ES2602679T3 - Selección y uso de bacterias del ácido láctico para reducir la inflamación provocada por Helicobacter - Google Patents

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Abstract

Cultivo biológicamente puro de la cepa de Lactobacillus coryniformis MM7, ATCC PTA-4660.

Description

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DESCRIPCION
Seleccion y uso de bacterias del acido lactico para reducir la inflamacion provocada por Helicobacter Antecedentes de la invencion Campo de la invencion
Esta invencion se refiere al uso de un metodo para examinar cepas bacterianas antiinflamatorias no patogenas, y a productos y metodos usando tales cepas para el tratamiento y la profilaxis de la inflamacion provocada por bacterias gastrointestinales tales como Helicobacter pylori, otras especies de Helicobacter, y otros patogenos gastrointestinales que provocan inflamacion.
Descripcion de la tecnica relacionada
Helicobacter pylori es una bacteria de conformacion espiral que coloniza el estomago mediante, entre otras cosas, su capacidad para producir ureasa para neutralizar los acidos en el estomago. La ureasa convierte la urea, de la que hay un abundante suministro en el estomago, en bicarbonato y amoniaco, que son bases fuertes. Esto da como resultado una nube de bases neutralizantes de acidos alrededor de las celulas de H. pylori, protegiendolas del acido en el estomago. Las celulas de H. pylori penetran en y atraviesan la capa de mucosa gastrica y se unen a las celulas epiteliales en el revestimiento del estomago. Al menos algunas cepas de H. pylori tienen la capacidad de producir toxinas. La infeccion con H. pylori activa el sistema inmunitario del huesped, que envia globulos blancos, celulas T citotoxicas y otros agentes de lucha contra la infeccion a la zona, pero el sistema inmunitario del cuerpo no es eficaz en la reversion de los efectos de H. pylori en el revestimiento mucoso del estomago. Las celulas de H. pylori permanecen en el revestimiento, y el sistema inmunitario intensifica su respuesta a las celulas, creando una inflamacion si no hay mecanismos antiinflamatorios suficientes disponibles. Durante la infeccion con H. pylori, proteinas de senal intercelular de citocinas generadas por las celulas dendriticas, celulas citotoxicas naturales, celulas T y otras celulas de defensa inmunitaria del epitelio del huesped propagan la respuesta inmunitaria al patogeno invasor. En consecuencia, se unen neutrofilos del huesped a y se infiltran en el epitelio del estomago y persisten alli a lo largo de toda la infeccion. Estas celulas generan, entre otros factores, productos de oxigeno reactivos, tales como radicales superoxido, que conducen a oxidacion en las celulas epiteliales y a la consecuente muerte de celulas epiteliales, formacion de ulceras y en ultima instancia carcinogenesis. H. pylori tambien induce fuga de nutrientes del huesped sobre el epitelio del estomago proporcionando una fuente de nutrientes para sustentar las celulas de H. pylori y agravar la infeccion y sus consecuencias. H. pylori puede evadir el sistema inmunitario humano y sobrevivir en el estomago a pesar de la respuesta inmunitaria del huesped y los mecanismos de esta evasion son objeto de investigacion actual.
La terapia actual se basa en la erradicacion de H. pylori a traves de antibioticos e inhibidores de la bomba de protones en vez de intentar eliminar los efectos de la respuesta inmunitaria excesiva del huesped a la infeccion, tal como haciendo que esten disponibles mecanismos antiinflamatorios suficientes, lo que es el fin de la presente invencion.
Por tanto, la infeccion con H. pylori provoca un riesgo aumentado de desarrollar gastritis, ulceras gastricas y duodenales, incluyendo ulcera peptica, cancer gastrico y linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa gastrica. Estos problemas no estan provocados directamente por las celulas de H. pylori, sino por la inflamacion del revestimiento del estomago en respuesta a H. pylori. Se han usado diversos tratamientos para mejorar los sintomas de las ulceras gastricas y duodenales, tales como tratamientos que reducen la produccion de acido en el estomago, combinados con antibioticos. Tambien se han intentado vacunas novedosas contra H. pylori pero con exito limitado. Tambien se sabe que otras especies de Helicobacter, asi como otros patogenos gastrointestinales, pueden provocar inflamacion gastrointestinal.
En un reciente articulo de investigacion, investigadores que estudiaban infecciones por H. pylori concluyeron que la infeccion por H. pylori provoca sialilacion de la mucosa gastrica como parte de la respuesta inflamatoria cronica y que por tanto muchas cepas virulentas pueden unirse mejor al sitio inflamado (Science 18:573-578, 2002).
La inflamacion en el estomago y el tracto gastrointestinal esta mediada por proteinas de senal intercelular conocidas como citocinas que se producen por macrofagos y celulas dendriticas en el epitelio en respuesta a un estimulo antigenico tal como el producido por H. pylori u otros patogenos. Tras el contacto entre el epitelio y el antigeno tal como H. pylori o endotoxinas producidas por el mismo, tal como LPS, celulas presentadoras de antigeno (incluyendo celulas dendriticas) en el epitelio propagan la senal a macrofagos virgenes que entonces responden en una denominada respuesta de tipo Th-1 en la que se producen citocinas proinflamatorias incluyendo TNFa, IL-1, IL-6, IL- 12 por los macrofagos. Estas citocinas a su vez estimulan a celulas citotoxicas naturales, celulas T y otras celulas para que produzcan interferon y (IFNy), que es el mediador clave de la inflamacion. IFNy conduce a una intensificacion de la respuesta inflamatoria y a las reacciones descritas anteriormente que conducen a citotoxicidad. Los macrofagos virgenes tambien responden a antigenos con una respuesta de tipo Th-2. Esta respuesta se suprime por IFNy. Estas celulas de tipo Th-2 producen citocinas antiinflamatorias tales como IL-4, IL-5, IL-9 y IL-10.
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Se sabe que IL-10 inhibe la produccion de IFNy y por tanto amortigua la respuesta inmunitaria. El equilibrio entre celulas de tipo Th-1 y Th-2 y su produccion de citocinas respectiva define el grado de respuesta de inflamacion a un antigeno dado. Las celulas de tipo Th-2 tambien pueden estimular la produccion de inmunoglobulinas por medio del sistema inmunitario. La actividad antiinflamatoria en el tracto gastrointestinal, en donde hay un nivel de TNFa reducido, se correlaciona con celulas epiteliales potenciadas (integridad del revestimiento de la pared intestinal) y por tanto con una reduccion en los efectos negativos provocados por patogenos gastrointestinales y toxinas.
Los resultados de varios estudios de investigacion indican que el ADN puede ejercer una accion antiinflamatoria sobre celulas epiteliales intestinales, o puede estimular al sistema inmunitario. (Madsen et al. y Rachmilewitz et al, respectivamente, presentaciones en Digestive Disease Week, 19-22 de mayo de 2002, The Moscone Center, San Francisco).
Los ratones desarrollan espontaneamente colitis cronica, lo que no se produce en animales libres de germenes. La colitis en el raton es similar a la enfermedad de Crohn en seres humanos, una enfermedad inflamatoria cronica grave del tracto gastrointestinal. La enfermedad de Crohn se produce habitualmente en los intestinos, pero puede producirse en cualquier lugar en el tracto gastrointestinal. Estos estados requieren la presencia de bacterias entericas y son ambos formas de colitis dependientes de IL-12 mediadas por Th1. Debido a las similitudes de las causas y los sintomas, se usan modelos de raton de colitis y otros modelos de raton para estudiar componentes de la respuesta inflamatoria directamente, y, ya que se aplican los mismos mecanismos en el hombre, se aceptan para su uso para desarrollar tratamientos para la enfermedad gastrointestinal humana.
El documento WO 00/41707 da a conocer que Lactobacillus salivarius puede ser util en la profilaxis o el tratamiento de la actividad inflamatoria no deseada, especialmente la actividad inflamatoria gastrointestinal tal como enfermedad inflamatoria del intestino o sindrome del intestino irritable.
El documento US 5.578.302 da a conocer que las ulceras de estomago pueden tratarse administrando por via oral a un ser humano que lo necesita una cantidad eficaz anti-Helicobacter pylori de una composicion que contiene, en combinacion con un soporte ingerible, un cultivo de la cepa de Lactobacillus johnsonii CNCM I-1225 o una fase de sobrenadante aislada de un cultivo de la cepa de Lactobacillus johnsonii CNCM I-1225.
El documento JP 2001258549 da a conocer una bacteria del acido lactico que tiene actividad antimicrobiana contra la cepa de Helicobacter pylori KS 51 separada de la ulcera de estomago de un paciente. Las bacterias del acido lactico se seleccionan del genero Lactobacillus separadas de seres humanos y conservadas, y tambien del genero Bifidobacterium y Enterococcus. Las bacterias del acido lactico que tienen actividad ureasa controlan la capacidad de Helicobacter pylori y controlan la fijacion de Helicobacter pylori en el estomago.
Ademas, Coconnier eta/., Applied and Environmental Microbiology, noviembre de 1998, pags. 4573-4580 dan a conocer la actividad antagonista contra la infeccion por Helicobacter in vitro e in vivo por la cepa de Lactobacillus acidophilus LB humana.
Lactobacillus reuteri es uno de los habitantes que se producen de manera natural del tracto gastrointestinal de animales y se encuentra de manera rutinaria en los intestinos de animales sanos y a pesar del bajo pH, tambien ocasionalmente en el estomago humano. Se sabe que tiene actividad antibacteriana. Veanse, por ejemplo las patentes estadounidenses n.os 5.439.678, 5.458.875, 5.534.253, 5.837.238 y 5.849.289. Cuando las celulas de L. reuteri se hacen crecer en condiciones anaerobias en presencia de glicerol, producen la sustancia antimicrobiana conocida como reuterina (P-hidroxi-propionaldehfdo). La patente estadounidense n.° 5.837.238 mencionada anteriormente da a conocer un metodo terapeutico de tratamiento de la diarrea de un paciente, tal como la provocada por rotavirus, en el que se administra al paciente una suspension liquida de una o mas cepas de Lactobacillus reuteri.
L. coryniformis es una especie menos conocida de Lactobacillus que es un habitante bastante comun de la cavidad oral humana. Tambien puede encontrarse en el suelo, estiercol y material vegetal. Tambe se ha encontrado en ensilaje y como agente de deterioro de la cerveza, y se ha notificado una buena produccion de acido lactico asi como actividad antifungica. El aislado de L. coryniformis MM7 (ATCC PTA-4660) usado en el presente documento se encontro en leche materna humana.
Tambien se ha asociado a la actividad inmunomoduladora con diversos lactobacilos. Aunque se conoce la posibilidad de una actividad antibacteriana eficaz por varios lactobacilos, no se conocia previamente que existian diferencias sustanciales entre las cepas en su capacidad para reducir la inflamacion gastrointestinal, ni que tales cepas pudieran seleccionarse.
Por tanto, es un objeto de la invencion proporcionar cepas de Lactobacillus que se han seleccionado por su capacidad de reducir la inflamacion gastrointestinal, tal como la debida a Helicobacter pylori. Un objeto adicional de la invencion es proporcionar productos que contienen dichas cepas, incluyendo agentes para el tratamiento o la profilaxis de la inflamacion asociada con Helicobacter pylori para su administracion a seres humanos, incluyendo
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Otros objetos y ventajas resultaran mas completamente evidentes a partir de la siguiente divulgacion y reivindicaciones adjuntas.
Sumario de la invencion
La invencion en el presente documento proporciona determinadas cepas de Lactobacillus que se han seleccionado por su capacidad de reduccion de la inflamacion gastrointestinal, tal como la debida a Helicobacter pylori, y productos derivados de dichas cepas, incluyendo agentes para el tratamiento o la profilaxis de la inflamacion asociada con Helicobacter pylori para su administracion a seres humanos, e incluyen medios condicionados en los que dichas cepas se han hecho crecer y extractos que contienen proteinas de los medios condicionados.
Otros objetos y caracteristicas de las invenciones resultaran mas completamente evidentes a partir de la siguiente divulgacion y reivindicaciones adjuntas.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 es un grafico de barras que muestra el efecto de medios condicionados de Lactobacillus sobre la produccion de TNFa por macrofagos activados por LPS. Se sometieron a prueba cuarentaicinco cepas de Lactobacillus.
La figura 2 es un grafico de barras que muestra el cambio en veces en la expresion de TNFa en macrofagos en presencia de medios condicionados de diversas cepas de Lactobacillus y LPS en comparacion con macrofagos con LPS solo.
Descripcion detallada de la invencion y realizaciones preferidas de la misma
La presente invencion proporciona un cultivo biologicamente puro de la cepa de Lactobacillus coryniformis MM7, ATCC PTA-4660.
En una realizacion adicional, la presente invencion tambien proporciona un cultivo biologicamente puro de la cepa de Lactobacillus reuteri MM2-3, ATCC PTA-4659.
La presente invencion tambien proporciona un sobrenadante de cultivo libre de celulas aislado de un cultivo biologicamente puro de la cepa de Lactobacillus reuteri MM2-3, ATCC PTA-4659.
La presente invencion tambien proporciona un sobrenadante de cultivo libre de celulas aislado de un cultivo biologicamente puro de la cepa de Lactobacillus coryniformis MM7, ATCC PTA-4660.
La presente invencion tambien proporciona los cultivos biologicamente puros y los sobrenadantes libres de celulas de la invencion para su uso en la reduccion de la inflamacion gastrointestinal asociada con la infeccion por Helicobacter pylori en el tracto gastrointestinal en mamiferos.
La presente invencion tambien proporciona un producto que comprende celulas de una cepa de Lactobacillus de la invencion o un sobrenadante libre de celulas de la invencion.
La presente invencion tambien proporciona una composicion alimenticia que comprende un soporte ingerible y un componente que reduce la inflamacion asociada con H. pylori derivado de una cepa de Lactobacillus seleccionada del grupo que consiste en la cepa de Lactobacillus coryniformis MM7, ATCC PTA-4660, y la cepa de Lactobacillus reuteri MM2-3, ATCC PTA-4659, en la que dicho componente comprende celulas de un cultivo biologicamente puro de una cepa de Lactobacillus de la invencion, o en la que dicho componente comprende un sobrenadante de cultivo libre de celulas de la invencion.
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende un portador farmaceutico y un componente que reduce la inflamacion asociada con H. pylori derivado de una cepa de Lactobacillus seleccionada del grupo que consiste en la cepa de Lactobacillus coryniformis MM7, ATCC PTA-4660, y la cepa de Lactobacillus reuteri MM2-3, ATCC PTA-4659, en la que dicho componente comprende celulas de un cultivo biologicamente puro de una cepa de Lactobacillus de la invencion, o en la que dicho componente comprende un sobrenadante de cultivo libre de celulas de la invencion.
La presente invencion tambien proporciona un complemento nutricional que comprende un soporte ingerible y un componente que reduce la inflamacion asociada con H. pylori derivado de una cepa de Lactobacillus seleccionada del grupo que consiste en la cepa de Lactobacillus coryniformis MM7, ATCC PTA-4660, y la cepa de Lactobacillus reuteri MM2-3, ATCC PTA-4659, en la que dicho componente comprende celulas de un cultivo biologicamente puro
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de una cepa de Lactobacillus de la invencion, o en la que dicho componente comprende un sobrenadante de cultivo libre de celulas de la invencion.
Por tanto, la presente invencion en el presente documento proporciona cepas de Lactobacillus que se han seleccionado por su capacidad de reducir la inflamacion gastrointestinal, tal como la debida a Helicobacter pylori, que son Lactobacillus coryniformis MM7, ATCC PTA-4660, y Lactobacillus reuteri MM2-3, ATCC PTA-4659. Pueden formularse tal como se conoce en la tecnica productos tales como alimentos, aditivos nutricionales y formulaciones, productos farmaceuticos o dispositivos medicos que contienen celulas completas o componentes derivados de estas cepas, e incluyen generalmente un soporte ingerible tal como se conoce mas la cepa de Lactobacillus, o su componente derivado. Tambien pueden usarse en las formulaciones anteriores cepas conocidas previamente, que se identifica ahora que tienen buena capacidad de reduccion de TNFa, tales como L. rhamnosus GG ATCC 53103, L. reuteri ATCC 55730 y otras. Estos productos son agentes para el tratamiento o la profilaxis de la inflamacion asociada con Helicobacter pylori para su administracion a mamiferos.
Se usan sistemas modelo que usan las citocinas apropiadas para determinar factores que reducen o aumentan la inflamacion. En los ejemplos proporcionados en el presente documento, se usa un ensayo de macrofagos de raton, usando las celulas de macrofagos RAW 264.7 (ATCC, Rockville, MD, ATCC n.° TIB-71), para examinar cepas de bacterias, principalmente lactobacilos, para determinar su efecto sobre la ruta inflamatoria. Se usa IL-10 en este ensayo como control positivo, mostrando los tratamientos con IL-10 inhibicion de citocinas proinflamatorias tales como TNFa (factor de necrosis tumoral alfa). Tras el crecimiento individual de las cepas de Lactobacillus que van a examinarse en medios de laboratorio, se retiran las celulas bacterianas vivas mediante filtracion y se somete a prueba el fluido sobrenadante (tambien denominado “medio condicionado” en el presente documento) en el ensayo de macrofagos. Los macrofagos se estimulan en primer lugar con el antigeno proinflamatorio por ejemplo, LPS purificado (lipopolisacarido derivado de E. coli), acido lipoteicoico (LTA) derivado de S. aureus o medio condicionado de E. coli o Helicobacter libre de celulas, para producir las citocinas proinflamatorias incluyendo TNFa. El medio condicionado de la cepa de Lactobacillus, que contiene las supuestas sustancias inmunomoduladoras derivadas de las bacterias que van a examinarse, se incuba conjuntamente con los macrofagos activados con antigeno. Se monitoriza la capacidad del medio condicionado para modular la respuesta inmunitaria de los macrofagos mediante el cambio en la produccion de TNFa por las celulas. El perfil de TNFa del ensayo permite una seleccion de las cepas mas eficaces en la reduccion de la produccion de TNFa por los macrofagos. Experimentos de control con ajuste del pH en el sistema de ensayo eliminan la posibilidad de que un pH cambiado pudiera provocar el efecto observado.
Sorprendentemente, aislados bacterianos y cepas de Lactobacillus aparentemente similares, incluso procedentes de fuentes humanas muy similares, muestran capacidades variables y ampliamente diferentes de influir en la produccion de TNFa por macrofagos en respuesta a un antigeno proinflamatorio. Estas cepas no pueden identificarse incluso mediante determinacion de la huella genetica puesto que pueden ser hasta el 98% similares geneticamente pero todavia muestran efectos muy diferentes sobre las celulas inmunitarias. Las cepas se examinaron por tanto y se encontro que tenian un fuerte efecto inhibidor contra la produccion de citocinas proinflamatorias, estimulada, por macrofagos y son especialmente eficaces en el tratamiento de inflamacion en el tracto gastrointestinal del hombre, incluyendo inflamacion provocada por H. pylori en el estomago.
Las caracteristicas de la presente invencion se entenderan mas claramente mediante referencia a los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como limitativos de la invencion.
Ejemplo 1. Seleccion de cepas antiinflamatorias.
Se hicieron crecer Lactobacillus spp. (incluyendo por ejemplo L. rhamnosus GG ATCC 53103, L. johnsonii ATCC 33200, L. reuteri MM2-3 ATCC PTA-4659, L. coryniformis, MM7, ATCC PTA-4660) y E. coli Nissle en medios de Man, Rogosa, Sharpe (MRS) y Luria-Bertani (LB) (Difco, Sparks, MD), respectivamente. Se diluyeron cultivos durante la noche de lactobacilos hasta una DO600 de 1,0 (que representa aproximadamente 109 celulas/ml) y se diluyeron adicionalmente 1:10 y se hicieron crecer durante 4, 8 y 24 h adicionales. Se cultivaron Helicobacter pylori, (cepa Sydney SS1) y Helicobacter hepaticus 3B1 (ATCC 51449) durante 48 h en caldo Brucella (Difco) complementado con suero bovino fetal al 10% (FBS). Se diluyeron los cultivos 1:10 y se hicieron crecer durante otras 24 y 48 h. Se recogio el medio condicionado libre de celulas bacterianas mediante centrifugacion a 8500 rpm durante 10 min a 4°C. Se separo el medio condicionado del sedimento celular y entonces se filtro a traves de una unidad de filtro de poro de 0,22 pm (Millipore, Bedford, Mass.).
Se usaron las lineas celulares de monocitos/macrofagos de raton, RAW 264.7 (ATCC TIB-71) y RAW 264.7 gamma NO(-) (ATCC CRL-2278), como celulas indicadoras para estudiar la ruta de respuesta inflamatoria. Se hicieron crecer celulas RAW 264.7 o bien en medio de Eagle modificado por Dulbecco (tipo natural) o bien en medio RPMI 1640 (gamma NO-) (Gibco-Invitrogen, Carlsbad, CA) complementado con FBS al 10% y antibiotico al 2% (penicilina 5000 unidades/ml y estreptomicina 5 mg/ml, Sigma) al 5% de CO2, 37°C hasta una confluencia del 80-90%. Se sembraron aproximadamente 5 x 104 celulas en agrupaciones de cultivo celular de 96 pocillos y se permitio que se adhirieran durante 2 h antes de la activacion con lipopolisacarido (LPS) y la adicion de medio condicionado. Se expusieron celulas RAW 264.7 sin tratamiento previo a LPS purificado de E. coli serotipo O127:B8 (Sigma). Se
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preparo el medio de activacion anadiendo 2 ng de LPS a 20 pi de medio condicionado por pocillo. Los macrofagos o bien se preincubaron o bien se coincubaron con medio condicionado de Lactobacillus libre de celulas. Se uso mIL-10 recombinante (R&D Systems, Minneapolis, Min.) como control positivo. Se evaluo la viabilidad celular mediante exclusion de azul tripano (Invitrogen). Se midio la presencia de TNF-a en sobrenadante de cultivo celular con un inmunoensayo enzimatico de tipo sandwich, inmunoensayo de TNF-a de raton Quantikine M® (R & D Systems).
En la figura 1 se muestra el efecto de los medios condicionados de Lactobacillus sobre la produccion de TNFa por macrofagos activados por LPS, que muestra que de las 45 cepas sometidas a prueba, varias cepas diferentes pueden disminuir la produccion de TNFa por los macrofagos activados. La figura 2 muestra el cambio en veces en la expresion de TNFa con diversas cepas de Lactobacillus en comparacion con LPS solo. Los resultados de estos estudios se usan entonces para seleccionar las cepas mas eficaces. Las cepas mencionadas en las figuras pero no mencionadas especificamente en el texto son diversas cepas de Lactobacillus, principalmente L. reuteri que se sometieron a prueba.
En este ejemplo, se selecciono L. coryniformis MM7, ATCC PTA-4660, usando el metodo anterior, para su adicion a un yogur convencional. Se hizo crecer la cepa de L. coryniformis y se liofilizo, usando metodos convencionales para hacer crecer Lactobacillus en la industria lactica. Entonces se anadio este cultivo a leche previamente fermentada, usando cultivos de yogur tradicionales, a un nivel de 10E+7 UFC/gramo de yogur, y se uso el yogur por seres humanos como prevencion de la gastritis provocada por H. pylori.
Ejemplo 2. Uso del medio condicionado
Usando el metodo anterior, se selecciono el medio condicionado de una cepa que disminuye TNFa eficazmente, en este experimento el medio de L. reuteri ATCC PTA-4659. Se produjo este medio a mayor escala haciendo crecer la cepa en medio de Man, Rogosa, Sharpe (MRS) (Difco, Sparks, MD). Se diluyeron cultivos durante la noche de lactobacilos hasta una DO600 de 1,0 (que representa aproximadamente 109 celulas/ml) y se diluyeron adicionalmente 1:10 y se hicieron crecer durante 24 h adicionales. Se recogio medio condicionado libre de celulas bacterianas mediante centrifugacion a 8500 rpm durante 10 min a 4°C. Se separo el medio condicionado del sedimento celular y entonces se filtro a traves de una unidad de filtro de poro de 0,22 pm (Millipore, Bedford, Mass.). Entonces se liofilizo el medio condicionado y se formulo, usando metodos convencionales, para preparar un comprimido. Se uso este comprimido como farmaco por seres humanos para tratar la ulcera provocada por H. pylori.
Ejemplo 3. Obtencion de la huella de ADN de cepas de Lactobacillus reuteri
Se uso el metodo de las patentes estadounidenses n.os 5.523.217 y 5.691.136 de Lupski et al. para realizar la obtencion de la huella genomica de cepas de L. reuteri. Este metodo utiliza amplificacion del ADN bacteriano anadiendo una parte de cebadores dirigidos hacia fuera a la muestra bacteriana. Tras la amplificacion, los productos de extension de la hibridacion resultante se separan por tamano, y la cepa de bacterias se caracteriza midiendo el patron de productos de extension dimensionados. Se obtuvieron imagenes de geles por duplicado para 82 cepas de L. reuteri por Bacterial BarCodes, Inc. (Houston, TX) usando el cebador Uprime E (un cebador). Los conjuntos de datos por duplicado eran comparables. Habia un total de 11 agrupaciones, que eran diferentes entre si, y ocho resultados atipicos, que parecian ser unicos.
Las cepas que se encontro que eran eficaces en la reduccion del TNF-a (veanse las figuras 1 y 2) no se agrupan juntas usando este metodo, lo que muestra que no es suficiente usar la obtencion de la huella de ADN de este modo para encontrar varias cepas con capacidad de reduccion de TNFa.
Ejemplo 4. Caracterizacion de proteina producida por cepas de Lactobacillus eficaces
Se trataron diferentes medios condicionados de Lactobacillus eficaces, incluyendo el medio condicionado de la cepa de L. reuteri MM2-3, con diversos compuestos desnaturalizantes para determinar la naturaleza de las supuestas inmunomodulinas derivadas de las bacterias. Por tanto, se sometieron los medios condicionados a congelacion- descongelacion repetitiva, tratamiento termico, digestion con enzimas que digieren el ADN, proteasas y proteasas inactivadas. Se determino de este modo que la supuesta inmunomodulina tenia una naturaleza de una o mas proteinas o peptidos. Para determinar el tamano de la supuesta proteina inmunomodulina, se fracciono el medio condicionado mediante filtracion y se sometieron a prueba los filtrados para determinar su eficacia. De este modo, se encontro que el componente activo de los medios condicionados de cepas de Lactobacillus eficaces tenia un tamano de aprox. 5 kDa o menos.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Cultivo biologicamente puro de la cepa de Lactobacillus coryniformis MM7, ATCC PTA-4660.
    5 2. Cultivo biologicamente puro de la cepa de Lactobacillus reuteri MM2-3, ATCC PTA-4659.
  2. 3. Sobrenadante de cultivo libre de celulas aislado de un cultivo biologicamente puro de la cepa de Lactobacillus reuteri MM2-3, ATCC PTA-4659.
    10 4. Sobrenadante de cultivo libre de celulas aislado de un cultivo biologicamente puro de la cepa de
    Lactobacillus coryniformis MM7, ATCC PTA-4660.
  3. 5. Cepa de Lactobacillus segun la reivindicacion 1 o reivindicacion 2 o sobrenadante de cultivo libre de celulas segun la reivindicacion 3 o la reivindicacion 4, para su uso en la reduccion de la inflamacion gastrointestinal
    15 asociada con infeccion por Helicobacter pylori en el tracto gastrointestinal en mamiferos.
  4. 6. Producto que comprende celulas de la cepa de Lactobacillus segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 o el sobrenadante libre de celulas segun la reivindicacion 3 o la reivindicacion 4.
    20 7. Composicion alimenticia que comprende un soporte ingerible y un componente que reduce la inflamacion
    asociada con H. pylori derivado de una cepa de Lactobacillus seleccionada del grupo que consiste en la cepa de Lactobacillus coryniformis MM7, aTcC PTA-4660, y la cepa de Lactobacillus reuteri MM2-3, ATCC PTA-4659, en la que dicho componente comprende celulas de un cultivo biologicamente puro de la cepa de Lactobacillus segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, o en la que dicho componente comprende el
    25 sobrenadante de cultivo libre de celulas segun la reivindicacion 3 o la reivindicacion 4.
  5. 8. Composicion farmaceutica que comprende un portador farmaceutico y un componente que reduce la inflamacion asociada con H. pylori derivado de una cepa de Lactobacillus seleccionada del grupo que consiste en la cepa de Lactobacillus coryniformis MM7, ATCC PTA-4660, y la cepa de Lactobacillus reuteri
    30 MM2-3, ATCC PTA-4659, en la que dicho componente comprende celulas de un cultivo biologicamente
    puro de la cepa de Lactobacillus segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, o en la que dicho componente comprende el sobrenadante de cultivo libre de celulas segun la reivindicacion 3 o la reivindicacion 4.
    35 9. Complemento nutricional que comprende un soporte ingerible y un componente que reduce la inflamacion
    asociada con H. pylori derivado de una cepa de Lactobacillus seleccionada del grupo que consiste en la cepa de Lactobacillus coryniformis MM7, aTcC PTA-4660, y la cepa de Lactobacillus reuteri MM2-3, ATCC PTA-4659, en el que dicho componente comprende celulas de un cultivo biologicamente puro de la cepa de Lactobacillus segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, o en el que dicho componente comprende el
    40 sobrenadante de cultivo libre de celulas segun la reivindicacion 3 o la reivindicacion 4.
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