ES2601820T3 - Moduladores de propiedades terapéutica de las farmacocinéticas - Google Patents

Moduladores de propiedades terapéutica de las farmacocinéticas Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende al compuesto de la fórmula IIB:**Fórmula** o una de sus sales, solvatos, estereoisómeros y/o ésteres farmacéuticamente aceptables, donde: R10a y R10b son independientemente H o -C1-4 alquilo; R12 es H o -CH3; R13 es -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O) NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22, -(CH2)1-3S(O)2R22 o -(CH2)1-3-R23; R14 y R15 son cada uno independientemente H, -C1-4 alquilo o arilalquilo; R17 y R18 son cada uno independientemente H o -C1-3 alquilo; R19 es H, -C1-4 alquilo o arilo alquilo; R20 y R21 son cada uno independientemente H, -C1-3 alquilo, -C(O)R17 o -S(O)2R17; o R20 y R21, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual se adhieren, forman un anillo heterociclilo sustituido o no sustituido de 5-6 miembros que contiene a 1-2 hetero átomo seleccionados de un grupo que consiste de N u O; R22 es H, -C1-3alquilo, -OR19 o -NR20R21; y R23 es un anillo heterociclilo sustituido o no sustituido de 5-6 miembros que contiene a uno-2 hetero átomos seleccionados de un grupo que consiste de N y O; donde dicho anillo heterociclilo sustituido o no sustituido de 5-6 miembros formado por R20 y R21 y dicho anillo heterociclilo sustituido o no sustituido de 5-6 miembros de R23 son cada uno independientemente sustituidos o no sustituidos con un C1-2 alquilo, un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y por lo menos un agente terapéutico adicional.

Description

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[0041] "Ac" significa acetilo (-C(O)CH3). [0042] "AC2O" significa anhídrido acético. [0043] "DCM" significa diclorometano (CH2Cl2). [0044] "DIBAL" significa hidruro de diisobutilaluminio. [0045] "DMAP" significa dimetilaminopiridina. [0046] "EDC" significa 1-(3-Dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida. [0047] "Et" significa etilo. [0048] "EtOAc" significa etilacetato. [0049] "HOBt" significa N-hidroxibenzotriazol. [0050] "Me" significa metilo (-CH3). [0051] "MeOH" significa metanol. [0052] "MeCN" significa acetonitrilo. [0053] "Pr" significa propilo. [0054] "i-Pr" significa isopropilo (-CH(CH3)2). [0055] "i-PrOH" significa isopropanol. [0056] "rt" significa temperatura ambiente. [0057] "TFA" significa ácido trifluoroacético. [0058] "THF" significa tetrahidrofurano [0059] El término “quiral” se refiere a moléculas que tienen la propiedad de que sus imágenes espejo no son
superponibles, mientras el término “aquiral” se refiere a moléculas, cuyas imágenes espejo, puede superponerse.
[0060] El término “estereoisómeros” se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren en la ubicación de los átomos o grupos de átomos en el espacio. [0061] El término “diastereoisómero” se refiere a un estereoisomerismo con más o más centros quirales y cuyas
moléculas no son imágenes la una de la otra. Los diastereoisómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales, y reactividad. Una mezcla de diastereoisómeros puede separarse utilizando procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía.
[0062] El término “enantiómeros” se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes espejo
superponibles la una de la otra. [0063] Las definiciones y convenciones estereoquímicas utilizadas en este documento, generalmente concuerdan con S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (Diccionario de Términos Químicos) (1984) McGraw-Hill Book Company Nueva York; y Eliel, E. Y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (Estereoquímica de Compuestos Orgánicos) (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, por ejemplo, tiene la habilidad de rotar el plano de luz polarizada. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S se utiliza para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y l o (+) y (-) se utiliza para designar el signo de rotación del compuesto en el plano de luz polarizada, donde (-) o 1 significa que el compuesto es levógiro. Un compuesto con prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos a excepción de que son imágenes espejo el uno del otro. Un estereoisómero específico también se conoce como enantiómero, y una mezcla de dichos isómeros se llama comúnmente una mezcla enantiomérica. Una mezcla
50:50 de enantiómeros se conoce como una mezcla racémica o un racemato, lo cual puede ocurrir cuando no se ha realizado una estéreo-selección o estéreo-especificación en una reacción o proceso químico. Los términos “mezcla racémica” y “racemato” se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, carentes de actividad
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óptica.
Grupos Protectores
[0064] En el contexto de este invento, los grupos protectores incluyen fracciones de pro-medicamentos y grupos químicos protectores.
[0065] Los grupos protectores están disponibles, son conocidos y usados comúnmente y se utilizan opcionalmente para prevenir reacciones secundarias con el grupo protegido durante procedimientos de síntesis, por ejemplo, rutas con métodos para preparar los compuestos de este invento. En general, la decisión sobre qué grupos proteger, cuando hacerlo y, la naturaleza del grupo químico protector “PG” dependerá de la química de la reacción contra la cual debe protegerse (por ejemplo, ácida, básica, oxidativa, reductiva y otras condiciones) y el propósito de la síntesis. Los grupos PG no necesitan ser, y generalmente no lo son, el mismo grupo en caso de que el compuesto sea sustituido con múltiples PG. En general, PG se utilizará para proteger grupos funcionales tales como carboxilo, hidroxilo, tío o amino; previniendo reacciones paralelas o de otra forma, permitiendo una síntesis más eficiente. El orden de des-protección para producir grupos libres no protegidos depende del propósito de la síntesis y las condiciones de reacción que se presenten, y puede ocurrir en cualquier orden según se ha determinado por el operario.
[0066] Se puede proteger varios grupos funcionales de los compuestos de este invento. Por ejemplo, los grupos protectores para grupos -OH (ya sea hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico, u otras funciones) incluyen “grupos formadores de éter-o éster-“. Los grupos formadores de éter-o éster-tienen la capacidad de funcionar como grupos químicos protectores en los esquemas sintéticos mencionados en este documento. Sin embargo, algunos grupos protectores hidroxilo y tío, no son ni grupos que forman éter-o éster-, como es claro para aquellos expertos en la materia, y se incluyen junto con las amidas mencionadas posteriormente.
[0067] Un gran número de grupos protectores hidroxilo, grupos formadores de amida y reacciones químicas correspondientes se encuentran descritos en Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica), Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999, ISBN 0471-16019-9) ("Greene"). Refiérase a Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Grupos Protectores) (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994). Particularmente, el Capítulo 1, Protecting Groups: An Overview (Grupos Protectores: Una Visión General), páginas 1-20, Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups (Grupos Protectores De Hidroxilo), páginas 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups (Grupos Protectores De Dioles), páginas 95-117, Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups (Grupos Protectores De Carboxilo), páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups (Grupos Protectores De Carbonilo), páginas 155-184. Para grupos protectores de ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico y otros grupos protectores para ácidos refiérase a Greene como se especifica a continuación. Dichos grupos incluyen, a manera de ejemplo no limitante, ésteres, amidas, hidracidas y similares.
Grupos protectores de Éter-y de formación de Ester
[0068] Los grupos formadores de Ester-incluyen: (1) grupos fosfonato formadores de éster-, tales como ésteres fosfonamidato, ésteres forotioato, ésteres fosfonato, y fosfon-bis-amidatos; (2) grupos carboxilo formadores de éster, y (3) grupos sulfuro formadores de éster-, tales como sulfonato, sulfato y sulfinato.
Metabolitos de los Compuestos de este Invento
[0069] Dentro del alcance de este invento, también se encuentran los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en este documento. Estos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación o procesos similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. De la misma forma, el invento incluye compuestos producidos por un proceso que involucra el contacto del compuesto de este invento con un mamífero por un período de tiempo suficientemente largo para originar un producto metabólico. Estos productos típicamente se edifican al preparar una radiomarcación (por ejemplo, C14 o H3) del compuesto de este invento, administrándolo de forma parenteral en una dosis detectable (por ejemplo, mayor a aproximadamente 0.5 mg/kg) a un animal tal como una rata, ratón, cuy, mono, o ser humano, permitiendo suficiente tiempo para que se metabolice (típicamente entre 30 segundos y 30 horas) y aislando sus productos transformados desde la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aíslan fácilmente ya que han sido marcados (otros son aislados mediante el uso de anticuerpos capaces de enlazar los epitopos sobrevivientes en el metabolito). Las estructuras de metabolito se determinan de forma convencional, por ejemplo, por medio de análisis MS o NMR. En general, el análisis de metabolitos se lleva cabo en la misma forma que los estudios metabólicos de drogas convencionales, muy conocidos por expertos en la materia. Los productos transformados, en cuanto no se los encuentre de otra forma in vivo, son útiles en ensayos diagnósticos para dosificación terapéutica de los compuestos de este invento aun cuando no posean actividad anti-infectiva por sí mismos.
Compuestos de Fórmula I
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R13 NR20R21
donde: es -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3-CR17R18NR17C(O) , -(CH2)1-3C(O)R22 o -(CH2)1-3-R23; R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo C1-3; R19 es H, alquilo -C1-4 o arilalquilo; R20 y R21 son cada uno independientemente H, alquilo -C1-3, -C(O)R17 o -S(O)2R17; o R20 y R21, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterociclilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de un grupo que incluye N y O; R22 es H, alquilo -C1-3, -OR19 o -NR20R21; y R23 es un anillo heterociclilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de un grupo que incluye N y O.
R13
[0075] En aún otra representación de los compuestos con Fórmula IIC, es -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21, o -(CH2)1-3-R23 donde R20 y R21, forman un anillo heterociclilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de un grupo que incluye N y O; o R23 es un anillo heterociclilo, sustituido o no sustituido, de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de un grupo que incluye N y O, y el anillo heterociclilo de 5-6 miembros es opcionalmente sustituido con un alquilo C1-2.
[0076] En aún otra ejecución de los compuestos con Fórmula IIC, R13 es -(CH2)0-3CR17R18NR20R21. En una ejecución particular, R13 es un grupo C1-4alquileno-NH2, o un grupo C1-4alquileno-N(alquilo)2.
[0077] En aún otra ejecución de los compuestos con Fórmula IIC, R13 es -(CH2)0-3CR18R17NR17C(O)-NR20R21. En una ejecución particular, R13 es un grupo C1-4alquileno-C(O)NH2 o un grupo C1-4alquileno-C(O)N(alquilo)2.
[0078] imagen28En aún otra ejecución de los compuestos con Fórmula IIC, R13 es -CH2CH2NHC(O)CH3 o
Fórmula IID
Fórmula IID
donde, L1 se selecciona de un grupo que incluye -C(R6)2-, -C(O)-, -S(O2)-, -N(R7)-C(O)-, y -O-C(O)-; cada L3 es independientemente un enlace covalente, un alquileno, o un alquileno sustituido; cada L4 se selecciona independientemente de un grupo que un enlace covalente, alquileno, alquileno sustituido, -O-,
-CH2-O-, y -NH-;
cara A se selecciona independientemente de un grupo que incluye H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido, con la condición que cuando A es H, p es 0;
Z1 y Z2 son cada uno independientemente -O-o -N(R7)-;
Y y X son independientemente seleccionados de un grupo que incluye heterociclilo y heterociclilalquilo;
cada Ar es independientemente seleccionado del grupo que incluye arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo
sustituido;
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se le permitió re-equilibrarse durante por lo menos 0,25 minutos antes de la siguiente inyección. El espectrómetro de masa se operó en una modalidad de iones positivos y el siguiente precursor ([M+H]+)/las parejas de productos iónicos se monitorearon y se cuantificaron utilizando el software MassLynx 4,0 (SP4, 525): hidroxi-terfenadina 488,7/452,4, fexofenadina 502,7/466,4 y BRL 15572 407,5/209,1. La actividad de las oxidasas de terfenadina se determinó a partir de la suma de los metabolitos hidroxi-terfenadina y carboxi-terfenadinas (fexofenadinas).
Ensayo de inhibición de CYP2C9
[0681] Las potencias de los compuestos en calidad de inhibidores de CYP2C9 hepáticos humanos se evaluaron utilizando diclofenaco 4’-hydroxilasa, una actividad específica para esta enzima, tal como se describió en Leeman, T., et al Life Sci. 52, 29-34, (1992). Las concentraciones finales de proteínas microsomales y de sustratos de dicoflenaco fueron de 0,08 mg/mililitro y de 4 µM, respectivamente. Las reacciones metabólicas finalizaron mediante el tratamiento con 3 volúmenes de una solución de desactivación que contenía a 1 µM de ácido mefenámico como una norma interna. Después de la centrifugación, se agregaron 4 volúmenes adicionales de agua. Porciones de sobrenadantes se expusieron a un análisis LC-MS.
[0682] Para un análisis LC-MS, se logró una elusión cromatográfica mediante una serie de gradientes lineales que empezaron en un 20% de B y se mantuvieron durante 0,3 minutos, luego se incrementaron a un 99% de B en el transcurso de 1,2 minutos, manteniéndose durante 0,5 minutos y luego regresando a las condiciones iniciales durante 0,25 minutos. Al sistema se le permitió re-equilibrarse durante por lo menos 0,25 minutos antes de la siguiente inyección. El espectrómetro de masa funcionó en una modalidad de iones negativos y el siguiente precursor ([M-H]-)/parejas de productos iónicos se monitorearon y se cuantificaron: 4’-hidroxi-diclofenaco 312,4/294,2 y ácido mefenámico 242,4/224,2.
Ensayo biológico utilizado para la caracterización de los inhibidores de las Proteasas del VIH
Ensayo enzimático de proteasa del VIH-1 (Ki)
[0683] El ensayo se basa en la detección fluorimétrica de la división de sustratos de hexapéptidos sintéticos por parte de las proteasas de VIH-1 en un amortiguador definido de reacciones tal como se describió inicialmente por
M.V. Toth y G.R.Marshall, Int. J. Peptide Protein (Proteínas de Péptidos) Res. 36, 544 (1990) (que se incorpora por completo para todo propósito a este documento mediante referencia).
[0684] El ensayo utilizó a (2-aminobenzoil)Thr-Ile-Nle-(p-nitro)Phe-Gln-Arg como el sustrato y la proteasa recombinante de VIH-1 se expresó en el E. Colli como la enzima. Ambos de los reactivos fueron facilitados por Bachem California,Inc.(Torrance,CA; Cat. no. H-2992). El amortiguador para esta reacción fue 100 mM de acetato de amonio, pH 5,3, 1 M de cloruro de sodio, 1 mM de ácido etilendiaminotetraacético, 1 mM de ditiotreitol y un 10% de dimetilsulfóxido.
[0685] Para determinar la constante de inhibición Ki, una serie de soluciones se prepararon que contenían un monto idéntico de la enzima (1 a 2,5 nM) y el inhibidor que se está probando con diferentes concentraciones en el amortiguador de la acción. La solución se transfirió subsiguientemente a una placa blanca de 96 pozos (190 µl cada una) y se incubó previamente durante 15 minutos a 37 °C. El sustrato se solubilizó en un 100% de dimetilsulfóxido con una concentración de 800 µM y se agregaron 10 µl un sustrato de 800 µM a cada pozo para alcanzar una concentración final del sustrato de 40 µM. La cinética de la reacción en tiempo real se midió a 37 °C utilizando un fluorímetro de placas de 96 pozos Gemini (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) a λ(Ex) = 330 nm y a λ(Em) 420 nm. Se determinaron las velocidades iniciales de las reacciones con diferentes concentraciones inhibidoras y el valor Ki (en unidades de concentración picomolares) se calcularon utilizando el programa EnzFitter (Biosoft, Cambridge, Reino Unido) de acuerdo a un algoritmo para la inhibición competitiva de enlace ajustado descrito por Ermolieff J., Lin X., y Tang J., Biochemistry (Bioquímica) 36, 12364 (1997).
Ensayo enzimático de proteasa de VIH-1 (IC50) [0686] En cuanto al ensayo Ki, que se acaba de mencionar, el ensayo IC50 se basa en la detección fluorimétrica de la división de sustratos de hexapéptidos sintéticos mediante proteasas de VIH-1 en un amortiguador definido de reacción tal como se describió inicialmente por M.V. Toth y G.R.Marshall, Int. J. Peptide Protein (Proteínas de Péptidos) Res. 36, 544 (1990).
[0687] El ensayo utilizó a (2-aminobenzoil)Thr-Ile-Nle-(p-nitro)Phe-Gln-Arg como el sustrato y a la proteasa recombinante de VIH-1 expresada en E. Colli como la enzima. Ambos de los reactivos los facilitó Bachem California, Inc. (Torrance, CA; Cat. nos. H-2992 y H-9040, respectivamente). El amortiguador para esta reacción fue 100 mM de acetato de amonio, pH 5,5, 1 M de cloruro de sodio, 1 mM de ácido etilenodiaminatetraacético, y 1 mM de ditiotreitol, y un 10% de dimetilsulfóxido.
[0688] Para determinar el valor IC50, se transfirieron 170 µl del amortiguador de reacción a los pozos de una placa blanca de micro titulación de 96 pozos. Se preparó una serie de diluciones triples en DMSO del inhibidor que se examinó, y se transfirieron 10 µl de las diluciones resultantes a los pozos de la placa de micro titulación. Se
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