PL207651B1 - Pochodne diazepanu lub ich sole i zawierające je kompozycja farmaceutyczna oraz inhibitor aktywowanego czynnika krzepnięcia krwi X - Google Patents

Pochodne diazepanu lub ich sole i zawierające je kompozycja farmaceutyczna oraz inhibitor aktywowanego czynnika krzepnięcia krwi X

Info

Publication number
PL207651B1
PL207651B1 PL346731A PL34673101A PL207651B1 PL 207651 B1 PL207651 B1 PL 207651B1 PL 346731 A PL346731 A PL 346731A PL 34673101 A PL34673101 A PL 34673101A PL 207651 B1 PL207651 B1 PL 207651B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
diazepan
methyl
added
formula
Prior art date
Application number
PL346731A
Other languages
English (en)
Other versions
PL346731A1 (en
Inventor
Fukushi Hirayama
Hiroyuki Koshio
Tsukasa Ishihara
Norio Seki
Shunichiro Hachiya
Keizo Sugasawa
Ryota Shiraki
Yuji Koga
Yuzo Matsumoto
Takeshi Shigenaga
Souichirou Kawazoe
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=18611560&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL207651(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of PL346731A1 publication Critical patent/PL346731A1/xx
Publication of PL207651B1 publication Critical patent/PL207651B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Dziedzina techniki
Obecny wynalazek dotyczy nowej pochodnej diazepanu lub jej soli, która jest użyteczna jako farmaceutyk, zwłaszcza jako inhibitor aktywowanego czynnika krzepnięcia krwi X, a także dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej nową pochodną diazepanu lub jej sole.
Stan techniki
Wraz ze zmianami w europejskim i amerykańskim stylu życia oraz z podwyższeniem populacji osób starszych w ostatnich latach, liczba pacjentów cierpiących na choroby zakrzepowe obejmujące zawał serca, zakrzepicę naczynia mózgowego i zawał tętnicy obwodowej, wzrasta z roku na rok i znaczenie społeczne ich leczenia wzrasta coraz bardziej.
Tak jak terapia fibrynolityczna i terapia przeciwpłytkowa, terapia przeciwzakrzepowa ma udział w terapii medycznej w leczeniu i zapobieganiu trombozie (Sogo Rinsho, 41: 2141-2145,1989). W szczególnoś ci bezpieczeń stwo, które wytrzymuje dł ugoterminowe podawanie oraz dokł adne i prawidłowa ekspresja aktywności przeciwzakrzepowej, są zasadnicze w procesie zapobiegania trombozie. Warfaryna potasowa jest często stosowana na świecie jako jedyny doustny środek przeciwzakrzepowy, ale ten lek jest bardzo trudny do stosowania klinicznego, gdyż jego moc przeciwzakrzepowa jest trudna do kontrolowania z powodu właściwości opartych na mechanizmie jej działania (J. Clinical Pharmacology, 32, 196-09 1992 i Eng. J. Med., 324 (26), 1865-1875,1991), dzięki któremu duża uwaga jest skierowana na rozwój bardziej użytecznych i łatwiejszych do stosowania środków przeciwzakrzepowych.
Trombina kontroluje konwersję fibrynogenu do fibryny, która jest końcowym etapem koagulacji i jest także głęboko zaangażowana w aktywacji i agregacji płytek krwi („T-PA i Pro-UJ” wydane przez S. Matuso, publikowane przez Gakusai Kikaku, str. 5-40 „Blood Coagulation, 1986) i jej inhibitor jest ośrodkiem badań przeciwzakrzepowych jako cel w rozwoju leków farmaceutycznych.
Jednakże, inhibitory trombiny, które mogą być podawane doustnie, nie mogły być dotąd dostępne na rynku z powodu ich niskiej biodostępności przy podawaniu doustnym i z powodu problemów z punktu bezpieczeństwa (Biomed. Biochim. Acta, 44, 1201-1210,1985).
Aktywowany czynnik krzepliwości krwi X jest kluczowym enzymem umiejscowionym we wspólnym punkcie zewnętrznym i wewnętrznym kaskadowego procesu krzepnięcia krwi i usytuowany w przeciwprą dzie do trombiny, dzi ę ki czemu moż liwe jest, ż e inhibitowanie tego czynnika jest bardziej skuteczne niż inhibitowanie trombiny i taki inhibitor może hamować ten układ koagulacyjny w specyficzny sposób (THROMBOSIS RESEARCH (19), 339-349, 1980).
Znane są związki mające działanie inhibitujące działanie aktywowanego czynnika X krzepnięcia krwi, takie jak pochodne amidynonaftyloalkilobenzenu lub ich sole (patent japoński Laid-Open nr 208946/1993; Thrombosis Haemostasis, 71 (3), 314-319, 1994 i Thrombosis Haemostasis, 72 (3), 393-396, 1994).
W publikacji WO96/16940 wspomniano, że pochodna amidynonaftylu lub jej sól, reprezentowana wzorem A jest związkiem mającym działanie inhibitujące aktywowany czynnik krzepliwości krwi X (stan techniki 1), (przy czym symbole we wzorze mają znaczenie podane w publikacji).
W publikacjach WO 99/00121, WO 99/00126, WO 99/00127, WO 99/00128, WO 00/39111, WO 00/39117 i WO 00/39118, związki fenylenodiamidowe itp. reprezentowane wzorem B są wspomniane jako inhibitory czynnika A (stan techniki 2), (przy czym symbole we wzorze mają znaczenie podane w publikacji).
Następnie, w publikacji WO 99/32477, szeroki zakres związków reprezentowanych wzorem C, wspomniano jako środki przeciwkrzepliwe (stan techniki 3), (przy czym symbole we wzorze mają znaczenie podane w publikacji).
Ujawnienie wynalazku
Obecnie wytworzono pochodną diazepanu przedstawioną wzorem I lub jej sól i stwierdzono, że ma ona znakomite działanie inhibitujące czynnik krzepnięcia krwi X, a zwłaszcza ma znakomitą aktywność przy podawaniu doustnym, wobec czego spełniają one wynalazek.
Tak więc, obecny wynalazek dotyczy pochodnej diazepanu reprezentowanej wzorem I lub jej soli, a także kompozycji farmaceutycznej, zwłaszcza inhibitora aktywowanego czynnika krzepnięcia krwi X, zawierającej tę pochodną diazepanu jako składnik aktywny.
PL 207 651 B1
Według wynalazku pochodna diazepanu lub jej sól jest reprezentowana wzorem I:
w którym:
pierścień A oznacza fenyl lub pirydyl, które mogą być podstawione przez atom halogenu, C1-C4 alkil lub C1-C4 alkoksyl, pierścień B oznacza fenyl;
X1 oraz X2 są takie same lub różne i każdy z nich oznacza -C(=O)-NH- lub -NH-C(=O)-;
R oznacza atom wodoru lub atom fluorowca; oraz
R1 oznacza C1-C4 alkil.
Korzystnie pochodna diazepanu według wynalazku lub jej sól wybrana jest z grupy obejmującej:
3-hydroksy-4'-metoksy-2-{[2-(2-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)-benzoilo]amino}benzanilid,
3-hydroksy-N1-(4-metoksybenzoilo)-N-[4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoilo]1,2-fenylenodiaminę,
5-chloro-N-(5-chloro-2-pirydylo-3-hydroksy-2-{[4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoil]amino}benzamid,
5-chloro-3-hydroksy-4'-metoksy-2-{[4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoilo]amino}benzanilid,
5-bromo-N-(5-chloro-2-pirydylo)-3-hydroksy-2-{[4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoilo]amino}benzamid.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, która jako składnik aktywny zawiera pochodną diazepanu lub jej sól jak przedstawiona wyżej, wraz z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką.
Przedmiotem wynalazku jest również inhibitor aktywowanego czynnika krzepliwości krwi X, który jako składnik aktywny zawiera pochodną diazepanu lub jej sól, jak przedstawiona wyżej, wraz z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką.
Związek według wynalazku o wzorze I ma inną strukturę niż struktura związków wspomnianych w stanie techniki 1, ponieważ ma on resztę diazepanu i cztery cykliczne reszty, zaś atom azotu w czą steczce diazepanu jest połączony bezpośrednio z pierścieniem B. Następnie, związek według wynalazku ma inną strukturę od struktury związku ze stanu techniki 2, ponieważ ma ona resztę diazepanu. Dalej, w dokumencie ze stanu techniki 3 nie są wyszczególnione związki posiadające resztę diazepanu. Tak więc, cechą charakterystyczną związku I według wynalazku odnośnie struktury chemicznej jest to, że diazepanyloaryl jest połączony bezpośrednio z benzenem przez wiązanie amidowe, ten benzenowy pierścień dalej jest połączony z arylem lub heteroarylem przez wiązanie amidowe, a także ten pierścień benzenowy ma grupę OH.
Poniżej związek I według wynalazku będzie zilustrowany szczegółowo.
Przykładami „C1-C4 alkilu” dla R1, który stanowi podstawnik, są: metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, secbutyl, tertbutyl. Wśród nich są preferowane te, które mają 1-3 atomów węgla, a szczególnie preferowane są metyl i etyl.
Przykładami „atomu halogenu” są atom fluoru, chloru, jodu, i bromu. Szczególnie korzystne są atom chloru i bromu.
Związek według obecnego wynalazku obejmuje różne stereoizomery, takie jak izomery geometryczne, tautomery i izomery optyczne, każdy jako mieszanina, lub w formach izolowanych.
Związek (I) według obecnego wynalazku może tworzyć sól addycyjną z kwasem. Dalej, może on tworzyć sól z zasadą, zależnie od typu podstawnika. Szczególnymi przykładami takich soli są sole addycyjne z kwasem mineralnym takim jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, azotowy i fosforowy lub z kwasem organicznym jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy i etanosulfonowy, lub z aminokwasem takim jak asparginowy i glutarowy oraz sole z zasadą nieorganiczną taką jak sodowa, potasowa, magnezowa, wapniowa i glinowa, z zasadą orga4
PL 207 651 B1 niczną taką jak metyloamina, etyloamina i etanoloamina, z zasadowym aminokwasem takim jak lizyna i ornityna oraz sól amonowa.
Ponadto hydraty, farmaceutycznie dopuszczalne różne solwaty i polimorfy związku o wzorze I są także objęte obecnym wynalazkiem. Jednakże obecny wynalazek nie jest ograniczony do związków wymienionych w poniższych przykładach, ale obejmuje wszystkie pochodne diazepanu reprezentowane wzorem I, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Metody produkcji
Typowe metody produkcji związku według obecnego wynalazku będą zilustrowane w schemacie 1 (we wzorze A, B, R, X1 i X2 mają takie same znaczenie jak określone poprzednio; Q i W są takie, że gdy Q oznacza -NH2 lub -NH-niższy alkil, to W oznacza -COOH, zaś gdy Q oznacza -COOH, to W oznacza -NH2 lub -NH-niższy alkil; P1 oznacza atom wodoru, niższy alkil lub grupę zabezpieczającą aminę; i P2 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą fenol).
Etap A
Jest to reakcja syntezy związku (la), w którym reagują amina i kwas karboksylowy stanowiące kombinację związku (II) i związku (IV), korzystnie w obecności środka kondensującego. Reakcję można prowadzić według konwencjonalnej metody acylowania.
Przykładami środka kondensującego stosowanego korzystnie są N,N-dicykloheksylokarbodimid (DCC), 1-etylo-3-(3-(N,N-dimetyloamino)propylokarbodiimid, karbonylodiimidazol, azydek difenylofosforylu (DPPA) i cyjanek dietylofosforylu.
Możliwe jest także, że kwas karboksylowy przekształca się w aktywną pochodną odpowiedniego kwasu karboksylowego, a następnie kondensuje z aminą.
Przykładami aktywnej pochodnej kwasu karboksylowego są aktywny ester wytworzony w reakcji ze związkiem typu fenolu, takim jak p-nitrofenol lub typu N-hydroksyaminy, jak 1-hydroksysukcynimid i 1-hydroksybenzotriazol, ester monoalkilowy kwasu wę glowego, mieszany bezwodnik kwasowy wytworzony w reakcji z kwasem organicznym i mieszany bezwodnik kwasowy typu kwasu fosforowego wytworzony w reakcji chlorku fosforylu i N-metylomorfoliny; azydek kwasowy wytworzony w reakcji estru z hydrazyną i azotynem alkilu; halidki kwasowe jak chlorek kwasowy i bromek kwasowy oraz bezwodnik kwasowy typu symetrycznego. Zwykle powyższą reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku z chł odzeniem do temperatury pokojowej, chociaż w pewnych przypadkach reakcję prowadzi się w warunkach bezwodnych, w zależnoś ci od typu reakcji acylowania.
Przykłady rozpuszczalnika nadającego się do zastosowania obejmują rozpuszczalniki obojętne, które nie uczestniczą w reakcji takie jak dimetyloformamid, dioksan, tetrahydrofuran, eter, dichloroetan, dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla, dimetoksymetan, dimetoksyetan, octan etylu, benzen, acetonitriyl i dimetylosulfotlenek oraz ich mieszanina i jest preferowany odpowiedni dobór w zależ noś ci od stosowanej metody.
Ponadto, w zależności od stosowanej metody, są pewne przypadki, w których reakcja przebiega spokojnie w obecności zasady lub z zastosowaniem takiej zasady jako rozpuszczalnik, gdzie zasadą jest N-metylomorfolina, trietyloamina, trimetyloamina, pirydyna, wodorek sodu, tertbutanolan potasu, butylolit, amidek sodu lub podobne.
Etap B
Jest to reakcja syntezy związku (la), w której amina i kwas karboksylowy obejmują kombinację związku III i związku V. Reakcja ta prowadzona jest w ten sam sposób jak w etapie A.
Gdy P1 w związku (la) według wynalazku jest grupą zabezpieczającą grupę aminową i grupa aminowa nie jest odszczepiona w czasie etapów A i B, prowadzi się rozpuszczenie z zastosowaniem odpowiedniego sposobu odszczepienia grupy zabezpieczającej P1, po czym jest możliwe uzyskanie związku I według wynalazku, w którym R1 jest atomem wodoru. Następnie, gdy P2 w związku la według wynalazku jest grupą zabezpieczającą grupę fenylową i grupa zabezpieczająca nie jest odszczepiana w trakcie etapów A i B, prowadzi się odszczepienie stosując odpowiednią metodę odszczepienia grupy zabezpieczającej P2, po czym możliwe jest uzyskanie związku I według obecnego wynalazku.
Odnośnie grupy zabezpieczającej grupę aminową, zilustrowaną dla P1, nie ma szczególnego ograniczenia o tyle, że jest to grupa zwykle stosowana do zabezpieczania aminy i jej przykłady obejmują niższy alkoksykarbonyl, aryloalkiloksykarbonyl, acyl, niższy alkil, aralkil i sulfonyl.
Odnośnie grupy zabezpieczającej grupę fenolową zilustrowanej dla P2, nie ma szczególnego ograniczenia o tyle że jest to grupa zwykle stosowana do zabezpieczenia fenolu i jej przykłady obejmują ewentualnie podstawiony niższy alkil, aralkil, tri(niższy alkil)silyl, niższy alkilokarbonyl, niższy
PL 207 651 B1 alkilo-ksykarbonyl i sulfonyl. „Aralkil” oznacza grupę w której atom wodoru powyższego alkilu jest podstawiony arylem i szczególnymi przykładami są benzyl i fenyloetyl. Szczególnymi przykładami „acylu” są formyl, acetyl, propionyl i butyryl.
Możliwe jest także, że konwencjonalne N-alkilowanie prowadzi się z zastosowaniem związku według obecnego wynalazku (I), gdzie R1 jest atomem wodoru tak, że wytwarza się związek według wynalazku (I), w którym R1 jest C1-C4 alkilem.
Związki reprezentowane wzorem (I) mogą być także wytworzone przez ewentualną, kombinację etapów, które mogą być zwykle przystosowane przez specjalistów, jak znane alkilowanie, acylowanie, utlenianie, redukcja i hydroliza. Ponadto metoda wskazana na schemacie reakcji 2 jest szczególnie skuteczna dla syntezy związku o wzorze I.
Na schemacie 2 we wzorach A, B, P1, P2 i R mają takie same znaczenia jak określono poprzednio. Schemat ten przedstawia reakcję, w której związek (VI) i amina (IVa) lub związek (VII) i amina (Va) reagują tworząc połączenie amidowe i otrzymując związek (Ib) lub związek (Ic) i prowadzi się reakcję w wyżej podanym obojętnym rozpuszczalnikiem w temperaturze pokojowej lub z ogrzewaniem. Ponadto, w zależności od stosowanej metody, są pewne przypadki, w których reakcja przebiega spokojnie w obecności zasady lub z zastosowaniem zasady jako rozpuszczalnika, takiej jak N-metylomorfolina, trietyloamina, trimetyloamina, pirydyna, wodorek sodu, tertbutanolan potasu, butylolit, amidek sodu lub podobne.
Metody wytwarzania związków wyjściowych
Typowe metody wytwarzania związków wyjściowych do syntezy związków (I) według wynalazku będą zilustrowane poniżej na schemacie 3.
212
Na schemacie 3 we wzorach B, X2, P1, P2, R, Q i mają takie same znaczenia, jak określono poprzednio, zaś U oznacza -COOH, -COOP3, -NH2- -NH-niższy alkil, -NH-P4, -N(P4)-niższy alkil lub NO2, gdzie P3 i P4 są grupami zabezpieczającymi odpowiednio grupę karboksylową lub aminową.
Metoda wytwarzania 1
Jest to reakcja, w której tworzy się połączenie amidowe przez kondensację kwasu karboksylowego z aminą zawierającą połączenie związku (VIII) i związku (V). Reakcję tę prowadzi się w ten sam sposób jak w powyższym etapie A.
Gdy U oznacza NO2 w związku (Ila), to związek, w którym U oznacza NH2 można wytworzyć w reakcji redukowania, zaś gdy U oznacza -COOP3, -NH-P4-niższy alkil, to związki, w których U oznacza -COOH, -NH2 lub -NH-niższy alkil można wytworzyć za pomocą odszczepiania sposobem odpowiednim do odszczepienia każdej grupy zabezpieczającej, zilustrowanym na schemacie 4, na którym we wzorach A, X1, P2, R, Q, W i U mają takie same znaczenia jak podano poprzednio.
Metoda wytwarzania 2
Jest to reakcja, w której połączenie amidowe tworzy się przez kondensację kwasu karboksylowego i aminy obejmującej połączenie związku (VIII) i związku (IV). Reakcję tę prowadzi się w ten sam sposób, jak w wyżej przedstawionym etapie A. Gdy U oznacza NO2 w związku (Ilia), to związek, w którym U oznacza NH2 można wytworzyć prowadząc reakcję redukcji, zaś gdy U oznacza -COOP3, -NH-P4 lub -N(P)-niższy alkil, to związki, w których U oznacza -COOH, -NH2 lub -NH-niższy alkil, można wytworzyć metodą odpowiednią do odszczepienia każdej grupy zabezpieczonej.
Związki reprezentowane wzorem (II) i (III) można także wytworzyć przez ewentualne połączenie etapów, które mogą być zwykle przystosowane przez specjalistów, jak znane alkilowanie, acylowanie, utlenianie, redukcję i hydrolizę. Ponadto, metody przedstawione na schematach reakcji 5 i 6 są szczególnie skuteczne do syntezy związków reprezentowanych wzorami (II) i (III).
Na schematach 5 i 6 we wzorach A, B, R, P1 i P2 mają takie same znaczenie jak podano poprzednio).
Są to reakcje, w których połączenie amidowe uzyskuje się w reakcji związku o wzorze (IX) z aminą (Va) lub amin ą (IVa) otrzymują c odpowiednio zwią zek (Ilb) lub zwią zek (Illb) i prowadzi się je w wyż ej przedstawionym rozpuszczalniku oboję tnym w temperaturze pokojowej lub z ogrzewaniem. Ponadto, w zależności od stosowanej metody, są pewne przypadki, w których reakcja przebiega spokojnie w obecności zasady albo z zastosowaniem zasady jako rozpuszczalnika, w których zasadą jest N-metylomorfolina, trietyloamina, trimetyloamina, pirydyna, wodorek sodu, tertbutanolan potasu, butylolit, amidek sodu lub podobne.
Związki według obecnego wynalazku wytwarzane w ten sposób mogą być izolowane i oczyszczane znanymi technikami, takimi jak ekstrakcja, wytrącanie, chromatografia separacyjna, krystaliza6
PL 207 651 B1 cja frakcjonowana, rekrystalizacja. Również związki według obecnego wynalazku mogą być wytworzone w postaci żądanych soli przez poddanie ich zwykłej reakcji tworzenia soli.
Ponadto, związek według obecnego wynalazku może być w postaci izomerów optycznych, w których ma on asymetryczne atomy wę gla.
Te izomery optyczne można rozdzielić zwykłą metodą krystalizacji frakcjonowanej, w której izomer jest rekrystalizowany razem z odpowiednią solą lub za pomocą kolumnowej chromatografii, albo podobnie.
Stosowalność przemysłowa
Związek według obecnego wynalazku wykazuje silne działanie przeciwkrzepliwe przez inhibitowanie aktywowanego czynnika krzepliwości krwi X w specyficzny sposób. Odpowiednio związek jest użyteczny jako inhibitor krzepnięcia krwi lub jako lek do stosowania w zapobieganiu, lub leczeniu chorób wywołanych przez skrzeplinę, lub czop zatorowy.
Przykłady takich chorób obejmują zaburzenia naczyniowo-mózgowe, takie jak zawał mózgu, zakrzepica naczynia mózgowego, zator mózgu, przejściowy atak niedokrwienia mózgu (TIA), krwotok podpajęczynówkowy (drganie naczyniowe) itp., choroby niedokrwienne serca, takie jak ostry lub chroniczny zawał serca, dusznica chwiejna, tromboliza naczyń wieńcowych i podobne, zaburzenia naczyń płucnych, takie jak zakrzepica płucna, zator płuc i podobne; oraz różne zaburzenia naczyniowe, jak zaczopowanie naczyń obwodowych, zakrzepica żył głębokich, zespół rozsianej koagulacji wewnątrznaczyniowej, tworzenie skrzepliny po udanej operacji naczyń krwi lub po zastąpieniu sztucznej zastawki, reokluzji i rezwężeniu po operacji by-pasów naczyń wieńcowych, reokluzja i ponowne zwężenie po PTCA (przezskórna angioplastyka naczyń wieńcowych) lub PTCR (operacja przezskórnego re-kanalizowania naczyń wieńcowych) oraz tworzenie skrzepu w czasie krążenia pozaustrojowego.
Ponadto sugeruje się możliwość stosowania związku mającego działanie inhibitujące aktywowanego czynnika krzepliwości krwi X jako leku do stosowania w zapobieganiu i leczeniu infekcji wirusem grupy, w oparciu o aktywność do inhibitowania wzrostu wirusa grypy (patent japoński nr 227971/1994) i stąd również oczekuje się, że związek według obecnego wynalazku będzie wykazywał ten sam efekt.
Doskonała aktywność związku według obecnego wynalazku do inhibitowania aktywowanego czynnika krzepliwości krwi X potwierdzona jest za pomocą poniższych badań.
1) Badanie pomiaru czasu krzepnięcia krwi przez ludzki aktywowany czynnik krzepnięcia krwi X
Do 90 μΐ ludzkiego osocza dodano 10 μΐ leku lub fizjologicznej solanki i 50 μΐ ludzkiego czynnika Xa (Enzyme Research Labs), prowadzono inkubowanie w temperaturze 37°C przez 3 minuty, po czym dodano 100 μl 20 mM CaCl2 wcześniej ogrzanego do 37°C i mierzono czas krzepnięcia za pomocą koagulometru (KC10 Amelung).
Odnośnie ludzkiej plazmy, każde 45 ml krwi pobrano z żyły łokciowej sześciu zdrowych osób, stosując strzykawkę, w której znajdowało się 5 ml 3,8% cytrynianu sodu i wirowano w temperaturze 4°C przez 15 minut przy 3000 rpm.
Oddzielone osocze ludzkie zebrano i zamrożono do czasu użycia. Odnośnie ludzkiego czynnika Xa wybrano stężenie, przy którym czas krzepnięcia po dodaniu fizjologicznej solanki (wzorzec) wynosił około 30-40 sekund.
Wartość CT2 (stężenie, przy którym czas krzepnięcia przedłuży się do ponad dwukrotnej wartości) oznaczono za pomocą wykresu stężenia leku i względnego (wielokrotność) czasu krzepnięcia do wzorca, a następnie poddanie regresji liniowej. Wynik pokazano w poniższej tabeli 1.
2) Badanie pomiaru czasu krzepnięcia za pomocą trombiny bydlęcej
Do 50 μl ludzkiego osocza dodano 50 μl leku lub fizjologicznej solanki, inkubowano w temperaturze 37°C przez 3 minuty, po czym dodano 50 μl trombiny (500 jednostek trombiny pochodzenia bydlęcego; Mochida Pharmaceutical) wcześniej ogrzanej do temperatury 37°C i mierzono czas krzepnięcia koagulometrem (KC10 Amelung).
Odnośnie ludzkiej plazmy, każde 45 ml krwi pobrano z żyły łokciowej od sześciu zdrowych osób stosując strzykawkę zawierającą 5ml 3,8% cytrynianu sodu i wirowano w 4°C przez 15 minut przy 3000 rpm, oddzielone osocze krwi zebrano i zamrożono do użycia. Odnośnie trombiny, wybrano stężenie, przy którym czas krzepnięcia po dodaniu solanki fizjologicznej (wzorzec) wynosił około 20 sek.
Wartość CT2 (stężenie, przy którym czas krzepnięcia wydłużył się do ponad dwukrotnego) określono na podstawie wykresu stężeń leku i względnej wartości (krotności) czasu krzepnięcia do wzorca, a następnie poddanie liniowej regresji. Wyniki pokazano w poniższej tabeli 1.
PL 207 651 B1
T a b e l a 1
Związki Badanie pomiaru czasu krzepnięcia krwi za pomocą ludzkiego aktywowanego czynnika krzepnięcia krwi X (CT2) ^M) Badanie pomiaru czasu krzepnięcia za pomocą trombiny bydlęcej
Związki z przykładów Przykład 1 1,71 > 100
Przykład 3 1,33 > 100
Związki wzorcowe Wzorzec 1 17,0 > 100
Wzorzec 2 11,3 -
Wzorzec 1, przykład 42 z WO 99/00121 (związek o wzorze D).
Wzorzec 2, przykład 198 z WO 99/00121 (związek o wzorze E).
3) Badanie pomiaru inhibitowania enzymu metodą syntetycznego podłoża
Do 96-studzienkowej mikropłytki dodano 80 μΐ buforu reakcji (pH 8,4), 15 μΐ leku i 30 μΐ 2mM syntetycznego podłoża S-2222 (Chromogenix), a następnie dodano 25 μl 0,025 U/ml ludzkiego aktywowanego czynnika krzepnięcia krwi X (czynnik Xa; Enzyme Research Labs), reakcję prowadzono w temperaturze 37°C przez 10 minut, po czym mierzono zmiany w absorbancji 405 nm za pomocą Bio-Rad Model 3550 i obliczano IC50.
W wyniku powyższych pomiarów 1), 2) i 3) potwierdzono, że związek według obecnego wynalazku inhibituje ludzki aktywowany czynnik krzepnięcia krwi X w specyficzny sposób i wykazuje silne działanie przeciwkrzepliwe dla krwi. Przykładowo potwierdzono, że związki pokazane w przykładach 1 i 3 według obecnego wynalazku wyraźnie wydłużają czas krzepnięcia w niskim stężeniu wykazując znakomite działanie przeciwdziałające krzepnięciu krwi, w porównaniu z przykładem 42 (wzorzec 1) i przykładem 198 (wzorzec 2) z WO 99/00121, które są uważane za mające najbardziej podobną strukturę do związków według obecnego wynalazku.
4) Badanie ex vivo pomiaru czasu krzepnięcia u myszy (podanie doustne)
Lek, który rozpuszczono lub zawieszono w 0,5% metylocelulozy przymusowo podano doustnie 9100 mg/kg) przez sondę doustną samcowi ICR myszy (20-30 g; Nippon SLC) wyposzczonemu przez 12 h lub dłużej. Po 30 minutach i po 2 h pobrano 0,9 ml krwi w warunkach znieczulenia eterem dietylowym z niższej żyły głównej za pomocą strzykawki zawierającej 100 μl 3,8% cytrynianu sodu i oddzielono osocze krwi za pomocą wirowania przy 3000 rpm przez 10 minut. Stosując uzyskane osocze krwi mierzono czas krzepnięcia zewnętrznego krwi (PT) i czas krzepnięcia wewnętrznego krwi (APTT) według poniższych metod a) i b).
a) Czas krzepnięcia wewnętrznego (PT)
Tromboplastynę Ortho Plain (54 mg/fiolkę; preparat liofilizowany; Ortho Clinical Diagnostic) rozpuszczono w 2,5 ml Milli-Q wody i wstępnie ogrzano do temperatury 37°C. Wydzielone osocze krwi (50pl) ogrzewano w 30°C przez 1 min., dodano 50 μl wyżej wymienionego roztworu tromboplastyny i mierzono czas krzepnięcia z zastosowaniem aparatu Amelung KC 10A.
b) Czas krzepnięcia wewnętrznego (APTT)
Do 50 μl powyższego osocza krwi dodano 50 μI preparatu Hemoliance Thrombosil I (Dia latron), mieszaninę ogrzewano w 37°C przez 30 minut, dodano 50 μl 20 mM CaCl2 roztworu wcześniej ogrzanego do 37°C i mierzono czas krzepnięcia z zastosowaniem aparatu KC 10A produkcji Amelung. Zależność dawki i zmian okresowych w działaniu przeciwkrzepliwym również badano zmieniając podawaną dawkę lub czas zbierania krwi
5) Badanie ex vivo pomiaru czasu krzepnięcia u małpy cynomolgus (podanie doustne)
Lek (5 mg/ml) rozpuszczony (zawieszony) w 0,5% metylocelulozy przymusowo podano doustnie w dawce 2 ml/kg (10 mg/kg) przez sondę doustną, po zebraniu krwi przed podaniem leku, męskiemu osobnikowi małpy cynomolgus (waga ciała około 4 kg) wyposzczonemu przez 12 h lub dłużej i po 1, 2, 4, 6 i 8 godzinach, 2 ml pobrano z żyły udowej stosując 1/10 objętości 3,8% cytrynianu sodu i osocze krwi separowano za pomocą wirowania przy 3000 rpm przez 10 minut. Stosując uzyskane osocze krwi mierzono czas krzepnięcia zewnętrznego krwi (PT) i czas krzepnięcia wewnętrznego krwi (APTT) stosując wyżej przedstawione metody a) i b). Doświadczenie prowadzono bez znieczulenia.
Wyniki badań 4) i 5) wskazują, że związek według obecnego wynalazku ma działanie przedłużające czas krzepnięcia przy podaniu doustnym.
PL 207 651 B1
Kompozycję farmaceutyczną, która zawiera jako składnik aktywny jeden lub więcej związków według wynalazku reprezentowanych wzorem (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, wytwarza się w postaci tabletek, proszków rozcieńczonych, drobnych granulek, granul, kapsułek, pigułek, roztworów do wstrzykiwania, czopków, maści, plastrów i tym podobnych, stosując powszechnie stosowanie farmaceutyczne nośniki, wypełniacze i inne substancje dodatkowe oraz podawana jest doustnie lub pozajelitowo.
Dawka kliniczna związku według wynalazku u ludzi jest ewentualnie ustalona biorąc pod uwagę objawy, wagę ciała, wiek, płeć i tym podobne dla każdego pacjenta poddawanego leczeniu i zwykle wynosi 0,1 do 500 mg przy podawaniu doustnym lub 0,01 do 100 mg przy podawaniu pozajelitowym dziennie dla dorosłych, gdy dawka dzienna jest jednorazowa lub podzielona na kilka dawek dziennie. Ponieważ dawka zmienia się w różnych stanach, mniejsza dawka niż powyższy zakres może być w pewnych warunkach odpowiednia.
Stała kompozycja do zastosowania w podawaniu doustnym według obecnego wynalazku jest stosowana w postaci tabletek, rozcieńczonych proszków, granulek itp. W takiej stałej kompozycji jedną lub kilka substancji aktywnych miesza się z co najmniej jednym rozcieńczalnikiem obojętnym, takim jak laktoza, manit, glukoza, hydroksypropyloceluloza, mikrokrystaliczna celuloza, skrobia, poliwinylopirolidon, kwas metakrzemowy lub glinian magnezu. W zwykły sposób kompozycja może zawierać dodatki inne niż obojętny rozpuszczalnik, taki jak środek poślizgowy (np. stearynian magnezu), środek rozsadzający (np. wapniowo-celulozowy glikogen), środek stabilizujący (np. laktoza) i środek zwiększający rozpuszczalność lub pomagający rozpuszczaniu (przykładowo kwas glutaminowy i asparginowy). Jeśli to konieczne, tabletki lub pigułki mogą być powleczone warstwą substancji żołądkowej lub jelitowej takiej jak cukroza, żelatyna, hydroksypropyloceluloza, ftalan hydroksypropylometylocelulozy lub podobne.
Ciekła kompozycja do podawania doustnego obejmuje farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy, eliksiry i tym podobne, a zawiera zwykle stosowane obojętne rozpuszczalniki, takie jak czysta woda lub alkohol etylowy. Poza obojętnym rozcieńczalnikiem, kompozycja ta może także zawierać środki pomocnicze, takie jak środek solubilizujący lub pomagający rozpuszczaniu, środek nawilżający, środek zawieszający i tym podobne, jak również środki słodzące, smakowe, zapachowe i antyseptyczne.
Substancje do wstrzykiwań do podawania pozajelitowego obejmują aseptyczne roztwory wodne lub niewodne, zawiesiny i emulsje. Przykłady rozcieńczalnika do stosowania w roztworach wodnych i zawiesinach obejmują wodę destylowaną do stosowania w iniekcji i solankę fizjologiczną . Przykł ady rozcieńczalnika do stosowania w roztworach i zawiesinach nie wodnych obejmują glikol propylenowy, glikol polietylenowy, olej roślinny (np. oliwa z oliwek), alkohol (np. alkohol etylowy), Polisorbat 80 (nazwa handlowa) i tym podobne.
Taka kompozycja może także zawierać środki pomocnicze, takie jak środek izotoniczny, środek antyseptyczny, środek nawilżający, środek emulgujący, środek dyspergujący, środek stabilizujący. Te kompozycje są sterylizowane za pomocą filtrowania przez filtr zatrzymujący bakterie, mieszanie ze środkiem bakteriobójczym lub napromienianie. Alternatywnie, mogą one być stosowane przez najpierw wytworzenie w sterylnej stałej kompozycji i rozpuszczenie ich w sterylnej wodzie lub sterylnym rozpuszczalniku do iniekcji przed ich użyciem.
Najlepszy sposób zrealizowania wynalazku
Poniższy opis szczegółowo ilustruje sposób wytwarzania związków według wynalazku w odniesieniu do przykładów wytwarzania związków według obecnego wynalazku. W tym połączeniu, ponieważ nowe związki są objęte w materiałach wyjściowych dla związków według obecnego wynalazku, sposoby wytwarzania ich są także opisane jako przykłady odnośnikowe.
P r z y k ł a d o d n o ś n i k o w y 1
Kwas 3-hydroksy-2-nitrobenzoesowy (1,3 g) rozpuszczono w 50 ml N,N-dimetyloformamidu, po czym dodano 1,3 g 4-metoksyaniliny, 2.5-g chlorowodorku 1-etylo-3-dimetylaminopropylokarbodiimidu, 1,35 g 1-hydroksybenzotriazolu i 1,81 ml trietylaminy, po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 66 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężano pod próżnią, dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężano w próżni. Do uzyskanej pozostałości dodano chloroform i odsączono wytrącony osad otrzymując 2,04 g 3-hydroksy-4'-metoksy-2-nitrobenzanilidu. Filtrat oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę chloroform-metanol (98:2) jako eluPL 207 651 B1 ent, do uzyskanego surowego produktu dodano chloroform i odsączono wytrącony osad uzyskując dodatkowo 0,24 g 3-hydroksy-4'-metoksy-2-nitrobenzanilidy.
P r z y k ł a d o d n o ś n i k o w y 2
3-hydroksy-4'-metoksy-2-nitrobenzanilid (1,15 g) zawieszono w 50 ml metanolu, dodano 300 mg proszku 10% palladu na węglu i całość mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną filtrowano przez celit i przemyto metanolem, po czym filtrat zatężano w próż ni otrzymują c 966 mg 2-amino-3-hydroksy-4'-metoksybenzanilidu.
P r z y k ł a d o d n o ś n i k o w y 3
4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzonitryl (18,86 g) rozpuszczono w 185 ml 12N wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego mieszano w 80°C przez 12 h i zatężano w próżni. Dodano wodę, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, a uzyskany stały produkt suszono w próżni otrzymując 18,25 chlorowodorku kwasu 4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoesowego.
P r z y k ł a d o d n o ś n i k o w y 4
Chlorowodorek kwasu 4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoesowego (6,09 g) rozpuszczono w 23 ml chlorku tionylu i mieszano w 60°C przez 1 h. Roztwór reakcyjny zatężano w próż ni, dodano toluen i mieszaninę ponownie zatężano w próżni. Uzyskaną pozostałość zawieszono w 120 ml pirydyny, dodano 3,82 g 2-amino-3-nitrofenolu w 0°C i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Dodano etanol (10 ml), po czym mieszano przez 1 h. Roztwór reakcyjny zatężano w próż ni, dodano 200 ml chloroformu do uzyskanej pozostałości i mieszaninę zalkalizowano za pomocą 200 ml 5% wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu i ekstrahowano chloroformem. Uzyskaną warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężano w próżni. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując mieszaninę chloroform-metanol nasycona woda amoniakalna (100:10:1) jako eluent. Oczyszczony produkt (4,92 g) z 4,93 g otrzymanego wyżej produktu rozpuszczono w 130 ml etanolu, dodano 500 mg proszku 10% palladu na węglu i cał o ść mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 2 h. Mieszaninę reakcyjną filtrowano przez Celit i zatężano w próżni. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w 130 ml metanolu, dodano 1,50 g proszku 10% palladu na węglu i całość mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 12 h, po czym mieszano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w temperaturze pokojowej przez 20 h. Roztwór reakcyjny filtrowano przez Celit i zatężano w próżni uzyskując 3,42 g 2'-amimo-6'-hydroksy-4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzanilidu.
P r z y k ł a d o d n o ś n i k o w y 5
Kwas 3-hydroksy-2-nitrobenzoesowy (10,5 g) rozpuszczono w 60 ml N,N-dimetylformamidu, dodano 15 ml bromku benzylu i 19,0 g węglanu potasu w temperaturze 0°C, całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny filtrowano przez celit i zatężono w próżni. Dodano wodę do uzyskanej całości i mieszaninę ekstrahowano eterem, przemyto solanką i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano w próżni uzyskując 20,7 g 3-benzyloksy-2-nitrobenzoesanu benzylu.
P r z y k ł a d o d n o ś n i k o w y 6
Do 20,7 g 3-benzyloksy-2-nitrobenzoesanu benzylu dodano 100 ml etanolu i 120 ml 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, w temperaturze 60°C przez 3 h i w temperaturze 80°C przez 5 h. Po odparowaniu etanolu w próżni uzyskany wodny roztwór przemyto eterem i dodano wodny roztwór kwasu chlorowodorowego. Wytrącony osad odfiltrowano i suszono w próżni uzyskując 15,8 g kwasu 3-benzyloksy-2-nitrobenzoesowego.
P r z y k ł a d o d n o ś n i k o w y 7
Do 5,47 g kwasu 3-benzyloksy-2-nitrobenzoesowego dodano 20 ml chlorku tionylu i kilka kropli N,N-dimetyloformamidu i całość mieszano w temperaturze 80°C przez 30 minut. Roztwór reakcyjny zatężano w próżni, dodano 35 ml pirydyny i 2,55 g 2-amino-5-chloropirydyny do pozostałości w temperaturze 0°C, po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór reakcyjny zatężano w próżni, do pozostałości dodano nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano w próżni, a pozostałość poddano destylacji azeotropowej z toluenem uzyskując 7,44 g 3-benzyloksy-N-(5-chloro-2-pirydylo)-2-nitrobenzamidu.
P r z y k ł a d o d n o ś n i k o w y 8
Do 7,44 g 3-benzyloksy-N-(5-chloro-2-pirydylo)-2-nitrobenzamidu dodano 40 ml kwasu trifluorooctowego i 3,72 g pentametylobenzenu, po czym całość mieszano w temperaturze 40°C przez noc.
PL 207 651 B1
Roztwór reakcyjny zatężono w próżni do pozostałości dodano nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu wody w takim nadmiarze, aby mieszanina nie została alkalizowana. Mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną ekstrahowano 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i warstwę wodną zakwaszono dodając wodny roztwór kwasu chlorowodorowego, po czym ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano w próżni i dodano 200 ml etanolowej zawiesiny niklu Raneya do uzyskanej pozostałości. Całość mieszano w atmosferze wodoru przez 6 h, dodano N,N-dimetyloformamid i substancje nierozpuszczalne odfiltrowano. Rozpuszczalnik odparowano w próżni i do uzyskanej pozostałości dodano wodę. Wytrącony osad odfiltrowano i suszono w próżni otrzymując 4,58 g 2-amino-N-(5-chloro-2-[pirydylo)-3-hydroksybenzamidu.
P r z y k ł a d o d n o ś n i k o w y 9
2-amino-N-(5-chloro-2-pirydylo)-3-hydroksybenzamid (3,06 g) i 1,80 g N-chlorosukcynimidu rozpuszczono w 60 ml N,N-dimetyloformamidu, całość mieszano w temperaturze 50°C przez 8 h i w temperaturze pokojowej przez 4 h. Nierozpuszczalne substancje odfiltrowano. Po odparowaniu rozpuszczalnika w próżni do uzyskanej mieszaniny dodano 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu, po czym ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano w próżni i uzyskaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym. Do uzyskanego surowego produktu dodano etanol, odfiltrowano wytrącony osad i suszono w próżni otrzymują c 767 mg 2-amino-5-chloro-N-(5-chloro-2-pirydylo)-3-hydroksybenzamidu. Roztwór macierzysty zatężono, dodano mieszaninę octanu etylu i eteru izopropylowego, wytrącony osad filtrowano, suszono w próżni uzyskując dodatkowo 942 mg powyższego związku.
Związki z przykładów odnośnikowych 10 i 11 wytworzono w ten sam sposób, jak w przykładzie odnośnikowym 9.
P r z y k ł a d o d n o ś n i k o w y 12
2-amino-5-chloro-3-hydroksybenzoesan etylu (3,23 g) rozpuszczono w 160 ml 3N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i mieszano w temperaturze 85°C przez 3 h i w temperaturze 80°C przez 5 dni. Roztwór reakcyjny ochłodzono do temperatury pokojowej, substancje nierozpuszczalne odfiltrowano, dodano 320 ml 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu do filtratu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Wytrą cony osad odfiltrowano, przemyto czystą wodą i suszono w próż ni uzyskują c 1,55 g kwasu 2-amino-5-chloro-3-hydroksybenzoesowego.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 13
Kwas 2-amino-5-chloro-3-hydroksybenzoesowy (1,12 g) rozpuszczono w 60 ml N,N-dimetyloformamidzie, po czym dodano 7,38 g 4-metoksyaniliny, 1,73 g chlorowodorku 1-etylo-3-dimetyloaminopropylokarbodiimidu, 1,21 g 1-hydroksybenzotriazolu i 1,26 g trietyloaminy i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 13 h. Roztwór reakcyjny zatężano w próżni, dodano octan etylu do uzyskanej pozostałości i mieszaninę przemyto czystą wodą i solanką, suszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono w próżni. Dodano chloroform do otrzymanej pozostałości, całość mieszano przez 30 minut i odfiltrowano wytrącony osad, przemyto chloroformem i suszono w próżni uzyskując 0,96 g 2-amino-5-chloro-3-hydroksy-4'-metoksy-2-benzanilidu.
P r z y k ł a d 1
Chlorowodorek kwasu 4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoesowego (812 mg) rozpuszczono w 8 ml chlorku tionylu i mieszano w 60°C przez 30 minut. Roztwór reakcyjny zatężano i suszono w próż ni. Do uzyskanej pozostał o ś ci dodano roztwór 774 mg 2-amino-4'-metoksy-3-hydroksybenzanilidu rozpuszczonych w 15 ml pirydyny w 0°C i całość dodawano w temperaturze pokojowej przez 2 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próż ni, dodano toluen do uzyskanej pozosta ł o ś ci i mieszaninę zatężono w próżni ponownie. Do uzyskanej pozostałości dodano nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu i octan etylu, po czym wytrącony osad odfiltrowano. Warstwę octanu etylu cieczy macierzystej suszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężano w próżni. Uzyskaną pozostałość zmieszano z filtrowanym osadem i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę chloroform-metanol (98:2) jako eluent otrzymując 873 mg 3-hydroksy-4'-metoksy-2-{[4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoilo]amino}benzanilidu. Otrzymany związek zawieszono w 10 ml etanolu, dodano 0,7 ml roztworu 4N kwasu chlorowodorowego w octanie etylu. Całość mieszano, a wytrącony osad odfiltrowano, przemyto etanolem i suszono w próżni uzyskując 896 mg chlorowodorku 3-hydroksy-4'-metoksy-2-{[4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoilo]amino}benzanilidu.
Związki z przykładów 2-4, 8 i 9 syntetyzowano w ten sam sposób, jak w przykładzie 1.
PL 207 651 B1
P r z y k ł a d 5
2'-amino-6'-hydroksy-4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzanilid (2,03 g) rozpuszczono w 60 ml pirydyny, dodano 1,12 g 4-metoksybenzoilu w temperaturze 0°C i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Roztwór reakcyjny zatężono w próżni, dodano 150 ml chloroformu do uzyskanej pozostałości i mieszaninę zalkalizowano za pomocą 150 ml 5% wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu i ekstrahowano chloroformem. Uzyskaną warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono w próżni, dodano toluen i mieszaninę ponownie zatężono w próżni. Uzyskaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę chloroform-metanol-nasycona woda amoniakalna (100:10:1) jako eluent. Produkt rekrystalizowano z etanolu otrzymując 1,74 g 3-hydroksy-N1-(4-metoksybenzoilo)-N2-[4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)-benzoilo]-1,2-fenylenodiaminy. 1,10 g 3-hydroksy-N1-(4-metoksybenzoilo)-N2-[4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoilo]-1,2-fenylenodiaminy i 269 mg kwasu maleinowego rozpuszczono w 11 ml 50% wodnego roztworu etanolu ogrzewając, po czym dodano 11 ml wody i całość ochłodzono. Otrzymane kryształy odfiltrowano i suszono uzyskując 1,18 g maleinianu 3-hydroksy-N1-(4-metoksybenzoilo)-N2-[4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoilo]-1,2-fenylenodiaminy.
P r z y k ł a d 6
Chlorowodorek kwasu 4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoesowego (755 mg) rozpuszczono w 2,2 ml chlorku tionylu i mieszano w temperaturze 60°C przez 30 minut. Roztwór reakcyjny zatężono w próż ni. Do pozostał o ś ci dodano roztwór 891 mg 2-amino-5-chloro-N-(5-chloro-2-pirydylo)-3-hydroksybenzamidu w 10 ml pirydyny i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 13 h. Roztwór reakcyjny zatężano w próżni, do pozostałości dodano 20 ml kwasu octowego i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 h. Roztwór reakcyjny zatężono w próżni, do otrzymanej pozostałości dodano nasycony roztwór wodny kwaśnego węglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem, suszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężano w próżni. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę chloroform-metanol-woda amoniakalna (97:3:0.3 do 95:5:0.5) jako eluent. Uzyskano surowy oczyszczony 5-chloro-N-(5-chloro-2-pirydylo)-3-hydroksy-2-{[4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoilo]amino}benzamid, który dalej oczyszczano na kolumnie chromatograficznej ODS stosując acetonitryl - 0,002N wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (2:8 do 3:7) jako eluent, zawieszono w rozcieńczonym wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego i liofilizowano uzyskując 492 mg chlorowodorku 5-chloro-N-(5-chloro-2-pirydylo)-3-hydroksy-2-{[4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoilo]amino}benzamidu.
Związki z przykładu 7 syntetyzowano w ten sam sposób, jak w przykładzie 6.
Wzór strukturalny i właściwości fizykochemiczne związków z powyższych przykładów odnośnikowych i przykładów przedstawiono w tabelach 2-5. Symbole w tabelach mają następujące znaczenia:
Rf: przykład odnośnikowy nr
Ex: przykład nr
Sól: sól
NMR: widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (TMS wzorzec wewnętrzny)
FAB-MS: wartość analizy masowej
Me: metyl
Et: etyl
T a b e l a 2
Lp. Wzór (sól) Dane fizykochemiczne
1 2 3
1 Wzór 1 NMR (DMSO-d6): δ: 3,74 (3H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19-7,30 (2H, m), 7,50 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,58 (2H, d, J = 9,3 Hz), 10,46 (1H, s), 11,25 (1H, brs);
2 Wzór 2 NMR (DMSO-d6): δ: 3 74 (3H, s), 5,79 (2H, s), 6,46 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,56 (1H, s), 9,81 (1H, s);
3 Wzór 3 NMR (DMSO-d6): δ: 2,06-2,241 (1H, m), 2,30-2,45 (1H, m), 2,77 (3H, s), 3,00-3,24 (2H, m), 3,24-3,55 (4H, m), 3,70-4,00 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,73 (2H, d, J = 9,1 Hz), 11,06 (1H, s), 12,20 (1H, s);
4 Wzór 4 NMR (CDCl3): δ: 1,99-2,07 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,55-2,59 (2H, m), 2,71-2,74 (2H, m), 3,54-3,53 (2H, m), 3,62-3,65 (2H, m), 6,42 (1H, dd, J = 1,1 Hz, 7,9 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 1,1 Hz, 3,3,Hz), 6,71 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,95 -7,00 (1H, m), 7,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,93 (1H, brs);
PL 207 651 B1 cd. tabeli 2
1 2 3
5 Wzór 5 NMR (DMSO-d6): δ: 5,33 (4H, s), 7,31-7,45 (10H, m), 7,61 (1H dd, J = 1,4 Hz, 7,5 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 8,2 Hz);
6 Wzór 6 NMR (DMSO-d6): δ: 5,32 (2H, s), 7,31-7,44 (5H, m), 7,56 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 7,3 Hz), 7,54 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,3 Hz);
7 Wzór 7 NMR (DMSO-d6): δ: 5,23 (2H, s), 7,22-7,26 (2H, m), 7,31-7,39 (5H, m), 7,46 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 9,1 Hz), 3,03 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,26 (1H, d, J = 3,8 Hz), 9,01 (1H, brs).
T a b e l a 3
Lp. Wzór (sól) Dane fizykochemiczne
8 Wzór 8 NMR (DMSO-d6): δ: 5,93 (2H, s), 6,44 (1H, t, J = 7,9 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 9,0 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,60 (1H, s), 10,46 (1H, s);
9 Wzór 9 NMR (DMSO-d6): δ: 6,04 (2H, brs), 6,80 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,15 (1H, brs), 10,69 (1H, s);
10 Wzór 10 NMR (DMSO-d6): δ: 6,06 (2H, brs), 6,90 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 9,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,15 (1H, brs), 10,69 (1H, s);
11 Wzór 11 NMR (CDCls): δ: 1,38 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,00-6,30 (3H, Br), 6,81 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,4 Hz);
12 Wzór 12 NMR (DMSO-d6): δ: 3,37 (1,5H, brs), 6,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,34 (1,5H, brs), 10,19 (1H, s);
13 Wzór 13 NMR (DMSO-d6): δ: 3,74 (3H, s), 5,93 (2H, brs), 6,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,59 (2H, d, J = 9,3 Hz), 9,90 (1H, s), 10,09 (1H, brs).
T a b e l a 4
Lp. Wzór (sól) Dane fizykochemiczne
1 Wzór 14 NMR (DMSO-d6): δ: 2,10-2,41 (2H, m), 2,78 (3H, s), 3,02-3,22 (2H, m), 3,35-3,57 (4H, m), 3,67-3,81 (4H, m), 3-87-3,99 (1H, m), 6,80-6,95 (4H, m), 7,11 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,17-7,23 (2H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,02 (1H, s), 10,19 (1H, s), 10,41 (1H, s), 10,64 (1H, brs); FAB-MS (m/z): 475 (M + H)*;
2 Wzór 15 NMR (DMSO-d6): δ: 2,12-2,21 (1H, m), 2,25-2,39 (1H, m) 2,78 (3H, s), 3,03-3,20 (2H, m), 3,30- 3,54 (4H, m), 3,72-3,78 (1H, m), 3,89-3,96 (1H, m), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,10-7,13 (1H, m), 7,15-7,18 (1H, m), 7,22-7,26 (1H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,96 (1H, s), 9,99 (1H, s), 10,40 (1H, s), 10,76 (1H, brs); FAB-MS (m/z): 479 (M + H)*;
3 Wzór 16 NMR (DMSO-d6): δ: 2,10-2,22 (1H, m), 2,23-2,41 (1H, m), 2,77 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,02-3,21 (2H, m), 3,38-3,57 (4H, m), 3,75 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 16,1 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 16,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,09-7,27 (5H, m), 7,69 (2H, dd, J = 5,1 Hz, 9,1 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,75-10,10 (1H, br), 10,14 (1H, s), 10,36 (1H, s), 10,86 (1H, brs); FAB-MS (m/z): 463 (M + H)*;
4 Wzór 17 NMR (DMSO-d6): δ: 2,11-2,40 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,73 (3H, s) , 3,01-3,22 (2H, m), 3,383,55 (4H, m), 3,73 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 16,1 Hz), 3,93 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,83-6,91 (3H, m), 7,11 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 8,3 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (1H, s), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,96 (1H, s), 10,14 (1H, s), 10,17 (1H, s), 10,54 (1H, brs); FAB-MS (m/z): 459 (M + H)*;
5 Wzór 18 NMR (DMSO-d6): δ: 2,11-2,20 (2H, m), 2,83 (3H, s), 3,20-3,45 (4H, m), 3,52 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,72-3,88 (5H, m), 6,03 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,47 (1H, s), 9,67 (1H, s), 9,77 (1H, s); FAB-MS (m/z): 475 (M + H)*.
PL 207 651 B1
T a b e l a 5
Lp. Wzór (sól) Dane fizykochemiczne
6 Wzór 19 NMR (DMSO-d6): δ: 2,10-2,21 (1H, m), 2,30-2,37 (1H, m), 2,79 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,02-3,21 (2H, m), 3,37-3,56 (4H, m), 3-66-3,95 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (2H, dd, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,51 (1H, s), 10,33-10,63 (2H, br), 10,68 (1H, s); FAB-MS (m/z): 514 (M + H)*;
7 Wzór 20 NMR (DMSO-d6): δ: 2,10-2,33 (2H, m), 2,79 (3H, s) 3,01-3,22 (2H, m), 3,35- 3,51 (4H, m), 3,65-3,79 (1H, m), 3,85-3,98 (1H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (2H, s), 7,82 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,9 Hz), 9,50 (1H, s), 10,37 (1H, brs), 10,44 (1H, s), 10,69 (1H, s); FAB-MS (m/z): 558, 560 (M + H)*;
8 Wzór 21 NMR (DMSO-d6): δ: 2,22 (2H, brs), 2,74 (3H, s), 3,00-3,60 (6H, m), 3,81 (2H, brs), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 9,1 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,5 Hz), 9,71 (1H, s), 9,95 (1H, s), 10,586 (1H, s), 10,62-10,88 (1H, br); FAB-MS (m/z): 480 (M + H)*;
9 Wzór 22 NMR (DMSO-d6): δ: 2,10-2,34 (2H, m), 2,81 (3H, s), 3,01-3,25 (2H, m), 3,35-3,60 (4H, m), 3,73 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 16,1 Hz), 3,93 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,83-6,91 (3H, m), 7,11 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 8,3 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (1H, s), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,96 (1H, s), 10,14 (1H, s), 10,17 (1H, s), 10,54 (1H, brs); FAB-MS (m/z): 509 (M + H)*.
Zastrzeżenia patentowe

Claims (4)

1. Pochodna diazepanu lub jej sól, reprezentowana wzorem I:
w którym:
pierścień A oznacza fenyl lub pirydyl, które mogą być podstawione przez atom halogenu, C1-C4 alkil lub C1-C4 alkoksyl, pierścień B oznacza fenyl;
X1 oraz X2 są takie same lub różne i każdy z nich oznacza -C(=O)-NH- lub -NH-C(=O)-;
R oznacza atom wodoru lub atom fluorowca; oraz
R1 oznacza C1-C4 alkil.
2. Pochodna diazepanu lub jej sól według zastrz. 1, znamienna tym, że wybrana jest z grupy obejmującej:
3-hydroksy-4'-metoksy-2-{[2-(2-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)-benzoilo]amino}benzanilid,
3-hydroksy-N1-(4-metoksybenzoilo)-N-[4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoilo]1,2-fenylenodiaminę,
5-chloro-N-(5-chloro-2-pirydylo-3-hydroksy-2-{[4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoil]amino}benzamid,
5-chloro-3-hydroksy-4'-metoksy-2-{[4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoilo]amino}benzanilid,
5-bromo-N-(5-chloro-2-pirydylo)-3-hydroksy-2-{[4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoilo]amino}benzamid.
3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną diazepanu lub jej sól jak przedstawiona w zastrz. 1, wraz z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką.
4. Inhibitor aktywowanego czynnika krzepliwości krwi X, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną diazepanu lub jej sól, jak przedstawiona w zastrz. 1, wraz z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką.
PL346731A 2000-03-31 2001-03-28 Pochodne diazepanu lub ich sole i zawierające je kompozycja farmaceutyczna oraz inhibitor aktywowanego czynnika krzepnięcia krwi X PL207651B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000096858 2000-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL346731A1 PL346731A1 (en) 2001-10-08
PL207651B1 true PL207651B1 (pl) 2011-01-31

Family

ID=18611560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL346731A PL207651B1 (pl) 2000-03-31 2001-03-28 Pochodne diazepanu lub ich sole i zawierające je kompozycja farmaceutyczna oraz inhibitor aktywowanego czynnika krzepnięcia krwi X

Country Status (21)

Country Link
US (3) US6642224B1 (pl)
EP (2) EP1273575B1 (pl)
JP (1) JP3788349B2 (pl)
KR (1) KR100739359B1 (pl)
CN (1) CN1226292C (pl)
AR (1) AR027985A1 (pl)
AT (2) ATE340166T1 (pl)
AU (2) AU776053B2 (pl)
BR (1) BR0101264A (pl)
CA (1) CA2395846C (pl)
DE (2) DE60103390T2 (pl)
DK (1) DK1273575T3 (pl)
ES (2) ES2271464T3 (pl)
HU (1) HUP0101333A3 (pl)
MX (1) MXPA01003279A (pl)
PL (1) PL207651B1 (pl)
PT (1) PT1273575E (pl)
RU (1) RU2257381C2 (pl)
TR (1) TR200401955T4 (pl)
TW (1) TW575569B (pl)
WO (1) WO2001074791A1 (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2254385T3 (es) * 2000-02-29 2006-06-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
AU776053B2 (en) 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
DE60130771T2 (de) 2000-07-27 2008-07-17 Eli Lilly And Co., Indianapolis Substituierte heterocyclische amide
WO2002042270A1 (en) * 2000-11-22 2002-05-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzene derivatives or salts thereof
EP1379506A2 (en) 2000-11-28 2004-01-14 Eli Lilly And Company Substituted carboxamides
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
US7449457B2 (en) 2001-12-07 2008-11-11 Eli Lilly And Company Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
KR20050067418A (ko) * 2002-10-18 2005-07-01 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 베타-아미노헤테로사이클릭 디펩티딜 펩티다제 억제제
TWI311557B (en) * 2003-01-23 2009-07-01 Novartis A Pharmaceutically active diazepanes
AU2004246766B2 (en) * 2003-06-18 2009-09-17 Merck Patent Gmbh Pyrrolidin-1, 2- dicarboxylic acid- 1- [(4- ethinyl- phenyl) - amid]- 2- [(phenyl)- amid] derivative as inhibitors of coagulation factor Xa and VIIa for the treatment of thrombosis
EP1670783A2 (en) 2003-09-30 2006-06-21 Eli Lilly And Company Antithrombotic aromatic ethers
ES2339138T3 (es) 2004-11-24 2010-05-17 Eli Lilly And Company Derivados de eteres aromaticos utiles como inhibidores de la trombina.
US7666866B2 (en) 2004-11-29 2010-02-23 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamides
EP1847527A4 (en) 2005-02-02 2009-04-08 Ajinomoto Kk NEW BENZAMIDINE DERIVATIVE
NZ575512A (en) 2005-07-09 2009-11-27 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
GB0521244D0 (en) 2005-10-19 2005-11-30 Astrazeneca Ab Benzamide compounds
TW200734304A (en) 2005-11-08 2007-09-16 Astellas Pharma Inc Benzene derivative or salt thereof
EP2077995B1 (en) * 2006-11-02 2012-02-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
JP2010120852A (ja) * 2007-03-09 2010-06-03 Daiichi Sankyo Co Ltd 新規なジアミド誘導体
JPWO2010005087A1 (ja) 2008-07-11 2012-01-05 味の素株式会社 アミジン誘導体
TW201021832A (en) * 2008-09-30 2010-06-16 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition for oral administration
WO2012006475A1 (en) * 2010-07-07 2012-01-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
JP5827326B2 (ja) 2010-07-07 2015-12-02 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸輸送を阻害する化合物及び方法
EP2590656B1 (en) 2010-07-07 2017-11-15 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
JP5827327B2 (ja) 2010-07-07 2015-12-02 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸輸送を阻害する化合物及び方法
WO2012006477A1 (en) 2010-07-07 2012-01-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US20130261130A1 (en) * 2010-11-01 2013-10-03 Shaheen Ahmed Neurotrypsin inhibitors
JPWO2013161871A1 (ja) * 2012-04-25 2015-12-24 興和株式会社 Ｔｌｒ阻害作用を有するチオフェン誘導体

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5417200A (en) * 1994-01-25 1995-05-23 Wasielewski; John J. Lantern cooker
PL184824B1 (pl) 1994-12-02 2002-12-31 Yamanouchi Pharmaceu Pochodne amidynonaftylowe oraz ich sole oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną amidynonaftylową lub jej sól
CN1096459C (zh) * 1995-07-28 2002-12-18 大日本制药株式会社 (r)－5－溴－n－(1－乙基－4－甲基六氢－1h－1,4－二氮杂䓬－6－基)－2－甲氧基－6－甲胺基－3－吡啶羧酰胺,其制备方法及含有该化合物的医药组合物
IL133625A0 (en) 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
US6313151B1 (en) 1997-06-26 2001-11-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
IL133621A0 (en) * 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
US6372759B1 (en) 1997-06-26 2002-04-16 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
SK9432000A3 (en) * 1997-12-19 2001-02-12 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants, pharmaceutical composition containing such derivatives and use thereof
WO1999037643A1 (en) * 1998-01-26 1999-07-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzene-fused heterocyclic derivatives or salts thereof
US6610704B1 (en) 1998-12-23 2003-08-26 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
DE69919212T2 (de) 1998-12-23 2005-07-28 Eli Lilly And Co., Indianapolis Aromatische amiden
ATE240316T1 (de) 1998-12-23 2003-05-15 Lilly Co Eli Heteroaromatische amide als inhibitoren von faktor xa
JP4390024B2 (ja) * 1999-04-23 2009-12-24 アステラス製薬株式会社 新規なジアゼパン誘導体又はその塩
IL148698A0 (en) 1999-09-17 2002-09-12 Cor Therapeutics Inc INHIBITORS OF FACTOR Xa
BRPI0014076B8 (pt) 1999-09-17 2021-05-25 Millennium Pharm Inc benzamidas e inibidores correlatos do fator xa
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
ES2254385T3 (es) 2000-02-29 2006-06-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
AU776053B2 (en) 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
DE60130771T2 (de) * 2000-07-27 2008-07-17 Eli Lilly And Co., Indianapolis Substituierte heterocyclische amide
EP1379506A2 (en) * 2000-11-28 2004-01-14 Eli Lilly And Company Substituted carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
DE60123294D1 (de) 2006-11-02
US20040068109A1 (en) 2004-04-08
TR200401955T4 (tr) 2004-09-21
EP1273575A1 (en) 2003-01-08
ATE340166T1 (de) 2006-10-15
USRE43481E1 (en) 2012-06-19
US7307074B2 (en) 2007-12-11
HUP0101333A2 (hu) 2002-02-28
TW575569B (en) 2004-02-11
CA2395846A1 (en) 2001-10-11
BR0101264A (pt) 2001-11-06
CN1226292C (zh) 2005-11-09
EP1273575A4 (en) 2003-01-08
EP1415990B1 (en) 2006-09-20
AU2001244634A1 (en) 2001-10-15
EP1415990A1 (en) 2004-05-06
KR100739359B1 (ko) 2007-07-18
HU0101333D0 (en) 2001-06-28
EP1273575B1 (en) 2004-05-19
AU2982701A (en) 2001-10-04
CA2395846C (en) 2009-08-11
US20030195193A1 (en) 2003-10-16
HUP0101333A3 (en) 2002-12-28
CN1319594A (zh) 2001-10-31
RU2257381C2 (ru) 2005-07-27
ES2217129T3 (es) 2004-11-01
AU776053B2 (en) 2004-08-26
US6642224B1 (en) 2003-11-04
PL346731A1 (en) 2001-10-08
MXPA01003279A (es) 2004-07-30
DK1273575T3 (da) 2004-09-13
JP3788349B2 (ja) 2006-06-21
ATE267178T1 (de) 2004-06-15
DE60103390T2 (de) 2005-06-16
AR027985A1 (es) 2003-04-23
KR20010095174A (ko) 2001-11-03
DE60103390D1 (de) 2004-06-24
DE60123294T2 (de) 2007-04-05
ES2271464T3 (es) 2007-04-16
PT1273575E (pt) 2004-09-30
WO2001074791A1 (en) 2001-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207651B1 (pl) Pochodne diazepanu lub ich sole i zawierające je kompozycja farmaceutyczna oraz inhibitor aktywowanego czynnika krzepnięcia krwi X
JP3903920B2 (ja) 置換ベンゼン誘導体又はその塩
JP4053597B2 (ja) 置換ｎ―［（アミノイミノメチル又はアミノメチル）フェニル］プロピルアミド
JPWO2001074791A1 (ja) ジアゼパン誘導体又はその塩
EP2138482A1 (en) Bicyclic heterocyclic compound
JP4390024B2 (ja) 新規なジアゼパン誘導体又はその塩
CN101304969B (zh) 苯衍生物或其盐
CN118993944A (zh) 胍基取代的芳香酯类衍生物、其制备方法及在医药上的应用
JPWO1999033805A1 (ja) 環状アミノ基を有する芳香族化合物またはその塩
JPWO1999011617A1 (ja) 新規なナフトアミド誘導体又はその塩
JPWO1999037643A1 (ja) 新規なベンゼン縮合ヘテロ環誘導体又はその塩
JPWO1999052894A1 (ja) 血小板凝集阻害作用を有する含窒素複素環化合物およびその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140328