ES2603252T3 - Proceso para preparar linezolid - Google Patents
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Abstract
Una sal de benzoato de fórmula (II-D)**Fórmula**
Description
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DESCRIPCION
Proceso para preparar linezolid Antecedentes de la invencion
La presente invencion se refiere a una mejora en el proceso para preparar el compuesto linezolid.
Linezolid es el nombre generico de N-(3-(3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil)acetamida. Esta representado por la formula (I)
Linezolid es un compuesto farmaceuticamente activo util como agente antibacteriano, por ejemplo para el tratamiento de infecciones alimentarias diabeticas causadas por bacterias Gram positivas.
Las composiciones farmaceuticas en el mercado comercializadas, por ejemplo, con el nombre comercial ZYVOX por Pfizer, son una solucion isotonica esteril para una infusion i.v., un comprimido para administracion oral y una suspension acuosa para administracion oral.
En las composiciones comercializadas anteriores, linezolid esta presente como base libre.
Linezolid se desvelo por primera vez en el documento de Patente WO 95/07271 (EP 0717738, US 5.688.792) de Upjohn Company.
Se conocen en la tecnica diversos procesos para preparar linezolid. En particular, los importantes son aquellos cuya etapa final comprende la acetilacion de la amina de formula (II)
o una sal de adicion de acido de la misma con un agente de acetilacion, que por lo general es haluro de acetilo o anhidrido acetico (vease, por ejemplo, el documento de Patente WO 2005/099353), preferentemente en presencia de una base (documento de Patente WO2012/019862).
El precursor de amina anterior de formula (II) se puede preparar a partir de diversos materiales de partida, por ejemplo:
a) Por reduccion de un compuesto de azida de formula (III) mediante un reductor adecuado (documentos de Patente WO2006/091731, WO 95/07271, US 5837870, WO2009/063505, US 7291614)
El compuesto de partida (III) se puede preparar a partir del correspondiente tosilato o cloruro de formula general (VII) mostrada posteriormente (documento de Patente WO 2005/099353);
b) Por descomposicion de un compuesto de ftalimida de formula (IV), por ejemplo mediante metilamina (documento de Patente WO95/07271) o mediante hidrazina (documento de Patente US 5837870)
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El compuesto de partida (IV) se puede preparar a partir del mismo tosilato o cloruro que en el apartado a) (documento de Patente WO2005/099353) o mediante ciclacion del anillo de oxazolidina (documentos de Patente WO 99/24393, WO2006/008754);
c) A partir de un compuesto de sulfonato de formula (V)
por tratamiento con hidroxido de amonio en isopropanol o THF (documento de Patente WO 95/07271) o por tratamiento con amoniaco a presion aumentada (documento de Patente WO 97/37980);
d) Por reduccion de una imina (VI)
en la que R2 es un resto de clorofenilo, bromofenilo o 2,4-diclorofenilo (documento de Patente WO 2007/116284);
e) Por hidrogenacion catalitica de un compuesto intermedio de bencilamina (IIA)
en el que Bz es un grupo bencilo sin sustituir o sustituido (documento de Patente WO 2010/084514).
En una alternativa desvelada en el documento de Patente EP 2388251, la reaccion de desbencilacion hidrogenacion se lleva a cabo sobre un compuesto intermedio de dibencilamina de formula (IIC)
y el compuesto formado (II) se aisla en forma de una base o en forma de una sal de acetato;
f) Por desalquilacion de un compuesto intermedio de alquilo/alquenilo (IIB)
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en el que R es un radical alquilo C4-C10 que esta unido al atomo de N mediante un atomo de carbono terciario o un radical alquenilo C3-C10 (documento de Patente EP 2163547);
g) Por reaccion del compuesto de formula (VII) mostrado posteriormente con una sal metalica de diformilamida de formula (VIII)
O O
X X
Me+ (VIII)
en la que Me+ es un cation sodio o potasio, y sometiendo el producto de reaccion que comprende una mezcla de los compuestos de formula (IXa) y (IXb),
La mayoria de los enfoques de sintesis anteriores se basan en la conversion de un material de partida de formula general (VII)
en la que L es un grupo saliente adecuado, por ejemplo un halogeno o un grupo alquil o arilsulfoniloxi, por reaccion con un nucleofilo de nitrogeno (una sal de azida, sal de ftalimida, bencil/alquil/alquenilamina, amoniaco o hidroxido de amonio) seguido, si fuera necesario, por la conversion del compuesto intermedio de reaccion formado (por ejemplo, el compuesto (IIA), (NB),(MC), (III), (IV),(IXa) o (IXb)) en el compuesto amino de formula (II). El compuesto de formula (VII) se prepara generalmente a partir del compuesto de formula (X)
El compuesto amino de formula (II) se puede obtener en diversas formas de estado solido. Las formas A, B y C se desvelaron en el documento de Patente US 2006/0258655. El compuesto (II) tambien se puede obtener en forma de una sal de adicion de acido. El documento de Patente WO 2007/116284 desvelo una sal de clorhidrato y el documento de Patente WO2010/084514 desvelo una sal de clorhidrato y de bromhidrato. El documento de Patente WO 2010/081404 desvelo una sal de acetato de la amina (II). En la memoria descriptiva se hizo mencion a que el acetato se obtuvo con una alta pureza (quimica), fue facil de separar, y no introdujo ninguna impureza nueva cuando
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se convirtio en linezolid usando antndrido acetico.
Aparentemente, la preparation del compuesto amino de partida de formula (II) con un buen rendimiento y alta pureza quimica y/o optica es el aspecto clave del exito comercial de cualquiera de las rutas de sintesis anteriores que producen linezolid.
Se ha presentado la sugerencia de purificar el compuesto de formula (II) de productos secundarios en el documento de Patente WO 2010/084514. El metodo se basa en proporcionar una sal de adicion de acido, preferentemente de una sal de clorhidrato, del compuesto (II) por desbencilacion del compuesto (IIA) y a continuation basificacion de la sal mediante una base adecuada para obtener un compuesto mas puro de formula (II). En una alternativa desvelada en el documento de Patente EP 2163547, se trato un compuesto (II) en bruto con HCl en una mezcla de un disolvente organico y agua, se retiro la fase organica y la solution acuosa de la sal de clorhidrato de (II) se neutralizo con hidroxido sodico. La mezcla acuosa se extrajo con un disolvente organico y el compuesto (II) purificado se aislo por evaporation.
De ese modo, aunque se conocen en la tecnica el compuesto (II) y un proceso para prepararlo, aun existe la necesidad de mejora. En particular, seria deseable disponer de un proceso para proporcionar el compuesto amino intermedio de linezolid de formula (II) con una buena pureza quimica y/o optica y en forma solida, que es muy adecuado para la conversion en linezolid.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere al descubrimiento de una mejora en la preparacion de linezolid, que proporciona un producto de alta pureza quimica y enantiomerica. En particular, la invencion se refiere a una mejora en la purification del compuesto intermedio clave de formula (II).
En un primer aspecto, la invencion proporciona una sal de benzoato de N-(3-(3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil)-2- oxooxazolidin-5(S)-ilmetil)amina de formula (II-D).
En un aspecto particular, la sal de benzoato se proporciona en forma solida, preferentemente cristalina.
En un segundo aspecto, la invencion proporciona un proceso para preparar la sal de benzoato de formula (II-D), que comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (II) con acido benzoico en un disolvente. En un aspecto particular, la sal de benzoato se proporciona en forma solida, preferentemente cristalina.
En un tercer aspecto, la invencion proporciona un proceso para mejorar la pureza, particularmente la pureza optica, del compuesto de formula (II) que comprende convertir el compuesto de formula (II) en la sal de benzoato de formula (II-D) en un disolvente, preferentemente un disolvente alcoholico, precipitar y aislar la sal de benzoato y, opcionalmente, convertir la sal de benzoato aislada en el compuesto de formula (II).
En un cuarto aspecto, la invencion proporciona un proceso para preparar la sal de benzoato de formula (II-D), caracterizado por que el grupo saliente L en el precursor de formula (VII)
en la que L es por ejemplo un grupo halo o un grupo alquil o arilsulfoniloxi, se convierte en un grupo amino en presencia de, o seguido por un tratamiento con, acido benzoico. En un aspecto particular, el grupo L se convierte en un grupo amino por reaction del compuesto de formula (VII) con una sal metalica de diformilamida de formula (VIII)
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Me+ (VIII)
en la que Me+ es preferentemente sodio o potasio, seguido de hidrolisis acida. En un quinto aspecto, la invencion proporciona un proceso para preparar linezolid, en el que la sal de benzoato de formula (II-D) reacciona con un 5 agente de acetilacion para formar linezolid de formula (I).
Descripcion detallada de la invencion
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En cada uno de los procesos conocidos para preparar linezolid de formula (I)
15 por acetilacion del compuesto amino intermedio de formula (II),
dicho compuesto amino intermedio se debe proporcionar como un enantiomero (S), debido a que el propio proceso 20 de acetilacion ni contribuye a ninguna mejora en la configuracion del carbono quiral ni permite la retirada de restos del segundo enantiomero finalmente presente. De ese modo, el material real que comprende el compuesto (II) debe exhibir una alta pureza enantiomerica debido a que la purificacion adicional en este sentido es imposible o desventajosa economicamente. La alta pureza enantiomerica es de suma importancia particularmente a causa de la alta dosis terapeutica de linezolid en las aplicaciones farmaceuticas (generalmente hasta 600 mg por dia); por lo 25 tanto, las normas farmaceuticas no permiten mas de un 0,1 % del enantiomero (R) no deseado de linezolid en el producto farmaceutico. Ademas, la pureza quimica del linezolid farmaceuticamente aceptable debe ser muy elevada.
El proceso comercial para producir linezolid es un proceso en multiples etapas. En las variantes de proceso conocidas, se forma un carbono quiral en una de las etapas tempranas, y se debe mantener la misma configuracion 30 de sustituyentes en este carbono durante las etapas posteriores. Se conoce bien en la tecnica que es practicamente imposible obtener un producto con un 100 % de pureza enantiomerica (es decir, un producto que consiste unicamente en un unico enantiomero) en un proceso quimico. Por otra parte, existen metodos que mejoran la pureza enantiomerica de un compuesto deseado, siendo el mas comun de los cuales la separacion de una pareja diastereomerica de sales u otros derivados con un agente quiral.
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De acuerdo con lo anterior, no es sorprendente para el experto en la materia que los materiales de partida para la preparacion del compuesto de formula (II), particularmente el alcohol de formula (X), se puedan obtener en ocasiones unicamente con un 99 % o menos de pureza optica (es decir, comprenden un 1 % o mas del enantiomero no deseado del compuesto del titulo). Tal calidad es inadecuada en si misma para preparar linezolid de calidad 40 farmaceutica aceptable y se deben emplear procesos especificos para mejorar la pureza optica en el momento
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oportuno. Sin embargo, no se ha desvelado hasta la fecha ninguno de tales procesos de purificacion, por ejemplo, la cristalizacion de una sal con un acido quiral relativamente caro.
En la presente invencion, se ha descubierto con sorpresa que el compuesto de formula (II) se puede proporcionar y aislar ventajosamente en forma de una sal de benzoato, en la que tal sal puede resolver de forma eficaz el problema de retirar el enantiomero (R) no deseado de formula (R)-(II)
de las mezclas que comprenden ambos enantiomeros hasta un nivel farmaceuticamente aceptable.
La expresion "sal de benzoato", como se usa en la presente memoria descriptiva, es, en general, cualquier compuesto de sal de benzoato que se pueda formar poniendo en contacto el compuesto de formula (II) con cualquier cantidad equivalente molar de acido benzoico, y es preferentemente el compuesto de monobenzoato de formula (ll-D).
La provision y el uso de la sal de benzoato de formula (II-D) esta acompanada de varias ventajas:
a) la sal de benzoato se puede obtener en forma de un material cristalino no higroscopico, que se puede almacenar y manipular facilmente. En el almacenamiento a largo plazo, la sal de benzoato es mas estable que la base libre de formula (II), particularmente cuando se expone a oxigeno aereo a temperatura y humedad elevadas;
b) proporcionar la sal de benzoato en una forma aislada a partir de una solucion en un disolvente adecuado esta asociado a un efecto de purificacion considerable, particularmente con respecto a la mejora de la pureza optica del compuesto (II);
c) en un proceso para proporcionar el compuesto de formula (II), se puede omitir la etapa que conduce a la base libere como especie aislada;
d) la sal de benzoato se puede usar directamente en la reaccion de acetilacion posterior que proporciona linezolid de formula (I), sin la necesidad de la conversion previa en la base libre.
La sal de benzoato de la presente invencion es una sal que comprende un cation derivado del compuesto N-(3-(3- fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil)amina de formula (II) y un anion derivado del acido benzoico. Por lo tanto, se puede producir mediante una reaccion formadora de sal entre el compuesto de formula (II) y acido benzoico (o una sal del mismo). Como se mostrara con mayor detalle posteriormente, el compuesto de formula (II) puede reaccionar en esta reaccion formadora de sal "in situ", es decir, en una mezcla de reaccion que haya proporcionado el compuesto (II) por reaccion quimica.
Aunque la formula (II) anterior y, por lo tanto, (II-D) corresponden a un enantiomero (S) individual de la N-(3-(3- fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)amina (es decir, que tienen una pureza optica de un 100 %), se deberia entender que la presente invencion tambien incluye productos que comprenden el mismo compuesto que tienen una pureza optica menor que un 100 %, siempre que sea pertinente.
Sin embargo, es preferente que el compuesto de formula (II) tenga una pureza optica de un 99,8 % o mayor, preferentemente un 99,9 % o mayor. Dado que el proceso para aislar la sal de benzoato solida de formula (II-D) que se discute con mayor detalle posteriormente, particularmente la preparacion de la misma a partir de disolventes alcoholicos, esta acompanado de una mejora de la pureza optica, se puede obtener en consecuencia el compuesto de formula (II-D) con una pureza optica de un 99,8 % o mayor, preferentemente un 99,9 % o mayor, y tal compuesto forma una realizacion particularmente ventajosa de la presente invencion.
En un modo ventajoso de preparacion de la sal de benzoato de la presente invencion, el compuesto de formula (II) reacciona con acido benzoico en un disolvente organico. El compuesto de formula (II) se puede usar en forma aislada, pero tambien se puede usar la mezcla de reaccion que lo comprende como resultado de una transformation quimica. De forma ventajosa, el disolvente organico es, solo o en una mezcla, un hidrocarburo alifatico, dclico o
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aromatico que tiene de 5 a 12 atomos de carbono, un hidrocarburo halogenado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un ester alifatico que tiene de 2 a 10 atomos de carbono, una cetona alifatica que tiene de 3 a 8 atomos de carbono, un alcohol alifatico que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, o mezclas de los mismos con agua. En otro modo ventajoso, la sal de benzoato formada es soluble en el disolvente y precipita en el mismo como un material solido, por lo general cristalino, que se puede aislar mediante metodos habituales, por ejemplo mediante filtracion o centrifugacion. Para tal fin, un alcohol alifatico que tiene de 1 a 5 atomos de carbono o mezclas del mismo con agua es el disolvente preferente. La temperatura de contacto del compuesto (II) con acido benzoico puede variar de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo. La temperatura de precipitacion y aislamiento del compuesto (II-D) es por lo general la temperatura ambiente, pero en algunas realizaciones la mezcla de reaccion con el solido precipitado se puede enfriar a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo una temperatura de 10 °C o inferior. El acido benzoico, que por lo general se carga en la mezcla de reaccion en forma de una solucion en un disolvente adecuado, se usa de forma ventajosa en una cantidad equivalente molar o en un ligero exceso molar (hasta 1,2).
El producto aislado tiene por lo general una estructura quimica que corresponde a la formula (II-D), es decir, comprende ambos iones en una proportion molar 1:1. El producto solido aislado es un material no higroscopico estable (el analisis termico por DSC muestra una unica endoterma a aproximadamente 179 °C), que se puede almacenar en condiciones habituales de almacenamiento y se puede manipular sin precauciones especiales. En un modo ventajoso, se puede proporcionar en forma de un material cristalino. Tal material cristalino comprende por lo general un patron de XRPD distintivo; un ejemplo no limitante del mismo se muestra posteriormente. Es poco soluble en agua, a diferencia de otras sales conocidas del compuesto de formula (II), lo que permite usar el agua en un proceso de aislamiento a partir de la mezcla de reaccion. En un aspecto importante, el producto tambien es poco soluble en un disolvente alcoholico que tiene 1-5 atomos de carbono, a diferencia de la base libre (II) y el acido benzoico, caracteristica que permite, en ciertas realizaciones, una facil preparation y pretratamiento de las soluciones alcoholicas de ambos companeros de reaccion asi como el contacto de las mismos para la precipitacion del producto sin ningun ajuste particular de la temperatura.
Las propiedades unicas de solubilidad de la sal de benzoato del compuesto (II) en agua y disolventes alcoholicos hace ventajosa la sal de benzoato sobre otras sales conocidas del compuesto (II).
A modo de ilustracion, en la siguiente tabla se da una comparacion de la solubilidad de las sales de benzoato y acetato a 25 °C (en g/100 g de disolvente):
- Sal de benzoato de (II) Sal de acetato de (II)
- Agua
- 1,83 >78
- Metanol
- 3,17 31,5
- Isopropanol
- 0,3 0,95
El proceso anterior de precipitacion de la sal de benzoato de (II) en un disolvente organico esta asociado a un efecto de purification considerable. Lo mas sorprendentemente, incluso la pureza optica del compuesto (II) se puede mejorar sustancialmente por precipitacion de la sal de benzoato en un disolvente adecuado.
De ese modo, la presente invention tambien proporciona un proceso para mejorar la pureza, particularmente la pureza optica, del compuesto de formula (II), que comprende poner en contacto el compuesto de formula (II) con acido benzoico en un disolvente, precipitar la sal de benzoato de formula (II-D), y aislar el solido de la mezcla de reaccion. El disolvente comprende de forma ventajosa un disolvente alcoholico que tiene 1-5 atomos de carbono, preferentemente metanol o isopropanol, y lo mas ventajosamente comprende una mezcla de tal disolvente alcoholico con agua, preferentemente con un 0,5-10 %, lo mas preferentemente de un 2 a un 7 % de agua.
La temperatura de contacto del compuesto (I) con acido benzoico es preferentemente la temperatura ambiente o mayor que la temperatura ambiente (hasta la temperatura de reflujo). La temperatura de la mezcla de reaccion antes del aislamiento del compuesto (II-D) es preferentemente la temperatura ambiente o menor que la temperatura ambiente (hasta 0 °C). El aislamiento se lleva a cabo mediante medios convencionales, por ejemplo por filtration o centrifugacion, y el producto obtenido se puede lavar, secar o moler opcionalmente mediante procesos convencionales.
Por lo general, la base libre en bruto de formula (II) que tiene una pureza quimica de aproximadamente un 95 % se purifica mediante el proceso anterior hasta un nivel de pureza quimica de un 98 % o mayor en una cristalizacion individual. Tal efecto es considerablemente mayor que cuando se convierte la base libre de (II) en una sal de clorhidrato de la tecnica anterior, como se muestra en la siguiente tabla que compara la pureza quimica de la sal de clorhidrato y benzoato, obtenida a partir de la misma base libre (II) en isopropanol:
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- Base libre
- 94,15 %
- Clorhidrato
- 95,91 %
- Benzoato
- 99,83 %
- Ademas, la base libre que tiene una pureza optica de un 97 a un 99 % se purifica hasta un nivel de pureza optica de un 99,8 % o mayor cuando se usa la conversion en la sal de benzoato de acuerdo con la presente invencion. No se ha observado ningun efecto de purificacion tal cuando se usa la sal de clorhidrato o la sal de acetato. Esto se ilustra mediante los datos de la siguiente tabla que compara la pureza optica de una sal de benzoato y de clorhidrato, preparada a partir de la misma base libre (II) en isopropanol:
- Base libre
- 99,05 %
- Clorhidrato
- 99,10 %
- Benzoato
- 99,91 %
Este nivel de purificacion es comparable con el que se obtiene mediante el uso de las sales del compuesto (II) con acidos opticamente activos, por ejemplo con acido alcanforsulfonico. Sin embargo, el proceso de la presente invention es sustancialmente mas barato ya que no requiere un acido quiral relativamente caro.
De ese modo, la sal de benzoato (II-D) que tiene una pureza quimica de un 99 % o mayor y/o que tiene una pureza optica de un 99,8 % o mayor forma un aspecto especifico de la invencion.
Opcionalmente, la sal de benzoato cristalizada se convierte de nuevo en la base libre de formula (II) por neutralization con una base fuerte, preferentemente inorganica, en un disolvente; despues de tal neutralization, se aisla la base libre de formula (II) con una pureza mejorada, por ejemplo, mediante una extraction en un disolvente no miscible en agua de baja polaridad, tal como diclorometano o acetato de etilo.
Alternativamente, la sal de benzoato de la presente invencion se usa en la siguiente etapa de reaction que conduce la linezolid como se muestra posteriormente.
El compuesto de partida de formula (II) para preparar la sal de benzoato de la presente invencion se puede preparar mediante cualquier proceso conocido en la tecnica anterior. En particular, como se ha mostrado anteriormente, se puede producir a partir de un compuesto de formula (VII)
en la que L es un grupo saliente, por lo general un grupo halo o un grupo alquil o arilsulfoniloxi. El grupo "halo" comprende un grupo cloro o bromo, preferentemente un grupo cloro. El "alquilo" comprende un grupo alquilo C1-C4, preferentemente un grupo metilo. El "arilo" comprende un grupo fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C4, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4, y es preferentemente un grupo p-tolilo o p-nitrofenilo.
Por consiguiente, la sal de benzoato de la presente invencion se puede obtener mediante un proceso, caracterizado por que el grupo saliente L en el precursor de la formula (VII), en la que L es un halogeno o un grupo alquil o arilsulfoniloxi, se convierte en un grupo amino, siempre que tal proceso que conduce al compuesto (II) se lleve a cabo en presencia de acido benzoico o una sal del mismo, o siempre que el compuesto (II) producido por conversion del compuesto (VII) se trate con acido benzoico o una sal del mismo.
Los metodos para convertir el grupo saliente L en el compuesto (VII) en el grupo amino del compuesto (II) se conocen en la tecnica y se ha dado anteriormente una vision de conjunto de los mismos.
De forma ventajosa, el compuesto de formula (II) se prepara mediante un proceso en el que el compuesto (VII) reacciona, en un disolvente inerte, con una sal metalica de diformilamida de formula (VIII).
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"Me+" es por lo general sodio o potasio, preferentemente sodio. El producto de reaccion comprende la mezcla de los compuestos de formula (IXa) y (IXb).
Tal mezcla se convierte, en la siguiente etapa, en el compuesto de formula (II) por hidrolisis del grupo o grupos formicos mediante un acido fuerte mineral u organico, por ejemplo acido clortudrico, acido sulfurico, acido fosforico, o acido bromtudrico. El producto de la reaccion hidrolitica comprende la correspondiente sal de adicion de acido de la amina (II), que se puede neutralizar opcionalmente en la amina libre por tratamiento con un equivalente de una base, seguido opcionalmente de una extraccion, preferentemente en un disolvente organico no miscible en agua de baja polaridad. Los detalles del proceso se han desvelado en el documento de Patente WO 2012/019862. La solucion de la base libre de formula (II) obtenida de ese modo se puede usar directamente para preparar la sal de benzoato de la presente invencion. De forma ventajosa, tal solucion se mezcla con una solucion de acido benzoico en un alcohol, se calienta finalmente para completar la disolucion y se deja que la sal de benzoato precipite en tal solucion. La precipitacion se puede llevar a cabo por enfriamiento, semillado, evaporation parcial del disolvente, adicion de un antidisolvente o una combination de estas tecnicas.
La sal de benzoato de formula (II-D) se puede usar como compuesto intermedio en la preparation de linezolid de formula (I). En un aspecto importante y muy ventajoso, la sal de benzoato de la presente invencion se puede convertir directamente en linezolid por reaccion con un agente de acetilacion, que por lo general es un haluro de acetilo o anhidrido de acido acetico. De ese modo, no existe la necesidad previa de preparar la base libre del compuesto (II) a partir de la sal.
De forma ventajosa, la sal de benzoato de la presente invencion se disuelve o suspende en un disolvente inerte, por lo general un disolvente de baja polaridad tal como un hidrocarburo o un hidrocarburo clorado, y se anade a la mezcla de reaccion el agente de acetilacion, preferentemente anhidrido acetico. En una realization habitual, la reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente. El curso de la reaccion se puede monitorizar mediante un metodo adecuado. Despues de la germination de la reaccion, se retiran los acidos benzoico y acetico formados por neutralization y lavado acuoso o extraccion. Linezolid se puede aislar de la solucion que lo comprende mediante metodos convencionales, por ejemplo por evaporacion del disolvente.
El linezolid producido se puede aislar, o convertir posteriormente, en cualquier forma en estado solido conocida en la tecnica [Forma I (J. Med. Chem. 39(3), 673 (1996)), Forma II (documentos de Patente WO 01/057035, US 6.559.305), Forma III (documento de Patente Wo 2005/035530) y muchas otras (documentos de Patente WO 2006/004922, US 2006/0142283), forma amorfa (documento de Patente WO 2007/026369), y formas hidratadas (documentos de Patente US 2006/111350, EP 20033960)] y/o se puede convertir en una sal de adicion de acido adecuada, por ejemplo en un clorhidrato.
El linezolid preparado mediante el proceso de la presente invencion se puede formular y usar en composiciones farmaceuticas. Una composition farmaceutica adecuada puede comprender linezolid y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. Las composiciones son utiles como agentes antibacterianos, en el tratamiento de diversas enfermedades causadas por algunos tipos de bacterias, por administration de una cantidad eficaz de la misma a un paciente con necesidad de tal tratamiento. En particular, son utiles en el tratamiento de infecciones alimentarias diabeticas causadas por bacterias Gram positivas. Por lo general, las cantidades eficaces varian de 1 mg a 600 mg, expresadas como la cantidad de base de linezolid, por dia.
La invencion se describira adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplos Ejemplo 1
3-(3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenN)-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil)amina (II)
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml equipado con un agitador mecanico de cuchilla y un puerto de entrada de Ar combinado con una sonda de temperatura se puso en una atmosfera de argon y se cargo con diformilamida sodica (5,6 g) y el compuesto (VII) [L = grupo p-toluenosulfoniloxi] (20,8 g). Se anadio N,N- dimetilformamida (52 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 85 °C durante 2 h. Se anadio cuidadosamente acido clorhidrico (98 ml) a la mezcla de reaccion, de un modo tal que la temperatura interna no excediera de 96 °C. La mezcla de reaccion heterogenea se calento a 85 °C y la reaccion continuo durante 2,5 h. La mezcla de reaccion se transfirio a un matraz de fondo redondo de 500 ml y se enfrio en un bano de agua en hielo. Se cargo diclorometano (150 ml) en el matraz. La mezcla se agito vigorosamente y se anadio una solucion de NaOH (54,0 g) en agua (100 ml), de un modo tal que la temperatura interna no excediera de 20 °C. La mezcla se filtro. El filtrado se transfirio a un embudo de separacion de 500 ml y se separo la fase organica. Se descarto la torta de filtro. La fase de agua se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4 (25 g), se filtro, y se concentro (60 °C, 50 mbar) para proporcionar el producto en forma de un solido cristalino de color canela (18,87 g).
Ejemplo 2
Benzoato de 3-(3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil)amina (II-D)
Se disolvieron 5,00 g de la base libre del compuesto (II) (0,0169 mol) del Ejemplo 1 en una mezcla de 75,0 ml de isopropanol y 1,50 ml de agua desmineralizada (2 % v/v en i-PrOH) a 80 °C. A continuacion, se anadieron gota a gota 2,064 g de acido benzoico (0,169 mol) en 4,13 ml de metanol en 30 min. La suspension se agito a 80 °C durante 1 h. A continuacion se enfrio a TA (1 h) y se agito a TA durante 1 h. El producto se filtro, se lavo 2 x con 10 ml de isopropanol y se seco a TA al vacio a 50 °C durante una noche.
Rendimiento: 6,315 g (89,5 % del rendimiento teorico) de cristales de color blanco.
La estructura se ajusta a la formula (II-D) [RMN].
DSC (10 °C/min): endoterma individual a 179,08 °C.
Ejemplo 3
Purificacion del compuesto (II)
Se disolvieron 3,240 g (10,97 mmol) del compuesto (II) que tenia una pureza quimica de un 94,15 % (HPLC) y una pureza optica de un 99,05 % (HPLC) en 50 ml de una mezcla de isopropanol y agua (95:5 v/v) despues de agitacion y calentamiento a 81 °C (ext., reflujo) y se anadieron 1,340 g (1,00 eq.) de acido benzoico en 3,00 ml de metanol (solucion transparente). La solucion se enfrio espontaneamente a TA y se agito a TA durante 1 h. El producto solido se filtro y se lavo 3 x con 5,00 ml de isopropanol y se seco a TA al vacio.
Rendimiento: 3,811 g (83,0 % del rendimiento teorico) de cristales de color blanco.
Pureza quimica: 99,83 % (HPLC).
Pureza optica: 99,91 % (HPLC).
XRPD (picos caracteristicos, ± 0,2 grados 2 theta):
- Angulo (grados 2 theta)
- Valor d (Angstrom) Intensidad (% de cuentas )
- 19,998
- 4,43864 100
- 26,666
- 3,34024 62,4
- 3,743
- 23,58529 43
- 26,924
- 3,3089 34,9
- 27,719
- 3,21568 26,1
- 21,29
- 4,17001 25,1
- 21,69
- 4,09398 21,5
- 22,027
- 4,03209 20,4
- 14,373
- 6,15762 19,9
- 28,303
- 3,15068 18,3
- 27,258
- 3,26903 18,1
5
10
15
20
25
30
20,691
15,214
22,904
13,356
19,104
28,992
16,366
20,288
16,171
24,293
24,48
9,975
26,245
30,292
24,866
4,28946
5,81912
3,87967
6,62383
4,64193
3,07736
5,41172
4,37369
5,47661
3,66091
3,63335
8,86017
3,39292
2,94823
3,57786
18,0
15.3
12.4 12,1 11,1
10.7 8,9 8,6
8.4
8.3 8,2
6.7
6.5
6.4
6.4
El espectro de XRPD se registro de acuerdo con los siguientes ajustes:
Angulo inicial (20): 2,0°
Angulo final (20): 35,0°
Anchura de paso de barrido: 0,02°
Tiempo de paso de barrido: 1,5 s Tipo de radiacion: Cu
Longitudes de onda de radiacion: 1,54060 A (Kai), se uso monocromador primario
Ranura de salida: 6,0 mm
Ranura de enfoque: 0,2 mm
Ranura de divergencia: Variable (V20)
Ranura de antidispersion: 11,8 mm Ranura de recepcion: 20,7 mm
Ejemplo 4
Conversion del compuesto (ll-D) en linezolid
Se suspendieron 3,600 g de la sal de benzoato (ll-D) en 30,00 g de diclorometano y la temperatura se ajusto a 24 °C (suspension espesa). A continuacion, se anadieron gota a gota 1,145 g de anhidrido acetico en el curso de 15 min (solucion transparente). La mezcla se agito a TA. La muestra de HPLC despues de 60 minutos confirmo la conversion completa.
La solucion se neutralizo con una solucion de 0,92 g de hidroxido sodico en 4,40 ml de agua desionizada a 20-30 °C y la mezcla se diluyo con 2,60 ml de agua. Las fases se separaron, y la organica se lavo 2 x con 7,0 ml de agua. La solucion organica se filtro con 100 mg de carbon vegetal y la torta se lavo con 3,4 ml de diclorometano. El filtrado se evaporo (70 °C, 100 mbar).
Rendimiento: 2,825 g (97 % del rendimiento teorico) de cristales de color blanco de linezolid.
Claims (15)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Una sal de benzoato de formula (II-D)
imagen1 - 2. La sal de acuerdo con la reivindicacion 1 en forma solida.
- 3. La sal de acuerdo con la reivindicacion 2 en forma cristalina.
- 4. La sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 que tiene una pureza optica de un 99,8 % o mayor y/o una pureza quimica de un 99 % o mayor.
- 5. Un proceso para preparar la sal de benzoato de formula (II-D) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (II)
imagen2 con acido benzoico en un disolvente. - 6. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que el disolvente es, solo o en una mezcla, un hidrocarburo alifatico, ciclico o aromatico que tiene de 5 a 12 atomos de carbono, un hidrocarburo halogenado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un ester alifatico que tiene de 2 a 10 atomos de carbono, una cetona alifatica que tiene de 3 a 8 atomos de carbono, un alcohol alifatico que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, o mezclas de los mismos con agua, preferentemente un alcohol alifatico que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, o mezclas del mismo con agua.
- 7. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6, en el que la sal de benzoato se aisla de la mezcla de reaccion en forma solida, preferentemente cristalina.
- 8. Un proceso para preparar la sal de benzoato de formula (II-D) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado por que el grupo saliente L en el precursor de formula (VII)O
imagen3 en la que L es un grupo halo o un grupo alquil o arilsulfoniloxi,se convierte en un grupo amino en presencia de, o seguido de un tratamiento con, acido benzoico. - 9. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que el grupo fenilo del grupo arilsulfoniloxi esta sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C4, un grupo nitro, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-C4.
- 10. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, en el que el grupo L se convierte en un grupo amino por reaccion del compuesto de formula (VII) con una sal metalica de diformilamida de formula (VIII)O OX XMe+ (VIII)en la que Me es preferentemente sodio o potasio, seguido de hidrolisis acida.5
- 11. Un proceso para mejorar la pureza, particularmente la pureza optica, del compuesto de formula (II), que comprende convertir el compuesto de formula (II) en la sal de benzoato de formula (II-D) en un disolvente, precipitar y aislar la sal de benzoato y convertir la sal de benzoato aislada en el compuesto de formula (II).10 12. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que el disolvente comprende un disolvente alcoholico de 15 atomos de carbono, preferentemente metanol o isopropanol.
- 13. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que el disolvente comprende una mezcla del disolvente alcoholico con agua, preferentemente con un 0,5-10 % de agua.15
- 14. Un proceso para preparar linezolid, en el que la sal de benzoato de formula (II-D) reacciona con un agente de acetilacion para formar linezolid de formula (I).
imagen4 20 - 15. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que la reaccion transcurre en un disolvente organico.
- 16. Uso de la sal de benzoato de formula (II-D) en un proceso para la purificacion del compuesto de formula (II) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11-13 o para preparar linezolid de formula (I) de acuerdo con las25 reivindicaciones 14 o 15.
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