ES2600860T3 - Composición farmacéutica o nutracéutica con característica de liberación retardada y con resistencia contra la influencia de etanol - Google Patents

Composición farmacéutica o nutracéutica con característica de liberación retardada y con resistencia contra la influencia de etanol Download PDF

Info

Publication number
ES2600860T3
ES2600860T3 ES12775669.0T ES12775669T ES2600860T3 ES 2600860 T3 ES2600860 T3 ES 2600860T3 ES 12775669 T ES12775669 T ES 12775669T ES 2600860 T3 ES2600860 T3 ES 2600860T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pharmaceutical
layer
coating
nutraceutical
nutraceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12775669.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Priyanka Bansilal Haksar
Shraddha Sanjeev JOSHI
Harsh Shah
Preeti Patil
Smitha Shetty
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roehm GmbH Darmstadt
Original Assignee
Evonik Roehm GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Evonik Roehm GmbH filed Critical Evonik Roehm GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2600860T3 publication Critical patent/ES2600860T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
    • A23P10/00—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products
    • A23P10/30—Encapsulation of particles, e.g. foodstuff additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

Composición farmacéutica o nutracéutica, que comprende a) un núcleo, que comprende un ingrediente activo farmacéutico o un ingrediente activo nutracéutico y b) una capa de revestimiento interna que comprende una o más sales de ácido algínico y c) una capa de revestimiento externa que comprende uno o más polímeros o copolímeros insolubles en agua, en donde la relación en peso de la cantidad de la una o más sales de ácido algínico en la capa de revestimiento interna a la cantidad del uno o más polímeros o copolímeros insolubles en agua de la capa de revestimiento externa es al menos 2,5:1.

Description

DESCRIPCION
Composicion farmaceutica o nutraceutica con caractenstica de liberacion retardada y con resistencia contra la influencia de etanol
Experiencia tecnica
5 El documento US 2007/0104789 A1 describe formulaciones de liberacion controlada gastrorresistentes y resistentes al etanol que comprenden hidromorfona. El gastrorresistente y el resistente al etanol se pueden utilizar en una matriz, as^ como en el revestimiento de formulaciones. El acido algmico se menciona entre los ejemplos de sustancias gastrorresistentes y resistentes al etanol adecuadas. Nucleos de nodulos o granulos se pueden preparar por granulacion anhidra, se pueden revestir con las sustancias gastrorresistentes y resistentes al etanol y luego se 10 pueden llenar en capsulas o bolsas o comprimir en comprimidos bajo la adicion de sustancias auxiliares farmaceutica o nutraceuticamente aceptables secadas.
El documento WO 2012/022498 describe un producto farmaceutico o una composicion nutraceutica gastrico resistente, que comprende un nucleo, que comprende un ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico y una capa de revestimiento gastrorresistente sobre el nucleo, en donde la liberacion del ingrediente activo farmaceutico o 15 nutraceutico no es mas de 15% bajo condiciones in vitro a pH 1,2 durante 2 horas en un medio tamponado de acuerdo con la USP con y sin la adicion de etanol al 40% (v/v), en donde la capa de revestimiento gastrico resistente comprende 10 a 100% en peso de una o mas sales del acido algmico con una viscosidad de 30 a 720 cP de una disolucion acuosa al 1%. El sistema de una capa tal como se describe resuelve el problema de proteccion contra la influencia de etanol. Sin embargo, excepto para revestimientos que incluyen el alginato de amonio, los 20 revestimientos que emplean otras sales de alginato tales como alginato de sodio o potasio, no muestran resistencia contra la influencia de iones calcio al mismo tiempo.
Objeto de la invencion
Las composiciones farmaceuticas o nutraceuticas estan disenados para liberar el ingrediente activo de una manera de curvas de liberacion reproducibles. Esto dara lugar a perfiles de nivel en sangre deseables y confiables que 25 proporcionara un efecto terapeutico optimo. Si las concentraciones de nivel en sangre son demasiado bajas, el ingrediente activo no provocara un efecto terapeutico suficiente. Si las concentraciones de nivel en sangre son demasiado altas, esto puede provocar efectos toxicos. En ambos casos concentraciones no optimas de nivel en sangre de un ingrediente activo pueden ser peligrosas para el paciente y, por lo tanto, deberan evitarse. Existe un problema, debido a que las relaciones ideales asumidas para la liberacion del ingrediente activo durante el diseno de 30 una composicion farmaceutica o nutraceutica se pueden alterar por los habitos de vida en general, por descuido o por el comportamiento adictivo de los pacientes con respecto a la utilizacion de etanol o bebidas con contenido en etanol. En estos casos, la forma farmaceutica o nutraceutica, que en realidad esta disenada para un medio exclusivamente acuoso se expone, ademas, a un medio que contiene etanol de mayor o menor fuerza. Dado que las autoridades de la salud tales como, por ejemplo, la Administracion de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos 35 (FDA) se centran cada vez mas en el problema etanol, la resistencia al etanol puede ser un importante requisito de registro en un futuro proximo.
Dado que no todos los pacientes son conscientes del riesgo de toma simultanea de un producto farmaceutico o una forma nutraceutica de liberacion controlada y bebidas con contenido en etanol o que no sigan o no sean capaces de seguir las advertencias, consejos o recomendaciones apropiados, existe una demanda de composiciones 40 farmaceuticas o nutraceuticas de liberacion controlada, especialmente para composiciones farmaceuticas o nutraceuticas de liberacion prolongada o retardada, de forma que su modo de accion se ve afectado lo menos posible por la presencia de etanol.
Composiciones farmaceuticas o nutraceuticas de liberacion prolongada o retardada convencionales, si estan revestidas o no estan revestidas, habitualmente no son resistentes al alcohol en absoluto. Por lo tanto, un problema 45 de la presente invencion era proporcionar composiciones farmaceuticas o nutraceuticas farmaceutica de liberacion prolongada o retardada que sean resistentes a la influencia de etanol.
Especialmente existe un problema para composiciones formuladas para la liberacion retardada. Estos tipos de formulaciones estan habitualmente revestidos con polfmeros o copolfmeros insolubles en agua sobre un nucleo que comprende un ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico. Se mantiene la liberacion del ingrediente activo
farmaceutico o nutraceutico, lo que significa una liberacion mas o menos constante en el tiempo (liberacion de orden cero) e independiente del pH del entorno. La liberacion del ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico bajo condiciones in-vitro despues de 2 horas a pH 1,2 en fluido gastrico simulado de acuerdo con la USP (por ejemplo, USP 32) y el subsiguiente cambio del medio a medio tamponado de pH 6,8 de acuerdo con la USP puede, por 5 ejemplo, estar en el intervalo de 30 a 90, 40 a 80% en un tiempo total, incluyendo las 2 horas de la fase de pH 1,2, de 4 a 12 o 4 a 8 horas.
Sin embargo, la presencia de etanol en concentraciones de 5, 10, 20 o 40% (volumen/volumen) en el fluido gastrico conduce habitualmente a un aumento de las tasas de liberacion ya en el estomago. Por lo tanto, una proteccion eficaz contra la influencia de etanol debena evitar dicho aumento no deseado del ingrediente activo farmaceutico o 10 nutraceutico en el estomago, pero tambien en el intestino.
Asf, la presencia de etanol en concentraciones de 5, 10, 20 o 40% (volumen/volumen) bajo condiciones in-vitro despues de 2 horas a pH 1,2 en fluido gastrico simulado de acuerdo con la USP (por ejemplo, USP 32) no debe influir gravemente sobre las tasas de liberacion retardada o prolongada a pH 1,2.
Ademas, la presencia de etanol en concentraciones de 5, 10, 20 o 40% (volumen/volumen) bajo condiciones in-vitro 15 despues de 2 horas a pH 1.2 en fluido gastrico simulado de acuerdo con la USP (por ejemplo, USP 32) y el subsiguiente cambio del medio a medio tamponado de pH 6,8 de acuerdo con USP con o sin etanol no debe influir seriamente sobre las tasas de liberacion retardada o prolongada prevista a pH 6,8.
Las sales de alginatos son generalmente capaces de ser reticuladas a traves de iones calcio en medios acuosos y pueden constituir estructuras tipo hidrogel. Por lo tanto, el perfil de liberacion del ingrediente activo de una 20 composicion farmaceutica o nutraceutica que comprende sales de alginatos puede ser influenciada de una manera negativa en presencia de iones calcio. Un objeto adicional de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica o nutraceutica con un perfil de liberacion que no esta influenciado o solo lo este ligeramente en situaciones, en las que cantidades considerables de iones calcio estan presentes en el alimento y se ingieren junto con la composicion farmaceutica o nutraceutica. Esto puede suceder, por ejemplo, cuando productos lacteos tales 25 como leche o yogur se consumen de forma simultanea. Sorprendentemente, se ha encontrado que la presencia de iones calcio en fluido enterico y tampon a pH 6,8 no tiene casi ninguna influencia sobre la tasa de liberacion de revestimientos en los que se utiliza la composicion farmaceutica o nutraceutica de la invencion.
Por lo tanto, era otro objeto de la presente invencion proporcionar una composicion farmaceutica o nutraceutica para la liberacion retardada o prolongada con un perfil de liberacion que sea resistente a la influencia de etanol y tambien 30 resistente a la influencia de iones calcio.
Asf, la presencia de iones calcio en una concentracion de 1,25 mM bajo condiciones in-vitro despues de 2 horas a pH 1,2 en fluido gastrico simulado de acuerdo con la USP (por ejemplo, USP 32) no debera influir seriamente sobre la liberacion retardada pretendida o tasas prolongadas a pH 1,2.
Ademas, la presencia de iones de calcio en una concentracion de 1 mM bajo condiciones in-vitro despues de 2 35 horas a pH 1,2 en fluido gastrico simulado de acuerdo con la USP (por ejemplo, USP 32) y el subsiguiente cambio del medio a medio tamponado de pH 6,8 de acuerdo con USP con o sin iones calcio 1,25 mM no debera influir seriamente sobre las tasas de liberacion retardada o prolongada destinados a pH 6,8.
Los objetos se resuelven mediante una composicion farmaceutica o nutraceutica, que comprende, comprende esencialmente o consiste en
40 a) un nucleo, que comprende un ingrediente activo farmaceutico o un ingrediente activo nutraceutico y
b) una capa de revestimiento interna que comprende una o mas sales de acido algmico y
c) una capa de revestimiento externa que comprende uno o mas polfmeros o copolfmeros insolubles en agua,
en donde la relacion en peso de la cantidad de la una o mas sales de acido algmico en la capa de revestimiento 45 interna a la cantidad del uno o mas polfmeros o copolfmeros insolubles en agua de la capa de revestimiento externa es al menos 2,5:1.
Descripcion detallada de la invencion
5
10
15
20
25
30
35
40
La invencion se refiere a una composicion farmaceutica o nutraceutica, que comprende
a) un nucleo, que comprende un ingrediente activo farmaceutico o un ingrediente activo nutraceutico y
b) una capa de revestimiento interna que comprende una o mas sales de acido algmico y
c) una capa de revestimiento externa que comprende uno o mas polfmeros o copolfmeros insolubles en agua,
en donde la relacion en peso de la cantidad de la una o mas sales de acido algmico en la capa de revestimiento interna a la cantidad del uno o mas polfmeros o copolfmeros insolubles en agua de la capa de revestimiento externa puede ser de al menos 2,5 : 1, de al menos 3 : 1, de al menos 4 : 1, de al menos 5 : 1, de al menos 6 : 1, de al menos 7 : 1, de al menos 8 : 1, de al menos 9 : 1, de al menos 10 : 1.
El intervalo de relaciones en peso de la cantidad de la una o mas sales de acido algmico en la capa de revestimiento interno en peso a la cantidad del uno o mas polfmeros o copolfmeros insolubles en agua en la capa de revestimiento externo en peso puede ser de (2,5 a 15): 1, preferiblemente (3 a 12): 1 o mas preferiblemente (4 a 12): 1.
Composicion farmaceutica o nutraceutica de liberacion retardada o prolongada
La composicion farmaceutica o nutraceutica tal como se describe en esta memoria es una l composicion farmaceutica o nutraceutica de liberacion retardada o de liberacion prolongada.
La liberacion (retardada o prolongada) del ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico bajo condiciones in vitro despues de 2 horas a pH 1,2 en fluido gastrico simulado de acuerdo con la USP (por ejemplo, USP 32) y el posterior cambio del medio a medio tamponado de pH 6,8 de acuerdo con la USP puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 30 a 100, 40 a 80% en un tiempo total, incluyendo las 2 horas de la fase de pH 1,2, de 4 a 12 o de 4 a 8 horas.
Composicion farmaceutica o nutraceutica resistente a etanol
La composicion farmaceutica o nutraceutica, tal como se describe en esta memoria, es una composicion farmaceutica o nutraceutica resistente a etanol (EtOH).
Resistente a etanol debe dar a entender que la liberacion del ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico bajo condiciones in-vitro a pH 1,2 durante 2 horas en fluido gastrico simulado de acuerdo con la USP y el subsiguiente de pH 6,8 sin la adicion de etanol no difiere en mas de mas/menos 20, preferiblemente mas/menos 10% (porcentaje absoluto), en el mismo medio con la adicion de etanol al 5, 10, 20 o 40% (v/v).
Para dar un ejemplo, si la tasa de liberacion del ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico esta en el medio sin etanol, por ejemplo 60%, entonces la liberacion del ingrediente activo en el mismo medio con etanol debera estar en el intervalo de 40 a 80% (+/- 20% de desviacion).
Composicion farmaceutica o nutraceutica resistente al calcio
La composicion farmaceutica o nutraceutica, tal como se describe, es una composicion farmaceutico o nutraceutica resistente al calcio.
Resistente al calcio debe dar a entender que la liberacion del ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico en % en un determinado tiempo de liberacion, bajo condiciones in-vitro a pH 1,2 durante 2 horas en fluido gastrico simulado de acuerdo con la USP (por ejemplo, USP32) y el subsiguiente cambio a tampon pH 6,8 sin la adicion de iones calcio, no difiere en mas de mas/menos 20, preferiblemente mas/menos 10% (porcentaje absoluto), en el mismo medio con la adicion de iones de calcio (Ca++) 1,25 mM.
Para dar un ejemplo, si la tasa de liberacion del ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico esta en el medio sin iones de calcio, por ejemplo 60% en un momento determinado, entonces la liberacion del ingrediente activo en el mismo medio con la adicion de iones calcio 1,25 mM estara en el mismo momento en el intervalo de 40 a 80% (+/- 20% de desviacion).
5
10
15
20
25
30
35
Nucleo
El nucleo comprende, comprende esencialmente o consiste en un ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico.
El nucleo puede comprender o puede contener un pellet de soporte neutro, por ejemplo una esfera de azucar o grageas, en la parte superior de las cuales el ingrediente activo puede estar unido en un aglutinante tal como lactosa, celulosas tal como celulosa microcristalina (MCC), o polivinilpirrolidona (PVP). En este caso, el ingrediente activo puede estar unido o localizado en la superficie del nucleo (como una parte del nucleo). La union del ingrediente activo en la superficie del nucleo en una capa de union de este tipo no tiene generalmente efecto o influencia alguna en el sentido de una funcion de control de liberacion.
El nucleo puede comprender, alternativamente, un pellet en forma de una matriz polimerica en la que esta unido el ingrediente activo. El nucleo puede comprender un pellet o granulo no revestido que consiste en un ingrediente activo cristalizado. El nucleo puede ser tambien un comprimido, mini-comprimido o capsula con contenido en ingrediente activo. En estos casos, el ingrediente activo se puede colocar mas o menos distribuido al azar por el nucleo como un todo.
Capas de revestimiento
La composicion farmaceutica o nutraceutica comprende, comprende esencialmente o consiste en el nucleo, la capa de revestimiento interna sobre el nucleo y la capa de revestimiento externa sobre la capa de revestimiento interna.
Las capas de revestimiento tienen la funcion de controlar la liberacion del ingrediente activo, que esta dispuesto en el nucleo o en la superficie del nucleo. Las capas de revestimiento tienen tambien la funcion de proporcionar resistencia de las tasas de liberacion en contra de la presencia de etanol o en contra de la presencia de iones calcio.
Preferiblemente, la composicion farmaceutica o nutraceutica comprende, comprende esencialmente o consiste en el nucleo, la capa de revestimiento interna y la capa de revestimiento externa y no existen capas de revestimiento adicionales presentes, lo cual controlana adicionalmente la liberacion del ingrediente activo.
La capa de revestimiento interna
La capa de revestimiento interna esta dispuesta sobre el nucleo. Una sub-capa puede estar dispuesta entre el nucleo y la capa de revestimiento interna. Una sub-capa puede tener la funcion de separar sustancias del nucleo a partir de sustancias de la capa de control que puede ser incompatible entre sf. La sub-capa esencialmente no tiene influencia alguna en las caractensticas de liberacion del ingrediente activo. Preferiblemente no existe sub-capa entre el nucleo y la capa de revestimiento interna. En este caso la capa de revestimiento interna esta en contacto directo con el nucleo.
La capa de revestimiento interna comprende al menos 30, al menos 40, al menos 50, al menos 60, al menos 70, al menos 80, al menos 90% en peso de una o mas sales de acido algmico.
Las sales de acido algmico se pueden seleccionar de alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de magnesio, alginato de litio o alginato de amonio o mezclas de los mismos.
Las sales de acido algmico utilizadas para la capa de revestimiento interna puede tener preferentemente una viscosidad de 30 a 720 cP de una disolucion acuosa al 1% (peso/peso).
La cantidad de la capa de revestimiento interna, calculada en base al peso del nucleo, es preferiblemente al menos igual o mayor que la cantidad de la capa de revestimiento externa.
La cantidad total de la capa de revestimiento interna puede estar en el intervalo de 10 a 100, 15 a 80, 20 a 70 o 30 a 60% en peso en relacion con el peso del nucleo.
La cantidad absoluta de poKmero de la capa de revestimiento interna puede estar, en el caso de nodulos o granulos con un tamano en el intervalo de 50 a 1000 pm (diametro medio), en el intervalo de 2 a 50, preferiblemente de 5 a 40 mg/cm2
La cantidad absoluta de polfmero en la capa de revestimiento interna puede estar, en el caso de comprimidos con un 5 tamano en el intervalo de mas de 1 y hasta 25 mm (diametro o longitud medio) en el intervalo de 0,5 a 10, preferiblemente de 1 a 6 mg/cm2.
Cuando la capa de revestimiento interna y externa se calculan en conjunto como 100%, la cantidad de la capa de revestimiento interna puede ser de al menos 50% en peso o mas, al menos 60% en peso o mas, al menos 70% en peso o mas, al menos 80% en peso o mas, al menos 90% en peso o mas en relacion con las dos capas de 10 revestimiento.
La capa de revestimiento interna puede comprender hasta 70, hasta 60, hasta 50, hasta 40, hasta 30, hasta 20, hasta 10% o cualquier (0%) en peso de excipientes farmaceutica o nutraceuticamente aceptables. Los excipientes farmaceutica o nutraceuticamente aceptables en la capa de revestimiento interna son diferentes de las sales del acido algmico. Preferiblemente, la capa de revestimiento interna comprende menos de 10% en peso, menos de 5% 15 en peso, menos de 1% en peso o cualquier (0%) polfmeros o copolfmeros insolubles en agua.
Un revestimiento interna tfpico puede comprender o contener, por ejemplo, 40 - 60% en peso de una o mas sales de acido algmico y 40 a 60% en peso de un deslizante, por ejemplo talco.
La capa de revestimiento externa
La capa de revestimiento externa esta dispuesta sobre la capa de revestimiento interna.
20 Una sub-capa puede estar dispuesta entre la capa de revestimiento interna y la capa de revestimiento externa. La sub-capa no tiene esencialmente influencia alguna en las caractensticas de liberacion del ingrediente activo. Preferiblemente, no existe una sub-capa entre el nucleo y la capa de revestimiento interna. En este caso la capa de revestimiento externa esta en contacto directo con la capa de revestimiento interna.
Una capa superior puede estar dispuesta en la parte superior de la capa de revestimiento externa. La capa superior 25 puede ser preferiblemente soluble en agua, esencialmente soluble en agua o dispersable. Una capa superior puede tener la funcion de colorear la forma farmaceutica o nutraceutica o protegerla de las influencias ambientales, por ejemplo, de la humedad durante el almacenamiento. La capa superior puede consistir en un aglutinante, por ejemplo un polfmero soluble en agua tal como un polisacarido o HPMC, o un compuesto de azucar tal como sacarosa. La capa superior puede contener, ademas, excipientes farmaceuticos o nutraceuticos tales como pigmentos o 30 deslizantes en altas cantidades. La capa superior no tiene esencialmente influencia alguna en las caractensticas de liberacion. Preferiblemente no existe capa superior sobre la capa de revestimiento externa.
La composicion farmaceutica o nutraceutica se pueden caracterizar porque no existen, a excepcion de la capa de revestimiento interna y la capa de revestimiento externa, capas de control presentes que controlan la liberacion del ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico.
35 La capa de revestimiento externa puede comprender al menos 12, al menos 30, al menos 40, al menos 50, al menos 60, al menos 70, al menos 80, al menos 90% o 100% en peso de uno o mas de polfmeros o copolfmeros insolubles en agua.
La capa de revestimiento externa puede comprender hasta 88, hasta 70, hasta 60, hasta 50, hasta 40, hasta 30, hasta 20, hasta 10% o cualquier (0%) en peso de excipientes farmaceutica o nutraceuticamente aceptables. Los 40 excipientes farmaceutica o nutraceuticamente aceptables en la capa de revestimiento externa son diferentes de los polfmeros o copolfmeros insolubles en agua. Preferiblemente, la capa de revestimiento externa comprende menos de 10% en peso, menos de 5% en peso, menos de 1% en peso o cualquier (0%) de sales del acido algmico.
La cantidad total de la capa de revestimiento externa puede estar en el intervalo de 10 a 100, 15 a 80, 20 a 70 o 30 a 60% en peso en relacion con el peso del nucleo.
5
10
15
20
25
30
35
40
La cantidad absoluta de poKmero de la capa de revestimiento externa puede estar en el caso de nodulos o granulos con un tamano en el intervalo de 50 a 1000 pm (diametro medio) en el intervalo de 1 a 25, preferiblemente 2,5 a 20 mg/cm2
La cantidad absoluta de polfmero en la capa de revestimiento externa puede estar, en el caso de comprimidos con un tamano en el intervalo de mas de 1 y hasta 25 mm (diametro o longitud medio), en el intervalo de 0,25 a 5, preferiblemente de 0,5 a 3 mg/cm2.
PoKmeros o copolimeros insolubles en agua
Polfmeros insolubles en agua en el sentido de la invencion son polfmeros o copolimeros que no se disuelven en agua o solamente son expansibles en agua a lo largo de todo el intervalo de pH 1 -14. Los polfmeros insolubles en agua pueden ser, al mismo tiempo, polfmeros que no contienen mas de 12% de los residuos de monomeros con grupos laterales ionicos tal como, por ejemplo, polfmeros EUDRAGIT® NE/NM o EUDRAGIT® RL/RS.
Los polfmeros insolubles en agua pueden pertenecer preferentemente al grupo de (met)acrilato de alquilo.
Otros tipos de polfmeros insolubles en agua en el sentido de la invencion pueden ser copolimeros de vinilo tales como poli(acetato de vinilo), incluyendo derivados de poli(acetato de vinilo). El poli(acetato de vinilo) puede estar presente en forma de una dispersion. Un ejemplo es el tipo Kollicoat®SR 30 D (BASF), dispersion de poli(acetato de vinilo), estabilizado con povidona y laurilsulfato de Na.
PoKmeros de tipo EUDRAGIT® NE 30D/EUDRAGIT® NM 30 D
La capa de revestimiento externa puede comprender un copolfmero insoluble en agua que es un copolfmero compuesto por unidades polimerizadas en los radicales libres de mas de 95% en peso, en particular, en un grado de al menos 98% en peso, preferiblemente en un grado de al menos 99% en peso, en particular en un grado de al menos 99% en peso, mas preferiblemente en un grado de 100% en peso, de monomeros de (met)acrilato con radicales neutros, especialmente radicales alquilo C1 a C4. Estos tipos de polfmeros no se disuelven en agua o solamente son expansibles en agua a lo largo de todo el intervalo de pH 1-14.
Monomeros de (met)acrilato adecuados con radicales neutros son, por ejemplo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo. Se da preferencia a metacrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de metilo.
Monomeros de metacrilato con radicales anionicos, por ejemplo acido acnlico y/o acido metacnlico, pueden estar presentes en pequenas cantidades de menos de 5% en peso, preferiblemente en no mas de 2% en peso, mas preferiblemente en no mas de 1 o de 0,05 a 1 o de 0 a 0,5% en peso.
Ejemplos adecuados son copolimeros de (met)acrilato neutros o virtualmente neutros compuestos de 20 a 40% en peso de acrilato de etilo, 60 a 80% en peso de metacrilato de metilo y 0 a menos de 5% en peso, preferiblemente de 0 a 2 o 0,05 a 1% o de 0 a 0,5% en peso de acido metacnlico o cualquier acido metacnlico (tipo EUDRAGIT® NE 30D o EUDRAGIT® NM 30D).
EUDRAGIT® NE 30D y Eudragit® NM 30D son dispersiones que contienen 30% en peso de copolimeros compuestos de unidades polimerizadas en los radicales libres de 30% en peso de acrilato de etilo y 70% en peso de metacrilato de metilo.
Se da preferencia a copolimeros de acrilato de metilo neutros o esencialmente neutro que, de acuerdo con el documento WO 01/68767, han sido preparados como dispersiones utilizando 1 - 10% en peso de un emulsionante no ionico que tiene un valor HLB de 15,2 a 17,3. Este ultimo ofrece la ventaja de que no existe separacion de fases con formacion de estructuras cristalinas por parte del emulsionante (tipo Eudragit® NM 30D).
De acuerdo con el documento EP 1 571 164 A2, correspondientes copolimeros de (met) acrilato virtualmente neutros con pequenas proporciones de 0,05 a 1% en peso de acidos carboxflicos C3-C8 monoolefrnicamente insaturados pueden, sin embargo, tambien prepararse por polimerizacion en emulsion en presencia de cantidades relativamente pequenas de emulsionantes anionicos, por ejemplo 0,001 a 1% en peso.
5
10
15
20
25
30
35
40
PoKmeros de tipo EUDRAGIT® RL/RS
La capa de revestimiento externa puede comprender un copoKmero insoluble en agua que es un copoKmero compuesto por unidades polimerizadas en los radicales libres de 85 a 98% en peso de esteres alquilicos Ci a C4 de acido acnlico o metacnlico polimerizados en los radicales libres y 15 a 2 % en peso de monomeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo. Estos tipos de polfmeros no se disuelven en agua o solamente son expansibles en agua a lo largo de todo el intervalo de pH 1-14.
PoKmeros celulosicos
Polfmeros o copolfmeros insolubles en agua adecuados tambien pueden pertenecer al grupo de los polfmeros celulosicos, preferiblemente al grupo de las celulosas insolubles en agua. Un polfmero celulosico insoluble en agua adecuado es etilcelulosa (EC).
Copolimeros de vinilo
Otros tipos de polfmeros insolubles en agua en el sentido de la invencion pueden ser copolimeros de vinilo tales como poli(acetato de vinilo), incluyendo derivados de poli(acetato de vinilo). El poli(acetato de vinilo) puede estar presente en forma de una dispersion. Un ejemplo es el tipo Kollicoat® SR 30 D (BASF), dispersion de poli(acetato de vinilo), estabilizado con povidona y laurilsulfato de Na.
Propiedades de la composicion farmaceutica o nutraceutica
La composicion farmaceutica o nutraceutica se puede caracterizar porque la liberacion en % del ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico en condiciones in vitro a pH 1,2 durante 2 horas en fluido gastrico simulado de acuerdo con la USP (por ejemplo, USP32) o en medio tampon de pH 6,8 de acuerdo con la USP sin la adicion de etanol no difiere en mas de mas/menos (+/-) 20, +/-15 o +/-10% (% absoluto) en el mismo medio con la adicion de 5, 10, 20 o 40% (v/v) de etanol. Por ejemplo, si la liberacion del ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico en los medios (pH 1,2 o pH 6,8) sin etanol es 40%, entonces la liberacion en los medios con 5, 10, 20 o 40% (v/v) de etanol estara en el intervalo de 20 a 60% (40 +/- 20%) para que sea aceptable.
La liberacion del ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico en % bajo condiciones in vitro a pH 1,2 durante 2 horas en fluido gastrico simulado de acuerdo con la USP y subsiguiente tampon a pH 6,8 sin la adicion de etanol no difiere preferiblemente en mas de mas/menos 20 % (porcentaje absoluto) en los mismos medios con la adicion de etanol al 40% (v/v).
La composicion farmaceutica o nutraceutica se puede caracterizar porque la liberacion en % del ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico bajo condiciones in-vitro a pH 1,2 durante 2 horas en fluido gastrico simulado de acuerdo con la USP o en medio tampon de pH 6,8 de acuerdo con la USP sin la adicion de iones calcio no difiere en mas de mas/menos (+/-) 20, +/- 15 o +/- 10% (% absoluto) en el mismo medio con la adicion de iones calcio 1,25 mM.
La liberacion del ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico en condiciones in vitro a pH 1,2 durante 2 horas en fluido gastrico simulado de acuerdo con la USP y subsiguiente tampon de pH 6,8 sin la adicion de iones calcio preferiblemente no difiere en mas de mas/menos 20 (porcentaje absoluto) en los mismos medios con la adicion de iones calcio 1,25 mM.
La composicion farmaceutica o nutraceutica se puede caracterizar porque la liberacion del ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico bajo condiciones in vitro despues de 2 horas a pH 1,2 en fluido gastrico simulado y el subsiguiente cambio del medio a medio tamponado de pH 6,8 de acuerdo con la USP es de 30 a 90 o 40 a 80% en un tiempo total de 4 a 16 o de 4 a 12 o de 4 a 8 horas. La expresion "tiempo total" en este caso incluira las 2 horas de fase pH 1,2. Asf, un "tiempo total" de 4 horas dara a entender 2 horas a pH 1,2 y 2 horas a pH 6,8.
Sales de acido algmico
Las sales de acido algmico se pueden seleccionar de alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de magnesio, alginato de litio o alginato de amonio o cualquier tipo de mezclas de los mismos.
La cantidad de una o mas sales de acido algmico en la capa de revestimiento interna es al menos dos veces, al menos tres veces, al menos cuatro veces, al menos cinco veces en peso de la cantidad de uno o mas poUmeros insolubles en agua o copolfmeros de capa de revestimiento externa.
Viscosidad
5 Las sales de acido algmico pueden tener una viscosidad de 30 a 720, preferiblemente de 40 a 450, preferiblemente de 40 a 400 o preferiblemente 50 a 300 centipoises (cp) de una disolucion acuosa al 1% (peso/peso).
La metodologfa de determinacion de la viscosidad de una disolucion de polfmero, por ejemplo una disolucion de una sal de acido algmico, es bien conocida por la persona experta. La viscosidad se determina preferiblemente de acuerdo con la Farmacopea Europea 7a edicion, capttulo general 2, metodos de analisis, 2.2.8 y 2.2.10, pagina 27 y 10 siguientes. El ensayo se realiza utilizando un viscosfmetro de husillo.
La viscosidad de una disolucion de alginato al 1% se puede determinar mediante la adicion de 3 g de producto a 250 ml de agua destilada en un vaso de precipitados al tiempo que se agita a 800 rpm utilizando un agitador de cabeza. A continuacion, se anadieron 47 ml de agua adicional enjuagando las paredes del vaso de precipitados. Despues de agitar durante 2 horas y obtener una disolucion completa, la viscosidad se mide utilizando un modelo LV del 15 viscosfmetro de Brookfield a 25°C (77°F) a 60 rpm con husillo del n° 2 para muestras con una viscosidad de mas de 100 cP y a 60 rpm con husillo del n° 1 para muestras con una viscosidad inferior a 100 cP. Puesto que el peso de agua es casi exactamente 1 g/ml, incluso a 25°C “peso/peso” es considerado como igual o identico a "peso/volumen" en el sentido de la invencion. Teoricamente posibles diferencias marginales se consideran insignificantes.
Adicion de polimeros adicionales a la capa de revestimiento interna o a la capa de revestimiento externa
20 La capa de revestimiento interna o la capa de revestimiento externa de la composicion farmaceutica o nutraceutica puede comprender ademas, adicionalmente, uno o mas polfmeros o copolfmeros con grupos laterales neutros o ionicos diferentes de las una o mas sales de acido algmico, respectivamente, diferentes de los uno o mas polfmeros o copolfmeros insolubles en agua. Por ejemplo, uno o mas de tales polfmeros o copolfmeros adicionales o con grupos laterales neutros o ionicos, respectivamente, pueden estar comprendidos o contenidos en la capa de 25 revestimiento interna o la capa de revestimiento externa, respectivamente, siempre que las propiedades de la composicion farmaceutica o nutraceutica tal como se describe en esta memoria no se vean influidas negativamente.
Polfmeros o copolfmeros adicionales con grupos laterales neutros o ionicos que pueden estar comprendidos o contenidos adicionalmente en la capa el interna o externa de revestimiento pueden pertenecer a los grupos de celulosas, celulosas anionicas, polfmeros vimlicos anionicos o copolfmeros anionicos de (met)acrilato.
30 Habitualmente, la capa de revestimiento interna o la capa de revestimiento externa puede comprender o contener menos de 10, menos de 5, menos de 2, menos de 1% en peso de estos otros polfmeros o copolfmeros con grupos laterales neutros o ionicos, calculado respectivamente, en base al contenido de una o mas sales de acido algmico en la capa de revestimiento interna o, respectivamente, en el contenido de los uno o mas polfmeros o copolfmeros insolubles en agua en la capa de revestimiento externa. Por regla general, se prefiere que la capa de revestimiento 35 interna y/o la capa de revestimiento externa de la composicion farmaceutica o nutraceutica no comprendan o contenga polfmeros o copolfmeros adicionales de este tipo alguno.
Celulosas neutras como polimeros adicionales
Ejemplos de celulosas neutras adecuadas son celulosa microcristalina, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
40 Celulosas anionicas como otros polimeros
Polfmeros o copolfmeros anionicos adecuados pueden ser carboximetilcelulosa y sus sales (CMC, Na-CMC, Blanose®, Tylopur®), carboximetiletilcelulosa y sus sales, acetato-ftalato de celulosa (CAP), acetato-succinato de celulosa (CAS), acetato-trimelitato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropil-metil-celulosa (HPMCP, HP50, HP55) o acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS-LF, -MF, -HF).
PoKmeros anionicos de polivinilo como polimeros adicionales
PoUmeros o copoUmeros de polivinilo adecuados pueden comprender unidades estructurales que se derivan de acidos carbox^licos insaturados distintos de acido acnlico o acido metacnlico tal como se ejemplifica por poli(acetato- ftalato de vinilo), un copolfmero de acetato de vinilo y acido crotonico 9:1 o poli(acetato-succinato de vinilo).
5 Copolimeros de (met)acrilato anionicos como poKmeros adicionales
CopoKmeros de (met)acrilato anionicos adecuados pueden comprender 25 a 95, preferiblemente 40 a 95, en particular 60 a 40,% en peso de esteres alqmlicos Ci a C18, preferiblemente esteres alqmlicos Ci a C8 o Ci a C4 de acido acnlico o de acido metacnlico polimerizados en los radicales libres y de 75 a 5, preferiblemente 60 a 5, en particular 40 a 60, % en peso de monomeros de (met)acrilato que tienen un grupo anionico.
10 Las proporciones de los monomeros mencionados suman normalmente hasta el 100% en peso. Sin embargo, tambien es posible, ademas, sin que esto conduzca a un deterioro o una alteracion de las propiedades esenciales, que esten presentes pequenas cantidades en la region de 0 a 10, por ejemplo 1 a 5, % en peso de monomeros adicionales capaces de copolimerizacion vimlica tales como, por ejemplo, metacrilato de hidroxietilo o acrilato de hidroxietilo. Se prefiere que no esten presentes otros monomeros capaces de copolimerizacion vimlica.
15 Esteres alqmlicos C1 a C4 de acido acnlico o de acido metacnlico son, en particular, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo.
Ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico
Nutraceuticos
La invencion es preferiblemente util para formas de dosificacion nutraceuticas. Los nutraceuticos se pueden definir 20 como extractos de alimentos que se dice que tienen efectos medicos sobre la salud humana. El nutraceutico esta contenido habitualmente en un formato medico tal como capsula, comprimido o polvo en una dosis prescrita. Ejemplos de nutraceuticos son resveratrol de productos de la uva como un antioxidante, productos de fibras dieteticos solubles, tales como cascara de semilla de psilio para reducir la hipercolesterolemia, brocoli (sulfanos) como conservante del cancer y la soja o el trebol (isoflavonoides) para mejorar la salud arterial. Otros ejemplos de 25 nutraceuticos son flavonoides, antioxidantes, acido alfa-linoleico de la semilla de lino, beta-caroteno de petalos de calendula o antocianinas de bayas. A veces la expresion productos nutraceuticos se utiliza como sinonimo de nutraceuticos.
La composicion farmaceutica o nutraceutica de liberacion retardada o prolongada comprende un nucleo, que comprende un ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico. El ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico 30 puede ser un ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico que puede ser inactivado bajo la influencia de los fluidos gastricos a pH 1,2 o un ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico que puede irritar la mucosa del estomago cuando es liberado en el estomago.
Ingredientes farmaceuticos activos
La invencion es preferiblemente util para formas de dosificacion farmaceuticas de liberacion retardada formuladas.
35 Clases terapeuticas y qmmicas de farmacos utilizados en formas de dosificacion farmaceuticas de liberacion retardada revestidas, formuladas, son, por ejemplo, analgesicos, antibioticos o agentes anti-infecciosos, anticuerpos, antiepilepticos, antfgenos de plantas, antirreumaticos, betabloqueantes, derivados de bencimidazol, bloqueadores beta, farmacos cardiovasculares, productos quimioterapeuticos, farmacos del SNC, glucosidos digitalicos, farmacos gastrointestinales, p. ej., inhibidores de la bomba de protones, enzimas, hormonas, extractos naturales lfquidos o 40 solidos, oligonucleotidos, protemas peptido-hormonales, bacterias terapeuticas, peptidos, protemas, inhibidores de la bomba de protones, sales (de metales). p. ej., aspartatos, cloruros, ortatos, farmacos de urologfa, vacunas
Ejemplos adicionales de farmacos para la liberacion controlada retardada pueden ser: acamprosato, escina, amilasa, acido acetilsalicilico, adrenalina, acido 5-aminosalidlico, aureomicina, bacitracina, balsalazina, beta caroteno, bicalutamida bisacodilo, bromelama, bromelama, budesonida, calcitonina, carbamacipina, carboplatino,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
cefalosporinas, cetrorelix, claritromicina, cloromicetina, cimetidina, cisaprida, cladribina, clorazepato, cromalina, 1- deaminocistema-8-D-arginina-vasopresina, deramciclano, detirelix, dexlansoprazol, diclofenaco, didanosina, digitoxina y otros glucosidos digitalicos, dihidroestreptomicina, dimeticona, divalproex, drospirenona, duloxetina, enzimas, eritromicina, esomeprazol, estrogenos, etoposido, famotidina, fluoruros, aceite de ajo, glucagon, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), heparina, hidrocortisona, hormona del crecimiento humano (hGH), ibuprofeno, ilaprazol, insulina, interferon, interleucina, intron A, ketoprofeno, lansoprazol, leuprolidacetato lipasa, acido lipoico, litio, quinina, memantina, mesalazina, metenamina, milamelina, minerales, minoprazol, naproxeno, natamicina, nitrofurantoma, novobiocina, olsalazina, omeprazol, orotatos, pancreatina, pantoprazol, hormona paratiroides, paroxetina, penicilina, perprazol, pindolol, polimixina, potasio, pravastatina, prednisona, preglumetacin progabida, pro-somatostatina, proteasa, quinapril, rabeprazol, ranitidina, ranolazina, reboxetina, rutosido, somatostatina estreptomicina, subtilina, sulfasalazina, sulfanilamida, tamsulosina, tenatoprazol, tripsina, acido valproico, vasopresina, vitaminas, zinc, incluyendo sus sales, derivados, polimorfos, isomorfos, o cualesquiera tipos de mezclas o combinaciones de los mismos.
Composicion farmaceutica o nutraceutica
La composicion farmaceutica o nutraceutica tal como se describe en esta memoria puede ser un comprimido revestido, un mini-comprimido revestido, un nodulo revestido, un granulo revestido, una bolsita, una capsula, llena de nodulos revestidos o de polvo o de granulos, o una capsula revestida, llena de nodulos revestidos o con polvo o con granulos.
La expresion comprimido revestido incluye comprimidos o tabletas comprimidas que contienen nodulos y es bien conocida para una persona experta. Un comprimido de este tipo puede tener un tamano de alrededor de 5 a 25 mm, por ejemplo. Habitualmente, pluralidades definidas de pequenos nodulos que contienen ingredientes activos se comprimen en los mismos junto con excipientes de union para dar la forma de comprimido bien conocida. Despues de la ingesta oral y el contacto con el fluido corporal la forma de comprimido se rompe y los nodulos se liberan. La tableta comprimida combina la ventaja de la forma de dosis unica para la ingesta con las ventajas de multiples formas, por ejemplo la exactitud de dosificacion.
La expresion mini-comprimido revestido es bien conocida por la persona experta. Un mini-comprimido es mas pequeno que el comprimido tradicional y puede tener un tamano de alrededor de 1 a 4 mm. El mini-comprimido es, como un nodulo, una forma de dosificacion unica a utilizar en multiples dosis. En comparacion con los nodulos, que pueden ser del mismo tamano, los mini-comprimidos tienen habitualmente la ventaja de tener mas superficies regulares que pueden recubrirse con mas precision y de forma mas uniforme. Mini-comprimidos pueden proporcionarse encerrado en capsulas tales como capsulas de gelatina. Tales capsulas se rompen despues de la ingesta oral y el contacto con los fluidos gastricos o intestinales y los mini-comprimidos son puestos en libertad. Otra aplicacion de mini-comprimidos es el ajuste preciso individual de la dosis de ingrediente activo. En este caso, el paciente puede ingerir un numero definido de mini-comprimidos que coincide directamente con la gravedad de la enfermedad a curar, pero tambien de su peso corporal individual. Un mini-comprimido es diferente de una tableta comprimida que contiene nodulos tal como se comento anteriormente.
El termino bolsita es bien conocido por la persona experta. Se refiere al pequeno envase sellado que contiene el ingrediente activo a menudo en forma lfquida que contiene el nodulo o tambien en forma de nodulo seco o polvo seco. La bolsita es en sf misma solo la forma del envase y no esta destinada a ser ingerida. El contenido de la bolsita se puede disolver en agua o como una caractenstica ventajosa se puede empapar o ingerir directamente sin mas lfquido. Esta ultima es una caractenstica ventajosa para el paciente cuando la forma de dosificacion se debe ingerir en una situacion en la que no hay disponible agua. La bolsita es una forma de dosificacion alternativa a comprimidos, mini-comprimidos o capsulas.
Los nodulos revestidos se pueden rellenar en una capsula, por ejemplo una capsula de gelatina o HPMC. Una capsula que contiene granulos tambien puede estar revestida con la capa de revestimiento enterico de acuerdo con la invencion.
La composicion de revestimiento farmaceutica o nutraceutico de liberacion prolongada o controlada esta presente preferiblemente en forma de una disolucion, suspension o dispersion de revestimiento acuosa. El contenido de peso en seco de la disolucion, suspension o dispersion puede estar en el intervalo de 10 a 50, preferiblemente 15 a 35 %.
Excipientes farmaceutica o nutraceuticamente aceptables
5
10
15
20
25
30
35
40
La composicion farmaceutica o nutraceutica puede comprender excipientes farmaceutica o nutraceuticamente aceptables seleccionados del grupo de los antioxidantes, abrillantadores, agentes de union, agentes aromatizantes, auxiliares de flujo, fragancias, agentes deslizantes, agentes fomentadores de la penetracion, pigmentos, plastificantes, poUmeros, diferentes de sales de acido algmico y diferentes de los polfmeros insolubles en agua o polfmeros celulosicos, agentes formadores de poros o estabilizantes o combinaciones de los mismos. Los excipientes farmaceutica o nutraceuticamente aceptables pueden estar comprendidos en el nucleo y/o en la capa de revestimiento interna y/o en la capa de revestimiento externa.
La capa de revestimiento interna y/o externa comprende hasta 70, hasta 60, hasta 50, hasta 40% en peso de excipientes farmaceutica o nutraceuticamente aceptables.
Excipientes farmaceutica o nutraceuticamente aceptables pueden seleccionarse del grupo de antioxidantes, abrillantadores, agentes de union, agentes aromatizantes, auxiliares de flujo, fragancias, agentes deslizantes, agentes fomentadores de la penetracion, polfmeros (diferentes de las sales de acido algmico y diferentes de los polfmeros o copolfmeros que comprenden grupos laterales anionicos; polfmeros excipientes pueden ser, por ejemplo, disgregantes tales como polivinilpirrolidona reticulada), pigmentos, plastificantes, agentes formadores de poros o estabilizantes o combinaciones de los mismos.
Procedimiento para producir una forma farmaceutica o nutraceutica
Un procedimiento adecuado para producir la composicion farmaceutica o nutraceutica tal como se describe aqrn puede ser formando el nucleo que comprende el ingrediente activo por compresion directa, compresion de granulos secos, humedos o sinterizados, por extrusion y posterior redondeo, por granulacion en humedo o en seco, por granulacion directa o por union de polvos sobre perlas exentas de ingrediente activo o nucleos neutros o partmulas que contienen ingrediente activo y mediante la aplicacion de la capa de revestimiento interna y la capa de revestimiento externa en forma de dispersiones acuosas o disoluciones organicas en procesos de pulverizacion o por granulacion por pulverizacion en lecho fluidizado.
Capa Superior y Sub-Capas
La composicion farmaceutica o nutraceutica tal como se describe en esta memoria se puede revestir adicionalmente con una sub-capa o una capa superior o con ambas.
Una sub-capa puede estar dispuesta entre el nucleo y la capa de revestimiento interna. Una sub-capa puede tener la funcion de separar sustancias del nucleo a partir de sustancias de la capa de control que pueden ser incompatibles entre sf La sub-capa no tiene esencialmente influencia alguna en las caractensticas de liberacion del principio activo. Una sub-capa es de preferencia esencialmente soluble en agua, por ejemplo puede consistir en sustancias tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como un formador de pelmula. El espesor medio de la sub-capa es muy delgado, por ejemplo, no mas de 15 pm, preferiblemente no mas de 10 pm.
Una capa superior puede estar dispuesta en la parte superior de la capa de revestimiento externa. Una capa superior tambien es de preferencia esencialmente soluble en agua. Una capa superior puede tener la funcion de colorear la forma farmaceutica o nutraceutica o protegerla de las influencias ambientales, por ejemplo de la humedad durante el almacenamiento. La capa superior puede consistir en un aglutinante, por ejemplo un polfmero soluble en agua tal como un polisacarido o HPMC, o un compuesto de azucar tal como sacarosa. La capa superior puede contener, ademas, excipientes farmaceuticos o nutraceuticos como pigmentos o agentes deslizantes en altas cantidades. La capa superior no tiene esencialmente influencia alguna en las caractensticas de liberacion.
Las expresiones sub-capa y capa superior son bien conocidas para la persona experta en la tecnica.
Nodulo/Granulo/Comprimido/Mini-comprimido/Bolsita/Capsula
La composicion farmaceutica o nutraceutica puede ser un comprimido revestido, un mini-comprimido revestido, un nodulo revestido, un granulo revestido, una bolsita, una capsula, llena de nodulos revestidos o con polvo o con granulos, o una capsula revestida.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Nodulos o granulos se pueden utilizar como nucleos o en tabletas comprimidas. Como una estimacion bruta, los granulos pueden tener un tamano en el intervalo de 50 a 1000 pm (diametro medio), mientras que los comprimidos revestidos pueden tener un tamano en el intervalo de por encima de 1000 pm hasta 25 mm (diametro o longitud). Por regla general, se puede decir que cuanto menor sea el tamano de los nucleos de los nodulos, mayor sera el aumento de peso de revestimiento de nodulos necesario. Esto es debido a la comparativamente mayor superficie espedfica de los granulos en comparacion con los comprimidos.
La expresion comprimido o tableta comprimida que contiene nodulos es bien conocida para una persona experta. Un comprimido de este tipo puede tener un tamano de alrededor de 5 a 25 mm, por ejemplo. Habitualmente, pluralidades definidas de pequenos nodulos que contienen ingredientes activos se comprimen en el mismo junto con excipientes de union para dar la forma de comprimidos bien conocida. Despues de la ingesta oral y del contacto con el fluido corporal la forma de comprimido se rompe y los granulos se liberan. La tableta comprimida combina la ventaja de la forma de dosis unica para la ingesta con las ventajas de formas multiples, por ejemplo la exactitud de dosificacion. En los revestimientos de comprimidos se pueden utilizar, en contraste con los nodulos, cantidades comparativamente bajas de excipientes, preferiblemente talco, pero tambien otros excipientes.
El termino mini-comprimido es bien conocido por la persona experta. Un mini-comprimido es mas pequeno que el comprimido tradicional y puede tener un tamano de alrededor de 1 a 4 mm. El mini-comprimido es, como un nodulo, una forma de dosificacion unica a utilizar en multiples dosis. En comparacion con los nodulos, que pueden ser del mismo tamano, los mini-comprimidos tienen la ventaja, por lo general, de tener mas superficies regulares que pueden revestirse con mas precision y mas uniformemente. Los mini-comprimidos pueden proporcionarse encerrados en capsulas tales como capsulas de gelatina. Este tipo de capsulas se rompen despues de la ingesta oral y contactan con los fluidos gastricos o intestinales y se liberan los mini-comprimidos. Otra aplicacion de mini- comprimidos es el ajuste fino individual de la dosis de ingrediente activo. En este caso el paciente puede ingerir un numero definido de mini-comprimidos que coincida directamente con la gravedad de la enfermedad a curar, pero tambien con su peso corporal individual. Un mini-comprimido es diferente de la tableta comprimida que contiene nodulos tal como se comento anteriormente.
El termino bolsita es bien conocido por la persona experta. Se refiere a un pequeno envase sellado que contiene el ingrediente activo a menudo en forma lfquida que contiene nodulos o tambien en forma de nodulo o polvo seco. La bolsita propiamente dicha es solo la forma de envase que no esta destinado a ser ingerido. El contenido de la bolsita se puede disolver en agua o, como una caractenstica ventajosa, se puede empapar o ingerir directamente sin mas lfquido. Esta ultima es una caractenstica ventajosa para el paciente cuando la forma de dosificacion se ha de ingerir en una situacion en la que no haya agua disponible. La bolsita es una forma de dosificacion alternativa a comprimidos, mini-comprimidos o capsulas.
El termino capsula es bien conocido por la persona experta. Una capsula es, al igual que la bolsita, un recipiente de lfquidos que contienen nodulos o tambien granulos o polvos secos. Sin embargo, en contraste con la bolsita, la capsula consiste en excipientes farmaceuticamente aceptables tales como gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y esta destinada a ser ingerida como un comprimido. Las capsulas se rompen despues de la ingesta oral y contactan con los fluidos gastricos o intestinales y las multiples unidades contenidos son puestas en libertad. Las capsulas para fines farmaceuticos estan comercialmente disponibles en diferentes tamanos estandarizados.
Uso
La composicion farmaceutica o nutraceutica, tal como se describe en esta memoria, se puede utilizar como una composicion farmaceutica o nutraceutica de liberacion retardada o de liberacion prolongada con resistencia contra la influencia de etanol y con resistencia contra la influencia de iones calcio.
Ejemplos
PREPARACION DE NODULOS DE CAFEfNA CON NUCLEO Estratificacion de farmacos
Nucleo utilizado: semillas en grageas (tamano 707-841 micras)
Cantidad tomada: 600,0 g
Formula:
Ingredientes
Fabricante Contenido solido (g) Cant. lote (g)
Cafema anhidra
Aarti Drugs 600 600
Hidroxipropil-metil-celulosa (Pharmacoat 603)
Shin-Etsu 85,5 85,5
Oxido de hierro amarillo
BASF 3 3
Agua
7917,75
Total
688,5 8606,25
Contenido total en s6lidos:8% p/p
Procedimiento para la preparacion de la suspension de estratificacion de farmacos:
5
10
15
1. Cafema se hizo pasar a traves del tamiz de 149 micras (n° 100)
2. Hidroxipropil-metil-celulosa se pes6 con precisi6n y se disolvi6 en 7000 g de agua utilizando un agitador de cabeza.
3. Cafema de la etapa 1 se anadi6 a la disoluci6n de la etapa 2 bajo homogeneizaci6n.
4. La homogeneizaci6n de la etapa 2 se continu6 durante 60 minutos.
5. Ese dio un lavado al homogeneizador con el agua restante y se anadi6 a la suspensi6n final.
6. La suspensi6n preparada final se hizo pasar a traves de un tamiz de 420 micras (n° 40).
7. Esta suspensi6n se pulveriz6 adicionalmente sobre n6dulos en procesador de lecho fluido.
8. Despues de completarse la pulverizaci6n, los granulos se secaron en procesador de lecho fluido hasta que la LOD era menor que 2% p/p
Parametros del equipo y de revestimiento en proceso:
Parametros de la maquina Altura de la columna Taladro de la tobera Modo de flujo de aire Temp. de entrada Temp. del producto Presi6n de atomizaci6n Tasa de pulverizaci6n DI del tubo de silicona Modo de agitaci6n del filtro Agitaci6n del filtro Pausa de agitaci6n del filtro Flujo de aire
GPCG 3.1 20-30 mm 0,8 mm Auto 62-66°C 38-43°C 1,0-1,1 bares 17-31 g/min 5 mm Asmcrono 5 s 50 s
130 - 142 m3/h
Liberaci6n del farmaco de los n6dulos sin revestir: liberacion de 96% de cafema obtenida despues de 10 minutos en tamp6n de pH 6,8.
PROCESO DE REVESTIMIENTO
20 ACIDO ALGfNICO Y SALES UTILIZADAS EN LOS EJEMPLOS
5
10
15
20
25
Nombre comercial
Proveedor Especificacion de la viscosidad Viscosidad calculada para disolucion al 1% comparativa
Alginato de sodio
KELTONE ®LVCR
FMC Biopolymers 100-300 cP para disolucion al 2% p/p 50-150 cP para disolucion al 1% p/p
METODOLOGIA ANALITICA
1. Nodulos y comprimidos de cafema
A) Condiciones de Disolucion
1) Parametros de Disolucion
Aparato
Medio de Disolucion Volumen de Medio Velocidad Temperature Volumen Retirado Punto de muestra
USP Tipo II
Medio de fase acida durante 2 h, seguido de medio de fase tampon (hasta 24 horas) 900 mL para la fase acido, 900 mL para la fase tampon 50 rpm 37°C ± 0,5°C 10 ml
Fase acida- 2 horas, fase tampon- 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24 horas (h)
2) Medios de disolucion
I. Medio en fase acida - HCl 0,1 N pH 1,2 seguido de medio en fase tampon -tampon PO4 pH 6,8
II. Medio en fase acida-etanolico HCl 0,1 N (5%, 10%, 20%, 40%), seguido del medio en fase tampon-tampon PO4 pH 6,8
III. Medio en fase acida - HCl 0,1 N con calcio 1,25 mM (Ca++), seguido de medio en fase tampon - tampon PO4 pH 6,8 con Ca++1,25 mM
IV. Medio en fase acida - HCl 0,1 N con Ca++, seguido de medio en fase tampon - tampon PO4 pH 6,8 (sin Ca++)
3) Composicion de los medios de disolucion
1) Medio de fase tampon pH 6,8
6,8 g de dihidrogeno-fosfato de potasio se peso y se transfirio a un vaso de precipitados de 1 litro. A esto se anadieron 500 mL de agua y 0,89 g de nodulos de hidroxido de sodio y el volumen se completo hasta 1000 mL con agua. El pH se ajusto a 6,8 ± 0,05 utilizando NaOH 2 N o HCl 2N.
2) Tampones con calcio
0,185 g de cloruro de calcio dihidrato se pesaron y se mezclaron con disoluciones tampon de 1 litro.
4) Proceso de Disolucion:
Fase Acido: Nodulos o comprimidos de cafema pesadas con precision fueron transferidas a seis frascos de disolucion diferentes y luego se realizo el ensayo de disolucion de acuerdo con los parametros dados en el metodo anterior (Fase acida). Despues de 2 h se separaron 10 mL de parte almuota y se analizaron como disolucion de muestra de fase acida.
Fase Tampon: Los nodulos o comprimidos despues de la fase acida se transfirieron a medio de fase tampon pH 6,8. El ensayo de disolucion se continuo segun los parametros dados en el metodo anterior (Fase Tampon). Las partes almuotas de cada uno de los intervalos se filtraron a traves de un filtro de jeringa de membrana de nilon de 0,45 pm, descartando los primeros pocos mL del filtrado y se analizaron como disolucion de muestra de la fase tampon.
B) Condiciones Cromatograficas
Columna Fase movil Longitud de onda Temp. de la columna Volumen de inyeccion Cuadal
Tiempo de ejecucion
Columna Agilent Zorbax Eclipse XDB C8, 150 x 4,6 mm, 5 pm o equivalente Agua: Acetonitrilo: (80:20)
273 nm 25°C 10 pL
1 mL/minuto 5 minutos
C) Criterios de aceptacion
Menos de +/- 20% de desviacion absoluta de la liberacion del farmaco en medios II, III y IV a partir de los valores de 5 liberacion en el medio I (sin etanol y sin Ca++)
NODULOS DE CAFEfNA
Ejemplo 1C (comparativo): EUDRAGIT® NE 30D puro
Revestimiento de EUDRAGIT® NE 30D al 5%
Formula para el revestimiento de polfmero al 15% p/p en 100 g de nodulos
Ingrediente
Fabricante Cantidad/Lote fal Contenido en solidos fal
EUDRAGIT® NE 30D
Evonik Industries 50 15
Talco
Luzenac 7,5 7,5
Agua Purificada
92,5
Total
150 22,5
10 Contenido en solidos de la suspension de revestimiento: 15% p/p
Para revestimiento de EUDRAGIT® NE 30D al 5% en granulos de 50 g, 25 g de suspension de revestimiento pulverizado.
Parametro de curado: Secado a 50°C durante 24 horas en secador de bandeja Procedimiento para la preparacion de la suspension de revestimiento:
15 1.
2.
3.
20 4.
5.
Talco se homogeneizo en agua durante 30 minutos.
EUDRAGIT® NE 30D se peso con precision y se mantuvo durante agitacion utilizando un agitador de cabeza.
Se anadio suspension de talco homogeneizada a la dispersion de Eudragit® NE 30D y la agitacion se continuo durante 15 min adicionales.
La suspension preparada final se hizo pasar a traves de un tamiz de 250 micras (n° 60).
La suspension final se pulverizo adicionalmente en nodulos en un procesador de lecho fluido.
Equipo y parametros de revestimiento en proceso para nodulos:
Instrumento utilizado:
Tubo de silicona:
Anima de la boquilla:
Modo de flujo de aire: Presion de atomizacion: Temperatura de entrada: Temperatura del producto:
Huttlin Mycrolab
2,0 mm de diametro interno
0,8 mm
Auto
0.9-1,0 bares 23-26°C 22°C -23°C
Presion microclima: 0,5 bares
Tasa de pulverizacion: 0,4-0,8 g/min
Resultados del ejemplo 1C:
Liberacion de API
Liberacion de fase Acida
Liberacion de fase Tampon
Medio Acido
2 h Medio Tampon 4 h 6 h 8 h 12 h 16 h 20 h 24 h
HCl 0,1 N
0 pH 6,8 1 4 5 10 13 16 22 falla
EtOH HCl al 20%
6 pH 6,8 9 14 17 22 27 31 35
EtOH HCl al 40%
84 pH 6,8 97 99 100 100 100 100 100
Ejemplo 2C (comparativo): EUDRAGIT® NE 30D puro Revestimiento de EUDRAGIT® NE 30D al 10%
Formula de revestimiento, proceso para la preparacion de la suspension de revestimiento, parametros para el equipo 5 y el revestimiento en proceso para la capa interna, iguales que el ejemplo 1C.
Para el revestimiento de EUDRAGIT® NE 30D al 10% en granulos de 50 g, 50 g de suspension de revestimiento pulverizados
Resultados ejemplo 2C:
Liberacion de API
Liberacion de fase Acida
Liberacion de fase Tampon
Medio Acido
2 h Medio Tampon 4 h 6 h 8 h 12 h 16 h 20 h 24 h
HCl 0,1 N
0 pH 6,8 0 1 2 6 10 12 15 falla
EtOH HCl al 20%
2 pH 6,8 4 7 10 15 19 22 25
EtOH HCl al 40%
64 pH 6,8 80 87 93 97 99 99 99
Ejemplo 3C (comparativo): EUDRAGIT® NE 30D puro 10 Revestimiento de EUDRAGIT® NE 30D al 15%
Formula de revestimiento, proceso para la preparacion de la suspension de revestimiento, parametros para el equipo y el revestimiento en proceso para la capa interna, iguales que el ejemplo 1C.
Para el revestimiento de EUDRAGIT® NE 30D al 15% en granulos de 50 g, 75 g de suspension de revestimiento pulverizados
15 Resultados ejemplo 3C:
Liberacion de API
Liberacion de fase Acida
Liberacion de fase Tampon
Medio Acido
2 h Medio Tampon 4 h 6 h 8 h 12 h 16 h 20 h 24 h
HCl 0,1 N
0 pH 6,8 0 0 1 5 7 9 11 falla
EtOH HCl al 20%
1 pH 6,8 2 4 5 6 8 10 11
EtOH HCl al 40%
27 pH 6,8 38 44 50 66 80 88 93
Ejemplo 4C (comparativo): Revestimiento bicapa
Capa interna: Alginato de sodio (100-300 cP para una disolucion al 2% p/p) Capa externa: EUDRAGIT® NE 30 D Capa interna: Alginato de sodio al 10%
20 Capa externa: EUDRAGIT® NE 30 Dal 10%
Relacion (p/p) capa interna de polimero:capa externa de polimero: 1:1
Capa interna
Revestimiento de Alginato de Sodio al 10%
Formula para el revestimiento de polfmero al 20% p/p en nodulos de 400 g
Ingrediente
Fabricante Cantidad/Lote [gl Contenido en solidos fal
KELTONE® LVCR
FMC Biopolymers 80 80
Talco
Luzenac 40 40
Agua Purificada
2880
Total
3000 120
Contenido en solidos de la suspension de revestimiento: 4% p/p
5 Para el revestimiento de KELTONE® LVCR al 10% en granulos de 400 g, 1500 g de suspension de revestimiento pulverizados
Procedimiento para la preparacion de la suspension de revestimiento:
1. Alginato de sodio se peso y se mantuvo bajo agitacion con agua durante 60 minutos en un agitador de cabeza para preparar una disolucion al 4%.
10 2. Talco se homogeneizo con cantidad remanente de agua durante 30 minutos.
3. Suspension de talco homogeneizada se anadio a la disolucion de Alginato y la agitacion se continuo durante 30 min adicionales.
4. La suspension preparada final se hizo pasar a traves de un tamiz de 420 micras (n° 40).
5. Esta suspension se pulverizo adicionalmente en nodulos en procesador de lecho fluido.
15 Equipos y parametros de revestimiento en proceso para nodulos:
Instrumento utilizado:
Tubo de silicona:
Altura de la columna:
Anima de la boquilla:
Modo de agitacion del filtro: Agitacion del filtro:
Pausa de agitacion del filtro: Modo de flujo de aire:
Flujo de aire:
Presion de atomizacion: Temperatura de entrada: Temperatura del producto: Tasa de pulverizacion:
GPCG 1.1
3,0 mm de diametro interno
20-40 mm
0,8 mm
Asincronico
4 s
50 s
Auto
70-84 CFM 1,2-1,4 bares 61-65°C 47°C - 56°C 4-13,5 g/min
Capa Externa: Revestimiento de EUDRAGIT® NE 30 D al 10%
Formula de revestimiento, proceso para la preparacion de la suspension de revestimiento, parametros para el equipo y el revestimiento en proceso para la capa interna, iguales que el ejemplo 1C.
20 Parametro de curado: Secado a 50°C durante 24 horas en secador de bandeja
Resultados ejemplo 4C:
5
10
15
20
25
30
35
Liberacion de API
Liberacion de fase Acida
Liberacion de fase Tampon
Medio Acido
2 h Medio Tampon 4 h 6 h 8 h 12 h 16 h 20 h 24 h
HCl 0,1 N
0 pH 6,8 0 2 15 44 63 77 87 falla
EtOH HCl al 20%
3 pH 6,8 43 62 76 91 97 98 99
EtOH HCl al 40%
33 pH 6,8 98 99 99 99 -- -- --
Ejemplo 5C (comparativo): Revestimiento bicapa
Capa interna: Alginato de sodio (100-300 cP para disolucion al 2% p/p)
Capa externa: EUDRAGIT® NE 30 D
Capa interna: Alginato de sodio al 20% (% en peso calculado respecto al peso del nucleo)
Capa externa: EUDRAGIT® NE 30 D al 10%
Relacion (p/p) capa interna de poKmero:capa externa de polimero: 2:1
Capa interna
Revestimiento de Alginato de sodio al 20%
Formula de revestimiento, proceso para la preparacion de la suspension de revestimiento, parametros para el equipo y el revestimiento en proceso para la capa interna, iguales que el ejemplo 4C.
Para el revestimiento de KELTONE® LVCR al 20% en granulos de 400 g, 3000 g de suspension de revestimiento pulverizados
Capa Externa: Revestimiento de EUDRAGIT® NE 30 D Revestimiento de EUDRAGIT® NE 30 D al 10%
Formula de revestimiento, proceso para la preparacion de la suspension de revestimiento, parametros para el equipo y el revestimiento en proceso para la capa interna, iguales que el ejemplo 1C.
Parametro de curado: Secado a 50°C durante 24 horas en secador de bandeja
Resultados ejemplo 5C:
Liberacion de API
Liberacion de fase Acida
Liberacion de fase Tampon
Medio Acido
2 h Medio Tampon 4 h 6 h 8 h 12 h 16 h 20 h 24 h
HCl 0,1 N
0 pH 6,8 0 1 22 66 84 93 98 falla
EtOH HCl al 20%
0 pH 6,8 13 18 21 30 53 76 90
EtOH HCl al 40%
6 pH 6,8 41 64 78 90 94 96 99
Ejemplo 6C (comparativo): Revestimiento bicapa
Capa interna: Alginato de sodio (100-300 cP para disolucion al 2% p/p)
Capa externa: EUDRAGIT® NE 30 D Capa interna: Alginato de sodio al 20%
Capa externa: EUDRAGIT® NE 30 D al 15%
Relacion (p/p) capa interna de polimero:capa externa de polimero: 1,3:1 Capa interna
Revestimiento de Alginato de sodio al 20%
Formula de revestimiento, proceso para la preparacion de la suspension de revestimiento, parametros para el equipo y el revestimiento en proceso para la capa interna, iguales que el ejemplo 4C.
Para el revestimiento de KELTONE® LVCR al 20% en granulos de 400 g, 3000 g de suspension de revestimiento pulverizados
Capa Externa:
Revestimiento de EUDRAGIT® NE 30 D Revestimiento de EUDRAGIT® NE 30 D al 15%
Formula de revestimiento, proceso para la preparacion de la suspension de revestimiento, parametros para el equipo y el revestimiento en proceso para la capa interna, iguales que el ejemplo 1C.
Parametro de curado: Secado a 50°C durante 24 horas en secador de bandeja
5
10
15
20
25
30
Resultados ejemplo 6C:
Liberacion de API
Liberacion de fase Acida
Liberacion de fase Tampon
Medio Acido
2 h Medio Tampon 4 h 6 h 8 h 12 h 16 h 20 h 24 h
HCl 0,1 N
0 pH 6,8 0 0 0 10 28 50 67 falla
EtOH HCl al 20%
0 pH 6,8 0 1 3 6 11 17 30
EtOH HCl al 40%
1 pH 6,8 2 3 4 6 10 23 44
Ejemplo 7C (comparativo): Revestimiento bicapa
Capa interna: Alginato de sodio (100-300 cP para disolucion al 2% p/p)
Capa externa: EUDRAGIT® NE 30 D Capa interna: Alginato de sodio al 20%
Capa externa: EUDRAGIT® NE 30 D al 12%
Relacion (p/p) capa interna de poKmero:capa externa de polimero: 1,67:1 Capa interna
Revestimiento de Alginato de sodio al 20%
Formula de revestimiento, proceso para la preparacion de la suspension de revestimiento, parametros para el equipo y el revestimiento en proceso para la capa interna, iguales que el ejemplo 4C.
Para el revestimiento de KELTONE® LVCR al 20% en granulos de 400 g, 3000 g de suspension de revestimiento
pulverizados
Capa Externa
Revestimiento de EUDRAGIT® NE 30 D Revestimiento de EUDRAGIT® NE 30 D al 12%
Formula de revestimiento, proceso para la preparacion de la suspension de revestimiento, parametros para el equipo y el revestimiento en proceso para la capa interna, iguales que el ejemplo 1C.
Para el revestimiento de EUDRAGIT® Ne 30 D al 12% en granulos de 50 g, 60 g de suspension de revestimiento pulverizados
Parametro de curado: Secado a 50°C durante 24 horas en secador de bandeja Resultados:
Liberacion de API
Liberacion de fase Acida
Liberacion de fase Tampon
Medio Acido
2 h Medio Tampon 4 h 6 h 8 h 12 h 16 h 20 h 24 h
HCl 0,1 N
0 pH 6,8 0 0 2 43 71 86 95 falla
EtOH HCl al 20%
0 pH 6,8 1 3 7 19 37 66 86
EtOH HCl al 40%
1 pH 6,8 2 6 10 30 62 83 92
Ejemplo 8 (Invencion): Revestimiento bicapa
Capa interna: Alginato de sodio (100-300 cP para una disolucion al 2% p/p) Capa externa: EUDRAGIT® NE 30 D Capa interna: Alginato de sodio al 55%
Capa externa: EUDRAGIT® NE 30 D al 5%
Relacion (p/p) capa interna de polimero:capa externa de polimero: 11:1 Capa interna
Revestimiento de Keltone LVCR Revestimiento de Alginato de sodio al 55%
Formula para el revestimiento de polfmero al 55% p/p en nodulos de 400 g
Ingrediente
Fabricante Cantidad/Lote fal Contenido en solidos fal
KELTONE® LVCR
FMC Biopolymers 220 220
Talco
Luzenac 110 110
Agua purificada
7920
Total
8250 330
Contenido en solidos de la suspension de revestimiento: 4% p/p
Proceso para la preparacion de la suspension de revestimiento, parametros para el equipo y el revestimiento en proceso para la capa interna, iguales que el ejemplo 4C.
Capa Externa
5 Revestimiento de EUDRAGIT® NE 30D
Revestimiento de EUDRAGIT® NE 30 D al 5%
Formula para el revestimiento de EUDRAGIT® NE 30 D al 5% en nodulos de 400 g
Ingrediente
Fabricante Cantidad/Lote [gl Contenido en solidos fal
EUDRAGIT® NE 30D
Evonik Industries 66,66 20
Talco
Luzenac 10 10
Agua
123,34
Total
200 30
Contenido en solidos = 15%
Proceso para la preparacion de la suspension de revestimiento para la capa externa, iguales que el ejemplo 1C. 10 Parametro de curado: Secado a 50°C durante 24 horas en secador de bandeja
Equipo y parametros de revestimiento en proceso para nodulos:
Instrumento utilizado:
Tubo de silicona:
Altura de la columna:
Anima de la boquilla:
Modo de agitacion del filtro: Agitacion del filtro:
Pausa de agitacion del filtro: Modo de flujo de aire:
Flujo de aire:
Presion de atomizacion: Temperatura de entrada: Temperatura del producto: Tasa de pulverizacion:
GPCG 1.1
3,0 mm de diametro interno
20-30 mm
0,8 mm
Asincronico
5 s
300 s
Auto
85-115 CFM 1,0-1,1 bares 26-30°C 25°C - 27°C 2-7 g/min
Resultados ejemplo 8:
Liberacion de API
Liberacion de fase Acida
Liberacion de fase Tampon
Medio Acido
2 h Medio Tampon 4 h 6 h 8 h 12 h 16 h 20 h 24 h
HCl 0,1 N
39 pH 6,8 45 48 61 83 93 98 100 pasa
EtOH HCl al 5%
53 pH 6,8 59 61 74 91 98 100 100
EtOH HCl al 10%
50 pH 6,8 53 55 65 82 97 99 100
EtOH HCl al 20%
44 pH 6,8 48 49 51 78 97 99 100
EtOH HCl al 40%
24 pH 6,8 57 61 70 97 100 100 100
HCl 0,1 N + Ca++
45 pH 6,8 + Ca++ 51 54 68 87 93 96 96
HCl 0,1 N + Ca++
46 pH 6,8 51 54 68 88 95 96 96
Ejemplo 9 (Invencion): Revestimiento bicapa
Capa interna: Alginato de sodio (100-300 cP para una disolucion al 2% p/p) Capa externa: EUDRAGIT® NE 30 D Capa interna: Alginato de sodio al 75%
Capa externa: EUDRAGIT® NE 30 D al 15%
5 Relacion (p/p) capa interna de polimero:capa externa de poKmero: 5:1
Capa Interna
Revestimiento de Keltone LVCR Revestimiento de Alginato de sodio al 75%
Formula para el revestimiento de polfmero al 75% p/p en nodulos de 400 g
Ingrediente
Fabricante Cantidad/Lote fal Contenido en solidos fal
KELTONE® LVCR
FMC Biopolymers 300 300
Talco
Luzenac 150 150
Agua purificada
10800
Total
11250 450
10 Contenido en solidos de la suspension de revestimiento: 4% p/p
Proceso para la preparacion de la suspension de revestimiento, parametros para el equipo y el revestimiento en proceso para la capa interna, iguales que el ejemplo 4C.
Capa Externa
Revestimiento de EUDRAGIT® NE 30D 15 Revestimiento de EUDRAGIT® NE 30 D al 15%
Formula para el revestimiento, proceso para la preparacion de la suspension de revestimiento, parametros para el equipo y el revestimiento en proceso para la capa interna, iguales que el ejemplo 1C.
Parametro de curado: Secado a 50°C durante 24 horas en secador de bandeja
Resultados ejemplo 9:
Liberacion de API
Liberacion de fase Acida
Liberacion de fase Tampon
Medio Acido
2 h Medio Tampon 4 h 6 h 8 h 12 h 16 h 20 h 24 h
HCl 0,1 N
0 pH 6,8 0 0 6 87 99 100 100 pasa
EtOH HCl al 20%
0 pH 6,8 0 1 1 89 100 100 100
EtOH HCl al 40%
0 pH 6,8 0 1 6 94 95 100 100
HCl 0,1 N + Ca++
0 pH 6,8 + Ca++ 0 3 12 89 99 99 100
HCl 0,1 N + Ca++
0 pH 6,8 0 2 15 95 100 100 100
20 Ejemplo 10 (invencion): Revestimiento bicapa
Capa interna: Alginato de sodio (100-300 cP para una disolucion al 2% p/p)
Capa externa: EUDRAGIT® NE 30 D Capa interna: Alginato de sodio al 75%
Capa externa: EUDRAGIT® NE 30 D al 20%
25 Relacion (p/p) capa interna de polimero:capa externa de polimero: 3,8:1
Capa Interna
Revestimiento de Alginato de sodio al 75% (Keltone LVCR)
Formula para la suspension de revestimiento igual que el ejemplo 9
Proceso para la preparacion de la suspension de revestimiento, parametros para el equipo y el revestimiento en 30 proceso para la capa interna, iguales que el ejemplo 4C.
Capa Externa
Revestimiento de EUDRAGIT® NE 30D al 20%
Formula para el revestimiento de EUDRAGIT® NE 30 D al 20% en nodulos de 100 g
Ingrediente
Fabricante Cantidad/Lote fal Contenido en solidos fal
EUDRAGIT® NE 30D
Evonik Industries 66,66 20
Talco
Luzenac 10 10
5
10
15
20
25
Agua
123,34
Total
200 30
Contenido en solidos = 15% Proceso para la preparacion de la suspension de revestimiento, parametros para el equipo y el revestimiento en proceso para la capa interna, iguales que el ejemplo 1C. Parametro de curado: Secado a 50°C durante 24 horas en secador de bandeja
Resultados ejemplo 10:
Liberacion de API
Liberacion de fase Acida
Liberacion de fase Tampon
Medio Acido
2 h Medio Tampon 4 h 6 h 8 h 12 h 16 h 20 h 24 h
HCl 0,1 N
1 pH 6,8 1 1 1 5 76 98 99 pasa
EtOH HCl al 5%
0 pH 6,8 0 0 1 10 86 99 100
EtOH HCl al 10%
0 pH 6,8 0 0 1 11 88 99 100
EtOH HCl al 20%
0 pH 6,8 1 1 1 3 72 97 99
EtOH HCl al 40%
0 pH 6,8 0 1 2 8 91 98 99
HCl 0,1 N + Ca++
0 pH 6,8 + Ca++ 0 0 1 8 76 97 99
HCl 0,1 N + Ca++
0 pH 6,8 0 0 1 13 88 99 100
Ejemplo 11 (invencion): Revestimiento bicapa con formador de poros en la capa externa
Capa interna: Alginato de sodio (100-300 cP para una disolucion al 2% p/p)
Capa externa: EUDRAGIT® NE 30 D Capa interna: Alginato de sodio al 55%
Capa externa: EUDRAGIT® NE 30 D al 10%
Relacion (p/p) capa interna de polimero:capa externa de polimero: 5,5:1 Capa Interna
Revestimiento de Alginato de sodio al 55% (Keltone LVCR)
Formula para la preparacion de suspension de revestimiento igual que el ejemplo 8.
Proceso para la preparacion de la suspension de revestimiento, parametros para el equipo y el revestimiento en proceso para la capa interna, iguales que el ejemplo 4C.
Capa Externa
Revestimiento de EUDRAGIT® NE 30D Revestimiento de EUDRAGIT® NE 30D al 10%
Formula para el revestimiento de EUDRAGIT® NE 30 D al 10% en nodulos de 400 g
Ingrediente
Fabricante Cantidad/Lote fal Contenido en solidos fal
EUDRAGIT® NE 30D
Evonik Industries 133,33 40
Talco
Luzenac 20 20
HPC-LM
Nippon Soda 3,2 3,2
Agua
264,80
Total
421,33 63,2
Contenido en solidos = 15%
Proceso para la preparacion de la suspension de revestimiento:
1. HPC-LM se anadio lentamente en el vortice de 1/3 de agua y se mantuvo para la agitacion durante 30 min.
2. Talco se homogeneizo en el agua restante durante 30 min.
3. Se anadio disolucion de la etapa 1 y la etapa 2 lentamente a la dispersion de EUDRAGIT® NE 30 D
mientras se agita utilizando un agitador de cabeza.
4. La suspension resultante se dejo mezclar durante 15 min y despues se hizo pasar a traves de un tamiz n° 60 y despues se pulverizo sobre granulos en procesador de lecho fluido.
Parametro de curado: Secado a 50°C durante 24 horas en secador de bandeja
Equipo y parametros de revestimiento en proceso para nodulos:
Instrumento utilizado:
Tubo de silicona:
Altura de la columna:
Anima de la boquilla:
Modo de agitacion del filtro: Agitacion del filtro:
Pausa de agitacion del filtro: Modo de flujo de aire:
Flujo de aire:
Presion de atomizacion: Temperatura de entrada: Temperatura del producto: Tasa de pulverizacion:
GPCG 1.1
3.0 mm de diametro interno 20-30 mm
0,8 mm Asincronico 5 s 300 s Auto
85-105 CFM
1.1 bares 27-32°C 25°C - 27°C 2-7 g/min
Resultados ejemplo 11:
Liberacion de API
Liberacion de fase Acida
Liberacion de fase Tampon
Medio Acido
2 h Medio Tampon 4 h 6 h 8 h 12 h 16 h 20 h 24 h
HCl 0,1 N
0 pH 6,8 1 18 36 82 99 100 100 pasa
EtOH HCl al 20%
0 pH 6,8 1 1 22 81 98 100 100
EtOH HCl al 40%
0 pH 6,8 2 13 28 67 92 99 100
HCl 0,1 N + Ca++
0 pH 6,8 + Ca++ 1 26 54 86 99 100 100
HCl 0,1 N + Ca++
0 pH 6,8 1 33 61 88 98 100 100
Ejemplo 12 (invencion): Revestimiento bicapa con formador de poros en la capa externa
Capa interna: Alginato de sodio (100-300 cP para una disolucion al 2% p/p)
Capa externa: EUDRAGIT® NE 30 D 5 Capa interna: Alginato de sodio al 55%
Capa externa: EUDRAGIT® NE 30 D al 15%
Relacion (p/p) capa interna de polimero:capa externa de polimero: 3,8:1 Capa Interna
Revestimiento de Keltone LVCR 10 Revestimiento de Alginato de sodio al 55%
Formula para la preparacion de suspension de revestimiento igual que el ejemplo 8.
Proceso para la preparacion de la suspension de revestimiento, parametros para el equipo y el revestimiento en proceso para la capa interna, iguales que el ejemplo 4C.
Capa Externa
15 Revestimiento de EUDRAGIT® NE 30 D
Revestimiento de EUDRAGIT® NE 30D al 15%
Formula para el revestimiento de EUDRAGIT® NE 30 D al 15% en nodulos de 400 g
Ingrediente
Fabricante Cantidad/Lote fal Contenido en solidos fal
EUDRAGIT® NE 30D
Evonik Industries 200 60
Talco
Luzenac 30 30
HPC-LM
Nippon Soda 4,8 4,8
Agua
397,2
Total
632 94,8
Contenido en solidos = 15%
Proceso para la preparacion de la suspension de revestimiento, parametros para el equipo y el revestimiento en proceso para la capa interna, iguales que el ejemplo 11.
Parametro de curado: Secado a 50°C durante 24 horas en secador de bandeja
Resultados ejemplo 12:
Liberacion de API
Liberacion de fase Acida
Liberacion de fase Tampon
Medio Acido
2 h Medio Tampon 4 h 6 h 8 h 12 h 16 h 20 h 24 h
HCl 0,1 N
4 pH 6,8 16 22 26 39 58 90 99 pasa
EtOH HCl al 5%
5 pH 6,8 17 22 28 42 66 94 98
EtOH HCl al 10%
6 pH 6,8 12 17 23 34 65 92 98
EtOH HCl al 20%
6 pH 6,8 16 21 26 29 56 90 98
EtOH HCl al 40%
1 pH 6,8 20 23 24 28 45 80 96
HCl 0,1 N + Ca++
4 pH 6,8 + Ca++ 17 23 28 38 83 93 101
HCl 0,1 N + Ca++
4 pH 6,8 19 25 29 42 67 93 99
5

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Composicion farmaceutica o nutraceutica, que comprende
    a) un nucleo, que comprende un ingrediente activo farmaceutico o un ingrediente activo nutraceutico y
    b) una capa de revestimiento interna que comprende una o mas sales de acido algmico y
    c) una capa de revestimiento externa que comprende uno o mas polfmeros o copolfmeros insolubles en agua,
    en donde la relacion en peso de la cantidad de la una o mas sales de acido algmico en la capa de revestimiento interna a la cantidad del uno o mas polfmeros o copolfmeros insolubles en agua de la capa de revestimiento externa es al menos 2,5:1.
  2. 2. Composicion farmaceutica o nutraceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la cantidad total de la capa de revestimiento interna puede estar en el intervalo de 10 a 100% en peso con relacion al peso del nucleo.
  3. 3. Composicion farmaceutica o nutraceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde no existen, a excepcion de la capa de revestimiento interna y la capa de revestimiento externa, capas de control adicionales presentes que controlan la liberacion del ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico.
  4. 4. Composicion farmaceutica o nutraceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde la una o mas sales de acido algmico utilizadas para la capa de revestimiento interna tienen una viscosidad de 30 a 720 mPa.s (cP) de una disolucion acuosa al 1% (peso/peso).
  5. 5. Composicion farmaceutica o nutraceutica de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la capa de revestimiento interna comprende hasta 70% en peso de excipientes farmaceutica o nutraceuticamente aceptables.
  6. 6. Composicion farmaceutica o nutraceutica de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la liberacion del ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico en % bajo condiciones in-vitro a pH 1,2 durante 2 horas en fluido gastrico simulado de acuerdo con la USP y subsiguiente tampon de pH 6,8 sin la adicion de etanol no difiere en mas de mas/menos 20% de porcentaje absoluto en los mismos medios con la adicion de etanol al 40% (v/v).
  7. 7. Composicion farmaceutica o nutraceutica de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la liberacion en % del ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico bajo condiciones in-vitro a pH 1,2 durante 2 horas en fluido gastrico simulado de acuerdo con la USP y subsiguiente tampon de pH 6,8 sin la adicion de iones calcio no difiere en mas de mas/menos 20 de porcentaje absoluto en los mismos medios con la adicion de iones calcio 1,25 mM.
  8. 8. Composicion farmaceutica o nutraceutica de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la liberacion del ingrediente activo farmaceutico o nutraceutico bajo condiciones in-vitro despues de 2 horas a pH 1,2 en fluido gastrico simulado y el subsiguiente cambio del medio a medio tamponado de pH 6,8 de acuerdo con la USP es de 30 a100% en un tiempo total de 4 a 16 horas.
  9. 9. Composicion farmaceutica o nutraceutica de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el nucleo o la capa de revestimiento interna o la capa de revestimiento externa comprenden excipientes farmaceutica o nutraceuticamente aceptables seleccionados del grupo de los antioxidantes, abrillantadores, agentes de union, agentes aromatizantes, auxiliares de flujo, fragancias, agentes deslizantes, agentes fomentadores de la penetracion, pigmentos, plastificantes, polfmeros, diferentes de sales de acido algmico y diferentes de los polfmeros insolubles en agua o polfmeros celulosicos, agentes formadores de poros o estabilizantes o combinaciones de los mismos.
  10. 10. Composicion farmaceutica o nutraceutica de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el uno o mas polfmeros insolubles en agua pertenecen al grupo de copolfmeros de (met)acrilato.
  11. 11. Composicion farmaceutica o nutraceutica de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el copolfmero insoluble en agua es un copolfmero compuesto por unidades polimerizadas en los radicales libres de mas de 95 hasta 100% en peso de esteres alqmlicos C1 a C4 de acido acnlico o metacnlico polimerizados en los radicales libres y menos de 5% en peso de acido acnlico o metacnlico.
  12. 12. Composicion farmaceutica o nutraceutica de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el uno o mas polfmeros insolubles en agua pertenecen al grupo de polfmeros o copoUmeros de vinilo o al grupo de celulosas insolubles en agua.
  13. 13. Composicion farmaceutica o nutraceutica de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la 5 composicion farmaceutica o nutraceutica resistente gastrica es un comprimido revestido, un mini-comprimido
    revestido, un nodulo revestido, un granulo revestido, una bolsita, una capsula, llena de nodulos revestidos o de polvo o de granulos, o una capsula revestida.
  14. 14. Procedimiento para producir la composicion farmaceutica o nutraceutica de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 12, formando el nucleo que comprende el ingrediente activo por compresion directa, compresion
    10 de granulos secos, humedos o sinterizados, por extrusion y posterior redondeo, por granulacion en humedo o en seco, por granulacion directa o por union de polvos sobre perlas exentas de ingrediente activo o nucleos neutros o partfculas que contienen ingrediente activo y aplicando la capa de revestimiento interna y la capa de revestimiento externa en forma de dispersiones acuosas o disoluciones organicas en procesos de pulverizacion o por granulacion por pulverizacion en lecho fluidizado.
    15 15. Uso de una composicion farmaceutica o nutraceutica de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 12,
    como una composicion farmaceutica o nutraceutica de liberacion retardada con resistencia contra la influencia de etanol y con resistencia contra la influencia de iones calcio.
ES12775669.0T 2012-08-27 2012-10-18 Composición farmacéutica o nutracéutica con característica de liberación retardada y con resistencia contra la influencia de etanol Active ES2600860T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
INCH35322012 2012-08-27
IN3532CH2012 2012-08-27
PCT/EP2012/070640 WO2014032742A1 (en) 2012-08-27 2012-10-18 Pharmaceutical or nutraceutical composition with sustained release characteristic and with resistance against the influence of ethanol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2600860T3 true ES2600860T3 (es) 2017-02-13

Family

ID=54203596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12775669.0T Active ES2600860T3 (es) 2012-08-27 2012-10-18 Composición farmacéutica o nutracéutica con característica de liberación retardada y con resistencia contra la influencia de etanol

Country Status (17)

Country Link
US (1) US10842752B2 (es)
EP (1) EP2887926B1 (es)
JP (1) JP6161701B2 (es)
KR (1) KR101973235B1 (es)
CN (1) CN104519876A (es)
AU (1) AU2012388441B2 (es)
BR (1) BR112015002421B1 (es)
CA (1) CA2877525C (es)
ES (1) ES2600860T3 (es)
HK (1) HK1207822A1 (es)
HU (1) HUE031603T2 (es)
IL (1) IL236311B (es)
MX (1) MX347227B (es)
PL (1) PL2887926T3 (es)
RU (1) RU2015110824A (es)
SI (1) SI2887926T1 (es)
WO (1) WO2014032742A1 (es)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
BR112013005194A2 (pt) 2010-09-02 2016-05-03 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação compreendendo sal inorgânico
EA201400172A1 (ru) 2011-07-29 2014-06-30 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства
BR112014001091A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-14 Gruenenthal Gmbh comprimido resistente à adulteração que fornece liberação imediata do fármaco
EP2838512B1 (en) 2012-04-18 2018-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
RU2015110825A (ru) 2012-08-27 2016-10-20 Эвоник Индустрис Аг Устойчивая к действию желудочного сока фармацевтическая или нутрицевтическая композиция со стойкостью к влиянию этанола
BR112016000194A8 (pt) 2013-07-12 2019-12-31 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação contendo o polímero de acetato de etileno-vinila
EP3073994A1 (en) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
ES2919874T3 (es) * 2014-09-24 2022-07-28 Vital Beverages Global Inc Composiciones y métodos para el suministro selectivo en el tubo gastrointestinal
WO2016145132A1 (en) * 2015-03-12 2016-09-15 Fmc Corporation Solid dispersions
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
JP6824197B2 (ja) 2015-06-05 2021-02-03 エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー エタノールの影響に対する耐性を有する医薬品組成物または栄養機能食品組成物
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
JP6499740B2 (ja) * 2016-10-13 2019-04-10 フォーデイズ株式会社 食品組成物
US11083738B2 (en) 2017-09-28 2021-08-10 Natals, Inc. Dietary nutrient compositions
CA3078272A1 (en) * 2017-10-13 2019-04-18 Grunenthal Gmbh Modified release abuse deterrent dosage forms
EP3803866A4 (en) 2018-05-24 2022-03-16 Nureva Inc. METHOD, APPARATUS, AND COMPUTER READABLE MATERIALS FOR MANAGING SEMI-CONSTANT (PERSISTENT) SOUND SOURCES IN MICROPHONE CATCH/HOME AREAS
MX2020012459A (es) 2018-05-24 2021-04-28 Celanese Eva Performance Polymers Llc Dispositivo implantable para liberacion sostenida de un compuesto de farmaco macromolecular.
KR20260007295A (ko) 2018-05-24 2026-01-13 셀라니즈 이브이에이 퍼포먼스 폴리머스 엘엘씨 거대 분자 약물 화합물의 지속적인 방출을 위한 이식가능 장치
CN108836948B (zh) * 2018-06-11 2024-04-12 宁波西敦医药包衣科技有限公司 一种利用包衣技术实现营养素可控制释放的产品
JP2022530479A (ja) * 2019-04-26 2022-06-29 アプライド マテリアルズ インコーポレイテッド コーティングされた薬物組成物及びその調製方法
CA3160869C (en) 2019-12-11 2024-06-25 Priyanka HAKSAR Dosage form for use in treating or preventing of a disease
KR102230020B1 (ko) * 2020-05-07 2021-03-19 황정흥 알긴산 비드를 함유하는 젤리 조성물 및 이로 형성된 젤리
BR112023022439A2 (pt) 2021-04-26 2023-12-26 Celanese Eva Performance Polymers Llc Dispositivo implantável para liberação sustentada de um composto de fármaco macromolecular
EP4401712A4 (en) * 2021-09-14 2025-08-27 Nulixir Inc ORAL COMPOSITIONS WITH IMPROVED BIOAVAILABILITY AND METHODS OF MANUFACTURE THEREOF
EP4176874A1 (en) 2021-11-09 2023-05-10 Evonik Operations GmbH Pharmaceutical or nutraceutical composition with an alcohol resistant single layer coating system

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8518301D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
KR100387245B1 (ko) * 1997-10-17 2003-08-19 일양약품주식회사 유산균의안정화를위한미세장용성코팅과립
DE10011447A1 (de) 2000-03-10 2001-09-20 Roehm Gmbh Dispersion mit nichtionischem Emulgator
GB0320020D0 (en) * 2003-08-27 2003-10-01 Mw Encap Ltd Improved formulation for providing an enteric coating material
DE102004011349A1 (de) 2004-03-05 2005-09-22 Basf Ag Wässrige Polymerdispersion auf Basis von Alkyl(meth)-acrylaten
TW200533391A (en) 2004-03-25 2005-10-16 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Gastric retention drug delivery system
US20070104789A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Donald Spector Gastro-resistant and ethanol-resistant controlled-release formulations comprising hydromorphone
US7427414B2 (en) * 2006-01-18 2008-09-23 Astron Research Limited Modified release oral dosage form using co-polymer of polyvinyl acetate
DK2152250T3 (da) 2007-05-07 2019-12-09 Evonik Degussa Gmbh Faste doseringsformer, der omfatter et enterisk overtræk, med accelereret lægemiddelfrigivelse
CN101214229A (zh) 2007-12-29 2008-07-09 天津大学 双层包衣的结肠靶向口服制剂及其制备方法
IT1393244B1 (it) * 2008-07-18 2012-04-12 Universita' Degli Studi Di Milano Sistema per il rilascio al colon di farmaci suscettibili di degradazione enzimatica e/o scarsamente assorbiti nel tratto gastrointestinale
CN101756908A (zh) * 2010-01-25 2010-06-30 沈阳药科大学 聚酯包衣的羟基磷灰石微球及其制备方法
US9492394B2 (en) 2010-08-18 2016-11-15 Evonik Roehm Gmbh Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical formulation comprising one or more salts of alginic acid
EP2420222B1 (de) 2010-08-19 2016-12-14 Eckart GmbH Nagellack mit samtiger Haptik
CN102342918B (zh) 2011-05-26 2013-02-13 重庆时珍阁普生药业有限公司 结肠靶向包衣系统、结肠靶向口服制剂及其制备方法
RU2015110825A (ru) 2012-08-27 2016-10-20 Эвоник Индустрис Аг Устойчивая к действию желудочного сока фармацевтическая или нутрицевтическая композиция со стойкостью к влиянию этанола

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015002582A (es) 2015-06-22
US20150190348A1 (en) 2015-07-09
SI2887926T1 (sl) 2016-12-30
RU2015110824A (ru) 2016-10-20
CA2877525C (en) 2020-03-24
HK1207822A1 (en) 2016-02-12
WO2014032742A1 (en) 2014-03-06
JP2015528451A (ja) 2015-09-28
AU2012388441B2 (en) 2017-07-27
EP2887926B1 (en) 2016-08-10
IL236311B (en) 2020-03-31
CN104519876A (zh) 2015-04-15
HUE031603T2 (en) 2017-07-28
PL2887926T3 (pl) 2017-01-31
KR20150045444A (ko) 2015-04-28
EP2887926A1 (en) 2015-07-01
IL236311A0 (en) 2015-02-26
BR112015002421B1 (pt) 2022-01-25
MX347227B (es) 2017-04-19
JP6161701B2 (ja) 2017-07-12
CA2877525A1 (en) 2014-03-06
US10842752B2 (en) 2020-11-24
AU2012388441A1 (en) 2015-01-22
BR112015002421A2 (pt) 2017-07-04
KR101973235B1 (ko) 2019-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2600860T3 (es) Composición farmacéutica o nutracéutica con característica de liberación retardada y con resistencia contra la influencia de etanol
ES2625017T3 (es) Composición farmacéutica o nutracéutica gastrorresistente con resistencia contra la influencia de etanol
ES2716550T3 (es) Formulación farmacéutica o nutracéutica gastrorresistente que comprende una o más sales de ácido algínico
ES2838816T3 (es) Composición farmacéutica o nutracéutica con resistencia contra la influencia de etanol
ES2786312T3 (es) Composición farmacéutica o nutracéutica con resistencia contra la influencia de etanol
ES2307044T3 (es) Forma de medicamento multicapa que contiene una sustancia con actividad moduladora en lo que respeta a la liberacion del principio activo.
CA2939018C (en) Pharmaceutical or nutraceutical composition with sustained release characteristic and with resistance against the influence of ethanol
ES2600853T3 (es) Composición farmacéutica o nutracéutica gastrorresistente con resistencia contra la influencia de etanol
ES2909605T3 (es) Polímero y forma de dosificación con propiedades de liberación mantenida y resistencia contra la influencia del etanol
HK1244699B (zh) 耐乙醇影响的药物或保健品组合物
HK1240855A1 (en) Pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol