ES2604105T3 - Formula cristalina de (r) -1 (2,2- difluorobenzo [d] [1,3] dioxol - 5yl) - n- (1- (2,3 - dihidroxipropil) - 6 - fluoro - 2- (1 - hydroxy-2-metilpropan-2il) -1h-indol-5il) cyclopropanecarboxamida - Google Patents

Formula cristalina de (r) -1 (2,2- difluorobenzo [d] [1,3] dioxol - 5yl) - n- (1- (2,3 - dihidroxipropil) - 6 - fluoro - 2- (1 - hydroxy-2-metilpropan-2il) -1h-indol-5il) cyclopropanecarboxamida Download PDF

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ES2604105T3 ES11713134.2T ES11713134T ES2604105T3 ES 2604105 T3 ES2604105 T3 ES 2604105T3 ES 11713134 T ES11713134 T ES 11713134T ES 2604105 T3 ES2604105 T3 ES 2604105T3
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Beili Zhang
Tim Edward Alcacio
Elaine Chungmin Lee
Yuegang Zhang
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Abstract

(R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][I,3]dioxol-5-ilo)-N-(1-(2,3-dihidroxipropilo)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilo-2-ilo)-1 H-indol-5-ilo)ciclopropanocarboxamida caracterizado como la forma A cristalina, en la que la Forma A se caracteriza por uno o más picos a 19,3 a 19,7 grados, 21,5 a 21,9 grados, y 16,9 a 17,3 grados en un gráfico de difracción de polvo de rayos X obtenidos usando radiación alfa Cu K.

Description

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presente documento incluyan compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, el Compuesto 1, en el que uno o más átomos de hidrógeno están deuterio o tritio reemplazados, o uno o más átomos de carbono se sustituyen por un carbono 13C o 14C enriquecido están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas de análisis, sondas en ensayos biológicos, o compuestos con un mejor perfil terapéutico.
[0036] En un aspecto, la invención incluye (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)-N-(1-(2,3-dihidroxipropilo)-6fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilo-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)ciclopropanocarboxamida caracterizado como la forma cristalina A.
[0037] En otra realización, la forma A se caracteriza por uno o más picos a 19,3 a 19,7 grados, 21,5 a 21,9 grados, y 16,9 a 17,3 grados en un gráfico de difracción de polvo de rayos X obtenido usando radiación alfa Cu K. En otra realización, la forma A se caracteriza por uno o más picos a aproximadamente 19,5, 21,7, y 17,1 grados. En otra realización, la forma A se caracteriza además por un pico a 20,2 a 20,6 grados. En otra realización, la forma A se caracteriza además por un pico a aproximadamente 20,4 grados. En otra realización, la forma A se caracteriza además por un pico a 18,6 a 19,0 grados. En otra realización, la forma A se caracteriza además por un pico a aproximadamente 18,8 grados. En otra realización, la forma A se caracteriza además por un pico a 24,5 a 24,9 grados. En otra realización, la forma A se caracteriza además por un pico a aproximadamente 24,7 grados. En otra realización, la forma A se caracteriza además por un pico en 9,8 a 10,2 grados. En otra realización, la forma A se caracteriza además por un pico a aproximadamente 10,0 grados. En otra realización, la forma A se caracteriza además por un pico en 4,8 a 5,2 grados. En otra realización, la forma A se caracteriza además por un pico a aproximadamente 5,0 grados. En otra realización, la forma A se caracteriza además por un pico a 24,0 a 24,4 grados. En otra realización, la forma A se caracteriza además por un pico a aproximadamente 24,2 grados. En otra realización, la forma A se caracteriza además por un pico a 18,3 a 18,7 grados. En otra realización, la forma A se caracteriza además por un pico a aproximadamente 18,5 grados.
[0038] En otra realización, la forma A se caracteriza por un patrón de difracción sustancialmente similar a la de la Figura 4. En otra realización, la forma A se caracteriza por un patrón de difracción sustancialmente similar a la de la Figura 5.
[0039] En otro aspecto, la invención presenta una forma de cristal de (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d] 1,3]dioxol-5-ilo)-N(1-(2,3-dihidroxipropilo)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilo-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)ciclopropanocarboxamida que tiene un sistema monoclínico cristal, un grupo espacial C2, y las siguientes dimensiones de la celda unidad: a = 21,0952 (16) Å, α = 90°, b = 6,6287 (5) Å, β = 95,867 (6)°, c = 17,7917 (15) Å, γ = 90°.
[0040] En otro aspecto, la invención presenta una composición farmacéutica que comprende la forma A y un portador farmacéuticamente aceptable. En otra realización, la composición farmacéutica comprende además un agente terapéutico adicional. En otra realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de un agente mucolítico, broncodialador, un agente anti-biótico, un agente anti-infeccioso, un agente anti-inflamatorio, un potenciador RTFQ, o un agente nutricional.
[0041] En otro aspecto, la invención presenta un proceso de preparación de la Forma A poniéndose en suspensión que comprende (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)-N-(1-(2,3-dihidroxipropilo)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilo2-ilo)-1H-indol-5-ilo)ciclopropanocarboxamida en un disolvente para una cantidad eficaz de tiempo. En otra realización, el disolvente es acetato de etilo, diclorometano, MTBE, acetato de isopropilo, agua/etanol, agua/acetonitrilo, agua/metanol o agua/alcohol isopropílico. En otra realización, la cantidad eficaz de tiempo es de 24 horas a 2 semanas. En otra realización, la cantidad eficaz de tiempo es de 24 horas a 1 semana. En otra realización, la cantidad eficaz de tiempo es de 24 horas a 72 horas.
[0042] En otro aspecto, la invención presenta un proceso de preparación de la Forma A que comprende la disolución de (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)-N-(1-(2,3-dihidroxipropilo)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilo-2-ilo)-1H-indol5-ilo)ciclopropanocarboxamida en un disolvente y evaporando el disolvente. En otra realización, el disolvente es acetona, acetonitrilo, metanol o alcohol isopropílico.
[0043] En otro aspecto, la invención presenta un proceso de preparación de la Forma A que comprende la disolución de (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)-N-(1-(2,3-dihidroxipropilo)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilo-2-ilo)-1H-indol5-ilo)ciclopropanocarboxamida en un primer disolvente y la adición de un segundo disolvente en el que (R)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)-N-(1-(2,3-dihidroxipropilo)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilo-2-ilo)-1H-indol-5ilo)ciclopropanocarboxamida no es soluble. En otra realización, el primer disolvente es acetato de etilo, etanol, alcohol isopropílico, o acetona. En otra realización, el segundo disolvente es heptano o agua. En otra realización, la adición del segundo disolvente se realiza mientras se agitaba la solución del primer disolvente y (R)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)-N-(1-(2,3-dihidroxipropilo)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilo-2-ilo)-1H-indol-5ilo)ciclopropanocarboxamida.
[0044] Se describe aquí un sólido sustancialmente amorfo (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)-N-(1-(2,3dihidroxipropilo)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilo-2-ilo)-1H-indol-5-ilo)ciclopropanocarboxamida. En otro aspecto, la (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)-N-(1-(2,3-dihidroxipropilo)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilo-propano-2-ilo)-1H
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agua/metanol 9:1 (vol/vol). Diversas relaciones de las soluciones de alcohol isopropílico/agua incluyen el alcohol agua/isopropílico 1:9 (vol/vol), alcohol agua/isopropílico 1:1 (vol/vol), y alcohol agua/isopropílico 9:1 (vol/vol).
[0064] Generalmente, cerca de 40 mg del Compuesto 1 se arrastra en aproximadamente 1,5 ml de un disolvente apropiado (concentración objetivo en 26,7 mg/ml) a temperatura ambiente durante una cantidad de tiempo eficaz. En algunas formas de realización, la cantidad eficaz de tiempo es de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 2 semanas. En algunas formas de realización, la cantidad eficaz de tiempo es de aproximadamente 24 horas a alrededor de 1 semana. En algunas formas de realización, la cantidad eficaz de tiempo es de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 72 horas. Después los sólidos se recogen.
[0065] En otra realización, la forma A se prepara disolviendo el Compuesto 1 en un disolvente apropiado y después evaporando el disolvente. En una realización, el disolvente adecuado es aquel en el que el Compuesto 1 tiene una solubilidad de más de 20 mg/ml. Por ejemplo, estos disolventes incluyen acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, acetona, y similares.
[0066] En general, el Compuesto 1 se disuelve en un disolvente apropiado, se filtró, y después a la izquierda, ya sea para la evaporación lenta o rápida evaporación. Un ejemplo de evaporación lenta incluye un recipiente, tal como un vial, que comprende la solución del Compuesto 1 con parafilm que tiene un agujero. Un ejemplo de rápida evaporación consiste en dejar un recipiente, tal como un vial, que comprende la solución del Compuesto 1, no cubierto. Los sólidos se recogen después.
[0067] En otro aspecto, la invención presenta un proceso de preparación de la Forma A que comprende la disolución del Compuesto 1 en un primer disolvente y la adición de un segundo disolvente en el que el Compuesto 1 tiene una pobre solubilidad (solubilidad <1 mg/ml). Por ejemplo, el primer disolvente puede ser un disolvente en el que el Compuesto 1 tiene más de 20 mg/ml de solubilidad, por ejemplo acetato de etilo, etanol, alcohol isopropílico, o acetona. El segundo disolvente puede ser, por ejemplo, heptano o agua.
[0068] En general, el Compuesto 1 se disuelve en el primer disolvente y se filtró para eliminar cualesquiera cristales de siembra. Se añade el segundo disolvente lentamente mientras se agite. Los sólidos se precipitan y se recogen por filtración.
Métodos de preparación de Compuesto 1 amorfo
[0069] A partir de Compuesto 1 o Forma A de Compuesto 1, la forma amorfa del Compuesto 1 se puede preparar por evaporación rotatoria o por métodos secos de pulverización.
[0070] La disolución de Compuesto 1 en un disolvente apropiado como metanol y evaporación rotatoria del metanol para dejar una espuma produce la forma amorfa de Compuesto 1. En algunos aspectos, un baño de agua caliente se utiliza para acelerar la evaporación.
[0071] La forma amorfa de Compuesto 1 también se puede preparar a partir de la Forma A de Compuesto 1 mediante métodos de pulverización seca. El secado por pulverización es un proceso que convierte una alimentación líquida a una forma particulada seca. Opcionalmente, un proceso de secado secundario tal como secado en lecho fluidizado o secado al vacío, se puede utilizar para reducir los disolventes residuales a niveles farmacéuticamente aceptables. Típicamente, el secado por pulverización implica la puesta en contacto de una suspensión altamente dispersa líquida o solución, y un volumen suficiente de aire caliente para producir la evaporación y secado de las gotas de líquido. La preparación para el secado por pulverización puede ser cualquier solución, suspensión, dispersión coloidal, o pasta que puede atomizarse usando el aparato de secado por pulverización seleccionada. En un procedimiento estándar, la preparación se pulveriza en una corriente de aire caliente filtrado que evapora el disolvente y transporta el producto seco a un colector (por ejemplo, un ciclón). El aire gastado entonces se agota con el disolvente, o, alternativamente, se envía el aire pasado a un condensador para capturar y reciclar potencialmente el disolvente. Comercialmente tipos disponibles de aparato puede utilizarse para llevar a cabo el secado por pulverización. Por ejemplo, secadores de pulverización comerciales son fabricados por Buchi Ltd. And Niro (por ejemplo, la línea de PSD de atomizadores fabricados por Niro) (véase, US 2004/0105820, US 2003/0144257).
[0072] El secado por pulverización emplea típicamente cargas de sólidos de material de aproximadamente 3% a aproximadamente 30% en peso, (es decir, fármaco y excipientes), por ejemplo de aproximadamente 4% a aproximadamente 20% en peso, preferiblemente al menos aproximadamente 10%. En general, el límite superior de las cargas de sólidos se rige por la viscosidad de (por ejemplo, la capacidad de bombear) la solución resultante y la solubilidad de los componentes en la solución. Generalmente, la viscosidad de la solución puede determinar el tamaño de la partícula en el producto en polvo resultante.
[0073] Las técnicas y métodos para el secado por pulverización se pueden encontrar en Perry’s Chemical Engineering Handbook, 6º Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds.), McGraw-Hill book co. (1984); y Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Serie 2 (1954). En general, el secado por pulverización se lleva a cabo con una temperatura de entrada de aproximadamente 60°C a aproximadamente
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preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5%, por ejemplo, aproximadamente 0,5 a 4%, aproximadamente 0,5 a 3%, aproximadamente 0,5 a 2%, aproximadamente 0,5 a 1%, o aproximadamente 0,5%.
[0104] En ciertas realizaciones, la cantidad del agente surfactante con respecto al peso total de la dispersión sólida es al menos aproximadamente 0,1%, preferiblemente de aproximadamente 0,5%. En estas realizaciones, el surfactante está presente en una cantidad de no más de aproximadamente 15%, y preferiblemente no más de aproximadamente 12%, aproximadamente 11%, aproximadamente 10%, aproximadamente 9%, aproximadamente 8%, aproximadamente 7%, aproximadamente 6%, aproximadamente 5%, aproximadamente 4%, aproximadamente 3%, aproximadamente 2% o aproximadamente 1%. Se prefiere una realización en la que el surfactante está en una cantidad de aproximadamente 0,5% en peso.
[0105] Los surfactantes candidatos (u otros componentes) se pueden probar para determinar su idoneidad para su uso en la invención de una manera similar a la descrita para los polímeros de prueba.
Usos, Formulación y Administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
[0106] En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, en el que estas composiciones comprenden Forma A de Compuesto 1 como se describe en el presente documento, y comprenden opcionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estas composiciones comprenden además opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.
[0107] Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención, además, comprende un vehículo, adyuvante o vehículo farmacéuticamente, que, como se usa aquí, incluye cualquiera y todos los disolventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, dispersión o auxiliares de suspensión, agentes surfactantes, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16º Edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) da a conocer diversos portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para su preparación. Excepto en tanto que cualquier medio portador convencional es incompatible con los compuestos de la invención, tales como mediante la producción de cualquier efecto biológico indeseable o de otro modo interactúa de manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, estando su uso contemplado dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato disódico, fosfato potásico de hidrógeno, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de polietileno-polioxipropileno de bloques, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tal propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio tamponantes; ácido algínico; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y tampón de fosfato de soluciones, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como sulfato de lauril sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden también estar presente en la composición, según el juicio del formulador.
Usos de compuestos y composiciones faracéuticamente aceptables
[0108] En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método de tratamiento de una afección, enfermedad, o trastorno implicado por RTFQ. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona una composición que comprende una forma en estado sólido de la Forma A de Compuesto 1 para uso en un método de tratamiento de una afección, enfermedad, o trastorno implicado por una deficiencia de la actividad de RTFQ, el método comprende la administración de una composición que comprende una forma en estado sólido de la Forma A de Compuesto 1 descrito en este documento a un sujeto, preferiblemente un mamífero, en necesidad del mismo.
[0109] Una "enfermedad mediada por RTFQ", como se usa en el presente documento es una enfermedad seleccionada de la fibrosis quística, el asma, el humo inducido por la EPOC, bronquitis crónica, rinosinusitis, estreñimiento, pancreatitis, insuficiencia pancreática, la infertilidad masculina causada por la ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes (ABCCD), enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopática, aspergilosis
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[0221] La Tabla 2 a continuación resume las diversas técnicas para formar la forma A de Compuesto 1. Tabla 2.
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Vehículo
Método de recristalización Resultados de sólido residual
ACN
Evaporación rápida Forma A
metanol
Evaporación rápida Forma A
Etanol
No aplicable No aplicable
IPA
Evaporación rápida Forma A
Acetona
Evaporación lenta Forma A
EtOAc
Suspensión Forma A
DCM
Suspensión Forma A
MTBE
Suspensión Forma A
acetato de isopropilo
Suspensión Forma A
Agua / Etanol 1: 9
No aplicable No aplicable
Agua / Etanol 1: 1
Suspensión Forma A
Agua / Etanol 9: 1
Suspensión Forma A
Agua / ACN 9: 4
Suspensión Forma A
Agua / Metanol 2: 1
Suspensión Forma A
Agua / IPA 1: 9
No aplicable No aplicable
Agua / IPA 9: 1
Suspensión Forma A
Agua / IPA 7: 3
Suspensión Forma A
Metanol / Agua 4: 3
Suspensión Forma A
EtOAc / Heptano 3: 4
Anti-disolvente Forma A
IPA / Agua 2: 5
Anti-disolvente Forma A
Etanol / Agua 1: 1
Anti-disolvente Forma A
Acetona / agua 1:10
Anti-disolvente Forma A
Etanol / Agua 5: 6
Anti-disolvente No aplicable
Tolueno
No aplicable No aplicable
MEK
No aplicable No aplicable
Agua
No aplicable No aplicable
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[0222] Un modelo de difracción de rayos X calculado a partir de una sola estructura cristalina de Forma A de Compuesto 1 se muestra en la Figura 4. La Tabla 3 enumera los picos calculados para la Figura
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Tabla 7. Parámetros de refinamiento para la Forma A de Compuesto 1 cristal.
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Refinamento en F2
Ubicación del sitio de hidrógeno: inferido de sitios vecinos
Matriz cuadrado: lleno
H tratados por una mezcla de refinamiento independiente y restringido
R[F2 > 2σ(F2)] = 0.043
w = /[(σ 2(Fo2) + (0.0821P)2 + 0.2233P] donde P = (Fo2 + 2Fc2)/3
wR(F2) = 0.119
(Δ/σ)max < 0.001
S = 1.05
Δ)max = 0.14 e Å-3
reflecciones 3945
Δ)max = -0.13 e Å-3
parámetros 443
Corrección de extinción: SHELXL, Fc*=kFc[1+0.001xFc2λ3/sin(2θ)]-1/4
restricción 1
Coeficiente de extinción: 0.00016 (15)
limitaciones 0
Estructura absoluta: Flack H D (1983), Acta Cryst. A39, 876-881
Ubicación del sitio del átomo primario: métodos directos de estructura invariante
Parámetro flack: 0.00 (18)
Emplazamiento secundario del átomo: diferencia Mapa de Fourier
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[0230] El refinamiento: Refinamiento de F2 contra todas las reflexiones. El wR R-factor ponderado y la aptitud del ajuste S se basan en F2, R-factores R convencionales se basan en F, con F fijada en cero por F2 negativo. La expresión umbral de F2> 2sigma (F2) se utiliza sólo para el cálculo de factores R (gt), etc., y no es relevante para la elección de las reflexiones para el refinamiento. R-factores basados en F2 son estadísticamente aproximadamente de dos veces tan grandes como los basados en F y R-factores en base a todos los datos serán aún más grandes. [0231] Imágenes conformacionales de la Forma A de Compuesto 1 en base a análisis de rayos X de cristal único se muestran en las Figuras 9 y 10. Los grupos -OH terminales están conectados a través de redes de enlaces de hidrógeno para formar un clúster tetramérico con cuatro moléculas adyacentes (Figura 10) . El otro grupo hidroxilo actúa como un donador de enlace de hidrógeno para formar un enlace de hidrógeno con un grupo carbonilo de una molécula adyacente. La estructura cristalina revela un empaquetamiento denso de las moléculas. La Forma A de Compuesto 1 es monoclínico, grupo espacial C2, con las siguientes dimensiones de la unidad celular: a = 21,0952 (16) Å, b = 6,6287 (5) Å, c = 17,7917 (15) Å, β = 95,867 (6)°, γ = 90°. [0232] Un espectro de 13C RMN de estado sólido de Forma A de Compuesto 1 se muestra en la Figura 11. Tabla 8 proporciona desplazamientos químicos de los picos relevantes.
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Claims (1)

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ES11713134.2T 2010-03-25 2011-03-25 Formula cristalina de (r) -1 (2,2- difluorobenzo [d] [1,3] dioxol - 5yl) - n- (1- (2,3 - dihidroxipropil) - 6 - fluoro - 2- (1 - hydroxy-2-metilpropan-2il) -1h-indol-5il) cyclopropanecarboxamida Active ES2604105T3 (es)

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