ES2603737T3 - Derivados de la tienopiridona útiles como activadores de la AMPK - Google Patents

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ES2603737T3 ES13732533.8T ES13732533T ES2603737T3 ES 2603737 T3 ES2603737 T3 ES 2603737T3 ES 13732533 T ES13732533 T ES 13732533T ES 2603737 T3 ES2603737 T3 ES 2603737T3
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Abstract

Un compuesto con la fórmula (1) , caracterizado en que: R1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R2 representa un grupo indanilo o tetralinilo sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre átomos de halógeno, grupos alquilo, grupos hidroxi, alcoxi, grupos amino, mono- o dialquilamino, grupos carboxi, grupos alquiloxicarbonilo, grupos mono- o dialquilaminocarbonilo, grupos carboxiamida, ciano, alquilsulfonilo y trifluorometilo; R3 representa un grupo arilo o heteroarilo, sustituido o no sustituido con uno o más átomos o grupos seleccionados de entre átomos de halógeno, grupos alquilo, grupos hidroxi, alcoxi, grupos aralquiloxi, grupos amino, mono- o dialquilamino, grupos carboxi, grupos alquiloxicarbonilo, grupos mono- o dialquilaminocarbonilo, grupos carboxiamida, ciano, alquilsulfonilo y trifluorometilo; o un isómero geométrico, tautómero, epímero, enantiómero, estereoisómero, diastereoisómero, racemato, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste en: 2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-indan-5-il-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(3-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(4-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 3-(2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-6-oxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il-benzonitrilo 2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(3-metilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(4-hidroxindan-5-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(4-hidroxindan-5-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(3-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-(4-hidroxindan-5-il)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(4-hidroxindan-5-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 3-(2-cloro-4-hidroxi-6-oxo-3-tetralin-6-il-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il)benzonitrilo 2-cloro-4-hidroxi-5-(3-piridil)-3-tetralin-6-il-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-3-(5-oxidotetralin-6-il)-5-fenil-tieno[2,3-b]piridin-4,6-diolato de trisodio 2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-3-tetralin-6-il-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-3-(5-oxidotetralin-6-il)-6-oxo-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-4-olato de disodio 2-cloro-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-5-(3-metilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-5-(4-metilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-6-oxo-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-4-olato sódico 2-cloro-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-6-oxo-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-4-olato potásico

Description

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DESCRIPCION
Derivados de la tienopiridona utiles como activadores de la AMPK
La invencion esta relacionada con compuestos que son activadores directos de la AMPK (protema kinasa activada por AMP) y su uso en el tratamiento de trastornos regulados por la activacion de la AMPK. Por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la invencion son utiles para el tratamiento de la diabetes, el smdrome metabolico, la obesidad, la enfermedad hepatica, la esteatosis hepatica, la enfermedad del hngado graso no alcoholico (NAFLD), la esteatohepatitis no alcoholica (NASH), la fibrosis hepatica, la dislipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la inflamacion, el cancer, las enfermedades cardiovasculares, la aterosclerosis, la hipertension arterial, las retinopatfas o las neuropatias.
Antecedentes e introduccion de la invencion.
La AMPK esta bien establecida como un sensor y regulador de la homeostasis de la energfa celular. La activacion alosterica de esta kinasa debido al incremento de los niveles de AMP ocurre en estados de disminucion de la energfa celular. La fosforilacion resultante de serinas/treoninas de las enzimas diana conduce a una adaptacion del metabolismo celular a un estado de baja energfa. El efecto neto de los cambios inducidos por la activacion de la AMPK es la inhibicion de los procesos consumidores de ATP y la activacion de rutas generadoras de ATP, y por tanto la regeneracion de los almacenes de ATP. Ejemplos de sustratos de la AMPK incluyen la acetil-CoA carboxilasa (ACC) y la reductasa de HMG-CoA. La fosforilacion y por tanto la inhibicion de la ACC conduce simultaneamente a una disminucion de la smtesis de acidos grasos (consumidora de ATP) y a un incremento de la oxidacion de acidos grasos (generador de ATP). La fosforilacion y la inhibicion resultante de la HMG-CoA reductasa conduce a una disminucion de la smtesis de colesterol. Otros sustratos de la AMPK incluyen la lipasa sensible a hormonas, la glicerol-3-fosfato aciltransferasa, la malonil-CoA descarboxilasa.
La AMPK tambien esta involucrada en la regulacion del metabolismo hepatico. La produccion elevada de glucosa por el tngado es una causa principal de la hiperglucemia en ayunas en diabetes de tipo 2 (T2D). La gluconeogenesis en el hngado esta regulada por multiples enzimas como la fosfoenolpiruvato carboxikinasa (PEPCK) y la glucosa-6- fosfatasa (G6Pasa). La activacion de la AMPK suprime la transcripcion de estos genes en celulas del hepatoma.
La activacion de la AMPK tambien regula positivamente la gluconeogenesis actuando sobre la expresion de algunos otros genes. Estos efectos pueden ser debidos a su habilidad para regular negativamente factores de transcripcion clave tales como SREBP-1c, ChREBP, o HNF-4alpha o para fosforilar directamente coactivadores transcripcionales tales como p300 o TORC2.
La AMPK esta considerada como una candidata atractiva para absorcion de glucosa del musculo esqueletico inducida por contraccion porque se activa en paralelo con un aumento de los almacenes de AMP y una reduccion de los de energfa en forma de fosfocreatina. Ademas, la activacion de la AMPK inducida por AlCAR incrementa la absorcion de glucosa concomitantemente con la fusion del transportador de glucosa 4 (GLUT4) con la membrana plasmatica. La sobreexpresion de una subunidad de la kinase-dead alpha2 en musculo esqueletico suprime AlCAR, pero disminuye parcialmente la absorcion de glucosa inducida por contraccion. Estos hallazgos sugieren que hay rutas adicionales que median la absorcion de glucosa inducida por contraccion.
A pesar de los estudios exhaustivos en los estfmulos aguas arriba que activan la AMPK, las investigaciones sobre el sustrato o sustratos aguas abajo de la absorcion de glucosa mediada por AMPK son escasas. Hay artmulos mas recientes que revelan que el sustrato de Akt de 160 KDa (AS160) es un sustrato importante aguas abajo de Akt que esta envuelto en la absorcion de glucosa estimulada por insulina. Ademas de la insulina, la contraccion y la activacion de la AMPK por AlCAR estan asociadas con un incremento de la fosforilacion de AS160 en musculo esqueletico de roedor. La fosforilacion de AS160 disminuye o se suprime en respuesta al tratamiento con AlCAR en musculo esqueletico de ratones muertos en los que se ha inactivado la expresion de las subunidades a2-kinasa y g3, y el dominio catalftico de la subunidad a2 de AMPK. Esto corrobora el hallazgo de una disminucion de la absorcion de glucosa estimulada por AlCAR en el musculo esqueletico de dichos ratones. Por lo tanto, AS160 parece ser una diana de AMPK aguas abajo al mediar la absorcion de glucosa en el musculo esqueletico.
En conjunto, todos estos efectos metabolicos evidencian que la AMPK suprime la gluconeogenesis hepatica y la produccion de lfpidos, mientras disminuye la deposicion hepatica de lfpidos a traves de un incremento de la oxidacion de lfpidos, mejorando por tanto los perfiles de glucosa y de lfpidos en T2D.
Mas recientemente, ha demostrado la implicacion de la AMPK en la regulacion del metabolismo energetico no solo a nivel celular sino tambien en todo el cuerpo. Se ha demostrado que la hormona derivada de adipocitos leptina conduce a la estimulacion de la AMPK y por tanto a un incremento en la oxidacion de acidos grasos en el musculo esqueletico. Se ha demostrado que la adiponectina, otra hormona derivada de adipocitos que conduce a una mejora del metabolismo de carbohidratos y lfpidos, estimula la AMPK en el hngado y musculos esqueleticos. La activacion de la AMPK en esas circunstancias parece independiente del incremento de los niveles celulares de AMP, debiendose mas bien a la fosforilacion por parte de una o mas kinasas situadas aguas arriba que todavfa estan por identificar.
Segun el conocimiento de las consecuencias de la activacion de la AMPK anteriormente mencionadas, se esperanan profundos beneficios de la activacion in vivo de la AMPK. En el tngado, se esperana que una reduccion de la expresion de las enzimas gluconeogenicas redujera la produccion de glucosa hepatica y mejorara la homeostasis general de la glucosa; se esperana que tanto la inhibicion directa y/o la reduccion de la expresion de 5 enzimas clave en el metabolismo lipfdico incrementaran la absorcion de glucosa y la oxidacion de acidos grasos con el resultado de una mejora de la homeostasis de la glucosa y, debido a una reduccion de la acumulacion de trigliceridos dentro de los miocitos, una mejora de la accion de la insulina. Finalmente, el incremento en el gasto de energfa debena conducir a una disminucion del peso corporal. Se esperana que la combinacion de estos efectos en el smdrome metabolico redujera significativamente el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares.
10 Muchos estudios en roedores apoyan esta hipotesis. Hasta hace poco, la mayona de los estudios in vivo confiaban en el activador de la AMPK AlCAR, un precursor de ZMP permeable para la celula. El ZMP, un analogo estructural del AMP, actua como un analogo intracelular de AMP y, cuando se ha acumulado a niveles suficientemente altos, es capaz de estimular la actividad AMPK. Sin embargo, el ZMP tambien actua como un analogo de AMP en la regulacion de otras enzimas, y por tanto no es un activador espedfico de AMP. Muchos estudios in vivo han 15 demostrado los efectos beneficiosos de las administraciones tanto cronicas como agudas de AlCAR en roedores modelo de obesidad y de diabetes tipo 2. Por ejemplo, la administracion durante 7 semanas de AlCAR en la rata obesa Zucker (fa/fa) conduce a una reduccion de los trigliceridos y de acidos grasos libres en el plasma, un incremento en el colesterol HDL, y una normalizacion del metabolismo de glucosa segun se evaluo mediante una prueba de tolerancia a la glucosa oral (Minokoshi Y. et al., “Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP- 20 acticated protein kinase”, Nature, 415, 339, (2002)). En ratones tanto ob/ob como db/db, la administracion durante 8 dfas de AlCAR reduce la glucosa en sangre un 35% (Halseth A. E. et al. “Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AlCAR decreases blood glucose concentrations”, Biochem. Biophys. Res. Comm., 294, 798 (2002)). Se ha encontrado que, ademas del AlCAR, el medicamento para la diabetes metformina puede activar la AMPK in vivo a altas concentraciones, aunque se tiene que determinar hasta que punto su accion antidiabetica depende de 25 esta activacion. Como sucede con la leptina y la adiponectina, el efecto estimulador de la metformina es indirecto a traves de la activacion de una kinasa situada aguas arriba. Mas recientemente, se ha descrito una pequena molecula activadora de la AMPK. Este activador directo de la AMPK, denominado A-769662, es una tienopiridona e induce una disminucion in vivo de los niveles de glucosa y trigliceridos en el plasma.
Ademas de para la intervencion farmacologica, se han desarrollado muchos modelos transgenicos de raton en los 30 ultimos anos, y los resultados iniciales se estan haciendo disponibles actualmente. La expresion de formas de la AMPK dominantes negativas en musculo esqueletico en ratones transgenicos ha demostrado que el efecto de AlCAR en la estimulacion del transporte de glucosa depende de la activacion de la AMPK, y por tanto que probablemente no esta causado por efectos no espedficos del ZMP. Estudios similares en otros tejidos ayudaran a definir mas las consecuencias de la activacion de la AMPK. Se espera que la activacion farmacologica de la AMPK 35 sea beneficiosa para el smdrome metabolico con mejoras en los metabolismos de glucosa y lipfdico y la reduccion del peso corporal. Para que un paciente cumpla con los requisitos del smdrome metabolico, tiene que cumplir tres de los cinco criterios siguientes:
1) hipertension arterial (por encima de 17.332/11.332 Pa (130/85 mm de Hg)),
2) glucosa en sangre en ayunas por encima de 110 mg/dl,
40 3) obesidad abdominal, circunferencia de la cintura por encima de 1 m (40'') (hombres) o 89 cm (35'')
(mujeres),
y cambios en los lfpidos sangumeos definidos por
4) un aumento de trigliceridos por encima de 150 ml/dl o
5) una disminucion de colesterol HDL por debajo de 40 mg/dl (hombres) o 50 mg/dl (mujeres).
45 Por lo tanto, los efectos combinados que se pueden conseguir en un paciente que cumpla con los requisitos del smdrome metabolico a traves de la activacion de la AMPK aumentanan el interes de este objetivo.
Se ha mostrado que la estimulacion de la AMPK estimula la expresion de la protema desacopladora 3 (UCP3) del musculo esqueletico y podna ser por tanto una manera de prevenir el dano de las especies reactivas de oxfgeno. Se ha mostrado que la NO sintasa (eNOS) del endotelio se activa a traves de la fosforilacion mediada por la AMPK, por 50 lo tanto la activacion de la AMPK se puede utilizar para mejorar los sistemas circulatorios locales.
La AMPK juega un papel en la regulacion de la ruta de la mTOR. La mTOR es una serina/treonina kinasa y es un regulador clave de la smtesis de protemas. Para inhibir el crecimiento celular y proteger las celulas frente a la apoptosis inducida por la inanicion de glucosa, la AMPK fosforila TSC2 en Thr-1.227 y Ser-1.345, incrementando la actividad de los complejos TSC1 y TSC2 para inhibir mTOR. Ademas, la AMPK inhibe la accion de la mTOR 55 mediante la fosforilacion en Thr-2.446. Por tanto, la AMPK inhibe directa o indirectamente la actividad de la mTOR para limitar la smtesis de protemas. La AMPK podna ser tambien una diana terapeutica para muchos tipos de cancer que tienen activada constitutivamente la ruta de senalizacion PI3K-Akt. El tratamiento de varias lmeas celulares
5
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cancerosas con AlCAR atenuo la proliferation celular en estudios tanto in vitro como in vivo. Dos arriculos vinculan el tratamiento con metformina con un menor riesgo de cancer en pacientes diabeticos.
Se ha mostrado que la activation de la AMPK por AlCAR reduce la expresion de las enzimas lipogenicas FAS y ACC, dando como resultado una supresion de la proliferacion de celulas de cancer de prostata. Muchas celulas cancerigenas muestran un marcado incremento en la tasa de smtesis de acidos grasos de novo correlacionada con altos niveles de FAS. La inhibicion de FAS suprime la proliferacion de celulas cancerigenas e induce la muerte celular. Por tanto, la activacion de la AMPK y la inhibicion de la actividad FAS son unas claras dianas para la terapia farmacologica del cancer.
En algunas publicaciones se ha descrito que AlCAR, como un activador de la AMPK, ejerce efectos antiinflamatorios. Se ha observado que AlCAR atenua la production de citoquinas y mediadores proinflamatorios, AlCAR atenua en ratas modelo e in vitro la progresion EAE limitando la infiltration de leucocitos a traves de la barrera hematoencefalica (BBB), y recientemente se ha sugerido que los agentes de activacion de la AMPK actuan como agentes antiinflamatorios y que pueden tener un potencial terapeutico para la enfermedad de Krabbe (un trastorno neurologico heredado).
Tecnica anterior
La patente US 5.602.144 describe derivados de la tienopiridona con la formula
R:t
imagen1
es CH o N, y esquizofrenia.
imagen2
, en donde B
, para el tratamiento de la isquemia cerebral o la
imagen3
La patente US 7.119.205 describe derivados de la tienopiridona con la formula 's' h , en donde Ri
no es ni un grupo arilo ni heteroarilo, utiles para el tratamiento de la diabetes y la obesidad como activadores de la AMPK.
La patente W02007/019.914 describe derivados de la tienopiridona con la formula
Rl
imagen4
en donde B
es CH o N y ^ es como activadores de la AMPK.
imagen5
o
imagen6
utiles para el tratamiento de la diabetes y la obesidad
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20
25
30
35
imagen7
La patente W02009/124.636 describe derivados de la tienopiridona con la formula n , en
donde R2 es un grupo arilo o heteroarilo, utiles para el tratamiento de la diabetes y la obesidad como activadores de la AMPK.
imagen8
La patente W02009/135.580 describe derivados de la tienopiridona con la formula H en donde
B1 y B2 son grupos arilo o heteroarilo, utiles para el tratamiento de la diabetes y la obesidad como activadores de la AMPK.
Descripcion de la invencion
La presente invencion describe compuestos con la formula (1):
imagen9
R1 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno;
R2 representa un grupo indanilo o tetralinilo, sustituido o no por uno o mas (p. ej. 2, 3, 4, 5, 6 o 7) grupos seleccionados entre atomos de halogeno, grupos alquilo, hidroxi, grupos alcoxi, amino, grupos mono- o di- alquilamino, grupos carboxi, grupos alquiloxicarbonilo, grupos mono- o di-alquilaminocarbonilo, carboxamida, ciano, grupos alquilsulfonilo y trifluorometilo.
R3 representa un grupo indanilo o tetralinilo, sustituido o no sustituido con uno o mas (p. ej. 2, 3, 4 o 5) atomos o grupos seleccionados de entre atomos de halogeno, grupos alquilo, grupos alcoxi, hidroxi, grupos aralquiloxi, grupos amino, mono- o dialquilamino, grupos carboxilo, grupos alquiloxicarbonilo, grupos mono- o dialquilaminocarbonilo, y grupos carboxiamida, ciano, alquilsulfonilo y trifluorometilo, en donde los grupos son los que se definen en la reivindicacion 1.
Los compuestos de la formula (1) tambien incluyen sus isomeros geometricos, tautomeros, epimeros, enantiomeros, estereoisomeros, diastereoisomeros, racematos, sales, solvatos y mezclas de los mismos en cualquier proportion farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos de la formula (1) son activadores directos de la AMPK.
Los compuestos de la formula (1) son utiles para el tratamiento de enfermedades para las que la activation de la AMPK tiene un efecto positivo en la salud del sujeto. Entre las enfermedades adecuadas para el tratamiento con compuestos de la formula (1) se podrian citar la diabetes, el smdrome metabolico, la obesidad, la enfermedad hepatica, la esteatosis hepatica, la enfermedad del higado graso no alcoholico (NAFLD), la esteatohepatitis no alcoholica (NASH), la fibrosis hepatica, la dislipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la inflamacion, el cancer, las enfermedades cardiovasculares, la aterosclerosis, la hipertension arterial, las retinopatias o las neuropatias.
De acuerdo con la presente invencion, y tal y como se utilizan en la presente memoria, se definen los siguientes terminos con los siguientes significados excepto cuando se indique explicitamente otra cosa.
El termino “grupo alquilo" hace referencia a una cadena saturada lineal o ramificada de 1 a 5 atomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o ter-butilo. Preferiblemente, los grupos alquilo
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son cadenas saturadas lineales o ramificadas de 1 a 3 atomos de carbono, como los grupos metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
El termino “grupo arilo” hace referencia a un grupo aromatico C6-C18, como el grupo fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente por uno o mas atomos o grupos seleccionados de entre atomos de halogeno, grupos alquilo, hidroxilo (OH), grupos alquiloxilo, grupos amino (NH2), grupos mono- o dialquilamino, carboxilo (COOH), grupos alquiloxicarbonilo, grupos mono o dialquilaminocarbonilo, grupos carboxiamida (CONH2), ciano (CN), alquilsulfonilo y trifluorometilo (CF3). Mas espedficamente, se puede sustituir o no el grupo arilo por atomos de fluor, cloro, bromo, grupos hidroxi, metoxi, etoxi, amino, dimetilamino, dietilamino, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxiamida, dimetilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo, ciano, metilsulfonilo, o trifluorometilo.
El termino grupo “alquiloxi” (o “alcoxi”) hace referencia a un grupo alquilo tal y como se ha definido anteriormente enlazado con el resto de la molecula a traves de un atomo de oxfgeno. Se pueden citar mas espedficamente los grupos metoxi y etoxi de entre los grupos alquiloxi.
El termino “grupo alquilamino” hace referencia a un grupo alquilo tal y como se ha definido anteriormente enlazado con el resto de la molecula a traves de un atomo de nitrogeno. Se pueden citar los grupos dimetilamino y dietilamino de entre los grupos alquilamino.
El termino “grupo alquiloxicarbonilo" hace referencia a un grupo alquiloxi tal y como se ha definido anteriormente enlazado con al resto de la molecula a traves de un grupo carbonilo.
El termino “grupo alquilaminocarbonilo" hace referencia a un grupo alquilamino tal y como se ha definido anteriormente enlazado con el resto de la molecula a traves de un grupo carbonilo.
El termino “alquilsulfonilo" hace referencia a un alquilo tal y como se ha definido anteriormente enlazado con el resto de la molecula a traves de un grupo SO2. Se pueden citar los grupos metilsulfonilo y etilsulfonilo de entre los grupos alquilsulfonilo.
El termino “atomo de halogeno” hace referencia a un atomo seleccionado de entre los atomos de fluor, cloro, bromo y yodo.
El termino “grupo heteroarilo" hace referencia a un grupo aromatico C5-C18 que incluye uno o mas heteroatomos seleccionados de entre nitrogeno, oxfgeno y azufre. Se pueden citar la piridina, la pirimidina, el tiofeno, el furano, el isoxazol, el pirazol, el imidazol de entre los grupos heteroarilo. Dichos grupos pueden estar sustituidos con atomos o grupos seleccionados de entre atomos de halogeno, grupos alquilo, hidroxi (OH), grupos alquiloxi, grupos amino (NH2), mono- o dialquilamino, carboxi (COOH), grupos alquiloxicarbonilo, grupos mono o dialquilaminocarbonilo, grupos carboxiamida (CONH2), ciano (CN), alquilsulfonilo y trifluorometilo (CF3). Mas espedficamente, el grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido con atomos de fluor, cloro, bromo, grupos hidroxi, metoxi, etoxi, amino, dimetilamino, dietilamino, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxiamida, dimetilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo, ciano, metilsulfonilo, o trifluorometilo.
En la presente invencion, los “solvatos” de los compuestos quieren decir aducciones de moleculas de disolventes inertes sobre los compuestos que se forman debido a su fuerza de atraccion mutua. Algunos solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoholatos.
En la presente memoria se describen compuestos con la formula (1), en donde R1 representa un atomo de halogeno, un atomo de cloro en particular.
En la presente memoria se describen compuestos con la formula (1), en donde R2 representa un grupo tetralinilo sustituido o no sustituido con uno o mas (p. ej. 2, 3, 4, 5, 6 o 7) grupos seleccionados de entre atomos de halogeno, grupos alquilo, hidroxi, grupos alcoxi, grupos amino, mono- o dialquilamino, grupos carboxi, grupos
alquiloxicarbonilo, grupos mono- o dialquilaminocarbonilo, grupos carboxiamida, ciano, alquilsulfonilo y
trifluorometilo.
En la presente memoria se describen compuestos con la formula (1), en donde R2 representa un grupo indanilo sustituido o no sustituido con uno o mas (p. ej. 2, 3, 4, 5 o 6) grupos seleccionados de entre atomos de halogeno, grupos alquilo, hidroxi, grupos alcoxi, grupos amino, mono- o dialquilamino, grupos carboxi, grupos
alquiloxicarbonilo, grupos mono- o dialquilaminocarbonilo, grupos carboxiamida, ciano, alquilsulfonilo y
trifluorometilo.
Algunos compuestos con la formula (1) son tales que R2 representa un grupo indanilo o tetralinilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes, mas espedficamente R2 represente un grupo indanilo o tetralinilo sin sustituir o sustituido con un grupo hidroxi.
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En la presente memoria se describen compuestos con la formula (1), en donde R3 representa un grupo arilo, particularmente compuestos con la formula (1), en donde R3 representa un grupo fenilo, sustituido o no sustituido con uno o mas (p. ej. 2, 3, 4 o 5) atomos o grupos seleccionados de entre atomos de halogeno, grupos alquilo, hidroxi, grupos alcoxi, grupos aralquiloxi, grupos amino, mono- o dialquilamino, grupos carboxi, grupos alquiloxicarbonilo, grupos mono o di-alquilaminocarbonilo, grupos carboxiamida, ciano, alquilsulfonilo y trifluorometilo.
En la presente memoria tambien se describen compuestos con la formula (1), en donde R3 representa un grupo piridilo, sustituido o no sustituido con uno o mas (p. ej. 2, 3 o 4) atomos o grupos seleccionados de entre atomos halogenados, grupos alquilo, hidroxi, grupos alcoxi, grupos aralquiloxi, grupos amino, mono- o dialquilamino, grupos carboxi, grupos alquiloxicarbonilo, grupos mono- o dialquilaminocarbonilo, grupos carboxiamida, ciano, alquilsulfonilo y trifluorometilo.
El compuesto con la formula (1) puede ser tal que R3 represente un grupo arilo o heteroarilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes, preferiblemente 1 sustituyente.
Mas espedficamente, el compuesto con la formula (1) puede ser tal que R3 represente un grupo arilo o heteroarilo, preferiblemente un grupo fenilo o piridilo, sin sustituir o sustituido con uno o mas (p. ej. 2, 3 o 4) atomos o grupos seleccionados de entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo, alcoxi y ciano.
Los compuestos espedficos con la formula (1) de acuerdo con esta invencion pueden estar en forma de una sal, preferiblemente una sal de sodio o potasio. En particular, los compuestos espedficos con la formula (1) de acuerdo con esta invencion pueden estar en forma de sal de mono-, di-, tri- sodio o potasio.
La invencion esta relacionada adicionalmente con las formas cristalinas y polimorficas de los compuestos con la formula (1) de acuerdo con esta invencion y sus derivados, tal y como se describe anteriormente.
La presente invencion esta dirigida no solo a las mezclas racemicas de estos compuestos, sino tambien a sus estereoisomeros y/o diastereoisomeros individuales o a las mezclas de estos en cualquier proporcion.
Los compuestos espedficos con la formula (1) de acuerdo con esta invencion son los siguientes:
2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-indan-5-il-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(3-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
2- cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(4-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
3- (2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-6-oxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il-benzonitrilo 2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(3-metilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(4-hidroxindan-5-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(4-hidroxindan-5-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(3-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-(4-hidroxindan-5-il)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(4-hidroxindan-5-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
2- cloro-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
3- (2-cloro-4-hidroxi-6-oxo-3-tetralin-6-il-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il)benzonitrilo 2-cloro-4-hidroxi-5-(3-piridil)-3-tetralin-6-il-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-3-(5-oxidotetralin-6-il)-5-fenil-tieno[2,3-b]piridin-4,6-diolato de trisodio 2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-3-tetralin-6-il-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-3-(5-oxidotetralin-6-il)-6-oxo-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-4-olato de disodio 2-cloro-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-5-(3-metilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-5-(4-metilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
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2-cloro-5-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-6-oxo-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-4-olato sodico 2-cloro-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-6-oxo-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-4-olato potasico Preparacion de los compuestos con la formula (1)
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar mediante una serie de metodos conocidos para los expertos en la tecnica, incluyendo, pero no limitados a, aquellos que se describen mas adelante, o a traves de modificaciones en esos metodos mediante la aplicacion de tecnicas estandar conocidas para los expertos en la tecnica de la smtesis organica. Se contempla la practica de todos los procesos descritos en asociacion con la presente invencion a cualquier escala, incluyendo a escala de miligramos, gramos, varios gramos, kilogramos, varios kilogramos o industrial comercial.
Se apreciara que los compuestos de la presente invencion pueden contener uno o mas atomos de carbono sustituidos asimetricamente, y que se pueden aislar en formas activas opticamente o racemicas. Por tanto, se preven todas las formas quirales, diastereoisomericas y racemicas y todas las formas isomericas geometricas, excepto cuando se indica espedficamente la forma estereoqmmica o isomerica. En la tecnica es bien conocido como preparar dichas formas opticamente activas. Por ejemplo, se pueden separar mezclas de estereoisomeros mediante tecnicas estandar incluyendo, pero no limitadas a, la resolucion de formas racemicas, la cromatograffa normal, de fase inversa, y quiral, la formacion de sal preferencial, la recristalizacion, y similares, o mediante la smtesis quiral tanto a partir de materiales de partida activos como mediante la smtesis quiral deliberada de los centros objetivo.
En las reacciones descritas de aqu en adelante, podna ser necesaria la proteccion de los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando estos se desean en el producto final, para evitar su participacion indeseada en las reacciones. Se podnan utilizar grupos de proteccion convencionales de acuerdo con las practicas estandar, como ejemplos ver T. W. Greene and P. G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie en “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, 1973.
Algunas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base. No hay una restriccion particular en la naturaleza de la base que se puede utilizar en esta reaccion, y se puede utilizar igualmente cualquier base que se utilice convencionalmente en reacciones de este tipo, siempre y cuando no tenga un efecto adverso sobre otras partes de la molecula. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: hidroxido sodico, carbonato potasico, tertiobutilato potasico, tertioamilato sodico, trietilamina, hexametildisilacido potasico, tnbridos de metales alcalinos, tales como tnbrido sodico e tnbrido potasico; compuestos de alquilitio, tales como metilitio y butilitio; y alcoxidos de metales alcalinos, tales como metoxido sodico y etoxido sodico.
Habitualmente, las reacciones se llevan a cabo en un disolvente adecuado. Se pueden utilizar varios disolventes, siempre y cuando no tengan un efecto adverso sobre la reaccion o los reactivos involucrados. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos, que pueden ser hidrocarburos aromaticos, alifaticos o cicloalifaticos, tales como hexano, ciclohexano, benceno, tolueno y xileno; amidas, tales como dimetilformamida; alcoholes tales como etanol y metanol y eteres, tales como eter diefflico, dioxano y tetrahidrofurano.
Las reacciones pueden tener lugar a un amplio rango de temperaturas. En general, se encontro conveniente llevar a cabo la reaccion a una temperatura de desde 0°C hasta 150°C (mas preferiblemente desde temperatura ambiente hasta 100°C). El tiempo requerido para la reaccion tambien podna variar enormemente, dependiendo de muchos factores, notablemente de la temperatura de reaccion y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, siempre que la reaccion se efectue bajo las condiciones preferidas descritas anteriormente, normalmente sera suficiente con un periodo de desde 3 horas hasta 20 horas.
El compuesto preparado de este modo podna recuperarse de la mezcla de reaccion con medios convencionales. Por ejemplo, se podnan recuperar los compuestos destilando el disolvente de la mezcla de reaccion, vertiendo el residuo en agua seguido por la extraccion con un disolvente organico no miscible con agua y destilando el disolvente del extracto. Adicionalmente, se puede purificar mas el producto, si se desea, mediante varias tecnicas conocidas, tales como la recristalizacion, la reprecipitacion o varias tecnicas cromatograficas, notablemente la cromatograffa en columna o la cromatograffa preparativa en capa fina.
Los compuestos con la formula (1) se pueden obtener a partir de compuestos con la formula (2)
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en donde R1, R2 y R3 tienen el significado descrito previamente en donde R4 es metilo o etilo
y una base tal que, pero no limitada a, hexametildisilazida de potasio o un hforido de sodio.
Los compuestos con la formula (2) se pueden obtener a partir de la reaction entre los compuestos con la formula (3) y los compuestos con la formula (4):
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en donde R1, R2, R3 y R4 tienen el significado descrito previamente en donde X es OH o un atomo de halogeno (tal como Cl o Br).
Cuando X es OH, se necesita un agente de acoplamiento de carbodiimida, tal como pero no limitado a HBTU (ver el siguiente enlace de internet para una description en profundidad:

http://chemicalland21.com/lifescience/phar/HBTU.htm).
Los compuestos con la formula (3) son preparados facilmente por un experto en la tecnica mediante una reaccion Gewald descrita en Journal Heterocycle Chemistry, vol. 36, pagina 333, 1999.
Sales farmaceuticas y otras formas
Los compuestos de acuerdo con la invention se pueden utilizar en su forma final no salina. Por otro lado, la presente invention tambien incluye el uso de estos compuestos en la forma de sus sales farmaceuticamente aceptables, que pueden derivar de varios acidos y bases organicas e inorganicas mediante procedimientos conocidos en la tecnica. Las formas salinas farmaceuticamente aceptables de la mayoria de los compuestos con la formula (1) se preparan mediante metodos convencionales. Si el compuesto con la formula (1) contiene un grupo carboxilo, se puede formar una de sus sales apropiadas haciendo reaccionar el compuesto con una base apropiada para dar lugar a la sal de adicion de base correspondiente. Dichas bases son, por ejemplo, hidroxidos de metales alcalinos, incluyendo hidroxido potasico, hidroxido sodico e hidroxido lRico; hidroxidos de metales alcalinoterreos, tales como hidroxido barico e hidroxido calcico; alcoxidos de metales alcalinos, por ejemplo etoxido barico y propoxido sodico; y varias bases organicas, tales como peperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Del mismo modo tambien se incluyen las sales de aluminio de los compuestos con la formula (1). En el caso de algunos compuestos con la formula (1), se pueden formar las sales de adicion de acido tratando estos compuestos con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrogeno, tales como cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno o yoduro de hidrogeno, otros acidos minerales y sus correspondientes sales, tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y alquil- y monoarilsulfonatos, tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, y otros acidos organicos y sus correspondientes sales, tales como acetato, trifluoroacetato, tartato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Del mismo modo, las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables de los compuestos con la formula (1) incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, camforato, camforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (a partir del acido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-
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naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una restriccion.
Ademas, las sales basicas de los compuestos de acuerdo con la invencion incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio y zinc, pero no se pretende representar una restriccion. De las sales anteriormente mencionadas, se da preferencia a la de amonio; las sales de sodio y potasio de metales alcalinos, y las sales de calcio y magnesio de metales alcalinoterreos. Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos con la formula (1) derivados de bases organicas no toxicas incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo tambien aminas sustituidas naturales, aminas dclicas, y resinas intercambiadoras de iones basicas, por ejemplo arginina, betama, cafema, cloroprocama, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodioamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocama, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procama, purinas, teobromina, tietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, y tris(hidroximetil) metilamina (trometamina), pero esto no pretende representar una restriccion.
Los compuestos de la presente invencion que contienen grupos de nitrogeno basico se pueden cuaternizar utilizando agentes tales como haluros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter-butilo; sulfatos de di-alquilo (C1-C4), por ejemplo sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C10-C18), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, mistrilo y estearilo; y haluros de aril-alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Los compuestos de acuerdo con la invencion solubles tanto en agua como en aceite se pueden preparar utilizando dichas sales.
Las sales farmaceuticas mencionadas anteriormente preferidas incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato sodico, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, pero esto no pretende representar una restriccion.
Las sales de adicion de acido de compuestos basicos con la formula (1) se preparan poniendo en contacto la forma basica libre con una cantidad suficiente del acido deseado, causando la formacion de la sal de una forma convencional. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de una forma convencional. Las formas basicas libres se diferencian en un cierto aspecto de sus correspondientes formas salinas respecto a ciertas propiedades ffsicas, como la solubilidad en disolventes polares; por lo contrario, para los propositos de la invencion, sin embargo, las sales se corresponden con sus respectivas formas basicas libres.
Tal y como se ha mencionado anteriormente, las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables de compuestos con la formula (1) se forman con metales y aminas, tales como metales alcalinos y metales alcalinoterreos o aminas organicas. Los metales preferidos con sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas organicas preferidas con N-N'-dibenciletilendiamina, cloroprocama, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D- glucamina y procama.
Las sales de adicion de base de los compuestos acidos de acuerdo con la invencion se preparan poniendo en contacto la forma acida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, causando la formacion de la sal de una manera convencional. El acido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un acido y aislando el acido libre de una manera convencional. Las formas acidas libres se diferencian en un cierto aspecto de sus correspondientes formas salinas respecto a ciertas propiedades ffsicas, como la solubilidad en disolventes polares; por lo contrario, para los propositos de la invencion, sin embargo, las sales se corresponden con sus respectivas formas acidas libres.
Si un compuesto de acuerdo con la presente invencion contiene mas de un grupo capaz de formar sales farmaceuticamente aceptables de este tipo, la invencion tambien incluye sales multiples. Las ffpicas formas salinas multiples incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y trihidrocloruro, pero esto no pretende representar una restriccion.
Respecto a lo expuesto anteriormente, se puede observar que la expresion “sal farmaceuticamente aceptable” en la presente conexion quiere significar un ingrediente activo que comprende un compuesto con la formula (1) en la forma de una de sus sales, en particular si esta forma salina imparte propiedades farmacocineticas mejoradas sobre el ingrediente activo comparado con la forma libre del ingrediente activo o cualquier otra forma salina del ingrediente activo utilizada anteriormente. La forma salina farmaceuticamente aceptable del ingrediente activo tambien puede proporcionar por primera vez una propiedad farmacocinetica deseada al ingrediente activo que no terna antes y que puede tener incluso una influencia positiva en las farmacodinamias de este ingrediente activo respecto a su eficacia terapeutica en el cuerpo humano.
Los compuestos con la formula (1) de acuerdo con la invencion pueden ser quirales debido a su estructura molecular y por lo tanto pueden darse en varias formas enantiomericas. Pueden por tanto existir en formas racemicas u opticamente activas.
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Como la actividad farmaceutica de los racematos o estereoisomeros de los compuestos de acuerdo con la invencion puede diferir, el uso de los enantiomeros podna ser deseable. En estos casos, se puede separar el producto final o incluso los intermediarios en compuestos enantiomericos por medios qmmicos o ffsicos conocidos para personas expertas en la tecnica o pueden incluso ser utilizados como tal en la smtesis.
En el caso de las aminas racemicas, se forman diastereoisomeros a partir de la mezcla por reaccion con un agente de resolucion opticamente activo. Ejemplos de agentes de resolucion adecuados son los acidos opticamente activos, tales como las formas R y S del acido tartarico, acido diacetiltartarico, acido dibenzoiltartarico, acido mandelico, acido malico, acido lactico, aminoacidos adecuadamente protegidos en el extremo N-terminal (por ejemplo N- benzoilprolina o N-bencenosulfonilprolina), o los varios acidos canforsulfonicos opticamente activos. Tambien es ventajosa la resolucion cromatografica de enantiomeros con la ayuda de un agente de resolucion opticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polfmeros de metacrilato quiralmente derivados inmovilizados en gel de sflice). Los eluyentes adecuados para este proposito son mezclas acuosas o alcoholicas de disolventes, tales como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo con la proporcion 82:15:3.
Para la resolucion quiral de los racematos, se pueden utilizar los siguientes acidos y aminas:
Como ejemplos, se pueden utilizar los siguiente acidos quirales: acido (+)-D-di-O-benzoiltartarico, acido (-)-L-di-O- benzoiltartarico, acido (-)-L-di-O,O'-p-toluil-L-tartarico, acido (+)-D-di-O,O'-p-toluil-L-tartarico, acido (R)-(+)-malico, acido (S)-(-)-malico, acido (+)-canforico, acido (-)-canforico, acido R-(-)1,1'-binaftalen-2,2'-diil hidrogenofosfonico, acido (+)-camfanico, acido (-)-camfanico, acido (S)-(+)-2-fenilpropinoico, acido (R)-(+)-2-fenilpropinoico, acido D-(-)- mandelico, acido L-(+)-mandelico, acido D-tartarico, acido L-tartarico, o cualquier mezcla de ellos.
Como ejemplos, se pueden utilizar las siguientes aminas quirales: quinina, brucina, (S)-1-(benciloximetil)propilamina (III), (-)-efedrina, (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-tetrametil-5-fenil-1,3-oxazolidina, (R)-1-fenil-2-p- toliletilamina, (S)-fenilglicinol, (-)-N-metilefedrina, (+)-(2S,3R)-4-dimetilamino-3-metil-1,2-difenil-2-butanol, (S)-fenilglicinol, (S)-a-metilbencilamina o cualquier mezcla de ellas.
La presente invencion tambien esta relacionada con los compuestos de la invencion para uso en un metodo de tratamiento de un sujeto, en particular para el tratamiento de la diabetes, el smdrome metabolico, la obesidad, la enfermedad hepatica, la enfermedad del hngado graso no alcoholico (NAFLD), la esteatohepatitis no alcoholica (NASH), la fibrosis hepatica, la dislipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la inflamacion, el cancer, las enfermedades cardiovasculares, la ateroesclerosis, la hipertension arterial, las retinopatfas o las neuropatfas.
En una realizacion preferida, los compuestos de la invencion son para uso en un metodo de tratamiento de la diabetes, el smdrome metabolico, la obesidad, la enfermedad hepatica, la esteatosis hepatica, la enfermedad del tngado graso no alcoholico (NAFLD), la esteatohepatitis no alcoholica (NASH), la fibrosis hepatica, la dislipidemia, la hipertrigliceridemia o la hipercolesterolemia.
En la presente invencion el termino “cancer” incluye canceres con tumores solidos o lfquidos. En particular, hace referencia a glioblastomas, neuroblastomas, leucemias, canceres de prostata, canceres de ovario, canceres de pancreas, cancer de cabeza o cuello, cancer de colon, linfomas y melanomas.
La invencion esta relacionada ademas con una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invencion y un soporte farmaceuticamente aceptable.
Tambien se describe en la presente memoria un metodo para tratar enfermedades reguladas por la activacion de la AMPK, mas especfficamente la diabetes, el smdrome metabolico, la obesidad, la enfermedad hepatica, la esteatosis hepatica, la enfermedad del hngado graso no alcoholico (NAFLD), la esteatohepatitis no alcoholica (NASH), la fibrosis hepatica, la dislipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la inflamacion, el cancer, las enfermedades cardiovasculares, la ateroesclerosis, la hipertension arterial, las retinopatfas o las neuropatfas, que consiste en administrar al sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion.
Tambien se describe en la presente memoria el uso de compuestos de la invencion para la preparacion de una composicion farmaceutica, en particular para el tratamiento de la diabetes, el smdrome metabolico, la obesidad, la enfermedad hepatica, la esteatosis hepatica, la enfermedad del hngado graso no alcoholico (NAFLD), la esteatohepatitis no alcoholica (NASH), la fibrosis hepatica, la dislipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la inflamacion, el cancer, las enfermedades cardiovasculares, la ateroesclerosis, la hipertension arterial, las retinopatfas o las neuropatfas.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion se puede preparar a traves de cualquier metodo convencional. Los compuestos de la invencion se pueden convertir en una forma de dosificacion adecuada con al menos un excipiente o adyuvante solido, lfquido y/o semisolido y, si se desea, en combinacion con uno o mas ingredientes activos mas.
El termino “soporte farmaceuticamente aceptable” hace referencia a un portador, adyuvante, o excipiente aceptable para el sujeto desde un punto de vista farmacologico/toxicologico y para la qrnmica farmaceutica fabricante desde un
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punto de vista ffsico/qmmico en relacion con la composicion, formulacion, estabilidad, aceptacion por parte del sujeto y biodisponibilidad.
El termino “portador”, “adyuvante”, o “excipiente” hace referencia a cualquier sustancia, no un agente terapeutico en sf mismo, que se anade a una composicion farmaceutica para ser utilizado como portador, adyuvante y/o disolvente para la administracion de un agente terapeutico a un sujeto, para mejorar sus propiedades de manipulacion o almacenamiento o para permitir o facilitar la formacion de un artmulo discreto a partir de una unidad de dosificacion de la composicion. Las composiciones farmaceuticas de la invencion, tanto individualmente como en combinacion, pueden comprender uno o mas agentes o vehnculos elegidos de entre dispersantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, etc.
El termino “tratamiento” o “tratar” hace referencia a la terapia, prevencion y profilaxis de un trastorno que puede ser regulado potencialmente por la activacion de la AMPK, en particular la diabetes, el smdrome metabolico, la obesidad, la enfermedad hepatica, la esteatosis hepatica, la enfermedad del hngado graso no alcoholico (NAFLD), la esteatohepatitis no alcoholica (NASH), la fibrosis hepatica, la dislipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la inflamacion, el cancer, las enfermedades cardiovasculares, la aterosclerosis, la hipertension arterial, las retinopatfas o las neuropatias.
El tratamiento supone la administracion de un compuesto o una composicion farmaceutica a un sujeto que tenga un trastorno declarado que curar, retrasar o enlentecer su progreso, mejorando por tanto la condicion de los pacientes. El tratamiento se puede administrar tambien a pacientes sanos que esten en riesgo de desarrollar un trastorno, en particular la diabetes, el smdrome metabolico, la obesidad, la enfermedad hepatica, la esteatosis hepatica, la enfermedad del hngado graso no alcoholico (NAFLD), la esteatohepatitis no alcoholica (NASH), la fibrosis hepatica, la dislipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la inflamacion, el cancer, las enfermedades cardiovasculares, la aterosclerosis, la hipertension arterial, las retinopatfas o las neuropatias.
En el contexto de la invencion, el termino “sujeto” significa un mairnfero y mas particularmente un ser humano. Los sujetos a tratar de acuerdo con la invencion se pueden seleccionar apropiadamente en base a muchos criterios asociados con la enfermedad tales como tratamientos con medicamentos anteriores, patologfas asociadas, genotipo, exposicion a factores de riesgo, infecciones vmcas, asf como cualquier otro biomarcador relevante que pueda ser evaluado por medio de metodos de deteccion inmunologicos, bioqmmicos, enzimaticos, qmmicos, o basados en acidos nucleicos. En una realizacion particular, el sujeto es un paciente con sobrepeso (en particular un paciente prediabetico con sobrepeso) o un paciente obeso que sufre dislipidemia aterogenica. De hecho, estos pacientes estan en riesgo de desarrollar una enfermedad que puede ser potencialmente regulada por la activacion de la AMPK, en particular diabetes, smdrome metabolico, obesidad, enfermedad hepatica, esteatosis hepatica, enfermedad del hngado graso no alcoholico (NAFLD), esteatohepatitis no alcoholica (NASH), fibrosis hepatica, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, inflamacion, cancer, enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, hipertension arterial, retinopatfas o neuropatfas.
Las composiciones farmaceuticas se pueden administrar en la forma de unidades de dosificacion que comprendan una cantidad predeterminada del ingrediente activo por unidad de dosificacion. Dicha una unidad puede comprender, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferiblemente 1 mg a 700 mg, particularmente preferible 5 mg a 100 mg, de un compuesto de acuerdo con la invencion, dependiendo de la condicion de la enfermedad tratada, el metodo de administracion y la edad, peso y condicion del paciente, o las composiciones farmaceuticas se pueden administrar en la forma de unidades de dosificacion que comprendan una cantidad predeterminada de agente activo por unidad de dosificacion. Las formulaciones de unidad de dosificacion preferidas son aquellas que comprenden una dosis diaria o una dosis parcial, tal y como se ha indicado anteriormente, o una fraccion correspondiente de la misma de un ingrediente activo. Ademas, las composiciones farmaceuticas de este tipo se pueden preparar utilizando un proceso que es generalmente conocido en la tecnica farmaceutica.
El mdice entre los compuestos de la invencion y el soporte farmaceuticamente aceptable puede estar comprendido en un rango amplio. En particular, este mdice puede estar comprendido entre 5/95 (peso/peso) y 95/5 (peso/peso), preferiblemente entre 10/90 (peso/peso) y 90/10 (peso/peso), en particular entre 10/90 (peso/peso) y 50/50 (peso/peso).
Las composiciones farmaceuticas se pueden adaptar para su administracion a traves de cualquier metodo adecuado, por ejemplo por via oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, topica (incluyendo bucal, sublingual o transdermica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa o intradermica). Se pueden preparar dichas composiciones utilizando todos los procesos conocidos en la tecnica farmaceutica como, por ejemplo, combinar el ingrediente activo con el (los) excipiente(s) o adyuvante(s).
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para la administracion oral se pueden administrar como unidades separadas, tales como, por ejemplo, capsulas o comprimidos; en polvo o granulado; soluciones o suspensiones en lfquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o espumas alimenticias; o emulsiones, tales como emulsiones lfquidas de aceite en agua o emulsiones lfquidas de agua en aceite.
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Por tanto, por ejemplo, en el caso de la administracion oral en la forma de una comprimido o pastilla, el componente de ingrediente activo se puede combinar con un excipiente inerte, oral, no toxico y aceptable farmaceuticamente, tal como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamano fino adecuado y mezclandolo con un excipiente farmaceutico triturado de forma similar, tal como, por ejemplo, un carbohidrato comestible, tal como, por ejemplo, almidon o manitol. Tambien se pueden presentar un saborizante, un persevante, un dispersante y un colorante.
Las capsulas se producen preparando una mezcla de polvo tal y como se ha descrito anteriormente y rellenando con el carcasas de gelatina. Los deslizantes y lubricantes, tales como, por ejemplo, acido silfcico altamente disperso, talco, estearato magnesico, estearato calcico o polietilenglicol en forma solida, se pueden anadir a la mezcla de polvo antes de la operacion de relleno. Del mismo modo se pueden anadir desintegradores o solubilizantes, tales como, por ejemplo, agar-agar, carbonato calcico o carbonato sodico, para mejorar la disponibilidad del medicamento una vez la capsula haya sido tomada.
Adicionalmente, si se desea o es necesario, se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes y desintegradores adecuados asf como colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales, tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes hechos a partir de mafz, goma sintetica y natural, tales como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato sodico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificacion incluyen oleato sodico, estearato sodico, estearato magnesico, benzoato sodico, acetato sodico, cloruro sodico y similares. Los desintegradores incluyen, sin estar restringidos a, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Las pastillas se formulan mediante, por ejemplo, la preparacion de una mezcla de polvo, granulando o comprimiendo en seco la mezcla, anadiendo un lubricante y un desintegrador, y comprimiendo la mezcla completa para dar lugar a pastillas. Se prepara una mezcla de polvo mezclando el compuesto triturado de una forma adecuada con un diluyente o una base, tal y como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de la disolucion, tal como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la absorcion, tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria, y/o un absorbente, tal como, por ejemplo, bentonita, caolm o fosfato dicalcico. La mezcla de polvo se puede granular humectandola con un aglutinante, tal como, por ejemplo, sirope, pasta de almidon, mudlago de acadia o soluciones de celulosa o materiales de polfmero, y comprimiendola a traves de un colador. Como una alternativa a la granulacion, la mezcla de polvo se puede hacer pasar a traves de una maquina de hacer pastillas, que proporciona conglomerados con forma no uniforme que se rompen para formar granulos. Los granulos se pueden lubricar anadiendo acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral para prevenir que se pegue a los moldes para fabricar pastillas. La mezcla lubricada se comprime para dar lugar a pastillas. Los compuestos de acuerdo con la invencion tambien se pueden combinar con un excipiente inerte de circulacion libre y comprimir entonces directamente para dar lugar a pastillas sin llevar a cabo las etapas de granulacion y prensado en seco. Puede presentarse una capa de proteccion transparente u opaca que consista en una capa de goma laca sellante, una capa de azucar o material de polfmero y una capa brillante de cera. Se pueden anadir colorantes a estas cubiertas para poder diferenciar entre diferentes unidades de dosificacion.
Los lfquidos orales, tales como, por ejemplo, soluciones, siropes y elixires, se pueden preparar en forma de unidades de dosificacion para que cierta cantidad comprenda una cantidad especificada anteriormente de los compuestos. Los siropes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solucion acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan utilizando un veldculo alcoholico no toxico. Las suspensiones se pueden formular por dispersion del compuesto en un veldculo no toxico. Del mismo modo se pueden anadir solubilizantes y emulsionantes, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearil etoxilados y eteres de sorbitol polioxietileno, conservantes, aditivos saborizantes, tales como, por ejemplo, aceite de menta piperita o edulcorantes naturales o sacarina, u otros edulcorantes artificiales y similares.
Las formulaciones de la unidad de dosificacion para la administracion oral se pueden encapsular en microcapsulas si se desea. La formulacion tambien se puede preparar de manera que su liberacion se extienda o retrase, tal como, por ejemplo, recubriendo o incrustando el material particulado en polfmeros, cera o similares.
Los compuestos de acuerdo con la invencion tambien se pueden administrar en forma de sistemas de transporte liposomal, tales como, por ejemplo, vesfculas unilamelares pequenas, vesfculas unilamelares grandes o vesfculas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de varios fosfolfpidos, tales como, por ejemplo, colesterol, estearilaminas o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de acuerdo con la invencion tambien se pueden administrar utilizando anticuerpos monoclonales como transportadores individuales a los que se acoplan los compuestos moleculares. Los compuestos tambien se pueden acoplar a polfmeros solubles como transportadores de medicamentos dirigidos.
Dichos polfmeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolfmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o polilisina de oxido de polietileno, sustituida por radicales palmitoilo. Los compuestos se pueden acoplar ademas a una clase de polfmeros biodegradables que son adecuados para conseguir una liberacion controlada de un medicamento, por ejemplo acido polilacetico, poli-epsilon-caprolactona, acido
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polihidroxibutrnco, poliortoesteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copoKmeros en bloque de hidrogeles entrecruzados o anfipaticos.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para la administracion transdermica se pueden administrar como apositos independientes para el contacto extendido y cercano con la epidermis del recipiente. Por tanto, por ejemplo, el ingrediente activo se puede administrar desde el aposito por iontoforesis, tal y como se describe en terminos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para la administracion topica se pueden formular como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, esprais, aerosoles o aceites.
Para el tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las composiciones se aplican preferiblemente como pomadas o cremas topicas. En el caso de una formulacion para dar lugar a una pomada, se puede emplear el ingrediente activo con una base tanto de parafina como miscible con agua. Alternativamente, se puede formular el ingrediente activo para dar lugar a una crema con una base de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para la aplicacion topica en el ojo incluyen gotas oculares, en las que se disuelve o suspende el ingrediente activo en un transportador adecuado, en particular un disolvente acuoso.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para la administracion rectal se pueden administrar en forma de supositorios o enemas.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para la administracion nasal en las que la sustancia transportadora es un solido comprenden un polvo aspero que tiene un tamano de partfcula, por ejemplo, en el rango 20-500 micras, que se administra de una manera en la que se aspira por la nariz, p. ej. mediante una rapida inhalacion a traves de los pasajes nasales desde un contenedor que contenga el polvo que se sostiene cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para la administracion como espray nasal o gotas nasales con un lfquido como sustancia transportadora incluyen soluciones del ingrediente activo en agua o aceite.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para la administracion por inhalacion incluyen polvos o nebulizaciones finamente particuladas, que se pueden generar mediante varios tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para la administracion vaginal se pueden administrar como formulaciones de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o esprais.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para la administracion parenteral incluyen soluciones esteriles de inyeccion acuosas y no acuosas que comprenden antioxidantes, soluciones tamponadoras, bacteriostaticos y solutos, por medio de los cuales la formulacion se vuelve isotonica con la sangre del recipiente a ser tratado; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspension y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en contenedores monodosis o multidosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y almacenar en estado deshidrocongelado (liofilizado), de forma que solo es necesaria la adicion del lfquido transportador esteril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso.
Las soluciones de inyeccion y suspensiones preparadas de acuerdo con la receta se pueden preparar a partir de polvos, granulos o pastillas esteriles.
No hace falta decir que, ademas de los constituyentes particularmente mencionados anteriormente, las composiciones tambien pueden comprender otros agentes habituales en la tecnica respecto al tipo particular de formulacion; por tanto, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para la administracion oral pueden comprender saborizantes.
Una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la presente invencion depende de un numero de factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y peso del ser humano o animal, la condicion precisa de la enfermedad que requiere tratamiento, y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y el metodo de administracion, y esta determinada finalmente por el medico o veterinario que realiza el tratamiento. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invencion se encuentra generalmente en el rango desde 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del recipiente (mairnfero) por dfa y particularmente tipicamente en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dfa. Por tanto, la cantidad real por dfa para un marnffero adulto que pese 70 Kg es normalmente de entre 70 y 700 mg, en donde se puede administrar esta cantidad como una dosis individual diaria o normalmente en una serie de dosis parciales diarias (tales como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis), de forma que la dosis total diaria sea la misma. Se puede determinar una cantidad efectiva de una sal o un solvato o de un derivado fisiologicamente funcional del compuesto de acuerdo con la invencion como la fraccion de la cantidad efectiva del mismo per se. Se puede asumir que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otras condiciones mencionadas anteriormente.
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Los siguientes ejemplos ilustran la invencion sin, sin embargo, limitarla. Los materiales de partida utilizados son productos conocidos o productos preparados de acuerdo con protocoles conocidos. Los porcentajes se expresan en base al peso, excepto cuando se menciona lo contrario.
Ejemplos
Se caracterizaron los compuestos especialmente a traves de las siguientes tecnicas analfticas:
• Se adquirieron espectros NMR utilizando un espectrometro NMR Bruker Avance DPX 300 MHz;
• se determinaron las masas (MS) mediante HPLC acoplado a un detector de masa Agilent Series 1100.
Ejemplo 1
2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(4-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
Etapa 1: se disolvio 1-(indan-5-il)etanona (10g, 62,4 mmol) en tolueno (200 ml) seguido de acido acetico (3,57 ml,
62.4 mmol), acetato de amonio (12,03 g, 156 mmol) y 2-cianoacetato de etilo (160 ml, 1.503 mmol). La mezcla de reaccion se hirvio durante 10 h. Tras el enfriamiento, se anadio agua y se realizo una extraccion con acetato de etilo (3x200 ml). Las fases organicas se combinaron y lavaron con una solucion saturada de sal, y se secaron con sulfato de sodio. Tras la eliminacion del disolvente, se purifico el producto crudo sobre sflice (heptano/acetato de etilo 60/40) ofreciendo 13 g (44%) de un aceite.
LC/MS: 54% de pureza, M-1 = 254
Etapa 2: se disolvio el compuesto de la etapa 1 (10,4 g, 22 mmol) en etanol (100 ml). Se anadio morfolino (2,3 ml,
26.4 mmol) y azufre (1,7 g, 6,6 mmol) a la mezcla de reaccion y se calento a reflujo durante 20 h. Tras el enfriamiento, se filtro la mezcla de reaccion y se lavaron los solidos con agua. Se extrajo la capa acuosa con eter, se lavo con una solucion saturada de sal y se seco con sulfato de sodio. La eliminacion del disolvente ofrecio 4,3 g (68%) de un aceite marron.
NMR 1H (DMSO-d6): 0,95 (t, 3H); 2,03 (m, 2H); 2,86 (m, 4H); 2,97 (q, 2H); 6,12 (s, 1H); 6,99 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H); 7,36 (bs, 2H)
Etapa 3: se disolvio el compuesto de la etapa 2 (8,98 g, 31,2 mmol) en CH2O2 (200 ml). Se anadio lentamente N- clorosuccinimida (4,17 g, 31,2 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 20°C durante 1 hora. Se anadio agua. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3x100 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion saturada de sal y se secaron con sulfato de sodio. Tras la eliminacion del disolvente, se purifico el producto crudo sobre sflice (heptano/AcOEt 95/5) ofreciendo 5,9 g (47%) de producto esperado.
LC/MS: 80% de pureza, M+1 = 322
Etapa 4: al compuesto de la etapa 3 (1,6 g, 4,3 mmol) se anadio cloruro de 4-metoxifenilacetilo (0,66 ml, 4,3 mmol) y carbonato potasico (893 mg, 6,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla de reaccion se agito 18 h a 20°C. Se anadio agua y se realizo una extraccion con eter (3x100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion saturada de sal y se secaron con sulfato de sodio. Tras la eliminacion del disolvente, se purifico el producto crudo con sflice (heptano/eter 80/20) ofreciendo 886 mg (43,9%) del producto esperado.
LC/MS: 98,1% de pureza, M-1 = 468,0
Etapa 5: se anadio el producto de la etapa 4 (884 mg, 1,9 mmol) a bis(trimetilsilil)amida potasica (1,50 g, 7,5 mmol en THF (20 ml)) y la mezcla de reaccion se agito 30 minutos a 10°C. Se vertio la mezcla de reaccion en una mezcla de HCl 1N / hielo, y se extrajo con etilacetato (3x100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion saturada de sal y se secaron con sulfato de sodio. Tras la eliminacion del disolvente, el solido crudo se vertio en una mezcla de heptano/eter. Tras la filtracion, se obtuvieron 77 mg (6%) del compuesto esperado.
LC: RT 5,49 min, 93,1% de pureza.
MS: M-1 = 422
NMR 1H (DMSO-d6): 2,02 (m, 2H); 2,87 (m, 4H); 3,74 (s, 3H); 6,88 (dd, 2H); 7,09 (dd, 1H); 7,12 (dd, 2H); 7,19-7,24 (m, 3H); 9,28 (bs, 1H)
Ejemplo 2
2-cloro-4-hidroxi-3-(4-hidroxiindan-5-il)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
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Etapa 1: se disolvio 2,3-dihidro-1H-inden-4-ol (9,9 g, 73,8 mmol) en anhidro acetico (13,92 ml, 148 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3h. Tras el enfriamiento, se elimino el disolvente a presion reducida ofreciendo 12 g (92%) de un aceite.
NMR 1H (DMSO-d6): 2,00 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); 2,70 (dd, 2H); 2,91 (dd, 2H); 6,87 (d, 1H); 7,11-7,19 (m, 2H)
Etapa 2: se anadieron el compuesto de la etapa 1 (12 g, 68,1 mmol) y cloruro de aluminio (10 g, 74,9 mmol) a 1,2- diclorobenceno (70 ml). Se calento la mezcla de reaccion 18 h a 100°C. Se vertio la mezcla en hielo/agua/HCl 3N y se extrajo con cloroformo (3x200 ml). Las capas organicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. Tras la eliminacion del disolvente, se purifico el producto crudo con sflice (ciclohexano y despues diclorometano) ofreciendo 7,3 g (61%) de aceite incoloro.
LC/MS: 99% de pureza, M+1 = 177
Etapa 3: se anadieron el compuesto de la etapa 2 (7,3 g, 41,4 mmol), yodometano (5,18 ml, 83 mmol), y carbonato de cesio (16,20 g, 49,7 mmol) a acetona (40 ml). La mezcla de reaccion se agito durante toda la noche a temperatura ambiente. Se anadio agua y se realizo una extraccion con acetato de etilo (3x100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. Tras la eliminacion del disolvente, se purifico el producto crudo con sflice (diclorometano) ofreciendo 7,3 g (94%) de un aceite incoloro.
NMR 1H (DMSO-d6): 2,10 (m, 2H), 2,50 (m, 3H); 2,85 (dd, 2H); 2,95 (dd, 2H); 3,80 (s, 3H); 7,10 (d, 1H); 7,40 (d, 1H)
Etapa 4: se anadieron el compuesto de la etapa 3 (7,3 g, 38,4 mmol) y 2-cianoacetato de etilo (6,14 ml, 57,6 mmol) a acido acetico (60 ml). Se anadio lentamente hexametildisilazano y se calento la mezcla de reaccion a 50°C durante toda la noche. Tras el enfriamiento, se anadio agua y se extrajo la mezcla de reaccion con etilacetato (3x100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron dos veces con una solucion saturada de sal y se secaron con sulfato de sodio. Tras la eliminacion del disolvente, se obtuvieron 11,1 g (98%) de aceite marron.
LC/MS: 97% de pureza, M-1 = 270
Etapa 5: se anadieron el compuesto de la etapa 4 (10,9 g, 38,2 mmol), azufre (3,06 g, 96 mmol), y morfolino (4,01 ml, 45,8 mmol) a etanol (160 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo 7h. Tras el enfriamiento, se filtro la mezcla de reaccion y se elimino el disolvente a presion reducida. El producto crudo se purifico con sflice (heptano/etilacetato 95/5) ofreciendo 7,4 g (61%) de un aceite marron.
LC/MS: 99% de pureza, M+1 = 318
Etapa 6: se disolvio el compuesto de la etapa 5 (7,32 g, 22,83 mmol) en cloroformo (70 ml) y se anadio N- clorosuccinimida (3,11 g, 22,83 mmol). Tras 1h a -5°C, se lavo la mezcla de reaccion con agua y se seco con sulfato de sodio. Tras la eliminacion del disolvente, se purifico el producto crudo con sflice (heptano/AcOEt 90/10 a 85:15) ofreciendo 7,22 g (89%) de un solido naranja.
LC/MS: 99% de pureza, M-1 = 350
Etapa 7: se disolvio el compuesto de la etapa 6 (500 mg, 1,41 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Se anadieron carbonato de cesio (917 mg, 2,81 mmol) y fenilacetilcloruro (0,23 ml, 1,69 mmol) y la mezcla de reaccion se agito 20h a temperatura ambiente. Se anadio agua y se realizo una extraccion con etilacetato (2x15 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion saturada de sal y se secaron con sulfato de sodio. Tras la eliminacion del disolvente, se obtuvieron 629 mg (93%) de un aceite amarillo.
LC/MS: 98% de pureza, M-1 = 468
Etapa 8: se anadio una solucion del compuesto de la etapa 7 (629 mg, 1,31 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a una solucion de bis(trimetilsilil)amida potasica (1.102 mg, 5,25 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Se agito la mezcla de reaccion 30 minutos a 20°C. Se anadio una mezcla de agua (15 ml) y acido acetico (5 ml) y se extrajo la mezcla de reaccion con etilacetato (3x15 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion saturada de sal y se secaron con sulfato de sodio. Tras la eliminacion de disolvente, se purifico el producto crudo con sflice (heptanos/acetato de etilo 60/40) ofreciendo 323 mg (56%) de un solido rojo.
LC/MS: 95,5% de pureza, M+1 = 424
Etapa 9: se disolvio metionina (324 mg, 2,17 mmol) en acido metanosulfonico y se anadio el compuesto de la etapa 8 (323 mg, 0,72 mmol). La mezcla de reaccion se agito 20 h a 20°C. Se vertio gota a gota la mezcla de reaccion en agua helada. Se realizo una extraccion con etilacetato (3x10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion saturada de sal y se secaron con sulfato de sodio. Tras la eliminacion del disolvente, se purifico el producto crudo con sflice (heptano/acetato de etilo 50/50) ofreciendo 137 mg de un solido. Este se hirvio en agua ofreciendo 53 mg (18%) de un solido marron claro.
LC: RT = 4,73; 99% de pureza
5
10
15
20
25
30
35
MS: M+1 = 410,2
NMR 1H (DMSO-d6): 1,99 (m, 2H); 2,80 (m, 4H); 6,72 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 7,18-7,34 (m, 5H); 8,59 (bs, 1H); 9,14 (bs, 1H); 11,54 (bs, 1H)
Se pueden obtener analogamente los siguientes compuestos en la Tabla (1).
N°
Nombre MS
3
2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 392 (M-1)
4
2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-indan-5-il-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 410 (M-1)
5
2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(3-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 422 (M-1)
6
3-(2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-6-oxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il)benzonitrilo 417 (M-1)
7
2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 406 (M-1)
8
2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(4-hidroxiindan-5-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 428 (M+1)
9
2-cloro-5-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(4-hidroxiindan-5-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 428 (M+1)
10
2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(3-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 395 (M+1)
11
2-cloro-5-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(4-hidroxiindan-5-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 428 (M+1)
Ejemplo 12
2-doro-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
Etapa 1: se disolvio 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ol (50,85 g, 340 mmol) en anhidro acetico (500 ml) y se anadio trietilamina (56,8 ml, 408 mmol) a la mezcla de reaccion. Se calento el conjunto a reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se elimino el disolvente a presion reducida. El Kquido crudo restante se disolvio en acetato de etilo (500 ml) y se lavo la capa organica varias veces con agua y una solucion saturada de sal. La capa organica se seco entonces con Na2SO4, se filtro y se concentro a presion reducida para dar lugar a un aceite oscuro (65,4 g, 91% de rendimiento).
LC: 4,94 min
Etapa 2: se disolvio cloruro de aluminio (45,1 g, 338 mmol) en 1,2-diclorobenceno (250 ml) y se anadio el compuesto de la etapa 1 (65,4 g, 308 mmol) en 1,2-diclorobenceno (250 ml). Se calento la mezcla de reaccion a 100°C durante 17 h. Se enfrio la mezcla de reaccion con un bano de hielo y se anadio HCl 6N (80 ml) gota a gota. Se filtro la mezcla con celita. La solucion organica se lavo varias veces con agua, despues se seco con sulfato de sodio y se filtro. Se elimino el disolvente a presion reducida para dar lugar a un aceite oscuro. Se purifico el aceite con sflice (ciclohexano, despues ciclohexano/diclorometano 1/1) para dar lugar a un solido amarillo (60 g; 91% de rendimiento).
LC/MS: 98% de pureza, M+1 = 191
Etapa 3: se disolvio el compuesto de la etapa 2 (13,63 g, 70,2 mmol) en acetona (200 ml) y se anadieron carbonato de cesio (23,11 g, 70,9 mmol) y yodometano (4,41 ml, 70,9 mmol) a la mezcla de reaccion. Tras 15h de agitacion a temperatura ambiente, se anadio yodometano (0,2 equivalentes) adicional. Dos horas mas tarde, se filtro la mezcla de reaccion a traves de una almohadilla de celita y se elimino el disolvente a presion reducida. Se purifico el aceite restante con sflice (ciclohexano/AcOEt 95/5) produciendo un aceite amarillo (12,6 g; 84% de rendimiento).
LC/MS: 96% de pureza, M+1 = 205
Etapa 4: se disolvio el compuesto de la etapa 3 (12,56 g, 59,0 mmol) en tolueno (150 ml). Se anadieron 2- cianoacetato de etilo (7,56 ml, 70,8 mmol), acetato de amonio (7,74 g, 100 mmol) y acido acetico (2,70 ml, 47,2 mmol) a la mezcla de reaccion. Se calento el conjunto a reflujo toda la noche. Se elimino el disolvente a presion reducida y se disolvio el aceite crudo restante en acetato de etilo (300 ml). La capa organica se lavo con agua y solucion saturada de sal, se seco despues con sulfato de sodio, se filtro y concentro a presion reducida para dar lugar a un aceite. Este fue purificado con sflice (heptano/acetato de etilo 95/5) dando lugar a un aceite verde (14,7 g, 76% de rendimiento).
LC/MS: 91% de pureza, M+1 = 300
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Etapa 5: se mezclaron el compuesto de la etapa 4 (14,69 g, 49,1 mmol), morfolino (5,13 ml, 58,9 mmol), azufre (3,78 g, 14,72 mmol) en etanol (200 ml) y se calento el conjunto a 80°C durante toda la noche. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de una almohadilla de celita y se elimino a presion reducida el disolvente, dejando un solido marron. Este se purifico con s^lice (heptanos hasta heptanos/acetato de etilo 90/10 hasta heptanos/acetato de etilo 80/20). Se recolecto un solido amarillo (12,4 g; 74% de rendimiento).
LC/MS: 97% de pureza, M+1 = 332
Etapa 6: se disolvio el compuesto de la etapa 5 (4,4 g, 13,28 mmol) en cloroformo (100 ml) y se anadio N- clorosuccinimida (1,81 g, 13,28 mmol), a 5°C, a la mezcla de reaccion. Entonces se agito la mezcla de reaccion 2 horas a 5°C. Despues de esto, se lavo la mezcla de reaccion con agua, se seco con sulfato de sodio, se filtro y se elimino el disolvente a presion reducida ofreciendo un aceite morado. Se purifico este aceite con sflice (heptano/acetato de etilo 95/5 hasta 85/15). Se recupero un aceite naranja (3,5 g, 70% de rendimiento).
LC/MS: 97,5% de pureza, M+1 = 366
Etapa 7: se anadieron el compuesto de la etapa 6 (119 g, 325 mmol) y carbonato de cesio (212 g, 650 mmol) a THF (1600 ml) para dar lugar a una suspension roja. Se anadio cloruro de fenilacetilo (53,0 ml, 390 mmol) gota a gota y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 20 horas. Se vertio la mezcla de reaccion en agua/hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con una solucion de bicarbonato sodico y una solucion saturada de sal. Tras la eliminacion del disolvente, el aceite crudo restante se purifico con sflice (diclorometano) ofreciendo un aceite morado (153,1 g; 97% de rendimiento).
LC/MS: 99% de pureza, M+1 = 484
Etapa 8: se suspendio bis(trimetilsilil)amida (6,76 g, 33,9 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) y se anadio gota a gota una solucion del compuesto de la etapa 7 (4,1 g, 8,47 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Tras 30 minutos, se enfrio la mezcla de reaccion a -5°C y se anadio acido acetico (15 ml) gota a gota. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco con sulfato de sodio, se filtro y se concentro hasta la sequedad. El aceite crudo restante se purifico con sflice (ciclohexano/acetato de etilo 70/30) ofreciendo un solido marron (2,05 g; 55% de rendimiento).
LC/MS: 99% de pureza, M+1 = 428
Etapa 9: se disolvio el compuesto de la etapa 8 (2,05 g, 4,63 mmol) en acido metanosulfonico (30 ml) y se anadio metionina (2,074 g, 13,90 mmol) a la mezcla de reaccion. Tras la agitacion durante toda la noche, se vertio la mezcla de reaccion en agua/hielo. Se realizo una extraccion con acetato de etilo y la fase organica se lavo con agua, una solucion de bicarbonato sodico y una solucion saturada de sal. La solucion organica se seco con sulfato de sodio, se filtro y se seco. Se purifico el solido crudo restante con sflice (ciclohexano/acetato de etilo 70/30) ofreciendo un solido blanquecino (1,67 g; 72% de rendimiento).
LC: 5,23 min; 99% de pureza
MS: M+1 = 424
NMR 1H (DMSO-d6): 1,77 (m, 4H); 2,63 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 6,63 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,24-7,41 (m, 5H); 8,24 (bs, 1H); 9,27 (bs, 1H); 11,62 (bs, 1H)
Ejemplo 13
2-cloro-4-hidroxi-5-(3-piridil)-3-tetralin-6-il-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
Etapa 1: se anadieron 1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)etanona (20 g, 115 mmol), 2-cianoacetato de etilo (14,66 ml, 138 mmol), morfolino (20,08 ml, 230 mmol), y 14,72 g de azufre a etanol (115 ml) para dar lugar a una suspension amarilla. La mezcla de reaccion se calento a reflujo 20 h a 90°C. Tras el enfriamiento, se filtro la mezcla de reaccion y se elimino el disolvente a presion reducida. El aceite crudo marron se disolvio en acetato de etilo, se lavo con HCl 1N, dos veces con solucion saturada de sal y se seco con sulfato de sodio. Tras la eliminacion del disolvente, se purifico el crudo con sflice (diclorometano/ciclohexano 40/60) ofreciendo 9,6 g (28%) de un aceite amarillo.
LC/MS: 84% de pureza, M+1 = 302
Etapa 2: se disolvio el compuesto de la etapa 1 (9,2 g, 30,5 mmol) en cloroformo (400 ml). Tras el enfriamiento a - 5°C, se anadio N-clorosuccinimida (4,08 g) y se agito la mezcla de reaccion durante 3 horas. Se purifico la mezcla de reaccion con sflice (heptano/acetato de etilo 80/20) ofreciendo 2,9 g (28%) de un aceite marron.
NMR 1H (DMSO-d6): 0,75 (t, 3H); 1,75 (m, 4H); 2,50 (m, 4H); 3,80 (q, 2H); 6,70 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,50 (bs, 1H)
5
10
15
20
25
30
Etapa 3: se disolvieron cloruro de 3-(carboximetil)piridinio (538 mg, 3,10 mmol) y dicloruro de oxalilo (0,788 ml, 9,31 mmol) y una gota de dimetilformamida en diclorometano (3 ml). Tras 2 horas, se elimino el disolvente y se anadio dimetilformamida (4 ml), seguida de carbonato potasico (1,28 g, 9,3 mmol) y el compuesto de la etapa 2 (1,04 g, 3,10 mmol) en dimetilformamida (8 ml). La mezcla de reaccion se agito durante toda la noche y se vertio en agua helada. Se realizo una extraccion de acetato de etilo y la capa organica se lavo dos veces con una solucion saturada de sal y se seco con sulfato de sodio. Tras la eliminacion del disolvente se recupero un aceite marron (1,25 g, 89%).
LC/MS: 96% de pureza, M+1 = 455
Etapa 4: se disolvio bis(trimetilsilil)amida potasica (2,2 g, 11 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y se anadio una solucion del compuesto de la etapa 3 (1,25 g, 2,75 mmol) en tetrahidrofurano (9 ml). Tras 30 minutos, se anadio una mezcla de agua/acido acetico (hasta pH 4) y se realizo una extraccion de acetato de etilo. La capa organica se lavo dos veces con una solucion saturada de sal y se seco con sulfato de sodio. Tras la eliminacion del disolvente, se obtuvo un solido marron (0,62 g; 55%).
LC: 4,15 min, 99% de pureza,
MS: M+1 = 409
NMR 1H (DMSO-d6): 1,76 (m, 4H); 2,74 (m, 4H); 7,06 (m, 3H); 7,34 (dd, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,51 (s, 1H)
Ejemplo 14
2-cloro-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-6-oxo-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-4-olato sodico
Etapa 1: se disolvio 2-cloro-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona (4,0 g, 9,44 mmol) en una mezcla de metanol/tetrahidrofurano (25 ml/25 ml). Se anadio lentamente una solucion de metoxido sodico (30% en metanol) (1,75 ml, 9,44 mmol) seguida de agua (15 ml). Se eliminaron los disolventes organicos a presion reducida. La solucion acuosa restante se liofilizo para dar un solido gris (4,80 g, 100%, compuesto cristalizado con 4 moleculas de agua).
LC: 5,06 min, 99% de pureza,
MS: M+1 = 424
NMR 1H (DMSO-d6): 1,70 (m, 4H); 2,61 (m, 4H); 6,54 (d, 1H); 6,89 (d, 1H); 7,04 (dd, 1H); 7,18 (dd, 2H); 7,40 (d, 2H)
Se pueden obtener analogamente los siguientes compuestos en la Tabla (2).
N°
Nombre MS
15
3-(2-cloro-4-hidroxi-6-oxo-3-tetralin-6-il-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il)benzonitrilo 433 (M+1)
16
2-cloro-3-(5-oxidotetralin-6-il)-5-fenil-tieno[2,3-b]piridina-4,6-diolato trisodico 424 (M+1)
17
2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-3-tetralin-6-il-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 408 (M+1)
18
2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 442 (M+1)
19
2-cloro-3-(5-oxidotetralin-6-il)-6-oxo-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-4-olato de disodio 424 (M+1)
20
2-cloro-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-5-(m-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 438 (M+1)
21
2-cloro-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-5-(p-tolil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 438 (M+1)
22
2-cloro-5-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 442 (M+1)
23
2-cloro-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-6-oxo-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-4-olato potasico 424 (M+1)
Ensayos biologicos
Actividad enzimatica
Las siguientes pruebas biologicas permiten la determinacion de la eficacia de los compuestos con la formula (1) sobre la protema AMPK.
Se determinaron las actividades de la AMPK utilizando una tecnologfa Delfia. Las actividades enzimaticas de la AMPK se llevaron a cabo en microplacas en presencia de un peptido sustrato sintetico (AMARAASAAALARRR, el peptido “AMARA”) y activadores en diluciones en serie. Se iniciaron las reacciones con la adicion de la AMPK. Se determino la actividad enzimatica utilizando un anticuerpo antifosfoserina para medir la cantidad de fosfato 5 incorporado en la AMARA.
N°: numero de la molecula
Actividad: mdice entre el % del control (actividad basal) del compuesto con la formula (1) a 30|jM y el % del control (actividad basal) del AMP (sustrato natural) a 200jM.
A < 110%, 110% < B < 130%, C > 130%
10 Los resultados se presentan mas adelante en la Tabla (3).
Tabla (3):
N°
Actividad N° Actividad N° Actividad
1
C 8 C 16 B
2
B 9 C 17 A
3
B 10 A 18 B
4
B 11 B 19 C
5
C 12 C 20 C
6
C 13 C 21 C
7
C 15 B
Actividad in vitro:
Las siguientes pruebas biologicas permiten la determinacion de la eficacia de los compuestos con la formula (1) 15 sobre el control de la glicemia en un modelo farmacologico animal.
Todos los experimentos sobre animales se llevaron a cabo de acuerdo con las normativas europeas sobre el cuidado animal (ETS123).
Se trataron oralmente ratones Ob/ob del CERJ (53.940 Le Genest Saint Isle, Francia) con compuestos con la formula (1) dos veces al dfa durante 8 dfas. En ese momento, se recolecto una muestra de sangre y se determino la 20 concentracion de glucosa utilizando un kit diagnostico ABX.
Los resultados se proporcionan como un porcentaje de la variacion de la glucemia comparada con un animal del grupo control.
Numero de compuesto
Dosis % de variacion de la glicemia
12
150 mg/kg -27
19
150 mg/kg -41
Compuesto 136 de WO2009/124.636
150 mg/kg -3
Compuesto 202 de WO2009/124.636
150 mg/kg -12
Los compuestos con la formula (1) demuestran claramente su eficacia en el control de la glicemia en un modelo 25 animal diabetico. Ademas, los compuestos con la formula (1) demuestran claramente su superioridad sobre compuestos anteriores de la tecnica en el control de la glicemia en un modelo animal diabetico.

Claims (2)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    DO
    OH
    R1
    imagen1
    N
    H
    R3
    1. Un compuesto con la formula (1) ' ' ,
    caracterizado en que:
    R1 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno;
    R2 representa un grupo indanilo o tetralinilo sustituido o no sustituido con uno o mas grupos seleccionados de entre atomos de halogeno, grupos alquilo, grupos hidroxi, alcoxi, grupos amino, mono- o dialquilamino, grupos carboxi, grupos alquiloxicarbonilo, grupos mono- o dialquilaminocarbonilo, grupos carboxiamida, ciano, alquilsulfonilo y trifluorometilo;
    R3 representa un grupo arilo o heteroarilo, sustituido o no sustituido con uno o mas atomos o grupos seleccionados de entre atomos de halogeno, grupos alquilo, grupos hidroxi, alcoxi, grupos aralquiloxi, grupos amino, mono- o dialquilamino, grupos carboxi, grupos alquiloxicarbonilo, grupos mono- o dialquilaminocarbonilo, grupos carboxiamida, ciano, alquilsulfonilo y trifluorometilo;
    o un isomero geometrico, tautomero, epimero, enantiomero, estereoisomero, diastereoisomero, racemato, sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo,
    que se selecciona del grupo que consiste en:
    2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
    2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-indan-5-il-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
    2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(3-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
    2- cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(4-metoxifenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
    3- (2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-6-oxo-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il-benzonitrilo 2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(3-metilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(4-hidroxindan-5-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(4-hidroxindan-5-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-indan-5-il-5-(3-piridil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-(4-hidroxindan-5-il)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(4-hidroxindan-5-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
    2- cloro-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
    3- (2-cloro-4-hidroxi-6-oxo-3-tetralin-6-il-7H-tieno[2,3-b]piridin-5-il)benzonitrilo 2-cloro-4-hidroxi-5-(3-piridil)-3-tetralin-6-il-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-3-(5-oxidotetralin-6-il)-5-fenil-tieno[2,3-b]piridin-4,6-diolato de trisodio 2-cloro-4-hidroxi-5-fenil-3-tetralin-6-il-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-3-(5-oxidotetralin-6-il)-6-oxo-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-4-olato de disodio 2-cloro-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-5-(3-metilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-5-(4-metilfenil)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona 2-cloro-5-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona
    2-cloro-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-6-oxo-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-4-olato sodico 2-cloro-3-(5-hidroxitetralin-6-il)-6-oxo-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-4-olato potasico
  2. 2. Una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 y un soporte farmaceuticamente aceptable.
    5 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, para uso en el tratamiento de la diabetes, el smdrome
    metabolico, la obesidad, la enfermedad hepatica, la esteatosis hepatica, la enfermedad del tngado graso no alcoholico (NAFLD), la esteatohepatitis no alcoholica (NASH), la fibrosis hepatica, la dislipidemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la inflamacion, el cancer, las enfermedades cardiovasculares, la ateroesclerosis, la hipertension arterial, las retinopatfas o las neuropatfas.
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