肪族カルボン酸残基としては、たとえば、ホルミルまた
はアセチル、フロピオニル、ブチリル、ノクレリル、ヘ
キサノイル、オクタノイル、デカノイル、ラフロイル、
ミリストイル、バルミトイル、ステアロイル、エイコサ
ノイルまたはドコサノイルなどのＣ２〜３０アルカノイ
ル基が挙げられ、 Ｃａ〜３゜不飽和脂肪族カルボン酸
残基としては、たとえば、アクリロイル、クロトノイル
、９−へキサデセノイル、オレオイル、エライドイル、
シス−９，シス−１２−オクタデカジェノイル、トラン
ス−９゜シス−１２−オクタデカジェノイルまたは９．
１２゜１５−オクタデカトリエノイルなどのＣ３〜３０
アルケノイル基が挙げられる。
Ｒ２およびＲ３のヒドロキシル基の保護基としては、当
該分野で知られているヒドロキシル基の条護基が挙げら
れる。
該分野で知られているヒドロキシル基の条護基が挙げら
れる。
一般式ＣＩＩで表わされる化合物の塩としては、たとえ
ば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカ
リ金属との塩；マグネシウム、カルシウムまたはバリウ
ムなどのアルカリ土類金属との塩；アルミニウムなどの
遷移金属との塩；アンモニア塩；テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム塩；ピリジン、ジシクロヘキシルアミンまた
はトリエチルアミンなどの有機塩基との塩が挙げられる
。
ば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカ
リ金属との塩；マグネシウム、カルシウムまたはバリウ
ムなどのアルカリ土類金属との塩；アルミニウムなどの
遷移金属との塩；アンモニア塩；テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム塩；ピリジン、ジシクロヘキシルアミンまた
はトリエチルアミンなどの有機塩基との塩が挙げられる
。
また本発明は、一般式［Ｉ］で表わされる化合物および
その塩の光学異性体、幾何異性体などを包含するもので
あり、さらにすべての水和物および結晶形をも包含する
ものである。
その塩の光学異性体、幾何異性体などを包含するもので
あり、さらにすべての水和物および結晶形をも包含する
ものである。
つぎに本発明の化合物またはその塩の製造法について説
明する。
明する。
本発明の化合物またはその塩は、たとえば、つぎの方法
によって製造することができる。
によって製造することができる。
Ｃ以下余白）
製造法
（Ｉ〕またはその塩
Ｒ１におけるノ１０グン原子としては、たとえば。
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなトラ、オヨび保護
されていてもよいヒドロキシル基の保護基としては、当
該分野で知られているヒドロキシル基の保護基が挙げら
れる。
されていてもよいヒドロキシル基の保護基としては、当
該分野で知られているヒドロキシル基の保護基が挙げら
れる。
一般式（ＩＩＩで表わされる化合物の反応性誘導体とし
ては、たとえば、ホスホ日ノ１ライド、ホスホリルイミ
ダゾールまたはホスホリルトリアゾール形などの反応性
誘導体が挙げられる。
ては、たとえば、ホスホ日ノ１ライド、ホスホリルイミ
ダゾールまたはホスホリルトリアゾール形などの反応性
誘導体が挙げられる。
一般式（Ｉ［］で表わされる化合物またはその反応性誘
導体は自体公知の方法またはそれに準じた方法によって
得ることができる。
導体は自体公知の方法またはそれに準じた方法によって
得ることができる。
また、一般式［ＩＶ］で表わされる化合物の塩としては
、一般式ＣＩＩで表わされる化合物の塩として性誘導体
と一般式〔■〕で表わされる化合物との反応は、反応に
不活性な溶媒の存在下または不存在下で実施される。こ
の反応に使用される溶媒としては、たとえば、アセトン
、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテ
ル、ジイノプロビルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類、ジクロロエタン、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素ｆｋトのノＳロゲン化炭化水素
類、６酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、 Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類、トリメチルホスフェート、トリエ
チルホスフェートなどのホスフェート類、ヘキサメチル
ホスホルアミドなどのホスホルアミド類などが挙げられ
、これらの溶媒を２種以工混合して使用してもよい。
、一般式ＣＩＩで表わされる化合物の塩として性誘導体
と一般式〔■〕で表わされる化合物との反応は、反応に
不活性な溶媒の存在下または不存在下で実施される。こ
の反応に使用される溶媒としては、たとえば、アセトン
、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテ
ル、ジイノプロビルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類、ジクロロエタン、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素ｆｋトのノＳロゲン化炭化水素
類、６酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、 Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類、トリメチルホスフェート、トリエ
チルホスフェートなどのホスフェート類、ヘキサメチル
ホスホルアミドなどのホスホルアミド類などが挙げられ
、これらの溶媒を２種以工混合して使用してもよい。
またこの反応は塩基の存在下に行う仁とができる。ここ
で用いることのできる塩基としては、たとえば、炭酸水
素アルカリ、炭酸アルカリ、酢酸アルカリなどの無機塩
基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ニリン、Ｎ、Ｎ −ジエチルアニリン、ピリジン、２．
６−ルチジン、キナルジンなどの有機塩基が挙げられる
。なお、上記した有機塩基は溶媒としても使用すること
ができる。塩基の使用量は一般式（ＩＩＩ）で表わされ
る化合物に対して等モル以上である。
で用いることのできる塩基としては、たとえば、炭酸水
素アルカリ、炭酸アルカリ、酢酸アルカリなどの無機塩
基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ニリン、Ｎ、Ｎ −ジエチルアニリン、ピリジン、２．
６−ルチジン、キナルジンなどの有機塩基が挙げられる
。なお、上記した有機塩基は溶媒としても使用すること
ができる。塩基の使用量は一般式（ＩＩＩ）で表わされ
る化合物に対して等モル以上である。
また、一般式（１０で表わされる化合物を遊離酸で使用
する場合は適当な縮合剤を用いることができる。ここで
用いることのできる縮合剤としては、たとえば、Ｎ、Ｎ
’−ジシクロへギシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキ
シル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミドなどのＮ、Ｎ’−
ジ置換カルボジイミド、トリフェニルホスフィン−２，
２′−ジピリジルジスルフィド、ベンゼンスルホニルク
ロリ）’、ｐ−）ルエンスルホニルクロリド、２，４．
６−ドリイノフロビルベンゼンスルホニルクロリトナど
のアリールスルホニルクロリドなどが挙げられる。縮合
剤の使用量は、一般式Ｃｍ）で表わされる化合物に対し
て等モル以上である。
する場合は適当な縮合剤を用いることができる。ここで
用いることのできる縮合剤としては、たとえば、Ｎ、Ｎ
’−ジシクロへギシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキ
シル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミドなどのＮ、Ｎ’−
ジ置換カルボジイミド、トリフェニルホスフィン−２，
２′−ジピリジルジスルフィド、ベンゼンスルホニルク
ロリ）’、ｐ−）ルエンスルホニルクロリド、２，４．
６−ドリイノフロビルベンゼンスルホニルクロリトナど
のアリールスルホニルクロリドなどが挙げられる。縮合
剤の使用量は、一般式Ｃｍ）で表わされる化合物に対し
て等モル以上である。
また、反応温度および反応時間は特に限定されないが、
−５０℃〜１００℃、好ましくは水冷下〜室温下で行わ
れ、この場合、通常１００〜４８時間で反応は完結する
。そして、一般式［ｎｌで表わされる化合物またはその
反応性誘導体は、それぞれ一般式（ＩＩＩ）で表わされ
る化合物に対し等モル以上。
−５０℃〜１００℃、好ましくは水冷下〜室温下で行わ
れ、この場合、通常１００〜４８時間で反応は完結する
。そして、一般式［ｎｌで表わされる化合物またはその
反応性誘導体は、それぞれ一般式（ＩＩＩ）で表わされ
る化合物に対し等モル以上。
好ましくは１．０〜２．０倍モル使用される。
上記した如く反応を行った後、常法に従って、反応混合
物から一般式〔■］で表わされるイし合物またはその塩
を単離し、カラムクロマトグラフィーおよび／または再
結晶などの操作を施すことにより精製することができる
。また、立体異性体が存在する場合は、さらに必要に応
じて通常の光学分割方法に従って異性体を単離すること
ができる。
物から一般式〔■］で表わされるイし合物またはその塩
を単離し、カラムクロマトグラフィーおよび／または再
結晶などの操作を施すことにより精製することができる
。また、立体異性体が存在する場合は、さらに必要に応
じて通常の光学分割方法に従って異性体を単離すること
ができる。
また、一般式［ＩＶ］で表わされる化合物またはその塩
をさらに公知の方法を適用して加水分解または保護基の
除去を施し、Ｒ２が水素原子である一般式ＣＩ］で表わ
される化合物またはその塩を得ることができる。この場
合、一般式〔■〕で表わされる化合物またはその塩は単
離せず直接反応系内で変換させてもよい。
をさらに公知の方法を適用して加水分解または保護基の
除去を施し、Ｒ２が水素原子である一般式ＣＩ］で表わ
される化合物またはその塩を得ることができる。この場
合、一般式〔■〕で表わされる化合物またはその塩は単
離せず直接反応系内で変換させてもよい。
つぎに、一般式（Ｉｌで表わされる化合物の塩を得るに
は、反応系内で直接生成している場合は、それを常法に
よシ単離すればよく、また一般式（Ｉｌで表わされる化
合物を遊離の形で得た場合は、常法に従って一般式〔工
〕で表わされる化合物の塩を得ることができる。
は、反応系内で直接生成している場合は、それを常法に
よシ単離すればよく、また一般式（Ｉｌで表わされる化
合物を遊離の形で得た場合は、常法に従って一般式〔工
〕で表わされる化合物の塩を得ることができる。
なお、これら製造法における条件は、これに限定される
ものではなく、反応試剤の種類によって適宜選択し得る
。
ものではなく、反応試剤の種類によって適宜選択し得る
。
つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用について述べ
る。
る。
１、抗腫瘍効果
一群８匹のｄｄＹ系マクス（雄、５週令、体重的２５２
）を用いＥｈｒｌ １ｃｒ１Ｃａｒｃｉｎｏｒｎａ細胞
５Ｘ１０’個を鼠繻部皮下に移植した。生理食塩水に溶
解または懸濁させた被検イビ合物を移植後１８目から１
日１回６日間腹腔内に連続投与した。対照化合物として
ＦｕｄＲを用い、対照群には生理食塩水のみを投与した
。移植後１２日０に腫瘍の重量を測定し、生理食塩水の
みを投与した対照群の腫瘍重量に対する比率（Ｔ／Ｃｊ
係）で抗腫瘍活性を示した。
）を用いＥｈｒｌ １ｃｒ１Ｃａｒｃｉｎｏｒｎａ細胞
５Ｘ１０’個を鼠繻部皮下に移植した。生理食塩水に溶
解または懸濁させた被検イビ合物を移植後１８目から１
日１回６日間腹腔内に連続投与した。対照化合物として
ＦｕｄＲを用い、対照群には生理食塩水のみを投与した
。移植後１２日０に腫瘍の重量を測定し、生理食塩水の
みを投与した対照群の腫瘍重量に対する比率（Ｔ／Ｃｊ
係）で抗腫瘍活性を示した。
その結果を表−１に示す。
（以下余白）
２、 マウス急性毒性試験
一群５匹のｄｄＹ系マウス（雄、５週令）Ｋ、生理食塩
水に溶解または懸濁させた被検化合物をそれぞれ腹腔内
に１回投与した。投与後１４日０にマウスの生死を判定
し、ＬＤｓｏ値を算出した。
水に溶解または懸濁させた被検化合物をそれぞれ腹腔内
に１回投与した。投与後１４日０にマウスの生死を判定
し、ＬＤｓｏ値を算出した。
その結果を表−２に示す。
表−２
以上の結果から明らかなように、本発明の一般式（Ｉ）
で表わされる化合物およびその塩は優れた抗腫瘍活性を
有し、かつ低毒性であるため抗腫瘍剤として有用な化合
物である。
で表わされる化合物およびその塩は優れた抗腫瘍活性を
有し、かつ低毒性であるため抗腫瘍剤として有用な化合
物である。
本発明の一般式［Ｉ］で表わされる化合、物およびその
塩を医薬として用いる場合それ６歓または医薬上許容さ
れる賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤を適宜混合し、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤または止剤な
どの形態で経口的または非経口的に投与できる。投与量
は、通常成人１日あたシｌ〜５００１１９糧度であり、
これ１に１回または数回に分けて投与するが、投与量は
年令、体重および症状に応じて適宜選択される。
塩を医薬として用いる場合それ６歓または医薬上許容さ
れる賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤を適宜混合し、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤または止剤な
どの形態で経口的または非経口的に投与できる。投与量
は、通常成人１日あたシｌ〜５００１１９糧度であり、
これ１に１回または数回に分けて投与するが、投与量は
年令、体重および症状に応じて適宜選択される。
つぎに、参考例および実施例を挙げて本発明を説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
が、本発明はこれに限定されるものではない。
参考例１
Ｎ−バルミトイルエタノ−ルアξン２．９９ｆを無水ビ
リジン３０ａｄＫ溶解させ、これに室温で攪拌しながら
、ジフェニルホスホリルクロリド２．９５ｔｆ：１０分
ｔ−要して滴下する。滴下終了後、さらに室温で２時間
攪拌下に反応させる。
リジン３０ａｄＫ溶解させ、これに室温で攪拌しながら
、ジフェニルホスホリルクロリド２．９５ｔｆ：１０分
ｔ−要して滴下する。滴下終了後、さらに室温で２時間
攪拌下に反応させる。
ついで、減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物全ク
ロロホルム１００ｄＫ溶解させ、これを冷１Ｍ塩酸２０
ａ／、水２０ｄ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０１
１Ｉｔおよび水２０ｍで順次洗浄する。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した後、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲル
Ｃ−２００、展開溶媒；クロロホルム）で精製すれば。
ロロホルム１００ｄＫ溶解させ、これを冷１Ｍ塩酸２０
ａ／、水２０ｄ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０１
１Ｉｔおよび水２０ｍで順次洗浄する。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した後、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲル
Ｃ−２００、展開溶媒；クロロホルム）で精製すれば。
白色ワックス状のジフェニル （２−バルミトイルアミ
ノエチル）ホスフェ−）ｚ、ａ９ｆ（収率４５優）を得
る。
ノエチル）ホスフェ−）ｚ、ａ９ｆ（収率４５優）を得
る。
ＩＲ（ＫＢｒ） ａｎ−” ： ３３１０．２９２０．
’ ２８５０．１６５０゜１５８５、１５４０．１４ｇ
０．１４６０゜１２８０、１２２０．１１９Ｇ、 １１
６０゜１０４５、１０２０．１００５． ９５５゜７７
０、 ６８５ 上記と同様和して表−３の化合物を得る。
’ ２８５０．１６５０゜１５８５、１５４０．１４ｇ
０．１４６０゜１２８０、１２２０．１１９Ｇ、 １１
６０゜１０４５、１０２０．１００５． ９５５゜７７
０、 ６８５ 上記と同様和して表−３の化合物を得る。
Ｃ以下余白）
（２） ２− バルミトイルアミノエチルホスフェー
ト（１）で得られたジフェニル（２−バルミトイルアミ
ノエチル）ホスフェート２．１３Ｆをエタノール５０麿
ｔＶｃ浴解させ、酸化白金０．６４９を加える。ついで
、室温、常圧で接触還元を行う。
ト（１）で得られたジフェニル（２−バルミトイルアミ
ノエチル）ホスフェート２．１３Ｆをエタノール５０麿
ｔＶｃ浴解させ、酸化白金０．６４９を加える。ついで
、室温、常圧で接触還元を行う。
還元終了後、触媒をＰ去し、減圧下に溶媒を留去した後
、得られた残留物をカラムフロマトグラフイ−（和光シ
リカゲルＣ−２００，展開溶媒；クロロホルム：メＩＩ
／−ル＝３０：１〜１０：１）で精製すれば、白色無定
形状の２−バルミトイルアミノエチルホスフェート（ｌ
Ｌ９４Ｆ（収率６２％）を得る。
、得られた残留物をカラムフロマトグラフイ−（和光シ
リカゲルＣ−２００，展開溶媒；クロロホルム：メＩＩ
／−ル＝３０：１〜１０：１）で精製すれば、白色無定
形状の２−バルミトイルアミノエチルホスフェート（ｌ
Ｌ９４Ｆ（収率６２％）を得る。
融点； ９１〜９５℃
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｘ 、 ３３２０． ２９２０
． ２８５０゜１（５４０，１５４５，１４８５゜ １４６０、 １５６５． １２０５゜ １１２０、 １０Ｂ５． １０６５゜ １０２０、 ９８Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ ：ＣＤａ ０Ｄ＝２： １）δ値
：０．８９（ｔ、 ５Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、 １．０５
〜１．８０（ｍ。
． ２８５０゜１（５４０，１５４５，１４８５゜ １４６０、 １５６５． １２０５゜ １１２０、 １０Ｂ５． １０６５゜ １０２０、 ９８Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ ：ＣＤａ ０Ｄ＝２： １）δ値
：０．８９（ｔ、 ５Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、 １．０５
〜１．８０（ｍ。
２６ Ｈ）、 ２．１９ （ｔ−２ｋｌ、Ｊ 冨５
Ｈｚ ） Ｔ工２９〜５．６０（ｒｎ、２Ｈ）、
５．７７〜４．１８（ｍ、２Ｈ）上記と同様にして表−
４の化合物を得る。
Ｈｚ ） Ｔ工２９〜５．６０（ｒｎ、２Ｈ）、
５．７７〜４．１８（ｍ、２Ｈ）上記と同様にして表−
４の化合物を得る。
参考例２
トリエチルアミン４．０４ Ｆを無水テトラヒドロフラ
ン４０ｍｇ［溶解させ、これに水冷下で攪拌しながら、
トリクロロエチルジクロロホス７エー）ＩＱ、６４Ｆを
２分を要して滴下する。
ン４０ｍｇ［溶解させ、これに水冷下で攪拌しながら、
トリクロロエチルジクロロホス７エー）ＩＱ、６４Ｆを
２分を要して滴下する。
ついで、水冷下で攪拌しながら、Ｎ−オレオイルグロバ
ノールアミン１＆５８ｇを無水テトラヒドロフラン８０
ｄＶＣ，溶解させた浴液を１０分を要して滴下する。滴
下終了後、さらに室温で２時間攪拌下に反応させた後、
減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をクロロホル
ム１２〇−に溶解させ、これに水冷下でトリエチルアミ
間攪拌下に反応させた後、希塩酸でｐＨ１Ｏに調整スる
。ついで、これにメタノール１２０―を亦え、有機層を
分取し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２００
．展開浴媒；クロロホルム：メタ／−＃＝５０： １〜
２０ ：１）で精製すれば、白色ワックス状のトリクロ
ロエチル−（３−オレオイルアミノプロピル）ホスフェ
ート１４．３５１（収率６５％）を得る。
ノールアミン１＆５８ｇを無水テトラヒドロフラン８０
ｄＶＣ，溶解させた浴液を１０分を要して滴下する。滴
下終了後、さらに室温で２時間攪拌下に反応させた後、
減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をクロロホル
ム１２〇−に溶解させ、これに水冷下でトリエチルアミ
間攪拌下に反応させた後、希塩酸でｐＨ１Ｏに調整スる
。ついで、これにメタノール１２０―を亦え、有機層を
分取し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２００
．展開浴媒；クロロホルム：メタ／−＃＝５０： １〜
２０ ：１）で精製すれば、白色ワックス状のトリクロ
ロエチル−（３−オレオイルアミノプロピル）ホスフェ
ート１４．３５１（収率６５％）を得る。
ＩＲ（ニート）α−’； ３２Ｂ０． ２９２０
． ２Ｂ５０゜１６４０、 １５４５． １ａ６ｏ。
． ２Ｂ５０゜１６４０、 １５４５． １ａ６ｏ。
１２６０、 １２２０． １１１０゜
１０３０、 ９６５． ８８０
同様にしてつぎの化合物を得る。
ワックス状
ｔｎ、（エート）国 、 ５５２０． ２９２
０． ２Ｂ５０゜１７１０、 １５４０． １４６０
゜ １２５０、 １１２０． １０９０゜ １０４０、 ９６５． ８７０ （２）３−オレオイルアミノプロピルホスフェート（１
１で得られたトリクロロエチル−（３−オレオイルアミ
ノプロピル）ホスフェート１ｔＯｇを８０％酢酸水浴液
６０−に溶解させ、室温で亜鉛末５ｇを加え、１時間攪
拌する。ついで。
０． ２Ｂ５０゜１７１０、 １５４０． １４６０
゜ １２５０、 １１２０． １０９０゜ １０４０、 ９６５． ８７０ （２）３−オレオイルアミノプロピルホスフェート（１
１で得られたトリクロロエチル−（３−オレオイルアミ
ノプロピル）ホスフェート１ｔＯｇを８０％酢酸水浴液
６０−に溶解させ、室温で亜鉛末５ｇを加え、１時間攪
拌する。ついで。
不溶物をｒ取し、８０％酢酸水溶液１０＠ｌで洗浄した
後、得られた濾過ケーキをクロロホルム１００ｍ［＠濁
させ、水冷下で攪拌しながら、３Ｎ−塩酸５０ｍ１ｊを
１分を要して滴下する。
後、得られた濾過ケーキをクロロホルム１００ｍ［＠濁
させ、水冷下で攪拌しながら、３Ｎ−塩酸５０ｍ１ｊを
１分を要して滴下する。
さらに、同温度で１０分間攪拌した後、不溶物をＰ去す
る。得られたＰ液にメタノール１００ｄを加え、有機層
を分取し、水３０−で洗浄する。減圧下に溶媒を留去し
、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シ
リカゲルＣ−２００．展開浴媒；クロロホルム：メタノ
ール−２０：１〜５：１）で精製すれば、白色ワックス
状の５−オレオイルアミツブａビルホスフェ−） ４．
０９ （収率４８％）を得る。
る。得られたＰ液にメタノール１００ｄを加え、有機層
を分取し、水３０−で洗浄する。減圧下に溶媒を留去し
、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シ
リカゲルＣ−２００．展開浴媒；クロロホルム：メタノ
ール−２０：１〜５：１）で精製すれば、白色ワックス
状の５−オレオイルアミツブａビルホスフェ−） ４．
０９ （収率４８％）を得る。
１Ｂ（ニー））２ 、 ３２８０，２９２０，２８
５０゜１６４０、１５５０．１４６０゜ １２４０、 １１７０． １０５０゜０１Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩｓ ： ＣＤＩＩ ｏｏｘｚ ：
１ ） δ値；０．８９（ｔ、ＳＨ，Ｊ＝５Ｈｚ）、
１．０５〜２．５０（ｒｎ。
５０゜１６４０、１５５０．１４６０゜ １２４０、 １１７０． １０５０゜０１Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩｓ ： ＣＤＩＩ ｏｏｘｚ ：
１ ） δ値；０．８９（ｔ、ＳＨ，Ｊ＝５Ｈｚ）、
１．０５〜２．５０（ｒｎ。
５０ Ｈ）−５−１ｏ〜ａｓ ８ （ｍ−２Ｈ）＊
５−８０〜４−３５（ｍ、２Ｈ）、 ５．２０〜５．
５５（ｍ、２Ｈ）同様にしてつぎの化合物を得る。
５−８０〜４−３５（ｍ、２Ｈ）、 ５．２０〜５．
５５（ｍ、２Ｈ）同様にしてつぎの化合物を得る。
融点； ５６〜５９℃
１１１（ＫＢｒ）ｆｆｉ 、 ３３
１０． ２９２０． ２８４０゜１６Ｂ０．
１５４０． １４６０゜ １２７５、 １２４０． １１５０゜ １０９０、 １０４０． １０００゜ ９６０、 ７９０． ７１Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ ：ＣＤｍ ００国２：１）δ値；
０．８９（ｔ、 ５Ｈ，Ｊ＝５Ｈｉ）、 １０３〜ｔ
７０（ｍ、 ２４Ｈ）、 ｔ７０〜２．２５（ｍ、
４Ｈ）、 ２．８２〜ｉ５５（ｍ。
１０． ２９２０． ２８４０゜１６Ｂ０．
１５４０． １４６０゜ １２７５、 １２４０． １１５０゜ １０９０、 １０４０． １０００゜ ９６０、 ７９０． ７１Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ ：ＣＤｍ ００国２：１）δ値；
０．８９（ｔ、 ５Ｈ，Ｊ＝５Ｈｉ）、 １０３〜ｔ
７０（ｍ、 ２４Ｈ）、 ｔ７０〜２．２５（ｍ、
４Ｈ）、 ２．８２〜ｉ５５（ｍ。
２Ｈ）、 ３．８０〜４．５０（ｍ、４Ｈ）、５．１
８〜５．５０（ｍ。
８〜５．５０（ｍ。
２Ｈ）
実施例１
オキシ塩化リンα６７２および２．６−ルチジンα４７
Ｆを無水テトラヒドロ７ラン１０ｍに溶解させ、これに
水冷下で攪拌しながら、ｄノー１，２−ジ−ローオクタ
デシルグリセリン２．６５ Ｆヲ無水テトラヒドロフラ
ン１０―に溶解させた溶液を１０分を要して滴下する。
Ｆを無水テトラヒドロ７ラン１０ｍに溶解させ、これに
水冷下で攪拌しながら、ｄノー１，２−ジ−ローオクタ
デシルグリセリン２．６５ Ｆヲ無水テトラヒドロフラ
ン１０―に溶解させた溶液を１０分を要して滴下する。
滴下終了後、さらに室温で２時間攪拌下に反応させる。
ついで、この反応液に５−フルオロ−２′−デオキシ−
β−ウリジン（Ｌ９８Ｐおよび２．６−ルチジン（Ｌ４
７９を加え、室温で一反反応させた後、減圧下に反応液
をａｍする。得られた残留物をクロロホルム２０ｓｄ＆
ｌｉ！ｊ！させ、これに水１０−およびトリエチルアミ
ン２．６７Ｐを加え、水冷下で１時間攪拌下に反すさせ
る。さらに、反応液を室温で１時間攪拌下に反応させた
後、希塩酸でｐｍｔｏｖｃＭＪ＠整する。ついで、これ
にメタノール２ｏ−を茄え、有機層を分取し、減圧下に
溶媒を留去した後、得られた残留物をカラムフロマトグ
ラフィ−（和光シリヵゲ／Ｉ／Ｃ−ｚ ｏ ａ、 展Ｈ
溶媒；クロロホルム：メタノール黛５０：１〜１０：１
）で精製すれば。
β−ウリジン（Ｌ９８Ｐおよび２．６−ルチジン（Ｌ４
７９を加え、室温で一反反応させた後、減圧下に反応液
をａｍする。得られた残留物をクロロホルム２０ｓｄ＆
ｌｉ！ｊ！させ、これに水１０−およびトリエチルアミ
ン２．６７Ｐを加え、水冷下で１時間攪拌下に反すさせ
る。さらに、反応液を室温で１時間攪拌下に反応させた
後、希塩酸でｐｍｔｏｖｃＭＪ＠整する。ついで、これ
にメタノール２ｏ−を茄え、有機層を分取し、減圧下に
溶媒を留去した後、得られた残留物をカラムフロマトグ
ラフィ−（和光シリヵゲ／Ｉ／Ｃ−ｚ ｏ ａ、 展Ｈ
溶媒；クロロホルム：メタノール黛５０：１〜１０：１
）で精製すれば。
白色無定形状の５−７／ｌ／オロー２′−デオキシ−β
−ウリジン−５’−（２，５−ジー０−オクタデシルグ
リセリル）ホスフェートｔ１６９（収率３２係）を得る
。
−ウリジン−５’−（２，５−ジー０−オクタデシルグ
リセリル）ホスフェートｔ１６９（収率３２係）を得る
。
融点； １５９〜１６２℃
Ｉｎ（ＫＢｒ） ｍ−’； ５４２０． ２９２０
． ２８５０゜１７２０、 １７０５． １６７０゜ １４６０、、 １２５０． １１１Ｇ。
． ２８５０゜１７２０、 １７０５． １６７０゜ １４６０、、 １２５０． １１１Ｇ。
１０６０．１０１０
２ＯＮ （ＣＤＣ１ｍ ： ＣＤｓ ００−２ ： １
） δ値；０−８９ （ｔ−６Ｌ Ｊ １１＝Ｉ５
Ｈｙ ）−１０２〜１．８５ （ｍ、 ６４Ｈ）、λ
２０〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、 Ｌ２０〜４．４５（
ｍ。
） δ値；０−８９ （ｔ−６Ｌ Ｊ １１＝Ｉ５
Ｈｙ ）−１０２〜１．８５ （ｍ、 ６４Ｈ）、λ
２０〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、 Ｌ２０〜４．４５（
ｍ。
１３Ｈ）、 ６．０５〜４３８（ｍ、 ０１）、
７．８５Ｃｄ。
７．８５Ｃｄ。
ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）
実施例２
実施例１と同様にして表−５の化合物を得る。
実施例３
フェート
２−バルミトイルアミノエチルホスフェート１５２ｇを
無水ピリジンａ ａｇｅ浴解溶解、これに水冷下で攪拌
しながら、２，４．６−）リイノフロビルベンゼンスル
ホニルクロリト２．４２２を加え、室温で２時間攪拌下
に反応させる。
無水ピリジンａ ａｇｅ浴解溶解、これに水冷下で攪拌
しながら、２，４．６−）リイノフロビルベンゼンスル
ホニルクロリト２．４２２を加え、室温で２時間攪拌下
に反応させる。
ついで、この反応液に５−７Ａ／オロー５’−０−アセ
チル−２′−デオキシ−β−ウリジンｔ１５りを加え、
室温で一佼反応させた後、減圧下に反応液を濃縮する。
チル−２′−デオキシ−β−ウリジンｔ１５りを加え、
室温で一佼反応させた後、減圧下に反応液を濃縮する。
得られた残留物をメタノール２０１１１Ｃ洛解させ、濃
アンモニア水５ｄを圓えて、室温で一便攪拌する。つい
で、減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物をク
ロロホルム２０ｍおよびメタノール２０１１１Ｚの混合
溶媒に溶解させる。
アンモニア水５ｄを圓えて、室温で一便攪拌する。つい
で、減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物をク
ロロホルム２０ｍおよびメタノール２０１１１Ｚの混合
溶媒に溶解させる。
これを冷１Ｎ塩醒１Ｑａ／および水１Ｑｓｊで順次洗浄
した後１．ｉ、圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２０
０．展開溶媒；クロロホルム：メタノール−５０二１〜
１０：１）で精製すれば、白色無定形状の５−フルオロ
−２′−チオキシ−β−ウリジン−５’ −（２−バル
ミトイルアミノエチル）ホスフェートｏ、 ３６ Ｆ
（収車１４％）を得る。
した後１．ｉ、圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２０
０．展開溶媒；クロロホルム：メタノール−５０二１〜
１０：１）で精製すれば、白色無定形状の５−フルオロ
−２′−チオキシ−β−ウリジン−５’ −（２−バル
ミトイルアミノエチル）ホスフェートｏ、 ３６ Ｆ
（収車１４％）を得る。
融点； １９３〜１９５Ｃ（分解）
１ｎ（ＫＢｒ） ｃｍ、 ５４００． ２９２０．
２８５０゜１７２０、 １００． １６５０゜ １５４０、 １４６０． １２６５゜ １２３０、 １０８０． １０１０ ５ＯＮ （ＣＯＣｌ烏：ＣＤｌ０Ｄ−２： １ ）δ値
；０．８９（ｔ、 ３Ｈ，Ｊ−５Ｈｚ）、 １０５〜
１．９０（ｍ、 ２６Ｈ）、 ２．００〜２．５０（
ｍ、 ４Ｈ）、 ５．２８〜５．６２（ｍ。
２８５０゜１７２０、 １００． １６５０゜ １５４０、 １４６０． １２６５゜ １２３０、 １０８０． １０１０ ５ＯＮ （ＣＯＣｌ烏：ＣＤｌ０Ｄ−２： １ ）δ値
；０．８９（ｔ、 ３Ｈ，Ｊ−５Ｈｚ）、 １０５〜
１．９０（ｍ、 ２６Ｈ）、 ２．００〜２．５０（
ｍ、 ４Ｈ）、 ５．２８〜５．６２（ｍ。
２Ｈ）、 ５．７３〜４．６０（ｍ、 ６Ｈ）、
６．０２〜６．４０（ｍ。
６．０２〜６．４０（ｍ。
ＩＨ）、 ８．００（ｄ、 １Ｈ，Ｊ−６Ｈｓ ）実
施例４ 実施例３と同様にして表−６の化什物を得る。
施例４ 実施例３と同様にして表−６の化什物を得る。
実施例５
２−０−オクタデシルエチレングリコリルホスフェート
１５８９を無水ピリジン８１１１ｊ＆Ｃ？！解させ、こ
れに水冷下で攪拌しながら、２．４．６−ト！Ｊ（ソプ
ロピルベンゼンスルホニルクロリド２．４２９を加え、
室温で２時間攪拌下に反応させる。ついで、この反応液
に５−フルオロ−２′−デオキシ−ｙ−ｏ−バルミトイ
ル−β−ウリジンｔ９４ｇを加え、室温で一夜反応させ
た後、減圧下に反応液を濃縮する。得られた残留物をク
ロロホルム２０ｍおよびメタノール２０ｄの混合溶媒に
溶解させ、これを？’？ｒ Ｉ Ｎ塩酸１０＠ｔおよび
水１０−で順欠洗浄した後、減圧下に溶媒を留去する。
１５８９を無水ピリジン８１１１ｊ＆Ｃ？！解させ、こ
れに水冷下で攪拌しながら、２．４．６−ト！Ｊ（ソプ
ロピルベンゼンスルホニルクロリド２．４２９を加え、
室温で２時間攪拌下に反応させる。ついで、この反応液
に５−フルオロ−２′−デオキシ−ｙ−ｏ−バルミトイ
ル−β−ウリジンｔ９４ｇを加え、室温で一夜反応させ
た後、減圧下に反応液を濃縮する。得られた残留物をク
ロロホルム２０ｍおよびメタノール２０ｄの混合溶媒に
溶解させ、これを？’？ｒ Ｉ Ｎ塩酸１０＠ｔおよび
水１０−で順欠洗浄した後、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をカラムフロマトグラフィ−（和光シリ
カゲルＣ−２００．展開浴媒；クロロホルム：メタノー
ル−１００：１〜５０：１）で精製すれば、白色無定形
状の５−フルオロ−２′−デオキシ−３１−〇−バルミ
トイルーβ−ウ１）シン−５’−（２−０−オクタデシ
ルエチレングリコリル）ホス７エー）１５５９（収率４
５傷）を得る。
カゲルＣ−２００．展開浴媒；クロロホルム：メタノー
ル−１００：１〜５０：１）で精製すれば、白色無定形
状の５−フルオロ−２′−デオキシ−３１−〇−バルミ
トイルーβ−ウ１）シン−５’−（２−０−オクタデシ
ルエチレングリコリル）ホス７エー）１５５９（収率４
５傷）を得る。
融点； １７７〜１８０℃
１Ｂ（ＫＢｒ）ｃｓ＊−’ ； ３４５０． ２９２
０． ２Ｂ５０゜１７２０、 １６８０． １４６０゜ １２６０、 １２４０． １２２０゜ １１６０、 １１１０． １０６０゜ ｑ ９５．′９５ Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ ： ＣＤａ ００−２ ： １
）δ値；α８９ （ｔｍ ６Ｈ−Ｊ＝５Ｈｓ ）−ｔ
Ｏ５〜１９０（ｍ、５８Ｈ）、 ２．１５〜２．６５
（ｍ、 ４Ｈ）、 ３４０〜４．５０（！ｎ。
０． ２Ｂ５０゜１７２０、 １６８０． １４６０゜ １２６０、 １２４０． １２２０゜ １１６０、 １１１０． １０６０゜ ｑ ９５．′９５ Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ ： ＣＤａ ００−２ ： １
）δ値；α８９ （ｔｍ ６Ｈ−Ｊ＝５Ｈｓ ）−ｔ
Ｏ５〜１９０（ｍ、５８Ｈ）、 ２．１５〜２．６５
（ｍ、 ４Ｈ）、 ３４０〜４．５０（！ｎ。
９ Ｍ ）＝ ５．２５〜５．５３ （ｍ−Ｉ Ｈ）
＃ ６．１２〜ｌｈ ４８（ｍ、 ＩＨ）、 ＆０
８（ｄ、 ＩＨ，Ｊ−６Ｈ３）実施例６ ングリコリル）ホスフェート 実施例２で得られた５−フルオロ−２’−チオキシ−β
−ウリジン−５’−（２−０−ヘキサデシルエチレング
リコリル）ホスフェート０．５７２を蒸留水２０ＩＩ／
に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム０．０８４５’を加え
て、攪拌上室温で溶解させる。ついで、得られた溶液を
凍結乾燥すれば、白色無定形状のナトリウム−５−フル
オロ−２′−デオキシ−β−ウリジン−ｓ’−（２−ｏ
−ヘキサデシルエチレングリコリル）ホスフェート０、
５９９ （収車９９５％）を得る。
＃ ６．１２〜ｌｈ ４８（ｍ、 ＩＨ）、 ＆０
８（ｄ、 ＩＨ，Ｊ−６Ｈ３）実施例６ ングリコリル）ホスフェート 実施例２で得られた５−フルオロ−２’−チオキシ−β
−ウリジン−５’−（２−０−ヘキサデシルエチレング
リコリル）ホスフェート０．５７２を蒸留水２０ＩＩ／
に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム０．０８４５’を加え
て、攪拌上室温で溶解させる。ついで、得られた溶液を
凍結乾燥すれば、白色無定形状のナトリウム−５−フル
オロ−２′−デオキシ−β−ウリジン−ｓ’−（２−ｏ
−ヘキサデシルエチレングリコリル）ホスフェート０、
５９９ （収車９９５％）を得る。
融点； ２０３〜２０７℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｌｌ 、 ３４２０． ２９
２０． ２８５０゜１７０５、 １６６０． １５２０
゜ １４６０、 １！＋５０． １２６０゜１２５０、 １
１００． １０８０゜ １０６０、 ９６０
２０． ２８５０゜１７０５、 １６６０． １５２０
゜ １４６０、 １！＋５０． １２６０゜１２５０、 １
１００． １０８０゜ １０６０、 ９６０
Claims (1)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、ｍ個のＡは同一もしくは異なつて、酸素原子ま
たはイミノ基を；ｍ個のＲ＾１は同一もしくは異なつて
、Ａが酸素原子の場合 はＣ＿１＿〜＿３＿０脂肪族炭化水素基または式▲数式
、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾４はＣ＿１＿
〜＿３＿０脂肪族炭化水素基を示す。）で示される基を
、Ａがイミノ基の場 合はＣ＿１＿〜＿３＿０脂肪族カルボン酸残基を；Ｒ＾
２は水素原子またはヒドロキシル保護基を；Ｒ＾３は水
素原子、ヒドロキシル保護基またはＣ＿１＿〜＿３＿０
脂肪族カルボン酸残基を；ｍおよびｎは同一もしくは異
なつて、１または２を示す。〕 で表わされる５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−
５′−ホスフェート誘導体およびその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59273919A JPS61152694A (ja) | 1984-12-27 | 1984-12-27 | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59273919A JPS61152694A (ja) | 1984-12-27 | 1984-12-27 | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61152694A true JPS61152694A (ja) | 1986-07-11 |
| JPH0517920B2 JPH0517920B2 (ja) | 1993-03-10 |
Family
ID=17534395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59273919A Granted JPS61152694A (ja) | 1984-12-27 | 1984-12-27 | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61152694A (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5032680A (en) * | 1988-02-29 | 1991-07-16 | Kuraray Co., Ltd. | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives |
| US5051499A (en) * | 1986-09-27 | 1991-09-24 | Toyo Jozo Kabushiki Kaisha | Novel nucleoside-phospholipid conjugate |
| JP2003514770A (ja) * | 1999-09-14 | 2003-04-22 | ディ − ファーム リミテッド | 抗増殖性医薬の燐脂質プロドラッグ |
| WO2003044035A1 (de) * | 2001-11-21 | 2003-05-30 | Ganymed 256 Vermögensverwaltungs Gmbh | Phospholipid-derivate von nucleosiden als antitumorale arzneimittel |
| US7517858B1 (en) * | 1995-06-07 | 2009-04-14 | The Regents Of The University Of California | Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability |
| US7749983B2 (en) | 2006-05-03 | 2010-07-06 | Chimerix, Inc. | Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates |
| US8993542B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-03-31 | Chimerix Inc. | Methods of treating viral infections |
| US9006218B2 (en) | 2010-02-12 | 2015-04-14 | Chimerix Inc. | Nucleoside phosphonate salts |
| US9278135B2 (en) | 2010-04-26 | 2016-03-08 | Chimerix Inc. | Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes |
-
1984
- 1984-12-27 JP JP59273919A patent/JPS61152694A/ja active Granted
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5051499A (en) * | 1986-09-27 | 1991-09-24 | Toyo Jozo Kabushiki Kaisha | Novel nucleoside-phospholipid conjugate |
| US5032680A (en) * | 1988-02-29 | 1991-07-16 | Kuraray Co., Ltd. | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives |
| US7517858B1 (en) * | 1995-06-07 | 2009-04-14 | The Regents Of The University Of California | Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability |
| JP2003514770A (ja) * | 1999-09-14 | 2003-04-22 | ディ − ファーム リミテッド | 抗増殖性医薬の燐脂質プロドラッグ |
| WO2003044035A1 (de) * | 2001-11-21 | 2003-05-30 | Ganymed 256 Vermögensverwaltungs Gmbh | Phospholipid-derivate von nucleosiden als antitumorale arzneimittel |
| US7994143B2 (en) | 2006-05-03 | 2011-08-09 | Chimerix, Inc. | Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates |
| US7749983B2 (en) | 2006-05-03 | 2010-07-06 | Chimerix, Inc. | Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates |
| EP2012799A4 (en) * | 2006-05-03 | 2013-03-20 | Chimerix Inc | METABOLIC STABILIZED ALKOXYALKYL ESTERS OF ANTIVIRAL OR ANTIPROLIFERATIVE PHOSPHONATES, NUCLEOSIDE PHOSPHONATES AND NUCLEOSIDE PHOSPHATES |
| US8993542B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-03-31 | Chimerix Inc. | Methods of treating viral infections |
| US9006218B2 (en) | 2010-02-12 | 2015-04-14 | Chimerix Inc. | Nucleoside phosphonate salts |
| US9765100B2 (en) | 2010-02-12 | 2017-09-19 | Chimerix, Inc. | Nucleoside phosphonate salts |
| US9278135B2 (en) | 2010-04-26 | 2016-03-08 | Chimerix Inc. | Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes |
| US9694024B2 (en) | 2010-04-26 | 2017-07-04 | Chimerix, Inc. | Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes |
| US9956239B2 (en) | 2010-04-26 | 2018-05-01 | Chimerix, Inc. | Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0517920B2 (ja) | 1993-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0151189B1 (en) | Antineoplastic agent | |
| DE68906183T2 (de) | 2'-desoxy-5-fluoruridinderivate. | |
| JPS62174094A (ja) | α．α―トレハロース誘導体 | |
| AU784462B2 (en) | Phosphoramidate prodrugs | |
| US4542021A (en) | Antitumor compositions for non-injection administration | |
| JPH0393787A (ja) | 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法 | |
| GB2028335A (en) | Estradiol-chlorambucil conjugates | |
| JPS61238797A (ja) | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 | |
| JPH0517920B2 (ja) | ||
| US4489069A (en) | Substituted thiazolidinyl esters of mineral acids | |
| GB2025419A (en) | M 1 d-arabinofuranosylcytosine-5-oleyl phosphate | |
| ITFI990169A1 (it) | Analoghi di ceramidi, processo per la loro preparazione e loro uso come antitumorali. | |
| JPH0655755B2 (ja) | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 | |
| JPH0340034B2 (ja) | ||
| JPS6191195A (ja) | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 | |
| EP0355899B1 (en) | Nucleotide derivatives | |
| JPH0153879B2 (ja) | ||
| JPS6391090A (ja) | リン脂質誘導体の製造法 | |
| US5420117A (en) | 5-substituted uridine derivatives | |
| EP0378706A1 (en) | 5-substituted uridine derivatives and intermediates for their preparation | |
| JPS62169797A (ja) | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体およびその塩 | |
| CA1326848C (en) | 5-substituted uridine derivatives and intermediates for preparation thereof | |
| JPH02142765A (ja) | ３‐デメチルチオコルヒチンのエステル及びｎ‐アシル類似体 | |
| JPH05239078A (ja) | 新規オキサゾリジノン誘導体 | |
| JPS6383094A (ja) | エ−テル型ヌクレオシド−リン脂質複合体 |