ES2603183T3 - Nuevos precursores de derivados de glutamato - Google Patents

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ES2603183T3
ES2603183T3 ES12717738.4T ES12717738T ES2603183T3 ES 2603183 T3 ES2603183 T3 ES 2603183T3 ES 12717738 T ES12717738 T ES 12717738T ES 2603183 T3 ES2603183 T3 ES 2603183T3
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Michael Harre
Filip NOVAK
Mathias Berndt
Matthias Friebe
Heribert Schmitt-Willich
Chi Dae YOON
Byoung Se Lee
Sang Don Park
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Abstract

Compuesto de fórmula I:**Fórmula** en el que: R1 es trifenilmetilo (tritilo), A se selecciona de entre el grupo: a) arilo monocíclico, b) arilo bicíclico, c) biarilo, d) heteroarilo monocíclico y e) heteroarilo bicíclico opcionalmente, A es portador de uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende: a) halógeno, b) nitro, c) alquilo, d) trifluorometilo y e) Z, en el que Z es:**Fórmula** R1 es trifenilmetilo (tritilo), indica la posición del enlace a A, e isómeros únicos, tautómeros, diastereómeros, enantiómeros, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas de los mismos, y sales adecuadas de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Nuevos precursores de derivados de glutamato.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos precursores adecuados para el marcado radioactivo con 18F de derivados de glutamato, a procedimientos de preparacion de dichos compuestos y productos intermedios de los mismos, a composiciones que comprenden dichos compuestos, a kits que comprenden dichos compuestos o composiciones y a procedimientos para el marcado radioactivo con 18F de derivados del glutamato en los que los derivados del glutamato marcados radioactivamente con 18F resultan adecuados para la obtencion de imagenes diagnosticas mediante tomografla de emisiones de positrones (TEP) de enfermedades proliferativas, por ejemplo tumores en mamlferos.
Antecedentes
El diagnostico precoz de enfermedades tumorales malignas desempena un papel importante en el pronostico de supervivencia de un paciente de tumor. Para este diagnostico, los metodos de obtencion de imagenes diagnosticas no invasivos son una ayuda importante. En los ultimos anos se ha encontrado que en particular la TEP (tomografla de emision de positrones) resulta particularmente util. La sensibilidad y especificidad de la tecnologla TEP depende esencialmente de la sustancia (trazador) productor de senal que se utilice y de la distribucion del mismo en el cuerpo. En la busqueda de trazadores adecuados se ha intentado utilizar determinadas propiedades de los tumores que diferencian el tejido tumoral del tejido circundante sano. El isotopo comercial preferido utilizado para las aplicaciones de TEP es 18F. Debido a la corta semivida, inferior a 2 horas, 18F resulta particularmente exigente respecto a la preparacion de trazadores adecuados. Este isotopo no permite complicadas y largas vlas de slntesis y procedimientos de purificacion, ya que en caso contrario una cantidad considerable de radioactividad del isotopo ya se habra desintegrado antes de que el trazador pueda se utilizado para el diagnostico. Por lo tanto, con frecuencia no resulta posible aplicar vlas de slntesis establecidas para las fluoraciones no radioactivas a la slntesis de trazadores de 18F. Ademas, la elevada actividad especlfica del 18F (aproximadamente 80 GBq/nmol) conduce a cantidades de sustancia muy bajas de [18F]fluor para la slntesis del trazador, requiriendo a su vez un exceso extremo de precursor, provocando que el resultado de una estrategia de radioslntesis basada en una reaccion de fluoracion no radioactiva resulte impredecible.
La FDG ([18F]-2-fluorodesoxiglucosa)-TEP es un auxiliar ampliamente aceptado y utilizado frecuentemente en el diagnostico y seguimiento cllnico adicional de los trastornos tumorales. Los tumores malignos compiten con el organismo huesped para la glucosa como aportacion de nutriente (Warburg O., Uber den StoffWechsel der Carcinomzelle [The metabolism of the carcinoma cell], Biochem. Zeitschrift 152:309-339, 1924; Kellof G., Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development, Clin. Cancer Res. 11(8):2785-2807, 2005). En comparacion con las celulas circundantes del tejido normal, las celulas tumorales habitualmente presentan un metabolismo de la glucosa incrementado. Ello se aprovecha al utilizar fluorodesoxiglucosa (FDG), un derivado de la glucosa que resulta crecientemente transportado al interior de la celulas en donde, sin embargo, resulta capturado metabolicamente como FDG 6-fosfato tras la fosforilacion ("efecto Warburg"). De acuerdo con lo anterior, la FDG marcada con 18F es un trazador eficaz para la detection de trastornos tumorales en paciente utilizando la tecnologla TEP. En la busqueda de nuevos trazadores para TEP recientemente se han utilizado crecientemente aminoacidos para la obtencion de imagenes de TEP-18F (por ejemplo (revision): Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 29(5):681-90, mayo de 2002). En esta referencia, algunos de los aminoacidos marcados con 18F resultan adecuados para medir la tasa de slntesis de las protelnas, aunque la mayorla de los demas derivados resultan adecuados para medir la incorporation celular directa en el tumor. Los aminoacidos marcados con 18F conocidos se derivan de, por ejemplo, el aminoacido tirosina, el aminoacido fenilalanina, el aminoacido prolina, el aminoacido asparagina y aminoacidos no naturales (por ejemplo J. Nucl. Med. 32:1338-1346, 1991; J. Nucl. Med. 37:320-325, 1996; J. Nucl. Med. 42:752-754, 2001 y J. Nucl. Med. 40:331-338, 1999).
Recientemente la utilization y la slntesis de derivados de acido glutamico marcados con 18F/19F y derivados de glutamina ha sido publicada (documentos n° WO2008/052788, n° WO2009/141090 y n° WO2009/141091). Se han sometido a ensayo en primeros estudios cllnicos compuestos con resultados precllnicos muy prometedores (documento n° WO2008/052788; J. Med. Chem. (54):406-410, 2011; J. Nucl. Med. 51(suplemento 2):1535, 2010). Para el acido [18F]-4-fluoroglutamico se ha encontrado una buena incorporacion en el tumor. Sin embargo, se ha detectado cierta cantidad de desfluoracion, la cual influye negativamente sobre la proportion tumor-fondo (J. Nucl. Med. 51(suplemento 2):118, 2010). Se han obtenido resultados superiores aplicando acido (S)-4-(3-[18F]fluoropropil)- L-glutamico en primeros estudios cllnicos. Se han obtenido resultados muy buenos en la deteccion del cancer de pulmon (Koglin et al., resumen n° 412, SNM 2011, San Antonio; Baek et al., resumen n° 195, SNM 2011, San Antonio).
Los grupos salientes comunes para el marcado en posiciones alquilo descritos en la literatura son sulfonatos tales como mesilato, tosilato y triflato o haluros (Ernst Schering Res. Found Workshop (62):15-50, 2007, y Eur. J. Org. Chem., 2853-2873, 2008).
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Se han publicado nuevos grupos salientes con diferentes alcances. Lu et al. describe la utilizacion de grupos salientes que ya contienen el catalizador de transferencia de fase para la introduccion del [18F]fluor (Lu et al., J. Org. Chem. (74):5290-5296, 2009). Estos grupos salientes contienen un arilsulfonato y una unidad quelante que esta unida al anillo arilo mediante un anillo eter.
Ademas, se ha informado de la utilizacion de grupos salientes especiales que permiten la eliminacion del precursor en una etapa de purificacion tras el marcado radioactivo (documento n° WO2011/006610). Los grupos salientes descritos son sulfonatos que contienen una parte lipofllico que permiten una purificacion simple.
Para la slntesis de acido 4-(3-[18F]fluoropropil)-L-glutamico se han descrito diferentes precursores.
En los documentos n° WO2008/052788 y n° WO2009/141091, el precursor es una combinacion de grupos protectores amino y carboxilo y grupos salientes, todos conocidos, tales como cloro, bromo, derivados de sulfonato tales como toxiloxi, resultante en un precursor de marcado radioactivo de 18F adecuado en forma aceitosa. El documento n° WO2010/000409 se refiere a la utilizacion de nuevos precursores perfluorados, su marcado radioactivo con 18F y la purificacion del compuesto resultante. Estos metodos tambien han sido aplicados para la preparacion del acido 4-(3-[18F]fluoropropil)-L-glutamico.
Sin embargo, la slntesis del compuesto sigue constituyendo un reto. Un factor importante en la production del radiotrazador es un precursor adecuado para el marcado radioactivo con 18F. Debido a la presencia de diferentes grupos funcionales (grupo carboxllico, grupo amino), resulta necesaria la introduccion de grupos protectores para llevar a cabo el marcado radioactivo sin perdida de grupos funcionales. Ademas, la presencia de un grupo saliente resulta necesaria para permitir la introduccion nucleofllico del marcado 18F.
Hasta el momento no se ha descrito ningun precursor solido para la slntesis de acido 4-(3-[18F]fluoropropil)-L- glutamico.
Problema que debe resolver la invencion y su solucion
Para el uso cllnico rutinario del acido 4-(3-[18F]fluoropropil)-L-glutamico, se requiere un procedimiento de fabrication fiable y robusto que cumpla con los requisitos de las buenas practicas de fabricacion (BPF) y proporcione una solucion inyectable estable (isotonica, de pH apropiado) del radiotrazador con un bajo contenido de impurezas.
Frente a la corta semivida del 18F (110 min.), el procedimiento debe proporcionar un elevado rendimiento radioqulmico del trazador marcado radioactivamente dentro del corto tiempo de slntesis (preferentemente inferior a 60 min.).
La fabricacion del trazador marcado radioactivamente habitualmente se lleva a cabo en sistemas automatizados. Par aplicaciones rutinarias, frecuentemente se utilizan kits prefabricados que contienen (entre otros) la cantidad requerida de precursor. En general, los reactivos utilizados para la preparacion del trazador marcado radioactivamente (incluyendo el precursor) requieren suficiente estabilidad para el transporte y almacenamiento.
Ademas, la naturaleza flsicoqulmica del precursor tambien resulta muy importante: los precursores aceitosos o resinosos causan problemas tecnicos durante el rellenado (por ejemplo en kits). El pesado de una cantidad exacta de precursor resulta tediosos y caro o la cantidad pesada no es exacta. Lo ultimo puede provocar problemas de slntesis o resultar en un contenido mas elevado de impurezas. Por lo tanto, resulta preferible disponer de precursores solidos.
Los derivados del acido glutamico de la presente invencion de formulas la e Ila, as! como de formulas Ib e Ilb, presentan dos estereocentros en las posiciones 2 y 4. Un metodo para fabricar dichos compuestos debe garantizar una elevada pureza optica.
Los derivados de acido glutamico marcados con 18F de formulas Illa-F18 y IVa-F18, as! como Illb-F18 y IVb-F18 tambien presentan dos estereocentros en las posiciones 2 y 4. Un metodo para la preparacion de dichos compuestos debe garantizar que las condiciones de reaction de marcado no conduzcan a un grado significativo de epimerizacion en uno o ambos estereocentros.
Por lo tanto, para la preparacion de acido (S)-4-(3-[18F]fluoropropil)-L-glutamico o para (R)-4-(3-[18F]fluoropropil)-L- glutamico resulta deseable disponer de un precursor que sea:
1. estable
2. solido y
3. marcado bajo condiciones suficientemente suaves que impidan la perdida de integridad estereoqulmica.
La presente invencion resuelve los problemas anteriormente indicados al proporcionar precursores estables (por ejemplo bajo almacenamiento a >-20°C), opticamente puros y suficientemente reactivos para la preparacion de derivados de glutamato marcados con fluor.
Los sintetizadores controlados a distancia para el marcado de 18F son adaptables a dichos precursores, permitiendo una fabricacion en cumplimiento de las BPF del radiotrazador.
Sumario de la invencion
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Para la slntesis de acido (S)-4-(3-[18F]fluoropropil)-L-glutamico se han inventando nuevos precursores de marcado estables y solidos de formula la. Se han resuelto los problemas anteriormente indicados mediante la introduccion de una combinacion especial de grupos protectores y grupos salientes. En especial la utilizacion de un grupo protector tritilo en la funcionalidad amino en combinacion con un anillo aromatico que contiene grupo saliente ha resultado en 15 compuestos solidos. Los precursores resultantes pueden marcarse radioactivamente con 18F facilmente y desprotegerse para obtener acido (S)-4-(3-[18F]fluoropropil)-L-glutamico (esquema 1a). Los nuevos precursores de formula lb que portan el sustituyente en C-4 en orientacion "R" pueden utilizarse para la preparacion de acido (R)-4-(3-[18F]fluoropropil)-L-glutamico (esquema 1b).
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La presente invencion proporciona ademas metodos para la preparacion de compuestos marcados radioactivamente de formulas IV-F18, IVa-F18 y IVb-F18 que utilizan los compuestos dados a conocer en la presente memoria de formulas I, la e Ib.
Descripcion detallada de la invencion
En un primer aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula I (precursores),
imagen3
en la que:
R1 es trifenilmetilo (tritilo),
A se selecciona de entre el grupo:
a) arilo monoclclico,
b) arilo biclclico,
c) biarilo,
d) heteroarilo monoclclico, y
e) heteroarilo biclclico
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opcionalmente, A porta uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende:
a) halogeno,
b) nitro,
c) alquilo,
d) trifluorometilo y
e) Z,
en el que Z es:
imagen4
R1 es trifenilmetilo (tritilo),
# indica la posicion del enlace con A, e
isomeros unicos, tautomeros, diastereomeros, enantiomeros, estereoisomeros, mezclas estereoisomericas de los mismos y
sales adecuadas de los mismos.
Caracterfsticas preferidas:
preferentemente A se selecciona de entre el grupo:
a) fenilo,
b) bifenilo,
c) naftilo y
d) quinolinilo,
opcionalmente A porta 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende:
a) halogeno,
b) nitro,
c) alquilo C1-C3,
d) trifluorometilo y
e) Z.
Mas preferentemente, A se selecciona de entre el grupo:
a) fenilo,
b) bifenilo,
c) naftilo y
d) quinolinilo,
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opcionalmente A porta 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende:
a) halogeno,
b) nitro,
c) trifluorometilo y
d) Z.
Todavla mas preferentemente, A se selecciona de entre el grupo:
a) fenilo,
b) bifenilo,
c) naftilo y
d) quinolinilo,
opcionalmente A porta 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende:
a) cloro,
b) nitro,
c) trifluorometilo y
d) Z.
Todavla mas preferentemente, A se selecciona de entre el grupo:
a) fenilo,
b) bifenilo,
c) naftilo y
d) quinolinilo,
opcionalmente A porta 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende:
a) cloro,
b) nitro y
c) trifluorometilo.
Todavla mas preferentemente A se selecciona de entre el grupo:
a) fenilo,
b) bifenilo,
c) naftilo y
d) quinolinilo,
opcionalmente A porta 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre cloro y opcionalmente A porta 1 sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste de:
a) nitro y
b) trifluorometilo.
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En una forma de realizacion preferida A es fenilo, opcionalmente sustituido tal como se ha indicado anteriormente.
En otra forma de realizacion preferida, A es bifenilo, sustituido opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente.
En otra forma de realizacion preferida, A es naftilo, sustituido opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente.
En otra forma de realizacion preferida, A es quinolinilo, sustituido opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente.
En una forma de realizacion mas preferida, A es nitrofenilo.
En otra forma de realizacion mas preferida, A es bifenilo.
En otra forma de realizacion mas preferida, A es quinolinilo.
En otra forma de realizacion mas preferida, A es bifenil-Z.
En otra forma de realizacion mas preferida, A es nitro-(trifluorometil)fenilo.
En otra forma de realizacion mas preferida, A es naftilo.
En otra forma de realizacion mas preferida, A es triclorofenilo.
En otra forma de realizacion mas preferida, A es nitronaftilo.
En una forma de realizacion todavla mas preferida, A es:
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En otra forma de realizacion todavia mas preferida, A es:
imagen6
En otra forma de realizacion todavia mas preferida, A es:
imagen7
En otra forma de realizacion todavia mas preferida, A es:
imagen8
En otra forma de realizacion todavia mas preferida, A es:
imagen9
En otra forma de realizacion todavia mas preferida, A es:
r.F
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En otra forma de realizacion todavia mas preferida, A es:
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En otra forma de realizacion todavia mas preferida, A es:
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En otra forma de realizacion todavia mas preferida, A es:
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ci
En otra forma de realizacion todavia mas preferida, A es:
imagen14
NO,
En otra forma de realizacion todavia mas preferida, A es:
imagen15
# indica la posicion del enlace con A en la formula I.
El termino "halogeno" se refiere a cloro, fluor, yodo o bromo. Preferentemente, halogeno se refiere a cloro.
El termino "alquilo" se refiere a un alquilo C1-C6 ramificado o no ramificado. Preferentemente, alquilo es metilo, etilo o propilo.
En una forma de realizacion preferida, la formula I se refiere a compuestos con la configuracion (2S,4S) (compuesto de formula la) con una pureza diastereomerica y enantiomerica >80%, preferentemente >90%, mas preferentemente de 95% y todavia mas preferentemente >98%.
imagen16
en la que A y R1 son tal como se ha definido para la formula I, anteriormente.
En otra forma de realizacion preferida, la formula I se refiere a compuestos con la configuracion (2S,4R) (compuesto de formula Ib) con una pureza diastereomerica y enantiomerica >80%, preferentemente >90%, mas preferentemente de 95% y todavia mas preferentemente >98%.
imagen17
en la que A y R1 son tal como se ha definido para la formula I, anteriormente.
imagen18
5 Un compuesto preferido de formula I es (4S)-4-(3-{[(3-nitrofenil)sulfonil]oxi}propil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo:
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Un compuesto preferido de formula I es (4S)-4-{3-[(bifenil-4-ilsulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo:
10
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Un compuesto preferido de formula I es (4S)-4-{3-[(2-naftilsulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo:
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Un compuesto preferido de formula I es (4S)-4-{3-[(1-naftilsulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo:
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5 Un compuesto preferido de formula I es (4S)-4-(3-{[(2,4,6-triclorofenil)sulfonil]oxi}propil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc- butilo:
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10 Un compuesto preferido de formula I es (2S,4S,2'S,4'S)-2,2'-[bifenil-4,4'-diil-bis(sulfoniloxipropano-3,1-diil)]bis[4- (tritilamino)pentanodioato] de tetra-terc-butilo:
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15 Un compuesto preferido de formula I es (4S)-4-(3-{[(7-nitro-1-naftil)sulfonil]oxi}propil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc- butilo:
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Un compuesto preferido de formula I es (4S)-4-(3-{[4-metilfenil)sulfonil]oxi}propil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo:
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Un compuesto preferido de formula I es (4ft)-4-(3-{[4-metilfenil)sulfonil]oxi}propil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo:
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Un compuesto preferido de formula I es (4R)-4-{3-[(2-naftilsulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo:
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El segundo aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de formula I, Ia o Ib en forma solida. Preferentemente, la presente invencion se refiere a los compuestos solidos de formula I, Ia o Ib tal como se han listado anteriormente.
Asimismo, la invencion se refiere a procedimientos para la obtencion de una forma cristalina de compuestos de formula I, Ia o Ib. Los procedimientos de cristalizacion son bien conocidos por el experto en la materia.
En una forma de realization preferida, la presente invencion se refiere a compuestos cristalinos de formula I, Ia o Ib.
Preferentemente el compuesto siguiente se encuentra en una forma cristalina: (4S)-4-{3-[(2-naftilsulfonil)oxi]propil}- N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo.
Preferentemente, el compuesto siguiente se encuentra en una forma cristalina: (4R)-4-{3-[(2-naftilsulfonil)oxi]propil}- N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo.
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Metodo para la obtencion de compuestos de formula I
El metodo para la obtencion de compuestos de formula I se lleva a cabo mediante sulfonilacion del grupo hidroxi en la formula II con un haluro de sulfonilo (preferentemente cloruro de sulfonilo) o anhidrido adecuado con un sustituyente adecuado A para formar un compuesto de formula I tal como se ha definido anteriormente.
El metodo para la obtencion de compuestos de formula I comprende la etapa:
- sulfonilacion de compuesto de formula II con un haluro de sulfonilo (preferentemente cloruro de sulfonilo) o anhidrido de sulfonilo presentando ambos un sustituyente adecuado A.
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A se selecciona de entre el grupo:
a) arilo monociclico,
b) arilo biciclico,
c) biarilo,
d) heteroarilo monociclico y
e) heteroarilo biciclico,
opcionalmente A porta uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende:
a) halogeno,
b) nitro,
c) alquilo,
d) trifluorometilo y
e) Z,
Z es:
R1 es trifenilmetilo (tritilo),
# indica la posicion del enlace con A.
En otra forma de realizacion, se hace reaccionar un haluro de bis-sulfonilo X-SO2-A-SO2-X con dos moleculas de compuesto de formula II, obteniendo un compuesto de formula I, en la que A se sustituye por Z tal como se ha indicado anteriormente. X es halogeno, preferentemente X es cloro.
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Preferentemente, el metodo se lleva a cabo haciendo reaccionar compuestos de formula 11 a para la obtencion de compuestos de formula la con configuracion (2S,4S):
sulfonilacion de compuesto de formula I la con un haluro de sulfonilo (preferentemente cloruro de sulfonilo) o anhldrido de sulfonilo, presentando ambos un sustituyente adecuado A.
Fbrmula lla
Fbrmula la
0 0
H,C II II CH,
h3c-)— o '(~ch,
H,C j HN CH,
R1
HO
en las que A y R1 se han definido anteriormente. Metodo para la obtencion de compuestos de formula lb
o o
CH. CH
HN CH.
R
V
A "o
Preferentemente, el metodo se lleva a cabo haciendo reaccionar compuestos de formula llb para la obtencion de compuestos de formula lb con configuracion (2S,4R):
- sulfonilacion de compuesto de formula llb con un haluro de sulfonilo (preferentemente cloruro de sulfonilo) o anhldrido de sulfonilo, presentando ambos un sustituyente adecuado A.
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En otra forma de realization preferida, el metodo se lleva a cabo haciendo reaccionar una mezcla de compuestos de formulas lla y llb, obteniendo una mezcla de compuestos de formula la con configuracion (2S,4S) y compuestos de formula lb con configuracion (2S,4R) que pueden separarse mediante metodos conocidos por el experto en la materia (por ejemplo cromatografla, cristalizacion) con el fin de obtener compuestos aislados de formula la y
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en las que A y R1 han sido definidos anteriormente.
Los reactivos, solventes y condiciones que pueden utilizarse para dicha sulfonilacion son comunes y bien conocidos por el experto en la materia (J. March, Advanced Organic Chemistry, 4a ed., 1992, John Wiley & Sons, pagina 352 y posteriores).
La sulfonilacion de los compuestos de formula II para formar compuestos de formula I se llevo a cabo en un solvente inerte adecuado, en presencia de una base adecuada, opcionalmente en un reactor de microondas en el caso de que la reaccion se lleve a cabo a una temperatura elevada, una temperatura de entre -10°C y 150°C y a una presion de hasta 5 bar.
Los solventes inertes adecuados son amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N- metilpirrolidinona; eteres tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o dioxano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o cloroformo, u otros tales como acetonitrilo.
Las bases adecuadas con carbonatos de alcali, tales como carbonato sodico o carbonato potasico; bicarbonatos de alcali tales como bicarbonato de potasio, o bases organicas tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina o DBU (1,8-diazabiciclo(5.4.0)-undec-7-eno).
Los solventes inertes preferidos son diclorometano o tetrahidrofurano.
Las bases preferidas son trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina.
Las caracterlsticas preferidas y formas de realization dadas a conocer para compuestos de formula general I, la, Ib, II, 11 a y 11 b se incorporan en la presente memoria.
En un cuarto aspecto, la invention se refiere a metodos para la obtencion de compuestos de formula IV-F18.
Metodo para la obtencion de IV-F18: mediante marcado directo de compuestos de formula I.
El metodo directo para la obtencion de compuestos de formula IV-F18 comprendla las etapas:
- reaccion del compuesto de formula I con un agente de fluoracion con 18F, obteniendo un compuesto de formula III-F18, y
- desproteccion del compuesto obtenido de formula III-F18, obteniendo un compuesto de formula IV-F18, en el que:
el compuesto de formula III-F18 es:
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R1 es trifenilmetilo (tritilo) y el compuesto de formula IVa-F18 es:
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Opcionalmente, despues del metodo se lleva a cabo la purification del compuesto de formula IVa-F18 mediante extraction en fase solida. Preferentemente se utilizan cartuchos o columnas de extraction en fase solida.
Preferentemente, el metodo directo para la obtencion de compuestos de formula IVa-F18 comprende las etapas
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siguientes:
- la reaccion de compuesto de formula la con un agente de fluoracion con 18F con el fin de obtener compuesto de formula IIIa-F18 y
- la desproteccion del compuesto obtenido de formula Illa-F18 para la obtencion de compuesto de formula IVa- F18,
en la que,
el compuesto de formula IIIa-F18 es:
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R1 es trifenilmetilo (tritilo) y compuesto de formula IVa-F18 es:
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Opcionalmente despues del metodo se lleva a cabo la purification del compuesto de formula IVa-F18 mediante extraction en fase solida. Preferentemente se utilizan cartuchos de extraction en fase solida o columnas.
18 18 18 18 18 18 El agente de fluoracion con F se ejemplifica mediante, aunque sin limitation, K F, H F, Rb F, Cs F y Na F.
Opcionalmente, el agente de fluoracion con 18F comprende un agente quelante, tal como un criptando (por ejemplo 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]-hexacosano - Kryptofix®) o un eter corona (por ejemplo 18-corona-6).
El agente de fluoracion con 18F tambien puede ser una sal tetraalquilamonio de 18F- o una sal tetraalquilfosfonio de 18F-, conocidas por el experto en la materia, por ejemplo fluoruro[18F] de tetrabutilamonio o fluoruro de tetrabutilfosfonio[18F].
Preferentemente, el agente de fluoracion con
18F es Cs18F, K18F o fluoruro[18F]
de tetrabutilamonio.
Los reactivos, solventes y condiciones que pueden utilizarse para dicha fluoracion son comunes y bien conocidos por el experto en la materia. Ver, por ejemplo, J. Fluorine Chem. 27:177-191, 1985; Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, 2006, en: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L. (editores), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging, Springer, Berlin Heidelberg, paginas 15 a 50). Preferentemente, los solventes utilizados en el presente metodo son DMF, DMSO, acetonitrilo, DMA, THF o mezclas de los mismos, preferentemente el solvente es acetonitrilo.
Puede llevarse a cabo calentamiento mediante calentamiento convencional o calentamiento con microondas.
En otra forma de realization preferida, el metodo directo para obtener compuestos de formula IVb-F18 comprende las etapas:
- reaccion del compuesto de formula Ib con un agente de fluoracion con 18F, obteniendo un compuesto de formula IIIb-F18, y
- desproteccion del compuesto obtenido de formula IIIb-F18, obteniendo un compuesto de formula IVb-F18,
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en las que:
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R1 es trifenilmetilo (tritilo) y el compuesto de formula IVb-F18 es:
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Opcionalmente, despues del metodo se lleva a cabo la purificacion del compuesto de formula IVb-F18 mediante extraccion en fase solida. Preferentemente se utilizan cartuchos o columnas de extraccion en fase solida.
El agente de fluoracion con
18F se ejemplifican, aunque sin limitacion, K18F, H
18F, Rb18F, Cs18F y Na18F.
Opcionalmente, el agente de fluoracion con 18F comprende un agente quelante, tal como un criptando (por ejemplo 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]-hexacosano - Kryptofix®) o un eter corona (por ejemplo 18-corona- 6).
El agente de fluoracion con 18F tambien puede ser una sal tetraalquilamonio de 18F- o una sal tetraalquilfosfonio de 18F-, conocidas por el experto en la materia, por ejemplo fluoruro[18F] de tetrabutilamonio o fluoruro de tetrabutilfosfonio[18F].
Preferentemente, el agente de fluoracion con
18F es Cs18F, K18F o fluoruro[18F]
de tetrabutilamonio.
Los reactivos, solventes y condiciones que pueden utilizarse para dicha fluoracion son comunes y bien conocidos por el experto en la materia. Ver, por ejemplo, J. Fluorine Chem. 27:177-191, 1985; Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, 2006, en: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L. (editores), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, paginas 15 a 50). Preferentemente, los solventes utilizados en el presente metodo son DMF, DMSO, acetonitrilo, DMA, THF o mezclas de los mismos, preferentemente el solvente es acetonitrilo.
Puede llevarse a cabo calentamiento mediante calentamiento convencional o calentamiento con microondas.
En una forma de realizacion preferida, se prepara un compuesto de formula IV haciendo reaccionar un compuesto de formula I con un reactivo de [18F]fluor. A continuacion, se cortan grupos protectores mediante hidrolisis acida y se purifica compuesto de formula mediante extraccion en fase solida.
Mas preferentemente, el reactivo de [18F]fluor es complejo de potasio/[18F]fluor/kryptofix.
Mas preferentemente, la reaccion de un compuesto de formula I con el reactivo de [18F]fluor se lleva a cabo en acetonitrilo como solvente.
Mas preferentemente, se utiliza 1 a 25 pmoles, todavla mas preferentemente 1 a 20 pmoles y todavla mas preferentemente 5 a 10 pmoles de compuesto de formula I.
Mas preferentemente, el compuesto de formula I se hace reaccionar con el reactivo de [18F]fluor a una temperatura de entre 60°C y 160°C, mas preferentemente de entre 80°C y 140°C, todavla mas preferentemente de entre 100°C y 140°C.
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Mas preferentemente, para la hidrolisis acida se utiliza HCl, H2SO4 o H3PO4. Todavla mas preferentemente, para la hidrolisis acida se utiliza HCl 1M a 4M.
Mas preferentemente, se utiliza material de intercambio cationico para la purificacion del compuesto de formula IV. Todavla mas preferentemente, se utiliza uno o mas cartuchos MCX para la purificacion del compuesto de formula IV.
Mas preferentemente, se utiliza material de carbono poroso para la purificacion del compuesto de formula IV.
Todavla mas preferentemente se utiliza uno o mas cartuchos Hypercarb para la purificacion del compuesto de formula IV.
En una forma de realizacion preferida, el compuesto de formula I es un compuesto de formula la y el compuesto de formula IV es un compuesto de formula IVa.
En una forma de realizacion preferida, el compuesto de formula I es un compuesto de formula Ib y el compuesto de formula IV es un compuesto de formula IVb.
En una forma de realizacion preferida, se anade una base despues de la hidrolisis acida. Mas preferentemente, se anade NaOH despues de la hidrolisis acida. Todavla mas preferentemente, se anade NaOH 1M a 6M y la mezcla se calienta a una temperatura de entre 60°C y 100°C.
Las caracterlsticas preferidas y formas de realizacion dadas a conocer para compuestos de formula general I, Ia, Ib, III-F18, 111 a-F 18, 111 b-F 18, IV-F18, IVa-F18 y IVb-F18 se incorporan en la presente memoria.
En un quinto aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula II:
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en la que R1 es trifenilmetilo (tritilo) e
isomeros unicos, tautomeros, diastereomeros, enantiomeros, estereoisomeros, mezclas estereoisomericas o mezclas de los mismos y sales adecuadas de los mismos.
Preferentemente, los compuestos de formula II se refieren a compuestos con la configuracion (2S,4S) (compuesto de formula IIa):
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en la que R1 es trifenilmetilo (tritilo) correspondiente a (4S)-4-(3-hidroxipropil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo.
En otra forma de realizacion preferida, los compuestos de formula II se refieren a compuestos con la configuracion (2S,4R) (compuesto de formula I Ib):
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en la que R1 es trifenilmetilo (tritilo) correspondiente a (4R)-4-(3-hidroxipropil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo.
En otra forma de realizacion preferida, los compuestos de formula II se refieren a compuestos con la configuracion (2S) (compuesto de formula Ila/b):
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en la que R1 es trifenilmetilo (tritilo) correspondiente a 4-(3-hidroxipropil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo. En un sexto aspecto, la invencion se refiere a compuestos protegidos de formula Ill-F:
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en la que R1 es trifenilmetilo (tritilo),
F se refiere a un atomo de fluor e
isomeros unicos, tautomeros, diastereomeros, enantiomeros, estereoisomeros, mezclas estereoisomericas o mezclas de los mismos y sales adecuadas de los mismos.
Preferentemente, F es 18F o 19F.
Mas preferentemente, F es 18F (compuesto de formula III-F18).
Preferentemente, los compuestos de formula III se refieren a compuestos con la configuracion (2S,4S) (compuesto de formula IIIa-F):
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en la que:
R1 es trifenilmetilo (tritilo) y F se refiere a un atomo de fluor.
Preferentemente, F es 18F en el compuesto de formula IIIa-F.
Un compuesto preferido de formula 11 Ia-F 18 es (4S)-4-(3-[18F]fluoropropil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo.
En otra forma de realizacion preferida, los compuestos de formula III se refieren a compuestos con la configuracion (2S,4R) (compuesto de formula IIIb-F):
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en la que:
R1 es trifenilmetilo (tritilo) y F se refiere a un atomo de fluor.
Preferentemente, F es 18F en el compuesto de formula IIIb-F.
Un compuesto preferido de formula 111 b-F 18 es (4R)-4-(3-[18F]fluoropropil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo.
En un septimo aspecto, la invencion se refiere a una composicion que comprende un compuesto de formula I, la, II, lla, III-F, IIIa-F o 111 a-F 18 tal como se define en aspectos anteriormente indicados y en las formas de realizacion incluidas. Preferentemente, la composicion comprende un compuesto de formula I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III-F, IIIa-F, IIIb-F, IIIa-F18, IIIb-F18, tal como se ha definido en los aspectos anteriores y en las formas de realizacion incluidas.
En una primera forma de realizacion, la invencion se refiere a una composicion que comprende un compuesto de formula I, Ia o IIb y reactivos adecuados para una reaccion de fluoromarcadoy/o adyuvantes, entre otros, portadores, solventes o estabilizantes.
Al experto en la materia le resultaran evidentes adyuvantes que resultan adecuados para las formulaciones, preparaciones o composiciones farmaceuticas deseadas de acuerdo con su conocimiento experto.
Preferentemente, la composicion comprende compuestos ejemplificados, estereoisomeros y mezclas de los mismos, y sales adecuadas de los mismos, y portadores o diluyentes aceptables, tal como se ha indicado anteriormente.
En una segunda forma de realizacion, la invencion se refiere a una composicion que comprende un compuesto de formula II o IIa o IIb tal como se ha indicado anteriormente y adyuvantes opcionalmente adecuados. Entre estos adyuvantes se incluyen, entre otros, portadores, solventes o estabilizantes.
Al experto en la materia le resultaran evidentes adyuvantes que resultan adecuados para las formulaciones, preparaciones o composiciones farmaceuticas deseadas de acuerdo con su conocimiento experto.
La administracion de los compuestos, composiciones farmaceuticas o combinaciones segun la invencion se lleva a cabo en cualquiera de los modos generalmente aceptados de administracion disponibles de la tecnica. Resulta preferida la administracion intravenosa.
En un octavo aspecto, la invencion se refiere a un kit que comprende un vial o mas de un vial que comprende una cantidad predeterminada de compuestos de formula I, preferentemente compuestos de formula Ia o Ib. Mas preferentemente, el kit comprende compuestos de formula Ia.
Opcionalmente el kit comprende un portador, diluyente, excipiente o adyuvante aceptable.
Preferentemente, el kit comprende una cantidad predefinida de compuesto de formula I y uno o mas cartuchos/columnas de extraccion en fase solida para la purificacion del compuesto de formula IV-F18.
Preferentemente, el kit comprende un vehlculo o portador fisiologicamente aceptable y adyuvantes y conservantes opcionales, reactivos adecuados para llevar a cabo reacciones dadas a conocer en la presente memoria y/o para generar los reactivos de marcado de 18F. Ademas, el kit puede contener instrucciones de utilizacion.
Sfntesis general de compuestos de la invencion
Definiciones
Los terminos utilizados en la presente invencion se definen a continuacion pero no son limitativos del alcance de la misma.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "precursor" se refiere a un compuesto que puede utilizarse
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como material de partida para una reaccion de marcado radioactivo, en la que se sustituye un grupo saliente apropiado del precursor por un isotopo radioactivo [18F].
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresion "grupo protector de amina" se refiere a una entidad qulmica (tal como, por ejemplo, trifenilmetilo) unida qulmicamente a un grupo amina, que inhibe la participation de dicho grupo amina en reacciones qulmicas (ver Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, P. Wuts, T. Greene (Wiley)).
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresion "grupo protector de hidroxilo" se refiere a una entidad qulmica (tal como, por ejemplo, terc-butilo) unida qulmicamente a un grupo hidroxilo que inhibe la participacion de dichos grupos hidroxilo en reacciones qulmicas (ver Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, P. Wuts, T. Greene (Wiley)).
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "alquilo" se refiere a un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o de cadena ramificada, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo y neopentilo. Preferentemente, alquilo es alquilo C1-C3 de cadena lineal o de cadena ramificada.
El termino "arilo" representa un radical bivalente carboclclico aromatico mono- o bi-clclico que presenta, como regla general, 6 a 10 atomos de carbono, opcionalmente sustituidos, a menos que se indique lo contrario, con uno a cuatro "sustituyentes"; a tltulo de ejemplo y preferentemente fenilo o naftilo.
El termino "biarilo" representa un radical aromatico sustituido con un radical aromatico identico.
Preferentemente, biarilo es bifenilo.
El termino "heteroarilo" representa un radical bivalente mono- o bi-clclico aromatico que presenta, como regla general, 5 a 10, preferentemente 5 a 6, atomos anulares y hasta 3, preferentemente 1 heteroatomos de entre la serie que consiste de S, O y N; a tltulo de ejemplo e incluyendo, aunque sin limitation, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, triazolilo, en el que dicho "heteroarilo" se sustituye opcionalmente, a menos que se indique lo contrario, con uno a cuatro "sustituyentes". Preferentemente, el termino "heteroarilo" es piridilo o quinolinilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "arilsulfonilo" se refiere a grupos arilo unidos respectivamente al andamiaje respectivo con un grupo sulfonilo, es decir, -S(=O)2-O, siendo la fraction arilo tal como se ha definido anteriormente, tal como, por ejemplo, p-toluenosulfonilo.
El termino "halo" se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo.
El termino "sustituido" en cada uso pretende indicar que uno o mas hidrogenos en el atomo indicado en la expresion en la que se utiliza "sustituido" son sustituidos por una o multiples fracciones de entre el grupo que comprende halogeno, hidroxilo, nitro, alquil C1-C6-carbonilo, ciano, trifluorometilo, alquil C1-C6-sulfonilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1.C6 y alquil C1-C6-sulfanilo, con la condition de que no se exceda la valencia habitual del atomo respectivo y de que la sustitucion resulte en un compuesto qulmicamente estable, es decir, un compuesto que resulte suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento en un grado de pureza util a partir de una mezcla de reaccion, y la formulation en una composition farmaceutica.
Tal como se utiliza en la presente memoria, Cn-Cm indica el intervalo de numero de atomos de carbono que puede mostrar la fraccion respectiva, ilustrada por, aunque sin limitacion, por ejemplo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6, que puede mostrar 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, sin cubrir una sustitucion adicional opcional.
En el caso de que los centros quirales u otras formas de centro isomerico no se definan de otro modo en un compuesto segun la presente invention, todas las formas de dichos estereoisomeros, incluyendo enantiomeros y diastereoisomeros, pretenden encontrarse cubiertas en la presente memoria. Pueden utilizarse compuestos que contienen centros quirales como mezcla racemica o como mezcla enantiomericamente enriquecida o como mezcla diastereomerica o como mezcla diastereomericamente enriquecida, o dichas mezclas isomericas pueden separarse utilizando tecnicas bien conocidas, y puede utilizarse solo un estereoisomero individual. En los casos en que los compuestos pueden existir en formas tautomericas, cada forma tautomerica se contempla que se encuentre incluida en la presente invencion, se encuentre presente en el equilibrio o predominantemente en una forma.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "solventes" se refiere a los inorganicos, tales como agua, as! como a compuestos organicos, tales como acetonitrilo y mezclas de los mismos utilizadas para la disolucion de otro u otros compuestos solidos, llquidos o gaseosos.
Kit
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "kit" se refiere a un juego de materiales (tales como filtros) y
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compuestos qulmicos (tales como un precursor o solventes) necesarios para llevar a cabo el procedimiento de marcado radioactivo unico.
Marcado radioactivo
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresion "marcado radioactivo" se refiere a un procedimiento qulmico, en el que se une un isotopo radioactivo (tal como 18F) a una molecula seleccionada (tal como un precursor).
Desproteccion
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "desproteccion" se refiere a una o mas reacciones qulmicas, en las que un grupo qulmico protector, tal como tritilo, se elimina de la molecula y el grupo funcional de la molecula, tal como un grupo amino, se reestablece.
Desililacion
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "desililacion" se refiere a una o mas reacciones qulmicas, en las que un grupo sililo R3-Si, tal como terc-butildimetilsililo, se elimina de la molecula y se sustituye por un proton.
Cristalizacion
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "cristalizacion" se refiere a un proceso flsico-qulmico en el que precipitan cristales solidos a partir de una solucion, fundido o gas.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "portador" se refiere o es equivalente a sustituido.
Seccion experimental Abreviaturas
Boc
ferc-butiloxicarbonilo
br
Senal ancha (en datos de RMN)
c.d.
Corregido para degradacion
Cbz
Carboxibenzoilo
IQ
Ionizacion qulmica
d
Doblete
DAD
Detector de matriz de diodos
dd
Doblete de dobletes
ddd
Doblete de dobletes de dobletes
DIPEA
N,N-Diisopropiletilamina
dt
Doblete de tripletes
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
Dimetilsulfoxido
IE
Ionizacion electronica
DEDL
Detector evaporativo de dispersion lumlnica
IEP
Ionizacion por electropulverizacion
EtOAc
Acetato de etilo
Fmoc
fluorenilmetiloxicarbonilo
HPLC
Cromatografla llquida de alto rendimiento
GBq
Giga Bequerels
K2.2.2
4, 7, 13, 16, 21, 24-hexaoxa-1,10- diazabiciclo[8.8.8]-hexacosano (Kryptofix 222)
Kobs
Corresponde a la velocidad observada de reaccion basada en la cantidad de producto medida en la mezcla de reaccion en diferentes puntos temporales.
Krel
Corresponde a la velocidad de reaccion relativa, con un precursor como referencia y definido con el valor "1".
LiHMDS
bis(trimetilsilil)amida de litio
5
10
15
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25
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35
40
MBq
Mega Bequerel
MS
Espectrometrla de masas
MeCN
acetonitrilo
MTB
ferc-butil-eter metllico
m
Multiplete
mc
multiplete centrado
p.f.
Punto de fusion
n.c.d.
No corregido para degradacion
RMN
Espectroscopla de resonancia magnetica nuclear: los desplazamientos qulmicos (5) se expresan en ppm.
OPA
Orto-ftaldialdehldo
q
cuadruplete (cuarteto)
PMB
para-metoxibencilo
TA
Temperatura ambiente
s
Singlete
t
Triplete
TBDMS
ferc-butildimetilsililo
trt
Tritilo (=trifenilmetilo)
tBu, t-Bu, terc-Bu
terc-Butilo
THF
Tetrahidrofurano
THP
Tetrahidropirano
CCF
Cromatografla de capa fina
Parte general:
Todos los solventes y compuestos qulmicos se obtuvieron de fuentes comerciales y se utilizaron sin purificacion adicional. Se utilizaron solventes anhidros y atmosfera inerte (nitrogeno o argon) si no se indica lo contrario. La tabla anterior lista las abreviaturas utilizadas en el presente parrafo y en las secciones de productos intermedios y de Ejemplos en donde no se explican dentro del cuerpo del texto. Las formas de los picos de RMN se indican tal como aparecen en los espectros; no se han considerado posibles efectos de orden mas alto.
Se realizo un seguimiento de las reacciones mediante metodos conocidos por el experto en la materia, tal como la cromatografla de capa fina en fases estacionarias adecuadas, tales como placas recubiertas con gel de sllice de aluminio o vidrio, o los analisis de HPLC/UV.
Los compuestos y productos intermedios producidos segun los metodos de la invencion pueden requerir la purificacion. La purificacion de compuestos organicos es bien conocida por el experto en la materia y pueden existir varias maneras de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, puede no resultar necesaria ninguna purificacion. En determinados casos los compuestos pueden purificarse mediante cristalizacion. En algunos casos pueden eliminarse las impurezas mediante trituracion utilizando un solvente adecuado. En algunos casos los compuestos pueden purificarse mediante cromatografla de columna.
La cromatografla de columna, tal como se utiliza en lo sucesivo en la presente memoria, se refiere tlpicamente a cromatografla llquida preparativa en una fase estacionaria adecuada, tal como gel de sllice comercial o cartuchos de gel de sllice pre-empaquetados, por ejemplo gel de sllice Merck 60 (malla de 230 a 400) y eluyentes tales como gradientes de acetato de etilo/n-hexano.
Marcado radioactivo:
Todos los compuestos qulmicos se obtuvieron de fuentes comerciales, Aldrich y Merck, y se utilizaron sin purificacion adicional.
La slntesis radioqulmica se llevo a cabo utilizando un modulo GE MX Tracerlab. Se llevo a cabo una HPLC analltica en un sistema Agilent 1200. Los solventes para HPLC se obtuvieron de Aldrich.
Sfntesis generales
A. Alquilacion del esqueleto de glutamato
Los compuestos de la invencion pueden obtenerse mediante alquilacion de los derivados de glutamato A-1, tal como se muestra en el esquema 2.
5
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Esquema 2: alquilacion de esqueleto de glutamato (RA1 es un grupo protector de hidroxilo, RA2 es un grupo saliente y RA3 es un grupo protector de amina).
RA2 actua como grupo saliente (por ejemplo Br, I, sulfonato) y RA1 es un grupo protector.
La alquilacion de derivados de glutamato se describe en la literatura, por ejemplo M.A. Brimble et al., Bioorg. Med. Chem. 13:519-523, 2005; S. Hanessian et al., J. Org. Chem. 70:5070-5085, 2005; S. Hanessian et al., Org. Lett. 6:4683-4686, 2004; J. Zhang et al., Tetrahedron Lett. 44:1413-1415, 2003. Es bien conocido que la alquilacion proporciona selectivamente compuestos A-3 en el caso de que R1 sea un grupo protector de tipo carbamato (por ejemplo Boc o CBz). Pueden obtenerse mezclas de A-3 y A-4 y separarse mediante metodos cromatograficos en caso de que se utilicen otros grupos protectores (por ejemplo RA3=tritilo).
Son bien conocidos del experto en la materia metodos para convertir compuestos de formula A-3 en compuestos de formula Ila, incluyendo, por ejemplo:
A3 1
- la escision del grupo protector de amina R y la introduccion del grupo protector de amina R (por ejemplo la introduccion del grupo tritilo con cloruro de trifenilmetilo),
- la escision del grupo protector de hidroxilo RA1 (por ejemplo la desililacion con TBAF).
Los metodos adicionales para la slntesis de Ila son bien conocidos por el experto en la materia, por ejemplo la alilacion de A-1 utilizando bromuro de alilo y la posterior hidroboracion.
B. Slntesis de sulfonatos
Los precursores de compuestos 18F-alquilo de formulas generales I y la pueden sintetizarse a partir de los compuestos hidroxilo respectivos de formulas generales II y IIa segun metodos conocidos de la tecnica (J. March, Advanced Organic Chemistry, 4a ed., 1992, John Wiley & Sons, paginas 352 y posteriores).
C. Fluoracion con 18F
La radioslntesis de los compuestos marcados con 18F de la invention puede llevarse a cabo de multiples maneras utilizando metodos conocidos y descritos en la literatura y bases de datos disponibles para el experto en la materia.
Mas especlficamente, los compuestos segun las formulas generales III-F18 y IV-F18 pueden sintetizarse a partir de I tal como se describe de manera general en el esquema 4. Dichas fluoraciones nucleofllicas son conocidas por el experto en la materia y tambien se describen en la literatura, para revisiones y referencias citadas en las mismas ver, por ejemplo, Cai et al., Eur. J. Org. Chem. 2853, 2008; Ametamey et al., Chem. Rev. 108:1501, 2008; Miller et al., Angew. Chem. Int. Ed. 47:8998, 2008.
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-f
CH
CH
F18
F18
ntesis de compuestos marcados
8F
de
formulas
F18
IV
F18
Esqu
con
ema
Metodos de HPLC
Metodo A1 (analitica del (4S)-4-(3-hidroxipropil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo)
Columna: ChiralPak IA, 4,6x250 mm
Fase movil: IPA al 5%/n-heptano
Caudal: 1 ml/min.
Longitud de onda: 214/254 nm
Metodo A2 (para Id)
Columna: X-Bridge
Fase movil: Acetonitrilo/agua 20:80 a 100% de agua
Caudal: 1 ml/min.
Longitud de onda: 214 nm
10 Metodo 3 (para la a Ic y le a Ij)
Columna: X-Bridge
Fase movil: Acetonitrilo/agua 15:80 a 100% de agua
Caudal: 1 ml/min.
Longitud de onda: 214 nm
Metodo 4 (fluoracion con 19F)
Columna: Phenomenex Lux 5U Amilosa-2
Fase movil: IPA al 10%/Hex.
Caudal: 1 ml/min.
Longitud de onda: 214 nm 15
Metodo 5 (marcado radioactivo con 18F)
Columna: Phenomenex Luna 5p C18(2); 250*4,6 mm
Fase movil: A: Na2HPO4 10 mM, pH 7,4, B: acetonitrilo
Gradiente: 0 min. 12% de B, 15 min. 12% de B, 16 min. 100% de B, 18 min. 100% de B, 20 min. 12% de B,
23 min. 12% de B Caudal: 1,2 ml/min.
Longitud de onda: 340 nm
Derivatizacion: Se mezclaron 10 ml de la solution de producto con 30 ml de reactivo OPA (Thermo Scientific,
n° 26015). Tras 1 min. de reaction a temperatura ambiente, la solucion se aplico a la HPLC.
Preparation de productos intermedios I
20 1
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1. Protection con Cbz
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en diclorometano (60 ml) se le anadio una solucion de cloroformato de bencilo (1,74 ml, 12,2 mmoles) en diclorometano (30 ml). La solucion se agito durante 30 min. a temperatura ambiente. Tras la evaporation de los solventes, se introdujo el residuo en acetato de etilo y agua. Se separo la fase organica, se lavo con agua y solucion hipersalina y se seco sobre sulfato sodico. Tras la filtration, la solucion se evaporo y el producto en bruto se purifico mediante cromatografla flash (acetato de etilo/n-hexano: 10/90 a 20/80), proporcionando el producto deseado (3,65 g, 91%) en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,43 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,84-1,96 (m, 1H), 2,06-2,18 (m, 1H), 2,20-2,40 (m, 2H), 4,20-4,30 (q, J=8,0 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,34 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,27-7,40 (m, 5H).
2. Alquilacion
Una solucion de N-[(benciloxi)carbonil]-L-glutamato de di-terc-butilo (4,77 g, 12,12 mmoles) en THF (76 ml) se enfrio a -78°C y se anadio lentamente una solucion 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida de litio (25,45 ml, 25,45 mmoles) en THF. Se agito la solucion durante 45 min. a -78°C y se anadio gota a gota a -78°C una solucion de trifluorometanosulfonato de 3-(terc-butildimetilsililoxi)propilo (5,08 g, 15,76 mmoles) en THF (25 ml). Tras agitar durante 2 h, la mezcla de reaccion se desactivo con una solucion acuosa 2,0 N de NH4Cl y se calento hasta la temperatura ambiente y se concentro al vaclo. La solucion acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo, la fase organica agrupada se lavo con agua y solucion hipersalina y se seco sobre sulfato sodico. Tras la filtracion, se evaporo la solucion y el producto en bruto se purifico mediante cromatografla flash (acetato de etilo/n-hexano 10/90), proporcionando el producto deseado (4,62 g, 67%) en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 0,04 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,48-1,62 (m, 4H), 1,75-1,86 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 3,50-3,62 (m, 2H), 4,16-4,25 (q, J=8,8 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,14 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,28-7,38 (m, 5H); RMN-13C (100 MHz, CDCla) 5 -5,30, 18,31, 25,93, 27,95, 28,03, 29,12, 30,01, 34,32, 43,14, 53,75, 62,71, 66,89, 80,68, 82,12, 110,00, 128,09, 128,12, 128,46, 136,27, 156,02, 171,53, 174,93; EM (IEP, modo de iones positivos) CaoH51NO7Si: m/z 588,5 [(M+Na]+].
3. Desproteccion de Cbz y protection con tritilo
A una solucion de (4S)-N-[(benciloxi)carbonil]-4-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)-L-glutamato de di-terc-butilo (4,158 g, 7,349 mmoles) en MeOH (140 ml) se le anadio Pd/C al 10% (2,346 g, 2,2046 mmoles) bajo una atmosfera de argon. Tras enjugar con gas hidrogeno, la solucion se suspendio durante 18 h a temperatura ambiente. Tras la filtracion con Celite, la solucion se evaporo. El residuo se disolvio en diclorometano (130 ml). Se anadio DIPEA (3,5 ml, 20,337 mmoles) y cloruro de trifenilmetilo (2,268 g, 8,135 mmoles). La mezcla de reaction se agito durante 2 h a temperatura ambiente y despues se anadio agua. La mezcla de reaccion se extrajo con diclorometano. La solucion organica agrupada se lavo con agua y se seco sobre sulfato sodico. Tras la filtracion, se evaporo la solucion y el producto en bruto se purifico mediante cromatografla flash (acetato de etilo/n-hexano: 5/95), proporcionando el producto deseado (3,64 g, 79% de rendimiento global) en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 5 0,05 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,16 (s, 9H), 1,33 (s, 9H), 1,46-1,72 (m, 5H), 2,12-2,22 (m, 1H), 2,28-2,40 (m, 1H), 2,70-2,82 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,59 (t, J=5,6 Hz, 2H), 7,15-7,20 (m, 3H), 7,20-7,28 (m, 6H), 7,42-7,52 (m, 6H); RMN-C (100 MHz, CDCb) 5 -5,26, 18,35, 25,98, 27,87, 28,06, 29,93, 30,41, 39,04, 42,67, 55,27, 62,84, 71,14, 80,04, 80,84, 126,31, 127,79, 128,89, 146,35, 174,58, 174,67; EM (IEP) C41H59NO5SN m/z 696,9 [(M+Na)+]
4. Desililacion
A una solucion de (4S)-4-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (3,64 g, 5,40 mmoles) en THF (40 ml) se le anadio TbAf (1,0 M en tHf, 10,8 ml, 10,8 mmoles). La solucion se agito durante 1,5 h a temperatura ambiente. Tras la evaporacion del solvente, el producto en bruto se purifico mediante cromatografla flash (acetato de etilo/n-hexano 40/60), proporcionando el producto deseado (2,55 g, 84%) en forma de un solido blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,15 (s, 9H), 1,32 (s, 9H), 1,50-1,76 (m, 5H), 2,10-220 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,70-2,82 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,61 (t, J=5,6 Hz, 2H), 7,12-7,18 (m, 3H), 7,20-7,28 (m, 6H), 7,42-7,50 (m, 6H); RMN-13C (100 MHz, CDCb) 5 27,86, 28,04, 29,59, 30,26, 39,10, 42,63, 55,27, 62,49, 71,16, 80,33, 80,96, 126,34, 127,80, 128,87, 146,29, 174,63, 174,68; EM (IEP) C35H45NO5: m/z 582,6 [(M+Na)+].
El analisis de HPLC quiral de (4S)-4-(3-hidroxipropil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo se llevo a cabo siguiendo el metodo A1 (tiempo de retention: 7-8 min.).
Procedimientos generales
Fluoracion con 19F:
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Se disolvio precursor (0,01 mmoles) en acetonitrilo (0,5 ml) y se anadio solucion 1,0 M de TBAF/acetonitrilo (20 pl, 0,02 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 2 h. Se introdujeron 40 pl de solucion a los 5, 10, 20, 40, 60, 90 y 120 min. para el analisis de HPLC (metodo A4)
Fluoracion con 18F:
Se atrapo fluor[18F] (380 a 1.400 MBq) en un cartucho QMA (Waters, SepPak light). Se eluyo la actividad con 0,6 ml de solucion de Kryptofix 2.2.2/carbonato potasico (3 mg/0,6 mg) en acetonitrilo/agua en el recipiente de reaccion. La mezcla se seco (95°C, flujo de nitrogeno, vaclo). Se anadieron 6 mg de precursor en 1,5 ml de acetonitrilo al residuo seco y la solucion resultante se agito a 120°C (temperatura del reactor mostrada) durante 5 min. A continuacion se anadieron 1,5 ml de HCl 2 M. La mezcla se calento a 120°C durante 4,2 min.
La mezcla de reaccion se diluyo con 10 ml de agua y se transfirio a 2 cartuchos MCX (Waters, cartuchos de extraccion Oasis MCX plus). Los cartuchos se lavaron con 10 ml de agua y posteriormente se eluyeron con 15 ml de tampon de fosfato (que contenla 10,5 mg de Na2HPO4 x 2H2O, 9 mg de NaCl). La solucion de producto se transfirio mediante un cartucho Hypercarb (Thermo Scientific, Hypersep Hypercarb 500 mg/6 ml) al vial de producto final.
Se llevo a cabo la analltica de HPLC del producto resultante utilizando el metodo A5.
Se confirmo la identidad de IV-F18 mediante coelucion con el compuesto de referencia IV-F19 y la deteccion de UV a 340 nm (tiempo de retencion: 12 a 13 min.).
Compuestos ejemplificativos de la invention (compuestos precursores) I
Formula I
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Ig lh lj
li
la (4S)-4-(3-{[(4-nitrofenil)sulfonil]oxi}propil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo
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A una solucion de (4S)-4-(3-hidroxipropil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (212,6 mg, 0,38 mmoles) y trietilamina (159 pl, 1,14 mmoles) en diclorometano (5 ml) se le anadio cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (126 mg, 0,57 mmoles) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 2 h y despues se anadio agua. Se separo la capa organica y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La solucion organica agrupada se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacio. El residuo se purifico mediante cromatografia de columna flash (acetato de etilo/n- hexano=15/85), proporcionando el producto deseado (231 mg, 82%) en forma de un solido blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,14 (s, 9H), 1,30 (s, 9H), 1,50-1,73 (m, 5H), 2,00-2,12 (m, 1H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,20-3,27 (m, 1H), 4,12 (t, J=6,4 Hz, 2H), 7,14-7,19 (m, 3H), 7,20-7,27 (m, 6H), 7,42-7,47 (m, 6H), 8,09 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,38 (d, J=8,8 Hz, 2H); RMN-C (100 MHz, CDCh) 26,63, 27,83, 28,00, 29,03, 38,57, 42,20, 55,16, 71,18, 71,34, 80,64, 81,05, 124,48, 126,41, 127,83, 128,81, 129,20, 141,86, 146,17, 173,87, 174,33; EM (IEP, modo de iones positivos) C41H48N2O9S: m/z 767,6 [M+Na]+.
Ib (4S)-4-(3-{[(3-nitrofenil)sulfonil]oxi}propil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo
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A una solucion de (4S)-4-(3-hidroxipropil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (206,2 mg, 0,37 mmoles) y trietilamina (154 pl, 1,10 mmoles) en diclorometano (5 ml) se le anadio cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (122 mg, 0,55 mmoles) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 2 h y despues se anadio agua. Se separo la capa organica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano. La solucion organica agrupada se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacio. El residuo se purifico mediante cromatografia de columna flash (acetato de etilo/n- hexano=20/80), proporcionando el producto deseado (215 mg, 78%) en forma de un solido blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,14 (s, 9H), 1,30 (s, 9H), 1,50-1,73 (m, 5H), 2,03-2,12 (m, 1H), 2,23-2,32 (m, 1H), 2,75 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,20-3,27 (m, 1H), 4,13 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,14-7,19 (m, 3H), 7,20-7,27 (m, 6H), 7,42-7,47 (m, 6H), 7,77 (t, J=8,2 Hz, 1H), 8,22 (dq, J=0,8, 8,0 Hz, 1H), 8,50 (dq, J=0,8, 8,0 Hz, 1H), 8,75 (t, J=1,8 Hz, 1H); RMN-C (100 MHz, CDCh) 5 26,63, 27,82, 27,97, 29,03, 38,65, 42,24, 55,12, 71,14, 71,32, 80,62, 81,03, 123,13, 126,38, 127,80, 128,18, 128,81, 130,74, 133,24, 138,31, 146,17, 173,84, 174,34; EM (IEP, modo de iones positivos) C41H48N2O9S : m/z 767,8 [M+Na]+.
Ic (4S)-4-{3-[(bifenil-4-ilsulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo
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(151 pl, 1,09 mmoles) en diclorometano (5 ml) se le anadio cloruro de bifenil-4-sulfonilo (137 mg, 0,54 mmoles) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 5 h y despues se anadio agua. Se separo la capa organica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano. La solucion organica agrupada se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacio. El residuo se purifico mediante cromatografia de columna flash (acetato de etilo/n- hexano=10/90), proporcionando el producto deseado (236 mg, 84%) en forma de un solido blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,14 (s, 9H), 1,30 (s, 9H), 1,50-1,73 (m, 5H), 2,03-2,12 (m, 1H), 2,23-2,32 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 1H), 3,18-3,27 (m, 1H), 4,06 (t, J=6,4 Hz, 2H), 7,12-7,17 (m, 3H), 7,20-7,27 (m, 6H), 7,40-7,52 (m, 9H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,72-7,76 (m, 2H), 7,94-7,98 (m, 2H); RMN-13C (100 MHz, CDCh) 5 26,66, 27,85, 28,00, 29,26, 38,74, 42,35, 55,14, 70,38, 71,16, 80,51, 80,99, 126,37, 127,38, 127,81, 127,86, 128,39, 128,70, 128,84, 129,10, 134,50, 139,04, 146,21, 146,72, 173,98, 174,41; EM (IEP, modo de iones positivos) C47H53NO7S: m/z 798,5 [M+Na]+.
Id (4S)-4-{3-[(2-naftilsulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo
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A una solucion de (4S)-4-(3-hidroxipropil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (217,5 mg, 0,39 mmoles) y trietilamina (160 pl, 1,17 mmoles) en diclorometano (5,0 ml) se le anadio cloruro de naftalen-2-sulfonilo (155,4 mg, 0,58 mmoles) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 3 h y despues se anadio agua. Se separo la capa organica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano. La solucion organica agrupada se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacio. El residuo se purifico mediante cromatografia de columna flash (acetato de etilo/n- hexano=12/88), proporcionando el producto deseado (289 mg, 82%) en forma de un solido blanco (p.f.=119,3°C).
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 5 1,12 (s, 9H), 1,27 (s, 9H), 1,50-1,70 (m, 5H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,14-3,24 (m, 1H), 4,04 (t, J=6,4 Hz, 2H), 7,10-7,16 (m, 3H), 7,18-7,24 (m, 6H), 7,40-7,46 (m, 6H), 7,60-7,72 (m, 2H), 7,85 (dd, J=1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96-8,02 (m, 2H), 8,48 (d, J=1,2 Hz, 1H); RMN-13C (100 MHz, CDCh) 5 26,6, 27,8, 27,9, 29,2, 38,7, 42,3, 55,1, 70,4, 71,1, 80,5, 80,9, 122,5, 126,3, 127,8, 128,0, 128,8, 129,3, 129,7, 131,9, 132,8, 135,2, 146,2, 173,9, 174,4; EM (IEP, modo de iones positivos) C45H51NO7S: m/z 772,9 [M+Na]+.
le (4S)-4-{3-[(1 -naftilsulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo
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A una solucion de (4S)-4-(3-hidroxipropil)-N-tritil-L-glutamato (216,8 mg, 0,39 mmoles) y trietilamina (160 pl, 1,16 mmoles) en diclorometano (5,0 ml) se le anadio cloruro de naftaleno-1-sulfonilo (131,7 mg, 0,58 mmoles) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 3 h y despues se anadio agua. Se separo la capa organica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano. La solucion organica agrupada se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacio. El residuo se purifico mediante cromatografia de columna flash (acetato de etilo/n-hexano=12/88), proporcionando el producto deseado (248 mg, 85%) en forma de un solido blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 5 1,12 (s, 9H), 1,25 (s, 9H), 1,48-1,64 (m, 5H), 1,96-2,18 (m, 1H), 2,16-2,26 (m, 1H), 2,73 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,90-4,00 (m, 2H), 7,10-7,16 (m, 3H), 7,18-7,24 (m, 6H), 7,40-7,46 (m, 6H), 7,56 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,62 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,69 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,60 (d, J=8,4 Hz, 1H); RMN-13C (100 MHz, CDCh) 5 26,5, 27,8, 27,9, 29,2, 38,7, 42,3, 55,0, 70,5, 71,1, 80,4, 80,9, 124,0, 124,9, 126,3, 127,2, 127,8, 128,4, 128,7, 128,80, 128,83, 130,4, 131,2, 134,1, 135,2, 146,2, 173,9, 174,4; EM (IEP, modo de iones positivos) C45H51NO7S: m/z 772,8 [M+Na]+.
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A una solucion de (4S)-4-(3-hidroxipropil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (203,4 mg, 0,36 mmoles) y trietilamina (150 pl, 1,09 mmoles) en diclorometano (5,0 ml) se le anadio cloruro de quinolln-8-sulfonilo (124,1 mg, 0,55 mmoles) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 3 h y a temperatura ambiente durante la noche y despues se anadio agua. Se separo la capa organica y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La solucion organica agrupada se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla de columna (MeOH/CH2Cl2=1/99), proporcionando el producto deseado (140 mg, 51%) en forma de un solido blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 5 1,11 (s, 9H), 1,26 (s, 9H), 1,46-1,74 (m, 5H), 2,00-2,30 (m, 1H), 2,20-2,28 (m, 1H), 2,72 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,12-3,22 (m, 1H), 4,31 (t, J=6,4 Hz, 2H), 7,12-7,16 (m, 3H), 7,20-7,26 (m, 6H), 7,40-7,46 (m, 6H), 7,56 (dd, J=8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,53-7,68 (m, 1H), 8,12 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1H), 8,26 (dd, J=2,0, 8,2 Hz, 1H), 8,50 (dd, J=7,2, 1,6 Hz, 1H), 9,16 (dd, J=1,6, 4,2 Hz, 1H); RMN-13C (100 MHz, CDCh) 5 26,9, 27,8, 27,9, 29,4, 38,8, 42,4, 55,1, 71,1, 71,5, 80,4, 80,9, 122,4, 125,2, 126,3, 127,8, 128,8, 129,0, 133,1, 134,6, 136,4, 146,2, 151,9, 173,9, 174,4; EM (IEP, modo de iones positivos) C44H50N2O7S: m/z 773,9 [M+Na]+.
Ig (2S,4S,2'S,4'S)-2,2'-[bifenil-4,4'-diilbis(sulfoniloxipropano-3,1 -diil)]bis[4-(tritilamino)pentanodioato] de
tetra-terc-butilo
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A una solucion de (4S)-4-(3-hidroxipropil-N-tritil-L-glutamato (209,6 mg, 0,37 mmoles, 2,2 eq.) y trietilamina (140 pl, 1,02 mmoles) en diclorometano (5,0 ml) se le anadio cloruro de bifenil-4,4'-disulfonilo (60 mg, 0,17 mmoles) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito A 0°C durante 3 h y a temperatura ambiente durante la noche y despues se anadio agua. Se separo la capa organica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano. La solucion organica agrupada se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla de columna flash (acetato de etilo/n-hexano=25/75), proporcionando el producto deseado (98,7 mg, 41%) en forma de un solido blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 5 1,16 (s, 9H), 1,30 (s, 9H), 1,50-1,76 (m, 5H), 2,04-2,14 (m, 1H), 2,24-2,34 (m, 1H), 2,75 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,18-3,28 (m, 1H), 4,08 (t, J=6,4 Hz, 2H), 7,12-7,18 (m, 3H), 7,20-7,26 (m, 6H), 7,40-7,46 (m, 6H),
7,72 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,00 (d, J=8,4 Hz, 1H); RMN-13C (100 MHz, CDCh) 5 26,6, 27,8, 28,0, 29,2, 38,6, 42,3, 55,1, 70,6, 71,2, 80,5, 81,0, 126,4, 127,8, 128,2, 128,6, 128,8, 136,1, 144,4, 146,2, 174,0, 174,4; EM (IEP, modo de iones positivos) C82H96N2O14S2: m/z 1420,6 [M+Na]+.
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A una solucion de (4S)-4-(3-hidroxipropil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (439 mg, 0,78 mmoles) y trietilamina (330 pl, 2,35 mmoles) en diclorometano (7,0 mL) se le anadio cloruro de 4-nitro-3-(trifluorometil)bencenosulfonilo (340,7 mg, 1,18 mmoles) a 0°C. La mezcla de reaccio n se agito a 0°C durante 45 min. y despues se anadio agua. Se separo la capa organica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano. La solucion organica agrupada se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla de columna flash (acetato de etilo/n-hexano=15/85), proporcionando el producto deseado (4h, 470 mg, 74%) en forma de un solido amarillo palido.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 5 1,14 (s, 9H), 1,30 (s, 9H), 1,52-1,80 (m, 5H), 2,04-2,14 (m, 1H), 2,24-2,34 (m, 1H), 2,76 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,20-3,28 (m, 1H), 4,17 (t, J=6,0 Hz, 2H), 7,16-7,20 (m, 3H), 7,20-7,28 (m, 6H), 7,42-7,48 (m, 6H), 7,97(d, J=8,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J=2,0, 8,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H); EM (IEP, modo de iones positivos) C42H47F3N2O9S: m/z 835,4 [M+Na]+.
li (4S)-4-(3-{[(2,4,6-triclorofenil)sulfonil]oxi}propil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo
imagen60
A una solucion de (4S)-4-(3-hidroxipropil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (438 mg, 0,78 mmoles) y trietilamina (327 pl, 2,35 mmoles) en diclorometano (7,0 ml) se le anadio cloruro de 2,4,6-triclorobencenosulfonilo (328,6 mg, 1,17 mmoles) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 1 h y despues se anadio agua. Se separo la capa organica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano. La solucion organica agrupada se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla de columna flash (acetato de etilo/n- hexano=10/90), proporcionando el producto deseado (415 mg, 66%) en forma de un solido blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 5 1,15 (s, 9H), 1,31 (s, 9H), 1,52-1,80 (m, 5H), 2,04-2,16 (m, 1H), 2,26-2,36 (m, 1H), 2,77 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,18-3,24 (m, 1H), 4,15 (t, J=6,4 Hz, 2H), 7,12-7,18 (m, 3H), 7,20-7,28 (m, 6H), 7,42-7,48 (m, 6H), 7,50 (s, 2H); RMN-13C (100 MHz, CDCh) 5 26,5, 27,8, 28,0, 29,2, 38,7, 42,2, 55,1, 71,1, 71,4, 80,5, 81,0, 126,3, 127,8, 128,8, 130,9, 131,2, 136,7, 139,3, 146,1, 173,8, 174,3; EM (IEP, modo de iones positivos) C41H46Cl3NOyS: m/z 826,3 [M+Na]+.
Ij (4S)-4-(3-{[(7-nitro-2-naftil)sulfonil]oxi}propil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo
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A una solucion de (4S)-4-(3-hidroxipropil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (486 mg, 0,84 mmoles) y trietilamina (350 pl, 2,58 mmoles) en diclorometano (7,0 ml) se le anadio cloruro de 5-nitro-naftalen-2-sulfonilo (340,8 mg, 1,25 mmoles) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 2 h y se anadio agua. Se separo la capa organica
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y se extrajo la capa acuosa con diclorometano. La solucion organica agrupada se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacio. El residuo se purifico mediante cromatografia de columna flash (acetato de etilo/n- hexano=20/80), proporcionando el producto deseado (616 mg, 93%) en forma de un solido blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 5 1,12 (s, 9H), 1,28 (s, 9H), 1,48-1,74 (m, 5H), 2,00-2,12 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,74 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,12-3,24 (m, 1H), 4,11 (t, J=6,4 Hz, 2H), 7,10-7,18 (m, 3H), 7,18-7,26 (m, 6H), 7,38-7,46 (m, 6H),
7,73 (t, J=7,6 Hz, 1H), 8,04-8,10 (m, 1H), 8,25 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,43 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,77 (d, J=9,2 Hz, 1H); RMN-C (100 MHz, CDCla) 5 26,6, 27,8, 28,0, 29,1, 38,6, 42,2, 55,1, 70,9, 71,1, 80,5, 81,0, 125,4, 125,9, 126,3, 127,01, 127,04, 127,8, 128,8, 129,8, 133,0, 134,8, 135,8, 146,2, 146,4, 173,9, 174,3; EM (IEP, modo de iones positivos) C45H50N2O9S: m/z 817,5 [M+Na]+.
Cristalizacion
Se llevo a cabo la cristalizacion para el compuesto Id. Se utilizo eter al 2%/hexano para dicha cristalizacion. Se consiguio la cristalizacion del compuesto Id.
Fluoracion con 19F de compuestos ejemplificativos
Se llevo a cabo la fluoracion con 19F tal como se indica en "Procedimientos generales". Se examino el progreso de la reaccion tras 5, 10, 20, 40, 60, 90 y 120 min. Mediante la representacion grafica del porcentaje de conversion frente al tiempo se calcularon las velocidades de reaccion. Para el calculo de las velocidades de reaccion reactivas, se definio la reaccion mas lenta (fluoracion con 19F de If) como 1. La conversion mas rapida se observo para los compuestos Ia, Ib y especialmente para Ig. Los compuestos Ic, Id, Ie, Ii e Ij mostraron velocidades de reaccion similares a las de If.
Tabla 1 Velocidades de reaccion de precursores
Ia Ib Ic Id Ie If Ig Ii Ij
Kobs
0,466 0,663 0,196 0,159 0,165 0,067 0,796 0,126 0,0894
krel
6,93 9,86 2,93 2,38 2,45 1,0 11,8 1,88 1,33
Los datos corresponden a las velocidades de reaccion medidas para la fluoracion con 19F de los precursores. Fluoracion con 18F de los compuestos ejemplificativos I
Se llevo a cabo la fluoracion con 18F tal como se indica en "Procedimientos generales". Se determinaron los rendimientos radioquimicos y purezas, mostrados en la tabla 2.
Se calculo el rendimiento radioquimico a partir de la proporcion entre la radioactividad del producto y la radioactividad inicial. Ambas se midieron utilizando un calibrador de dosis (MED Nuklearmedizin Technik Dresden). Se determino la pureza radioquimica mediante HPLC analitica (metodo A5).
Tabla 2 Radiomarcado de precursores
Precursor
Proporcion epimerica (4S:4R) Rendimiento radioquimico (% c.d.)
Ia
97/3 40
Ib
95/5 50
Ic
94/6 52
Id
99/1 46
Ie
95/5 56
If
97/3 38
Ig
94/6 45
Ii
93/7 51
_______j_______
99/1 39
La tabla 2 indica que para todos los compuestos se obtuvieron rendimientos quimicos elevados (38% a 56% n.c.d.)
Ademas, la tabla 2 muestra que el marcado radioactivo resulto en purezas estereoquimicas elevadas de los compuestos Ia - Ij (93/7 - 99/1).
Estabilidad de los compuestos ejemplificativos
Se examino la estabilidad de los compuestos de formula I en forma solida a dos temperaturas diferentes: 0°C y -20°C. Los precursores se sometieron a ensayo semanalmente durante 4 semanas. Antes del estudio se
determinaron individualmente las purezas de los precursores mediante analisis de HPLC.
Muestreo de compuestos
5 1. Estado solido: se introdujeron 3 a 5 mg del precursor la a Ij respectivo en 8 viales ambar, los cuales fueron
enjuagados con gas Ar y tapados. Se almaceno cada grupo de cuatro viales que contenfan precursor a 0°C y -20°C. Cada semana durante 4 semanas se disolvio 1 mg de precursor en acetonitrilo (1,0 ml). Se inyectaron 10 pl de solution en la HPLC (metodo A2 o A3, respectivamente).
10 Tabla 3 Resumen del estudio de estabilidad
Compuestos
Inicio Solido (%)
1 semana
2 semanas 3 semanas 4 semanas
0°C
-20°C 0°C -20°C 0°C -20°C 0°C -20°C
la
99,4 99,5 99,4 99,3 99,2 99,1 99,0 98,7 98,4
lb
96,7 96,5 96,6 94,6 94,8 95,0 93,7 91,3 94,3
Ic
98,8 98,6 98,6 98,6 98,7 98,6 96,9 98,4 98,0
Id
99,8 99,8 99,8 ND ND 99,8 99,8 99,8 99,8
Ie
99,1 99,0 98,9 99,0 99,0 99,0 98,6 98,6 97,9
If
90,5 89,5 89,6 89,0 88,5 89,0 88,3 89,0 87,0
Ig
97,9 97,9 98,0 98,0 98,1 97,9 97,9 97,8 97,5
Ih
97,6 94,4 94,6 95,0 94,8 93,1 93,1 93,4 92,8
Ii
97,2 89,5 89,6 97,0 97,0 96,7 95,6 95,9 93,2
_____j_____
94,8 97,0 97,2 97,1 97,0 96,8 96,0 96,3 96,6
N.D.: no determinado
15 Preparation de productos intermedios II
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1. Protection con tritilo
20
Se anadio cloruro de tritilo (2,05 g, 7,36 mmoles) a una solucion de hidrocloruro de L-glutamato de di-terc-butilo (2,15 g, 7,27 mmoles) y trietilamina (5 ml, 36 mmoles) en diclorometano (20 ml). La solucion se agito durante la noche (16 h) a temperatura ambiente. La solucion se lavo con solucion de bicarbonato sodico (3x10 ml) y agua (2x5 ml). Tras secar sobre sulfato sodico, se evaporo el solvente. El producto en bruto se purifico mediante 25 cromatograffa flash (acetato de etilo/n-hexano: 2/98 a 3/97), proporcionando N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (3,2 g, 88%) en forma de una espuma blanca.
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30 N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 5 ppm 1,17 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,90-1,20 (m, 3H), 2,51 (ddd, 1H), 2,76 (br. d., 1H), 3,37 (br. s., 1H), 7,16-7,21 (m, 3H), 7,24-7,29 (m, 6H), 7,51 (br. d., 6H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
2. Alquilacion
Una solucion de N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (1,99 g, 1,85 mmoles) en THF (50 ml) se enfrio a -70°C y se anadio lentamente (durante un periodo de 20 min.) una solucion 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida de litio (47 ml, 47 mmoles) en THF. La solucion se agito durante 2 h a -70°C y se anadio gota a gota bromuro de alilo (1,44 g, 11,9 mmoles) a -70°C. Tras agitar durante 1,5 h, la mezcla de reaccion se desactivo con solucion acuosa saturada de NH4CL y se calento hasta la temperatura ambiente y se concentro al vaclo. La solucion acuosa resultante se extrajo con diclorometano, la fase organica agrupada se lavo con agua y se seco sobre sulfato sodico. Tras la filtracion, se evaporo la solucion y el producto en bruto se purifico mediante cromatografla rapida (sllice, acetato de etilo/n-hexano), proporcionando 4-alil-N-tritil-L-glutamato de terc-butilo (1,01 g, 46%) en forma de una mezcla de diastereomeros (4S,4S)/(2S,4R).
imagen64
4-alil-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo
RMN-1H (400 MHz, CDCl8) 5 ppm 1,16 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,69-1,77 (m, 1H), 2,10-2,37 (m, 3H), 2,43-2,51 (m, 1H),
2,74 (br, d, 1H), 3,26-3,33 (m, 1H), 4,96-5,06 (m, 2H), 5,63-5,76 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 3H), 7,21-7,27 (m, 6H), 7,457,51 (m, 6H).
EM (EP+) C35H43NO4: m/z 541 [M]+.
Los metodos para separar diastereoisomeros son conocidos por el experto en la materia (por ejemplo metodos cromatograficos), permitiendo el acceso a los isomeros puros (2S/2R) y (2S/4S) que pueden convertirse adicionalmente en compuestos puros isomericos similares a los indicados en las etapas posteriores, posteriormente.
3. Hidroboracion
Se anadio gota a gota complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M, 2,8 ml, 2,8 mmoles) a una solucion de 4-alil-N-tritil- L-glutamato de di-terc-butilo (1,00 g, 1,85 mmoles) en THF (10 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agito durante 2 h a 0°C y durante 16 h a temperatura ambiente. La solucion se enfrio a 0°C. Se anadieron gota a gota NaOH (1 M, 3 ml) y H2O2 (al 30% en agua, 3 ml). La mezcla se agito a 0°C durante 1 h. Se anadio agua (5 ml) y la mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo. La fraccion organica agrupada se lavo con solucion hipersalina, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. El producto en bruto se purifico mediante cromatografla flash (sllice, acetato de etilo/hexano), proporcionando 4-(3-hidroxipropil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (0,46 g, 44%) en forma de mezcla de diastereoisomeros (4S,4S)/(2S,4R).
imagen65
4-(3-hidroxipropil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,16 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,48-1,78 (m, 5H), 2,06-2,20 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,70-2,82 (m, 1H), 3,23-3,34 (m, 1H), 3,55-3,67 (m, 2H), 7,12-7,20 (m, 3H), 7,21-7,30 (m, 6H), 7,45-7,53 (m, 6H). EM (IEP+) C35H45NO5: m/z 560 [M]+.
Los metodos para separar diastereoisomeros son conocidos por el experto en la materia (por ejemplo metodos cromatograficos), permitiendo la disponibilidad de isomeros (2S/2R) y (2S/4S) puros que pueden convertirse adicionalmente en compuestos puros isomericos similares a los indicados en las etapas posteriores, posteriormente.
Compuestos ejemplificativos de la invention (compuestos precursores) II
(4S)-4-{3-[(2-naftilsulfonil)oxi]propil}-W-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (Id) y (4R)-4-{3-[(2-naftilsulfonil)oxi]propil}-W- tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (Ik)
A 0°C se anadio trietilamina (0,68 ml, 4,90 mmoles) y cloruro de naftaleno-2-sulfonilo (0,370 g, 1,63 mmoles) a una solucion de 4-(3-hidroxipropil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (0,457 g, 0,816 mmoles) en diclorometano (10 ml).
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La mezcla resultante se agito a 0°C durante 2 h y durante 16 h a temperatura ambiente. La solution se concentro y el producto en bruto se purifico mediante cromatograffa flash (sflice, acetato de etilo/hexano), proporcionando 4-{3- [(2-naftilsulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (0,479 mg, 78%) en forma de una mezcla de diastereoisomeros (4S,4S)/(2S,4R). Los isomeros se separaron mediante HPLC quiral (Chiralpak IC 5 pm 250x30 mm, etanol/metanol 1:1,30 ml/min.):
(4S)-4-{3-[(2-naftilsulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-ferc-butilo (Id): 80 mg, 13%, (4R)-4-{3-[(2-naftilsulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-ferc-butilo (Ik): 323 mg, 53%.
imagen66
(4S)-4-{3-[(2-naftilsulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-ferc-butilo (Id)
imagen67
(4R)-4-{3-[(2-naftilsulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-ferc-butilo (Ik)
Id:
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 5 1,12 (s, 9H), 1,27 (s, 9H), 1,50-1,70 (m, 5H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,14-3,24 (m, 1H), 4,04 (t, J=6,4 Hz, 2H), 7,10-7,16 (m, 3H), 7,18-7,24 (m, 6H), 7,40-7,46 (m, 6H), 7,60-7,72 (m, 2H), 7,85 (dd, J=1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,96-8,02 (m, 2H), 8,48 (d, J=1,2 Hz, 1H).
EM (EP+) C45H51NO7S: m/z 750 [M]+.
Ik:
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 5 1,14 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 1,43-1,52 (m, 3H), 1,55-1,64 (m, 2H), 2,10 (ddd, 1H), 2,312,37 (m, 1H), 2,71 (br, d, 1H), 3,22 (td, 1H), 4,03 (t, 2H), 7,16 (d, 3H), 7,20-7,25 (m, 6H), 7,45-7,49 (m, 6H), 7,65 (ddd, 1H), 7,69 (ddd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,99 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H).
EM (EP+) C45H51NO7S: m/z 750 [M]+.
(4S)-4-{3-{[(4-metilfenil)sulfonil]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-ferc-butilo (Im) y (4R)-4-{3-{[(4-
metilfenil)sulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de d/-ferc-butilo (In)
A 0°C se anadio trietilamina (0,31 ml, 2,2 mmoles) y cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (0,141 g, 0,74 mmoles) a una solucion de 4-(3-hidroxipropil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (0,239 g, 0,427 mmoles) en diclorometano (10 ml). La mezcla resultante se agito a 0°C durante 2 h y durante 16 h a temperatura ambiente. Se concentro la solucion y el producto en bruto se purifico mediante cromatograffa flash (silice, acetato de etilo/hexano), proporcionando 4-{3-{[4- metilfenil)sulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de terc-butilo (0,255 mg, 67%) en forma de una mezcla de diastereoisomreos (4S,4S)/(2S,4R). Los isomeros se separaron mediante HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5 pm 250x20 mm, hexano/2-propanol 9:1,25 ml/min.):
(4S)-4-{3-{[(4-metilfenil)sulfonil]propil}-N-tritil-L-glutamato di-ferc-butilo (Im): 34 mg (11%) (4R)-4-{3-{[(4-metilfenil)sulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato di-ferc-butilo (In): 127 mg (42%).
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imagen68
(4S)-4-{3-{[(4-metilfenil)sulfonil]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-ferc-butilo (Im)
imagen69
(4R)-4-{3-{[(4-metilfenil)sulfonil)oxi]propil}W-tritil-L-glutamato de di-ferc-butilo (In)
Im
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 5 1,14 (s, 9H), 1,30 (s, 9H), 1,45-1,68 (m, 5H), 2,03-2,15 (m, 1H), 2,22-2,31 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,75 (mc, 1H), 3,21 (dd, 1H), 4,00 (t, 2H), 7,12-7,18 (m, 3H), 7,21-7,28 (m, 6H), 7,33 (d, 2H), 7,41-7,47 (m, 6H), 7,78 (d, 2H).
In
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 5 1,15 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,48-1,65 (m, 5H), 2,10 (ddd, 1H), 2,34 (dt, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,71 (br, s, 1H), 3,23 (br, s, 1H), 3,95 (t, 2H), 7,13-7,18 (m, 3H), 7,21-7,29 (m, 6H), 7,32 (d, 2H), 7,43-7,48 (m, 6H), 7,76 (d, 2H).
Fluoracion con 18F-de los compuestos ejemplificativos II
Marcado radioactivo de (4R)-4-{3-{[(4-metilfenil)sulfonil)oxi]propil}W-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (In)
imagen70
Se llevo a cabo el marcado radioactivo en un sintetizador GE Tracerlab MX. Se atrapo fluor[18F] (968 MBq) en un cartucho de intercambio anionico (QMA light, Waters). Se eluyo la actividad con una solution de 5 mg de Kryptofix y
1 mg de carbonato potasico en 600 pl de acetonitrilo/agua (1:1). La mezcla se seco mediante calentamiento bajo un flujo suave de nitrogeno y vacfo. Se repitio el secado tras la adicion de acetonitrilo. Se anadieron 5,9 mg de (4R)-4- {3-{[(4-metilfenil)sulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (ln) en 1,5 ml de acetonitrilo y la mezcla se calento a 120°C durante 5 min. Tras la adicion de 2 ml de HCl (2 M), la mezcla se calento durante 5 min. a 130°C. Se anadieron 1,5 ml de NaOH (4 M) y la mezcla se calento durante 5 min. a 70°C. Se diluyo el producto en bruto con
2 ml de HCl (2 M) y agua (hasta 30 ml) y se paso a traves de dos cartuchos MCX (MCX plus, Waters). Los cartuchos se lavaron con agua (30 ml) y el producto marcado radioactivamente se eluyo de los cartuchos MCX a traves de un cartucho Hypercarb (Hypercarb 500 mg, Thermo Scientific) con 15 ml de tampon de fosfato (7 g de Na2HPO4 2H2O, 6 g de NaCl en 1 l de H2O) en el vial de producto para obtener 381 MBq (34% c.d.) de acido (4R)-4-(3-fluoropropil)-L- glutamico. Se determino que la pureza radioqufmica era >96% mediante radio-HpLC (Luna 5p C18(2); 250*4,6 mm;
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5|j; Phenomenex; 12-100% acetonitrilo en Na2HPO4 0,01 M; derivatizacion en precolumna con solucion de reactivo fluoraidehldo, o-ftalaldehldo; Thermo Scientific).
Marcado radioactivo de (4S)-4-{3-[(2-naftilsulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (Id)
imagen71
El marcado radioactivo se llevo a cabo en un sintetizador GE Tracerlab MX. Se atrapo fluor[18F] (2.915 MBq) en un cartucho de intercambio anionico (QMA light, Waters). Se eluyo la actividad con una solucion de 3 mg de Kryptofix y 0,6 mg de carbonato potasico en 800 jl de acetonitrilo/agua (1:1). Se seco la mezcla mediante calentamiento bajo un flujo suave de nitrogeno y vaclo. Se repitio el secado tras la adicion de acetonitrilo. Se anadieron 6 mg de (4S)-4- {3-[(2-naftilsulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (Id) en 1,5 ml de acetonitrilo y la mezcla se calento a 130°C durante 5 min. Tras la adicion de 2 ml de HCl (2 M), la mezcla se calento durante 10 min. a 120°C. El producto en bruto se diluyo con agua (hasta 30 ml) y se paso por dos cartuchos MCX (MCX plus, Waters). Los cartuchos se lavaron con agua (30 ml) y el producto marcado radioactivamente se eluyo de los cartuchos MCX a traves de un cartucho Hypercarb (Hypercarb 500 mg, Thermo Scientific) con 10 ml de tampon de fosfato (7 g de Na2HPO4 2 H2O, 6 g de NaCl en 1 l de H2O) en el vial de producto, obteniendo 1.168 MBq (40% n.c.d.) de acido (4S)-4-(3-fluoropropil)-L-glutamico. Se determino que la pureza radioqulmica era > 96%; segun la radio-HPLC > 95% (Advanced Chromatography Technologies ACE 5 C18 250x4,6mm; 2-100% de B en Na2HPO4 0,04 M, B: 45% acetonitrilo, 45% metanol, 10% agua; derivatizacion en precolumna con solucion de reactivo de o-ftalaldehldo, Agilent).
Marcado radioactivo de (4R)-4-{3-[(2-naftilsulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (Ik)
imagen72
El marcado radioactivo se llevo a cabo en un sintetizador GE Tracerlab MX. Se atrapo fluor[18F] (9.400 MBq) en un cartucho de intercambio anionico (QMA light, Waters). Se eluyo la actividad con una solucion de 3 mg de Kryptofix y 0,6 mg de carbonato potasico en 800 jl de acetonitrilo/agua (1:1). Se seco la mezcla mediante calentamiento bajo un flujo suave de nitrogeno y vaclo. Se repitio el secado tras la adicion de acetonitrilo. Se anadieron 6 mg de (4R)-4- {3-[(2-naftilsulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo (Ik) en 1,5 ml de acetonitrilo y la mezcla se calento a 130°C durante 5 min. Tras la adicion de 2 ml de HCl (2 M), la mezcla se calento durante 10 min. a 120°C. El producto en bruto se diluyo con agua (hasta 30 ml) y se paso por dos cartuchos MCX (MCX plus, Waters). Los cartuchos se lavaron con agua (30 ml) y el producto marcado radioactivamente se eluyo de los cartuchos MCX a traves de un cartucho Hypercarb (Hypercarb 500 mg, Thermo Scientific) con 10 ml de tampon de fosfato (7 g de Na2HPO4 2 H2O, 6 g de NaCl en 1 l de H2O) en el vial de producto, obteniendo 5.100 MBq (54% n.c.d.) de acido (4R)-4-(3-fluoropropil)-L-glutamico. Se determino que la pureza radioqulmica era > 96%; segun la radio-HPLC > 95% (Advanced Chromatography Technologies ACE 5 C18 250x4,6mm; 2-100% de B en Na2HPO4 0,04 M, B: 45% acetonitrilo, 45% metanol, 10% agua; derivatizacion en precolumna con solucion de reactivo de o-ftalaldehldo, Agilent).

Claims (14)

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    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de formula I:
    imagen1
    en el que:
    R1 es trifenilmetilo (tritilo),
    A se selecciona de entre el grupo:
    a) arilo monociclico,
    b) arilo biciclico,
    c) biarilo,
    d) heteroarilo monociclico y
    e) heteroarilo biciclico
    opcionalmente, A es portador de uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende:
    a) halogeno,
    b) nitro,
    c) alquilo,
    d) trifluorometilo y
    e) Z,
    en el que Z es:
    imagen2
    R1 es trifenilmetilo (tritilo),
    # indica la posicion del enlace a A, e isomeros unicos, tautomeros, diastereomeros, enantiomeros, estereoisomeros, mezclas estereoisomericas de los mismos, y sales adecuadas de los mismos.
  2. 2. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que A se selecciona de entre el grupo:
    a) fenilo,
    b) bifenilo,
    c) naftilo y
    d) quinolinilo,
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    opcionalmente, A es portador de uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende:
    a) halogeno,
    b) nitro,
    c) alquilo C1-C3,
    d) trifluorometilo y
    e) Z.
  3. 3. Compuesto segun la reivindicacion 1 o 2 con la configuracion-(2S,4S) (compuesto de formula la):
    imagen3
    R1 y A son como se define en la reivindicacion 1 o 2.
  4. 4. Compuesto segun las reivindicaciones 1 a 3 seleccionado de entre el listado a continuation (4S)-4-(3-{[(4-nitrofenil)sulfonil]oxi}propil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo
    imagen4
    (4S)-4-(3-{[(3-nitrofenil)sulfonil]oxi}propil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo
    imagen5
    5
    10
    15
    imagen6
    (4S)-4-{3-[(2-naftilsulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo
    imagen7
    (4S)-4-{3-[(1 -naftilsulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo
    imagen8
    (4S)-4-{3-[(quinolin-8-ilsulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo
    imagen9
    5
    10
    15
    imagen10
    (2S,4S,2'S,4'S)-2,2'-[bifenil-4,4'-diilbis(sulfoniloxipropano-3,1-diil)]bis[4-(tritilamino)pentanodioato] de tetra-terc-butilo
    imagen11
    (4S)-4-(3-{[(7-nitro-1 -naftil)sulfonil]oxi}propil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo
    imagen12
    (4S)-4-[3-({[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}oxi)propil]-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo
    imagen13
    5
    10
    15
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    25
    30
    35
    imagen14
    (4R)-4-{3-[(2-naftilsulfonil)oxi]propil}-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo
    imagen15
  5. 5. Compuesto de formula I o la segun las reivindicaciones 1 a 4 en forma solida.
  6. 6. Procedimiento para obtener compuestos de formula I que comprende la etapa:
    - sulfonilar el compuesto de formula II con un haluro de sulfonilo (preferentemente cloruro de sulfonilo) o anhidrido de sulfonilo que presenta tanto un sustituyente adecuado A,
    Formula II Formula I
    H3CT"o"Av-
    A ACH3 fAoA CH, 0 H3CX1 J II -----^ HgC^Sr^ o fH3 ^ Jj
    J HN J HN
    /
    R1 a1
    Her
    v;
    A'\
    1
    en el que R es trifenilmetilo (tritilo), A se selecciona de entre el grupo:
    a) arilo monociclico,
    b) arilo biciclico,
    c) biarilo,
    d) heteroarilo monociclico y
    e) heteroarilo biciclico
    opcionalmente, A es portador de uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo que comprende:
    a) halogeno,
    b) nitro,
    c) alquilo,
    d) trifluorometilo y
    5 e) Z,
    en el que Z es:
    imagen16
    10
    R1 es trifenilmetilo (tritilo) y # indica la posicion del enlace a A.
    15 7. Procedimiento segun la reivindicacion 6 para obtener el compuesto con la configuracion-(2S,4S) (compuesto de
    formula la):
    imagen17
    20
  7. 8. Procedimiento para obtener compuestos de formula IV-F18 que comprende las etapas:
    - hacer reaccionar el compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 con un agente de fluoracion de 18F para obtener el compuesto de formula III-F18 y
    25
    - desproteger el compuesto obtenido de formula III-F18 para obtener el compuesto de formula IV-F18, en el que el compuesto de formula IIIF-18 es
    30
    imagen18
    en el que R1 es trifenilmetilo (tritilo) y el compuesto de formula IV-F18 es:
    imagen19
  8. 9. Procedimiento segun la reivindicacion 8, en el que el compuesto obtenido es un compuesto con la configuracion- (2S,4S) (formula IVa-F18) y que comprende las etapas
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    - hacer reaccionar el compuesto de formula la segun la reivindicacion 3 con un agente de fluoracion de 18F para obtener el compuesto de formula 111 a-F 18 y
    - desproteger el compuesto obtenido de formula Illa-F18 para obtener el compuesto de formula IVa-F18, en el que:
    el compuesto de formula 11 la-F 18 es:
    imagen20
    R1 es trifenilmetilo (tritilo) y compuesto de formula IVa-F18 es
    imagen21
  9. 10. Compuesto de formula II
    imagen22
    en el que R1 es trifenilmetilo (tritilo) y
    isomeros unicos, tautomeros, diastereomeros, enantiomeros, estereoisomeros, mezclas estereoisomericas o mezclas de los mismos, y sales adecuadas de los mismos.
  10. 11. Compuesto segun la reivindicacion 10 con la configuracion-(2S,4S) (compuesto de formula IIa):
    imagen23
    en el que R1 es trifenilmetilo (tritilo) correspondiente a (4S)-4-(3-hidroxipropil)-N-tritil-L-glutamato de di-terc-butilo.
  11. 12. Compuesto de formula III-F:
    imagen24
    en el que R1 es trifenilmetilo (tritilo),
    F se refiere a un atomo de fluor, preferentemente, F es 18F o 19F, y
    isomeros unicos, tautomeros, diastereomeros, enantiomeros, esteroisomeros, mezclas estereoisomericas o 5 mezclas de los mismos y sales adecuadas de los mismos.
  12. 13. Compuesto segun la reivindicacion 12 con la configuracion-(2S,4S) (compuesto de formula IIIa-F):
    10
    imagen25
  13. 14. Composicion que comprende un compuesto de formula I, la, II, Ila, III-F, IIIa-F o 111 a-F 18.
  14. 15. Kit que comprende un vial o mas de un vial que comprende una cantidad predeterminada de los compuestos de formula I.
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