UA126943C2 - Пептидні макроцикли проти acinetobacter baumannii - Google Patents

Abstract

Згідно з даним винаходом запропоновані сполуки формули (I), де X1, X2, R1-R6 і A є такими, як описано в даній заявці, а також їх фармацевтично прийнятні солі. Даний винахід також належить до способу одержання сполуки формули (I), фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку та їх застосування як лікарських засобів для лікування захворювань та інфекцій, викликаних бактеріями, зокрема Acinetobacter baumannii. (I)

Description

Галузь винаходу

Згідно з даним винаходом запропоновані сполуки, що проявляють активність проти бактерій, зокрема, проти грамнегативних бактерій, таких як Асіпеїорасієї раштаппії, їх одержання, фармацевтичні композиції, що містять їх, та їх застосування, як лікарських засобів для лікування захворювань та інфекцій, що викликаються бактеріями.

Попередній рівень техніки

Асіпеїобрасієгї Баштаппії є грамнегативною аеробною неферментуючою бактерію, яка, як визнано в останні десятиліття, є, патогеном з дуже обмеженими можливостями для лікування.

Згідно з висновком центрів США по контролю і профілактиці захворювань вважається, що А.

Бацтаплпії є серйозною загрозою і належить до так званих патогенів групи ЕЗКАРЕ (Епіегососсив Таесішт, еЄтарпуіососси5 ацгеивз, КіерзіеІа рпеитопіає, Асіпеюбасієг Баийитаппії,

Рзейдотопахзх аєгидіпоза і Епіегобасієг зресієз 4. Е. сої), які на даний час викликають більшість нозокоміальних інфекцій і ефективно "вислизають" від впливу антимікробних агентів.

А. раштаппії найбільш часто виявляють у відділеннях інтенсивної терапії та хірургічних палатах, при цьому широке застосування антибіотиків дозволило їй виробити стійкість до всіх відомих антимікробних засобів, і при цьому вона викликає інфекції, які включають бактериємію, пневмонію, менінгіт, інфекції сечовивідних шляхів і раневую інфекцію.

А. раштаппі має виняткову здатність активувати і купувати детермінати стійкості і демонструє стійкість до впливу навколишнього середовища, що дозволяє їй виживати і поширюватися в умовах перебування в лікарні, роблячи цей мікроорганізм частою причиною спалахів інфекції та ендемічним, пов'язаним з наданням медичної допомоги, патогеном.

Внаслідок зростаючої антибіотикорезистентності до більшості, якщо не до всіх наявних можливих методів лікування, інфекції, викликані А. баитаппіїї з множинною лікарською стійкістю (МОВ), особливо інфекції, викликані карбапенем-стійкою бактерією А. Ббаитаппії, є надзвичайно важко лікованими або майже не піддаються лікуванню інфекціями з високим рівнем смертності, а також з більш високою частотою захворювання і тривалістю перебування у відділенні інтенсивної терапії.

Асіпеїобасієг рбаштаппії була визначена і до цього часу залишається "наочним прикладом невідповідності між незадоволеними медичними потребами та поточним станом наукових і

Зо технологічних розробок в галузі антимікробних засобів" згідно Цільовою групою по доступності антимікробних засобів (ААТЕ) Американського співтовариства фахівців з інфекційних хвороб (ОБА). Таким чином, є високий попит і необхідність у виявленні сполук, придатних для лікування захворювань та інфекцій, що викликаються Асіпеїобасієг баитаппії.

У МО2017 / 072062 описані пептидні макроциклічні сполуки, які мають активність проти

Асіпеїобасієг раштаппії. Однак, все ще є висока незадоволена потреба в поліпшених сполуках, що підходять для лікування захворювань та інфекцій, які викликаються Асіпеїобасієї баштапції.

Короткий виклад суті винаходу

Відповідно до першого аспекту винаходу запропоновано сполуку формули (І)

М я Є о) в М их Ху

М н о нм о М в н , 5

ЇЇ Ух й во

М я ви Ж або її фармацевтично прийнятна сіль, де:

Х' являє собою СН або М;

Х2 являє собою СН або М;

А вибраний з:

о

М чн до ХХ й ; ; і ;

В' вибраний з атому водню, галогену, С:-в-алкокси і С:-в-алкілу;

В2 являє собою атом водню або С..в-алкіл;

ВЗ являє собою С -в-аміноалкіл;

В" являє собою Сі-в-аміноалкіл або карбамоїл-С:-в-алкіл;

В? вибраний з карбокси, карбокси-С:-в-алкілу і карбокси-С2-в-алкенілу; і

В? вибраний з атому водню, галогену, гідрокси, С:-в-алкокси і Сі-є-алкілсульфонілу; за умови, що вказана сполука не являє собою: 4-К115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|рензойну кислоту.

Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропонований спосіб одержання сполуки формули (І), описаної в даній заявці, що включає: а) відщеплення всіх аміно-, індол- і карбокси-захисних груп, присутніх в сполуці формули (МІ), де К1, К2, К5", Кб, КЗ0, К40, Х1 і Х2 є такими, як визначено в даному описі, 30

Кк о п-шо- о 40 М М 2 о в Н/ о в 5

МН ни в и нене ж в в й 7 Кк (МІ) з одержанням вказаної сполуки формули (1).

Згідно з другим аспектом даного винаходу запропонований спосіб одержання сполуки формули (ІХа) або (ІХБ), де РО" являє собою придатну захисну групу для атому азоту індолу,

РОЗ являє собою придатну амінозахисну групу, і 28 та 229 кожний незалежно являє собою Сз-6- алкіл, 2 2

РО РО тУМмН -шщ- тКн -шщ-

МА-Ре" : М-Ра' о Ще о Х що 20 20 о Кк о в в (Ка) в (хв) що включає: асиметричне гідрування сполуки формули (МІ), де РО! являє собою придатну захисну групу для атому азоту індолу, Рг являє собою придатну амінозахисну групу, і 8 ї Ко кожний незалежно являє собою С-в-алкіл, в присутності гомогенного каталізатора

РО"

МА-Ре! о о Ще о в в (МІ) з одержанням вказаної сполуки формули (ІХа) або (ІХбБ).

Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропоновано сполуку формули (І), описану в даній заявці, отриману способом, описаним в даній заявці.

Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І), описану в даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більше ніж один фармацевтично прийнятний ексципієнт.

Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція, описана в даній заявці, для застосування в якості терапевтично активної речовини.

Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція, описана в даній заявці, для застосування в якості антибіотика.

Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція, описана в даній заявці, для застосування в лікуванні або попередженні інфекцій, які виникають в результаті захворювань, що викликаються Асіпеїобасієг Ббайтанппії.

Згідно з іншим аспектом даного винаходу спосіб лікування або попередження інфекцій, які виникають в результаті захворювань, що викликаються Асіпеїобасієї рбаштаппії, при цьому даний спосіб включає введення сполуки формули (І), описаної в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, описаної в даній заявці, людині або тварині.

Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропоновано застосування сполуки формули (І), описаної в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, описаної в даній заявці, для лікування або попередження інфекцій, які виникають в результаті захворювань, що викликаються Асіпеїобасієг баштаппії.

Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропоновано застосування сполуки формули (І), описаної в даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, описаної в даній заявці, для приготування лікарського засобу для лікування або попередження

Зо інфекцій, які виникають в результаті захворювань, що викликаються Асіпеїобасієг байтапгпії.

Детальний опис винаходу

Визначення

Якщо не вказано інше, всі технічні та наукові терміни, використані в даному описі, мають точно таке саме значення, яке зазвичай розуміється фахівцем середньої кваліфікації в галузі техніки, до якої даний винахід належить.

Незважаючи на те, що при практичному застосуванні або випробуванні даного винаходу можуть бути використані способи і матеріали, аналогічні або еквівалентні викладеним в даному описі, відповідні способи і матеріали описані нижче.

Слід розуміти, що ознаки, цілі числа, характеристики, сполуки, хімічні угруповання або групи, описані стосовно конкретного аспекту, втілення або прикладу даного винаходу, можуть бути застосовані в разі будь-якого іншого аспекту, втілення або прикладу, описаного в даній заявці, якщо при цьому відсутні протиріччя. Всі ознаки, описані в даній заявці (в тому числі у будь-якій частині доданих формули винаходу, рефераті і графічних матеріалах), і/або всі стадії будь-якого методу або способу, описаного таким чином, можна комбінувати в будь-якому поєднанні за винятком тих поєднань, де щонайменше одна з таких ознак і/або одна з таких стадій є взаємовиключними. Винахід не обмежується подробицями будь-яких вищезазначених втілень.

Винахід поширюється на будь-яку нову ознаку або будь-яке нове поєднання ознак, описаних в даній заявці (в тому числі в будь-якій частині доданих формули винаходу, рефераті і графічних матеріалах), або на будь-яку нову стадію або будь-яке нове поєднання стадій будь-якого

БО методу або способу, описаного таким чином.

Всі публікації, патентні заявки, патенти та інші посилання, згадані в даному описі, включені за допомогою посилання у всій своїй повноті.

Використана в цій заявці номенклатура базується на систематичній номенклатурі

Міжнародного союзу з теоретичної та прикладної хімії ((ШРАС), якщо не вказано інше.

Для створення хімічних назв відповідно до ІШРАС використовували програму ОрепЕує

І ехіспет, версію 1.2.0, електронний ноутбук від РекКкіпЕЇІтег для побудови хімічних структур або аналітичної обробки даних для Ехсвї! 2017 Н2.

Будь-яка вільна валентність, наявна на атомі вуглецю, кисню, сірки або азоту в структурах, представлених в даному описі, вказує на наявність атому водню, якщо не вказано інше.

Термін "угруповання" належить до атому або групи з'єднаних хімічними зв'язками атомів, який (яка) приєднаний(а) до іншого атому або іншої молекули за допомогою одного або більше хімічних зв'язків, утворюючи тим самим частину молекули. Наприклад, замісники ВЕ", В? і ВЗ у формулі (І) належать до угруповань, які приєднані до центральної частини структури формули (І) ковалентним зв'язком.

При вказівці числа замісників термін "один або більше" належить до діапазону від одного замісника до максимально можливого числа заміщень, тобто до заміни, за кількістю, від одного атому водню до заміни всіх атомів водню на замісники.

Термін "можливий" або "можливо" означає, що описана далі подія або обставина може мати місце, але відбувається не обов'язково, і що даний опис включає випадки, коли ця подія або обставина відбувається, і випадки, в яких вона відсутня.

Термін "замісник" означає атом або групу атомів, які заміщують атом водню на вихідній молекулі.

Термін "заміщений" означає, що конкретна група несе один або більше замісників. У тому випадку, коли будь-яка група може нести кілька замісників і запропонований ряд можливих замісників, тоді замісники вибираються незалежно і необов'язково будуть однаковими. Термін "незаміщений" означає, що зазначена конкретна група не несе ніяких замісників. Термін "заміщений" означає, що зазначена конкретна група не заміщена або заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи можливих замісників. При вказівці числа замісників термін "один або більше" означає "від одного замісника до максимально можливого числа заміщень", тобто заміну від одного атому водню до заміни всіх атомів водню на замісники.

Термін "сполука(и) згідно з даним винаходом" і " сполука(и) даного винаходу" належить до

Зо сполук, описаним в даній заявці, та їх стереоізомерів, таутомерія, сольватамі і солей (наприклад, фармацевтично прийнятним солям).

Коли сполуками згідно з даним винаходом є тверді речовини, фахівцям в даній галузі техніки зрозуміло, що ці сполуки та їх сольвати та солі можуть існувати в різних твердих формах, зокрема, різних кристалічних формах, і мається на увазі, що всі вони включені в обсяг даного винаходу і конкретних формул.

Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, які не є небажаними в біологічному або у будь-якому іншому сенсі. Фармацевтично прийнятні солі включають солі приєднання як кислоти, так і основи.

Термін "фармацевтичні прийнятна сіль приєднання кислоти" означає ті фармацевтично прийнятні солі, які утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, вугільна кислота, фосфорна кислота, і з органічними кислотами, вибраними з класів аліфатичних, циклоаліфатичних, ароматичних, араліфатичних, гетероциклічних, карбонових і сульфонових органічних кислот, таких як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, глюконова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, аспарагінова кислота, аскорбінова кислота, глутамінова кислота, антранілова кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, ембонова кислота, фенілоцтова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п- толуолсульфонова кислота і саліцилова кислота.

Термін "фармацевтично прийнятна сіль приєднання основи" означає ті фармацевтично прийнятні солі, які утворені з органічню або неорганічною основою. Приклади солей прийнятних неорганічних основ включають солі натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю та алюмінію. Солі, що утворюються з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, в тому числі природних заміщених амінів, циклічних амінів і основних іонообмінних смол, таких як ізопропіламін, триметиламін, дієтиламін, триєтиламін, трипропіламін, етаноламін, 2- діетиламіноетанол, триметамін, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, пурини, піперазин, піперидин, М- 60 етилпіперидин і поліамінні смоли.

В даному описі в основному використані стереохімічні визначення і правила, представлені в

З.Р. Раїкег, Ед., МссСтгам-Нії! Оісіопагу ої Спетіса! Тептв (1984), Мсатгам-НіїЇ ВоокК Сотрапу,

Мем мок; і Ей! Е. апа Меп 5., "ЗТетеоспетівігу ої Огдапіс Сотрошпав", УЧопп Ууїеу б 5опв, Іпс.,

Мем Моїк, 1994. При описі оптично активної сполуки для позначення абсолютної конфігурації молекули щодо її хірального (их) центру (ів) використовують префікси О і Ї або В і 5. Розглянуті замісники, що приєднуються до хірального центру, ранжирують відповідно до правила послідовного старшинства Кана, Інгольд і Прелога (Сапнп еї аі!., Апдем. Спет. Іпіег. Еаїї., 1966, 5, 385; етайа 511). Для позначення знаку напрямку обертання плоскополяризованого світла сполуками застосовують префікси О і Ї або (кю) і (-), при цьому (-) або Ї означає, що сполуки є лівообертаючими. Сполуки з префіксом (їж) або Ор є правообертаючими.

Терміни "галоген", "атом галогену" та "галогенід' використовуються в даному описі взаємозамінно і означають фтор, хлор, бром або йод. Особливими прикладами галогену є фтор і хлор.

Термін "ціано" належить до групи -СМ (до нітрилів).

Термін "карбокси" належить до групи -ССО)ОН.

Термін "алкіл" означає одновалентні лінійну або розгалужену насичену вуглеводневу групу з 1-12 атомів вуглецю. У конкретних втіленнях алкіл має 1-6 атомів вуглецю і в більш конкретних втіленнях 1-4 атоми вуглецю. Приклади алкілу включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н- бутил, ізобутил, втор-бутил або трет-бутил. Особливими прикладами алкілу є метил, етил, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил і трет-бутил, найбільш конкретно метил і етил.

Термін "алкокси" означає групу формули -О-В ", де В" являє собою алкільну групу. Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, ізопропокси і трет-бутокси. Особливим прикладом алкокси є метокси (-ОСН 5).

Термін "захисна група" означає групу, яка вибірково блокує реакційноздатні ділянки в багатофункціональній сполуці, завдяки чому хімічна реакція може протікати вибірково по іншій незахищеній реакційноздатній ділянці в тому сенсі, який зазвичай асоціюється з цим в галузі хімічного синтезу. У відповідний момент часу захисні групи можуть бути видалені. Типові захисні групи являють собою амінозахисні групи, карбоксизахисні групи або гідроксизахисні групи.

Термін "амінозахисна група" означає групи, призначені для захисту аміногрупи, і включає

Зо бензил, бензилоксикарбоніл (карбобензилокси, СВ), Етос (9-флуоренілметилоксикарбоніл), п- метоксибензилоксикарбоніл, п-нітробензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл (ВОС) (і трифторацетил. Інші приклади цих груп можна знайти в Т.МУ. Стеєпе апа Р.а.М. МУців, "Ргоїесіїме дгоирв іп Огдапіс зупіпевів", 2пй ейд., Уойпп УМПеу б Бопв5, Іпс., Мем/ МоїКк, ММ, 1991, спаріег 7; Е. Навзіат "Ргоїесіїіпу агоимирз іп Огдапіс Спетівігу", уУ.05.М/. МеОтіеє, Ед., Ріеєпит Ргев5,

Мем Могк, МУ, 1973, спаріег 5, і Т.М/. сгеепе, "Ргоїесіїме дгоирз іп Огдапіс Зупіпевів", допп УМіеу апа бБопб5, Мем/ Моїк, МУ, 1981. Термін "захищена аміногрупа" належить до аміногрупи, заміщеної амінозахисними групами.

Термін "захисна група для атому азоту індолу" означає групи, призначені для захисту групи

МН індолу. Захисні групи для атому азоту індолу загальновідомі в даній галузі техніки і в значній мірі збігаються з амінозахисними групами, описаними в даній заявці. Особливим прикладом захисної групи для атому азоту індолу є трет-бутоксикарбоніл (ВОС).

Термін "карбоксизахисна група" означає групи, призначені для захисту карбоксигрупи, і включає складноефірні групи і гетероциклоалкільні групи. Приклади таких складноефірних груп включають групи заміщених арилалкілових ефірів, в тому числі ефірів з заміщеним бензилом, таких як 4-нітробензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6- триметоксибензил, 2, 4,6б-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендіоксибензил, бензгідрил, 4,4"-диметоксибензгідріл, 2,2,4,4-тетраметоксибензгідріл, ефірів з алкілом або зміщенням алкілом, таким як метил, етил, третбутил, аліл або трет-аміл, трифенілметил (тритил), 4-метокситритил, 4,4"-диметокситритил, 4,4,4"-триметокситритил, 2-фенілпропіл-2-іл, тіоефірів, таких як трет-бутиловий тіоефір, силілових ефірів, таких як триметилсиліловий, трет- бутилдиметилсиліловий ефіри, фенацил, 2,2,2-трихлоретил, бета-(триметилсиліл)етил, бета- (ди(н-бутил)метилсиліл)етил, п-толуолсульфонілетил, 4-нітробензилсульфонілетил, алиіл, цинаміл і 1-(триметилсилілметил)проп-1-ен-З3-іл. ІНшим прикладом карбоксизахисних груп є гетероциклоалкільні групи, такі як 1,3-оксазолінил. Інші приклади цих груп можна знайти в ТМ.

Сгеепе апа Р.С.М. МУ/ців, "Ргоїесіїме Стоцмрв іп Огдапіс Зупіпевів", 2па ед., Чопп УМїеу б Бопв,

Іпс., Мем МоїКк, М.У., 1991, спарієг 5; Е. Назіат "Ргоїєсіїпа дгоирз іп Огдапіс З5упіпевів", у). (С. МУ.

МсОтіеє, Еа., Ріепит Рге55, Мем/ МогК, М.У., 1973, Спарієг 5 і Т.М/. Сгеепе "Ргоїесіїме дгоиМирз іп

Огдапіс Зупіпезів", Уопп УМПеу апа боп5, Мем/ Мої, ММ, 1981, Спарієг 5. Термін "захищена карбоксигрупи" означає групу карбокси, заміщену карбоксизахисною групою. бо Термін "гідроксизахисна група" означає групи, призначені для захисту групи гідрокси,

включає групи, що утворюють складні ефіри і прості ефіри, зокрема, групи тетрагідропіранілокси-, бензоїл-, ацетокси-, карбамоїлокси-, бензиловий ефір і групи силілових простих ефірів (наприклад, ТВ5 (трет-бутилдиметилсиліл), ТВОРБ5 (трет-бутилдифенілсиліл)).

Інші приклади цих груп можна знайти в Т.М/. Стеепе апа Р.с.М. МУшів, Ргоїесіїме СтоиМирв іп

Огдапіс Зупіпезів ", 2па ейд., донп У/Пеу в 5опв5, Іпс., Мему МоїКк, МУ, 1991, снарієїв 2-3; Е. Назіат "Ргоїесіїпу дгоирз іп Огдапіс 5упіпевів", ). (1. МУ. МеОтіє, Ед., Ріеєпит Ргевз5, Мем Моїк, МУ, 1973,

Спаріег 5 і ТМ. Стеепе "Ргоїесіїме дгоимрз іп Огдапіс зупіпевів", допп УМіеу апа 5опв5, Мем Моїк,

МУ, 1981. Термін "захищена гідроксигрупа" належить до групи гідрокси, заміщеної гідроксизахисною групою.

Термін "видалення захисту" або "видалення захисної групи" означає спосіб, згідно з яким захисну групу видаляють після завершення вибіркової взаємодії. Реагенти видалення захисту включають кислоти, основи чи водень, зокрема, карбонати калію або натрію, гідроксид літію в спиртових розчинах, цинк в метанолі, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, паладієві каталізатори або трибромід бору.

Термін "реагент сполучення" належить до реагенту, який використовують в пептидному синтезі для полегшення утворення амідних зв'язків. Реагенти сполучення для застосування в пептидному синтезі добре відомі в даній галузі техніки. Деякими необмежуючими прикладами реагентів сполучення є 2-хлор-1-метилпіридинйодид (реагент Мукаями), карбодиїіміди, такі як дициклогексилкарбодиімід (ОСС), дізопропілкарбодиімід (РІС) і 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл), карбодиїміди (ЕЮОС), ії солі амінію/уронію і фосфонію, такі як О-(7- азабензотриазол-1-іл)-М, М,М",М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (НАТШ), 2-(Н- бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат (НВТИ), 2-(1Н-бензотриазол-1- іл)-1,1,3,3-тетраметиламінію тетрафторборат (ТВТИШ), О-(1Н-6-хлорбензотриазол-1-іл)-1,1,3,3- тетраметилуронію гексафторфосфат (НСТІ), бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфонію гексафторфосфат (РУВОР) і (7-азабензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонію гексафторфосфат (РУАОР). Особливими прикладами реагентів сполучення є реагент Мукаями і

НАТИ.

Термін "смола" належить до твердої підкладки для пептидного синтезу, яка складається з полімерної матриці, функціоналізованих реакційноздатних "лінкерних" груп (таких як аміно- або

Зо гідроксильні групи), з якими можуть зв'язуватися пептидні ланцюги. Смоли для твердофазового пептидного синтезу добре відомі в даній галузі техніки. Необмежуючими прикладами підходящої полімерної матриці є кополімер стиролу і дивінилбензолу, також відомий як полістирол, перехресно зшитий дивінілбензол (ОМВ), кополімер стиролу і дивінилбензолу або стирол-ПУВ (100-200 меш). Необмежуючими прикладами лінкерних груп є групи 2-хлортритилхлорид, аміно та гідрокси.

Термін "активний фармацевтичний інгредієнт" (або "АРІ") означає сполуки або молекулу у фармацевтичній композиції, що володіє(ють) конкретною біологічною активністю.

Терміни "фармацевтичний препарат" і "фармацевтична композиція" (або "композиція") використовуються як взаємозамінні і означають суміш або розчин, що містить(ять) терапевтично ефективну кількість активного фармацевтичного інгредієнта разом з фармацевтично прийнятними ексципієнтами, що підлягає(ють) введенню ссавцю, наприклад, людині, який цього потребує.

Термін "фармацевтично прийнятний" означає те, що корисно при виготовленні фармацевтичної композиції, тобто, як правило, є безпечним, нетоксичним і не є небажаним ні в біологічному, ні у будь-якому іншому сенсі, і включає те, що прийнятно для ветеринарії, а також для використання у виробництві фармацевтичних продуктів для людей.

Терміни "фармацевтично прийнятний ексципієнт", "фармацевтично прийнятний носій" і "терапевтично інертний ексципієнт" можна використовувати як взаємозамінні, і вони означають будь-який фармацевтично прийнятний інгредієнт у фармацевтичній композиції, що не володіє ніякою терапевтичною активністю і є нетоксичним для суб'єкта при його введенні, такий як розпушувачі, сполучні речовини, наповнювачі, розчинники, буфери, речовини, що регулюють тонічність, стабілізатори, антиоксиданти, поверхнево-активні речовини, носії, розчинники або змащувальні речовини, використовувані при виготовленні фармацевтичних продуктів.

Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки або молекули даного винаходу, яка при введенні суб'єкту (1) лікує або запобігає конкретне захворювання, стан або розлад, (2) послаблює, зменшує інтенсивність або усуває один або більше симптомів даного конкретного захворювання, стану або розладу або (3) запобігає або затримує початок розвитку одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, описаного в даній заявці. Терапевтично ефективна кількість буде змінюватись залежно від сполуки, хворобливого бо стану, що підлягає лікуванню, тяжкості захворювання, віку і відносного стану здоров'я суб'єкта, б шляхів і форми введення, проникливості лікаря або ветеринара і інших чинників.

Термін "піддання лікування" або "лікування" хворобливого стану включає інгібування хворобливого стану, тобто припинення розвитку хворобливого стану або його клінічних симптомів, або полегшення хворобливого стану, тобто викликання тимчасової або постійної ремісії хворобливого стану або його клінічних симптомів.

Термін "попередження" або "попередження хворобливого стану" означає запобігання розвитку клінічних симптомів хворобливого стану у суб'єкта, який може бути підданий або схильний до цього хворобливого стану, але все ще не відчуває або не проявляє симптомів цього хворобливого стану.

Термін "амінокислота", використаний в даному описі, означає органічну молекулу, що має аміногрупу, розташовану в а-положенні відносно карбоксильної групи. Приклади амінокислот включають: аргінін, гліцин, орнітин, 2,4-диаміномасляну кислоту, лізин, гістидин, глутамінові кислоти, аспарагінову кислоту, ізолейцин, лейцин, аланін, фенілаланін, тирозин, триптофан, метіонін, серин і пролін. У кожному разі використовувана амінокислота знаходиться в І -формі.

Термін "основа" належить до будь-якої п основи, яка відповідає представленій стадії реакції.

Деякими особливими і необмежуючими прикладами основ, які можуть бути використані в способах даного винаходу, є диізопропілетиламін, карбонат натрію, фосфат калію, гідроксид літію, гідроксид натрію і гідроксид калію. У разі реакцій сполучення між карбоновими кислотами і амінами кращими є основи типу диізопропілетиламіну. У разі гідролізу складних ефірів карбонових кислот кращими основами є гідроксиди лужних металів типу гідроксиду літію, гідроксиду натрію і гідроксиду калію. У разі каталізування перехідним металом реакцій перехресного з'єднання типу реакцій Сузукі-Міяури кращими основами є основи типу карбонату натрію і фосфату калію.

Термін "гомогенний каталізатор" належить до каталізатора, що знаходиться в тому самому фазовому стані, що і реагенти. Зокрема, гомогенний каталізатор є каталізатором, який розчиняється в розчиннику, в якому протікає дана реакція. Прикладом гомогенного каталізатора є 101,2,5,6-п)-1,5-циклооктадієн|(25, 25, 55, 5'5)-1,1А-(1,2-фенілен)біс(2,5-діетилфосфолан- кРІІродію (1. ж) трифторметансульфонат (САБ-ВМ (реєстраційний номер в Хімічній реферативній службі) 142184-30-3).

Термін "асиметричне гідрування" належить до хімічної реакції, в ході якої два атоми водню переважно додаються до однієї з двох сторін молекули ненасиченого субстрату, такого як алкен.

Сполука згідно з винаходом

Відповідно до першого аспекту винаходу запропонована сполука формули (І)

М

Й є о в М

М

Нн о нм о М е н й 5

ЇЇ -х 0 | в?

М ще ви (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, де:

Х' являє собою СН або М;

Х2 являє собою СН або М;

А вибраний з:

о 8 Є вк ясну дО п Ж і но

В" вибраний з атому водню, галогену, С.і-в-алкокси і С:-в-алкілу;

В2 являє собою атом водню або С..в-алкіл;

ВЗ являє собою С -в-аміноалкіл;

В" являє собою Сі-в-аміноалкіл або карбамоїл-С:-в-алкіл;

В? вибраний з карбокси, карбокси-С:-в-алкілу і карбокси-С2-в-алкенілу; і

В? вибраний з атому водню, галогену, гідрокси, С:-в-алкокси і Сі-є-алкілсульфонілу; за умови, що вказана сполука не являє собою: 4-К115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентааза-трицикло/19.4.0.073,8Іпентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-бензойную кислоту.

Слід розуміти, що кожне втілення, що відноситься до конкретних Х", Х2, В/-Не і А, як вони описані в даній заявці, може бути скомбіновані з будь-яким іншим втіленням, що належать до інших Х", Х2, В'-В5 і А, як вони описані в даній заявці.

В одному з втілень винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х1 являє собою СН.

В одному з втілень винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х1 являє собою М.

В одному з втілень винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, о

МН р або її фармацевтично прийнятна сіль, де А вибраний з: і

В одному з втілень винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де А вибраний з: о г р і ; при цьому: хвиляста лінія вказує місце приєднання до решти частини сполуки формули (1); » вказує на місце приєднання В»; і "х вказує на місце приєднання Ке.

В одному з втілень винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де: о

МН дО

А вибраний з: і ;

Зо В? вибраний з карбокси і карбоксиметилу; і

А? являє собою атом водню.

У кращому варіанті втілення цього винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою феніл.

В одному з втілень винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де К! вибраний з атому водню і галогену.

У кращому варіанті втілення цього винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' вибраний з атому водню і хлору.

В одному з втілень винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' вибраний з атому водню, хлору, фтору, метилу і метокси.

В особливо кращому варіанті втілення цього винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ! являє собою атом водних.

В одному з втілень винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК? являє собою атом водних або метил.

У кращому варіанті втілення цього винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де К2 являє собою атом водних.

У кращому варіанті втілення цього винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою Сг-«-аміноалкіл.

У кращому варіанті втілення цього винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою Са4-аміноалкіл.

В особливо кращому варіанті втілення цього винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕЗ являє собою 4-амінобутіл.

В одному з втілень винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ вибраний з 2-аміноетилу, З-амінопропілу і 4- амінобутилу.

В одному з втілень винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК" являє собою Сі-в-аміноалкіл.

В одному з втілень винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де К" являє собою Сг-з-аміноалкіл.

У кращому варіанті втілення цього винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де К" являє собою Сз-аміноалкіл.

В особливо кращому варіанті втілення цього винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де К" являє собою 3-амінопропіл.

В одному з втілень винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де К" вибраний з 2-аміноетил, 3З-амінопропіла і З-аміно-3-

Зо оксо-пропила.

В одному з втілень винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де К? вибраний з карбокси, карбоксиметилу і (2)-2- карбоксивінілу.

У кращому варіанті втілення цього винаходу запропонована сполука формули (І), описана в

З5 даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ко являє собою карбокси або карбоксиметил.

У кращому варіанті втілення цього винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕЕ? являє собою карбокси.

У кращому варіанті втілення цього винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ? являє собою карбоксиметил.

У кращому варіанті втілення цього винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де Р являє собою атом водних.

В одному з втілень винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де КУ вибраний з атому водню, хлору, фтору, гідрокси, метокси і метилсульфоніл.

В одному з втілень винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де:

Х' являє собою СН;

Х2 являє собою СН або М;

А вибраний з: о дн уд і ;

В' являє собою атом водню або галогену;

В2 являє собою атом водню;

ВЗ являє собою Сг-4-аміноалкіл;

В" являє собою Сг-з-аміноалкіл;

В» являє собою карбокси або карбокси-С:-в-алкіл; і

ВУ являє собою атом водню.

У кращому варіанті втілення цього винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де:

Х' являє собою СН;

Х2 являє собою СН або М;

А вибраний з: " і о чн ;

В' являє собою атом водню або галогену;

В2 являє собою атом водню;

ВЗ являє собою С--аміноалкіл;

В" являє собою Сз-аміноалкіл;

В? являє собою карбокси або карбокси-С.-в-алкіл; і

ВУ являє собою атом водню.

В особливо кращому варіанті втілення цього винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де:

Х' являє собою СН;

Х2 являє собою СН або М;

А вибраний з: о

МН

Е і ;

В' являє собою атом водню або хлору;

В являє собою атом водню;

ВЗ являє собою 4-амінобутил;

В" являє собою 3-амінопропіл;

В? являє собою карбокси або карбоксиметил; і

ВУ являє собою атом водню.

В одному з втілень цього винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній

Зо заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де:

Х' являє собою СН або М;

Х2 являє собою СН або М;

А вибраний з: о

М

Мн ра дм

ЗХ

Ж Я ев кі , , І ;

А" вибраний з атому водню, хлору, фтору, метилу і метокси;

В2 являє собою атом водню або метил;

ВЗ вибраний з 2-аміноетилу, З-амінопропілу у 4-амінобутилу;

В" вибраний з 2-аміноетилу, З-амінопропілу у З-аміно-З-оксопропілу;

В? вибраний з карбокси, карбоксиметилу і (2)-2-карбоксивінілу; і

ВУ вибраний з атому водню, хлору, фтору, гідрокси, метокси і метилсульфонілу.

В переважному варіанті втілення цього винаходу запропонована сполука формули (1), в

Я у описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, де група являє о ду собою .

В переважному варіанті втілення цього винаходу запропонована сполука формули (1), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрана з:

А-(115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-аміно-3-оксопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З- ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|рензойної кислоти; 4-Д115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойної кислоти; 4-Д115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойної кислоти; 4-К115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,7,10,13,16,19-гексаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|рензойної кислоти; 2-хлор-4-Ірац-(115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,7,10,13,16,19- гексаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза-1 (21),3,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|бензойної кислоти; 4-К115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,7,10,13,16,19-гексаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|-2-фторбензойної кислоти;

А-(115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-фтор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойної кислоти; 4-К115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|---метилсульфонілу бензойної кислоти; 4А-(115, 145, 175)-14-(4-аміно-3,3-дифторбутил)-11-(3-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|рензойної кислоти; 4-(115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1 Н- індол-З3-іл)уметил/|-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-22-іл|рензойної кислоти; 4-(115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1 Н- індол-З3-іл)уметил/|-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-22-іл|рензойної кислоти; 5-К115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-22-іл|піридин-2-карбонової кислоти;

А-(115, 145, 175)-11,14-біс(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрициклої|19.4.0.03,68|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-22-іл|бензойної кислоти;

А-(115, 145, 175)-11,14-біс(З-амінопропіл)-25-фтор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза-

1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойної кислоти; 4-Д115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-16-метил-17-(2-метил-1 Н-індол-3- ілуметил|-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-22-іл|рензойної кислоти;

А-(115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-17-(1 Н-індол-З-ілметил)-16,25- диметил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойної кислоти; 4-К115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(21),3(8),4,6,22,24-гексаєн-22-іл|-2г-гідроксибензойної кислоти; 4-(115, 145, 175)-14-(2-аміноетил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойної кислоти; 2-метокси-4-Ірац-(115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-

З-ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,7,10,13,16,19- гексаазатрицикло(/19.4.0.03,8|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|бензойної кислоти; 2-І4-((115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-фтор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-2-оксо-1-піридил|оцтової кислоти;

А-(115, 145, 175)-11,14-біс(З-амінопропіл)-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16-метил-12,15,18- триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.03,8|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн- 22-іл|Ібензойної кислоти; 4-К115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-25-метокси- 16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойної кислоти; 5-К115, 145, 175)-11,14-біс(З-амінопропіл)-25-фтор-17-(1Н-індол-3З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|піридин-2-карбонової кислоти; 2-І4-115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|-2-оксо-1-піридил|оцтової кислоти; 4-Д115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(2-аміноетил)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойної кислоти; 4-Щ115, 145, 175)-11-(2-аміноетил)-14-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойної кислоти; 2-І4-Щ115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-17-(1 Н-індол-3-ілметил)-16,25- диметил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-2-оксо-1-піридил|оцтової кислоти; 4-Д115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19,24-гексаазатрицикло!/19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойної кислоти; 2-І4-115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил- 1Н-індол-3-іл)уметил|-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрицикло|19.4.0.03,68|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-2-оксо-1- піридиліІоцтової кислоти; (Е)-3-ІА4-(115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-фтор-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-2-оксо-1-піридил|проп-2-енової кислоти і 5-К115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|піразоло|1,5-а|піридин-2-карбонової кислоти; або їх фармацевтично прийнятної солі.

В особливо переважному варіанті втілення цього винаходу запропонована сполука формули (І), описана в даній заявці, або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрана з: 4-Д115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойної кислоти; 60 2-І4-115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-

16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|-2-оксо-1-піридил|оцтової кислоти и 4-Д115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19,24-гексаазатрицикло!/19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойної кислоти; або їх фармацевтично прийнятної солі.

В одному з втілень винаходу запропоновані фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І), описаних в даній заявці, особливо гідрохлоридні солі. В іншому конкретному втіленні цього винаходу запропоновані сполуки формули (І), описані в даній заявці.

Способи одержання

Сполуки даного винаходу можуть бути отримані будь-яким традиційним чином. Відповідні способи синтезу цих сполук, а також їх вихідних речовин, показані на наведених нижче схемах і в розділі Приклади. Всі замісники, зокрема Х", Х2, В!-В" і А є такими, як визначено вище, якщо не вказано інше. Крім того і якщо прямо не зазначено інше, всі реакції, реакційні умови, скорочення і символи мають значення, добре відомі фахівцеві середньої кваліфікації в галузі органічної хімії. 1. Загальний синтез зв'язуючої сполуки

Проміжну зв'язуючу сполуку формули (Ії) можна отримати, наслідуючи стандартні способи, відомі в даній галузі техніки, зокрема, згідно зі способами, описаними в розділі Приклади.

Ро (о) МН ч- 5

М у"

Їм 5 1,7: вх (1

У сполуці (І) Ро являє собою відповідну аміно-захисну групу, таку як 9- флуоренілметоксикарбоніл, На! являє собою галоген, переважно Вгабої, і ХХ? і в є такими, як визначено в даному описі. 2. Загальний синтез трипептиду

Трипептид формули (ІМ), де КЗ являє собою -С1-в-алкіл- МН-СООСЇВИи; Во являє собою -С1-6- алкіл-МН-СОСВи або -С1-в-алкіл-С(О)-МН-СРИз, і К? є таким, як визначено в даному описі, можна отримати згідно зі стандартними методам, відомим в даній галузі техніки. о о

М в: Х о в" І ну

Мн, Н о Смола о (м)

Послідовність трипептидів (ІМ), наприклад, може бути синтезована с використанням

Зо сучасних протоколів твердофазового пептидного синтезу, які наведені нижче. а) На смолу (наприклад, 2-хлортритильну смолу) як тверду підкладку завантажують першу

М-захищену амінокислоту і діїзопропілетиламін (М, М-діїзопропілетиламін або М, М- діізопропілетиламін), потім здійснюють відщеплення захисної групи.

БЮ) Проводять реакцію сполучення другої М-захищеної амінокислоти в присутності реагенту сполучення та діїзопропілетиламіну, потім здійснюють відщеплення захисної групи (наприклад, 9-флуоренілметоксикарбонілу). с) Проводять реакцію сполучення третьої М-захищеної амінокислоти в присутності реагенту сполучення та діїзопропілетиламіну, потім здійснюють відщеплення захисної групи.

У конкретному втіленні М-захищені амінокислоти захищені 9- флуоренілметилоксикарбонілом.

У конкретному втіленні на смолу на стадії а) завантажують 0,1-1,0 еквівалента першої амінокислоти та надлишок діізопропілетиламіну в дихлорметані.

У конкретному втіленні після проведення реакції сполучення на стадії а) смолу ретельно промивають диметилформамідом (М, М-диметилформамід) і дихлорметаном (дихлорметаном).

У конкретному втіленні 9-флуоренілметоксикарбонільну захисну групу відщеплюють на стадії а), використовуючи суміш 50 95 піперидину в дихлорметані/Мм, М-диметилформаміді (1:1).

У конкретному втіленні після видалення захисту на стадії а) смолу ретельно промивають М,

М-диметилформамідом, дихлорметаном і метанолом, після чого сушать під вакуумом і зважують.

У конкретному втіленні реагентом сполучення на стадії Б) є 2 хлор-1-метилпіридинію йодид.

У конкретному втіленні на стадії Б) проводять реакцію сполучення другої амінокислоти в присутності 4 еквівалентів 2-хлор-1-метилпіридинію йодиду як реагент сполучення і 6 еквівалентів діїізопропілетиламіну в суміші М, М-диметилформаміду/дихлорметану (1:1).

У конкретному втіленні після проведення реакції сполучення на стадії Б) смолу ретельно промивають М, М-диметилформамідом і дихлорметаном.

У конкретному втіленні 9-флуоренілметоксикарбонільну захисну групу відщеплюють на стадії б), використовуючи суміш 50 95 піперидину в дихлорметані/Мм, М-диметилформаміді (1:1).

У конкретному втіленні після видалення захисту на стадії Б) смолу ретельно промивають М,

М-диметилформамідом і дихлорметаном, після чого сушать під вакуумом і зважують.

У конкретному втіленні реагентом сполучення на стадії с) є О-(7-азабензотриазол-1-іл) -М,

М,М",М'-тетраметилуронію гексафторфосфат.

У конкретному втіленні на стадії с) проводять реакцію сполучення третьої амінокислоти в присутності 4 еквівалентів О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М",М'-тетраметилуронію гексафторфосфату як реагент сполучення і 6 еквівалентів дізопропілетиламіну в суміші М, М- диметилформаміду/дихлорметану (1:1).

У конкретному втіленні після проведення реакції сполучення на стадії с) смолу ретельно промивають М, М-диметилформамідом і дихлорметаном.

У конкретному втіленні 9-флуоренілметоксикарбонільну захисну групу відщеплюють на стадії с), використовуючи суміш 20 95 піперидину в М, М-диметилформаміді.

Зо У конкретному втіленні після видалення захисту на стадії с) смолу ретельно промивають М,

М-диметилформамідом і дихлорметаном, після чого сушать під вакуумом і зважують. 3. Загальна методика сполучення трипептиду зі сполучною сполукою

Проміжні сполуки формули (М) можуть бути отримані, наприклад, виходячи зі сполук формули (ІІЇ) ії формули (ІМ) відповідно до схеми 1. Наї являє собою галоген, переважно Вг або

І, Во являє собою -Сі1-в-алкіл-МН-СОС!Ви; ВО являє собою -С:1-вє-алкіл-МН-СОС!Ви або -Сч-в- алкіл-Ф(О0)-МН-СРН», і Х", Х2, В! і К2 є такими, як визначено в даному описі.

Схема 1

Я оз -

М Оу? - ві у о во і М з 76

Мн, Но Смола (З- - -зк во А Смола 7335 в" ни о в о Стадіяа М Стадія 5 МН НИ ау) ва г о но се 1 о, МН НМ М. ре хх Й усна

Ї дм в! зу Ї см ше (П1) (П) (У)

Поєднання сполучної сполуки - альдегіду формули (Ії) з трипептидом формули (ІМ) (схема 1, стадія а) може бути здійснено, наприклад, шляхом розчинення зазначеної сполучної сполуки - альдегіду формули (І) в суміші 1-метил-2-піролідону, триметилортоформіату і оцтової кислоти і додавання до даного розчину смоли, що містить даний трипептид формули (ІМ). Після перемішування суміші додають відновлюючий агент, такий як ціаноборгідрид натрію, отримуючи сполуку формули (І).

На схемі 1, стадії Б, захисну групу (Рі) на сполучній сполуці відщеплюють, наприклад, використовуючи суміш 20 95 піперидину в М, М-диметилформаміді. Смолу можна відщепити від трипептиду, наприклад, шляхом додавання 20 95-ного гексафторізопропанолу в дихлорметані і фільтрування. Остаточно проміжну сполуку формули (М) отримують за допомогою циклізації відщепленої сполуки формули (ІІ), використовуючи, наприклад, О-(7-азабензотриазол-1-іл) -М,

М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат і диїзопропілетиламін. 4. Загальна методика для введення субодиниці карбонової кислоти

Сполуки формули (І) можуть бути отримані, наприклад, виходячи зі сполук формули (М) відповідно до схеми 2. НаІЇ являє собою галоген, переважно Вг або І; 239 являє собою -С:-6- алкіл-МН-СООЇВИи; В? являє собою -Сі-в-алкіл-МН-СООЇВИи або -С:-в-алкіл-С(О)-МН-СРН», і А, Х",

Х2, В Її Б2 є такими, як визначено в даному описі.

Схема 2 в о в о о ві о о У ки 5 0-4 ки "ж МН ве / ую о ве "уотво нд; лу о

Мн НМ --к МН НМ в --к МН НМ в мое Стадія а сер) Стадія р сего) и 5У.-На! М М: лив и; в - дк т я в "у в ен! Гм (У) (М) 0)

На стадії а схеми 2 галогенвмісний макроцикл (М) приводять у взаємодію з бороновою кислотою (МА) або діоксобороланом (МІВ), отримуючи сполуку формули (МІ), де КЗ являє собою -Сі-в-алкіл-МН-СООІВи; В являє собою -С:-в-алкіл-МН-СООЇїВи або -Сі-в-алкіл-С(О)-МН-

СРН», і А, Х", Х2, В", В: і Б є такими, як визначено в даному описі, і Е? вибраний з ЕК", груп -С1-6- алкіл-В" ії -Сгв-алкеніл-В", при цьому К" вибраний з карбокси і групи захищеної карбонової кислоти. Особливими і необмежуючими прикладами захищених карбонових кислот є їх алкілові і арилалкілові складні ефіри, такі як метиловий ефір і трет-бутиловий ефір.

Б' в в 6 но. с 6 О.В Кк в'св о он (УПА) (УПВ)

Дану реакцію проводять в присутності відповідного паладієвого каталізатора, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) або (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію (Ії), в розчиннику, такому як вода, 1,4-диоксан, М, М-диметилацетамід, тетрагідрофуран, 2- метилтетрагідрофуран або їх суміші, в присутності основи, наприклад, карбонату натрію або фосфату калію, при температурах від 20 "С до 150"С, можливо в умовах опромінення мікрохвилями.

На стадії 6 схеми 2 захисні групи відщеплюють, використовуючи методи і реагенти, відомі в даній галузі техніки. Наприклад, глобальне видалення захисних груп може бути виконано з використанням трифтороцтової кислоти в дихлорметані з подальшим випаровуванням

Зо розчинника і гідролізом у воді або водному розчині соляної кислоти при кімнатній температурі.

Відповідно до цієї послідовності можуть бути видалені, наприклад, такі захисні групи: - трет-бутоксикарбонільна група в КЗ, - трет-бутоксикарбонільна група або тритильна група в КК, - трет-бутоксикарбонільна група при субодиниці індолу, - група трет-бутилового складного ефіру при КУ.

У конкретному втіленні, де КЕ борвмісного реагенту (МІІА) або (МІВ), використаного на стадії а, являє собою групу метилового складного ефіру, спочатку здійснюють гідроліз проміжної сполуки (МІ), використовуючи основу, наприклад, гідроксид натрію, у відповідній суміші розчинників, наприклад вода/гетрагідрофуран або вода/етанол, при температурах від 20 "С до 100 "С. Цю ж методику використовують для відщеплення трет-бутоксикарбонільної групи від атому азоту індолу. На другій стадії для відщеплення решти захисних груп використовують соляну кислоту в потрібній консистенції розчинників, наприклад, вода/гетрагідрофуран, при температурах від 0 "С до 50 "С. Відповідно до цієї послідовності реакцій видалення захисту отримують сполуки формули (1).

Відповідно, згідно з одним із аспектів цього винаходу запропонований спосіб одержання сполуки формули (І), описаної в даній заявці, що включає: р) відщеплення всіх аміно-, індол- і карбоксизахисних груп, присутніх в сполуці формули (МІ), де В", В, ВУ, Не, ВЗ, до, Х і Х2 є такими, як визначено в даному описі, 30

Кк о п о 40 М М 2 О0 в Н/ ок

МН 5 ни е

Се -

Х, М в! / З 6

М я хе е з одержанням вказаної сполуки формули (1).

В одному з втілень способу згідно з винаходом КЕ? вибраний з КЕ", груп С:-валкіл-В" і -С2-6- алкеніл-В", де ВЕ" вибраний з карбокси і групи захищеної карбонової кислоти.

В переважному варіанті втілення способу згідно з винаходом КУ вибраний з К", груп -С1-6- алкіл-В" і -Сгв-алкеніл-В", де ЕК" вибраний з карбокси і групи захищеної карбонової кислоти, при цьому вказана група захищеної карбонової кислоти являє собою групу алкілового або арилалкілового складного ефіру.

В особливо переважному втіленні способу згідно з винаходом КУ вибраний з К", груп -С1-6- алкіл-В" і -Сгв-алкеніл-В", де ЕК" вибраний з карбокси і групи захищеної карбонової кислоти, при цьому вказана група захищеної карбонової кислоти являє собою групу метилового складного ефіру або трет-бутилового складного ефіру.

В одному з втілень способу згідно з винаходом вказану сполуку формули (МІ) отримують шляхом: с) приведення у взаємодію галогенвмісного макроциклу формули (М), де В', В2, ВЗ, дю, Х

Х: є такими, як визначено в даному описі,

Кк о п- о

М М 2 о в Н/ ок

МН НИ

Си 1-х

Х М и / М.Наї хи х--

з бороновою кислотою (МІІА)

ГЕ

Кк

НО. с 6 в ЕЕ он (УПА) або діоксобороланом (МІІВ), де В: і ФЩ5 є такими, як визначено в даному описі. у

Кк с в 7у (МІВ)

В одному з втілень способу згідно з винаходом вказаний галогенвмісний макроцикл формули (У) отримують шляхом: а) циклізації сполуки формули (Па), де В", В, ВЗ, В, ХХ її Х2 є такими, як визначено в даному описі, використовуючи сполучення в присутності основи. о о ' 2 М к-у 30 о к 40 М он в; о

НМ чн, 1 З На!

Ми - і ем 1 Ах

І я ве х

Ша)

В одному з втілень способу згідно з винаходом вказану сполуку формули (Па) отримують шляхом: е) видалення захисної групи (РОС) і відщеплення смоли від сполуки формули (ІІ), де В", В,

ВЗ до, Х, Х2 і РО є такими, як визначено в даному описі.

о

Ох 2 М - о во 40 М Смола нн у о ни Н "ра

З На! това

М З

-- в' х2 (П)

В одному з втілень способу згідно з винаходом вказану сполуку формули (ІІ) отримують шляхом:

У відновлюючого амінування альдегіду формули (ІІ), де Х', Х?, В' і РО є такими, як визначено в даному описі, с о МН че 1 З На!

Ки - і і М 1 Ак що в х: (ПУ

З використанням аміну формули (ІМ), де В, ВЗ ї До є такими, як визначено в даному описі. о ог

М в- Х о во в М зи Смола мн. М о о (М)

В особливо переважному варіанті втілення даного винаходу запропонований спосіб одержання сполуки формули (І), описаної в даній заявці, що включає: а) відновлююче амінування сполуки формули (ІІ), де Х", Х2, В і Ра є такими, як визначено в даному описі, з використанням сполуки формули (ІМ), де В-, ВЗ ї До є такими, як визначено в даному описі, з одержанням сполуки формули (ІІ), де В', 82, НЗо, В, Х!, Хг і РО є такими, як визначено в даному описі;

о ог - 2 М о в

М ; о в | -Кй в М зо

М с о А І мн. М о Мола тк во м Смола 2 о М

ПУ) во О но

НМ М. о, МН РО

З На! «и у хі Зх ї а

Ї п в'х Ї п в'єх (ПІ) (1)

Б) видалення захисної групи (РО) і відщеплення смоли від сполуки формули (ІЇ) з одержанням сполуки формули (Іа), де В", В-, Зо, Вт, Х ї Х2 є такими, як визначено в даному описі; і)

Ох ? М к-х о Кк

М он

Нн о о

НМ Мн, 5

Во у"

І ом 1 се

І я е х (Па) 5 с) циклізацію сполуки формули (Па) з використанням реагенту сполучення в присутності основи з одержанням галогенвмісного макроциклу формули (М), де В", В2, ВЗ, В, Х ії Х? є такими, як визначено в даному описі;

т о - о у 40 М М 2 о в Но о в

МН НИ

Си

Ху і ЛУ -Чаї

У хі (ХУ)

Я) піддавання взаємодії вказаного галогенвмісного макроциклу формули (М) з бороновою кислотою (МПА) 5

Кк но І 6 "в Е. он (УПА) 5 або діоксобороланом (МІІВ), де В: і | є такими, як визначено в даному описі, 5

Кк

КА

7у (МІВ) з одержанням сполуки формули (МІ), де В', Аг, А», Ве, ІВ30, В, Х! і Ха: є такими, як визначено в даному описі; і в о - о о У 5 - 40 М М 2 о в Ни ок

МН НИ в? ашить хх в' г 6

Кк (МІ) е) відщеплення всіх аміно-, індол- і карбоксизахисних груп, присутніх в сполуці формули (МІ), з одержанням вказаної сполуки формули (1).

Відщеплення захисних груп зазвичай здійснюють, використовуючи методи і реагенти, відомі в даній галузі техніки (типові захисні групи та їх застосування в органічному синтезі описані, наприклад, в Т. МУ. Стеепе апа Р. с. М. М/шв, "Ргоїесіїме дгоирз іп Огдапіс Зупіпевів", Бій Еа., 2014, донп Му 5 Бопв5, М.МУ.).

В конкретному втіленні первинні або вторинні аміни отримують, виходячи з трет- бутилкарбаматних похідних, шляхом взаємодії з підходящою кислотою, наприклад, трифтороцтовою кислотою або хлористим воднем, в розчинниках, таких як дихлорметан, вода, 1,4-діоксан, 2-пропанол, ацетонітрил або їх суміші, можливо в присутності акцептора карбокатіону, наприклад, триїзопропілсилану або триетилсилану. В цих умовах М-(трет- бутоксикарбоніл)індоли, М-(триметилфеніл)аміди і О-трет-бутилдиметилсилілові прості ефіри паралельно перетворюються у вільні індоли, аміди, спирти, відповідно.

В конкретному втіленні винаходу карбонові кислоти отримують, виходячи з похідних складних алкілових ефірів, через омилення з використанням основи, такої як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, в системі розчинників, таких як вода/етанол або вода/гетрагідрофуран.

Сполуки формули (ІХа) і (ІХЬ), де РО! являє собою придатну захисну групу для атому азоту індолу, РО? являє собою придатну амінозахисну групу, і В? ї ВО кожний незалежно являє собою

Сів-алкіл, є важливими проміжними сполуками для процедур синтезу трипептидів, які використовуються як структурні одиниці для синтезу сполуки формули (І), де В? являє собою С:- в-алкіл (див. проміжна сполука 4, стадію 3).

Ро: ск

М-РО! о що 0 цео в (Ха)

Відповідно, в одному з варіантів втілення винаходу запропонований спосіб одержання сполуки формули (І), де В? являє собою С: -в-алкіл, що включає: а) асиметричне гідрування сполуки формули (МІ), де РА" являє собою придатну захисну групу для атому азоту індолу, РО? являє собою придатну амінозахисну групу, і В? та ВО кожний незалежно являє собою сС.-в-алкіл, в присутності гомогенного каталізатора

РОЇ

М--Ра! о т Ще о в о (МІШ) з одержанням сполуки формули (ІХа) або (ІХБ), де РО! являє собою придатну захисну групу для атому азоту індолу, РО? являє собою придатну амінозахисну групу, і БЕЗ та БО кожний незалежно являє собою С. .в-алкіл,

Реї Ро

М--Ра! : М-во о що о А ще. о во я

Й (Ха) ви (хв) ї р) піддавання взаємодії вказаної сполуки формули (ІХа) або (ІХБЬ), описаних в даній заявці, з одержанням вказаної сполуки формули (І), де В? являє собою С: -в-алкіл.

В одному з варіантів втілення винаходу вказаний гомогенний каталізатор являє собою

І1,2,5,6-п)-1,5-циклооктадієн|(25, 25, 55, 55)-1,1А-(1,2-фенілен)бісІ2,5-діетилфосфолан-кРІ|- родію(1) трифторметансульфонат (САБ-АМ 142184-30-3).

В переважному варіанті втілення після асиметричного гідрування сполуки формули (МІП) отримують сполуку формули (ІХа).

Придатні амінозахисні групи добре відомі фахівцеві в даній галузі техніки, при цьому деякі необмежуючі пприклади описані в даній заявці.

В одному з варіантів втілення винаходу РО! в кожному випадку являє собою ВОС (трет- бутоксикарбоніл).

В одному з варіантів втілення винаходу РО? в кожному випадку являє собою Сбр72 (бензилоксикарбоніл).

В одному з варіантів втілення винаходу ЕЗ в кожному випадку являє собою метил.

В одному з варіантів втілення винаходу 29? в кожному випадку являє собою метил.

Згідно з одним із аспектів цього винаходу запропонований спосіб одержання сполуки формули (ІХа) або (ІХБЬ), де РО! являє собою придатну захисну групу для атому азоту індолу, ра: являє собою придатну амінозахисну групу, а К8 ї Его кожний незалежно являє собою Сі-6- алкіл,

Ре: РОЇ тк - шт -602-

М--Ра! : м-Ро' о Ще о А Ще о в о В в (ха) в (Хв) що включає: асиметричне гідрування сполуки формули (МІ), де РО! являє собою придатну захисну групу для атому азоту індолу, РО? являє собою придатну амінозахисну групу, а Б8 ї КО? кожний незалежно являє собою С-в-алкіл, в присутності гомогенного каталізатора

РОЇ

М--Ра! о т Ще 6 о в (МІШ) з одержанням вказаної сполуки формули (ІХа) або (ІХбБ).

Фармацевтичні композиції

Згідно з іншим аспектом винаходу запропоновані фармацевтичні композиції або лікарські засоби, що містять сполуки даного винаходу і терапевтично інертний носій, розчинник або фармацевтично прийнятний ексципієнт, а також способи застосування сполук даного винаходу для приготування таких композицій і лікарських засобів.

Композиції готують, дозують і вводять способом, відповідним належній медичній практиці.

Фактори, що розглядаються в цьому контексті, включають конкретний розлад, що підлягає лікуванню, конкретного ссавця, який буде піддаватись лікуванню, клінічний стан окремого пацієнта, причину розладу, місце доставки агента, спосіб введення, схему введення та інші чинники, відомі лікарям.

Сполуку згідно з винаходом можна вводити будь-яким підходящим способом, включаючи пероральне, місцеве (в тому числі трансбукальне і сублінгвальне), ректальне, вагінальне, трансдермальне, парентеральне, підшкірне, внутрішньоочеревинне, внутрішньолегеневе, інтрадермальне, інтратекальне, епідуральне та інтраназальне введення, і, якщо необхідно для місцевого лікування, введення в ділянку ураження. Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, інтраартеріальне, внутрішньочеревне або підшкірне введення.

В переважному варіанті втілення запропонована фармацевтична композиція, що містить одну або більше сполук згідно з винаходом, при цьом зазначена фармацевтична композиція підходить для внутрішньовенного введення.

Сполуки даного винаходу можна вводити в будь-якій зручній для введення формі, наприклад, в таблетках, порошках, капсулах, розчинах, дисперсіях, суспензіях, сиропах, спреях, супозиторіях, гелях, емульсіях, пластирах і так далі. Такі композиції можуть містити компоненти, які традиційно використовуються в фармацевтичних препаратах, наприклад, розчинники, носії, модифікатори рн, консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, коригенти, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, що маскують агенти, антиоксиданти та інші активні агенти. Разом з тим вони також можуть містити й інші терапевтично корисні речовини.

Типову композицію готують шляхом змішування сполуки даного винаходу і носія або ексципієнта. Відповідні носії і наповнювачі добре відомі фахівцям в даній галузі техніки і детально описані, наприклад, в Апзеї Н.О. єї аі., Апзе!5 Рнаптасешіса! Созаде ЕБоптв апа Огпа

Оеєїїмегу Зузієте (2004), Іірріпсой, УМШіатве апа МУ/йїКіпв, РНийаде!рніа; Сеппаго А.А. єї аї.,

Ветіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої РНпаптасу (2000), Гірріпсой, УМійатв5 апа УМікіпв,

РНйааеє!рніа; і Воже В.С. Напароок ої Рпаптасешіса! Ехсіріепі5 (2005), Рнаптасешіса! Ргезв5,

СНісадо. Композиції також можуть містити одну або більше ніж одну речовину з наступних: буфери, стабілізуючі агенти, поверхнево-активні речовини, зволожуючі агенти, змащувальні речовини, емульгатори, суспендуючі агенти, консерванти, антиоксиданти, агенти, які надають непрозорість, гліданти, технологічні добавки, барвники, підсолоджувачі, ароматизатори, коригенти, розчинники та інші відомі допоміжні речовини для забезпечення найкращої презентації лікарського засобу (тобто сполуки даного винаходу або фармацевтичної композиції на його основі) або сприяння виробництву лікарського препарату (тобто лікарського засобу).

Дозування, в якому можуть бути введені сполуки згідно з даним винаходом, можна змінювати в широких межах, і поза сумнівом, в кожному конкретному випадку воно буде підібрано з урахуванням індивідуальних потреб. Як правило, в разі внутрішньовенного введення відповідне добове дозування сполуки загальної формули (І) повинно складати приблизно 1- 1000 мг на одного суб'єкта, хоча при необхідності верхня межа також може бути перевищена.

Прикладом підходящої внутрішньовенної лікарської форми є стерильний водний розчин, що містить від приблизно 1 мг до приблизно 500 мг сполуки даного винаходу. Такий стерильний водний розчин для внутрішньовенного введення може бути приготований, наприклад, шляхом розчинення від 1 мг до приблизно 500 мг сполуки даного винаходу в воді (наприклад, приблизно в 50 мл) і доведення рН до 4-8, переважно приблизно до 7, шляхом додавання водного розчину гідроксиду натрію. Процедура закінчується завершальною стерилізацією з використанням способів, відомих в даній галузі техніки.

Типова аерозольна композиція може бути приготовлена шляхом розчинення сполуки даного винаходу, наприклад, 10-100 мг, у відповідному буферному розчині, наприклад, в фосфатному буфері, додавання, при бажанні, речовини, яка регулює тонічність, наприклад, солі, такої як хлорид натрію. Розчин можна профільтрувати, наприклад, з використанням фільтру з діаметром пор 0,2 мкм для видалення домішок і забруднюючих речовин.

Застосування

Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі мають корисні фармакологічні властивості для лікування або попередження інфекцій і виникаючих в результаті захворювань, зокрема, бактеріємії, пневмонії, менінгіту, інфекції сечовивідних шляхів і ранової інфекції, що викликаються патогенами, зокрема, бактеріями, більш конкретно, видами Асіпеїобасіег, найбільш конкретно видом Асіпеїобасієг Ббаштаппії.

Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі демонструють активність як антибіотики, зокрема, як антибіотики проти видів Асіпеобасіег, більш конкретно, як антибіотики проти Асіпеобасіег рбашптаппії, найбільш конкретно, як патоген-специфічних антибіотиків проти

Асіпеїобасієгї байтаппії.

Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можна використовувати як антибіотики, тобто як антибактеріальні фармацевтичні інгредієнти, придатні для лікування і попередження бактеріальних інфекцій, зокрема, для лікування і попередження бактеріальних інфекцій, що викликаються видами Асіпеїорасієг, більш конкретно, для лікування і попередження бактеріальних інфекцій, що викликаються Асіпегобасієг баштаппії.

Сполуки даного винаходу можна використовувати або окремо, або в комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування або попередження інфекцій і виникаючих в результаті захворювань, зокрема, бактеріємії, пневмонії, менінгіту, інфекції сечовивідних шляхів і ранової інфекції, що викликаються патогенами, зокрема, бактеріями, більш конкретно, що викликаються видами Асіпеїобасієег, найбільш конкретно, видом Асіпефобрасієег Башптаппії.

Один з аспектів даного винаходу стосується фармацевтичних композицій, що містять

Зо сполуки формули (І), які визначені вище, або їх фармацевтично прийнятні солі, які визначені вище, і один або більше ніж один фармацевтично прийнятний ексципієнт.

Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, які визначені вище, і один або більше ніж один фармацевтично прийнятний ексципієнт, для лікування або попередження інфекцій і виникаючих в результаті захворювань, зокрема, бактеріємії, пневмонії, менінгіту, інфекції сечовивідних шляхів і ранової інфекції, що викликаються патогенами, зокрема, бактеріями, більш конкретно, що викликаються видами Асіпейїобрасіег, найбільш конкретно, видом

Асіпеїобасієгї байтаппії.

Інший аспект даного винаходу стосується сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, які визначені вище, для застосування як терапевтично активних речовин, особливо для застосування як терапевтично активних речовин для лікування або попередження інфекцій і виникаючих в результаті захворювань, зокрема, бактеріємії, пневмонії, менінгіту, інфекції сечовивідних шляхів і ранової інфекції, що викликаються патогенами, зокрема, бактеріями, більш конкретно, що викликаються видами Асіпеїфобасієг, найбільш конкретно, видом Асіпеобасіег рбашптапгпії.

Інший аспект даного винаходу стосується сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, які визначені вище, для застосування в лікуванні або попередженні інфекцій і виникаючих в результаті захворювань, зокрема, бактеріємії, пневмонії, менінгіту, інфекції сечовивідних шляхів і ранової інфекції, які викликаються патогенами, зокрема, бактеріями, більш конкретно, що викликаються видами Асіпейїобрасіег, найбільш конкретно, видом

Асіпеїобасієгї байтаппії.

Інший аспект даного винаходу стосується способу лікування або попередження інфекцій і виникаючих в результаті захворювань, зокрема, бактеріємії, пневмонії, менінгіту, інфекції сечовивідних шляхів і ранової інфекції, що викликаються патогенами, зокрема, бактеріями, більш конкретно, що викликаються видами Асіпейїобрасіег, найбільш конкретно, видом

Асіпеорасіег Ббаштаппії, при цьом даний спосіб включає введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, які визначені вище, суб'єкту.

Інший аспект даного винаходу стосується застосування сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, які визначені вище, для лікування або попередження бо інфекцій і виникаючих в результаті захворювань, зокрема, бактеріємії, пневмонії, менінгіту,

інфекції сечовивідних шляхів і ранової інфекції, що викликаються патогенами, зокрема, бактеріями, більш конкретно, що викликаються видами Асіпеїфобасіег, найбільш конкретно, видом Асіпегобасіег Ббашпаппії.

Інший аспект даного винаходу стосується застосування сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, які визначені вище, для приготування лікарських засобів для лікування або попередження інфекцій і виникаючих в результаті захворювань, зокрема, бактеріємії, пневмонії, менінгіту, інфекції сечовивідних шляхів і ранової інфекції, що викликаються патогенами, зокрема, бактеріями, більш конкретно, що викликаються видами

Асіпегорасієг, найбільш конкретно, видом Асіпефобасіег раштаппії. Такі лікарські засоби містять сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, які визначені вище.

В одному з варіантів втілення винаходу запропоновано сполуку формули (І), описану в даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування в лікуванні інфекцій і виникаючих в результаті захворювань, що викликаються грамнегативними бактеріями.

В одному з варіантів втілення винаходу запропоновано сполуку формули (І), описану в даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування в лікуванні інфекцій і виникаючих в результаті захворювань, що викликаються патогенами групи ЕБКАРЕ (Епіегососсив Таесішт, єтарпуіососси5 ацйгеив, КіІерзієїа рпештопіає, Асіпеюбасієг Баийитаппії,

Рзейдотопаз аегидіпоза і Епіегобрасіег 5ресієез 4. Е. сої), або їх комбінацією.

В одному з варіантів втілення винаходу запропоновано сполуку формули (І), описану в даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування в лікуванні нозокоміальних інфекцій.

В одному з варіантів втілення винаходу запропоновано сполуку формули (І), описану в даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування в лікуванні інфекцій і виникаючих в результаті захворювань, що викликаються бактеріями з множинною лікарською резистентністю (МОК), зокрема, бактеріями А. рашптаппгпії з МОК.

В одному з варіантів втілення винаходу запропоновано сполуку формули (І), описану в даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування в лікуванні інфекцій і виникаючих в результаті захворювань, що викликаються карбапенем-стійкими бактеріями, зокрема, карбапенем-стійкими А. раштаппії.

Приклади

Винахід буде більш повно зрозумілим з посиланням на наступні приклади. Однак їх не слід тлумачити як обмежуючі обсяг даного винаходу.

Всі сполуки з прикладів і проміжні сполуки одержували в атмосфері азоту, якщо не вказано інше.

Використані скорочення

Водн. означає водний; САБ-КМ означає реєстраційний номер в Хімічній реферативній службі; НРІС означає високоефективну рідинну хроматографію; МРІС означає рідинну хроматографію середнього тиску; М5 означає мас-спектр; насич. означає насичений.

Приклад 1 4-Д115, 145, 175)-14-(4-Амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|рензойна кислота

НІМ ном о ), т 2 мм У

Н / о

Мн ни о 5 7, / Її он

ХА трет-Бутил-3-((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-12-метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- додекагідробензої|р|піридоїЗ,2-рІПІтгіа(5,8,11,14)тетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1 Н-

індол-1-карбоксилат (проміжна сполука 1; 2,15 Г; 1,97 ММОЛЬ), 4-(трет- бутоксикарбоніл)фенілборонову кислоту (САБ-АМ 850568-54-6; 675 мг; 2,95 ммоль) і карбонат натрію (521 мг; 4,91 ммоль) розчиняли в суміші 6:71 діоксан/вода (22 мл). Реакційну суміш барботували аргоном протягом 2 хв, обюробляючи при цьому вміст посудини ультразвуком в ультразвуковій ванні. Потім додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (459 мг; 393 мкмоль), дегазацію продовжували протягом ще 2 хв, після чого посудину герметично закривали і нагрівали при 120 "С в умовах опромінення мікрохвилями протягом 30 хв. Після охолодження реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і 1 М водн. розчином карбонату натрію.

Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та упарювали, отримуючи неочищений продукт (1,95 г; світло-помаранчева піна). Речовину очищували за допомогою МРІС, використовуючи С18-носій для зворотно-фазової хроматографії НРедібер ВІ Сода? (в колонці на 100 г, розмір частинок 20-40 мкм) як нерухому фазу і градієнт від води (з 0,05 96 трифтороцтової кислоти) до ацетонітрилу як елюєнта. Після ліофілізації отримували 2,21 г світло-жовтого продукту. Цю речовину розчиняли в дихлорметані (22 мл) і обробляли при кімнатній температурі трифтороцтовою кислотою (22 мл; 295 ммоль), потім через 90 хв реакційну суміш випарювали у вакуумі. Залишок розчиняли в воді (22 мл), перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім ліофілізували. Залишок розчиняли в суміші 10:1 вода/ацетонітрил і очищували препаративною НРІ С, використовуючи

С18-колонку для зворотно-фазової хроматографії (Рнепотепех Сетіпі-МХ, 5 мкм, 110А, 100 х 30 мм) і градієнт від води (с 0,05 96 трифтороцтової кислоти) до ацетонітрилу як елюєнта. Після ліофілізації чистих фракцій отримували вказану у заголовку сполуку у вигляді тетракіс(трифторацетат) (1,65 г; 67 95). Білий ліофілізований порошок, МО: 791,7 (М-АА-НІ..

Приклад 2 4-К115, 145, 175)-14-(4-Амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|--е-метилсульфонілбензойна кислота ном ном о ), В 2 мМ Ам н

Но / оо

О-8--

МН ни з о 5 -уАОЬ,

ХМ А сі

Вказану у заголовку сполуку отримували по аналогії з прикладом 1, замінюючи трет-бутил-3- ((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-12-метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- додекагідробензо|р|піридоЇ3,2-р|ІППІгіа(5,8,11,14)тетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1 Н- індол-1-карбоксилат і 4-(трет-бутоксикарбонілуфенілборонову кислоту на трет-бутил-3-((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-бутил)-7-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-20-хлор-12-метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- додекагідробензо|б|-піридої/3,2-р1(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1 Н- індол-1-карбоксилат (САЗ-АМ 2097294-18-1) їі трет-бутил-2-(метилсульфоніл)-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/бензоат (проміжна сполука 6), відповідно. Білий ліофілізований порошок, М5: 903,3 (МАНІ.

Сполуки з наведених далі прикладів отримували по аналогії з прикладом 2, замінюючи трет- бутил-2-(метилсульфоніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат на відповідний борвмісний реагент.

рення не т/2 2.01 5-15, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(34 (2-(2-метилпропан-2- 865,3 амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- (іл)оксикарбоніл|- ІМАНІ 16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19- Іпіразоло|1,5-а|Іпіридин-5- пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- іл|Іірсоронова кислота 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|піразоло|1,5- Кпроміжна сполука 8) а|піридин-2-карбонова кислота ном о че

НОМ о і, чи

Мн нм А мк, он во я 2 с 2.02 5-М115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(34 трет-бутил-5-(4,4,5,5- 826,3 амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-з-ілметил)- етраметил-1,9,2- ІМАНІ" 16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19- |діоксаборолан-2- пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- іл)упіколинат (САБ-ВМ 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-22-іл|піридин-2- 1354356-24-3) карбонова кислота

Мн, о у де ни МН о соосго- 2.03 2-І4-(115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(34 (1-(2-(трет-бутокси)-2- 856,3 амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- оксоетил)-2-оксо-1,2- ІМАНІ" 16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19- Ідигідропіридин-4- пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- іл)боронова кислота 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|-2-оксо-1- (проміжна сполука 7) піридиліоцтова кислота

Мн. о

Бу де ном но о

НМ МН

--ьщ

ХХ М

Ох С 7 он

СІ оо

Приклад З 4-К115, 145, 175)-14-(4-Амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- 5 метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло!/19.4.0.03,6|пентакоза- 1(21),3(8),4,6,22,24-гексаєн-22-іл|-2г-гідроксибензойна кислота

Мн. о

У ун

НОМ М її о

НИ МН о сосгон ж ,М сі он он

Стадія 1: трет-бутил-3-((75, 105, 135)-10-(4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-20-хлор-17-(3-гідрокси-4-(метоксикарбоніл)феніл)-12-метил- 8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагідробензо|р|піридоїЇЗ,2-

РІ(1,5,8,11,14)гіатетраазациклогептадецин-13-іл)уметил)-1 Н-індол-1-карбоксилат трет-Бутил-3-((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-20-хлор-12-метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- додекагідробензої|р|піридоїЇЗ,2-р|(1,5,8,11,14Згіатетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1Н-індол- 1-карбоксилат (САБ-ВМ 2097294-18-1; 250 мг; 0,23 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (6 мл) і воді (1 мл), потім додавали метил-2-гідрокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат (САБ-АМ 1073371-99-9; 256 мг; 922 мкмоль) і карбонат калію (95 мг; 0,69 ммоль). Реакційну суміш барботували аргоном протягом 2 хв, обюробляючи при цьому вміст посудини ультразвуком в ультразвуковій ванні. Потім додавали 1,7- бісідифенілфосфіно)фероцендихлорпаладій|(ІІ) (51,3 мг; 69,2 мкмоль) і дегазацію продовжували протягом ще 2 хв. Потім посудину герметично закривали і нагрівали при 100 С в умовах опромінення мікрохвилями протягом 90 хв, після чого реакційну суміш розподіляли між водою і етилацетатом. Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували та упарювали.

Неочищений продукт очищували хроматографією (силікагель; градієнт гептан- (етилацетат/метанол, 9:1)), отримуючи вказану у заголовку сполуку (160 мг; 60 95) у вигляді білої твердої речовини.

Стадія 2: 4-(75, 105, 135)-13-(1 Н-індол-З-іл)уметил)-10-(4-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-20-хлор-12-метил- 8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагідробензо|р|піридоїЇ3,2- рРІ(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-17-іл)-2-гідроксибензойна кислота

До розчину трет-бутил-3-((75, 105, 135)-10-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-20-хлор-17-(3-гідрокси-4-(метоксикарбоніл)феніл)-12- метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагідробензої|б|піридої3,2-

РІ1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-13-іл)уметил)-1 Н-індол-1-карбоксилату (160 мг; 138 мкмоль) в тетрагідрофурані (1 мл) додавали розчин гідроксиду натрію (80 мг; 2,0 ммоль) в воді

Зо (1 мл). Реакційну суміш промивали сильним струменем аргону і герметично закривали, після чого нагрівали при 50 "С протягом 16 год., після цього підкислювали до рН З шляхом додавання 1 М водн. розчину соляної кислоти. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом, органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Після хроматографування (силікагель; градієнт гептан-(етилацетат/метанол, 9:1)) отримували вказану у заголовку сполуку (30 мг; 21 95) у вигляді білої твердої речовини.

Стадія 3: 4-(115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(21),3(8),4,6,22,24-гексаєн-22-іл|-2г-гідроксибензойна кислота

Суміш 4-((75, 105, 135)-13-(1 Н-індол-З3-іл)метил)-10-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)- 7-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-20-хлор-12-метил-8,11,14-триоксо- 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагідробензої|б|піридої3,2-

РІ1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-17-іл)-2-гідроксибензойної кислоти (30 мг; 28,8 мкмоль), 3790 водн. розчину соляної кислоти (500 мкл) і тетрагідрофурану (500 мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., після чого розводили водою (20 мл) і промивали сильним струменем азоту для видалення більшої частини тетрагідрофурану. Після ліофілізації отримували вказану у заголовку сполуку (23 мг; 96 95). Білий ліофілізований порошок, М5: 841,3 (МАНІ.

Приклад 4

4А-(115, 145, 175)-14-(4-аміно-3,3-дифторбутил)-11-(3-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|рензойна кислота чн,

Е Е

Мн, о І ие

Н о о ни М

Н он

Сом ис 5 Вказану у заголовку сполуку отримували по аналогії з прикладом 1, замінюючи трет-бутил-3- ((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-12-метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- додекагідробензої|р|піридоїЗ,2-рІПІтгіа(5,8,11,14)тетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1 Н- індол-1-карбоксилат на трет-бутил-3-((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-3,3-дифторбутил)-7-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-20-хлор-12- метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагідробензої|Б|піридо!|3,2-

РІ(1,5,8,11,14)гіатетраазациклогептадецин-13-ілуметил)-1 Н-індол-1-карбоксилат (проміжна сполука 1.09). Білий ліофілізований порошок, МУ: 861,4 |М.-НІ".

Приклад 5 4-(Д115, 145, 175)-14-(4-Амінобутил)-11-(3-аміно-3-оксопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З- ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,68|пентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|рензойна кислота чн. мн, о о І ие

НН о о ни М

Нн он

З и сі

Вказану у заголовку сполуку отримували по аналогії з прикладом 1, замінюючи трет-бутил-3- ((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-12-метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- додекагідробензо|р|піридоЇ3,2-р|ІППІгіа(5,8,11,14)тетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1 Н- індол-1-карбоксилат на трет-бутил-3-(115, 145, 175)-22-бром-14-(4--К(трет- бутокси)карбоніл|аміно)бутил)-25-хлор-16б-метил-12,15,18-триоксо-11-(2-

Ктрифенілметил)карбамоїл|етил)-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8У|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-17-іл|метил)-1Н-індол-1-карбоксилат (проміжна сполука 1.05). Білий ліофілізований порошок, МО: 839,6 (М.-НІ".

Приклад 6 4-Д115, 145, 175)-14-(4-Амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-16-метил-17-(2-метил-1 Н-індол-3- ілуметил|-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-22-іл|рензойна кислота

Мн.

Мн. о м М у нн

НнН о о ни М

Нн он з

Х со ж,

Вказану у заголовку сполуку отримували по аналогії з прикладом 1, замінюючи трет-бутил-3- ((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-12-метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- додекагідробензої|р|піридоїЗ,2-рІПІтгіа(5,8,11,14)тетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1 Н- індол-1-карбоксилат на трет-бутил-3-(115, 145, 175)-22-бром-14-(4--К(трет- бутокси)карбоніл|аміно)бутил)-11-(3-((трет-бутокси)карбоніл|іаміно)пропіл)-16-метил-12,15,18- триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.0773,6Цпентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн- 17-іл|метилі-2-метил-1Н-індол-1-карбоксилат (проміжна сполука 1.12). Білий ліофілізований порошок, МО: 805,5 (М--НІ".

Приклад 7 4-Д115, 145, 175)-14-(4-Амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1 Н- індол-З-іл)метил/|-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,68|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-22-іл|рензойна кислота мно. го а ана м д- нм Н о нм о МН о ит с

Вказану у заголовку сполуку отримували по аналогії з прикладом 1, замінюючи трет-бутил-3- ((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-12-метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- додекагідробензої|р|піридоїЗ,2-рІПІтгіа(5,8,11,14)тетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1 Н- індол-1-карбоксилат на трет-бутил-3-(115, 145, 175)-22-бром-14-(4--К(трет- бутокси)карбоніл|аміно)бутил)-11-(3-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)пропіл)-25-хлор-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.0733,8)пентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-17-іл|метил)-2-метил-1 Н-індол-1-карбоксилат (проміжна сполука 1.11).

Білий ліофілізований порошок, Ме: 839,6 ІМ.--НІ".

Приклад 7.01 2-І4-115, 145, 175)-14-(4-Амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил- 1Н-індол-3-іл)метил|-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-2-оксо-1- піридил|оцтова кислота

Мн. о | МН

У с ни МН т

М орга зм о зо СІ

Вказану у заголовку сполуку отримували по аналогії з прикладом 7, замінюючи 4-(трет- бутоксикарбонілуфенілборонову кислоту на (1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл/боронову кислоту (проміжна сполука 7). Білий ліофілізований порошок, МО: 870,7 (МАНІ.

Приклад 8 4-К115, 145, 175)-14-(4-Амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,7,10,13,16,19-гексаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|рензойна кислота ном о ян ном о , мМ щ.МН

Н / о

МН НМ ї- " і

М ГУ он

М хи

Вказану у заголовку сполуку отримували по аналогії з прикладом 1, замінюючи трет-бутил-3- ((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-12-метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- додекагідробензої|р|піридоїЗ,2-рІПІтгіа(5,8,11,14)тетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1 Н- індол-1-карбоксилат на трет-бутил-3-(115, 145, 175)-22-бром-14-(4--К(трет- бутокси)карбоніл|аміно)бутил)-11-(3-П(трет-бутокси)карбоніл|аміно)пропіл)-25-хлор-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,7,10,13,16,19-гексаазатрицикло|19.4.0.0733,8.пентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-17-іл|метил)-1Н-індол-1-карбоксилат (проміжна сполука 1.01). Білий ліофілізований порошок, МО: 826,3 (М.-НІ".

Сполуки з наведених далі прикладів отримували по аналогії з прикладом 8, замінюючи 4- (трет-бутоксикарбоніл)фенілборонову кислоту на відповідний борвмісний реагент.

Ме | 0 Хімічнаназваї | Борвміснийреагент | М5,ту/» 8.01 2-хпор-4-Ірац-(115, 145, 175)-14-(44 4-бор-2-хлорбензойна 860,2 амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17--1Н- (кислота (САБ-ВМ 136496- ІМАНІ" індол-З-ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-І72-5) 4,7,10,13,16,19- гексаазатрицикло!19.4.0.03,8|пентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|рензойна кислота

НОМ і, -

НОМ о 2 м нн

Н 7 о

Мн НМ сі

Ми " Ї

Зо

М с

8.02 А-(Д115, 145, 175)-14-(4-амінобутил)-11-(3- трет-бутил-2-фтор-4- 8443 амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-з-ілметил)-16- (4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- ІМАНІ" метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,7,10,13,16,19- діоксаборолан-2-іл)бензоат гексаазатрицикло!/19.4.0.03,8|пентакоза- (СА5Б-АМ 1351501-00-2) 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|-ге-фтор-бензойна кислота

НМ і, я ном о 2 мм МН

МН НМ Е мк й і

А о

М с 8.03 2-метокси-4-Ірац-(115, 145, 175)-14-(44 трет-бутил-2-метокси-4- 856,3 амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н- К4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- ІМАНІ" індол-З-ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-діоксаборолан-2-іл)бензоат 4,7,10,13,16,19- (проміжна сполука 6.01) гексаазатрицикло!19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|сензойна кислота

НМ і, я

НОМ о 2 мм АН

МН НМ "о о лк й

А о

ХМ с

Приклад 9 4-(115, 145, 175)-14-(4-Амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-фтор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло!/19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|рензойна кислота нм ), у о 2 М М А.М Н

Н / о

Мн ни в о рад:

У Ме

Вказану у заголовку сполуку отримували по аналогії з прикладом 1, замінюючи трет-бутил-3- ((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-12-метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- додекагідробензої|р|піридоїЗ,2-рІПІтгіа(5,8,11,14)тетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1 Н- індол-1-карбоксилат на трет-бутил-3-((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-20-фтор-12-метил- 8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагідробензо|р|піридоїЇЗ,2-

РІ(1,5,8,11,14)гіатетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1Н-індол-1-карбоксилат (проміжна сполука 1.02). Білий ліофілізований порошок, МУ: 809,4 |М.-НІ".

Сполуки з наведених далі прикладів отримували по аналогії з прикладом 2, замінюючи 4- (трет-бутоксикарбоніл)фенілборонову кислоту на відповідний борвмісний реагент.

Ме | 0 Хімічнаназва | Борвміснийреагент/ | М5, ту/г 9.01 2-ІД-(115, 145, 175)-14-(4-Амінобутил)-11-(3-4 (1-(2-(трет-бутокси)-2- 840,6 амінопропіл)-25-фтор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- Юксоетил)-2-оксо-1,2- ІМАНІ 16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19- дигідропіридин-4- пентаазатрицикло!|19.4.0.03,8|пентакоза- іл)/боронова кислота 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-2-оксо-1- (проміжна сполука 7) піридил|оцтова кислота ном і, у

НМ о 2 м м АН

Н / о

МН НМ

5 - се он - І

Х р Е о о 9.02 (Є)-3-І4-К115, 145, 175)-14-(4-Амінобутил)- /(Е)-(1-(3-(трет-бутокси)- 852,3 11-(З-амінопропіл)-25-фтор-17-(1Н-індол-3- -оксопроп-1-ен-1-іл)-2- ІМАНІ ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа- оксо-1,2-дигідропіридин-4- 4,10,13,16,19- іл/боронова кислота пентаазатрицикло!|19.4.0.03,8|пентакоза- (проміжна сполука 9) 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-2-оксо-1- піридил|Іпроп-2-енова кислота ном і, - ном о 2 м м КТ

НнН и о мн НМ з -ш- (9) пе х м, Д

Х » Е о он

Приклад 10

А-(115, 145, 175)-14-(4-Амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16,25- диметил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|рензойна кислота ном о ем

НОМ о ,

М М М.М

Н / о

Мн ни в о - СУ

МА

Вказану у заголовку сполуку отримували по аналогії з прикладом 1, замінюючи трет-бутил-3-

((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-12-метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- додекагідробензо|р|піридоЇ3,2-р|ІППІгіа(5,8,11,14)тетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1 Н- індол-1-карбоксилат на трет-бутил-3-((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-12,20-диметил-8,11,14- триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагідробензої|Б|піридої3,2- рРІ(1,5,8,11,14)тіатетраазациклогептадецин-13-іл)уметил)-1 Н-індол-1-карбоксилат (проміжна сполука 1.06). Білий ліофілізований порошок, Ме: 805,4 (МАНІ.

Приклад 10.01 2-І4-Щ115, 145, 175)-14-(4-Амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16,25- диметил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-2-оксо-1-піридил|оцтова кислота

НОМ і, я

НМ о 2 М М мн

Н 7 о

МН ни

ЗСеУ пох он хх у я о о

Вказану у заголовку сполуку отримували по аналогії з прикладом 10, замінюючи 4-(трет- бутоксикарбонілуфенілборонову кислоту на (1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл/боронову кислоту (проміжна сполука 7). Білий ліофілізований порошок, МО: 836,4 |(МААНІ.

Приклад 11 4-(К115, 145, 175)-14-(4-Амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-25-метокси- 16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|рензойна кислота

НМ о ев!

НОМ о 3

М М хАМН

Н 7/7 о

Мн ни в о у о /

Вказану у заголовку сполуку отримували по аналогії з прикладом 1, замінюючи трет-бутил-3- ((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-12-метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- додекагідробензої|р|піридоїЗ,2-рІПІтгіа(5,8,11,14)тетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1 Н- індол-1-карбоксилат на трет-бутил-3-(115, 145, 175)-22-бром-14-(4--К(трет- бутокси)карбоніл|аміно)бутил)-11-(3-((трет-бутокси)карбоніл|іаміно)пропіл)-25-метокси-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.0733,8Упентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-17-іл|метил)-1Н-індол-1-карбоксилат (проміжна сполука 1.10). Білий ліофілізований порошок, М5: 821,6 (МАНІ.

Приклад 12

А-(115, 145, 175)-11,14-біс(3-Амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-22-іл|бсензойна кислота мн. о че

НОМ о 5

М М М.Н

Н / о

МН НИ в о

А»

М, сі

Вказану у заголовку сполуку отримували по аналогії з прикладом 1, замінюючи трет-бутил-3- ((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-12-метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- додекагідробензо|р|піридоЇ3,2-р|ІППІгіа(5,8,11,14)тетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1 Н- індол-1-карбоксилат на трет-бутил-3-(115, 145, 175)-22-бром-11,14-біс(3-((трет- бутокси)карбоніл|іаміно)зпропіл)-25-хлор-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрициклої|19.4.0.0773,8У|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-17-іл|метил)-1Н-індол-1- карбоксилат (проміжна сполука 1.03). Білий ліофілізований порошок, МО: 811,3 (М--НІ".

Приклад 13 4-Д115, 145, 175)-14-(2-Аміноетил)-11-(3-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|рензойна кислота ном о ня

НОМ о і

М М А.М Н

Н / о

МН ни в о

А»

М Ма

Вказану у заголовку сполуку отримували по аналогії з прикладом 1, замінюючи трет-бутил-3- ((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-12-метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- додекагідробензо|р|піридоЇ3,2-р|ІППІгіа(5,8,11,14)тетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1 Н- індол-1-карбоксилат на трет-бутил-3-(115, 145, 175)-22-бром-14-(2-((трет- бутокси)карбоніл|Іаміно)етил)-11-(3-(трет-бутокси)карбоніліаміно)пропіл)-25-хлор-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.053,6Упентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-17-іл|метил)-1Н-індол-1-карбоксилат (проміжна сполука 1.13). Білий ліофілізований порошок, МО: 797,5 (М.-НІ".

Приклад 14

А-(115, 145, 175)-11,14-біс(3-Амінопропіл)-25-фтор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,68|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|рензойна кислота

Мн, о ши

Н.М о у

М М ХАМмН

Н / о

Мн НМ в о

До

ММ

Вказану у заголовку сполуку отримували по аналогії з прикладом 1, замінюючи трет-бутил-3- ((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-12-метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- додекагідробензої|р|піридоїЗ,2-рІПІтгіа(5,8,11,14)тетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1 Н- індол-1-карбоксилат на трет-бутил-3-(115, 145, 175)-22-бром-11,14-біс(3-((трет- бутокси)карбоніл|іаміноїпропіл)-25-фтор-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрицикло|19.4.0.0773,8)пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-17-іл|метил)-1Н-індол-1- карбоксилат (проміжна сполука 1.04). Білий ліофілізований порошок, МО: 795,3 (М--НІ".

Приклад 14.01 5-(115, 145, 175)-11,14-біс(3-Амінопропіл)-25-фтор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|піридин-2-карбонова кислота мн. о ель

Н.М о у

М М У)

Н 7 о

МН НИ

З М о

З не Ї он

УМ є -

Вказану у заголовку сполуку отримували по аналогії з прикладом 14, замінюючи 4-(трет- бутоксикарбоніл)фенілборонову кислоту на трет-бутил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)піколінат (САЗ-АМ 1354356-24-3). Білий ліофілізований порошок, Ме: 796,6

ІМ-АНІ".

Приклад 15 4-Д115, 145, 175)-14-(4-Амінобутил)-11-(2-аміноетил)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|рензойна кислота

НМ о , т

Н.М М М МАН

Н / о

МН НИ в о

От»

М А сі

Вказану у заголовку сполуку отримували по аналогії з прикладом 1, замінюючи трет-бутил-3- ((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-12-метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- додекагідробензо|р|піридоЇ3,2-р|ІППІгіа(5,8,11,14)тетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1 Н- індол-1-карбоксилат на трет-бутил-3-(115, 145, 175)-22-бром-14-(4--К(трет- бутокси)карбоніл|іаміно)бутил)-11-(2-((трет-бутокси)карбоніл|іаміно)етил)-25-хлор-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.053,6Упентакоза-

Зо 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-17-іл|метил)-1Н-індол-1-карбоксилат (проміжна сполука 1.07). Білий ліофілізований порошок, МО: 811,4 (М.-НІ".

Приклад 16 4-Д115, 145, 175)-11-(2-Аміноетил)-14-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|рензойна кислота

Зб

Мн, о чеше! о у

Н.М М М МАН

Н 7/7 о ян ни в о

От е

У М сі

Вказану у заголовку сполуку отримували по аналогії з прикладом 1, замінюючи трет-бутил-3- ((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-12-метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- додекагідробензо|р|піридоЇ3,2-р|ПІгіа(5,8,11,14)тетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1 Н- індол-1-карбоксилат на трет-бутил-3-(115, 145, 175)-22-бром-11-(2-((трет- бутокси)карбоніл|іаміно)етил)-14-(3-(трет-бутокси)карбоніліаміно)пропіл)-25-хлор-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.053,6Упентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-17-іл|метил)-1Н-індол-1-карбоксилат (проміжна сполука 1.08). Білий ліофілізований порошок, М: 797,6 (М.-НІ".

Приклад 17

А-(115, 145, 175)-11,14-біс(3-Амінопропіл)-17-(1 Н-індол-З-ілметил)-16-метил-12,15,18- триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.03,8|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн- 22-іл|Ібсензойна кислота

Мн, о чаш

Н.М о у

М М Ам Н

Н / о

МН НИ в о ге

УА

Вказану у заголовку сполуку отримували по аналогії з прикладом 1, замінюючи трет-бутил-3- ((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-12-метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- додекагідробензої|р|піридоїЗ,2-рІПІтгіа(5,8,11,14)тетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1 Н- індол-1-карбоксилат на трет-бутил-3-(115, 145, 175)-22-бром-11,14-біс(3-((трет- бутокси)карбоніл|аміно)пропіл)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрицикло|19.4.0.0773,8)пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-17-іл|метил)-1Н-індол-1- карбоксилат (проміжна сполука 1.14). Білий ліофілізований порошок, М: 777,4 |М--НІ".

Приклад 18 4-Д115, 145, 175)-14-(4-Амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19,24-гексаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|рензойна кислота ном ном о ), Щі 2 - М МАМ

Мн нм в о

Х А / вх он

М-

Вказану у заголовку сполуку отримували по аналогії з прикладом 1, замінюючи трет-бутил-3- ((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-12-метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- додекагідробензої|р|піридоїЗ,2-рІПІтгіа(5,8,11,14)тетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1 Н- індол-1-карбоксилат на трет-бутил-3-(115, 145, 175)-22-бром-14-(4--К(трет- бутокси)карбоніл|аміно)бутил)-11-(3-((трет-бутокси)карбоніл|іаміно)пропіл)-16-метил-12,15,18- триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19,24-гексаазатрицикло!|19.4.0.0773,8)пентакоза-1(21),3,5,7,22,24- гексаєн-17-іл|метил)-1Н-індол-1-карбоксилат (проміжна сполука 1.15). Білий ліофілізований порошок, МО: 792,7 (МАНІ.

Проміжні сполуки

Загальна методика для синтезу пептидних макроциклів 1. Твердофазовий пептидний синтез

Послідовність трипептидів синтезували вручну з використанням сучасних протоколів твердофазового пептидного синтезу (хімічних перетворень з використанням групи Етос), як вказано, наприклад, в: Каїез апа АїЇрегісіо, Еа5., "Боїїй Рпазе Зупіпезвзів: А ргасіїса! диїде", Магсеї реккКег, Мем ХоК, Вазеї, 2000.

Як тверду підложку використовували 2-хлортритилхлоридну смолу (1,6 мекв./г, 100-200 меш). На цю смолу завантажували першу амінокислоту (0,6 еквівалента) та диїзопропілетиламін (8 еквівалентів) в безводному дихлорметані протягом ночі при кімнатній температурі. Після інтенсивного промивання М, М-диметилформамідом і дихлорметаном проводили відщеплення 9-флуоренілметоксикарбонільної захисної групи, використовуючи суміш 50 95 піперидину в дихлорметані/Мм, М-диметилформаміді (1:1) в М, М-диметилформаміді протягом 30 хв при кімнатній температурі. Після промивання М, М-диметилформамідом, дихлорметаном і метанолом смолу сушили під вакуумом при кімнатній температурі протягом ночі. Завантаження смоли визначали за збільшенням ваги.

Проводили сполучення другої амінокислоти в присутності 4 еквівалентів 2-хлор-1- метилпіридинію йодиду як реагенту сполучення, б еквівалентів М, М-диїзопропілетиламіну в суміші дихлорметан/Мм, М-диметилформамід (1:11) протягом ночі при кімнатній температурі.

Зо Смолу інтенсивно промивали М, М-диметилформамідом і дихлорметаном, а ступінь сполучення контролювали, використовуючи контрольне відщеплення.

Відщеплення 9-флуоренілметоксикарбонільної групи від дипептиду проводили, використовуючи суміш піперидин/дихлорметан/Мм, М-диметилформамід (2:1:1) протягом не більше 5 хв, після чого промивали М, М-диметилформамідом і дихлорметаном. Ступінь відщеплення знову контролювали, використовуючи контрольне відщеплення.

Проводили сполучення третьої амінокислоти, використовуючи 4 еквівалента 0О-(7- азабензотриазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату як реагенту сполучення та 6 еквівалентів диізопропілетиламіну. Повне сполучення здійснювали при кімнатній температурі протягом 2-4 годин, при цьому ступінь сполучення знову контролювали, використовуючи контрольне відщеплення.

Відщеплення 9-флуоренілметоксикарбонільної групи від трипептиду проводили, обробляючи сумішю 20 95 піперидину в М, М-диметилформаміді двічі по 15-20 хв при кімнатній температурі, після чого промивали М, М-диметилформамідом та дихлорметаном (контрольне відщеплення). 2. Відновлююче амінування

Смолу з трипептидом промивали дихлорметаном, готували розчин відповідної зв'язуючої сполуки в суміші 1-метил-2-піролідону/гриметилортоформіату/оцтової кислоти (49,7/49,7/0,6) і цей розчин додавали ло смоли. Суміш струшували при кімнатній температурі протягом від 30 хв до З год., потім додавали 10 еквівалентів ціаноборгідриду натрію і реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману смолу промивали М, М- диметилформамідом, дихлорметаном, сумішю метанолу/дихлорметану (1:1) їі М, М- диметилформамідом.

Відщеплення 9-флуоренілметоксикарбонільної групи на зв'язуючій сполуці проводили, обробляючи сумішю 20 95 піперидину в М, М-диметилформаміді двічі по 15-20 хв при кімнатній температурі, після чого промивали М, М-диметилформамідом і дихлорметаном (контрольне відщеплення). 3. Відщеплення

Суміш для відщеплення, що складається з 20 95 гексафторізопропанолу в дихлорметані, додавали до смоли і цю суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі. Смолу відфільтровували, а розчин випарювали насухо. Залишок розчиняли в суміші вода/ацетонітрил і ліофілізували. 4. Циклізація

Циклізацію отриманої неочищеної нелінійної сполуки проводили, розчиняючи порошок в М,

М-диметилформаміді. Додавали 1,2 еквівалента О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М'М'- тетраметилуронію гексафторфосфату і 5 еквівалентів диізопропілетиламіну, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Розвиток реакції реєстрували за допомогою НРІ С.

Після завершення реакційну суміш розводили етилацетатом, промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали. Залишок хроматографували на силікагелі з використанням градієнта гептан-етилацетат як елюєнта, отримуючи неочищений продукт. 5. Очистка

Неочищений продукт очищали зворотньофазовою високоефективною / рідинною хроматографією (КР-НРІ С), використовуючи колонку Рпепотепех Септіпі-МХ, 5 мкм, 110А (100 х 30 мм) як нерухому фазу і градієнт від води (з 0,05 95 трифтороцтовою кислотою) до ацетонітрилу як елюєнта. Фракції збирали і аналізували за допомогою І С/М5. Зразки чистого продукту об'єднували і ліофілізували. Ідентифікацію продукту здійснювали мас-спектрометрією.

Проміжна сполука 1

Зо трет-Бутил-3-(115, 145, 175)-22-бром-14-(4-(трет-бутокси)карбоніл|іаміно)бутил)-11-(3- (Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)пропіл)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрициклої|19.4.0.0773,8У|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-17-іл|метил)-1 Н-індол-1- карбоксилат "а у-о ни 73 о у з сти

Н 7/ о о

МН НИ ххх 5 Вг м

Вказану у заголовку сполуку отримували згідно з загальною методикою синтезу пептидних макроциклів, використовуючи 1-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-М-К9Н-флуорен-9- ілметокси)карбоніл|-М-метил-І -тгриптгофан (САБ-ВМ 197632-75-0) як першу амінокислоту, Ме-

І1,1-диметилетокси)карбоніл|-Ме-К9Н-флуорен-9-ілметокси)карбонілі|-І -лізин (САБ-АМ 71989- 26-9) як другу амінокислоту, М»-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-Ме-К9Н-флуорен-9- ілметокси)карбоніл|-І -орнітин (САЗ-АМ 109425-55-0) як третю амінокислоту і 9Н-флуорен-9- ілметил-М-(2-бром-6-(3-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метилІікарбамат (проміжна сполука 2) як зв'язуючу сполуку. Біла тверда речовина, Ме: 1051,7 (МАНІ.

Проміжна сполука 1.01 трет-Бутил-3-((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-20-хлор-12-метил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-

додекагідробензо|р|піразино|2,3-р)|(1,5,8,11,14)гіатетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1 Н- індол-1-карбоксилат о У. у-о ни -у-о Н о

У-М о і, хі о о М М й

Н / о о

МН ни бро

М ан сі

Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічно проміжній сполуці 1, замінюючи 9Н- флуорен-9-ілметил-М-(2-бром-6-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метил|ікарбамат на 9Нн- флуорен-9-ілметил-М-(б-бром-3-хлор-2-(3-формілпіразин-2-іл)усульфанілфеніл|метилікарбамат (проміжна сполука 3). Біла тверда речовина, М5: 10849 |МАНІ".

Проміжна сполука 1.02 трет-Бутил-3-((115, 145, 175)-22-бром-11,14-біс(3-"(трет-бутокси)карбоніл|іаміно)зпропіл)-25- фтор-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.073,8У|пентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-17-іл|метил)-1Н-індол-1-карбоксилат "у у-о ни -у-о Н о у-й о і, чи о о М М Ж

Н 7/ о о

МН ни сою" 2

Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічно проміжній сполуці 1, замінюючи 9Н- флуорен-9-ілметил-М-(2-бром-6-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|Іфеніл|метилікарбамат на (9Н- флуорен-9-іл)уметил-6-бром-3-фтор-2-((3-формілпіридин-2-іл)тіо)бензилкарбамат (проміжна сполука 2.01). Біла тверда речовина, М: 1067,7 МАНІ».

Проміжна сполука 1.03 трет-Бутил-3-((115, 145, 175)-22-бром-11,14-біс(3-"(трет-бутокси)карбоніл|іаміно)зпропіл)-25- хлор-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.053,8Упентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-17-іл|метил)-1Н-індол-1-карбоксилат

/ о 0-4

Мн -у-о Н о у- о і, хі о о М М й

Н / о о

Мн ни сою" 2 сі

Вказану у заголовку сполуку отримували згідно з загальною методикою синтезу пептидних макроциклів, використовуючи 1-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-М-К9Н-флуорен-9- ілметокси)карбоніл|-М-метил-І -тгриптгофан (САБ-АМ 197632-75-0) як першу амінокислоту, Мое-

І1,1-диметилетокси)карбоніл|-Ме-К9Н-флуорен-9-ілметокси)карбонілі|-І -орнітин (САБ-ВМ 109425-55-0) як другу амінокислоту, М5-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-Ме-(9Н-флуорен-9- ілметокси)карбоніл|-І -орнітин (САЗ-АМ 109425-55-0) як третю амінокислоту і 9Н-флуорен-9- ілметил-М-(б-бром-3-хлор-2-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|Іфеніл|метилІ|карбамат (САБ-ВМ 2097290-48-5) як зв'язуючу сполуку. Біла тверда речовина, М5: 1069,8 |МАНІ".

Проміжна сполука 1.04 трет-Бутил-3-((115, 145, 175)-22-бром-11,14-біс(3-"(трет-бутокси)карбоніл|іаміно)зпропіл)-25- фтор-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.073,8У|Іпентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-17-іл|метил)-1Н-індол-1-карбоксилат / о о-

Мн --9, г о фе Ше о М М про

Н 7/ о о

МН ни 2

Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічно проміжній сполуці 1.03, замінюючи 9Н- флуорен-9-ілметил-М-(б-бром-3-хлор-2-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метилІкарбамат на (9Н-флуорен-9-іл)уметил-6-бром-3-фтор-2-((3-формілпіридин-2-іл)тіо)бензилкарбамат (проміжна сполука 2.01). Біла тверда речовина, М5: 1053,7 МАНІ".

Проміжна сполука 1.05 трет-Бутил-3-((115, 145, 175)-22-бром-14-(4-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)бутил)-25-хлор- 16-метил-12,15,18-триоксо-11--2-Ктрифенілметил)карбамоїл|етил)-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрициклої|19.4.0.0773,8У|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-17-іл|метил)-1 Н-індол-1- карбоксилат о У у-о ни

Р нН о

Ри-у-М о і, й о

РА М М й ж о Но о о

МН ни сою" 2 сі

Вказану у заголовку сполуку отримували згідно з загальною методикою синтезу пептидних макроциклів, використовуючи 1-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-М-К9Н-флуорен-9- ілметокси)карбоніл|-М-метил-І -тгриптгофан (САБ-ВМ 197632-75-0) як першу амінокислоту, Ме-

І1,1-диметилетокси)карбоніл|-Ме-К9Н-флуорен-9-ілметокси)карбонілі|-І -лізин (САБ-АМ 71989- 26-9) як другу амінокислоту, Ме-К9Н-флуорен-9-ілметокси)карбоніл|-М-(трифенілметил)-1 - глутамін (САБ-ВМ 132327-80-1) як третю амінокислоту і 9УН-флуорен-9-ілметил-М-((б-бром-3- хлор-2-(З-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метиліІікарбамат (САБ-АМ 2097290-48-5) як зв'язуючу сполуку. Біла тверда речовина, М: 1239,9 МАНІ".

Проміжна сполука 1.06 трет-Бутил-3-((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-7-(3-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-12,20-диметил-8,11,14-триоксо-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16- додекагідробензо|р|піридоЇ3,2-р|П1,5,8,11,14|гіатетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1Н-індол- 1-карбоксилат о У у-о

НИ о і; з о Мк М про

Н 7/ о о

МН ни хх З Вг

А

Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічно проміжній сполуці 1, замінюючи 9Н- флуорен-9-ілметил-М-(2-бром-6-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метил|ікарбамат на 9Нн- флуорен-9-ілметил-М-(б-бром-2-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|-З-метил- феніл|метиліІкарбамат (проміжна сполука 2.02). Біла тверда речовина, МУ: 1063,6 (М'-НІ".

Проміжна сполука 1.07 трет-Бутил-3-(115, 145, 175)-22-бром-14-(4-(трет-бутокси)карбоніл|аміно)бутил)-11-(2- (Ктрет-бутокси)карбоніл|іаміно)етил)-25-хлор-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрициклої|19.4.0.0773,8У|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-17-іл|метил)-1Н-індол-1- карбоксилат о У- у-о

НМ о о о с

У Є Мох М го

Н Н / о о

МН ни сою"

М

2 сі

Вказану у заголовку сполуку отримували згідно з загальною методикою синтезу пептидних макроциклів, використовуючи 1-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-М-К9Н-флуорен-9- ілметокси)карбоніл|-М-метил-І -тгриптгофан (САБ-АМ 197632-75-0) як першу амінокислоту, Ме-

ІЇ1,1-диметилетокси)карбоніл|-Ме-(9Н-флуорен-9-ілметокси)карбонілі|-І -лізин (САБ-ВМ 71989- 26-9) як другу амінокислоту, (5)-4-((1,1-диметилетокси)карбоніл|іаміно|-2-(І(9Н-флуорен-9- ілметокси)карбоніл|іаміно|-бутанову кислоту (САБ-ВМ 125238-99-5) як третю амінокислоту і 9Н- флуорен-9-ілметил-М-(б-бром-3-хлор-2-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метилІкарбамат (САБ-АМ 2097290-48-5) як зв'язуючу сполуку. Біла тверда речовина, М: 1069,8 МАНІ".

Проміжна сполука 1.08 трет-Бутил-3-(115, 145, 175)-22-бром-11-(2-((трет-бутокси)карбоніл|іаміно)етил)-14-(3- (Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)пропіл)-25-хлор-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрициклої|19.4.0.0773,8У|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-17-іл|метил)-1Н-індол-1- карбоксилат / о о-

ІТ! о о ) о с вд: и у ЖК о о т! ни со"

М

7 сі

Вказану у заголовку сполуку отримували згідно з загальною методикою синтезу пептидних макроциклів, використовуючи 1-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-М-К9Н-флуорен-9- ілметокси)карбоніл|-М-метил-І -тгриптгофан (САБ-ВМ 197632-75-0) як першу амінокислоту, М»-

І1,1-диметилетокси)карбоніл|-Ме-К9Н-флуорен-9-ілметокси)карбоніл|-І -орнітин (САБ-АМ 109425-55-0) як другу амінокислоту, (5)-4-((1,1-диметилетокси)карбоніл|аміно|-2-(І(9Н-флуорен- 9-ілметокси)карбоніліаміно|-бутанову кислоту (САБ-ВМ 125238-99-5) як третю амінокислоту і 9Н-флуорен-9-ілметил-М-(б-бром-3-хлор-2-(3-форміл-2- піридил)сульфаніл|Іфеніл|метилікарбамат (САБ-АМ 2097290-48-5) як зв'язуючу сполуку. Біла тверда речовина, Ме: 1055,8 МАНІ».

Проміжна сполука 1.09 трет-Бутил-3-((75, 105, 135)-17-бром-10-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3,3- дифторбутил)-7-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-20-хлор-12-метил-8,11,14-триоксо- 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагідробензої|р|Іпіридої3,2-

РІ(1,5,8,11,14)гіатетраазациклогептадецин-13-іл)метил)-1Н-індол-1-карбоксилат о У. у-о ни

Е

Е

-д-о Н о у-к К з о о М М Ж

Н / о о

МН ни хх З Вг

А

Вказану у заголовку сполуку отримували згідно з загальною методикою синтезу пептидних макроциклів, використовуючи 1-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-М-К9Н-флуорен-9- ілметокси)карбоніл|-М-метил-Ї -триптофан (САБ-АМ 197632-75-0) як першу амінокислоту, (25)-6- (трет-бутоксикарбоніламіно)-2--(ЗН-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-5,5-дифторгексанову кислоту (проміжна сполука 5) як другу амінокислоту, М»-(1,1-диметилетокси)карбоніл/|-Ме-КУНн- флуорен-9-ілметокси)карбоніл|-І -орнітин (САБ-АМ 109425-55-0) як третю амінокислоту і 9Н- флуорен-9-ілметил-М-(б-бром-3-хлор-2-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метилІкарбамат (САБ-АМ 2097290-48-5) як зв'язуючу сполуку. Біла тверда речовина, М: 11191 (МАНІ.

Проміжна сполука 1.10 трет-Бутил-3-(115, 145, 175)-22-бром-14-(4-(трет-бутокси)карбоніл|аміно)бутил)-11-(3- (Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)пропіл)-25-метокси-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа- 4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.053,6Упентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-17-іл|метил)- 1Н-індол-1-карбоксилат о У- у-о ни о у з о до М кро

Н / о о

МН ни 2 о

Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічно проміжній сполуці 1, замінюючи 9Н- флуорен-9-ілметил-М-(2-бром-6-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метил|ікарбамат на 9Нн- флуорен-9-ілметил-М-(б-бром-2-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|-З-метокси- феніл|метилікарбамат (проміжна сполука 2.03). Біла тверда речовина, М5: 1079,8 МАНІ".

Проміжна сполука 1.11 трет-Бутил-3-(115, 145, 175)-22-бром-14-(4-(трет-бутокси)карбоніл|іаміно)бутил)-11-(3- (Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)пропіл)-25-хлор-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрициклої|19.4.0.0773,8У|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-17-іл|метил)-2-метил-1 Н- індол-1-карбоксилат о У. у-о

НМ

-у-о Н о у-х о чи о о М М з

Н / о о

МН НМ бро" 2 сі

Вказану у заголовку сполуку отримували згідно з загальною методикою синтезу пептидних макроциклів, використовуючи (25)-2-(ЗН-флуорен-9-ілметоксикарбоніл(метил)аміно|-3-(2-метил- 1-(2-метилпропан-2-ілуоксикарбонілііндол-З-іл|пропанову кислоту (проміжна сполука 4) як першу амінокислоту, М9-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-М--(9Н-флуорен-9-ілметокси)карбоніл|-І - лізин (САБ-АМ 71989-26-9) як другу амінокислоту, М»-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-М--КУН- флуорен-9-ілметокси)карбоніл|-І -орнітин (САБ-АМ 109425-55-0) як третю амінокислоту і 9Н- флуорен-9-ілметил-М-(б-бром-3-хлор-2-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метилІкарбамат (САБ-АМ 2097290-48-5) як зв'язуючу сполуку. Біла тверда речовина, МУ: 1097,5 МАНІ".

Проміжна сполука 1.12 трет-Бутил-3-(115, 145, 175)-22-бром-14-(4-(трет-бутокси)карбоніл|іаміно)бутил)-11-(3- (Ктрет-бутокси)карбоніліаміно)пропіл)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрициклої|19.4.0.0773,8У|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-17-іл|метил)-2-метил-1 Н- індол-1-карбоксилат о У у-о ни -у-о Н о у-х о і, з. о о М М й

Н 7/ о о

МН ни ї хх З Вг 2

Вказану у заголовку сполуку отримували згідно з загальною методикою синтезу пептидних макроциклів, використовуючи (25)-2-(ЗН-флуорен-9-ілметоксикарбоніл(метил)аміно|-3-(2-метил- 1-(2-метилпропан-2-ілуоксикарбонілііндол-З-іл|пропанову кислоту (проміжна сполука 4) як першу амінокислоту, М5-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-Ме-КУН-флуорен-9-ілметокси)карбонілі|-І - лізин (САБ-ВМ 71989-26-9) як другу амінокислоту, М»-((1,1-диметилетокси)карбоніл|-Ме-КУН- флуорен-9-ілметокси)карбоніл|-І -орнітин (САБ-АМ 109425-55-0) як третю амінокислоту і 9Н- флуорен-9-ілметил-М-(2-бром-6-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метилікарбамат (проміжна сполука 2) як зв'язуючу сполуку. Біла тверда речовина, М5: 1063,7 (МАНІ.

Проміжна сполука 1.13 трет-Бутил-3-(115, 145, 175)-22-бром-14-(2-((трет-бутокси)карбоніл|іаміно)етил)-11-(3- (Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)пропіл)-25-хлор-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19- пентаазатрициклої|19.4.0.0773,8У|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-17-іл|метил)-1Н-індол-1- карбоксилат

-9 Ї к у-чм мо ; : 6

Іо ГА С - о

М о о

М М

Осо" зим с

Вказану у заголовку сполуку отримували згідно з загальною методикою синтезу пептидних макроциклів, використовуючи 1-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-М-К9Н-флуорен-9- ілметокси)карбоніл|-М-метил-Ї -триптофан (САБ-ВМ 197632-75-0) як першу амінокислоту, (5)-4- (((1,1-диметилетокси)карбонілІіаміно|-2-((9Н-флуорен-9-ілметокси)карбоніл|аміно|-бутанову кислоту (САБ-ВМ 125238-99-5) як другу амінокислоту, М»-(1,1-диметилетокси)карбоніл/|-Ме-КУНн- флуорен-9-ілметокси)карбоніл|-І -орнітин (САБ-АМ 109425-55-0) як третю амінокислоту і 9Н- флуорен-9-ілметил-М-(б-бром-3-хлор-2-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метилІкарбамат (САБ-АМ 2097290-48-5) як зв'язуючу сполуку. Біла тверда речовина, М: 10560 МАНІ".

Проміжна сполука 1.14 трет-Бутил-3-((115, 145, 175)-22-бром-11,14-біс(3-"(трет-бутокси)карбоніл|іаміно)пропіл)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрициклоЇ19.4.0.053,8У|пентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-17-іл|метил)-1Н-індол-1-карбоксилат оо ; у-м

З 56 о й дек-

М о о о

М М

; 5 Ве хо,

Вказану у заголовку сполуку отримували згідно з загальною методикою синтезу пептидних макроциклів, використовуючи 1-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-М-К9Н-флуорен-9- ілметокси)карбоніл|-М-метил-І -тгриптгофан (САБ-ВМ 197632-75-0) як першу амінокислоту, М»-

ІЇ1,1-диметилетокси)карбоніл|-Ме-(9Н-флуорен-9-ілметокси)карбоніл|-І -орнітин (САБ-АМ 109425-55-0) як другу амінокислоту, Ме-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-М--К(9Н-флуорен-9- ілметокси)карбоніл|-І -орнітин (САЗ-АМ 109425-55-0) як третю амінокислоту і 9Н-флуорен-9- ілметил-М-(б-бром-3-хлор-2-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|Іфеніл|метилІ|карбамат (САБ-ВМ 2097290-48-5) як зв'язуючу сполуку. Біла тверда речовина, М5: 1035,5 |МАНІ».

Проміжна сполука 1.15 трет-Бутил-3-(115, 145, 175)-22-бром-14-(4-(трет-бутокси)карбоніл|іаміно)бутил)-11-(3- (Ктрет-бутокси)карбоніл|іаміно)пропіл)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19,24- гексаазатрицикло/19.4.0.053,8Упентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-17-іл|метил)-1 Н-індол-1- карбоксилат о У- у-о ни о н о -- у-м о «5 о о хі М Ж і

Н / о о

МН ни

З зу" 2 М

Вказану у заголовку сполуку отримували згідно з загальною методикою синтезу пептидних макроциклів, використовуючи 1-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-М-К9Н-флуорен-9- ілметокси)карбоніл|-М-метил-І -тгриптгофан (САБ-АМ 197632-75-0) як першу амінокислоту, Ме-

ІЇ1,1-диметилетокси)карбоніл|-Ме-(9Н-флуорен-9-ілметокси)карбонілі|-І -лізин (САБ-ВМ 71989- 26-9) як другу амінокислоту, М»-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-М--(9Н-флуорен-9- ілметокси)карбоніл|-І -орнітин (САЗ-АМ 109425-55-0) як третю амінокислоту і 9Н-флуорен-9- ілметил-М-((З-бром-5-(3-форміл-2-піридил)сульфаніл|-4-піридил|метилІкарбамат (проміжна сполука 2.04) як зв'язуючу сполуку. Біла тверда речовина, М5: 10508 (МАНІ.

Проміжна сполука 2 9Н-Флуорен-9-ілметил-М-(2-бром-6-((3-форміл-2-піридил)сульфаніл|феніл|метил|-карбамат х й» о. ЯМ МН чер"

Стадія 1: метил-2-(3-бром-2-формілфеніл)усульфанілпіридин-3-карбоксилат

При перемішуванні до розчину 2-бром-6-фторбензальдегіду (37,0 г; 182 ммоль) в М, М- диметилформаміді (370 мл) додавали трет-бутилат калію (40,9 г; 365 ммоль) і реакційну масу перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Потім додавали 2-меркаптонікотинову кислоту (СА5Б-

АМЗ38521-46-9; 31,1 г; 200 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 4 год.

Після охолодження до кімнатної температури додавали карбонат калію (75,5 г; 547 ммоль), потім додавали йодометан (77,6 г; 547 ммоль), потім через 16 год. проводили розподілення реакційної суміші між етилацетатом і водою. Відділений органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали при зниженому тискові. Після хроматографії (силікагель; гексан/дихлорметан, 85:15) отримували вказану у заголовку сполуку (27,5 г; 43 95). Жовта тверда речовина, М5: 351,9 МАНІ".

Стадія 2: етил-2-ІЗ-бром-2-КЕ)-трет-бутилсульфінілімінометил|феніл|сульфанілпіридин-3- карбоксилат

При перемішуванні до розчину метил-2-(3-бром-2-формілфеніл)сульфанілпіридин-3- карбоксилату (27,0 г; 76,7 ммоль) в тетрагідрофурані (270 мл) додавали 2-метил-2- пропансульфінамід (САБ-ВМ 146374-27-8; 9,29 г; 76,7 ммоль), етилат титану (73,9 г; 384 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом 4 год. Після охолодження реакційну суміш

Зо обробляли розсолом, після чого нерозчинену речовину видаляли фільтруванням через діатомову землю. Фільтрат екстрагували етилацетатом, відділений органічний шар промивали водою, сушили над сульфатом натрію і випарювали при зниженому тискові, отримуючи вказану у заголовку сполуку (28,5 г; 79 95) у вигляді жовтої смолоподібної речовини.

Стадія 3: М-((2-бром-6-І((3-(гідроксиметил)-2-піридил|сульфаніл|феніл|метил|-2-метилпропан-

2-сульфінамід

При перемішуванні до розчину етил-2-ІЗ-бром-2-КЕ)-трет- бутилсульфінілімінометилІфеніл|сульфанілпіридин-З-карбоксилату (28,4 г; 60,5 ммоль) в тетрагідрофурані (284 мл) додавали розчин алюмогідриду літію (2,5 М в тетрагідрофурані; 48,4 мл; 121 ммоль) при -40 "С і реакційну суміш перемішували при -40 "С протягом 2 год., після чого надлтшое реагенту руйнували, додаючи насичений водн. розчин сульфату натрію. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом, органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали, отримуючи вказану у заголовку сполуку (22,6 г; 87 9) у вигляді жовтої напівтвердої речовини.

Стадія 4: (2-(2-(амінометил)-3-бром-феніл|сульфаніл-З-піридил|метанола гідрохлорид

При перемішуванні до розчину М-(2-бром-6-(З-(гідроксиметил)-2- піридилісульфаніл|феніл|метил|-2-метил-пропан-2-сульфінаміду (58,0 г; 135 ммоль) в тетрагідрофурані (550 мл) і метанолі (10 мл) додавали розчин хлористого водню (4 М в 1,4- діоксані; 67,5 мл; 270 ммоль) при кімнатній температурі, потім через 2 год. реакційну суміш концентрували, отримуючи вказану у заголовку сполуку (46,1 г; 94 95) у вигляді білої твердої речовини.

Стадія 5: 9Н-флуорен-9-ілметил-М-(2-бром-6-((3-(гідроксиметил)-2- піридил|ісульфаніл|Іфеніл|метилікарбамат

При перемішуванні до суспензії (2-(2-«амінометил)-3-бромфеніл|сульфаніл-3- піридил|метанолу гідрохлориду (46 г; 127 ммоль) в 5 95 водн. розчині гідрокарбонату натрію (150 мл) додавали складний ефір на основі (флуоренілметоксикарбоніл)гідроксисукциніміду (САБ-АМ 82911-69-1; 51,5 г; 153 ммоль) в 1,4-діоксані (25 мл) при кімнатній температурі, потім через 15 год. проводили розподілення реакційної суміші між водою і сумішю 9:1 дихлорметан/метанол. Органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Після хроматографії (силікагель; дихлорметан/етилацетат, 19:1) отримували вказану у заголовку сполуку (34,3 г; вихід 49 905) у вигляді білої твердої речовини.

Стадія 6: 9Н-флуорен-9-ілметил-М-|(2г-бром-6-|((3-форміл-2- піридил)сульфаніл|феніл|метилІкарбамат

До розчину 9Н-флуорен-9-ілметил-М-(2-бром-6-((З-(гідроксиметил)-2-

Зо піридил|сульфаніл|феніл|метилІікарбамату (16,0 г; 29,2 ммоль) в дихлорметані (160 мл) додавали 1,1,1-тріс(ацетилокси)-1,1-дигідро-1,2-бензйодоксол-З(1Н)-он (САБ-ВМ 87413-09-0; 18,6 г; 43,8 ммоль) при 0 "С, після чого реакційну суміш залишали нагріватись до кімнатної температури протягом 1 год. Проводили розподілення реакційної суміші між насиченим водн. розчином гідрокарбонату натрію і дихлорметаном. Органічний шар промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Після хроматографії (силікагель; дихлорметан/етилацетат, 19:11) отримували вказану у заголовку сполуку (11,9 г; вихід 68 95). Біла тверда речовина, М5: 545,2 МАНІ".

Наступні проміжні сполуки отримували аналогічно проміжній сполуці 2, замінюючи 2-бром-6- фторбензальдегід на відповідний альдегід.

Ме | 1 Систематичнаназваїд///////// | Альдеїд,// | М5(т/а) ро рлурен о метил М ТЕ ором формі?! ово |В " піридил)сульфаніл|-феніл|Іметилікарбамат метилбензальдегід МАНІ: й формілпіридин-2-іл)тіоббензилкарбамат дифторбензальдегід М.-НІ- 9Н-флуорен-9-ілметил-М-((б-бром-2-(3-форміл-2- . метилбензальдегід ІМААНІ" феніл|метилікарбамат 9Н-флуорен-9-ілметил-М-((б-бром-2-(3-форміл-2- . метоксибензальдегід ІМААНІ" феніл|метилікарбамат атлети М во ОМ руд вдд! МК " піридил)сульфаніл|-4-піридил|метилікарбамат піридинкарбоксальдегід МАНІ:

Проміжна сполука З 9Н-Флуорен-9-ілметил-М-(б-бром-3-хлор-2-(3-формілпіразин-2- іл)усульфанілфеніл|метиліІікарбамат ша Мн у"

СІ

Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічно проміжній сполуці 2, замінюючи 2-бром- б-фторбензальдегід на стадії 1 на б-бром-3-хлор-2-фторбензальдегід і 2-меркаптонікотинову кислоту на стадії 1 на 3,4-дигідро-3-тіоксо-2-піразинкарбонову кислоту (САБ-ВМ 36931-81-4).

Біла тверда речовина, М5: 580,0 (МАНІ.

Проміжна сполука 4 (25)-2-(ЗН-Флуорен-9-ілметоксикарбоніл(метил)аміно|-3-(2-метил-1-(2-метилпропан-2- іл)уоксикарбоніл|індол-З-іл|Іпропанова кислота ооо - о А- чу -щть

ОО

Стадія 1: трет-бутил-3-((12)-2--(бензилокси)карбоніл|аміно)-З-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-іл|- 2-метил-1Н-індол-1-карбоксилат

При перемішуванні до розчину триметилового складного ефіру (5)-бензилоксикарбоніл- альфа-фосфоногліцину (САБ-АМ 88568-95-0; 28,7 г; 86,9 ммоль) в дихлорметані (250 мл) додавали 1,8-діазабіцикло/5.4.0)ундец-7/-ен (13,2 г; 86,7 ммоль) при кімнатній температурі.

Через 10 хв додавали розчин трет-бутил-3-форміл-2-метил-1Н-індол-1-карбоксилату (СА5З-ВМ 885524-92-5; 15,0 г; 57,9 ммоль) в дихлорметані (50 мл), потім через 16 год. реакційну суміш концентрували при зниженому тискові. Залишок розподіляли між етилацетатом і насиченим водн. розчином гідрокарбонату натрію, органічний шар промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Після хроматографії (силікагель; градієнт гексан/етилацетат) отримували вказану у заголовку сполуку (22 г; 81 95). Біла тверда речовина,

М: 465,2 (М.-НІ".

Стадія 2: трет-бутил-3-(25)-2-(бензилоксикарбоніламіно)-3-метокси-3-оксопропіл|-2- метиліндол-1-карбоксилат

В захисному боксі, оснащеному рукавичками (менше 2 млн" ОО»), об'єднували трет-бутил-3-

І12)-2--МКбензилокси)карбоніл|аміно)-З-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-іл|-2-метил-1Н-індол-1- карбоксилат (10,5 г; 22 ммоль), 1,2,5,6-пП)-1,5-циклооктадієн|(25, 25, 55, 55)-1,1-(1,2- фенілен)бісІ2,5-діетилфосфолан-кРіІ|-родію(1 ж) трифторметансульфонат (САБ-ВМ 142184-30-3; 107 мг; 0,148 ммоль) і метанол (100 мл) в сталевому автоклаві. Помаранчево-жовтий розчин тричі продували сильним струменем водню (18 бар (1,8 МПа)), після чого перемішували при

Зо 30 С протягом 24 год. в атмосфері водню (50 бар (5 МпПа)), потім реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли в етилацетаті (100 мл) і обробляли активованим вугіллям (1,5 г), перемішували протягом 1 год., після чого фільтрували через набивку силікагелю. Після випаровування розчинника отримували вказану у заголовку сполуку (10,5 г; 100 95; енантіомерне співвідношення 97,1: 2,9). Світло-жовте в'язке масло, М5: 467,2

ІМ-АНІ".

Стадія З: трет-бутил-3-(25)-2-аміно-3-метокси-3-оксопропіл|-2-метил-1 Н-індол-1- карбоксилат

До дегазованого розчину трет-бутил-3-(25)-2--(бензилокси)карбоніл|іаміно)-З-метокси-3- оксопропіл|-2-метил-1Н-індол-1-карбоксилату (18,3 г; 39,2 ммоль) в метанолі (200 мл) додавали паладій (10 95-вий на активованому вугіллі; 3,5 г) при 25 "С і реакційну суміш перемішували в атмосфері водню (1 бар (100 кПа)) протягом 6 год., після чого фільтрували через діатомову землю. Фільтрат випарювали, отримуючи вказану у заголовку сполуку (12,5 г; 95 95). Безбарвне в'язке масло, Ме: 333,2 МАНІ".

Стадія 4: / трет-бутил-3-(25)-3-метокси-2-(2-нітробензол)сульфонамідо|-З-оксопропіл|-2- метил-1Н-індол-1-карбоксилат

До розчину трет-бутил-3-(25)-2-аміно-3-метокси-3-оксопропіл|-2-метил-1 Н-індол-1- карбоксилату (13,0 г; 39,1 ммоль) в суміші з насиченим водн. розчином бікарбонату натрію (300 мл) і діоксану (300 мл) додавали 2-нітробензолсульфонілхлорид (10,4 г; 46,9 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. Після завершення реакції рН водного розчину доводили до 7,0), використовуючи 0,5 М водн. розчин соляної кислоти, і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тискові. Після хроматографії (силікагель; градієнт гексан/(етилацетат) отримували вказану у заголовку сполуку (17,5 г; 86 95). Жовта в'язка тверда речовина, М5: 518,4 МАНІ».

Стадія 5: трет-бутил-3-(25)-3-метокси-2-І(М-метил(2-нітробензол)сульфонамідо|-3- оксопропіл|-2-метил-1 Н-індол-1-карбоксилат

При перемішуванні до суміші трет-бутил-3-(25)-3-метокси-2-(2-нітробензол)сульфонамідо!|-

З-оксопропіл|-2-метил-1Н-індол-1-карбоксилату (17,5 г; 33,8 ммоль) і карбонату калію (16,4 г; 118 ммоль) в М, М-диметилформаміді (150 мл) додавали метилиодид (24,0 г; 169 ммоль) і перемішували при 25 "С протягом 16 год. Після завершення реакції суміш виливали в холодну воду, отриману тверду речовину відфільтровували, повторно промивали водою, а потім гексанами і остаточно сушили під високим вакуумом, отримуючи вказану у заголовку сполуку (15 г; 83 95). Блідо-жовта тверда речовина, М: 532,2 |М'НІ..

Стадія 6: / трет-бутил-3-(25)-3-метокси-2-(метиламіно)-3-оксопропіл|-2-метил-1 Н-індол-1- карбоксилат

До розчину трет-бутил-3-(25)-3-метокси-2-І(М-метил(2-нітробензол)сульфонамідо|-3- оксопропіл|-2-метил-1 Н-індол-1-карбоксилату (14,0 г; 26,3 ммоль) в М, М-диметилформаміді (140 мл) додавали тіофенол (3,48 г; 31,6 ммоль) і карбонат калію (11,0 г; 79,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., після чого розподіляли між водою і етилацетатом. Органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Після хроматографії (силікагель; гексан/етилацетат, 1:3)

Зо отримували вказану у заголовку сполуку (7,3 г; 80 95). Безбарвна рідина, М5: 346,7 МАНІ".

Стадія 7: (25)-3-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|-2-метил-1 Н-індол-3-іл)-2-(метиламіно)пропанова кислота

До розчину трет-бутил-3-(25)-3-метокси-2-(метиламіно)-3З-оксопропіл|-2-метил-1Н-індол-1- карбоксилату (14,2 г; 41,0 ммоль) в тетрагідрофурані (270 мг) і воді (90 мл) додавали гідроксиду літію моногідрат (2,0 г; 48,8 ммоль) і перемішували при 25 "С протягом 16 год. Після завершення реакції розчинник випарювали при зниженому тискові і рН водного розчину доводили до 3,0, використовуючи 0,5 М водн. розчин соляної кислоти. Осад збирали фільтруванням, промивали водою і гексаном і сушили, отримуючи вказану у заголовку сполуку (13,5 г; 99 95). Біла тверда речовина, М5: 248,2 МАНІ".

Стадія 8: (25)-3-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|-2-метил-1 Н-індол-3-іл)у-2--(9Н-флуорен-9- ілметокси)карбоніл|/метил)аміно)пропанова кислота

До розчину (25)-3-11-Ктрет-бутокси)карбоніл|-2-метил-1 Н-індол-З3-іл)-2- (метиламіно)пропанової кислоти (13,5 г; 40,6 ммоль) в 5 55-вому водн. розчині гідрокарбонату натрію (200 мл) додавали розчин М-(9-флуоренілметилоксикарбоніл)оксисукциніміду (САЗ-ВМ для Етос-О5и СА5 82911-69-1; 16,5 г; 48,7 ммоль) в ацетонітрилі (200 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год., після чого органічний розчинник випарювали при зниженому тискові. Водну частину нейтралізували, використовуючи 0,5 М водн. розчин соляної кислоти, і екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Після хроматографії (силікагель; градієнт гексан/етилацетат) отримували вказану у заголовку сполуку (13,5 г; 60 905). Біла тверда речовина, Ме: 555,4 МАНІ".

Проміжна сполука 5 (25)-6-(трет-Бутоксикарбоніламіно)-2-(9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-5,5- дифторгексанова кислота 2 в ї ї и ОМ М о в и 5О0

Стадія 1: (5)-метил-6-азидо-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-5,5-дифторгексаноат

До розчину (5)-метил-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-5,5-дифтор-6- ((«трифторметил)сульфоніл)окси)гексаноату (САБ-АМ 667464-89-3; 1,39 г; 3,00 ммоль) в М, М- диметилформаміді (15 мл) у вигляді однієї порції при кімнатній температурі додавали азид натрію (585 мг; 9,00 ммоль). Розчин перемішували при 30 "С протягом 20 год., після чого розподіляли між водою і етилацетатом. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Після хроматографії (градієнт гептан/етилацетат) отримували вказану у заголовку сполуку (650 мг; 61 95), Ме: 329 (М-М2--НІ".

Стадія 2: (5)-метил-б-аміно-2-(«(бензилокси)карбоніл)аміно)-5,5-дифторгексаноат

До розчину (5)-метил-6-азидо-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-5,5-дифторгексаноату (1,30 г; 3,65 ммоль) в тетрагідрофурані (10,5 мл) додавали воду (10,5 мл) і трифенілфосфін (1,24 г; 4,74 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого розподіляли між водою і етилацетатом. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали, отримуючи вказану у заголовку сполуку (1,21 г; 100 95), М5: 331

ІМ-АНІ".

Стадія 3: (5)-метил-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5,5- дифторгексаноат

До розчину (5)-метил-б-аміно-2-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-5,5-дифторгексаноату (991 мг; 3,0 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) і воді (5 мл) додавали карбонат натрію (191 мг; 1,8 ммоль) і ди-трет-бутилдикарбонат (720 мг; 3,3 ммоль) при кімнатній температурі, потім через 2 год. реакційну суміш розподіляли між насиченим водн. розчином гідрокарбонату натрію і етилацетатом. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали.

Після хроматографії (силікагель; градієнт гептан/етилацетат) отримували вказану у заголовку сполуку (1,10 г; 85 У).

Стадія 4: (5)-метил-2-(((9Н-флуорен-9-іл)метокси)карбоніл)аміно)-6-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-5,5-дифторгексаноат

До розчину (5)-метил-2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5,5- дифторгексаноату (1,20 г; 2,79 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл) додавали паладій (10 9У5-вий на активованому вугіллі; 0,40 г; 2,8 ммоль) і реакційну суміш перемішували в атмосфері водню

Зо (1 бар (100 кПа)) протягом 4 год. при кімнатній температурі, після чого нерозчинену речовину видаляли фільтруванням. Фільтрат концентрували і залишок розчиняли в тетрагідрофурані (10 мл) і воді (10 мл) і обробляли карбонатом натрію (295 мг; 2,79 ммоль) і 9- флуоренілметилхлорформіатом (938 мг; 3,62 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год., після чого екстрагували сумішю 1:11 петролейний ефір/етилацетат (РЕ/ЕА). Органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Цю суміш екстрагували сумішю 2/1 РЕ/ЕА і промивали розсолом.

Після хроматографії (силікагель; градієнт гептан/етилацетат) отримували вказану у заголовку сполуку (1,00 г; 69 95), МЕ: 419 |(М-ізобутен-СО2--НІ".

Стадія 5: (25)-6-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-(9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-5,5- дифторгексанова кислота

До розчину (5)-метил-2-((((9Н-флуорен-9-іл)метокси)карбоніл)аміно)-6-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-5,5-дифторгексаноату (1,00 г; 1,93 ммоль) в тетрагідрофурані (2 мл) додавали 1 М розчин хлориду кальцію (1 М в суміші 6:5 2-пропанол/вода; 22 мл; 22 ммоль) і розчин гідроксиду натрію (193 мг; 4,82 ммоль) в воді (2 мл). Реакційну суміш перемішували при 32 "С протягом З год., після чого підкислювали до рН 5, використовуючи 1 М водн. розчин соляної кислоти, і екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали, отримуючи вказану у заголовку сполуку (800 мг; 82 Ус), Ме: 505

ІМ-АНІ..

Проміжна сполука 6 трет-Бутил-2-(метилсульфоніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат о о

В о го о-І- 237 ох

Стадія 1: трет-бутил-4-бром-2-(метилсульфоніл)бензоат

До суспензії 4-бром-2-(метилсульфоніл)бензойної кислоти (САБ-АМ 142994-02-3; 0,89 г; 3,19 ммоль) в безводному толуолі (2 мл) додавали М, М-диметилформаміду ди-трет-бутилацеталь (4,68 г; 20,7 ммоль) і суміш нагрівали до 80 "С протягом 2 год., після чого реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і насиченим водн. розчином гідрокарбонату натрію. Органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували в вакууме. Після хроматографії (силікагель; градієнт гептан/етилацетат) отримували вказану у заголовку сполуку (698 мг; 65 95). Світло-жовта тверда речовина, МО: 280,9 |МеН-ізобутені".

Стадія 2: трет-бутил-2-(метилсульфоніл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бензоат

Світло-жовту суспензію трет-бутил-4-бром-2-(метилсульфоніл)бензоату (0,698 г; 2,08 ммоль), ацетату калію (715 мг; 7,29 ммоль) і біс(пінаколато)дибору (701 мг; 2,71 ммоль) в диметилсульфоксиді (5,95 мл) в посудині для роботи під тиском барботували аргоном протягом 5 хв, обюробляючи при цьому вміст посудини ультразвуком в ультразвуковій ванні. Потім додавали (|1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладійції) (76,2 мг; 104 мкмоль), дегазацію продовжували протягом З хв, посудину герметично закривали і реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом З годин. Після охолодження нерозчинену речовину видаляли фільтруванням, а реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і розсолом. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Після хроматографії (силікагель; градієнт гептан/етилацетат) отримували вказану у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (602 мг; 76 б).

Проміжна сполука 6.01 трет-Бутил-2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат о о в ї щі о /

Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічно проміжній сполуці б з 4-бром-2- метоксибензойної кислоти (САБ-ВМ 72135-36-5).

Проміжна сполука 7

П1-(2-трет-Бутокси-2-оксоетил)-2-оксо-4-піридил|боронова кислота оо Ж но о а, но -5е-

Суспензію трет-бутил-2-(4-бром-2-оксопіридин-1 (2Н)-іллацетату (САБ-ВМ 1630192-25-4; 1,28 г; 4,44 ммоль), біс(пінаколато)дибору (1,69 г; 6,66 ммоль) і ацетату калію (1,31 г; 13,3 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) вакуумували і продували аргоном протягом 5 хв, потім додавали (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцені-дихлорпаладій(І) (325 мг; 444 мкмоль). Після продувания

Зо аргоном протягом ще 2 хв реакційну посудину герметично закривали і нагрівали при 100 С протягом 16 год. Після чого суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через діатомову землю. Фільтрат розподіляли між етилацетатом і водою, органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та випарювали. Неочищену речовину очищували зворотно-фазовою препаративною НРІС з використанням градієнта від води (з 0,05 96 трифтороцтовою кислотою) до ацетонітрилу як елюєнта, отримуючи вказану у заголовку сполуку (937 мг; 83 905). Біла тверда речовина, М5: 2542 МАНІ».

Проміжна сполука 8 (2-(2-Метилпропан-2-іл)оксикарбоніл|піразоло|1,5-а|піридин-5-іліборонова кислота он

Со / зим о

Стадія 1: трет-бутил-5-бромпіразоло|1,5-а|Іпіридин-2-карбоксилат

Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічно проміжній сполуці 6, зі стадії 1, з 5- бромпіразоло|1,5-а|піридин-2-карбонової кислоти (САБ-ВМ 1363381-10-5). Біла тверда речовина, М5: 297,0 МАНІ.

Стадія 2: (2-(2-метилпропан-2-іл)/оксикарбоніл|піразоло|1,5-а|піридин-5-іл|!боронова кислота

Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічно проміжній сполуці 7, замінюючи 4-бром- 2-(метилсульфоніл)бензойну кислоту на трет-бутил-5-бромпіразоло|1,5-а|піридин-2- карбоксилат. Біла тверда речовина, М5: 207,2 |М-ізобутен НІ".

Проміжна сполука 9 (Е)-(1-(3-(трет-Бутокси)-3З-оксопроп-1-ен-1-іл)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)боронова кислота о о но ух

Ід / Тон но -

Стадія 1: трет-бутил-(Е)-3-(4-бром-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)акрилат

Карбонат калію (477 мг; 3,45 ммоль) додавали до суспензії 4-бромпіридин-2(1Н)-ону (СА5Б-

ВМ 13466-38-1; 300 мг; 1,72 ммоль) і трет-бутил-3-бромпропаноату (433 мг; 2,07 ммоль) в М, М- диметилформаміді (10 мл), суміш перемішували протягом 30 хв при 60 "С. Після чого реакційну суміш розподіляли між водою і етилацетатом. Органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали препаративною НРІС з використанням С18-колонки Кедізер СоїдФф як нерухомої фази і градієнта від води (з 0,05 Фо трифтороцтовою кислотою) до ацетонітрилу як елюєнта, отримуючи вказану у заголовку сполуку (320 мг; 62 95). Біла тверда речовина, М5: 300,0 (МАНІ.

Стадія 2: (Е)-(1-(3-(трет-бутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- іл/боронова кислота

Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічно проміжній сполуці 7, замінюючи трет- бутил-2-(4-бром-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)ацетат на трет-бутил-(Е)-3-(4-бром-2-оксопіридин-1(2Н)- іл)уакрилат. Біла тверда речовина, М5: 266,3 (МАНІ.

Винахід буде більш повно зрозумілим з посиланням на наступні приклади. Однак їх не слід тлумачити як такі, що обмежують обсяг даного винаходу.

Приклад 19

Тестування чутливості до антимікробних засобів: визначення концентрації, що викликає пригнічення росту на 50 95 (ІСво)

Антимікробну активність сполук іп міго визначали альтернативним методом відповідно до наведеної нижче методики.

В даному аналізі використовували бульйонне живильне середовище ІзоЗеп5іеві для кількісного виміру активності сполук іп міго за 10 точкам проти А. Баштаппії АТтТСС (Американська колекція типових культур) 17978.

Готували дворазові серійні розведення концентрованих розчинів сполук в

Зо диметилсульфоксиді (0ОМ5О) (наприклад, в діапазоні для кінцевої концентрації від 50 до 0,097

МКМ або від 10 до 0,020 мкм) в 384-лункових мікротитраційних планшетах та інокулювали 49 мкл бактеріальної суспензії в середовищі Ізобепойевхії, щоб отримати кінцеву концентрацію клітин приблизно 5 х 105 колонієутворюючих одиниць (КУО)/мл в кінцевому об'ємі/лунку, що дорівнює 50 мкл/лунку. Мікротитраційні планшети інкубували при 35:22 "С.

Ріст бактеріальних клітин визначали, вимірюючи оптичну щільність при А - 600 нм кожні 20 хв в динаміці протягом 16 годин.

Інгібування росту розраховували в логарифмічній фазі росту бактеріальних клітин, визначаючи концентрацію, що викликає пригнічення росту на 50 95 (ІСво) і 90 95 (ІСео).

В Таблиці 1 наведені значення концентрації сполук згідно з даним винаходом, що викликає пригнічення росту на 50 95 (ІСво), отримані проти штаму А. Баштаппії АТСС 17978, в мікромолях на один літр.

Особливі сполуки даного винаходу демонструють ІСво (щодо АТСС 17978) х 10 мкмоль/л.

Заслуговують більш особливої уваги сполуки даного винаходу, які демонструють ІСзо (ЩщОдо

АТСС 17978) х 1 мкмоль/л.

Заслуговують найбільш особливої уваги сполуки даного винаходу, які демонструють ІСво (щодо АТСС 17978) х 0,5 мкмоль/л. (1) Значення концентрації сполук згідно з даним винаходом, що викликає пригнічення росту на 50 95 (ІСво), отримані проти штаму А. Ббаштаппії АТСС 17978, в мікромолях на один літр; (2)

Мінімальна ефективна концентрація (МЕС) (мкмоль/л) для осадження білків плазми крові; (3)

АГодР, логарифм коефіцієнта розподілу з урахуванням атомарної будови, розрахований з використання сервера ВІОМІА Ріреїїпе Ріїюї 2017 К2

Таблиця 1

ІСво Осадження плазми крові, 1202 | 77771717171760002971 11111111 800 .77170766089,77777777771Ї11111111111111111111111111111111179 4600 Ї7777771717171717111б019777111111Ї111111111111111111111111111111181 0500 7777171717171717101760067..|Ї771717171717171717171717171711111111111111111111164 600 | .ЮрЦ4у777711700237777777777171777171717171717111709011111111111111290 2700 777717171711760028.777777777717 17111111, 7800 ....7Ю7Ю7ю7юЮю7ю7л6бб2о111111 11111111 7800 | .ЮюЮЙКр7юр7б02о777771111171771111717171111187077111111 1111158 178902 ...ЮюЮюЮюЮюЮюЮюж6б0887777111111 11111111 71200 777171717176б0197777777711171Ї111111111111111111111111111111111158 71300 | 77600201 11111111 1400 | 7777777171717171116б0211111 11111111 7155007. | ...ЮюЮюЮКроббго111111 11111111 1600. | ...ЮюЮюЮюЮюЮр7/овбого11 11111111 71700 | 77171700075...... | ....777717171717171717171717171711771091

Приклад 20

Скринінговий аналіз осадження плазми крові

Принцип

Аліквоту (10 мкл) сполуки, солюбілізованої в фізіологічному буфері, або композиції, використовуваної для парентерального введення іп мімо, і в різних їх розведеннях в забуференому фосфатом фізіологічному розчині (РВ5), змішують 1:11 з плазмою крові щурів.

Через 10 хв інкубування при кімнатній температурі вимірюють поглинання для сумішей в ультрафіолетовій (УФ) ділянці і порівнюють з поглинанням для контрольної плазми крові або плазми крові з розчинником. Значне (часто залежне від концентрації) збільшення значення поглинання вказує на випадання в осад.

Матеріали і методи

Цільну кров отримують від щурів УМІЗТАК (Напргі: УМібї безпатогенних (5РЕ)) під термінальною анестезією після внутрішньочеревної ін'єкції розчину пентобарбіталу (від тварин, підданих евтаназії з метою збору тканин для інших експериментальних цілей). Кров збирають в пробірки ємністю 1,2 мл з гепарином 5-Мопомейце (ЗагеїедІ) для приготування гепаринизованої плазми.

Після чого пробірки центрифугують протягом 5 хв при 5200 9 при кімнатній температурі для виділення плазми крові у вигляді супернатанту. Плазму використовують в даному аналізі в межах 48 годин після збору (зберігання при 4 С).

Тестовані сполуки отримують у вигляді порошку або на їх основі готують композиції. При отриманні у вигляді порошку їх розчиняють в 0,9 95-вому водн. розчині хлориду натрію для одержання найбільш високої підлягаючої тестуванню концентрації. Розчинність перевіряють візуально, розчин фільтрують, використовуючи гідрофільні фільтри з полівінілідендифторидом (РМОРБ), пори розміром 0,45 мкм (ОЮОигароге?, Юагптвїаайї, Септапу), для видалення можливих твердих домішок. Значення рН цього вихідного розчину можна виміряти в відфільтрованих концентрованих розчинах, після чого приступити до приготування серії розведень сполуки в

РВ5З (з послідовними розведеннями 1: 1).

Аналіз проводять в 384-лункових планшетах. До 10 мкл плазми крові щурів додають до 10 мкл розчину різних сполук. Аналіз проводять в двох повторах. Додані до плазми крові 10 мкл розчинника (0,9 У5-вого водн. розчину хлориду натрію, РВ5) використовують як негативний контроль. Поглинання вимірюють при 362 нм. (115, 145, 175)-14-(4-Амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-22,25-дихлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/|19.4.0.03,8|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23- гексаєн-12,15,18-тріон (САБ-ВМ 2097284-11-0), який, як відомо, викликає осадження білків в плазмі крові, включають в усі процедури аналізу як позитивний контроль і сполуку порівняння.

Отримані початкові дані являють собою дані по поглинанню. Розраховують різницю між поглинанням від зразка і середнім поглинанням від розчинника. Мінімальну ефективну концентрацію (МЕС) визначають як найнижчу концентрацію, що дає різницю в поглинанні 0р362 20,05.

Результати наведені вище в Таблиці 1.

В одному з варіантів втілення винаходу запропоновано сполуку формули (І), описану в даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль, вказана сполука має порогову концентрацію для осадження плазми крові, що перевищує 470 мкМ, переважно що перевищує 760 мкМ, більш переважно що перевищує 870 мкМ, особливо що перевищує 1000 мкМ.

В одному з варіантів втілення винаходу запропоновано сполуку формули (І), описану в даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль, при цьому вказана сполука має порогову концентрацію для осадження плазми крові, що перевищує 470 мкМ, переважно що перевищує 760 мкМ, більш переважно що перевищує 870 мкМ, особливо що перевищує 1000 мкМ, причому зазначену порогову концентрацію для осадження плазми крові визначають згідно з аналізом, наведеним у прикладі 20 цього опису винаходу.

Приклади порівняння

ІСво у випадку Осадження плазми крові,

Приклад/структура АТСС 17978 МЕС (мкмоль/л) ліг одР мкмоль/л

Приклад 239 з МО2017/072062 нм. Мн но 7 т

М о нм а 02 1. мн 0,020 470 2,03

Га

Мн І он 8

С

2 с

Приклад 241 з МО2017/072062 0,050 нм. "48 МН но

М о не и о Х МН он

Л ге

Мне о «А ЖІ

СА

Ж" с

Приклад 38 з М/О2017/072062

НМ а

Н о

М Ж о нм М, л | мн 0,042 52 4,02

Мне с СІ 2" с

Приклад 21

Фармакокінетичне дослідження для разової дози на самцях щурів

Трьом самцям щурів вводили композицію на основі сполуки (З мг/мл в 0,995 -вому 5 фізіологічному розчині) у вигляді внутрішньовенного болюсу в дозі 6 мг/кг.

Зразки крові відбирали в моменти часу 0,08; 0,25; 0,5; 1, 2, 4, 7 і 24 години після введення, а пробірки із зібраною кров'ю центрифугували протягом 5 хв при 5200 9 при кімнатній температурі для виділення плазми крові у вигляді супернатанту.

Концентрації сполуки в плазмі крові аналізували, використовуючи метод ЇС-М5 в калібрувальному діапазоні 1-2500 нг/мл. Значення кліренсу розраховують, використовуючи методи, описані в даній галузі техніки, результати підсумовують в прикладі 23.

Приклад 22

Фармакокінетичне дослідження для разової дози на самцях яванських макак

Трьом самцям мавп вводили композицію на основі сполуки (2 мг/мл в 0,995 -вому фізіологічному розчині) у вигляді внутрішньовенного болюсу в дозі 1 мг/кг.

Зразки крові відбирали в моменти часу 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 7 і 24 години після введення, а пробірки із зібраною кров'ю центрифугували протягом 5 хв при 5200 9 при кімнатній температурі для виділення плазми крові у вигляді супернатанту.

Концентрації сполуки в плазмі крові аналізували, використовуючи метод ІС-М5 в калібрувальному діапазоні 0,5-2500 нг/мл, результати підсумовані в прикладі 23.

Приклад 23

Масштабування даних по захопленню гепатоцитами для передбачення кліренсу іп мімо

Принцип

Сполуки даного винаходу виводяться за допомогою печінкового захоплення, що може бути визначено експериментально іп міго з використаних методів, описаних в даній галузі техніки (наприклад, в К. Мепоспеї, КЕ Кепугогіпу, УВ Ноизіоп, А. Саїейп, Щдошигпаї ої РпагтасоЇоду апа

Ехрегітепіа! Тпегарешісв, 2012 34, 2). У тих випадках, коли масштабовані дані кліренсу при захопленні гепатоцитами іп міго відповідають кліренсу, що спостерігається у тварин, значуще пророкування кліренсу у людини можна зробити на підставі даних захоплення гепатоцитами у людини іп міїго.

Матеріали і методи (А) Аналіз захоплення гепатоцитами

Аналіз захоплення гепатоцитами проводили вручну в 24-лункових планшетах за аналогією з протоколом, описаним в літературі (К. Мепоснеї, К.Е. Кепугогіпу, У.В. Ноивіюоп, А. Саїейп, Уоигпаї ої Рпаптасоїоду апа Ехрегпітепіа! Тнегарешіс5 2012, 34, 2). Коротко, первинні гепатоцити, виділені від представників різних видів (щурів, людей, мавп), вносили в багатолункові планшети, де вони прикріплялися і утворювали моношар на дні кожної лунки протягом декількох годин з інкубуванням при 37 "С. Для аналізу інкубацію клітин завершували, а їх промивали в буфері для захоплення (в збалансованому сольовому розчині Хенкса (НВЗ5) з кальцієм і магнієм (сібсо Іпмігодеп, 14065056), 20 мМ НЕРЕЗ (2-гідроксиетилпіперазин-2-етансульфонова кислота), 37 "С) і залишали адаптуватися на декілька хв. Захоплення ініціювали шляхом додавання буферу для захоплення разом з тестованою сполукою в присутності/відсутності коктейлю пан-інгібіторів, який може блокувати всі основні шляхи транспорту лікарського засобу, і інкубували протягом встановленого проміжку часу (зазвичай протягом 1-3 хв). Захоплення зупиняли, додаючи надлишок охолодженого на льоду буферу (НВ5ОЗ5 з кальцієм і магнієм йж 0,2 95 бичачого сироваткового альбуміну), який негайно зупиняє активне захоплення і розбавляє введену сполуку. За цим слідували два швидких цикли промивання теплим буфером (НВ5З з кальцієм і магнієм «ж 0,2 956 бичачого сироваткового альбуміну, 37 "С, після чого НВ55 з кальцієм і магнієм, 37 "С). Останню стадію виконували для зведення до мінімуму неспецифічного зв'язування і видалення незв'язаного надлишку сполуки з лунки. Потім проводили лізис клітинного моношару, використовуючи суміш 3:1 ацетонітріл/вода, а концентрацію всередині клітини вимірювали з використанням рідинної хроматографії в поєднанні з тандемною мас- спектрометрією (ІС-М5 М5). (В) Масштабування даних по захопленню гепатоцитами

Значення кліренсу в разі загального (Сі иріаке) і пасивного захоплення (Сі развіме) вимірювали за початковими швидкостями захоплення при відсутності і в присутності інгібіторів.

Швидкості захоплення розраховували за проміжок часу 10 хв при 37 "С за кутом нахилу графіка залежності концентрації клітин від часу, отриманого методом лінійної регресії. Значення

Зо кліренсу в разі загального і пасивного захоплення розраховували шляхом ділення значення кута нахилу на вихідну концентрацію субстрату і унормовували за вмістом білку.

Значення власного кліренсу іп міго для щурів (Сі м, м), виражені у вигляді мкл/хв/мг білку, масштабували для одержання значення, еквівалентного цілій печінці іп мімо, шляхом множення на загальну кількість білку в печінці (200 мг/г печінки) і середню масу печінки з розрахунку 40 г печінки/кг маси тіла, припускаючи, що загальна маса тіла становить 250 г.

Значення Сі, п для яванського макака і людини, виражені у вигляді мкл/хв/мг білку, перетворювали в мкл/хв/105 клітин в припущенні, що 1 мг білку відповідає 1,5 мільйону клітин, і масштабували для одержання значення, еквівалентного цілій печінці іп мімо, шляхом множення на значення насиченості печінки клітинами (120 мільйонів клітин/г печінки) і середню масу печінки з розрахунку 30 і 21,4 г печінки/кг маси тіла для яванського макака і людини, відповідно.

Значення Сі вно іп мімо оцінювали, використовуючи модель печінки з ретельним перемішуванням (К.5. Рапо, М. Коулапа, уошигпаї ої Рнаптасокіпеїїсв апа Віорпаптасецшіїсв, 1977, 5, 625): сі - ОО п ----

ОС де Он означає потік крові у щурів (55,2 мл/хв/кг), мавп (43,6 мл/хв/кг) або людей (21 мл/хв/кг); в припущенні, що значення Її; дорівнювало 1. Масштабувані значення кліренсу для щурів, яванських макак і людини наведені нижче в таблиці.

Результати

У наведеній нижче таблиці підсумовані масштабовані значення кліренсу іп міїго та іп мімо для щурів і мавп. Як можна бачити, що їх раніше вказані на підставі масштабованих значень кліренсу іп міго значення кліренсу іп мімо для щурів та яванського макака можуть відрізнятися в межах 2 разів. Масштабовані значення кліренсу для людини в разі сполуки з прикладу 1 вигідно відрізняються від кліренсу раніше описаної структурно схожої молекули, що призводить до низького прогнозованого кліренсу (0,46 мл/хв/кг) у людини.

Приклад 1 Приклад 239 з МО2017/072062

НОМ нм і, - і, -

Од м фон нон о дах ТЯ

Н / о ія / о

МН нм Мн НМ 8 ті 8 о ші ЗТ ЕМ и міо іп мімо міо іп мімо щурів(мл/хв/кг)

Кліренс для яванських сут я 111 (мл/хв/кг)

Claims (12)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука, вибрана з: 4-(М115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-аміно-З-оксопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|рензойної кислоти; 4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойної кислоти; 4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,7,10,13,16,19-гексаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|рензойної кислоти; 2-хлор-4-І(рац-(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,7,10,13,16,19- гексаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза-1 (21),3,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|бензойної кислоти; 4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,7,10,13,16,19-гексаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|-2-фторбензойної кислоти; А-(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-25-фтор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойної кислоти; 4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|--е-метилсульфонілбензойної кислоти; А-(115,145,175)-14-(4-аміно-3,3-дифторбутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|рензойної кислоти; 4-(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1Н-індол- З-іл)уметилІ|-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-22-іл|рензойної кислоти; 5-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-22-іл|піридин-2-карбонової кислоти; А-(115,145,175)-11,14-біс(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил-12,15,18- триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.03,8|пентакоза-1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-22- іл|ІрСензойної кислоти; 4-(115,145,175)-11,14-біс(З-амінопропіл)-25-фтор-17-(1Н-індол-З3-ілметил)-16-метил-12,15,18- триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.03,8|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн- 22-іл|Ібензойної кислоти;

4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-16-метил-17-(2-метил-1 Н-індол-3- ілуметил|-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3,5,7,21,23-гексаєн-22-іл|рензойної кислоти; 4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16,25-диметил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойної кислоти; 4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(21),3(8),4,6,22,24-гексаєн-22-іл|-2г-гідроксибензойної кислоти; 4А-К(115,145,175)-14-(2-аміноетил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З3-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойної кислоти; 2-метокси-4-Ірац-(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-3- ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,7,10,13,16,19- гексаазатрицикло(/19.4.0.03,8|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|бензойної кислоти; 2-І4-(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-фтор-17-(1 Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-2-оксо-1-піридил|оцтової кислоти; А-(115,145,175)-11,14-біс(З-амінопропіл)-17-(1 Н-індол-З-ілметил)-16-метил-12,15,18-триоксо-2- тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22- іл|ІрСензойної кислоти; 4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-25-метокси-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойної кислоти; 5-К115,145,175)-11,14-біс(З-амінопропіл)-25-фтор-17-(1Н-індол-3-ілметил)-16-метил-12,15,18- триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло/19.4.0.03,8|пентакоза-1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн- 22-іл|Іпіридин-2-карбонової кислоти; 2-І4-(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|-2-оксо-1-піридил|оцтової кислоти; 4-(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(2-аміноетил)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойної кислоти; 4-К115,145,175)-11-(2-аміноетил)-14-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З3-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойної кислоти; 2-І4-(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16,25- диметил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-2-оксо-1-піридил|оцтової кислоти; 4-(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19,24-гексаазатрицикло!/19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойної кислоти; 2-І4-(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-16-метил-17-(2-метил-1 Н- індол-З3-іл)уметил/|-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-2-оксо-1-піридил|оцтової кислоти; (Е)-3-І4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-фтор-17-(1Н-індол-З-ілметил)- 16-метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|-2-оксо-1-піридил|проп-2-енової кислоти і 5-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|піразоло|1,5-а|піридин-2-карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі.

2. Сполука за п. 1, вибрана з: 4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойної кислоти; 2-І4-(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(21),5,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|-2-оксо-1-піридилі|оцтової кислоти і

4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19,24-гексаазатрициклої|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|рензойної кислоти або її фармацевтично прийнятної солі.

3. Сполука за п. 1, яка являє собою: 4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,68|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойну кислоту; НОМ і, -

Н.М о 2 М М УТ Н / о МН нм в о АВ М або її фармацевтично прийнятна сіль.

4. Сполука за п. 1, яка являє собою: 2-І4-(115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3З-амінопропіл)-25-хлор-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16- метил-12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19-пентаазатрицикло|19.4.0.03,8|Іпентакоза- 1(21),3,5,7,22,24-гексаєн-22-іл|-2-оксо-1-піридил|бензойну кислоту; мн, о Бу де ном "М о нм Мн 5 п-е ХХ М сі оо або її фармацевтично прийнятна сіль.

5. Сполука за п. 1, яка являє собою: 4-К115,145,175)-14-(4-амінобутил)-11-(3-амінопропіл)-17-(1Н-індол-З-ілметил)-16-метил- 12,15,18-триоксо-2-тіа-4,10,13,16,19,24-гексаазатрициклої|19.4.0.03,8|пентакоза- 1(25),3(8),4,6,21,23-гексаєн-22-іл|брензойну кислоту; НМ і, у ном о 2 мм ХМ. Н Н и о Мн ни по. Шо іх он мМ і КА або її фармацевтично прийнятна сіль.

6. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більше ніж один фармацевтично прийнятний ексципієнт.

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як терапевтично активної речовини.

8. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція за п. 6 для застосування як антибіотика. бо

9. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція за п. б для застосування в лікуванні або попередженні інфекцій та виникаючих в результаті захворювань, викликаних Ас/легобасіеєг баитапгпії.

10. Спосіб лікування або попередження інфекцій та виникаючих в результаті захворювань, викликаних Ас/легобасієг байтаппії, при цьому вказаний спосіб включає введення сполуки за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за п. б людині або тварині.

11. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за п. б для лікування або попередження інфекцій та виникаючих в результаті захворювань, викликаних Ас/легобасіеєг баитапгпії.

12. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування або попередження інфекцій та виникаючих в результаті захворювань, викликаних Ас/легобасіеєг баитапгпії.