ES2604481T3 - Inhibidores de cinasa bicíclica fusionados - Google Patents

Inhibidores de cinasa bicíclica fusionados Download PDF

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ES2604481T3 ES11721678.8T ES11721678T ES2604481T3 ES 2604481 T3 ES2604481 T3 ES 2604481T3 ES 11721678 T ES11721678 T ES 11721678T ES 2604481 T3 ES2604481 T3 ES 2604481T3
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Arno G. Steinig
Andrew Philip Crew
Meizhong Jin
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An-Hu Li
Jing Wang
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Abstract

Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula:**Fórmula** en la que: G1 es un resto cíclico 3-7 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de halo, - OH, resto O-alifático C1-3 o resto -alifático C1-3; R1a es halo, o es metoxilo opcionalmente sustituido con 1-3 halo; R1d y R1e son independientemente halo.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de cinasa bidclica fusionados Campo y antecedentes
de cancer, ciertos compuestos qmmicos y
es parte de la familia protooncogen MET. Se activa por union a su ligando natural MSP y senales mediante las rutas PI3K y MAPK. RON puede desregularse en cancer mediante mecanismos tales como la sobreexpresion del receptor y/o la presencia de variantes de corte y empalme constitutivamente activas. Se ha mostrado que la inhibicion de RON lleva a una disminucion de la proliferacion, induccion de apoptosis y afecta a la metastasis celular. Se observa la sobreexpresion de RON en una variedad de canceres humanos y presenta una expresion aumentada con la evolucion de la enfermedad.
MET (tambien conocido como Met, c-Met, cMet) es una tirosina cinasa receptora que es una protema heterodimerica que comprende una subunidad a de 50 kDa y una subunidad p de 145kDa (Maggiora et al., J. Cell Physiol., 173:183186, 1997). Se activa por union a su ligando natural HGF (factor de crecimiento de hepatocitos, tambien conocido como factor de dispersion) y senales mediante las rutas PI3K y MAPK. MET puede desregularse en cancer mediante mecanismos tales como activacion de HGF autocrina/paracrina, sobreexpresion del receptor y/o la presencia de mutaciones activantes. Se ha observado la expresion de MET significativa en una variedad de tumores humanos, tales como de colon, de pulmon, de prostata (incluyendo metastasis oseas), gastrico, renal, HCC, de ovario, de mama, ESCC y melanoma (Maulik et al., Cytokine & Growth Factor Reviews, 13:41-59, 2002). MET tambien esta implicado en la ateroesclerosis y la fibrosis pulmonar. La inhibicion de MET puede provocar una disminucion de la motilidad, proliferacion y metastasis celular, tal como se resena en, por ejemplo, Chemical & Engineering News
2007, 85 (34), 15-23.
Se ha detectado expresion elevada de MET en numerosos canceres incluyendo de pulmon, de mama, colorrectal, de prostata, de pancreas, de cabeza y cuello, gastrico, hepatocelular, de ovario, renal, glioma, melanoma y algunos sarcomas. Veanse Christensen et al., Cancer Letters, 225(1):1-26 (2005); Comoglio et al., Nature Reviews Drug Disc., 7(6):504-516 (2008). Se ha informado de la amplificacion y sobreexpresion resultante del gen MET en cancer gastrico y colorrectal. Smolen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. uSa, 103(7):2316-2321 (2006); Zeng et al., Cancer Letters, 265(2):258-269 (2008). En su conjunto, el protooncogen MET tiene un papel en el cancer humano y su sobreexpresion se correlaciona con un mal pronostico. La anulacion de la funcion de MET con inhibidores de molecula pequena, anticuerpos anti-MET o anticuerpos anti-HGF en sistemas de modelos de xenoinjertos preclmicos ha mostrado repercusion cuando la senalizacion de MET sirve como principal impulsor de la proliferacion y supervivencia celular. Comoglio et al., Nature Reviews Drug Disc., 7(6):504-516 (2008); Comoglio et al., Cancer & Metastasis Reviews, 27(1):85-94 (2008).
A medida que los canceres humanos evolucionan a estados mas invasivos, metastasicos, se observan programas de senalizacion multiples que regulan programas de migracion y supervivencia celular dependiendo de los contextos celulares y tisulares. Gupta et al., Cell, 127:679-695 (2006). Datos recientes destacan la transdiferenciacion de las celulas de cancer epitelial a estados mas de tipo mesenquimatoso, un proceso parecido a la transicion mesenquimatosa-epitelial (EMT) (Oft et al., Genes & Dev., 10:2462-2477 (1996); Perl et al., Nature, 392:190-193 (1998)) para facilitar la metastasis e invasion celular. Brabletz et al., Nature Rev., 5:744-749 (2005); Christofori, Nature, 41:444-450 (2006). A traves de las transiciones de tipo EMT se piensa que las celulas tumorales de tipo mesenquimatoso ganan capacidad migratoria en detrimento de potencial proliferativo. Se ha postulado que una transicion mesenquimatosa-epitelial (MET) regenera un estado mas proliferativo y permite que se formen macrometastasis parecidas al tumor primario en sitios distantes. Thiery, Nature Rev. Cancer, 2(6):442-454 (2002). Se ha mostrado que las cinasas MET y RON desempenan un papel en el proceso de EMT. Camp et al., Cancer, 109(6):1030-1039 (2007); Grotegut et al., EMBO J., 25(15):3534-3545 (2006); Wang et al., Oncogene, 23(9):1668- 1680 (2004). Se ha documentado in vitro que RON y MET pueden formar heterodfmeros y senalizar mediante tales dfmeros RON-MET.
Se conocen MET y RON por interactuar e influir en la activacion del uno con el otro. Ademas, la coexpresion de los dos receptores, si se comparara con cada receptor solo, se asocia a peores pronosticos clmicos en pacientes con cancer de vejiga, CRC y mama. Puesto que se ha observado la coexpresion de RON y MET en cancer, tal “interferencia” puede contribuir al crecimiento tumoral.
ALK (cinasa de linfoma anaplasico) es una tirosina cinasa receptora que pertenece a la subfamilia del receptor de insulina. Se han identificado protemas de fusion constitutivamente activas, mutaciones activantes, o amplificaciones de genes en diversos canceres, por ejemplo, mutaciones en el dominio cinasa en neuroblastoma (Eng C., Nature,
2008, 455, 883-884), fusion del gen de protema tipo 4 asociada al microtubulo de equinodermo (EML4)-ALK en cancer de pulmon de celulas no pequenas (CPCNP) (Soda M. et al., Nature, 2007, 448, 561-566), fusiones TPM3 y TPM4-ALK en tumores miofibroblasticos inflamatorios (TMI) (Lawrence B. et al., Am. J. Pathol., 2000, 157, 377-384)
La presente invencion pertenece al menos en parte al tratamiento metodos de tratamiento de tumores y canceres con los compuestos.
RON (recepteur d’origine nantais) es una tirosina cinasa receptora que
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y fusiones de nucleofosmina (NPM)-ALK en linfomas anaplasicos de celulas grandes (LACG) (Morris S. W. et al., Science, 1994, 263, 1281-1284). Las lmeas de celulas que portan tales mutaciones o protemas de fusion han mostrado ser sensibles a la inhibicion de ALK (McDermott U. et al., Cancer Res., 2008, 68, 3389-3395).
Se indican tambien los siguientes documentos: WO10/104945; WO10/059771; WO10/039248; WO09/140549 WO08/124849; WO08/53157; WO08/051808; WO08/051805; WO08/039457; WO08/008539 WO07/132308; WO07/075567; WO07/067537; WO07/064797; WO07/002433; WO07/002325
WO09/094123
WO07/138472
WO05/062795
US6235769;
WO05/010005; WO05/004607; WO03/82868; US7585876; US2010/256365; US2010/063031; US2009/143352;
US7452993; US7259154; US7230098 US2009/076046; US2009/005378
US2009/005356 US2007/287711 US2007/043068 US2004/116488 Poli. Sci., 109(5)
US2008/293769; US2008/221197; US2008/221148; US2008/167338; US2007/032519
US2007/123535; US2007/072874; US2007/066641; US2007/060633; US2007/049615
US2007/032519; US2006/178374; US2006/128724; US2006/046991; US2005/182060
solicitud estadounidense n.° 61/334690 (presentada el 14 de mayo, 2010); Wang et al., J. Appl 3369-3375 (2008); Zou et al., Cancer Res., 67(9), 4408 (2007); Arteaga, Nature Medicine, 13, 6
675 (junio de 2007); Engelman, Science, 316, 1039 (mayo de 2007); Saucier, PNAS, 101,2345 (febrero de 2004).
El documento WO2007/002433 da a conocer derivados de pirrolo[2,3-B]piridina como inhibidores de protema cinasa, el documento W02008/080015 da a conocer compuestos para la modulacion de cinasa y el documento WO2010/059771 da a conocer pirrolo[2,3-B]-piridinas y piracinas sustituidas, en particular para el tratamiento de canceres mediados al menos en parte por Ron y/o Met.
Existe la necesidad de terapias eficaces para su uso en enfermedad proliferativa, incluyendo tratamientos para canceres primarios, prevencion de enfermedad metastasica y terapias dirigidas, incluyendo inhibidores de tirosina cinasa receptora, tales como inhibidores de MET, RON y ALK, inhibidores duales y multiobjetivo, incluyendo inhibidores selectivos (tal como selectividad sobre aurora cinasa B (AKB) y/o KDR) y para inhibidores potentes, biodisponibles por via oral y eficaces e inhibidores que mantienen la sensibilidad de las celulas epiteliales en terapias dirigidas a celulas epiteliales.
Sumario
En algunos aspectos, la presente invencion concierne a compuestos de formula I (y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos):
imagen1
en la que:
G1 es un resto dclico C3.7 opcionalmente sustituido independientemente con uno o mas de halo, -OH, resto -O- alifatico C1-3, o resto alifatico C1-3;
R1a es halo, o es metoxilo opcionalmente sustituido con 1-3 halo;
Rid y Rie son independientemente halo.
La invencion incluye los compuestos y sales de los mismos, y sus formas ffsicas, preparacion de los compuestos, productos intermedios utiles y composiciones y formulaciones farmaceuticas de las mismas.
En algunos aspectos, los compuestos de la invencion son utiles como inhibidores de cinasas, incluyendo en algunas realizaciones, al menos una de las cinasas MET, ALK y RON. En algunos aspectos, los compuestos de la invencion son utiles como inhibidores selectivos. En algunas realizaciones, los compuestos de la invencion son utiles como inhibidores selectivos de al menos una de las cinasas MET, ALK y RON con respecto a otras dianas cinasa, tales como KDR y/o AKB.
En algunos aspectos, los compuestos de la invencion pueden ser utiles en el tratamiento de enfermedad proliferativa en pacientes, particularmente canceres, incluyendo canceres mediados por al menos una de las cinasas MET, ALK y RON, sola o en combinacion con otros agentes, o para los que es util el tratamiento con un potente inhibidor de al
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menos una de las cinasas MET, ALK y RON.
Descripcion detallada
COMPUESTOS
La presente invencion concierne a compuestos y sales de los mismos de formula I:
imagen2
en la que:
G1 es un resto dclico C3-7 opcionalmente sustituido independientemente con uno o mas de halo, -OH, resto -O- alifatico C1.3, o resto alifatico C1-3;
R1a es halo, o es metoxilo opcionalmente sustituido con 1-3 halo;
Rid y Rie son independientemente halo.
En algunos aspectos de los mismos, G1 puede ser carbodclico o heterodclico (seleccionado de o bien saturado, insaturado o bien aromatico), que esta opcionalmente sustituidos.
En algunos aspectos de la formula I de los mismos:
G1 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido independientemente con uno o mas de halo, -OH,-OCH3, o resto alifatico C1-3;
R1a es halo, o es metoxilo opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de fluor;
R1d y R1e son independientemente halo.
En algunos aspectos de la formula I de los mismos, el compuesto o la sal esta presente como material que esta sustancialmente libre de su enantiomero (R)-1-(fenil)etilo.
En algunos aspectos, la invencion incluye un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en cualquiera de las menciones anteriores, que presenta inhibicion de MET en un ensayo celular con una CI 50 de aproximadamente 50 nM o menos, 100 nM o menos, 200 nM o menos, o 400 nM o menos.
En algunos aspectos, la invencion incluye un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en cualquiera de las menciones anteriores, que presenta inhibicion de RON en un ensayo celular con una CI 50 de aproximadamente 50 nM o menos, 100 nM o menos, 200 nM o menos, o 400 nM o menos.
En algunos aspectos, la invencion incluye un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en cualquiera de las menciones anteriores, que presenta inhibicion de ALK en un ensayo celular con una CI 50 de aproximadamente 50 nM o menos, 100 nM o menos, 200 nM o menos, o 400 nM o menos.
En algunos aspectos, la invencion incluye un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en cualquiera de las menciones anteriores, que presenta inhibicion de tanto MET como RON dentro de cualquiera de los parametros anteriores.
En algunos aspectos, la invencion incluye un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en cualquiera de las menciones anteriores, que es aproximadamente 10 veces o mas, 20 veces o mas, o 40 veces o mas selectivo para MET con respecto a KDR y/o con respecto a AKB en un ensayo celular.
En algunos aspectos, los compuestos de la invencion pueden ser inhibidores de una o mas de cinasas AXL, Tie-2,
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FIt3, FGFR3, Abl, Jak2, c-Src, IGF-1R, IR, TRK, PAK1, PAK2 y TAK1. En algunos aspectos, los compuestos de la invencion pueden ser inhibidores de una o mas de cinasas Blk, c-Raf, PRK2, Lck, Mek1, PDK-1, GSK3p, EGFR, p70S6K, BMX, SGK, CaMKII y Tie-2.
La invencion incluye un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que esta biodisponible por v^a oral de manera suficiente para administracion oral eficaz en seres humanos.
La invencion incluye un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tiene una ventana terapeutica adecuada para administracion eficaz en seres humanos, oral o de otro modo.
Cada definicion de variable anterior incluye cualquier subconjunto de la misma y los compuestos de formula I incluyen cualquier combinacion de tales variables o subconjuntos de variables.
En algunos aspectos, el compuesto o la sal se selecciona de cualquiera de los ejemplos en el presente documento. En algunos aspectos, el compuesto o la sal se selecciona de:
trans-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-
il]ciclohexanol;
(1R,2S,4S)-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-metil-1H-pirazol-
1-il]ciclopentano-1,2-diol;
cis-3-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-
il]ciclobutanol;
trans-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(2H3)metil-1H-pirazol-
1-il]ciclohexanol;
cis-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-
il]ciclohexanol;
trans-4-{4-[3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}(2-2H)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-5-metil-1H-pirazol-
1-il}ciclohexanol;
3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-5-[5-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina;
trans-4-(4-{3-[(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil](2,2,2-2H3)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H-
pirazol-1-il)ciclohexanol;
1 -[5-(3-{(1 S)-1 -[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 -metil-1 H-imidazol-2- il]piperidin-4-ol; o
trans-4-[5-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-metil-1H-imidazol-2-
il]ciclohexanol.
En algunos aspectos de la invencion, el compuesto o la sal esta presente como un material sustancialmente puro.
En algunos aspectos, el compuesto o la sal esta en una composicion farmaceutica que comprende el compuesto o la sal formulado con o sin uno o mas portadores farmaceuticos.
La invencion incluye los compuestos y sales de los mismos, y sus formas ffsicas, preparacion de los compuestos, productos intermedios utiles, y composiciones y formulaciones farmaceuticas de las mismas.
Los compuestos de la invencion y el termino “compuesto” en las reivindicaciones incluyen cualquiera de solvatos o sales farmaceuticamente aceptables y cualquiera de las formas de cristal o amorfas, o tautomeros, mencionados o no mencionados espedficamente en contexto.
La invencion incluye los isomeros de los compuestos. Los compuestos pueden tener uno o mas atomos de carbono asimetricos que pueden existir como dos o mas estereoisomeros. Cuando un compuesto de la invencion contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isomeros geometricos cis/trans (o Z/E). Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromatico, puede producirse isomerismo tautomerico ('tautomerismo'). Un unico compuesto puede presentar mas de un tipo de isomerismo.
La presente invencion incluye cualquiera de los esteroisomeros, incluso si no se ha mostrado espedficamente, de
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manera individual as^ como mezclas, isomeros geometricos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Cuando se describe un compuesto o un estereocentro o se muestra sin estequiometna definitiva, debe tomarse que se abarcan todas las configuraciones, isomeros individuales posibles, y mezclas de los mismos. Por tanto, un material de muestra que contiene una mezcla de esteroisomeros puede abarcarse por la mencion de cualquiera de los esteroisomeros o la mencion sin estequiometna definitiva. Tambien se contempla cualquiera de los isomeros cis/trans o tautomeros de los compuestos descritos.
Estan incluidos en el alcance de la invencion todos los estereoisomeros, isomeros geometricos y formas tautomericas de los compuestos inventivos, incluyendo compuestos que presentan mas de un tipo de isomerismo y mezclas de uno o mas de los mismos.
Cuando existe un tautomero del compuesto de formula (I), el compuesto de formula (I) de la presente invencion incluye cualquiera de los tautomeros posibles y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos, excepto cuando se establezca espedficamente de otro modo.
Los compuestos de la invencion no se limitan a aquellos que contienen todos sus atomos en su abundancia isotopica natural. La presente invencion incluye compuestos en los que uno o mas atomos de hidrogeno, carbono u otros se reemplazan con diferentes isotopos de los mismos. Tales compuestos pueden ser utiles como herramientas de diagnostico e investigacion en ensayos de union y estudios farmacocineticos del metabolismo. La mencion de un compuesto o un atomo dentro de un compuesto incluye isotopologos, es decir, especies en las que un atomo o compuesto vana solo con respecto al enriquecimiento isotopico y/o en la posicion del enriquecimiento isotopico. Para ejemplos no limitantes, en algunos casos puede ser deseable enriquecer uno o mas atomos de hidrogeno con deuterio (D) o enriquecer carbono con 13C. Otros ejemplos de isotopos adecuados para la inclusion en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, cloro, fluor, yodo, nitrogeno, oxfgeno, fosforo y azufre. Pueden ser utiles determinados compuestos de la invencion marcados isotopicamente en estudios de distribucion tisular en sustrato y/o farmaco. La sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio puede producir determinadas ventajas terapeuticas que resultan de una estabilidad metabolica mayor, por ejemplo, necesidades de dosificacion reducidas o semivida in vivo aumentada y por tanto pueden preferirse en algunas circunstancias. Puede ser util la sustitucion con isotopos que emiten positrones en estudios de tomograffa por emision de positrones (TEP) para examinar la ocupacion del receptor de sustrato.
Ademas, los compuestos pueden ser amorfos o pueden existir o prepararse en polimorfos o formas de cristal diversos, incluyendo solvatos e hidratos. La invencion incluye cualquiera de las formas tales como las proporcionadas en el presente documento, a cualquier nivel de pureza. La mencion de un compuesto per se significa el compuesto independientemente de cualquier forma ffsica, estereoqmmica no especificada y asociado o no asociado a disolvente o agua.
Los compuestos de la invencion pueden existir tanto en formas solvatadas como no solvatadas. El termino 'solvato' se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invencion y una o mas moleculas de disolvente farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El termino 'hidrato' se emplea cuando el disolvente es agua. Solvatos farmaceuticamente aceptables segun la invencion incluyen hidratos y solvatos en los que el disolvente de cristalizacion puede estar sustituido isotopicamente, por ejemplo, D2O, d6- acetona, d6-DMSO.
Tambien se incluyen en el alcance de la invencion complejos tales como clatratos, complejos de inclusion farmaco- huesped en los que, a diferencia de los solvatos mencionados anteriormente, el farmaco y el huesped estan presentes en cantidades estequiometricas o no estequiometricas. Tambien se incluyen complejos de farmacos que contienen dos o mas componentes organicos y/o inorganicos, que pueden estar en cantidades estequiometricas o no estequiometricas. Los complejos resultantes pueden ionizarse, ionizarse parcialmente o no ionizarse.
La invencion incluye profarmacos de compuestos de la invencion que, cuando se administran a un paciente, pueden convertirse en los compuestos de la invencion, por ejemplo, mediante escision hidrolttica. Los profarmacos segun la invencion pueden producirse, por ejemplo, sustituyendo funcionalidades apropiadas en los compuestos de la invencion con determinados restos conocidos por los expertos en la tecnica como “prorrestos” tal como se conoce en la tecnica. Derivados y profarmacos particularmente preferidos de la invencion son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos cuando se administran tales compuestos a un paciente, potencian el suministro del compuesto original a un compartimento biologico dado, aumentan la solubilidad para permitir la administracion mediante inyeccion, alteran el metabolismo o alteran la tasa de excrecion.
Una sal farmaceuticamente aceptable de los compuestos de la invencion puede prepararse facilmente mezclando entre sf disoluciones del compuesto y el acido o la base deseado, segun sea apropiado. La sal puede precipitar de la disolucion y puede recogerse mediante filtracion o puede recuperarse mediante evaporacion del disolvente. El grado de ionizacion en la sal puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada.
Los compuestos que son basicos pueden formar una amplia variedad de sales con diversos acidos organicos e inorganicos. Los acidos que pueden usarse para preparar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables
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de tales compuestos basicos son aquellos que forman sales de adicion de acido aceptables. Cuando el compuesto de la presente invencion es basico, la sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir de acidos no toxicos farmaceuticamente aceptables, incluyendo acidos organicos e inorganicos. Tales acidos incluyen, por ejemplo, acido acetico, bencenosulfonico, benzoico, canforsulfonico, cftrico, etanosulfonico, formico, fumarico, gluconico, glutamico, bromhHdrico, clorhndrico, isetionico, lactico, maleico, malico, mandelico, metanosulfonico, mucico, mtrico, pamoico, pantotenico, fosforico, succmico, sulfurico, tartarico, p-toluenosulfonico y similares. Otras sales son aspartato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, edisilato, gluceptato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, malonato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, orotato, oxalato, palmitato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Cuando el compuesto de la presente invencion es acido, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir de bases farmaceuticamente aceptables, incluyendo bases inorganicas y bases organicas. Las sales derivadas de tales bases inorganicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre (cuprica y cuprosa), ferrica, ferrosa, litio, magnesio, manganeso (manganesica y manganosa), potasio, sodio, zinc y similares. Las sales derivadas de bases organicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, asf como aminas dclicas y aminas sustituidas tales como aminas sustituidas que se producen de manera natural y sintetizadas. Otras bases organicas farmaceuticamente aceptables a partir de las cuales pueden formarse sales incluyen resinas de intercambio ionico tales como, por ejemplo, arginina, betama, cafema, colina, N',N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenediamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procama, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Otros ejemplos incluyen benzatina, diolamina, glicina, meglumina y olamina.
PREPARACION
La invencion incluye los productos intermedios, ejemplos y metodos de smtesis descritos en el presente documento.
Los compuestos de la formula I pueden prepararse mediante los metodos descritos a continuacion, junto con metodos de smtesis conocidos en la tecnica de qmmica organica, o modificaciones y derivatizaciones con las que estan familiarizados los expertos habituales en la tecnica. Los materiales de partida usados en el presente documento estan comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante metodos de rutina conocidos en la tecnica [tales como los metodos dados a conocer en libros de referencia convencionales tales como el Compendium of Organic Synthetic Methods, vol. I-VI (Wiley-Interscience); o el Comprehensive Organic Transformations, de R.C. Larock (Wiley-Interscience)]. Los metodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuacion.
Durante cualquiera de las siguientes secuencias de smtesis puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculas que participan. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1981; T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991 y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1999, que se incorporan en el presente documento como referencia.
Los compuestos de formula I, o sus sales farmaceuticamente aceptables, pueden prepararse segun los esquemas de reaccion comentados a continuacion en el presente documento y la experiencia general en la tecnica. A menos que se indique lo contrario, los sustituyentes en los esquemas se definieron anteriormente. El aislamiento y la purificacion de los productos se logran mediante procedimientos convencionales, que conoce un qmmico con experiencia habitual.
Cuando se hace referencia a un procedimiento de smtesis general o a modo de ejemplo, un experto en la tecnica puede determinar facilmente los reactivos apropiados, si no se indican, extrapolando a partir de los procedimientos generales o a modo de ejemplo. Algunos de los procedimientos generales se facilitan como ejemplos para preparar compuestos espedficos. Un experto en la tecnica puede adaptar facilmente tales procedimientos a la smtesis de otros compuestos. La representacion de una posicion no sustituida en estructuras mostradas o a las que se hace referencia en los procedimientos generales es por motivos de conveniencia y no excluye la sustitucion tal como se describe en otra parte en el presente documento. Para grupos espedficos que pueden estar presentes, o bien como grupos R en los procedimientos generales o bien como sustituyentes opcionales no mostrados, veanse las descripciones en el resto de este documento, incluyendo las reivindicaciones, sumario y descripcion detallada.
SfNTESIS GENERAL
A menos que se indique lo contrario, los sustituyentes en los esquemas se definen como anteriormente. El aislamiento y la purificacion de los productos se logran mediante procedimientos convencionales, que conoce un qmmico con experiencia habitual. En las siguientes descripciones generales, R1 indica uno o mas sustituyentes R1a- R1e.
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Los compuestos de formula la (tambien conocidos como 7-azaindoles o pirrolo[2,3-b]piridinas) son compuestos de formula I en los que Y3 = NH, Y5 = C e Y2, Y4 e Y1 = CH. Estos compuestos, o sus sales farmaceuticamente aceptables, pueden prepararse segun los esquemas de reaccion comentados a continuacion en el presente documento y la experiencia general en la tecnica.
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Esquema 1
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Los compuestos de formula la pueden prepararse a partir de IIa-A como en el esquema 1, en el que R1 y R2 son tal como se definieron anteriormente, A11 es halo tal como Cl, Br o I, o trifluorometanosulfonato y B(Or)2 es un ester/acido boronico adecuado. En una preparacion tfpica de compuestos de formula la, se hace reaccionar un compuesto de formula lla-A con un ester/acido boronico adecuado (R2-B(OR)2) en un disolvente adecuado mediante procedimientos de acoplamiento de Suzuki tfpicos. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyen, pero no se limitan a, eteres tales como THF, glima, dioxano, dimetoxietano y similares; DMF; DMSO; MeCN; alcoholes tales como MeOH, EtOH, isopropanol, trifluoroetanol y similares; y disolventes clorados tales como DCM o cloroformo (CHCh). Si se desea, pueden usarse mezclas de estos disolventes; sin embargo, disolventes preferidos son dimetoxietano/agua y dioxano/agua. El procedimiento anterior puede llevarse a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 120°C. Preferiblemente, la reaccion se lleva a cabo a entre 60°C y aproximadamente 100°C. Preferiblemente el procedimiento anterior se lleva a cabo aproximadamente a presion atmosferica aunque pueden usarse presiones superiores o inferiores. Preferiblemente se usan cantidades sustancialmente equimolares de reactantes aunque pueden usarse cantidades superiores o inferiores. Un experto en la tecnica apreciara que pueden ser aplicables metodos alternativos para preparar compuestos de formula la a partir de lla-A. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar compuesto de formula lla-A con un reactivo de organoestano adecuado R2-SnBu3 o similares en un disolvente adecuado mediante procedimientos de acoplamiento de Stille tfpicos.
Esquema 2
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Los compuestos de formula IIa-A pueden prepararse como en el esquema 2, en el que R1 es tal como se definio anteriormente y A11 es halo tal como Cl, Br, o I, o trifluorometanosulfonato. En una preparacion tipica puede hacerse reaccionar IIIa-A con una fuente de metilo adecuada en presencia de un acido de Lewis en un disolvente adecuado. Una fuente de metilo adecuada para su uso en el procedimiento anterior incluye, pero no se limita a, Me3Al, Me2Zn, Me2AlCl, reactivos de Grignard de metilo. Una fuente de metilo preferida es Me2Zn. La fuente de metilo tambien puede generarse in situ, tal como haciendo reaccionar un reactivo de Grignard de metilo con cloruro de zinc y usando el reactivo resultante sin aislamiento para el procedimiento anterior. Los acidos de Lewis adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyen, pero no se limitan a, BF3'OEt2, AlCh, TiCU y similares. Un acido de Lewis preferido es BF3'OEt2. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyen, pero no se limitan a, eteres tales como THF, glima y similares; DMF; DMSO; MeCN; tolueno; ciclohexano y disolventes clorados tales como DCM o cloroformo (CHCh). Si se desea, pueden usarse mezclas de estos disolventes; sin embargo, un disolvente preferido es THF. El procedimiento anterior puede llevarse a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 120°C. Preferiblemente, la reaccion puede llevarse a cabo a entre 40°C y aproximadamente 70°C. Preferiblemente se usa una cantidad en exceso de la fuente de metilo y el acido de Lewis.
Tambien pueden usarse compuestos similares a los de formula IIIa-A en los que el grupo hidroxilo se remplaza por un grupo alcoxilo para el procedimiento anterior usando los mismos acidos de Lewis y fuente de metilo.
Pueden prepararse compuestos similares a los de formula IIa-A en los que el grupo metilo se remplaza por un grupo alquilo sustituyendo la fuente de metilo por una fuente de alquilo en condiciones de reaccion por lo demas similares. Por ejemplo, puede introducirse un grupo etilo usando reactivos tales como Et2Zn y puede introducirse un grupo propilo usando reactivos tales como PrZnBr.
Los compuestos de formula Ia en los que X = CN pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de formula IIIa-A con una fuente de cianuro adecuada en presencia de un acido de Lewis adecuado, seguido por reaccion con un ester/acido boronico R2-B(OR)2 mediante procedimientos de acoplamiento de Suzuki tal como se describio anteriormente en el esquema 1. Los reactivos adecuados para la cianuracion incluyen, pero no se limitan a, TMSCN como fuente de cianuro, InBr3 como acido de Lewis y disolventes clorados tales como DCM. Preferiblemente, la cianuracion puede llevarse a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60°C.
Esquema 3
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Los compuestos de formula IIIa-A pueden prepararse como en el esquema 3, en el que R1 es tal como se definio anteriormente y A11 es halo tal como Cl, Br, o I. En una preparacion tfpica, IVa-A se trata con benzaldehfdo V en un disolvente adecuado en presencia de una base adecuada a una temperatura de reaccion adecuada. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyen, pero no se limitan a, eteres tales como THF, glima y similares; DMF, DMSO; MeCN; disolventes clorados tales como DCM o cloroformo (CHCh); y alcoholes tales como MeOH, EtOH, isopropanol, o trifluoroetanol. Si se desea, pueden usarse mezclas de estos disolventes o puede no
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usarse ningun disolvente. Un disolvente preferido es MeOH. Las bases adecuadas para su uso en el procedimiento anterior incluyen, pero no se limitan a, KOH, NaOH, LiOH, KOtBu, NaOtBu y NaHMDS y similares. Una base preferida es KOH. El procedimiento anterior puede llevarse a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 120°C. Preferiblemente, la reaccion se Ileva a cabo a entre 20°C y aproximadamente 60°C. Preferiblemente el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invencion se lleva a cabo aproximadamente a presion atmosferica aunque pueden usarse presiones superiores o inferiores. Preferiblemente se usan cantidades sustancialmente equimolares de reactantes aunque pueden usarse cantidades superiores o inferiores.
Cuando se usan alcoholes como disolvente, tambien pueden obtenerse analogos de compuestos de formula IIIa-A en los que el grupo hidroxilo se remplaza por un grupo alcoxilo. Por ejemplo, con MeOH como disolvente pueden obtenerse los analogos de metoxilo.
Esquema 4
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Los compuestos de formula la pueden prepararse como en el esquema 4, en el que R1 y R2 son tal como se definieron anteriormente, A11 es halo tal como Cl, Br, o I, o trifluorometanosulfonato y B(OR)2 es un ester/acido boronico adecuado. El compuesto lla-B puede hacerse reaccionar con una pareja de acoplamiento adecuada (R2- A11) en un disolvente adecuado mediante procedimientos de acoplamiento de Suzuki tfpicos. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyen, pero no se limitan a, eteres tales como THF, glima, dioxano, dimetoxietano y similares; DMF; DMSO; MeCN; alcoholes tales como MeOH, EtOH, isopropanol, trifluoroetanol y similares; y disolventes clorados tales como DCM o cloroformo (CHCh). Si se desea, pueden usarse mezclas de estos disolventes, sin embargo, un disolvente preferido es dimetoxietano/agua. El procedimiento anterior puede llevarse a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 120°C. Preferiblemente, la reaccion se lleva a cabo a entre 60°C y aproximadamente 100°C. Preferiblemente el procedimiento anterior se lleva a cabo aproximadamente a presion atmosferica aunque pueden usarse presiones superiores o inferiores. Preferiblemente se usan cantidades sustancialmente equimolares de reactantes aunque pueden usarse cantidades superiores o inferiores si se desea.
Un experto en la tecnica apreciara que pueden ser aplicables metodos alternativos para preparar compuestos de formula la a partir de R2-A11, por ejemplo, mediante procedimientos de acoplamiento de Stille tfpicos.
Esquema 5
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Los compuestos de formula lla-B pueden prepararse como en el esquema 5, en el que R1 es tal como se definio anteriormente, A11 es halo tal como Cl, Br, o l, o trifluorometanosulfonato y B(OR)2 es un ester/acido boronico adecuado. En una preparacion tfpica un compuesto de formula lla-A puede hacerse reaccionar con una pareja de acoplamiento adecuada (bis(pinacolato)diboro o pinacolborano)) en un disolvente adecuado con catalisis con paladio. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyen, pero no se limitan a, eteres tales como THF, glima, dioxano, dimetoxietano y similares; DMF; DMSO; MeCN; alcoholes tales como MeOH, EtOH, isopropanol, trifluoroetanol y similares; y disolventes clorados tales como DCM o cloroformo (CHCh). Si se desea, pueden usarse mezclas de estos disolventes; sin embargo, disolventes preferidos son dioxano o DMSO. El
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procedimiento anterior puede llevarse a cabo a temperatures de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 120°C. Preferiblemente, la reaccion se lleva a cabo a entre 60°C y aproximadamente 100°C. Preferiblemente el procedimiento anterior se lleva a cabo aproximadamente a presion atmosferica aunque pueden usarse presiones superiores o inferiores. Se usan cantidades sustancialmente equimolares de reactantes aunque pueden usarse cantidades superiores o inferiores si se desea.
Un experto en la tecnica apreciara que pueden ser aplicables metodos alternativos para preparar compuestos de formula IIa-B. Por ejemplo, mediante intercambio de halogeno-metal (por ejemplo, intercambio de halogeno-litio) y extincion con reactivos borilacion tales como borato de tri-isopropilo.
Esquema 6
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Resolucion quiral: Los compuestos de formula la tienen el centro quiral de carbono mostrado en el esquema 6. Los isomeros enantiomericamente puros la-ena-A y la-ena-B pueden prepararse mediante una resolucion quiral a traves de una reaccion qrnmica que conduce a dos diastereomeros lla-A-dia-A y lla-A-dia-B. Tras la separacion de estos dos diastereomeros mediante cromatograffa ultrarrapida o cristalizacion, cada diastereomero puede someterse a un acoplamiento de Suzuki tal como se muestra en el esquema 6 para producir la-ena-A y la-ena-B de manera individual.
En una preparacion ffpica de lla-A-dia-A y lla-A-dia-B, se hace reaccionar un compuesto de formula lla-A con un agente auxiliar quiral en presencia de un reactivo de acoplamiento para proporcionar tanto lla-A-dia-A como lla-A- dia-B, que se separan mediante cromatograffa. Los agentes auxiliares quirales adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyen, pero no se limitan a, aminoacidos y sus derivados, acido (1S)-(+)-canfor-10- sulfonico, acido (1R)-(-)-canfor-10-sulfonico y similares. Sin embargo, un agente auxiliar quiral preferido es Fmoc-L- Leucina. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyen, pero no se limitan a, eteres tales como THF, glima, dioxano, dimetoxietano y similares; DMF; DMSO; MeCN; alcoholes tales como MeOH, EtOH, isopropanol, trifluoroetanol y similares; y disolventes clorados tales como DCM o cloroformo (CHCh). Si se desea, pueden usarse mezclas de estos disolventes; sin embargo, un disolvente preferido es DMF. Los reactivos de acoplamiento adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyen, pero no se limitan a DCC, EDC, TBTU, HBTU y similares. Un reactivo de acoplamiento preferido es TBTU. El procedimiento anterior puede llevarse a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 120°C. Preferiblemente, la reaccion se lleva a cabo a entre 0°C y aproximadamente 60°C. Preferiblemente el procedimiento anterior se lleva a cabo aproximadamente a presion atmosferica aunque pueden usarse presiones superiores o inferiores si se desea. Preferiblemente se usan cantidades sustancialmente equimolares de reactantes aunque pueden usarse cantidades superiores o inferiores si se desea.
Tras la purificacion y separacion, tanto lla-A-dia-A como lla-A-dia-B se hacen reaccionar por separado con un ester/acido boronico adecuado (R2-B(OR)2), para proporcionar tanto la-ena-A como la-ena-B, mediante procedimientos de acoplamiento de Suzuki ffpicos como en el esquema 1.
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Un experto en la tecnica apreciara que en lugar de unir covalentemente un agente auxiliar quiral a compuesto IIa-A, pueden formarse sales diastereomericas que pueden separarse mediante cristalizacion. La neutralizacion de las sales diastereomericas separadas proporciona los enantiomeros separados de IIa-A. Los agentes auxiliares quirales adecuados incluyen, pero no se limitan a, aminoacidos y sus derivados, acido (1S)-(+)-canfor-10-sulfonico, acido (1R)-(-)-canfor-10-sulfonico y similares.
Esquema 7
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Alternativamente, los isomeros enantiomericamente puros la-ena-A y la-ena-B pueden prepararse como en el esquema 7 individualmente a partir de lla-A-ena-A y lla-A-ena-B enantiomericamente puros correspondientes mediante reacciones de acoplamiento de Suzuki. Pueden prepararse lla-A-ena-A y lla-A-ena-B enantiomericamente puros a partir de separacion de mezcla racemica lla-A mediante cromatograffa quiral como en el esquema 7.
El sistema adecuado para la separacion de lla-A-ena-A y lla-A-ena-B mediante cromatograffa puede ser, pero no se limita a, sistemas de HPLC quiral (cromatograffa de ffquidos de alto rendimiento), sistemas de SFC quiral (cromatograffa de fluidos supercnticos) y similares. Tras la separacion, tanto lla-A-ena-A como lla-A-ena-B pueden hacerse reaccionar individualmente con un ester/acido boronico adecuado (R2-B(OR)2), para proporcionar tanto la- ena-A como la-ena-B, mediante procedimientos de acoplamiento de Suzuki ffpicos como en el esquema 1.
Tal como resultara evidente para el experto en la tecnica, la ruta/secuencia de smtesis puede modificarse segun se desee para la preparacion de un compuesto dado. Por ejemplo, puede instalarse grupo R2 en el compuesto lVa-A en condiciones similares a los esquemas 1, 5 y 4. El compuesto resultante puede tratarse con un benzaldehffdo apropiado en condiciones similares al esquema 3, seguido por introduccion de un grupo metilo de manera similar al esquema 2.
Un experto en la tecnica constatara que las reacciones mostradas en los esquemas 1, 4-7 pueden realizarse en condiciones similares con compuestos en los que el grupo metilo mostrado se remplaza por otros grupos alquilo o alcoxilo dentro del alcance definido para la variable X.
Los compuestos de formula lb {tambien conocidos como 4-azaindoles o pirrolo[3,2-b]piridinas} son compuestos de formula l en los que Y5 = N e y2, Y3, Y4 e Y1 = CH. Estos compuestos, o sus sales farmaceuticamente aceptables, pueden prepararse segun los esquemas de reaccion comentados a continuacion en el presente documento y la experiencia general en la tecnica.
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Esquema 8
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Los compuestos de formula Ib pueden prepararse a partir de IIb-A como en el esquema 8, en el que R1 y R2 son tal como se definieron anteriormente, X es alquilo C1-3, A11 es halo tal como Cl, Br, o I, o trifluorometanosulfonato y B(OR)2 es un ester/acido boronico adecuado. En una preparacion tfpica de compuestos de formula Ib, se hace reaccionar un compuesto de formula IIb-A con un ester/acido boronico adecuado (R2-B(OR)2) en un disolvente adecuado mediante procedimientos de acoplamiento de Suzuki tipicos, aplicando condiciones de reaccion sustancialmente similares a las descritas para compuestos de formula Ia. Un experto en la tecnica apreciara que pueden ser aplicables metodos alternativos para preparar compuestos de formula Ib a partir de IIb-A. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar compuesto de formula IIb- A con un reactivo de organoestano adecuado R2-SnBu3 o similares en un disolvente adecuado mediante procedimientos de acoplamiento de Stille tfpicos.
Esquema 9
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Los compuestos de formula IIb-A pueden prepararse a partir de IVb-A como en el esquema 9, en el que R1 es tal como se definio anteriormente, X es alquilo C1-3 y A11 es halo tal como Cl, Br, o I, o trifluorometanosulfonato y LG es un grupo saliente adecuado tal como halos Cl, Br, o I, o esteres de sulfonato adecuados tales como mesilato, tosilato o triflato. En una preparacion tfpica, IVb-A se trata con VI en un disolvente adecuado en presencia de una base adecuada a una temperatura de reaccion adecuada. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyen, pero no se limitan a, eteres tales como THF, glima y similares; DMF, DMSO; MeCN. Si se desea, pueden usarse mezclas de estos disolventes o puede no usarse ningun disolvente. Disolventes preferidos son THF y DMF. Las bases adecuadas para su uso en el procedimiento anterior incluyen, pero no se limitan a, KOH, NaOH, LiOH, NaH, KOtBu, NaOtBu y NaHMDS y similares. Una base preferida es NaH. El procedimiento anterior puede llevarse a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 120°C. Preferiblemente, la reaccion se lleva a cabo a entre 20°C y aproximadamente 60°C. El procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invencion se lleva a cabo preferiblemente aproximadamente a presion atmosferica aunque pueden usarse presiones superiores o inferiores. Preferiblemente se usan cantidades sustancialmente equimolares de reactantes aunque pueden usarse cantidades superiores o inferiores.
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Los compuestos de formula Ib tambien pueden prepararse como en el esquema 10, en el que R1 y R2 son tal como se definieron anteriormente, A11 es halo tal como Cl, Br, o I, o trifluorometanosulfonato y B(OR)2 es un ester/acido boronico adecuado. Puede hacerse reaccionar compuesto IIb-B con una pareja de acoplamiento adecuada (R2-A11) en un disolvente adecuado mediante procedimientos de acoplamiento de Suzuki tipicos. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyen, pero no se limitan a, eteres tales como THF, glima, dioxano, dimetoxietano y similares; DMF; DMSO; MeCN; y alcoholes tales como MeOH, EtOH, isopropanol, trifluoroetanol y similares. Si se desea, pueden usarse mezclas de estos disolventes; sin embargo, un sistema de disolventes preferido es dimetoxietano/agua. El procedimiento anterior puede llevarse a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 120°C. Preferiblemente, la reaccion se lleva a cabo a entre 60°C y aproximadamente 100°C. Preferiblemente el procedimiento anterior se lleva a cabo aproximadamente a presion atmosferica aunque pueden usarse presiones superiores o inferiores. Preferiblemente se usan cantidades sustancialmente equimolares de reactantes aunque pueden usarse cantidades superiores o inferiores si se desea.
Un experto en la tecnica apreciara que pueden ser aplicables metodos alternativos para preparar compuestos de formula Ib a partir de R2-A11, por ejemplo, mediante procedimientos de acoplamiento de Stille tipicos.
Esquema 11
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Los compuestos de formula IIb-B pueden prepararse como en el esquema 11, en el que R1 es tal como se definio anteriormente, A11 es halo tal como Cl, Br, o I, o trifluorometanosulfonato y B(OR)2 es un ester/acido boronico adecuado. En una preparacion tfpica un compuesto de formula IIb-A puede hacerse reaccionar con una pareja de acoplamiento adecuada (bis(pinacolato)diboro o pinacolborano)) en un disolvente adecuado con catalisis con paladio. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluyen, pero no se limitan a, eteres tales como THF, glima, dioxano, dimetoxietano y similares; DMF; DMSO; MeCN; y alcoholes tales como MeOH, EtOH, isopropanol, trifluoroetanol. Si se desea, pueden usarse mezclas de estos disolventes; sin embargo, disolventes preferidos son DMSO o dioxano. El procedimiento anterior puede llevarse a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 120°C. Preferiblemente, la reaccion se lleva a cabo a entre 60°C y aproximadamente 100°C. Preferiblemente el procedimiento anterior se lleva a cabo aproximadamente a presion atmosferica aunque pueden usarse presiones superiores o inferiores. Se usan cantidades sustancialmente equimolares de reactantes aunque pueden usarse cantidades superiores o inferiores si se desea.
Un experto en la tecnica apreciara que pueden ser aplicables metodos alternativos para preparar compuestos de formula IIb-B. Por ejemplo, mediante intercambio de halogeno-metal (por ejemplo, intercambio de halogeno-litio) y extincion con reactivos de borilacion tales como borato de tri-isopropilo.
Tal como resultara evidente para el experto en la tecnica, la ruta/secuencia de smtesis puede modificarse segun se desee para la preparacion de un compuesto dado. Por ejemplo, puede instalarse grupo R2 en el compuesto IVb-A en condiciones similares a los esquemas 8, 10 y 11.
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Los compuestos de formula Ib tienen un centro quiral en el atomo de carbono que conecta el nucleo de 4-azaindol con X y el anillo de fenilo sustituido con R1. Pueden prepararse IIb-A-ena-A y IIb-A-ena-B enantiomericamente puros mediante separacion de mezcla racemica IIb-A mediante cromatograffa con una fase estacionaria enantiomericamente pura como en el esquema 12. De manera similar, pueden prepararse Ib-A-ena-A y Ib-A-ena-B enantiomericamente puros mediante separacion de mezcla racemica Ib. Los sistemas de cromatograffa adecuados para la separacion de mezcla racemica IIb o Ib incluyen, pero no se limitan a, sistemas de HPLC quiral (cromatograffa de ffquidos de alto rendimiento), sistemas de SFC quiral (cromatograffa de fluidos supercnticos) y similares.
Un experto en la tecnica apreciara que en lugar de separar los enantiomeros por medios cromatograficos pueden formarse sales diastereomericas que pueden separarse mediante cristalizacion. La neutralizacion de las sales diastereomericas separadas proporciona los enantiomeros separados de IIb o Ib. Los agentes auxiliares quirales adecuados incluyen, pero no se limitan a, aminoacidos y sus derivados, acido (1S)-(+)-canfor-10-sulfonico, acido (1R)-(-)-canfor-l0-sulf6nico y similares.
Esquema 13
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Alternativamente, pueden obtenerse IIb-A-ena-A y IIb-A-ena-B enantiomericamente enriquecidos/puros usando VI enantiomericamente puro para la reaccion mostrada en el esquema 9. Pueden obtenerse compuestos de formula VI tal como se muestra en el esquema 13 a partir de cetonas VIII mediante reduccion para dar los alcoholes VII, que despues se convierten en VI en condiciones ffpicas conocidas por el experto en la tecnica. Los compuestos racemicos VII y VI pueden separarse para dar sus enantiomeros mediante los metodos cromatograficos descritos anteriormente. Alternativamente, puede obtenerse VII enantiomericamente enriquecido directamente a partir de VIII usando agentes de reduccion enantiomericamente puros. Tambien puede usarse la resolucion enzimatica de VII para obtener VII enantiomericamente enriquecido convirtiendo VII en su ester de acetato y usando una enzima adecuada para hidrolizar un enantiomero con preferencia con respecto al otro.
Los compuestos de formula Ic {tambien conocidos como pirazolo[3,4-6]piridinas) son compuestos de formula I en los que Y4 = N, Y3 = NH, Y5 = C e Y2, Y1 = CH. Estos compuestos, o sus sales farmaceuticamente aceptables, pueden prepararse segun los esquemas de reaccion comentados a continuacion en el presente documento y la experiencia general en la tecnica.
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Esquema 14
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Los compuestos de formula Ic pueden prepararse a partir de IIc-A como en el esquema 14, en el que R1 y R2 son tal como se definieron anteriormente, X es alquilo C1-3, A11 es halo tal como Cl, Br, o I, o trifluorometanosulfonato y B(OR)2 es un ester/acido boronico adecuado. En una preparacion tfpica de compuestos de formula Ic, un compuesto de formula IIc-A se hace reaccionar con un ester/acido boronico adecuado [R2-B(OR)2] en un disolvente adecuado mediante procedimientos de acoplamiento de Suzuki tipicos, aplicando condiciones de reaccion sustancialmente similares a las descritas para compuestos de formula Ia. Un experto en la tecnica apreciara que pueden ser aplicables metodos alternativos para preparar compuestos de formula Ic a partir de IIc-A. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar compuesto de formula IIc- A con un reactivo de organoestano adecuado R2-SnBu3 o similares en un disolvente adecuado mediante procedimientos de acoplamiento de Stille tfpicos. Alternativamente, un compuesto de formula IIc-A puede convertirse en primer lugar en un ester/acido boronico de formula IIc- B, seguido por reaccion con R2-A11 mediante procedimientos de acoplamiento de Suzuki tfpicos, aplicando condiciones sustancialmente similares a las descritas para compuestos de formula Ia en los esquemas 4 y 5. Un experto en la tecnica apreciara que pueden ser aplicables metodos alternativos para preparar compuestos de formula Ic a partir de R2-A11, por ejemplo, mediante procedimientos de acoplamiento de Stille tfpicos.
Esquema 15
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Los compuestos de formula IIc-A pueden prepararse como en el esquema 15, en el que R1 es tal como se definio anteriormente, X es alquilo C1-3, A11 es halo tal como Cl, Br, o I y A12 es F o Cl. El alcohol secundario en compuestos de formula IX puede oxidarse mediante una variedad de metodos usando, por ejemplo, oxidantes a base de metal tales como clorocromato de piridinio u oxidantes a base de azufre tales como en la reaccion de Swern, en condiciones conocidas por el experto en la tecnica. La reaccion de compuestos de formula IX con hidrazina da
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compuestos de formula IIc-A. Esta reaccion puede llevarse a cabo con hidrazina anhidra o hidrato de hidrazina. Los disolventes ffpicos para esta reaccion incluyen disolventes alcoholicos, tales como etanol o isopropanol, aunque pueden usarse otros disolventes. La reaccion puede llevarse a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 140°C. Preferiblemente, la reaccion se lleva a cabo casi a la temperatura de reflujo del disolvente. Pueden usarse temperaturas superiores cuando la reaccion se lleva a cabo en un recipiente sellado.
Esquema 16
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Los compuestos de formula X pueden prepararse a partir de XI o XIII como en el esquema 16 en el que R1 es tal como se definio anteriormente, X es alquilo C1-3, A11 es halo tal como Cl, Br, o I, A12 es F o Cl y A13 es Br o I. El intercambio de halogeno-metal selectivo de A13 en XI usando reactivos de organo-litio o magnesio genera un anion que se hace reaccionar con el aldehfdo XII. Un reactivo XI preferido es 5-bromo-2-cloro-3-yodopiridina y el intercambio de halogeno-metal se lleva a cabo con /PrMgCl en THF a aproximadamente -50°C. Otro reactivo XI adecuado es 3-bromo-2,5-dicloropiridina y el intercambio de halogeno-metal se lleva a cabo con nBuLi a aproximadamente -70°C. Alternativamente, el anion puede generarse mediante desprotonacion de XIII en C3, que despues se hace reaccionar con el mismo aldehfdo XII para proporcionar el compuesto de formula X. Un reactivo XIII preferido es 5-bromo-2-fluoropiridina y la desprotonacion puede llevarse a cabo con LDA en THF a aproximadamente -75°C.
Esquema 17
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Los compuestos de formula XII pueden prepararse tal como se muestra en el esquema 17, en el que R1 es tal como se definio anteriormente, X es alquilo C1-3 y LG es un grupo saliente adecuado tal como halos Cl, Br, o I, o esteres de sulfonato adecuados tales como mesilato, tosilato o triflato. El grupo saliente LG en compuestos de formula VI puede desplazare con cianuro para obtener compuesto XIV. Las condiciones de reaccion adecuadas incluyen, pero no se limitan a, calentar VI con NaCN en DMF a aproximadamente 60-90°C. Despues se reduce el grupo nitrilo para proporcionar el aldehfdo XII. Las condiciones de reaccion adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hacer reaccionar XIV con hidruro de diisobutilaluminio en tolueno a aproximadamente 0-60°C. Dependiendo de los sustituyentes R1, el experto en la tecnica decidira si otras condiciones de reaccion pueden ser mas adecuadas o no.
Los compuestos de formula Ic tienen un centro quiral en el atomo de carbono que conecta el nucleo de pirazolopiridina con X y el anillo de fenilo sustituido con R1. Pueden prepararse compuestos Ic y IIc enantiomericamente puros mediante separacion de las mezclas racemicas mediante cromatograffa en una fase estacionaria enantiomericamente pura tal como se describe para compuestos de formula Ib y IIb en el esquema 12. Alternativamente, pueden hacerse reaccionar compuestos de formula Ic o IIc con un agente auxiliar quiral para proporcionar diastereomeros que se separan mediante cromatograffa, seguido por eliminacion del agente auxiliar quiral, tal como se describe en el esquema 6 para compuestos de formula IIa. Ademas, pueden formarse sales diastereomericas que pueden separarse mediante cristalizacion. La neutralizacion de las sales diastereomericas separadas proporciona los enantiomeros separados de IIc o Ic.
Los compuestos de formula Id {tambien conocidos como pirrolo[2,3-6]pirazinas} son compuestos de formula I en los que Y3 = NH, Y5 = C, Y1 = N e Y2, Y4 = CH. Estos compuestos, o sus sales farmaceuticamente aceptables, pueden prepararse segun los esquemas de reaccion 1-7 comentados para los compuestos de formula la y la experiencia general en la tecnica.
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Los compuestos de formula Id tienen un centro quiral en el atomo de carbono que conecta el nucleo de pirrolopirazina con X y el anillo de fenilo sustituido con R1. Pueden prepararse compuestos Id enantiomericamente puros mediante los metodos comentados para los compuestos de formula la y la experiencia general en la tecnica.
Los compuestos de formula le {tambien conocidos como pirrolo[2,3-c]piridazinas} son compuestos de formula I en los que Y3 = NH, Y5 = C, Y2 = N e Y4 e Y1 = CH. Estos compuestos, o sus sales farmaceuticamente aceptables, pueden prepararse segun los esquemas de reaccion comentados a continuacion en el presente documento y la experiencia general en la tecnica.
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Esquema 18
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Los compuestos de formula le en los que X = alquilo C1-3 pueden prepararse a partir de IVe como en el esquema 18, en el que R1 y R2 son tal como se definieron anteriormente. En una preparacion tfpica, IVe se trata con benzaldetndo V para dar un compuesto de formula IIIe que despues se hace reaccionar con un reactivo de transferencia de alquilo en presencia de un Acido de Lewis para proporcionar compuesto Ie. Las condiciones de reaccion tfpicas son similares a las descritas en los esquemas 2 y 3 para compuestos de formula la, excepto porque la reaccion con benzaldetndo V requiere temperaturas superiores, preferiblemente de entre 100°C y aproximadamente 120°C. Cuando se usan alcoholes como disolvente, tambien pueden obtenerse analogos de compuestos de formula IIIe en los que el grupo hidroxilo se remplaza por un grupo alcoxilo. Por ejemplo, con MeOH como disolvente pueden obtenerse los analogos de metoxilo.
Esquema 19
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Los compuestos de formula IVe pueden prepararse a partir de IVe-Cl como en el esquema 19, en el que R2 es tal
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como se definio anteriormente y B(OR)2 es un ester/acido boronico adecuado. En una preparacion tipica de compuestos de formula IVe, el compuesto de formula IVe-Cl se hace reaccionar con un ester/acido boronico adecuado [R2-B(OR)2] en un disolvente adecuado mediante procedimientos de acoplamiento de Suzuki tipicos, aplicando condiciones de reaccion sustancialmente similares a las descritas para compuestos de formula la. Un experto en la tecnica apreciara que pueden ser aplicables metodos alternativos para preparar compuestos de formula IVe a partir de IVe-Cl. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar compuesto de formula IVe-Cl con un reactivo de organoestano adecuado R2-SnBu3 o similares en un disolvente adecuado mediante procedimientos de acoplamiento de Stille tfpicos.
Esquema 20
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El compuesto de formula IVe-Cl puede prepararse como en el esquema 20, partiendo de la 4-bromo-6-cloro- piridazin-3-ilamina conocida (compuesto XV). El acoplamiento de Sonogashira de XV con TMS-acetileno usando un catalizador de paladio y CuI seguido por acilacion con antndrido trifluoroacetico da compuesto XVII, que posteriormente se cicliza mediante calentamiento con CuI en W-metilpirrolidona.
Los compuestos de formula Ie tienen un centro quiral en el atomo de carbono que conecta el nucleo de pirrolopiridazina con X y el anillo de fenilo sustituido con R1. Pueden prepararse compuestos Ie enantiomericamente puros mediante los metodos comentados para los compuestos de formula la y la experiencia general en la tecnica.
Los elementos estructurales R2-A11 y R2-B(OR)2 cuyo uso para la preparacion de compuestos de la presente invencion se describio anteriormente, pueden prepararse de la siguiente manera.
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Esquema 21
R2-A11 ^ R2-B(OR)2
El elemento estructural R2-B(OR)2 puede prepararse como en el esquema 21 a partir del elemento estructural R2- A11, en el que R2 es tal como se definio anteriormente, A11 es halo tal como Cl, Br, o I, o trifluorometanosulfonato y B(OR)2 es un ester/acido boronico adecuado. La conversion puede lograrse mediante catalisis con paladio en condiciones similares a las descritas anteriormente en los esquemas 4, 11 y 14. Una ruta alternativa para compuestos R2-A11 en los que A11 es Br o I consiste en intercambio de halogeno-metal con reactivos de organo-litio o magnesio seguido por reaccion con un reactivo de boro. Los reactivos adecuados para A11 = I incluyen, pero no se limitan a, /PrMgCl, /PrMgBr o /PrMgClLiCl como reactivos de organomagnesio, y MeOB(pinacol) o B(oMe)3 como reactivos de boro. Los reactivos adecuados para A11 = Br incluyen, pero no se limitan a, nBuLi como reactivo de organolitio y MeOB(pinacol) o B(OMe)3 como reactivos de boro.
Esquema 22
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Tal como se muestra en el esquema 22, los elementos estructurales que contienen R2a pueden prepararse mediante alquilacion de un pirazol XVIII que no esta sustituido en los atomos de nitrogeno con un agente alquilante LG-G1, en el que LG es un grupo saliente tal como los halos Cl, Br y I, o un ester de sulfonato tal como tosilato, mesilato o trifluorometanosulfonato. A11 es halo tal como Cl, Br o I. Si R17 t R18, pueden formarse mezclas de regioisomeros resultantes de la alquilacion en cualquiera de los dos atomos de nitrogeno del pirazol. Esta reaccion tambien puede llevarse a cabo con pirazoles que tienen un ester/acido boronico adecuado B(OR)2 en lugar de A11.
Esquema 23
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LDAo LiTMP
electrofilo
Tal como se muestra en el esquema 23, los elementos estructurales que contienen R2a de formula XX que no estan sustituidos en C5, es decir, R18 = H, pueden funcionalizarse selectivamente en C5 mediante desprotonacion con una base fuerte tal como LDA o LiTMP en un disolvente tal como THF seguido por reaccion con un electrofilo adecuado. Los ejemplos de electrofilos y los sustituyentes resultantes R18 incluyen, pero no se limitan a, yoduro de metilo (R18 = metili), yoduro de etilo (R18 = etilo), C2O6 (R18 = CI), W-fluorobencenosulfonimida (R18 = F), DmF (R18 = CHO), CO2 (R18 = CO2H). Esta reaccion tambien puede llevarse a cabo con pirazoles que tienen un ester/acido boronico adecuado B(OR)2 en lugar de A11.
Esquema 24
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Tal como se muestra en el esquema 24, el anillo de pirazol en elementos estructurales que contienen R2a de formula XIX tambien puede sintetizarse de novo mediante condensacion de un derivado de hidrazina H2N-NH-G1 con un reactivo de tipo 1,3-dicarbonilo seguido por reaccion con un agente de halogenacion para introducir A11. Los ejemplos de agentes de halogenacion incluyen, pero no se limitan a, perbromuro de piridinio o NBS (para A11 = Br), NIS o ICI (para A11 = I) o NCS (para A11 = Cl).
Esquema 25
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El anillo de imidazol en elementos estructurales de formula XXVII-A/-B que contienen R2b, en los que R18 es H, resto aMfatico o cicloalquilo, puede sintetizarse de novo tal como se muestra en el esquema 25. El acido carbox^lico HO2C- G1 se hace reaccionar con un acetal de aminoacetaldel'ndo XXIII en condiciones tipicas para la formacion de amida (por ejemplo, EDCI + HOBt, anhndridos mixtos, TBTU) para dar una amida, que tras calentamiento con NH4OAc en acido acetico se cicliza para formar el anillo de imidazol produciendo un compuesto de formula XXVI. R18 en el acetal de aminoacetaldel'ndo XXIII puede ser H, resto alifatico o cicloalquilo; si R18 = H en XXIII entonces es conveniente introducir R181 H mediante alquilacion de XXVI con R18-LG en el que LG es un grupo saliente tal como Cl, Br, I, mesilato, tosilato o triflato. En una ruta alternativa para XXVI, el acetal de aminoacetaldel'ndo XXIII puede hacerse reaccionar con el nitrilo en presencia de CuCl sin disolvente para obtener la amidina de formula XXV, que se cicliza con HCl o TFA en disolventes alcoholicos tales como metanol o etanol para dar el imidazol de formula XXVI (tal como se describe en Tetrahedron Letters 2005, 46, 8369-8372). El imidazol XXVI puede halogenarse en C5 para dar un compuesto de formula XXVII-A con un agente de halogenacion adecuado tal como NBS (para A11 = Br), NIS o ICI (para A11 = I) o NCS (para A11 = CI), en disolventes tales como THF, EtOAc, DCM, DMF y similares. Tambien puede borilarse en C5 para dar un compuesto de formula XXVII-B con pinacolborano o bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador que consiste en un complejo de iridio y una 2,2'-bipiridina. Los catalizadores preferidos incluyen [Ir(OMe)(COD)]2 y 2,2'-di-terc-butil-bipiridina.
Los elementos estructurales que contienen R2b, en los que R171 H y R18 es H, resto alifatico o cicloalquilo, pueden prepararse siguiendo la misma ruta pero partiendo de analogos del acetal XXIII que estan sustituidos en el atomo de carbono de acetal con R17. Alternativamente, el imidazol XXVI puede halogenarse en C4 y C5 usando >2 equivalentes de agente de halogenacion y el imidazol XXVII-A tambien puede halogenarse en C4, dando como resultado compuestos en los que R17 = halogeno. Debido a la diferente reactividad de halogenos en C5 frente a C4, cada posicion puede modificarse de manera selectiva, permitiendo la conversion de R17 = halo en otras funcionalidades tal como se definio anteriormente.
Esquema 26
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Los imidazoles de formula XXVI tambien pueden prepararse a partir de 2-bromoimidazoles XXVIII o imidazoles XXIX tal como se muestra en el esquema 26 mediante una variedad de metodos dependiendo del sustituyente G1. Por ejemplo, el Br en XXVIII puede desplazarse mediante nucleofilos o hacerse reaccionar en reacciones catalizadas por metales de transicion. El intercambio de bromo-litio genera un anion que puede hacerse reaccionar con electrofilos; el mismo anion tambien puede obtenerse mediante desprotonacion de XXIX con una base fuerte tal como LDA, LiTMP o BuLi.
Pueden encontrarse metodos adicionales de funcionalizacion y formacion de los anillos de pirazol e imidazol en la
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bibliograf^a general, por ejemplo, volumen 3 de Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (Pergamon).
Los grupos funcionales presentes en R17, R18 y G1 pueden modificarse adicionalmente mediante metodos conocidos por un experto en la tecnica y la bibliograf^a general tal como el libro Comprehensive Organic Transformations de R. C. Larock.
Esquema 27
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Los compuestos de formula la en los que X = CH2F pueden prepararse tal como se muestra en el esquema 27 en el que R1 y R2 son tal como se definieron anteriormente y A11 es halo tal como Cl, Br, o I, o trifluorometanosulfonato. En una preparacion tfpica de compuestos de formula XXX-A, un compuesto de formula IIIa-A, o un analogo de un compuesto de formula IIIa-A en el que el grupo hidroxilo se remplaza por un grupo alcoxilo, se hace reaccionar en primer lugar con cloruro de tionilo en un disolvente adecuado tal como THF o disolventes clorados tales como DCM o DCE, seguido por evaporacion hasta sequedad. Despues vuelve a disolverse el residuo en un disolvente tal como THF y se anade una disolucion de 1-(fluoro(fenilsulfonil)metilsulfonil)benceno con litio a -78°C, seguido por calentamiento hasta temperatura ambiente, para dar XXX-A. En una preparacion tfpica de compuestos de formula XXXI, se hace reaccionar un compuesto de formula XXX-A con un ester/acido boronico adecuado (R2-B(OR)2) en condiciones similares a las descritas en el esquema 1. Un experto en la tecnica apreciara que pueden ser aplicables metodos alternativos para preparar compuestos de formula XXXI a partir de XXX-A. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar compuesto de formula XXX-A con un reactivo de organoestano adecuado R2-SnBu3 o similares en un disolvente adecuado mediante procedimientos de acoplamiento de Stille tfpicos. Los compuestos de formula XXXI pueden desulfonilarse para dar compuestos de formula Ia-CH2F (= formula la en la que X = CH2F) con reactivos tales como, pero sin limitarse a, amalgama de sodio en disolucion alcoholica tamponada o magnesio en metanol. Las condiciones de reaccion preferidas para la desulfonilacion con amalgama de sodio dependeran del contenido en sodio; por ejemplo, amalgama de sodio al 20% puede permitir llevar a cabo la reaccion a de -60 a -78°C mientras que amalgama de sodio al 5% puede requerir temperaturas superiores, tales como de -20°C a temperatura ambiente. Dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes R1 y R2, puede ser necesario modificar las condiciones para prevenir la formacion de productos secundarios, tales como, pero sin limitarse a, reduccion de cualquier atomo de halo presente en R1 o R2. Los disolventes adecuados para la desulfonilacion incluyen, pero no se limitan a, alcoholes tales como MeOH, EtOH, o isopropanol. Las sales de tampon adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio, las sales de potasio correspondientes, o mezclas de los mismos.
En la bibliograffa se conocen equivalentes de smtesis de un grupo CH2F nucleofilo distinto de 1- (fluoro(fenilsulfonil)metilsulfonil)benceno y pueden usarse aqrn, por ejemplo, 2-fluoro-1,3-benzoditiol-1,1,3,3-tetroxido (Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1642-1647).
Los compuestos racemicos de formula Ia-CH2F pueden resolverse para dar los enantiomeros mediante cualquiera de los metodos expuestos anteriormente en los esquemas 6 y 7 y otros metodos conocidos por un experto en la tecnica.
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Tal como resultara evidente para el experto en la tecnica, las rutas/secuencias de smtesis pueden modificarse segun se desee para la preparacion de un compuesto dado.
PREPARACIONES Y PRODUCTOS INTERMEDIOS
A menos que se indique lo contrario, todos los materiales/reactivos se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificacion adicional. Se registraron espectros de 1H-RMN (400 MHz o 300 MHz) y 13C-RMN (100,6 o 75 MHz) en instrumentos Bruker o Varian a temperatura ambiente con tetrametilsilano o el pico de disolvente residual como patron interno. Las posiciones de lmeas o multiplos se facilitan en ppm (8) y las constantes de acoplamiento (J) se facilitan como valores absolutos en hercios (Hz). Las multiplicidades en espectros de 1H-RMN se abrevian de la siguiente manera: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), quint (quinteto), m (multiplete), mc (multiplete centrado), a o ancho (ensanchado), AA'BB'. Las multiplicidades de senales en espectros de 13C-RMN se determinaron usando la secuencia de pulsos DEPT135 y se abrevian de la siguiente manera: + (CH o CH3), - (CH2), Cquart (C). Se monitorizaron las reacciones mediante cromatograffa de capa fina (CCF) sobre lamina de aluminio previamente recubierta con gel de sflice 60 F254 (0,2 mm) y se visualizaron usando luz UV. Se realizo cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (400-230 de malla). Se realizo CCF preparatoria con placas de 20 x 20 cm de tamano de gel de sflice 60 A, Whatman LK6F con un grosor de 500 o 1000 |im. Se adquirio Hydromatrix (= tierra de diatomeas) de Varian. Se realizo la purificacion mediante HPLC dirigida por masa de compuestos con un sistema de Waters compuesto por lo siguiente: dispositivo de gestion de muestras 2767, modulo de gradiente binario 2525, controlador 600, detector de red de diodos 2996, Micromass ZQ2000 para ionizacion, columna Phenomenex Luna 5 |i C18(2) 100 A 150 x 21,2 mm, 5 |i con fases moviles de acido formico al 0,01% en acetonitrilo (A) y acido formico al 0,01% en agua para HPLC (B), una velocidad de flujo de 20 ml/min y un tiempo de ejecucion de 13 min. Se recogieron datos de CL-EM en instrumentos ZQ2, ZQ3 o UPLCACQUiTy. ZQ2 es un instrumento Agilent 1100 HPLC equipado con un dispositivo de manipulacion de lfquidos Gilson 215, modulo de inyeccion Gilson 819 y Waters Micromass ZQ2000 para ionizacion. ZQ3 es un instrumento Agilent 1100 HPLC equipado con un inyector automatico HP serie 1100 y Waters Micromass ZQ2000 para ionizacion. Ambos sistemas usan Xterra EM C18, tamano de parffcula de 5 |i, 4,6 x 50 mm, con una fase movil de acetonitrilo (A) y acido formico al 0,01% en agua para HPLC (B). La velocidad de flujo es de 1,3 ml/min, el tiempo de ejecucion es de 5 min y los perfiles de gradiente son de 0,00 min con el 5% de A, 3,00 min con el 90% de A, 3,50 min con el 90% de A, 4,00 min con el 5% de A, 5,00 min con el 5% de A para polar_5min y 0,00 min con el 25% de A, 3,00 min con el 99% de A, 3,50 min con el 99% de A, 4,00 min con el 25% de A, 5,00 min con el 25% de A para nonpolar_5min. Todos los instrumentos Waters Micromass ZQ2000 usaban ionizacion por electropulverizacion en modo positivo (ES+) o negativo (ES‘). Los instrumentos Waters Micromass ZQ2000 de ZQ2 y ZQ3 tambien pueden usar ionizacion qmmica a presion atmosferica en modo positivo (AP+) o negativo (AP‘). El sistema Waters UPLC-ACQUITY consiste en un dispositivo de gestion de muestras ACQUlTY acoplado a detectores ACQUITY SQ MS y ACQUITY PDA. Usa una columna ACQUITY UPLC BEH® C18 2,1X50 mm, 1,7 mm, con una fase movil de acido formico al 0,1% en agua (A) y acido formico al 0,1% en acetonitrilo (B). La velocidad de flujo es de 1,0 ml/min, el tiempo de ejecucion es de 2 min y el perfil de gradiente es de 0,00 min con el 95% de A, 1,50 min con el 1% de A, 1,85 min con el 1% de A, 2,0 min con el 95% de A para fines analfticos. La deteccion UV se realiza a 254 nm y la EM usa ionizacion por electropulverizacion en modo positivo (ES+). La purificacion mediante HPLC de compuestos se realizo con un sistema de Waters que consisffa en un dispositivo de gestion de muestras 2767, bomba binaria 1525EF y un detector de absorbancia de X doble 2487. El sistema usa columnas Phenomenex Luna C18(2), 5 |i de tamano de parffcula, 50 x 21,2 mm con una fase movil de acetonitrilo/acido formico al 0,25% y agua para HPLC/acido formico al 0,25%. Alternativamente, se uso un sistema de Gilson (“HPLC Gilson”) que consisffa en un dispositivo de manipulacion de lfquidos 215, modulo de inyeccion 819, una bomba 322 y un detector de longitud de onda doble UV/VIS 155 fijado a 254 y 210 nm. Este sistema usa columnas Phenomenex Luna C18(2), 5 |i de tamano de parffcula, 50 x 21,2 mm o 60 x 21,2 mm con una fase movil de acetonitrilo y acido formico al 0,1% en agua para HPLC. La velocidad de flujo es de 15 ml/min y el tiempo de ejecucion es de 25 min. El sistema de HPLC para la determinacion de la pureza enantiomerica consiste en un instrumento Agilent 1100 HPLC y columnas Chiralcel o Chiralpak 4,6x150 mm (Daicel Chemical Ind., Ltd.), eluyendo con mezclas de acetonitrilo/agua. Todos los puntos de fusion se determinaron con un aparato Mel-Temp II y no estan corregidos. Se obtuvieron analisis elementales mediante Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA.
5-Bromo-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se disolvio (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)metanol (5,05 g, 12,9 mmol) en THF anhidro (100 ml). A esta disolucion se le anadio BF3-OEt2 (10,66 ml, 6,5 eq.) a -78°C. Se agito la disolucion resultante durante 10 min a la misma temp. antes de que se anadiera una disolucion de ZnMe2 (35,60 ml, 5,5 eq., 2 N en tolueno). Se dejo calentar la mezcla resultante hasta t.a. en 1 h. Entonces se agito la disolucion a 65°C durante 3,5 h. Se monitorizo la reaccion mediante CL-EM. Tras lograr >95% de conversion, se permitio que la reaccion se enfriara hasta ta. Entonces se enfrio adicionalmente hasta -78°C y se extinguio anadiendo disolucion ac. sat. de NH4Cl (10 ml). Se calento la mezcla lentamente hasta ta. Se retiraron los disolventes a presion reducida. Al residuo se le anadio disolucion ac. de NaHCO3 y entonces se extrajo la mezcla con CHCh (100 ml x 4). Se combinaron los extractos organicos, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacfo para dar un residuo bruto que se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (eluyente: acetato de etilo al 10% en hexano). 1H-RMN (400 MHz
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DMSO-da): 8 = 11,85 (s.a., 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49-7,59 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 8,8, 8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,11 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 1,80 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 13C-RMN (100,6 MHz, DMSO-d6): 8 = 156,74 (Jcf = 247,4 Hz), 146,91, 142,24, 141,02, 129,37, 127,56, 125,98, 121,73 (Jcf = 19,8 Hz), 120,18, 115,98 (Jcf = 23,4 Hz), 113,62, 109,99, 33,53, 15,94. EM (ES+): m/z = 386,93, 388,91, 390,89 [MH+]. HPLC: tR = 4,17 min (ZQ3, polar_5 min).
(5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)metanol
A una mezcla agitada de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-£)]piridina (0,100 g, 0,508 mmol) y 2,6-dicloro-3-fluorobenzaldel'ffdo (0,107 g, 0,558 mmol) en MeOH (5 ml) se le anadio hidroxido de potasio (0,199 g, 3,553 mmol) a 0°C bajo atmosfera de nitrogeno. Entonces se agito la mezcla resultante a t.a. durante la noche. Entonces se vertio la mezcla en agua (50 ml), se acidifico con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se combinaron las fases organicas, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presion reducida para dar un residuo bruto que entonces se purifico mediante cromatograffa (eluyente: acetato de etilo al 20% en hexano). EM (ES+): m/z = 388,85, 390,84, 392,83 [MH+]. HPLC: tR = 3,29 min (Zq3, polar_5 min).
5-Bromo-3-[1-(2,6-diclorofenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-6]piridina
Preparada segun el metodo descrito anteriormente para la smtesis de 5-bromo-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofeniletil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina, usando (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)-(2,6-diclorofenil)metanol. EM (ES+): m/z 368,89, 370,86, 372,88 [MH+]; HPLC: tR = 3,25 min (ZQ3, polar_5min).
(5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)-(2,6-diclorofenil)metanol
Preparado segun el metodo descrito anteriormente para la smtesis de (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)-(2,6- dicloro-3-fluorofenil)metanol, usando 2,6-dicloro-benzaldehffdo. EM (ES+): m/z 370,85, 372,85, 374,83 [MH+]; HPLC: tR = 3,25 min (ZQ3, polar_5min).
3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluorofenil)etil]-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina
A una mezcla agitada de 5-bromo-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (500,0 mg, 1,288 mmol), acetato de potasio (379 mg, 3,86 mmol), bis(pinacolato)diboro (425,3 mg, 1,675 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se le anadio dicloruro de (1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno)paladio (47,10 mg, 0,0644 mmol) bajo atmosfera de nitrogeno. Entonces se agito la mezcla a 85°C durante la noche. La CL-EM indico la finalizacion de la reaccion. Entonces se eliminaron los disolventes a presion reducida para dar un residuo que entonces se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (eluyente: acetato de etilo al 25% en DCM). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 1,20 (s, 12H), 1,86 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 5,27 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,40 (s.a., 1H), 7,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H). EM (ES+): m/z = 434,02, 435,06, 437,07, 438,11 [MH+]. HPLC: tR = 4,22 min (ZQ3, polar_5min).
3-[(S)-1-(2,6-Dicloro-3-fluorofenil)etil]-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina
A una mezcla agitada de 5-bromo-3-[(S)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-£)]piridina (450,0 mg, 1,160 mmol), acetato de potasio (341 mg, 3,48 mmol), bis(pinacolato)diboro (412 mg, 1,62 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le anadio dicloruro de (1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno)paladio (70 mg, 0,090 mmol) bajo atmosfera de nitrogeno. Entonces se agito la mezcla a 80°C durante la noche. Se eliminaron los disolventes a presion reducida para dar un residuo que entonces volvio a disolverse en DCM y se cargo en seco sobre gel de sflice. Se uso cromatograffa en columna para purificar, eluyendo con EtOAc al 30-40%/hexanos. Se concentraron a vado las fracciones que conteman el producto para dar el compuesto del fftulo como una goma amarilla. Los datos de 1H-RMN y CLEM coinciden con los datos para el compuesto racemico.
Ester 9H-fluoren-9-ilmefflico del acido ((S)-1-{5-bromo-3-[(S)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etil]pirrolo[2,3-£)]piridin-1- carbonil}-3-metilbutil)carbamico y ester 9H-fluoren-9-ilmefflico del acido ((S)-1-{5-bromo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3- fluorofenil)etil]pirrolo[2,3-6]piridin-1-carbonil}-3-metilbutil)carbamico
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A una mezcla agitada de 5-bromo-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (100,0 mg, 0,257 mmol), acido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-4-metilpentanoico (Fmoc-L-leucina) (136,6 mg, 0,386 mmol) en DMF (4,00 ml) se le anadieron DIPEA (0,224 ml, 1,28 mmol) y TBTU (124,1 mg, 0,386 mmol). Se agito la mezcla resultante a t.a. durante 16 h. Entonces se eliminaron los disolventes a presion reducida para dar un residuo que se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (eluyente: Hexano / acetato de etilo / DCM: 100/3/25, v/v/v) para dar ambos diastereomeros como compuestos puros.
Diastereomero mas polar: Ester 9R-fluoren-9-ilmefflico del acido ((S)-1-{5-bromo-3-[(S)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)- etil]pirrolo[2,3-b]piridin-1-carbonil}-3-metilbutil)carbamico. EM(ES+): m/z 722,06, 724,07, 726,03 [MH+], HPLC: tR = 3,76 min (ZQ3, very very non-polar_5 min). Diastereomero menos polar: Ester 9R-fluoren-9-ilmefflico del acido ((S)-
1-{5-bromo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)-etil]pirrolo[2,3-b]piridin-1-carbonil}-3-metilbutil)carbamico. EM (ES+):
m/z 722,06, 724,07, 726,03 [MH+], HPLC: tR = 3,84 min (ZQ3, very very non-polar_5 min).
5-Bromo-3-[(S)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una disolucion de ester 9R-fluoren-9-ilmefflico del acido ((S)-1-{5-bromo-3-[(S)-1-(2,6-dicloro-3-
fluorofenil)effl]pirrolo[2,3-b]piridin-1-carbonil}-3-metilbutil)-carbamico (722 mg, 1,00 mmol) en THF (20 ml) se le anadio NaOH (5 N en H2O, 1 ml) a 0°C con agitacion. Tras agitar durante 1 h a esa temperatura, se eliminaron los disolventes a presion reducida para dar un residuo que entonces se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (eluyente: Hexano/acetato de etilo: 75/25, v/v) para dar el compuesto del fftulo. Los datos de 1H-RMN y CLEM coinciden con los datos para el compuesto racemico. Rotacion optica: [a]25o = -112,8° (c = 1,0, MeOH); [a]25o = -152,6° (c = 1,0, CH2Cl2). HPLC (Chiralcel OD-RH, disolvente acetonitrilo/agua 60:40 isocratico, velocidad de flujo 0,5 ml/min, temperatura de la columna 30°C, deteccion UV a 220 nm): tR = 28,0 min. C15H-i0BrCl2FN2 (388,07): Calculado: C 46,43, H 2,60, Br 20,59, Cl 18,27, F 4,90, N 7,22; hallado C 46,36, H 2,49, Br 20,38, Cl 18,31 F 4,79, N 7,09. Una estructura cristalina del ejemplo 85 a partir de la solicitud internacional PCT/US09/65058 preparada usando este material, unido a cMet confirmo la configuracion absoluta tal como se muestra.
5-Bromo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se siguio el procedimiento descrito anteriormente para el enantiomero (S), partiendo de ester 9R-fluoren-9-ilmefflico del acido ((S)-1-{5-bromo-3-[(R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)effl]pirrolo[2,3-b]piridin-1-carbonil}-3-metilbutil)-carbamico. Los datos de 1H-RMN y CLEM coinciden con los datos para el compuesto racemico. Rotacion optica: [a]25D = + 115,7° (c = 1,0, MeOH); [a]25D = +151,7° (c = 1,0, CH2O2). HPLC (Chiralcel OD-RH, disolvente acetonitrilo/agua 60:40 isocratico, velocidad de flujo 0,5 ml/min, temperatura de la columna 30°C, deteccion UV a 220 nm): tR = 32,1 min.
2,6-Dicloro-3-fluorobenzaldelffdo
A una disolucion de (2,6-dicloro-3-fluorofenil)metanol (100 g, 0,51 mol) en diclorometano (450 ml) se le anadio una disolucion de bromuro de sodio (54 g, 0,53 mol, en 90 ml agua). Se enfrio la mezcla bifasica rapidamente agitada hasta -7°C y se anadio TEMPO (1,54 g, 0,0100 mol). Se anadio gota a gota una disolucion de hipoclorito de sodio 0,81 M (823 ml, 0,66 mol) saturada con bicarbonato de sodio (75 g) a lo largo de un periodo de 1 h mientras se mantema la temperatura por debajo de -2°C. Tras la adicion se agito la mezcla de reaccion durante 30 min. Se separaron las dos fases y se lavo la fase de DCM con disolucion ac. de tiosulfato de sodio. Se seco la fase de DCM (Na2SO4) y se concentro en evaporador rotatorio sin usar vacfo (el aldelffdo es volatil) para dar el compuesto del fftulo como un solido, p.f. 63-65°C. 1H-RMN (CDCla, 300MHz): 8 = 7,23 (dd, 1H, J = 7,8, 9,0 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 4,5, 9,3 Hz), 10,2 (s, 1H).
Preparacion alternativa: A una disolucion de 2,4-dicloro-1-fluorobenceno (100 g, 0,606 mol) en THF (1,4 L) bajo nitrogeno a -78°C, se le anadio una disolucion 2,5 M de n-BuLi en hexanos (267 ml, 0,666 mol) gota a gota a lo largo
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de un periodo de 30 min, manteniendo la temperature entre -70 y -78°C. Tras 1,5 h de agitacion a -78°C, se anadio lentamente formiato de metilo (72,6 ml, 1,21 mol) y se agito la mezcla de reaccion durante la noche, calentando hasta t.a.. Se extinguio la reaccion con NH4O acuoso sat. (200 ml) y se separo la fase organica. Se eliminaron los disolventes organicos mediante destilacion a presion atmosfera y se cristalizo el material bruto que contema una pequena cantidad de THF en hexanos para dar el compuesto del tftulo.
(2,6-Dicloro-3-fluorofenil)metanol
A una disolucion de acido 2,6-dicloro-3-fluorobenzoico (125 g, 0,59 mol) en THF (200 ml) se le anadio BH3THF (592 ml, 592 mmol, disolucion 1 M en THF) gota a gota a temperatura ambiente. Se calento la mezcla de reaccion hasta reflujo durante 12 h. Se extinguio el borano con metanol (200 ml) y se concentro la disolucion resultante hasta sequedad. Se coevaporo de nuevo el residuo con metanol para eliminar la mayona del trimetilborato. Al residuo se le anadio carbonato de sodio ac. (50 g en 500 ml). Se enfrio la mezcla y se separo por filtracion un precipitado fino blanco para dar el compuesto del tftulo. 1H-RMN (CDCh, 300 MHz): 8 = 2,10 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 4,96 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 8,1, 9,0 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 4,8, 9,0 Hz).
Acido 2,6-dicloro-3-fluorobenzoico
A una disolucion enfriada (-5°C) de hidroxido de sodio (252 g, 6,3 mol) en agua (800 ml) se le anadio bromo (86 ml, 1,68 mol) gota a gota. Se mantuvo la temperatura de la mezcla de reaccion por debajo de -5°C durante la adicion. Se anadio una disolucion de 1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etanona (100 g, 480 mmol) en dioxano (800 ml) a la disolucion de hipobromuro de sodio en 1 h mientras se mantema la temperatura por debajo de 0°C. Se calento la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se agito durante 2 h. Despues de que la CCF mostrara la ausencia de material de partida, se destruyo el hipobromuro de sodio en exceso con sulfito de sodio (100 g en 100 ml de agua). Se calento la disolucion resultante hasta 90°C durante 2 h. Se acidifico la mezcla de reaccion con HCl conc. con agitacion vigorosa. Se concentro la disolucion acida para eliminar todo el dioxano y luego se extrajo con diclorometano (2x500 ml). Se seco la fase organica (Na2SO4) y se concentro para dar un residuo oleoso, que tras trituracion con hexanos dio el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (CDCh, 300 MHz): 8 = 7,20 (dd, 1H, J = 8,7, 8,4 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 9,3, 4,5 Hz).
5-Bromo-3-[(1S)-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-£)]piridina
Se separo la mezcla racemica de 5-bromo-3-[1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-6]piridina en los enantiomeros mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (columna: ChiralPak AD-20um, 300x30 mm de D.I.; disolvente scCO2/metanol 50:50 isocratico, velocidad de flujo de 120 ml/min; deteccion UV a 265 nm; material racemico disuelto en THF/MeOH a 80 mg/ml). Rotacion optica: [a]25D = -69,0° (c = 1,0, DCM). Sistema analftico SFC (ChiralPak AD-3, 150x4,6 mm de D.I., disolvente scCO2/metanol 60:40 (dietilamina al 0,05%) isocratico, velocidad de flujo 2,4 ml/min, deteccion UV a 220 nm): tR = 4,5 min.
5-Bromo-3-[(1R)-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-£)]piridina
Rotacion optica: [a]25D = 69,6° (c = 1,0, MeOH). Sistema analftico SFC (ChiralPak AD-3, 150x4,6 mm de D.I., disolvente scCO2/metanol 60:40 (dietilamina al 0,05%) isocratico, velocidad de flujo 2,4 ml/min, deteccion UV a 220 nm): tR = 2,7 min.
5-Bromo-3-[1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-6]piridina
A una disolucion de 5-bromo-3-[(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-hidroximetil]-1H-pirrolo[2,3-£)]piridina (30 g, 78 mmol) en THF (500 ml) a -60°C se le anadio BF3-OEt2 (78 ml, 615 mol) y se agito la mezcla de reaccion durante 30 min. Se anadio una disolucion 0,58 M fria de dimetilzinc en eter (900 ml, 522 mmol) al matraz de reaccion a traves de una canula bajo nitrogeno lentamente. Tras completarse la adicion, se agito la mezcla durante 30 minutos a de -50°C a -60°C y se llevo la temperatura hasta TA a lo largo de un periodo de 3 h. Entonces se calento hasta 40-45°C y se agito a esta temperatura durante la noche. Algunos vapores de dimetilzinc que escapan a traves de la trampa de nitrogeno despues del condensador de reflujo se extinguieron con disolucion de cloruro de amonio. Se enfrio de nuevo la mezcla de reaccion hasta -50°C y se extinguio lentamente con disolucion saturada de cloruro de amonio (500 ml) anadida a traves de un tabique a partir de una jeringa. Se calento la mezcla hasta TA, se diluyo adicionalmente con agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml) y se separaron las fases. Se extrajo la fase ac. con acetato de etilo (2x100 ml) y se lavo la fase organica combinada con agua seguido de salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro para dar un residuo amarillo, que con trituracion con hexanos dio un solido. Se disolvieron los solidos en cloruro de metileno:acetato de etilo (90:10, 100 ml) y se hicieron pasar a traves de una columna de tipo filtracion rapida de gel de sflice, usando cloruro de metileno-acetato de etilo (97:3). El eluyente con evaporacion dio solidos (25 g) que se recristalizaron en acetato de etilo-diisopropil eter, para dar el compuesto del tftulo (15 g, 50%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): 8 = 1,76 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 3,67 (s, 3H), 5,05 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 4,0, 4,4 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,76 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,25 (s, 1H). 13C-RMN (CDCh, 100 MHz): 8 = 154,84, 152,39 (Jcf = 238,3 Hz), 147,14, 142,41, 132,70, 128,38, 125,68, 120,96, 120,40 (Jcf = 17,9 Hz), 115,57, 114,58 (Jcf = 22,7 Hz),
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111,88 (Jcf = 7,4 Hz), 110,32, 56,70, 30,26, 17,42.
Se preparo la disolucion de dimetilzinc / eter usada anteriormente tal como sigue (alternativamente, puede usarse la disolucion 2 M comercial en tolueno):
En un matraz de dos cuellos de tres litros se anadio cloruro de tionilo (100 ml) a cloruro de zinc (98 g, 719 mmol) y se calento la mezcla bajo reflujo durante 2 h. Se enfrio hasta aproximadamente 50°C y se destilo a vado el cloruro de tionilo a lo largo de un periodo de 1 h. Se secaron adicionalmente los residuos solidos a vado a 45°C durante aproximadamente una hora para garantizar la eliminacion completa del cloruro de tionilo. Entonces se enfrio el matraz hasta TA y se equipo con un embudo de goteo y un condensador de reflujo y al mismo se le anadieron 750 ml de eter seco bajo nitrogeno. A la mezcla se le anadio gota a gota MeMgBr (disolucion 3 M en eter, 480 ml, 1,44 mol) con agitacion a lo largo de un periodo de 1 h para mantener un reflujo suave de eter. Tras la adicion, se agito adicionalmente la mezcla durante 1 h, se enfrio en un bano de hielo y se mantuvo en el refrigerador bajo nitrogeno. La disolucion antes de la sedimentacion era Zn(Me)2 (disolucion 0,58 molar), que se uso en la siguiente reaccion. Nota: la disolucion de dimetilzinc es altamente inflamable cuando se expone al aire y debe manipularse muy cuidadosamente.
5-Bromo-3-[(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-hidroximetil]-1H-pirrolo[2,3-£)]piridina
Se agito una disolucion de 2-cloro-3-fluoro-6-metoxibenzaldel'ndo (10,55 g, 55,82 mmol), 5-bromo-7-azaindol (10,0 g, 50,76 mmol) y KOH (4,0 g, 71 mmol) en metanol (200 ml) a temperatura ambiente durante 12 h. Se extinguio la mezcla de reaccion con agua y se filtro el solido cristalizante y se seco para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (DMSO-da, 300 MHz):h 8 = 3,71 (s, 3H), 5,69 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 4,5 Hz),
7,07 (dd, 1H, J = 4,5, 4,2 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz), 8,30 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 11,38 (s, a, 1H).
2-Cloro-3-fluoro-6-metoxibenzaldel'ndo
A una disolucion de 3-cloro-4-fluoroanisol (28,5 g, 178 mmol) en t-butil metil eter (200 ml, secado sobre MSO4 anhidro) a -78°C se le anadio n-butil-litio 2,5 M en hexanos (107 ml, 267,5 mmol). Tras 3 h, se anadio gota a gota formiato de metilo (18,76 ml) mientras se mantema la temperatura por debajo de -60°C. Se extinguio la mezcla de reaccion con cloruro de amonio ac. sat. (250 ml) tras 45 minutos y se separo la fase organica. Se extrajo la fase ac. con acetato de etilo (2x100 ml) y se lavo la fase organica combinada con agua (200 ml) seguido de salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro para dar un residuo que con trituracion con hexanos dio solidos. Se filtraron los solidos, se llevaron de nuevo a hexanos y se calentaron sobre un bano de vapor. Se enfrio, se filtro el producto deseado de color amarillo claro y se seco al aire para dar el compuesto del tftulo. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8 =
10,48 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 9,4, 7,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 7,8, 3,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
5-Bromo-3-[(1S)-(2-cloro-6-etoxi-3-fluorofenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-£)]piridina
Se separo la mezcla racemica de 5-bromo-3-[1-(2-cloro-6-etoxi-3-fluorofenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-£)]piridina en los enantiomeros mediante SFC usando una fase estacionaria quiral. Rotacion optica: [a]25D = -76,2° (c = 1,0, MeOH). Sistema analftico SFC (ChiralPak AD-3, 150x4,6 mm de D.I., disolvente scCO2/metanol 60:40 (dietilamina al 0,05%) isocratico, velocidad de flujo 2,4 ml/min, deteccion UV a 220 nm): tR = 3,2 min.
5-Bromo-3-[(1R)-(2-cloro-6-etoxi-3-fluorofenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-6]piridina
Rotacion optica: [a]25D = 76,4° (c = 1,0, MeOH). Sistema analftico SFC (ChiralPak AD-3, 150x4,6 mm de D.I., disolvente scCO2/metanol 60:40 (dietilamina al 0,05%) isocratico, velocidad de flujo 2,4 ml/min, deteccion UV a 220 nm): tR = 2,7 min.
5-Bromo-3-[1-(2-cloro-6-etoxi-3-fluorofenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-6]piridina
A una disolucion fria (-78°C) de 5-bromo-3-[(2-cloro-6-etoxi-3-fluorofenil)-metoximetil]-1H-pirrolo[2,3-£)]piridina (3,0 g, 7,2 mmol) en THF (30 ml) se le anadio BF3-OEt2 (7,1 ml, 56,3 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 1 h y se anadio gota a gota una disolucion 2 M de dimetilzinc en tolueno (28 ml, 56 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 12 h a 50°C y se extinguio con cloruro de amonio ac. saturado. Se separo la fase organica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2x30 ml). Se lavo la fase organica combinada con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro para dar un residuo amarillento. Se adsorbio el residuo sobre sflice y se purifico (100% de DCM ^ 5% de metanol/DCM) mediante un lecho pequeno de sflice. Se recristalizo el solido resultante en diisopropil eter para dar el compuesto del tftulo. 1H-RMN (CDCla, 400MHz): 8 = 1,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,79 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 3,74 (sa, 1H), 3,96 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 5,05 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,66-6,69 (m, 1H), 6,97 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,69 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,24 (s, 1H).
5-Bromo-3-[(2-cloro-6-etoxi-3-fluorofenil)-metoximetil]-1H-pirrolo[2,3-£)]piridina
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Se agito una disolucion de 2-cloro-6-etoxi-3-fluorobenzaldeh^do (2,0 g, 9,8 mmol), 5-bromo-7-azaindol (1,8 g, 8,9 mmol) y KOH (797 mg, 14,2 mmol) en metanol (30 ml) durante 48 h a temperature ambiente. Se concentro la mezcla de reaccion hasta sequedad y se diluyo con cloruro de amonio ac. saturado. Se extrajo la fase ac. con acetato de etilo (2x30 ml). Se secaron las fases organicas combinadas (Na2SO4) y se concentraron para dar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna (5/95, metanol/DCM) para dar el compuesto del fftulo como un solido espumoso. 1H-RMN (CDCh, 400MHz): 8 = 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,43 (s, 3H), 4,0 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,07 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,39 (s, 1H), 6,81 (dd, 1H, J = 4,0, 9,2 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,29 (d, 1H, J =2,0 Hz), 9,49 (s, 1H).
2-Cloro-6-etoxi-3-fluorobenzaldel'ndo
A una disolucion fffa (-78°C) de 2-cloro-4-etoxi-1-fluorobenceno (5,0 g, 28,6 mmol) en THF (100 ml) se le anadio LDA (1,8 M en THF/heptano/etilbenceno; 40 ml, 72 mmol). Tras 7 minutos, se anadio gota a gota DMF (7 ml, 85,8 mmol) mientras se mantema la temperatura por debajo de -60°C. Tras 40 minutos, se extinguio la mezcla de reaccion con cloruro de amonio ac. sat.. Se separo la fase organica y se lavo la fase ac. con acetato de etilo (2x50 ml). Se lavo la fase organica combinada con agua (30 ml) seguido de salmuera. Se seco la fase organica (Na2SO4) y se concentro para dar una mezcla 1:1 del compuesto objetivo y un aldetffdo regioisomerico. Se purifico la mezcla mediante cromatograffa en columna (5/95, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del fftulo como un solido blanco. 1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8 = 1,46 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,84-6,86 (m, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 10,48 (s, 1H).
2-Cloro-4-etoxi-1 -fluorobenceno
Se calento una mezcla de 3-cloro-4-fluorofenol (2,0 g, 13,7 mmol), sulfato de dietilo (1,58 ml, 17,8 mmol) y K2CO3 (9,4 g, 68,5 mmol) en acetona (20 ml) bajo reflujo durante 3 h. Se filtro la mezcla de reaccion y se concentro. Se diluyo el residuo con acetato de etilo (50 ml), se lavo con agua (30 ml) y salmuera. Se seco la fase organica (Na2SO4) y se concentro para dar el compuesto del fftulo como un ffquido. 1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 8 = 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,97 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,71-6,74 (m, 1H), 6,89-6,91 (m, 1H), 7,02 (t, 1H, J = 8,8 Hz).
2-Cloro-6-difluorometoxi-3-fluorobenzaldel'ndo
A 2-cloro-4-difluorometoxi-3-dimetoximetil-1-fluorobenceno (45,0 g, 166 mmol) se le anadio acido acetico que conterna el 20% de agua (80 ml) y se calento a 50°C durante 16 h. Se enfrio la mezcla de reaccion en un bano de hielo y se basifico con disolucion acuosa saturada de carbonato de sodio. Se extrajo la mezcla de reaccion con acetato de etilo (200 ml, 100 ml); se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar producto bruto. Se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano. 28,0 g de compuesto puro aislado (rendimiento del 75%). 1H-RMN (CDCls, 400 MHz): 8 = 10,41 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 8,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 9,2, 4,0 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 73,0 Hz, 1H).
Preparacion alternativa: A una disolucion de 2-cloro-4-difluorometoxi-3-dimetoximetil-1-fluorobenceno bruto (181 g, 670 mmol) en acetona (650 ml) y agua (150 ml) se le anadio resina Amberlyst-15 (540 g, prelavada con agua) y se agito la mezcla usando un agitador mecanico durante 40 h a t.a. Se retiro la resina Amberlyst-15 mediante filtracion usando un lecho de Celite sobre un embudo sinterizado y se evaporo el filtrado en un evaporador rotatorio a t.a. (Nota: el aldetffdo se evapora a temperaturas superiores a presion reducida). Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando acetato de etilo / hexanos (del 5% al 10%) para obtener el compuesto del fftulo (60 g, 40%).
2- Cloro-4-difluorometoxi-3-dim etoximetil-1-fluorobenceno
En un matraz de un unico cuello, se llevaron 3-cloro-2-dimetoximetil-4-fluorofenol (22 g, 100 mmol), clorodifluoroactato de sodio (30,3 g, 200 mmol) y carbonato de potasio (27,5 g, 200 mmol) a DMF (145 ml) bajo atmosfera de nitrogeno y se calentaron a 90°C durante 16 h. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml, 100 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar producto bruto, que se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente para dar 17 g (rendimiento del 63%) del compuesto del fftulo. 1H-RMN (CDCh, 300 MHz): 8 = 7,11-7,13 (m, 2H), 6,45 (t, J = 75 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,46 (s, 6H).
3- Cloro-2-dim etoximetil-4-fluorofenol
Se llevo 2-cloro-3-fluoro-6-hidroxibenzaldelffdo (79,0 g, 452 mmol) a un matraz de un unico cuello equipado con un condensador y una entrada de nitrogeno. A esto, se le anadieron ortoformiato de trimetilo (96,0 g, 99,0 ml, 905 mmol) y una disolucion de nitrato de amonio (3,6 g, 45 mmol) en metanol (40 ml) y se calento a reflujo durante 16 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se vertio en disolucion acuosa saturada de
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carbonato de sodio, se agito durante unos cuantos minutos y se extrajo con acetato de etilo (300 ml, 200 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar producto bruto. Se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente para dar 65 g (rendimiento del 64%) del compuesto del fftulo. 1H-RMN (CDCh, 300 MHz): 8 = 8,52 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 9,0 Hz, 1H), 6,74-6,78 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,47 (s, 6H).
2-Cloro-3-fluoro-6-hidroxibenzaldelffdo
Se anadio 2-cloro-3-fluoro-6-metoxibenzaldelffdo (46,0 g, 245 mmol) en un matraz de tres cuellos equipado con una entrada de nitrogeno, un termometro y un embudo de adicion. Se anadio DCM (800 ml) y se enfrio hasta de -70 a -78°C usando un bano de acetona / hielo seco. Se diluyo tribromuro de boro (25,4 ml, 269 mmol) en 200 ml de diclorometano y se anadio a la mezcla de reaccion lentamente a lo largo de un periodo de 1 h. Se permitio que la mezcla de reaccion se calentara hasta temperatura ambiente y se agito durante 16 h. Entonces se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0°C en un bano de hielo y se extinguio anadiendo metanol (150 ml) a lo largo de un periodo de 30 minutos y se agito a temperatura ambiente durante 20 min. Se eliminaron los disolventes y se diluyo el residuo con diclorometano y se lavo con disolucion ac. de bicarbonato de sodio seguido de agua. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro para dar producto bruto. Se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con metanol al 2^-3% en diclorometano, dando 34 g (rendimiento del 80%) del compuesto del fftulo. 1H-RMN (300 MHz, CDCla): 8 = 11,68 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 7,26-7,35 (m, 1H), 6,86-6,90 (m, 1H).
Ejemplos: Los ejemplos siguientes son estrictamente no limitativos.
Ejemplo 1: 3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Ejemplo de referencia)
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Se anadieron una mezcla de 5-bromo-3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (12 mg, 0,031 mmol), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (13,0 mg, 0,0626 mmol), carbonato de potasio (0,0130 g, 0,0938 mmol) y dioxano:agua 4:1 (4:1, 1,4-dioxano:H2O, 0,31 ml, 3,1 mmol) a un recipiente de microondas y se desgasifico el recipiente 3x. Se calento la reaccion en el microondas a 100°C durante 30 min. Se concentro la mezcla de reaccion a vacfo y se purifico mediante HPLC para dar el compuesto del fftulo. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 = 1,82 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,66 (s.a., 3H), 5,12 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J= 9,0, 4,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,62 (s.a., 1H), 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 384,96/386,94 (100/65) [MH+]. HPLC: tR = 3,19 min (ZQ3, polar_5min).
Ejemplo 2: 3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Ejemplo de referencia)
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Se siguio el procedimiento del ejemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8= 1,81 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,563,71 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,11 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9,1, 4,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,14 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 399,00/400,97 (100/80) [MH+]. HPLC: tR = 3,42 min (ZQ3, polar_5min).
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Se siguio el procedimiento del ejemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,82 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,55-3,73 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,12 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 9,0, 4,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,38-7,48 (m, 2H), 8,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 399,00/400,97 (100/80) [MH+]. HPLC: tR = 3,44 min (ZQ3, polar_5min).
Ejemplo 4: 3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifeml)etM]-5-(1,3,5-trimetiMH-pirazol-4-N)-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina (Ejemplo de referencia)
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Se siguio el procedimiento del ejemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,85 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,00-2,13 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,18 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9,1, 4,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,21 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 412,98/415,98 (100/70) [MH+]. HPLC: tR = 3,49 min (ZQ3, polar_5min).
Ejemplo 5: 1-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo(2,3-b]piridin-5-il}-3,5-dimetil-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Ejemplo de referencia)
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Se calento una mezcla de 5-bromo-3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (20,0 mg, 0,0521 mmol), 1-[3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2-metilpropan-2-ol (30,7 mg, 0,104 mmol), pd(PPh3)4 (3,01 mg, 0,00261 mmol), K2CO3 (21,6 mg, 0,156 mmol) y dioxano:agua 4:1 en el microondas a 100°C durante 45 min. Se uso la disolucion directamente en la purificacion por HPLC y se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,23 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,80 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,65 (s.a., 3H), 4,01 (s, 2H), 5,06-5,15 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 9,1, 4,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 471,03/473,01 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 3,47 min (polar_5min, ZQ3).
1-[3.5-dimetil-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il1-2-metilpropan-2-ol
A una disolucion de acido 3,5-dimetilpirazol-4-boronico, ester de pinacol (200,0 mg, 0,9005 mmol) en DMF (4 ml, 50 mmol) se le anadio hidruro de sodio (21,61 mg, 0,9005 mmol) y se agito durante 10 min. Se anadio 2,2- dimetiloxirano (0,4 ml, 4 mmol) y se calento la mezcla hasta 80°C durante la noche. Se extrajo el material con EtOAc, lavandose con agua (3x). Se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del tftulo como un aceite marron. EM(ES+): m/z = 295,06 (100) [MH+]. HPLC: tR = 3,29 min (polar_5min, ZQ3).
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Se calento una mezcla de 3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-etil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (30,0 mg, 0,0696 mmol), 1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-4-yodo-3,5-dimetil- IH-pirazol (60,5 mg, 0,139 mmol), Pd(PPh3)4 (4,02 mg, 0,00348 mmol), NaHCO3 (17,6 mg, 0,209 mmol) y dioxano:agua 4:1 hasta 80°C durante la noche. Se anadio HCl 2M en H2O (0,5 ml, 1 mmol) y se agito la disolucion a t.a. durante 1 h. Se concentro el material a vado, volvio a disolverse en MeOH (1 ml) y se hizo pasar a traves de un lecho de filtro de jeringa para la purificacion por HPLC. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del fftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,42-1,57 (m, 2H), 1,80 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,87-2,02 (m, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,04-2,12 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,64 (s.a., 3H), 3,663,72 (m, 1H), 4,11 (tt, J = 11,5, 3,9 Hz, 1H), 5,04-5,14 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 9,2, 4,2 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,95 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 497,21/499,21 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,40 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
1 -(trans-4-{[terc-butil(dimetil}silil]oxi}ciclohexil}-4-yodo-3,5-dimetil-1 H-pirazol
Se agito una mezcla de trans-4-(4-yodo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)ciclohexanol (206,0 mg, 0,6434 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (0,194 g, 1,29 mmol), 4-dimetilaminopiridina (20 mg, 0,1 mmol), imidazol (131 mg, 1,93 mmol) y DCM (4 ml, 60 mmol) a t.a. durante 20 min. Se transfirio el material a un embudo de decantacion, extrayendo con DCM y NaHCO3 sat. Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 3%/hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un aceite transparente. EM(ES+): m/z = 435,14 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2,26 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Trans-4-(4-yodo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)ciclohexanol
Se calento una mezcla de 1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4-yodo-3,5-dimetil-1H-pirazol (425,0 mg, 1,173 mmol), p- toluenosulfonato de piridinio (589,7 mg, 2,347 mmol), acetona (20 ml, 300 mmol) y H2O (20 ml, 1000 mmol) hasta 60°C durante la noche para formar la cetona. Se elimino el disolvente organico a vado y se extrajo el material con DCM y agua. Se seco la fase organica a vado, volvio a disolverse en EtOH (10 ml, 200 mmol) y se anadio borohidruro de sodio (53,27 mg, 1,408 mmol). Se agito la mezcla a t.a. durante 3 h. Se concentro el material a vado, se extrajo con EtOAc y se lavo con agua (3x). Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con MeOH al 1-2%/eter diefflico. Se eluyo primero el producto cis, seguido del producto trans. Se concentraron las fracciones que conteman producto trans a vado para dar el compuesto del fftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,26-1,41 (m, 2H), 1,69-1,83 (m, 4H), 1,85-1,93 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,40-3,50 (m, 1H), 4,01-4,12 (m, 1H), 4,62 (d, J = 4,3 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 321,04 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1,28 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4-yodo-3,5-dimetil-1H-pirazol
A una disolucion de 3,5-dimetil-4-yodopirazol (400,0 mg, 1,802 mmol) en DMF (7 ml, 100 mmol) se le anadio hidruro de sodio (56,20 mg, 2,342 mmol) y se agito la mezcla a t.a. durante 10 min. Se anadio una disolucion de 4- metilbencenosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilo (619,1 mg, 1,982 mmol), preparada segun la patente estadounidense US 4.360.531 ejemplo 1.B, en DMF y se calento la mezcla hasta 50°C durante la noche. Se extrajo el material con EtOAc y se lavo con agua (3x). Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 20-30%/hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del fftulo como un aceite transparente. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): 8 = 1,61-1,80 (m, 6H), 1,94-2,06 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,82-3,93 (m, 4H), 4,23 (tt, J = 11,5, 3,7 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 364,07 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1,51 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 7: 1-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-3-metil-1H-pirazol-1- il)-2-mefflpropan-2-ol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 5, usando 2-metil-1-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]propan-2-ol en lugar de 1-[3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol-1-il]-2-metilpropan-2-ol. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,19 (s, 6H), 1,80 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,64 (s.a., 3H), 4,03 (s, 2H), 5,10 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 9,2, 4,2 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,16 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 457,17/458,18 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,48 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
2-Metil-1-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]propan-2-ol
A una disolucion de 1-(4-yodo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (250,0 mg, 0,8925 mmol) en THF (10 ml, 200 mmol) se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (1,339 ml, 2,678 mmol) a t.a. y se dejo agitar la reaccion durante 1 h. Entonces se anadio 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,5850 ml, 3,570 mmol) y se agito la mezcla a t.a. durante 2 h. Se anadio NH4O sat. para extinguir y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua y se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del tttulo como un solido blanco. Se uso el material en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
1-(4-yodo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol y 1-(4-yodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol
Se calento una mezcla de 4-yodo-5-metil-1H-pirazol (500,0 mg, 2,404 mmol), 2,2-dimetiloxirano (2 ml, 20 mmol), K2CO3 (398,7 mg, 2,885 mmol), 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano (63,54 mg, 0,2404 mmol) y DMF (10 ml, 100 mmol) hasta 70°C durante la noche. Se extrajo la disolucion con EtOAc y se lavo con agua (3x). Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con MeOH al 5%/Et2O. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar los compuestos del tttulo como solidos blancos. Isomero 3-metilo: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,03 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 4,66 (s, 1H), 7,68 (s, 1H). Isomero 5-metilo: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,08 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,63 (s, 1H), 7,44 (s, 1H).
Ejemplo 8: 1-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 5, usando 2-metil-1-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]propan-2-ol en lugar de 1-[3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol-1-il]-2-metilpropan-2-ol. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,24 (d, J = 1,8 Hz, 6H), 1,80 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,65 (s.a., 3H), 4,09 (s, 2H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 9,0, 4,2 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 457,18/458,17 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,47 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
2-metil-1-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]propan-2-ol
A una disolucion de 1-(4-yodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (150,0 mg, 0,5355 mmol) en THF (8 ml, 100 mmol) se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 2 M en tHf (0,80 ml, 1,6 mmol) a 0°C y se dejo calentar la reaccion hasta t.a. a lo largo de 30 min. Entonces se anadio 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,35 ml, 2,1 mmol) y se agito la mezcla a t.a. durante la noche. Se anadio NH4Cl sat. para extinguir y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua y se concentro la fase organica a vado para dar el
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compuesto del tftulo como un solido blanco. Se uso el material en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo 9: (2S)-3-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-3-metil-1H- pirazol-1-il)propano-1,2-diol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 5. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,80 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,65 (s.a., 3H), 3,93-4,02 (m, 1H), 4,03-4,11 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 13,9, 4,0 Hz, 1H), 5,05-5,16 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 9,2, 3,9 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,16 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 459,16/461,16 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,29 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
(2S)-3-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]propano-1,2-diol
A una disolucion de (S)-3-(4-yodo-3-metilpirazol-1-il)-propano-1,2-diol (20,0 mg, 0,0709 mmol) y (S)-3-(4-yodo-5- metilpirazol-1 -il)-propano-1,2-diol (20,0 mg, 0,0709 mmol) en THF (1 ml, 10 mmol) se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (0,18 ml, 0,36 mmol) a 0°C y se dejo calentar la reaccion hasta t.a. a lo largo de 30 min. Entonces se anadio 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,070 ml, 0,43 mmol) y se agito la mezcla a t.a. durante 30 min. Se anadio NH4Cl sat. para extinguir y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua y se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del tftulo como un aceite transparente. Se uso en el acoplamiento de Suzuki sin purificacion adicional.
Ejemplo 10: (2S)-3-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H- pirazol-1-il)propano-1,2-diol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 5. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,80 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,48-3,59 (m, 2H), 3,65 (s.a., 3H), 4,03 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 14,1, 7,6 Hz, 1H), 4,20-4,28 (m, 1H), 5,11 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,8, 4,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,43 (s.a., 1H), 7,51 (s, 1H), 8,13 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 459,16/461,16 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,28 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
(2S)-3-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]propano-1,2-diol
A una disolucion de (S)-3-(4-yodo-5-metilpirazol-1-il)-propano-1,2-diol (20,0 mg, 0,0709 mmol) en THF (1 ml, 10 mmol) se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (0,18 ml, 0,36 mmol) a 0°C y se dejo calentar la reaccion hasta t.a. a lo largo de 30 min. Entonces se anadio 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,070 ml, 0,43 mmol) y se agito la mezcla a t.a. durante 30 min. Se anadio NH4Cl sat. para extinguir y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua y se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del tftulo como un aceite transparente. Se uso en el acoplamiento de Suzuki sin purificacion adicional.
Ejemplo 11: 1-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-etil-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 5, usando 1-[5-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2-metilpropan-2-ol en lugar de 1-[3,5-dimetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil)-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2-metilpropan-2-ol. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,22 (s, 6H), 1,79 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,61 (s.a., 3H), 4,08 (s, 2H), 5,04-5,14 (m, 1H), 6,88 (dd, J = 9,0, 4,2 Hz, 1H), 7,04-7,11 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 471,19/473,19 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,55 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
1-[3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2-metilpropan-2-ol y 1-[5-etil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2-metilpropan-2-ol
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Se calento una mezcla de 5-etil-4-yodo-1H-pirazol (100,0 mg, 0,4504 mmol), 2,2-dimetiloxirano (0,2 ml, 2 mmol), K2CO3 (124,5 mg, 0,9008 mmol), 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano (11,90 mg, 0,04504 mmol) y DMF (3 ml, 40 mmol) hasta 80°C durante la noche. Se extrajo el material con EtOAc, lavandose con agua (3x). Se concentro la fase organica a vado, volvio a disolverse en hexanos y se cargo sobre gel de sflice para cromatograffa en columna. Se eluyo el material con EtOAc al 10-30%/hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman cada regioisomero puro. Se disolvio cada una en THF (3 ml, 40 mmol) y se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (0,90 ml, 1,8 mmol) y se agito a t.a. durante 20 min. Se extinguio la disolucion con 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (0,37 ml, 2,3 mmol) y se agito durante 20 min. Se anadio NH4Cl sat. a cada mezcla y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua y se concentraron las fases organicas a vado para dar los compuestos del tftulo como aceites transparentes. Isomero 3-etilo: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,18-1,20 (m, 3H), 1,31 (s, 12H), 2,75 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 7,73 (s, 1H). Isomero 5-etilo: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,14-1,17 (m, 3H), 1,32 (s, 12H), 2,95 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 7,60 (s, 1H).
Ejemplo 12: 1-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-3-etil-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 5, usando 1-[3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2-metilpropan-2-ol en lugar de 1-[3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2-metilpropan-2-ol. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,19 (s, 6H), 1,79 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,54 (qd, J = 7,5, 2,9 Hz, 2H), 3,62 (s.a., 3H), 4,05 (s, 2H), 5,09 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,13 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 471,19/473,20 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,51 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
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Se calento una mezcla de 5-bromo-3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (100,0 mg, 0,2606 mmol), 1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (175 mg, 0,521 mmol), Pd(PPh3)4 (15,1 mg, 0,0130 mmol), K2CO3 (108 mg, 0,782 mmol) y dioxano^O 4:1 (10 ml, 100 mmol) hasta 95°C durante 5 h. Tras enfriar hasta t.a., se anadio HCl 2,0 M en H2O (1,3 ml, 2,6 mmol) y se calento la mezcla hasta 40°C durante 2 h. Se elimino el disolvente organico a vado y se extrajo el material con DCM y NaHCO3 sat. Se purifico la fase organica mediante cromatograffa en columna, eluyendo con MeOH al 3- 5%/dCm. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado, volvieron a disolverse en MeOH y Se anadio HCl 2 M en Et2O (1 ml, 2 mmol) a t.a. Se agito la disolucion durante 30 min y se concentro a vado para dar el compuesto del tftulo como una sal de HCl. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,79 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,00-2,07 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,51-3,59 (m, 2H), 3,63 (s.a., 3H), 3,98-4,09 (m, 2H), 4,12-4,19 (m, 1H), 5,09 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 473,07/475,06 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 3,13 min (polar_5min, ZQ3).
1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
A una disolucion de 1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-4-yodo-3,5-dimetil-1H-pirazol (180,0 mg, 0,5354 mmol) en THF (5 ml, 60 mmol) se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (0,5354 ml, 1,071 mmol) a t.a. y se agito la mezcla durante 10 min. Se anadio 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,2632 ml, 1,606 mmol) y se agito la mezcla a t.a. durante 20 min. Se extinguio la reaccion con NH4Cl sat. y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua y se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del tftulo como un aceite transparente. Se uso el material en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-4-yodo-3,5-dimetil-1H-pirazol
Se calento una mezcla de 3,5-dimetil-4-yodopirazol (200,0 mg, 0,9008 mmol), 4-metilbencenosulfonato de ((4S)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (515,9 mg, 1,802 mmol), K2CO3 (136,9 mg, 0,9909 mmol), 1,4,7,10,13,16- hexaoxaciclooctadecano (23,81 mg, 0,09008 mmol) y DMF (4 ml, 50 mmol) hasta 70°C durante la noche. Se extrajo el material en EtOAc y se lavo con agua (3x). Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 20-30%/hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco.
Ejemplo 14: trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H- pirazol-1-il)-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida (Ejemplo de referencia)
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Se agito una mezcla de acido trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5- metil-1H-pirazol-1-il)ciclohexanocarboxflico (9,00 mg, 0,0176 mmol), clorhidrato de dimetilamina (14,4 mg, 0,176 mmol), TBTU (8,48 mg, 0,0264 mmol), DIPEA (0,0153 ml, 0,0881 mmol) y DCM (3 ml, 50 mmol) a t.a. durante 1 min. Se concentro la disolucion a vado, volvio a disolverse en MeOH (1 ml) y se purifico mediante HPLC. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,65-1,77 (m, 2H), 1,80 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,89-1,97 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,81 (m, J = 11,8, 11,8, 3,4, 3,3 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,65 (s.a., 3H), 4,16-4,30 (m, 1H), 5,06-5,15 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 9,0, 4,4 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 538,24/540,24 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,45 min (polar_3min, UPLC- ACQUITY).
Ejemplo 15: acido trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-
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1H-pirazoM-il)ciclohexanocarboxnico (Ejemplo de referencia)
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A una disolucion de trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H- pirazol-1-il)ciclohexanocarboxilato de etilo (20,0 mg, 0,0371 mmol) en MeOH (3 ml, 70 mmol) se le anadio hidroxido de litio (4,44 mg, 0,186 mmol) y H2O (1 ml, 60 mmol). Se agito la mezcla a t.a. durante 2 h. Se elimino el disolvente organico a vado y se extrajo el material con DCM y agua (pH = 2). Se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. EM(ES+): m/z = 511,19/513,19 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,44 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 16: trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H- pirazol-1-il)ciclohexanocarboxilato de etilo (Ejemplo de referencia)
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Se calento una mezcla de 5-bromo-3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (57,8 mg, 0,150 mmol), trans-4-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de etilo (60,0 mg, 0,166 mmol), Pd(PPh3)4 (8,70 mg, 0,00753 mmol), fluoruro de potasio (26,2 mg, 0,452 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (3 ml, 30 mmol) hasta 90°C durante 2 h. Se elimino el disolvente organico a vado y se extrajo el material con DCM y agua. Se purifico la fase organica mediante cromatografta en columna, eluyendo con MeOH al 1-3%/DCM. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. EM(ES+): m/z = 539,16/541,16 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 3,98 min (polar_5min, ZQ3).
Trans-4-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de etilo
A una disolucion de trans-4-(4-yodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)ciclohexanocarboxilato de etilo (100,0 mg, 0,2761 mmol) en THF (5 ml, 60 mmol) se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (0,5522 ml, 1,104 mmol) a t.a. y se agito la mezcla durante 30 min. Se anadio 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,2262 ml, 1,380 mmol) y se agito la mezcla a t.a. durante 2 h. Se extinguio la reaccion con NH4Cl sat. y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua y se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del tftulo como un aceite transparente. Se uso el material en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Trans-4-(4-yodo-3-metil-1H-pirazol-1-il)ciclohexanocarboxilato de etilo y trans-4-(4-yodo-5-metil-1H-pirazol-1- il)ciclohexanocarboxilato de etilo
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Se calento una mezcla de 3-metil-4-yodopirazol (500,0 mg, 2,404 mmol), ester eftlico del acido cis-4-(toluen-4- sulfoniloxi)-ciclohexanocarboxflico (1,569 g, 4,808 mmol), K2CO3 (664,4 mg, 4,808 mmol), 1,4,7,10,13,16- hexaoxaciclooctadecano (127,1 mg, 0,4808 mmol) y DMF (10 ml, 100 mmol) hasta 80°C durante la noche. Se extrajo el material con EtOAc y se lavo con agua (3x). Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatografta en columna, eluyendo con EtOAc al 10-20% en hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman los productos puros a vado para dar los compuestos del tftulo como aceites transparentes. Isomero 3-
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metilo: EM(ES+): m/z = 363,06 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1,61 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY). Isomero 5-metilo: EM(ES+): m/z = 363,06 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1,63 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Condiciones alternativas: A una disolucion de 3-metil-4-yodopirazol (1,529 g, 7,353 mmol) en DMF (20 ml, 200 mmol) se le anadio hidruro de sodio (176,4 mg, 7,353 mmol) y se agito hasta que paro el burbujeo. Se anadio ester efflico del acido cis-4-(toluen-4-sulfoniloxi)-ciclohexanocarboxftico (1,200 g, 3,676 mmol) y se calento la mezcla hasta 80°C durante la noche. Se extrajo el material con EtOAc y se lavo con agua (3x). Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 10-20% en hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman los productos puros a vado para dar los compuestos del tftulo como aceites transparentes.
Ester efflico del acido cis-4-(toluen-4-sulfoniloxi)-ciclohexanocarboxflico
A una disolucion de cis-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (4,30 g, 25,0 mmol), cloruro de p-toluenosulfonilo (7,14 g, 37,4 mmol) y DCM (100 ml, 2000 mmol) se le anadio trietilamina (6,96 ml, 49,9 mmol) a t.a. Se agito la mezcla a 25°C durante la noche. Se transfirio la disolucion a un embudo de decantacion, se lavo con HCl 2 M para eliminar la base, entonces se lavo con NaHCO3 sat. Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 10-20%/hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un aceite transparente. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): 8 = 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,52-1,67 (m, 8H), 2,31-2,40 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,66 (s.a., 1H), 7,47 (m, J = 7,8 Hz, 2H), 7,80 (m, J = 8,3 Hz, 2H).
Cis-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo
A una disolucion de acido cis-4-hidroxiciclohexanocarboxflico (4,00 g, 27,7 mmol) en EtOH (20 ml, 300 mmol) se le anadio acido sulfurico (0,1 ml, 2 mmol) y se calento la disolucion hasta 70°C durante 2 h. Tras enfriar a t.a., se anadio lentamente disolucion de Na2CO3 para llevar a pH = 8. Se elimino el disolvente organico a vado y se extrajo el material con EtOAc y se lavo con agua. Se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del tftulo como un aceite transparente. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42-1,56 (m, 6H), 1,731,86 (m, 2H), 2,26-2,39 (m, 1H), 3,60-3,71 (m, 1H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,38 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
Ejemplo 17: trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H- pirazol-1-il)-N-metilciclohexanocarboxamida (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14, usando clorhidrato de metilamina en lugar de clorhidrato de dimetilamina. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,67-1,78 (m, 2H), 1,80 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,94-2,05 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,25-2,34 (m, 1H), 2,74 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 3,65 (s.a., 3H), 4,16-4,27 (m, 1H), 5,10 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 9,1, 3,8 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,92 (d, J = 4,5 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 524,20/526,21 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,39 min (polar_3min, UPLC- ACQUITY).
Ejemplo 18: trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H- pirazol-1-il)ciclohexanocarboxamida (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14, usando cloruro de amonio en lugar de clorhidrato de dimetilamina. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,62-1,76 (m, 2H), 1,80 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,89-2,08 (m, 6H), 2,22 (s,
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3H), 2,30-2,40 (m, 1H), 3,64 (s.a., 3H), 4,15-4,26 (m, 1H), 5,10 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,84-6,93 (m, 1H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,11 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 510,19/512,20 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,35 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 19: trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-3-metil-1H- pirazol-1-il)ciclohexanocarboxamida (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14, usando cloruro de amonio en lugar de clorhidrato de dimetilamina. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,60-1,75 (m, 2H), 1,80 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,82-1,94 (m, 2H), 2,002,07 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,15-2,26 (m, 2H), 2,29-2,39 (m, 1H), 3,64 (s.a., 3H), 4,11 (dddd, J = 11,8, 8,0, 3,9, 3,8 Hz, 1H), 5,10 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 6,83-6,94 (m, 1H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,15 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 510,20/512,21 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,36 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 20: Acido trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifeml)etM]-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-M}-3- metiMH-pirazoM-M)ciclohexanocarboxilico (Ejemplo de referencia)
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A una disolucion de trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-3-metil-1H- pirazol-1-il)ciclohexanocarboxilato de etilo (20,0 mg, 0,0371 mmol) en MeOH (3 ml, 70 mmol) se le anadio hidroxido de litio (4,44 mg, 0,186 mmol) y H2O (1 ml, 60 mmol). Se agito la mezcla a t.a. durante 2 h. Se elimino el disolvente organico a vado y se extrajo el material con DCM y agua (pH = 2). Se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. EM(ES+): m/z = 511,20/513,20 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,45 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 21: trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-3-metil-1H- pirazol-1-il)ciclohexanocarboxilato de etilo (Ejemplo de referencia)
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Se calento una mezcla de 5-bromo-3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (57,8 mg, 0,150 mmol), trans-4-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de etilo (60,0 mg, 0,166 mmol), Pd(PPh3)4 (8,70 mg, 0,00753 mmol), fluoruro de potasio (26,2 mg, 0,452 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (3 ml, 30 mmol) hasta 90°C durante 2 h. Se elimino el disolvente organico a vado y se extrajo el material con DCM y agua. Se purifico la fase organica mediante cromatograffa en columna, eluyendo con MeOH al 1-3%/DCM. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. EM(ES+): m/z = 539,18/541,20 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,70 min (polar_3min, UPLC- ACQUITY).
Trans-4-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de etilo
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A una disolucion de trans-4-(4-yodo-3-metil-1H-pirazol-1-il)ciclohexanocarboxilato de etilo (120,0 mg, 0,3313 mmol) en THF (6 ml, 80 mmol) se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (0,66 ml, 1,3 mmol) a t.a. y se agito la mezcla durante 30 min. Se anadio 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,27 ml, 1,7 mmol) y se agito la mezcla a t.a. durante 2 h. Se extinguio la reaccion con NH4Cl sat. y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua y se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del tftulo como un aceite transparente.
Ejemplo 22: trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-3-metil-1H- pirazol-1-il)-N-metilciclohexanocarboxamida (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14, usando clorhidrato de metilamina en lugar de clorhidrato de dimetilamina. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,63-1,75 (m, 2H), 1,80 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,86 (dd, J = 12,5, 3,2 Hz, 2H), 1,97 (s.a., 2H), 2,13 (s, 3H), 2,17 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 3,64 (s.a., 3H), 4,06-4,16 (m, 1H), 5,10 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,85-6,94 (m, 1H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,16 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 524,22/526,22 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,39 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 23: trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-3-metil-1H- pirazol-1-il)-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,62-1,74 (m, 2H),
1,79 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,83-1,97 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,14-2,21 (m, 2H), 2,72-2,83 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,63 (s.a., 3H), 4,12 (m, J = 11,6, 11,6, 3,8, 3,7 Hz, 1H), 5,02-5,14 (m, 1H), 6,88 (dd, J = 9,1,4,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,13 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 538,24/540,24 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,46 min (polar_3min, UPLC-ACOUITY).
Ejemplo 24: trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-3,5-dimetil- 1H-pirazol-1-il)-N-metilciclohexanocarboxamida (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 14, usando clorhidrato de metilamina. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,72 (dd, J = 11,4, 5,6 Hz, 2H), 1,79 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,92-2,02 (m, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,28 (tt, J = 12,1, 3,0 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 3,63 (s.a., 3H), 4,10-4,18 (m, 1H), 5,09 (q, J = 7,1 Hz, 1H),
6,88 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 538,24/540,25 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,39 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 25: acido trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-3,5-
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dimetil-1H-pirazoM-il)ciclohexanocarboxnico (Ejemplo de referencia)
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A una disolucion de trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,5-dimetil- 1H-pirazol-1-il)ciclohexanocarboxilato de etilo (9,00 mg, 0,0163 mmol) en MeOH (1 ml, 30 mmol) se le anadio hidroxido de litio (1,95 mg, 0,0814 mmol) y H2O (0,4 ml, 20 mmol). Se agito la mezcla a t.a. durante 2 h. Se elimino el disolvente organico a vado y se extrajo el material con DCM y agua a pH 2. Se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del tttulo como un solido blanco. EM(ES+): m/z = 525,21/527,21 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,45 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 26: trans-4-(4-(3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-3,5-dimetil- 1H-pirazol-1-il)ciclohexanocarboxilato de etilo (Ejemplo de referencia)
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Se calento una mezcla de 5-bromo-3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (57,8 mg, 0,150 mmol), trans-4-[3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de etilo (62,3 mg, 0,166 mmol), Pd(PPh3)4 (8,70 mg, 0,00753 mmol), fluoruro de potasio (26,2 mg, 0,452 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (3 ml, 30 mmol) hasta 90°C durante 2 h. Se elimino el disolvente organico a vado y se extrajo el material con DCM y agua. Se purifico la fase organica mediante cromatograffa en columna, eluyendo con MeOH al 1-3%/DCM. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tttulo como un solido blanco. EM(ES+): mlz = 553,24/555,24 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,71 min (polar_3min, UPLC- ACQUITY).
Trans-4-[3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexanocarboxilato de etilo
A una disolucion de trans-4-(4-yodo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)ciclohexanocarboxilato de etilo (100,0 mg, 0,2658 mmol) en THF (5 ml, 60 mmol) se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (0,5316 ml, 1,063 mmol) a t.a. y se agito la mezcla durante 30 min. Se anadio 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,2178 ml, 1,329 mmol) y se agito la mezcla a t.a. durante la noche. Se extinguio la reaccion con NH4Cl sat. y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua y se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del tttulo como un aceite transparente.
Trans-4-(4-yodo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)ciclohexanocarboxilato de etilo
Se calento una mezcla de 3,5-dimetil-4-yodopirazol (300,0 mg, 1,351 mmol), ester etflico del acido cis-4-(toluen-4- sulfoniloxi)-ciclohexanocarboxflico (573,4 mg, 1,756 mmol), K2CO3 (373,5 mg, 2,702 mmol), 1,4,7,10,13,16- hexaoxaciclooctadecano (71,43 mg, 0,2702 mmol) y DMF (6 ml, 70 mmol) hasta 80°C durante la noche. Se extrajo el material con EtOAc y se lavo con agua (3x). Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 10-20% en hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tttulo como un aceite transparente. EM(ES+): m/z =
377,03 (100) [MH+]. HPLC: tR = 3,74 min (polar_5min, ZQ3).
Ejemplo 27: trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H- pirazol-1 -il)ciclohexanol
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 5. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,42-1,59 (m, 2H),
1,80 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,89-2,14 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 3,52-3,76 (m, 4H), 4,06-4,25 (m, 1H), 5,03-5,15 (m, 1H),
6,89 (dd, J = 8,7, 3,9 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,39 (s.a., 1H), 7,46 (s, 1H), 8,09 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 483,17/485,19 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,43 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Trans-4-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol
A una disolucion de trans-4-(4-yodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)ciclohexanol (150,0 mg, 0,4900 mmol) en THF (9 ml, 100 mmol) se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (0,73 ml, 1,5 mmol) a t.a. y se agito la mezcla durante 30 min. Se anadio 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,32 ml, 2,0 mmol) y se agito la mezcla a t.a. durante 2 h. Se extinguio la reaccion con NH4O sat. y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua y se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del tftulo como un aceite transparente.
Trans-4-(4-yodo-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)ciclohexanol
Se calento una mezcla de 1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4-yodo-5-metil-1H-pirazol (300,0 mg, 0,8616 mmol), p- toluenosulfonato de piridinio (433,0 mg, 1,723 mmol), acetona (10 ml, 200 mmol) y H2O (10 ml, 800 mmol) hasta 60°C durante la noche para formar la cetona. Se elimino el disolvente organico a vado y se extrajo el material con DCM y agua. Se seco la fase organica a vado, volvio a disolverse en EtOH (7 ml, 100 mmol) y se anadio borohidruro de sodio (39,12 mg, 1,034 mmol). Se agito la mezcla a t.a. durante 3 h. Se concentro el material a vado, se extrajo con EtOAc y se lavo con agua (3x). Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con MeOH al 1-2%/eter dietflico. Se eluyo primero el producto cis, seguido del producto trans. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. EM(ES+): m/z = 307,02 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1,26 min (polar_3min, UPLC- ACQUITY).
1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4-yodo-3-metil-1H-pirazol y 1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4-yodo-5-metil-1H-pirazol
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Se calento una mezcla de 4-yodo-5-metil-1H-pirazol (1,00 g, 4,81 mmol), 4-metilbencenosulfonato de 1,4- dioxaespiro[4.5]dec-8-ilo (3,004 g, 9,615 mmol), K2CO3 (1,329 g, 9,615 mmol), 1,4,7,10,13,16- hexaoxaciclooctadecano (254,1 mg, 0,9615 mmol) y DMF (15 ml, 190 mmol) hasta 80°C durante 72 horas. Se extrajo el material con EtOAc y se lavo con agua (3x). Se purifico la fase organica mediante cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 10-20%/hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman los regioisomeros separados a vado para dar los compuestos del tftulo como solidos blancos. Isomero 3-metilo: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,03 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 4,66 (s, 1H), 7,68 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 281,01 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1,22 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY). Isomero 5-metilo: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,08 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,63 (s, 1H), 7,44 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 281,01 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1,19 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 28: trans-4-(4-(3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-3-metil-1H- pirazol-1-il)ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 5. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,42-1,55 (m, 2H),
1,81 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,85-1,97 (m, 2H), 2,06-2,19 (m, 7H), 3,58-3,74 (m, 4H), 4,05-4,17 (m, 1H), 5,05-5,17 (m, 1H), 6,92 (s.a., 1H), 7,10 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,47 (s.a., 1H), 7,72 (s, 1H), 8,16 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 483,19/485,20 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,44 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Trans-4-[3-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol
A una disolucion de trans-4-(4-yodo-3-metil-1H-pirazol-1-il)ciclohexanol (150,0 mg, 0,4900 mmol) en THF (9 ml, 100 mmol) se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (0,7349 ml, 1,470 mmol) a t.a. y se agito la mezcla durante 30 min. Se anadio 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,3212 ml, 1,960 mmol) y se agito la mezcla a t.a. durante 2 h. Se extinguio la reaccion con NH4Cl sat. y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua y se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del tftulo como un aceite transparente.
Trans-4-(4-yodo-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)ciclohexanol
Se calento una mezcla de 1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4-yodo-3-metil-1H-pirazol (300,0 mg, 0,8616 mmol), p- toluenosulfonato de piridinio (433,0 mg, 1,723 mmol), acetona (10 ml, 200 mmol) y H2O (10 ml, 800 mmol) hasta 60°C durante la noche para formar la cetona. Se elimino el disolvente organico a vado y se extrajo el material con DCM y agua. Se seco la fase organica a vado, volvio a disolverse en EtOH (7 ml, 100 mmol) y se anadio borohidruro de sodio (39,12 mg, 1,034 mmol). Se agito la mezcla a t.a. durante 3 h. Se concentro el material a vado, se extrajo con EtOAc y se lavo con agua (3x). Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con MeOH al 1-2%/eter dietflico. Se eluyo primero el producto cis, seguido del producto trans. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. EM(ES+): m/z = 307,02 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1,25 min (polar_3min, UPLC- ACQUITY).
Ejemplo 29: 3-[(1S)-1-(2-doro-3-fluoro-6-metoxifenM)etM]-5-[1-metN-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-4-M]-1H-
pirrolo[2,3-b]piridina (Ejemplo de referencia)
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Se calento una mezcla de 3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-etil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (9,00 mg, 0,0209 mmol), 4-bromo-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (9,57 mg, 0,0418 mmol), Pd(PPha)4 (1,21 mg, 0,00104 mmol), K2CO3 (0,00866 g, 0,0627 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (0,8 ml, 8 mmol) en un reactor de microondas a 95°C durante 20 min. Se uso la disolucion directamente en la purificacion por HPLC y se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,78 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,62 (s.a., 3H), 3,96 (s, 3H), 5,08 (q, J =
6,9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9,1,4,3 Hz, 1H), 7,01-7,09 (m, 1H), 7,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 453,11/455,11 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,36 min (polar_3min, UPLC- ACQUITY).
3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-etil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se calento una suspension de 5-bromo-3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (303,8 mg, 0,7919 mmol), bis(pinacolato)diboro (294,2 mg, 1,158 mmol), dicloruro de (1,1'bis-(difenilfosfino)- ferroceno)paladio (70,7 mg, 0,0966 mmol) y acetato de potasio (239,0 mg, 2,435 mmol) en dioxano (7 ml) a 80°C a lo largo del transcurso de 20,5 h. Se retiro el matraz de reaccion del calor y se anadieron reactivos adicionales
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[bis(pinacolato)diboro (290,3 mg, 1,143 mmol), dicloruro de (1,1'bis-(difenilfosfino)-ferroceno)paladio (59,7 mg, 0,0816 mmol) y acetato de potasio (245,6 mg, 2,502 mmol)] en dioxano (3 ml). Entonces se calento la reaccion otra vez a 80°C durante 8 h adicionales. Se retiro la reaccion otra vez del calor y se anadieron reactivos adicionales [bis(pinacolato)diboro (319,9 mg, 1,260 mmol), dicloruro de (1,1'bis-(difenilfosfino)-ferroceno)paladio (79,8 mg, 0,109 mmol) y acetato de potasio (267,2 mg, 2,722 mmol)] en dioxano (3 ml) y se calento la mezcla de reaccion hasta 80°C durante 4 h adicionales. Se enfrio la reaccion hasta temperatura ambiente y se concentro a vado. Se disolvio el material bruto en una mezcla de CH2O2 y MeOH, se adsorbio sobre cartucho de carga de gel de sflice preenvasado (RediSep Rf de 25 gramos) y se purifico usando el sistema Teledyne ISCO [RediSep Rf (columna de sflice de 24 gramos)], usando a gradiente de EtOAc al 30-50%:Heptano. Se agruparon todas las fracciones que conteman producto y se concentraron a vado. Se purifico el material una segunda vez mediante el sistema Teledyne/lScO [RediSep Rf cartucho de sflice precargado de 5 g / columna de sflice de 12 g], eluyendo con un sistema disolvente EtOAc al 10-80%:Heptano. Se combinaron las fracciones que conteman producto y se concentraron a vado. Se disolvio el residuo de producto en EtOAc irftnimo y se precipito con heptano; se separo el solido por filtracion y se seco, dando el compuesto del tftulo como un solido blanquecino. Se concentro el filtrado a vado y se volvio a cristalizar una segunda vez, dando una segunda cosecha del compuesto del tftulo. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 = 11,53 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,33 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 5,04 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,75 (s.a., 3H), 1,74 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 2,0 Hz, 12H). EM (ES+): m/z 429,96/430,91/432,96 (49/100/73) [MH+]. HPLC: tR = 4,02 min (ZQ3, polar_5min).
Ejemplo 30: 1-[4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-1-il]-2-metilpropan-2-ol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 29. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,22 (s, 6H), 1,79 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,64 (s.a., 3H), 4,17 (s, 2H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,88 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,14 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 511,13/513,14 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,63 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
1-[4-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilpropan-2-ol
A una mezcla de 4-bromo-3-trifluorometil-1H-pirazol (200,0 mg, 0,9304 mmol), K2CO3 (200,0 mg, 1,447 mmol) y DMF (3 ml, 40 mmol) se le anadio 2,2-dimetiloxirano (0,5 ml, 6 mmol) y se calento la mezcla hasta 90°C durante 2 h en un tubo sellado. Se transfirio el material a un embudo de decantacion, extrayendo con EtOAc y lavandose con agua (3x). Se cargo la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 10- 30%/heptano. Se concentraron las fracciones que conteman el producto 3-trifluorometilo a vado para dar el compuesto del tftulo como un aceite marron. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,17 (s, 6H), 4,13 (s, 2H), 7,87 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 287,00/289,00 (100/100) [MH+]. HPLC: tR = 1,35 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 31: (1R,2S,4S)-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil- 1H-pirazol-1-il)ciclopentano-1,2-diol
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 29. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,80 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,14-2,26 (m, 7H), 3,64 (s.a., 3H), 4,35 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 5,07 (dt, J = 14,8, 7,4 Hz, 2H), 6,85-6,93 (m, 1H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 485,08/487,09 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 3,08 min (polar_5min, ZQ3).
(1R,2S,4s)-4-(4-yodo-5-metil-1 H-pirazol-1-il)ciclopentano-1,2-diol
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A una disolucion de 1-(ciclopent-3-en-1-il)-4-yodo-5-metil-1H-pirazol (3,00 g, 10,9 mmol) en una mezcla de acetona/agua (67,5 ml, 8:1) se anadio N-metilmorfolina-N-oxido (2,10 g, 18,6 mmol) a temperatura ambiente. Tras 2 minutes, se anadio OsO4 (138 mg, 0,547 mmol) y entonces se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18 h. Se extinguio la mezcla de reaccion mediante la adicion de Na2S2O3 acuoso (0,2 M, 30 ml) y se extrajo con cloruro de metileno. Se lavo la fase organica con Na2S2O3 acuoso, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. Se purifico el residuo bruto mediante cromatograffa en columna usando acetato de etilo dando el compuesto del tftulo como un aceite viscoso. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 8 = 7,30 (s, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,34 (s.a., 2H), 3,72 (s.a., 2H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (m, 4H) y 2,17 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, CDCh): 8 = 151,30, 133,82, 72,90, 59,38, 59,08, 38,76, 14,36 y 13,84.
1-(ciclopent-3-en-1-il)-4-yodo-5-metil-1H-pirazol y 1-(ciclopent-3-en-1-il)-4-yodo-3-metil-1H-pirazol
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A una disolucion helada de 3-metil-4-yodo-1H-pirazol (6,00 g, 28,8 mmol) en DMF (20 ml) se le anadio NaH (60%,
1,3 g, 34,5 mmol) en porciones y se agito a temperatura ambiente durante 1 h. A esta se le anadio ester ciclopent-3- emlico del acido metasulfonico (5,13 g, 31,7 mmol) y se calento a 60°C durante la noche. Se vertio la mezcla de reaccion en agua y se extrajo con acetato de etilo (60 ml). Se lavo la fase de acetato de etilo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. Se purifico el residuo bruto mediante cromatograffa en columna usando acetato de etilo al 5% en hexano para dar los compuestos del tftulo separados como aceites. Isomero 3-metilo: 1H- RMN (300 MHz, CDCh): 8 = 7,45 (s, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,99 (m, 1H), 2,82 (m, 4H), 2,32 (s, 3H). Isomero 5-metilo: 1H- RMN (300 MHz, CDCh): 8 = 7,36 (s, 1H), 5,77 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,68-2,61 (m, 2H) y 2,22 (s, 3H).
Ester ciclopent-3-emlico del acido metasulfonico
A una disolucion de 3-ciclopenten-1-ol (9,00 g, 107 mmol) en cloruro de metileno seco (150 ml) se le anadio TEA (23,0 ml, 160 mmol) seguido de DMAP (100 mg). A esta disolucion se le anadio lentamente cloruro de metanosulfonilo (14,72 g, 128 mmol) a 10-20°C a lo largo de 15 minutos y se agito durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reaccion se le anadio NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se separo la fase organica, se lavo con agua, seguido de salmuera y se seco sobre NaSO4. Se filtro y se concentro para dar el compuesto del tftulo como un aceite que se uso sin purificacion en la siguiente reaccion. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 8 = 5,72 (s, 2H), 5,38 (mC, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,81-2,61 (m, 4H).
Ejemplo 32: (1R,2S,4S)-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-3-metil- 1H-pirazol-1-il)ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo de referencia)
imagen72
Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 29. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,80 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,17-2,31 (m, 4H), 3,64 (s.a., 3H), 4,25-4,36 (m, 2H), 4,92-5,03 (m, 1H), 5,10 (q, J = 7,2 Hz, 1H),
6,89 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,03-7,12 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,45 (s.a., 1H), 7,70 (s, 1H), 8,07-8,17 (m, 1H). EM(ES+): m/z = 485,08/487,08 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 3,11 min (polar_5min, ZQ3).
(1R,2S,4s)-4-(4-yodo-3-metil-1 H-pirazol-1-il)ciclopentano-1,2-diol
A una disolucion de 1-(ciclopent-3-en-1-il)-4-yodo-3-metil-1H-pirazol (1,50 g, 5,47 mmol) en una mezcla de acetona/agua (36 ml, 8:1) se le anadio N-metilmorfolina-N-oxido (1,09 g, 9,30 mmol) a temperatura ambiente. Tras 2 minutos, se anadio OsO4 (69 mg, 0,273 mmol) y entonces se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18 h. Se extinguio la mezcla de reaccion mediante la adicion de Na2S2O3 acuoso (0,2 M, 30 ml) y se extrajo con cloruro de metileno. Se lavo la fase organica con Na2S2O3 acuoso, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. Se purifico el residuo bruto mediante cromatograffa en columna usando acetato de etilo dando el compuesto del tftulo como un solido incoloro. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 8 = 7,39 (s, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,39 (s.a., 2H), 3,04 (s, 2H), 2,23 (s, 3H) y 2,17 (m, 4H). 13C-RMN (75 MHz, CDCla): 8 = 143,30, 143,23, 139,88, 73,22, 59,49,
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56,44, 38,31 y 11,55.
Ejemplo 33: (1R,2S,4S)-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-3,5-
dimetil-1H-pirazol-1-il)ciclopentano-1,2-diol (Ejemplo de referencia)
imagen73
Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 29. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,80 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,16-2,23 (m, 4H), 3,64 (s.a., 3H), 4,36 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 5,01 (quint, J = 7,8 Hz, 1H),
5,09 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 9,2, 4,2 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 499,14/501,13 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 3,12 min (polar_5min, ZQ3).
(1R,2S,4s)-4-(4-yodo-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)ciclopentano-1,2-diol
A una disolucion de 1-(ciclopent-3-en-1-il)-4-yodo-3,5-dimetil-1H-pirazol (3,90 g, 13,5 mmol) en una mezcla de acetona/agua (90 ml, 8:1) se le anadio N-metilmorfolina-N-oxido (3,0 g, 26 mmol) a temperatura ambiente. Tras 2 minutos, se anadio OsO4 (120 mg, 0,472 mmol) y entonces se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18 h. Se extinguio la mezcla de reaccion mediante la adicion de Na2S2O3 acuoso (0,2 M, 30 ml) y se extrajo con cloruro de metileno. Se lavo la fase organica con Na2S2O3 acuoso, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. Se purifico el residuo bruto mediante cromatograffa en columna usando acetato de etilo dando el compuesto del tttulo como un solido incoloro. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 8 = 4,90 (m, 1H), 4,43 (s.a., 2H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (m, 4H), 2,17 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, CDCla): 8 = 149,57, 140,36, 73,19, 62,87, 56,07, 38,33, 14,36, 12,23.
1-(Ciclopent-3-en-1-il)-4-yodo-3,5-dimetil-1H-pirazol
A una disolucion helada de 3,5-dimetil-4-yodo-1H-pirazol (5,00 g, 22,5 mmol) en DMF (15 ml) se le anadio NaH (60%, 1,08 g, 27 mmol) en porciones y se agito a temperatura ambiente durante 1 h. A esta se le anadio ester ciclopent-3-emlico del acido metasulfonico (4,00 g, 24,7 mmol) y se calento a 60°C durante la noche. Se vertio la mezcla de reaccion en agua y se extrajo con acetato de etilo (60 ml). Se lavo la fase de acetato de etilo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. Se purifico el residuo bruto mediante cromatograffa en columna usando acetato de etilo al 5-10% en hexano para dar el compuesto del tftulo como un aceite. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 = 5,75 (s, 2H), 4,97 (m, 1H), 2,79 (d, 4H, J = 7,2 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 34: (2R)-3-[4-{3-[(1S)-1-(2-doro-3-fluoro-6-metoxifeml)etM]-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-M}-3-
(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]propano-1,2-diol (Ejemplo de referencia)
imagen74
Se calento una mezcla de 3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-etil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (10,0 mg, 0,0232 mmol), 4-bromo-1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-3- (trifluorometil)-1H-pirazol (15,3 mg, 0,0464 mmol), Pd(PPh3)4 (1,34 mg, 0,00116 mmol), K2CO3 (9,63 mg, 0,0696 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (0,5 ml, 5 mmol) en un reactor de microondas a 95°C durante 20 min. Se anadio HCl 12M en H2O (0,1 ml, 1 mmol) y se calento la disolucion hasta 45°C durante 1 h. Se uso la disolucion directamente en la purificacion por HPLC y se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vacfo para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,79 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,56 (d, J =
5,3 Hz, 2H), 3,63 (s.a., 3H), 4,04 (dd, J = 8,1, 3,8 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 13,9, 8,1 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 13,9, 3,8 Hz, 1H), 5,10 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9,0, 4,2 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,13 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 513,06/515,06 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 3,26 min (polar_5min, ZQ3).
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4-bromo-1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 4-bromo-1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il]metil}-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
imagen75
Se calento una mezcla de 4-bromo-3-trifluorometil-1H-pirazol (400,0 mg, 1,861 mmol), ester (S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-ilmetilico del acido tolueno-4-sulfonico (799,2 mg, 2,791 mmol), K2CO3 (400,0 mg, 2,894 mmol) y DMF (6 ml, 80 mmol) hasta 90°C durante 2 h. Se extrajo el material con EtOAc, lavandose con agua (3x). Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice y se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 10-30%/heptano. Se concentraron las fracciones que conteman cada producto puro a vacfo para dar los compuestos del tttulo como aceites transparentes. Isomero 3-trifluorometilo: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,31 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 3,78 (dd, J = 8,6, 5,8 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 8,8, 6,6 Hz, 1H), 4,22-4,31 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 14,1, 4,0 Hz, 1H), 4,41-4,49 (m, 1H), 7,92 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 329,01/331,01 (100/100) [MH+]. HPLC: tR = 1,59 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY). Isomero 5-trifluorometilo: EM(ES+): m/z = 329,01/331,01 (100/100) [MH+]. HPLC: tR =
1,62 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 35: (2R)-3-[4-{3-[(1S)-1-(2-doro-3-fluoro-6-metoxifeml)etM]-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-M}-5-
(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]propano-1,2-diol (Ejemplo de referencia)
imagen76
Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 34. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,79 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,50-3,72 (m, 5H), 4,15 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 14,0, 8,2 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 14,1, 4,3 Hz, 1H),
5,09 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,09 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 513,06/515,05 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 3,24 min (polar_5min, ZQ3).
Ejemplo 36: (2S)-3-[4-{3-[(1S)-1-(2-doro-3-fluoro-6-metoxifeml)etM]-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-M}-5-
(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]propano-1,2-diol (Ejemplo de referencia)
imagen77
Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 34. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,79 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 3,50-3,61 (m, 2H), 3,63 (s.a., 3H), 4,08-4,19 (m, 1H), 4,30 (dd, J = 14,1, 8,1 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 14,1,4,3 Hz, 1H), 5,09 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 9,0, 4,4 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 513,06/515,05 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 3,24 min (polar_5min, ZQ3).
4-bromo-1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 4-bromo-1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il]metil}-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
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Se calento una mezcla de 4-bromo-3-trifluorometil-1H-pirazol (400,0 mg, 1,861 mmol), ester (R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-ilmetilico del acido tolueno-4-sulfonico (799,2 mg, 2,791 mmol), K2CO3 (400,0 mg, 2,894 mmol) y DMF (6 ml, 80 mmol) hasta 90°C durante 2 h. Se extrajo el material con EtOAc, lavandose con agua (3x). Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice y se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 10-30%/heptano. Se concentraron las fracciones que conteman cada producto puro a vacfo para dar los compuestos del tttulo como aceites transparentes. Isomero 3-trifluorometilo: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,34 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 3,78 (dd, J = 8,8, 5,8 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 8,7, 6,4 Hz, 1H), 4,22-4,30 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 14,1, 4,0 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 5,8, 4,3 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 329,01/331,01 (100/100) [MH+]. HPLC: tR = 1,59 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY). Isomero 5-trifluorometilo: EM(ES+): m/z = 329,01/331,01 (100/100) [MH+]. HPLC: tR =
1,62 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 37: (2S)-3-[4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifeml)etM]-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-M}-3-
(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]propano-1,2-diol (Ejemplo de referencia)
imagen79
Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 34. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,78 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,56 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,64 (s.a., 3H), 3,98-4,08 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 13,9, 8,1 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 14,0, 3,7 Hz, 1H), 5,10 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9,1,4,3 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,10-8,14 (m, 1H). EM(ES+): m/z = 513,06/515,05 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 3,24 min (polar_5min, ZQ3).
Ejemplo 38: 4-{3-((1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1-metil-1H-pirazol-5- amina (Ejemplo de referencia)
imagen80
Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 29. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,80 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,69 (s.a., 3H), 5,09-5,18 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 9,0, 3,9 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,50 (s.a., 1H), 8,18 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 400,13/402,13 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,33 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 39: 4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1-metil-1H-pirazol-3- carboxamida (Ejemplo de referencia)
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Se agito una mezcla de acido 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-carbox^lico (20,0 mg, 0,0976 mmol), NH4CI (52,2 mg, 0,976 mmol), TBTU (62,6 mg, 0,195 mmol), DIPEA (0,0340 ml, 0,195 mmol) y DMF (2 ml, 20 mmol) a t.a. durante 10 min. Se extrajo el material con EtOAc y se lavo con NaHCO3 sat. (3x) para eliminar el material de partida acido carboxflico. Se concentro la fase organica a vado. Se anadieron 3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-etil]-5- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,0 mg, 0,0348 mmol), dicloruro de (1,1’bis- (difenilfosfino)-ferroceno)paladio (3,57 mg, 0,00488 mmol), K2CO3 (20,2 mg, 0,146 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (1 ml, 10 mmol) y se calento la mezcla hasta 95°C durante 30 min. Se uso la disolucion directamente en la purificacion por HPLC y se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,80 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,70 (s.a., 3H), 3,96 (s, 3H), 5,14 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 9,2, 4,2 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,22 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 428,11/430,12 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,33 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 40: trans-4-[4-{3-[(1S)-1-(2-doro-3-fluoro-6-metoxifeml)etM]-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-M}-5-
(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
imagen82
Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 29. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,40-1,55 (m, 2H), 1,79 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,00-2,05 (m, 2H), 2,07-2,21 (m, 4H), 3,64 (s.a., 3H), 3,66-3,73 (m, 1H), 4,31 (dddd, J = 15,0, 7,5, 3,8, 3,5 Hz, 1H), 5,04-5,14 (m, 1H), 6,88 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,42 (s.a., 1H), 7,54 (s, 1H), 8,06 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 537,14/539,16 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,59 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
trans-4-[4-bromo-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol
Se calento una mezcla de 4-bromo-1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol (500 mg, 1,41 mmol), p-toluenosulfonato de piridinio (800 mg, 3 mmol), acetona (20 ml, 300 mmol) y H2O (20 ml, 1000 mmol) hasta 60°C durante la noche para formar la cetona. Se elimino el disolvente organico a vado y se extrajo el material con DCM y agua. Se seco la fase organica a vado, volvio a disolverse en EtOH (10 ml, 200 mmol) y se anadio borohidruro de sodio (79,89 mg, 2,112 mmol). Se agito la mezcla a t.a. durante 3 h. Se concentro el material a vado, se extrajo con EtOAc y se lavo con agua (3x). Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con Et2O. Se eluyo primero el producto cis, seguido del producto trans. Se concentraron las fracciones que conteman el producto trans puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. EM(ES+): m/z = 313,02/315,02 (100/100) [MH+]. HPLC: tR = 1,46 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
4-bromo-1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol y 4-bromo-1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5- (trifluorometil)-1 H-pirazol
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Se calento una mezcla de 4-bromo-3-trifluorometil-1H-pirazol (1,50 g, 6,98 mmol), 4-metilbencenosulfonato de 1,4- dioxaespiro[4.5]dec-8-ilo (2,834 g, 9,071 mmol), K2CO3 (1,929 g, 13,96 mmol) y DMF (22 ml, 280 mmol) hasta 90°C durante 2 horas. Se extrajo el material con EtOAc y se lavo con agua (3x). Se purifico la fase organica mediante
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cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 10-20%/hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman los regioisomeros separados a vado para dar los compuestos del tftulo como solidos blancos. Isomero 3- trifluorometilo: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,73 (td, J = 12,9, 5,3 Hz, 2H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,02-2,18 (m, 4H), 3,91-4,03 (m, 4H), 4,31 (dt, J = 10,4, 5,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 355,02/357,02 (100/100) [MH+]. HPLC: tR = 1,63 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY). Isomero 5-trifluorometilo: EM(ES+): m/z = 355,02/357,02 (100/100) [MH+]. HPLC: tR = 1,58 min (polar_3min, UPLC-ACQU)TY).
Ejemplo 41: 4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1,3-dimetil-1H-pirazol-
5-carboxamida (Ejemplo de referencia)
imagen84
Se agito una mezcla de acido 4-bromo-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carbox^lico (20,0 mg, 0,0913 mmol), NH4O (48,8 mg, 0,913 mmol), TBTU (58,6 mg, 0,183 mmol), DIPEA (0,159 ml, 0,913 mmol) y DMF (2 ml, 20 mmol) a t.a. durante 10 min. Se extrajo el material con EtOAc y se lavo con NaHCO3 sat. (3x) para eliminar el material de partida acido carboxflico. Se concentro la fase organica a vado. Se anadieron 3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-etil]-5- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,0 mg, 0,0348 mmol), dicloruro de (1,1'bis- (difenilfosfino)-ferroceno)paladio (3,34 mg, 0,00456 mmol), K2CO3 (18,9 mg, 0,137 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (1 ml, 10 mmol) y se calento la mezcla hasta 95°C durante 30 min. Se uso la disolucion directamente en la purificacion por HPLC y se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,80 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,66 (s.a., 3H), 3,95 (s, 3H), 5,11 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9,0, 4,2 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,07 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 442,14/444,14 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,37 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 42: (4-{3-((1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1-metil-1H-pirazol-3- il)metanol (Ejemplo de referencia)
imagen85
A una disolucion de acido 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-carboxflico (20,0 mg, 0,0976 mmol) en THF (3 ml, 40 mmol) se le anadio BH3THF de 1,0 M en THF (0,49 ml, 0,49 mmol) y se calento la disolucion resultante hasta 60°C durante la noche. Se extrajo el material con EtOAc y se lavo con NaHCO3 sat. (3x) para eliminar el material de partida acido carboxflico. Se concentro la fase organica a vado. Se anadieron 3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-etil]-5- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,0 mg, 0,0348 mmol), dicloruro de (1,1'bis- (difenilfosfino)-ferroceno)paladio (3,57 mg, 0,00488 mmol), K2CO3 (20,2 mg, 0,146 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (1 ml, 10 mmol) y se calento la mezcla hasta 95°C durante 30 min. Se uso la disolucion directamente en la purificacion por HPLC y se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,80 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,68 (s.a., 3H), 3,90 (s, 3H), 4,45-4,55 (m, 2H), 5,10-5,16 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 9,1,4,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,27 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 415,12/417,13 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,35 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 43: 4-(3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1-metil-1H-pirazol-5- carboxamida (Ejemplo de referencia)
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30
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imagen86
Se agito una mezcla de acido 4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-carbox^lico (20,0 mg, 0,0976 mmol), NH4CI (52,2 mg, 0,976 mmol), TBTU (62,6 mg, 0,195 mmol), DIPEA (0,170 ml, 0,976 mmol) y DMF (2 ml, 20 mmol) a t.a. durante 10 min. Se extrajo el material con EtOAc y se lavo con NaHCO3 sat. (3x) para eliminar el material de partida acido carboxflico. Se concentro la fase organica a vado. Se anadieron 3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-etil]-5- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,0 mg, 0,0348 mmol), dicloruro de (1,1’bis- (difenilfosfino)-ferroceno)paladio (3,57 mg, 0,00488 mmol), K2CO3 (20,2 mg, 0,146 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (1 ml, 10 mmol) y se calento la mezcla hasta 95°C durante 30 min. Se uso la disolucion directamente en la purificacion por HPLC y se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vacfo para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,79 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 3,70 (s.a., 3H), 3,99 (s, 3H), 5,09-5,16 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 9,2, 4,2 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,59 (s.a., 1H), 8,20 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 428,11/430,12 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,34 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 44: (4-(3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1-metil-1H-pirazol-5- il)metanol (Ejemplo de referencia)
imagen87
A una disolucion de acido 4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-carboxflico (20,0 mg, 0,0976 mmol) en THF (3 ml, 40 mmol) se le anadio BH3THF 1,0 M en THF (0,49 ml, 0,49 mmol) y se calento la disolucion resultante hasta 60°C durante la noche. Se extrajo el material con EtOAc y se lavo con NaHCO3 sat. (3x) para eliminar el material de partida acido carboxflico. Se concentro la fase organica a vado. Se anadieron 3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-etil]-5- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,0 mg, 0,0348 mmol), dicloruro de (1,1’bis- (difenilfosfino)-ferroceno)paladio (3,57 mg, 0,00488 mmol), K2CO3 (20,2 mg, 0,146 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (1 ml, 10 mmol) y se calento la mezcla hasta 95°C durante 30 min. Se uso la disolucion directamente en la purificacion por HPLC y se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,80 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,67 (s.a., 3H), 3,96 (s, 3H), 4,55 (s, 2H),
5,08-5,17 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,15-8,22 (m, 1H). EM(ES+): m/z = 415,13/417,13 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,37 min (polar_3min, UPLC- ACQUITY).
Ejemplo 45: (4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1,3-dimetil-1H-
pirazol-5-il)metanol (Ejemplo de referencia)
imagen88
A una disolucion de acido 4-bromo-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxflico (20,0 mg, 0,0913 mmol) en THF (3 ml, 30 mmol) se le anadio BH3 THF 1,0 M en THF (0,456 ml, 0,456 mmol) y se calento la mezcla hasta 60°C durante la noche. Se extrajo el material con EtOAc y se lavo con NaHCO3 sat. (3x). Se concentro la fase organica a vado. se anadieron 3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-etil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (15,0 mg, 0,0348 mmol), dicloruro de (1,1’bis-(difenilfosfino)-ferroceno)paladio (3,34 mg, 0,00456 mmol),
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K2CO3 (18,9 mg, 0,137 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (1 ml, 10 mmol) y se calento la mezcla hasta 95°C durante 30 min. Se uso la disolucion directamente en la purificacion por HPLC y se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,80 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,64 (s.a., 3H), 3,89 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,88 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,38 (s.a., 1H), 8,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 429,14/431,15 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,38 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 46: 4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1-metil-1H-pirazol-3- carbonitrilo (Ejemplo de referencia)
imagen89
A una disolucion de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (10,0 mg, 0,0490 mmol) en DMF (2 ml, 20 mmol) se le anadio cloruro de tionilo (0,1 ml, 1 mmol) a 0°C y se dejo calentar la mezcla hasta t.a. Se extrajo el material con EtOAc y se lavo con NaHCO3 sat. (3x). Se concentro la fase organica a vado. Se anadieron 3-[(S)-1-(2-cloro-3- fluoro-6-metoxifenil)-etil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (10,0 mg,
0,0232 mmol), dicloruro de (1,1'bis-(difenilfosfino)-ferroceno)paladio (1,79 mg, 0,00245 mmol), K2CO3 (10,0 mg, 0,0724 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (1 ml, 10 mmol) y se calento la mezcla en un reactor de microondas a 100°C durante 30 min. Se uso la disolucion directamente en la purificacion por HPLC y se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 mHz, CD3OD): 8 = 1,80 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 3,72 (s.a., 3H), 4,00 (s, 3H), 5,15 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 410,05/412,06 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 4,08 min (polar_5min, ZQ3).
Ejemplo 47: trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-3-etil-1H- pirazol-1-il)ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
imagen90
Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 5. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,40-1,54 (m, 2H), 1,79 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,83-1,94 (m, 2H), 2,05-2,16 (m, 4H), 2,51 (qd, J = 7,5, 2,7 Hz, 2H),
3,62 (s.a., 3H), 3,65-3,71 (m, 1H), 4,11 (tt, J = 11,8, 3,6 Hz, 1H), 5,09 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,7, 3,9 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,05-8,14 (m, 1H). EM(ES+): m/z = 497,31/499,31 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,28 min (polar_2min, UPLC-ACQUITY).
Trans-4-[3-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol
A una disolucion de trans-4-(3-etil-4-yodo-1H-pirazol-1-il)ciclohexanol (150,0 mg, 0,4685 mmol) en THF (10 ml, 100 mmol) a t.a. se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (0,70 ml, 1,4 mmol) y se agito la mezcla durante 1 h. Se extinguio la reaccion con 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,31 ml, 1,9 mmol) y se dejo agitar a t.a. durante 1 h. Se anadio NH4Cl sat. y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua. Se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. Se uso el material en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Trans-4-(3-etil-4-yodo-1 H-pirazol-1 -il)ciclohexanol
Se calento una mezcla de 1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-3-etil-4-yodo-1H-pirazol (300,0 mg, 0,8282 mmol), p- toluenosulfonato de piridinio (416,3 mg, 1,656 mmol), acetona (10 ml, 200 mmol) y H2O (10 ml, 800 mmol) hasta 70°C durante la noche para formar la cetona. Se elimino el disolvente organico a vado y se extrajo el material con
EtOAc, se lavo con NaHCO3 sat., entonces se lavo con HCl 0,5 M. Se seco la fase organica a vado, volvio a disolverse en EtOH (7 ml, 100 mmol) y se anadio borohidruro de sodio (47,00 mg, 1,242 mmol). Se agito la mezcla a t.a. durante 1 h. Se concentro el material a vado, se extrajo con DCM y agua. Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 15-40%/heptano. Se eluyo primero el 5 producto cis, seguido del producto trans. Se concentraron las fracciones que conteman el producto trans puro a vado para dar el compuesto del fftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,14-1,21 (m, 3H), 1,37-1,50 (m, 2H), 1,75-1,89 (m, 2H), 1,98-2,11 (m, 4H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,63 (m, J = 10,8, 10,8, 3,7, 3,4 Hz, 1H), 4,08 (tt, J = 12,0, 3,6 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H).
10 1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-3-etil-4-yodo-1H-pirazol y 1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-etil-4-yodo-1H-pirazol
imagen91
Se calento una mezcla de 5-etil-4-yodo-1H-pirazol (500,0 mg, 2,252 mmol), 4-metilbencenosulfonato de 1,415 dioxaespiro[4.5]dec-8-ilo (914,5 mg, 2,928 mmol), hidruro de sodio (64,85 mg, 2,702 mmol) y DMF (7,0 ml, 91 mmol) hasta 85°C durante la noche. Se diluyo la mezcla con EtOAc y se lavo con agua (3x). Se purifico la fase organica mediante cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 10-20%/hexanos. Se eluyeron ambos regioisomeros juntos. Se concentraron las fracciones a vado, volvieron a disolverse en MeOH y se purificaron mediante SFC. Se concentraron las fracciones que conteman cada regioisomero puro para dar los compuestos del fftulo como solidos 20 blancos. Isomero 3-etilo: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,64-1,78 (m, 2H), 1,85 (m, J = 14,4, 3,3, 3,2, 3,2 Hz, 2H), 1,98-2,12 (m, 4H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,89-4,01 (m, 4H), 4,11-4,22 (m, 1H), 7,65 (s, 1H). Isomero 5-etilo: 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,68-1,91 (m, 6H), 2,16-2,33 (m, 2H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,89-4,02 (m, 4H), 4,21-4,34 (m, 1H), 7,41 (s, 1H).
25 Ejemplo 48: trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-etil-1H- pirazol-1-il)ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
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30 Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 5. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,45-1,58 (m, 2H), 1,79 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,93 (td, J = 6,6, 3,4 Hz, 2H), 2,01-2,14 (m, 4H), 2,55-2,72 (m, 2H), 3,61 (s.a., 3H), 3,66-3,73 (m, 1H), 4,09-4,21 (m, 1H), 5,09 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 497,18/499,18 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,43 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
35
Ejemplo 49: trans-4-(5-cloro-4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1H- pirazol-1-il)ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
imagen93
40
Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,43-1,58 (m, 2H), 1,81 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,93-2,07 (m, 4H), 2,12 (dd, J = 12,8, 3,4 Hz, 2H), 3,56-3,78 (m, 4H), 4,34-4,46 (m, 1H), 5,07-5,18 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 9,0, 3,9 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 8,27 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 503,14/505,14 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,48 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil)oxi}ciclohexil)-5-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
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A una disolucion de 1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-5-doro-4-yodo-1H-pirazol (30,0 mg, 0,0680 mmol) en THF (1 ml, 20 mmol) a t.a. se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (0,10 ml, 0,20 mmol) y se agito la mezcla durante 20 min. Se extinguio la reaccion con 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,045 ml, 0,27 mmol) y se dejo agitar a t.a. durante 1 h. Se anadio NH4Cl sat. y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua. Se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. Se uso el material en la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 0,12 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 1,33 (s, 8H), 1,46-1,60 (m, 2H), 1,86-2,09 (m, 6H), 3,70-3,82 (m, 1H), 4,38 (ddd, J = 10,5, 5,2, 5,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H).
1-(trans-4-([terc-butil(dimetil)silil]oxi)ciclohexil)-5-cloro-4-yodo-1H-pirazol
Se enfrio una disolucion de 1 -[4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil]-4-yodo-1 H-pirazol (50,0 mg, 0,123 mmol) en THF (3 ml, 40 mmol) hasta -78°C y se anadio LDA 1,5 M en ciclohexano (0,107 ml, 0,160 mmol). Tras agitar durante 5 min, se anadio una disolucion de hexacloroetano (35,0 mg, 0,148 mmol) en THF y se agito la mezcla a -78°C durante 30 min. Se anadio NH4Cl sat. para extinguir y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua y se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 1-3%/heptano. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un aceite transparente. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 0,11 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 1,461,60 (m, 2H), 1,88-2,08 (m, 6H), 3,69-3,80 (m, 1H), 4,32-4,43 (m, 1H), 7,58 (s, 1H).
1 -(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi)ciclohexil)-4-yodo-1 H-pirazol
Se agito una mezcla de trans-4-(4-yodo-1H-pirazol-1-il)ciclohexanol (1,00 g, 3,42 mmol), cloruro de terc- butildimetilsililo (1,03 g, 6,85 mmol), 4-dimetilaminopiridina (80 mg, 0,7 mmol), imidazol (699 mg, 10,3 mmol) y DCM (20 ml, 300 mmol) a t.a. durante 20 min. Se transfirio el material a un embudo de decantacion, extrayendo con DCM y NaHCO3 sat. Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 3%/hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un aceite transparente. Los rendimientos ffpicos son > 95%. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,05 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 1,33-1,47 (m, 2H), 1,70-1,91 (m, 4H), 1,96 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,58-3,75 (m, 1H), 4,11-4,21 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,92 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 407,05 (100) [MH+]. HPLC: tR = 3,22 min (v.v. non-polar_5min, ZQ3).
trans- y cis-4-(4-yodopirazol-1-il)ciclohexanol
Se anadio borohidruro de sodio (0,29 g, 7,6 mmol) en la disolucion en EtOH (20 ml) de 4-(4-yodopirazol-1- il)ciclohexanona (4,50 g, 15,5 mmol) a t.a. bajo una atmosfera de nitrogeno. Se agito la mezcla a t.a. durante 2 h. Tratamiento final: Se evaporo el disolvente y se anadio agua al residuo y se extrajo con EtOAc (3x60 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vado para dar un solido blanquecino. Se purifico este material mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice mediante la elucion con 40% EtOAc/hexanos. El primer punto (menos polar) obtenido se identifico como isomero cis y el segundo punto (mas polar) obtenido se identifico como isomero trans. Alternativamente, pudo aislarse el isomero trans de la mezcla cis/trans obtenida en la reduccion descrita anteriormente mediante la cristalizacion a partir de EtOAc/hexanos.
Isomero cis: solido blanquecino, pf. 98-99°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCla): 8 = 1,63-1,74 (m, 4H), 1,87-1,96 (m, 4H),
2,09-2,19 (m, 2H), 4,07-4,20 (m, 2H), 7,50 (s, 2H). 13C-RMN (100,6 MHz, CDCla, DEPT135): 8 = 143,57 (+), 131,11 (+), 64,88 (+), 60,69 (+), 55,47 (Cquart), 31,59 (-), 27,09 (-).
Isomero trans: solido blanco, pf. 82-86°C. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 = 1,42-1,51 (m, 2H), 1,79 (s.a., 1H), 1,771,99 (m, 2H), 2,09-2,22 (m, 4H), 3,74 (br.tt, J = 10,8, 4,0 Hz, 1H), 4,13 (tt, J = 11,6, 3,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 0,4 Hz, 1H). 13C-RMN (100,6 MHz, CDCla, DEPT135): 8 = 143,79 (+), 131,40 (+), 69,37 (+), 60,57 (+), 55,43 (Cquart), 33,93 (-), 30,94 (-). EM (ES+): m/z = 293,11 [MH+]. HPLC: tR = 2,58 min (polar_5min, ZQ3).
4-(4-yodopirazol-1-il)ciclohexanona
Se calento la mezcla de 1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4-yodo-1H-pirazol (20,0 g, 59,8 mmol), p-toluenosulfonato de piridinio (30,1 g, 120 mmol) en acetona (300 ml) y H2O (300 ml) a 65°C durante 16 h. Se repartio la mezcla de reaccion entre EtOAc (200 ml) y H2O (100 ml) y se separaron las fases. Se volvio a extraer la fase acuosa con EtOAc (3x100 ml) y se lavaron las fracciones organicas combinadas con salmuera (1x), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vado dando como resultado 17,1 g (rendimiento del 98%) del compuesto del tftulo como un solido blanco. Se uso el material en la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8 = 7,54 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,62 (tt, J = 4,0, 10,1 Hz, 1H), 2,64-2,38 (m, 6H), 2,36-2,24 (m, 2H). EM (ES+): m/z = 291,00 [MH+]. HPLC: tR = 3,37 min (polar_5min, ZQ3).
1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4-yodo-1H-pirazol
Se calento una disolucion de 4-yodopirazol (23,8 g, 123 mmol), 4-metilbencenosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-
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8-ilo (preparada segun la patente estadounidense 4.360.531) (42,2 g, 135 mmol) y CS2CO3 (60,0 g, 184 mmol) en DMF desgasificado anhidro (600 ml) hasta 100°C durante 4 h. Se cargo la mezcla de reaccion con 4- metilbencenosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilo (5,20 g, 16,6 mmol) y Cs2CO3 (16,0 g, 49,1 mmol) adicional y se calento a 100°C durante 16 h adicionales. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se repartio entre EtOAc (400 ml) y disolucion de NaHCO3 ac. sat. (200 ml) y se separaron las fases. Se volvio a extraer la fase acuosa con EtOAc (3x150 ml) y se lavaron las fracciones organicas combinadas con H2O (3x150 ml), salmuera (1x100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vado dando como resultado 45 g de un solido blanquecino. Se cristalizo este solido a partir de i-PrOH (250 ml) y se filtraron los cristales blancos a traves de un embudo filtrante con capa porosa dando como resultado el compuesto del tttulo como cristales blancos (31 g, rendimiento del 76%). Una segunda cosecha de cristales del agua de cristalizacion fue ligeramente menos pura. 1H- RMN (400 MHz, CDCla): 8 = 7,49 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,22 (tt, J = 4,2, 11,2 Hz, 1H), 3,99-3,95 (m, 4H), 2,18-1,99 (m, 4H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 2H). EM (ES+): m/z = 334,93 [MH+]. HPLC: tR = 3,74 min (polar_5min, ZQ3).
Ejemplo 50: 1-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1-metil-1H-pirazol-
3-il)metanamina (Ejemplo de referencia)
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Se agito una mezcla de (4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)metanol (100,0 mg, 0,5235 mmol), azida difenilfosfonica (0,141 ml, 0,654 mmol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (0,106 ml, 0,707 mmol) y DCM (5 ml, 80 mmol) a t.a. durante la noche. Se seco la disolucion a vado y se anadieron 3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-etil]-5- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,0 mg, 0,0348 mmol), Pd(PPh3)4 (2 mg, 0,002 mmol), dicloruro de (1,1'bis-(difenilfosfino)-ferroceno)paladio (2 mg, 0,003 mmol), K2CO3 (15,0 mg, 0,108 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (3 ml, 30 mmol) al matraz. Se calento la mezcla hasta 95°C durante 1 h. Se enfrio la reaccion hasta 60°C y se anadio PPh3 (30,0 mg, 0,114 mmol). Se calento la disolucion a 65°C hasta que toda la azida se redujo a la amina primaria. Se elimino el disolvente organico a vado y se extrajo el material con DCM y agua a pH = 2. Se elimino la fase organica y se llevo la fase ac. a pH = 9 con K2CO3 sat. Se extrajo el material con DCM y se concentro la fase organica a vado, volvio a disolverse en MeOH (1 ml) y se purifico mediante HPLC. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,83 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,09 (q, J = 14,5 Hz, 2H),
5,09-5,17 (m, 1H), 6,92 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 414,02/416,01 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 2,77 min (polar_5min, ZQ3).
Ejemplo 51: (4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1,5-dimetil-1H-
pirazol-3-il)metanol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 34. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,81 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 5,13 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 429,13/431,13 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,34 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
4-bromo-3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1,5-dimetil-1 H-pirazol
Se enfrio una disolucion de 4-bromo-3-({(terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1-metil-1H-pirazol (130,0 mg, 0,4258 mmol) en THF (2 ml, 20 mmol) hasta -78°C y se anadio LDA 1,5 M en ciclohexano (0,85 ml, 1,3 mmol). Tras agitar durante 1 h, se anadio lentamente yoduro de metilo (0,1 ml, 2 mmol) y se agito la mezcla a -78°C durante 1 h. Se anadio
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NH4CI sat. para extinguir y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua y se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del fftulo como un solido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 0,07 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,50 (s, 2H).
4-bromo-3-({(terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1-metil-1H-pirazol
Se agito una mezcla de (4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)metanol (100,0 mg, 0,5235 mmol), cloruro de terc- butildimetilsililo (236,7 mg, 1,570 mmol), 4-dimetilaminopiridina (12,79 mg, 0,1047 mmol), 1H-imidazol (106,9 mg, 1,570 mmol) y DCM (40 ml, 700 mmol) a t.a. durante 1 h. Se transfirio el material a un embudo de decantacion y se repartio entre DCM y agua. Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 2%/hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del fftulo como un aceite transparente. EM(ES+): m/z = 305,06/307,06 (100/100) [MH+]. HPLC: tR = 1,82 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 52: cis-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H- pirazol-1 -il)ciclohexanol
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Se calento una mezcla de 5-bromo-3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (200,0 mg, 0,5213 mmol), 1-(cis-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (328,8 mg, 0,7820 mmol), Pd(PPh3)4 (30,12 mg, 0,02606 mmol), K2CO3 (216,1 mg, 1,564 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (10 ml, 100 mmol) hasta 95°C durante 2 h. Se enfrio la disolucion hasta t.a. y se anadio HCl 12M en H2O (0,4344 ml, 5,213 mmol). Se concentro el material a vado y se extrajo con DCM y NaHCO3 sat. Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice y se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con (NH3 7 N en MeOH) al 2-4%/DCM. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del fftulo como un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,69-1,80 (m, 4H), 1,82 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,94-2,05 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,32-2,46 (m, 2H), 3,67 (s.a., 3H), 4,02-4,08 (m, 1H), 4,17-4,27 (m, 1H), 5,08-5,17 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 9,1,4,3 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,38-7,45 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 483,16/485,18 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,46 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
1-(cis-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
A una disolucion de 1 -(cis-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-4-yodo-5-metil-1 H-pirazol (870,0 mg, 2,069 mmol) en THF (20 ml, 200 mmol) a t.a. se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 1,3 M en THF (6,367 ml, 8,278 mmol) y se agito la mezcla durante 1 h. Se extinguio la reaccion con 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,696 ml, 10,35 mmol) y se dejo agitar a t.a. durante 1 h. Se anadio NH4Cl sat. y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua. Se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del fftulo como un solido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 0,12 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 1,33 (s, 9H), 1,60-1,75 (m, 4H), 1,83-1,92 (m, 2H), 2,32-2,40 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 4,07-4,21 (m, 2H), 7,58 (s, 1H).
Ejemplo 53: trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H- pirazol-1-il)-N,N-dimetilciclohexanamina (Ejemplo de referencia)
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Se calento una mezcla de 4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil)]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H- pirazol-1-il)ciclohexanona (12,0 mg, 0,0250 mmol), clorhidrato de dimetilamina (20,34 mg, 0,2495 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (10,58 mg, 0,04990 mmol) y trietilamina (0,06 ml, 0,4 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 ml,
40 mmol) hasta 60°C en un tubo sellado durante 1 h. Se extrajo la disolucion con DCM y NaHCO3 sat., y se cargo la fase organica sobre gel de s^lice para cromatograffa en columna, eluyendo con (NH3 7 N en MeOH) al 3-7%/DCM. Se concentraron las fracciones que conteman de forma separada los productos cis y trans a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,42-1,65 (m, 2H), 1,82 (d, J = 7,1 Hz, 5 3H), 1,95-2,19 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,36-2,42 (m, 6H), 2,44-2,53 (m, 1H), 3,66 (s.a., 3H), 4,13-4,26 (m, 1H), 5,12 (q,
J = 7,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 9,0, 4,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 510,25/512,25 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,18 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
10 Ejemplo 54: cis-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H- pirazol-1-il)-N,N-dimetilciclohexanamina (Ejemplo de referencia)
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15 Obtenido de la reaccion anterior como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,77-1,94 (m, 7H), 2,182,34 (m, 7H), 2,58 (s, 6H), 2,75 (dq, J = 7,1, 3,6 Hz, 1H), 3,66 (s.a., 3H), 4,38-4,49 (m, 1H), 5,11 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 9,1, 4,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 510,25/512,25 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,20 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
20 Ejemplo 55: 4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H-pirazol-
1-il)ciclohexanona (Ejemplo de referencia)
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25 Se agito una disolucion de cis-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil- 1H-pirazol-1-il)ciclohexanol (140,0 mg, 0,2899 mmol), peryodinano de Dess-Martin (184,4 mg, 0,4348 mmol) y DCM (10 ml, 200 mmol) a t.a. durante 1 h. Se extrajo el material con DCM y NaHCO3 sat. y se cargo la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con MeOH al 2-4%/DCM. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vacfo para dar el compuesto del tftulo como un solido tostado. EM(ES+): 30 m/z = 481,18/483,18 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,49 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 56: 3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-5-{5-metil-1-[cis-4-(piperazin-1-il)ciclohexil]-1H- pirazol-4-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Ejemplo de referencia)
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Se calento una mezcla de 4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H- pirazol-1-il)ciclohexanona (12,0 mg, 0,0250 mmol), 1-piperazincaboxilato de terc-butilo (46,47 mg, 0,2495 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (10,58 mg, 0,04990 mmol) y 1,2-dicloroetano (3 ml, 40 mmol) hasta 60°C en un tubo 40 sellado durante 1 h. Se extrajo la disolucion con DCM y NaHCO3 sat. y se concentro la fase organica a vacfo. Se disolvio el material en 1,4-dioxano (35 ml, 450 mmol), se anadio HCl 4 M en 1,4-dioxano (1 ml, 4 mmol) y se dejo agitar la disolucion a t.a. durante 4 h. Se concentro el material a vacfo, se cargo sobre gel de sflice para cromatograffa en columna y se eluyo con (NH3 7 N en MeOH) al 5-10%/DCM. Se concentraron las fracciones que
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conteman el producto cis a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,59-1,77 (m, 4H), 1,82 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,16-2,36 (m, 8H), 2,57 (s.a., 4H), 2,95 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,66 (s.a., 3H), 4,28-4,38 (m, 1H), 5,12 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 551,27/553,27 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,15 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 57: 1-(4-[cis-4-(4-(3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil- 1H-pirazol-1-il)ciclohexil]piperazin-1-il}etanona (Ejemplo de referencia)
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Se calento una mezcla de 4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H- pirazol-1-il)ciclohexanona (12,0 mg, 0,0250 mmol), 1-acetilpiperazina (31,98 mg, 0,2495 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (10,58 mg, 0,04990 mmol) y 1,2-dicloroetano (3 ml, 40 mmol) hasta 60°C en un tubo sellado durante 6 h. Se extrajo la disolucion con DCM y NaHCO3 sat. y se cargo la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con (NH3 7 N en MeOH) al 3-7%/DCM. Se concentraron a vado las fracciones que conteman el producto a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,631,73 (m, 3H), 1,81 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,10-2,14 (m, 4H), 2,25-2,43 (m, 4H), 2,58-2,66 (m, 4H), 3,593,70 (m, 8H), 4,34 (tdd, J = 9,3, 9,3, 4,7, 4,3 Hz, 1H), 5,12 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 593,27/595,27 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,19 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 58: trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H- pirazol-1-il)ciclohexanamina (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 29. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,61-1,74 (m, 2H), 1,81 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,04-2,15 (m, 4H), 2,16-2,24 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 3,24 (tt, J = 11,9, 4,0 Hz, 1H), 3,65 (s.a., 3H), 4,20-4,32 (m, 1H), 5,11 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,12 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 482,20/484,20 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,09 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
trans-4-(4-yodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)ciclohexanamina
A una disolucion de cis-4-(4-yodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)ciclohexanol (400,0 mg, 1,306 mmol), trietilamina (0,5463 ml, 3,920 mmol) y DcM (10 ml, 200 mmol) se le anadio cloruro de metanosulfonilo (0,2022 ml, 2,613 mmol) y se agito la reaccion a t.a. durante 2 h. Se extrajo el material con DCM y agua, que se valoro a pH = 5. Se concentro la fase organica a vado, volvio a disolverse en DMF (5 ml, 60 mmol) y se anadio azida de sodio (169,9 mg, 2,613 mmol). Se calento la mezcla hasta 90°C durante 3 h. Se extrajo el material con EtOAc y se lavo con agua (2x). Se concentro la fase organica a vado, volvio a disolverse en 1,4-dioxano (5 ml, 60 mmol) y se anadio PPh3 (514,0 mg, 1,960 mmol). Se calento la mezcla hasta 70°C durante 3 h. Se elimino el disolvente a vado y se extrajo el material con DCM y agua, que se valoro a pH = 2. Se desecho la fase organica, se anadio mas DCM y se valoro la fase acuosa a pH = 9. Se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido de color amarillo claro. EM(ES+): m/z = 306,04 (100) [MH+]. HPLC: tR = 0,89 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 59: 3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-5-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (Ejemplo de referencia)
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Se evacuo una disolucion de 4-bromo-5-cloro-1-metil-1H-pirazol (10,2 mg, 0,0522 mmol), 3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6- metoxi-fenil)-etil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15 mg, 0,035 mmol), carbonato de potasio (14,4 mg, 0,104 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(N), diclorometano (1,42 mg, 0,00174 mmol) en dioxano:agua desgasificado previamente 4:1 (1,0 ml) y se cargo con N2 (2x) y se calento en condiciones de microondas [Biotage, 100°C, 30 min, alta absorcion]. Entonces se cargo la reaccion con 4- bromo-5-cloro-1-metil-1H-pirazol adicional (10,2 mg, 0,0522 mmol) y se cargo con Pd(PPh3)4 (2,01 mg, 0,00174 mmol) y se evacuo y se cargo con N2 (2x) y se calento en condiciones de microondas [Biotage, 100°C, 30 min, alta absorcion]. Se retiro una pequena fase acuosa del vial de MW y se purifico la muestra bruta mediante HPLC dando como resultado el compuesto del tftulo como un solido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,80 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,64 (s.a., 3H), 3,88 (s, 3H), 5,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 4,0, 8,6 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,65-7,73 (m, 2H), 8,22-8,29 (m, 1H). EM (ES+): m/z 419,05, 421,03 (76/24) [MH+]. HPLC: tR = 3,70 min (polar_5min, ZQ3).
4-bromo-5-cloro-1 -metil-1 H-pirazol
Se enfrio una disolucion de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-amina (2,04 g, 11,6 mmol) en HCl 12,0 M en H2O (20,4 ml) hasta 0°C y se cargo con una disolucion de nitrito de sodio (0,880 g, 12,7 mmol) en H2O (18,0 ml) a lo largo de un periodo de 10 min. Se agito la reaccion durante 10 min adicionales a 0°C entonces se anadio en porciones a una disolucion de monocloruro cuproso (1,15 g, 11,6 mmol) en HCl 12,00 M en H2O (10,2 ml) y se agito a t.a. durante 3 h adicionales. Se repartio la mezcla de reaccion entre CHCh y H2O y se separo. Se volvio a extraer la fase acuosa con CHCl3 (3x) y se lavaron las fracciones organicas combinadas con NaHCO3 sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vado. Se purifico el solido amarillo bruto resultante mediante cromatografta sobre gel de sflice [ISCO Combiflash, cartucho de 24 g, eluyendo con heptano al 100%^- EtOAc al 30,7% en heptano] dando como resultado el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8 = 7,48 (s, 1H), 3,88 (s, 3H). EM (ES+): m/z 194,92, 196,95, 198,94 (100/68/17) [MH+]. HPLC: tR = 3,07 min (polar_5min, ZQ3).
Ejemplo 60: 3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-5-(3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (Ejemplo de referencia)
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Se evacuo una disolucion de 4-bromo-3-cloro-1-metil-1H-pirazol (0,0136 g, 0,0697 mmol), 3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro- 6-metoxi-fenil)-etil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,020 g, 0,046 mmol), carbonato de potasio (0,0193 g, 0,139 mmol) y Pd(PPh3)4 (5,37 mg, 0,00464 mmol) en dioxano:agua desgasificado previamente 4:1 (1,0 ml) y se cargo con N2 (2x) y se calento en condiciones de microondas [Biotage, 100°C, 30 min, alta absorcion]. Se purifico mediante HPLC Gilson. Se concentraron las fracciones combinadas a vado dando como resultado el compuesto del tftulo como un solido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,80 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 3,60-3,71 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,11 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 4,2, 9,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 7,72-7,77 (m, 2H), 7,80 (s, 2H), 8,20 (d, J = 1,8 Hz, 2H). EM (ES+): m/z 419,05, 421,03 (76, 24) [MH+]. HPLC: tR = 1,84 min (polar_3min, TOF)
4-bromo-3-cloro-1 -metil-1 H-pirazol
Se enfrio una disolucion de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-amina (1,48 g, 8,40 mmol) en HCl 12,0 M en H2O (14,8 ml) hasta 0°C y se cargo con una disolucion de nitrito de sodio (0,637 g, 9,24 mmol) en H2O (13,0 ml) a lo largo de un periodo de 10 min. Se agito la reaccion durante 10 min adicionales a 0°C entonces se anadio poco a poco a una disolucion de monocloruro cuproso (0,831 g, 8,40 mmol) en HCl 12,00 M en H2O (7,39 ml) y se agito a t.a. durante 3 h adicionales. Se repartio la mezcla de reaccion entre CHCh y H2O y se separo. Se volvio a extraer la fase acuosa con CHCl3 (3x) y se lavaron las fracciones organicas combinadas con NaHCO3 sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vado. Se purifico la reaccion bruta mediante cromatograffa sobre gel de sflice [ISCO
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Combiflash, cartucho de 24 g, heptano al 100%^-EtOAc al 50% en heptano] dando como resultado 586 mg, rendimiento del 36% del compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8 = 3,85 (s, 3H), 7,36 (s, 1H). EM (ES+): m/z 194,98, 196,96, 198,94 (100/68/17) [MH+]. HPLC: tR = 2,98 min (polar_5min, ZQ3).
Ejemplo 61: 3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-5-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (Ejemplo de referencia)
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Se evacuo una disolucion de 4-bromo-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol (0,0399 g, 0,209 mmol), 3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro- 6-metoxi-fenil)-etil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,0300 g, 0,0697 mmol), carbonato de potasio (0,0289 g, 0,209 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II), diclorometano (2,84 mg, 0,00348 mmol) en dioxano:agua desgasificado previamente 4:1 (1,50 ml) y se cargo con N2 (2x) y se calento en condiciones de microondas [Biotage, 100°C, 30 min, alta absorcion]. Se cargo la mezcla de reaccion con una cantidad adicional de 4-bromo-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol (0,0399 g, 0,209) seguido de Pd(PPh3)4 (4,02 mg, 0,00348 mmol) y se evacuo y se cargo con gas N2 (3x) y se calento en condiciones de microondas [Biotage, 100°C, 45 min, alta absorcion]. Se retiro la fase de dioxano y se diluyo con CHCh y se cargo con gel de sflice. Entonces se cargo en seco la muestra y se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice [ISCO Combiflash, cartucho de 12 g, DCM al 100%^- MeOH al 5% en DCM]. Esto dio como resultado el compuesto del tftulo como un solido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,78 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,07 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,83-6,91 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,83 (s.a., 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM (ES+): m/z 415,06, 417,07 (76/24) [MH+]. HPLC: tR = 3,97 min (polar_5min, ZQ3).
4-bromo-3-metoxi-1 -metil-1 H-pirazol
Se enfrio una disolucion de 3-metoxi-1-metil-1H-pirazol (0,500 g, 4,46 mmol) en MeOH (50,0 ml) hasta 0°C y se cargo con tribromuro de piridinio (1,43 g, 4,46 mmol) en porciones. Se agito la disolucion durante 1 h a 0°C, despues durante 16 h adicionales a t.a. Se cargo la mezcla de reaccion con NaHCO3 sat. (2,5 ml) y se diluyo con H2O y se extrajo con CHCh (3x). Se secaron las fracciones organicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vado dando como resultado el compuesto del tftulo como un aceite rojo. Se uso el material en la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 3,66 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,30 (s, 1H). EM (ES+): m/z 190,98, 192,99 (49,5/50,5) [MH+]. HPLC: tR = 2,29 min (polar_5min, ZQ3).
3-metoxi-1 -metil-1 H-pirazol
Se cargo una disolucion de 1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona (0,200 g, 2,04 mmol) y carbonato de potasio (0,564 g, 4,08 mmol) en DMF anhidro (3,0 ml) con 4-metilbencenosulfonato de metilo (0,308 ml, 2,04 mmol) y se agito a t.a. durante 16 h. Se vertio la mezcla de reaccion en HCl 2,0 M en H2O (16 ml) y se extrajo con eter de petroleo (3x). Se cargo la fase acuosa con Na2CO3 solido hasta que se volvio alcalina y se extrajo con eter dietflico (3x). Se lavaron las fracciones de eterato combinadas con H2O (1x), salmuera (1x), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vado dando 115 mg del compuesto del tftulo como un aceite amarillo transparente con rendimiento del 50,3%. Se llevo la muestra a la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 3,70 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H). EM (ES+): m/z 113,01 [MH+]. HPLC: tR = 2,37 min (polar_5min, Zq3).
1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
Se cargo una disolucion de 2-cloroprop-2-enoato de metilo (3,00 g, 24,9 mmol) en THF anhidro (17,7 ml) gota a gota con N-metilhidrazina (2,65 ml, 49,8 mmol) a lo largo de un periodo de 5 min a t.a. Se agito la reaccion a t.a. durante 16 h adicionales. Se repartio la mezcla de reaccion entre EtOAc y H2O y se separo. Se volvio a extraer la fase acuosa con EtOAc (3x) y se secaron las fracciones organicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vado dando como resultado 2,05 g del compuesto del tftulo como un solido blanquecino con rendimiento del 84%. Se llevo el material a la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 3,65 (s, 3H), 5,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H). EM (ES+): m/z 99,32 [MH+]. HPLC: tR = 1,19 min (polar_5min, ZQ3).
Ejemplo 62: 3-[(1S)-1-(2-doro-3-fluoro-6-metoxifeml)etM]-5-(5-metoxM-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina (Ejemplo de referencia)
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Se evacuo una disolucion de 4-bromo-5-metoxi-1-metil-1H-pirazol (0,0133 g, 0,0697 mmol), 3-[(1S)-1-(2-cloro-3- fluoro-6-metoxifenil)etil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,020 g, 0,046 mmol), carbonato de potasio (0,0193 g, 0,139 mmol) dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II), diclorometano (3,79 mg, 0,00464 mmol) en dioxano:agua desgasificado previamente 4:1 (1,0 ml) y se cargo con N2 (2x) y se calento en condiciones de microondas [Biotage, 100°C, 30 min, alta absorcion]. Se purifico posteriormente mediante HPLC Gilson. Se concentraron las fracciones combinadas a vado dando como resultado el compuesto del tftulo como solido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,80 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,67 (s.a., 2H), 3,72 (s, 3H), 5,07-5,16 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 4,2, 9,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,67 (s, 1H). EM (ES+): m/z 415,09, 417,07 [MH+]. HPLC: tR = 3,95 min (polar_5min, ZQ3)
4- bromo-5-metoxi-1 -metil-1 H-pirazol
Se enfrio una disolucion de 5-metoxi-1-metil-1H-pirazol (0,500 g, 4,46 mmol) en MeOH (50,0 ml) hasta 0°C y se cargo con tribromuro de piridinio (1,43 g, 4,46 mmol) en porciones. Se agito la disolucion durante 1 h a 0°C despues durante 16 h adicionales a t.a. Se cargo la mezcla de reaccion con NaHCO3 sat. (2,5 ml) y se diluyo con H2O y se extrajo con CHCh (3x). Se secaron las fracciones organicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vado dando como resultado 647 mg del compuesto del tftulo como un aceite rojo con rendimiento del 76%. Se uso el material en la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 3,66 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,30 (s, 1H). EM (ES+): m/z 190,98, 192,99 (49,5/50,5) [MH+]. HPLC: tR = 3,33 min (polar_5min, ZQ3).
5- metoxi-1 -metil-1 H-pirazol
Una disolucion de 1-metil-1H-pirazol-5-ol (0,250 g, 2,55 mmol) y carbonato de potasio (0,704 g, 5,10 mmol) en DMF anhidro (3,0 ml) se cargo con 4-metilbencenosulfonato de metilo (0,384 ml, 2,55 mmol) y se agito a t.a. durante 16 h. Se vertio la mezcla de reaccion en HCl 2,0 M en H2O (20,0 ml) y se extrajo con eter de petroleo (3x). Se cargo la fase acuosa con NaHCO3 hasta que se volvio alcalina y se extrajo con eter dietflico (3x). Se lavaron las fracciones de eterato combinadas con H2O (1x), salmuera (1x), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vado dando como resultado el compuesto del tftulo como un aceite ambar transparente. Se llevo esta muestra a la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 3,58 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H). EM (ES+): m/z 113,0 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2,46 min (nonpolar_5min, ZQ3).
Ejemplo 63: 5-(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (Ejemplo de referencia)
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Se evacuo una disolucion de 4-bromo-5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol (0,0219 g, 0,104 mmol), 3-[(S)-1-(2-cloro-3- fluoro-6-metoxifenil)-etil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,030 g, 0,070 mmol), carbonato de potasio (0,0289 g, 0,209 mmol) y Pd(PPh3)4 (8,04 mg, 0,00697 mmol) en dioxano:agua desgasificado previamente 4:1 (1,50 ml) y se cargo con N2 (2x) y se calento en condiciones de microondas [Biotage, 100°C, 30 min, alta absorcion]. Se purifico posteriormente mediante HPLC Gilson dando como resultado el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,82 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,66 (s.a., 3H), 3,84 (s, 3H), 5,12 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 4,2, 9,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,45 (s, 2H). EM (ES+): m/z 433,03, 435,01 (76/24) [MH+]. HPLC: tR = 4,25 min (polar_5min, ZQ3).
4-bromo-5-cloro-1,3-dimetil-1 H-pirazol
Se cargo una disolucion de 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol (0,500 g, 3,83 mmol) en tetracloruro de carbono (2,0 ml) con NBS (0,750 g, 4,21 mmol) y se agito a t.a. durante 16 h. Se cargo la mezcla de reaccion sobre gel de sflice y se
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purifico mediante cromatograffa sobre gel de s^lice [ISCO Combiflash, cartucho de 12 g, eluyendo con heptano al 100%^- EtOAc al 10% en heptano]. Esto dio como resultado 419 mg del compuesto del tttulo como un solido blanco con rendimiento del 52%. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 = 2,23 (s, 3H), 3,81 (s, 3H). EM (ES+): m/z 208,96, 210,93 (76/24) [MH+]. HPLC: tR = 2,62 min (polar_5min, ZQ3).
Ejemplo 64: 3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Ejemplo de referencia)
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Se evacuo una disolucion de 5-yodo-1-metil-1H-imidazol (0,0217 g, 0,104 mmol), 3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxi- fenil)-etil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,030 g, 0,070 mmol), carbonato de potasio (0,0289 g, 0,209 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II), diclorometano (2,84 mg, 0,00348 mmol) en dioxano:agua desgasificado previamente 4:1 (1,50 ml) y se cargo con N2 (2x) y se calento en condiciones de microondas [Biotage, 100°C, 30 min, alta absorcion]. Se repartio la mezcla de reaccion entre EtOAc y H2O y se separo. Se extrajo de nuevo la fase acuosa con EtOAc (3x) y se secaron las fracciones organicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacfo dando como resultado un aceite marron bruto. Se purifico el producto bruto mediante cromatograffa sobre gel de sflice [ISCO Combiflash, cartucho de 12 g, eluyendo con DCM 100%^- MeOH al 8% en DCM]. Esto dio como resultado el compuesto del tttulo como un solido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,82 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,66 (s.a., 3H), 5,12 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 4,2, 9,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM (ES+): m/z 385,11, 387,07 (76/ 24) [MH+]. HPLC: tR = 2,87 min (polar_5min, ZQ3).
Ejemplo 65: 3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifeml)etN]-5-(1,2-dimetiMH-imidazol-5-M)-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina (Ejemplo de referencia)
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Se evacuo una disolucion de 5-bromo-1,2-dimetil-1H-imidazol (0,0183 g, 0,104 mmol), 3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6- metoxi-fenil)-etil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,030 g, 0,070 mmol), carbonato de potasio (0,0289 g, 0,209 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II), diclorometano (2,84 mg, 0,00348 mmol) en dioxano:agua desgasificado previamente 4:1 (1,50 ml) y se cargo con N2 (2x) y se calento en condiciones de microondas [Biotage, 100°C, 30 min, alta absorcion]. Se purifico la mezcla de reaccion mediante HPLC Gilson dando como resultado el compuesto del tttulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,80 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 5,12 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 4,3, 9,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,46 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H). EM (ES+): m/z 399,12, 401,11 (76/24) [MH+]. HPLC: tR = 2,77 min (polar_5min, ZQ3).
Ejemplo 66: (2R)-3-(4-{3-[(1S)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-3,5-dimetil-1H- pirazol-1-il)propano-1,2-diol (Ejemplo de referencia
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,87 (d, J = 7,3 Hz,
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3H), 2,01 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,49-3,60 (m, 2H), 3,96-4,08 (m, 2H), 4,09-4,19 (m, 1H), 5,27 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 477,13/479,14 (100/68) [MH+]. HPLC: tR = 1,36 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 67: trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H-pirazol-
1-il)ciclohexanol
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 5. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,44-1,57 (m, 2H), 1,88 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,92-2,13 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,67 (tt, J = 10,9, 4,2 Hz, 1H), 4,18 (tt, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 5,28 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 7,15-7,22 (m, 2H), 7,32 (s.a., 1H), 7,41 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,17 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 487,15/489,15 (100/68) [MH+]. HPLC: tR = 1,48 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 68: (2S)-3-(3-cloro-2-{(1S)-1-[5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]etil}-4-
fluorofenoxi)propano-1,2-diol (Ejemplo de referencia)
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Se sometio una suspension de 5-bromo-3-[(1S)-1-(2-cloro-6-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi}-3- fluorofenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (29,2 mg, 0,0500 mmol), acido 1,5-dimetil-1H- pirazol-4-boronico, ester de pinacol (20,7 mg, 0,0885 mmol), Pd(PPh3)4 (2,8 mg, 0,0024 mmol) y carbonato de potasio (33,2 mg, 0,240 mmol) en una mezcla 4:1 de 1,4-dioxano (2 ml) en H2O (0,5 ml) a calentamiento con microondas [Biotage, 95°C] durante 20 min. Se sometio otra vez la reaccion a calentamiento con microondas durante 20 minutos adicionales, que dio como resultado producto intermedio protegido, 3-[(1S)-1-(2-cloro-6-{[(4R)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi}-3-fluorofenil)etil]-5-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -carboxilato de terc-butilo. Se abrio el vial de microondas, se anadio HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (1 ml, 4 mmol) a la suspension agitada y se agito la reaccion a t.a. durante 1 h, lo que condujo al producto intermedio protegido BOC, 3-[(1S)-1-(2- cloro-6-{[(2S)-2,3-dihidroxipropil]oxi}-3-fluorofenil)etil]-5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- carboxilato de terc-butilo. Se anadio HCl al 37% (1 ml, 10 mmol) y se agito durante 1 h a t.a. Se anadio HCl al 37% adicional (1 ml, 10 mmol) y se agito la reaccion a t.a. durante 15 h. Se concentro la mezcla de reaccion a vado. Se disolvio la muestra en una mezcla de CH2Cl2 y MeOH, se hizo pasar a traves de un filtro de jeringa para eliminar el K2CO3 en exceso y se concentro a vado. Se adsorbio el producto bruto sobre cartucho de carga de sflice llenado previamente [RediSepRf de 5 gramos] y se purifico usando un sistema de purificacion Teledyne/ISCO [RediSepRf de sflice de 4 gramos], eluyendo con un gradiente de disolvente de NH3(MeOH) 7N al 0-20%:EtOAc. Se combinaron las fracciones que conteman el producto y se concentraron a vado. Se disolvio la muestra en MeOH, se filtro por jeringa y se purifico una segunda vez usando MDP, en condiciones acidas (TFA). Se combinaron las fracciones que conteman el producto y se concentraron a vado. Se disolvio la muestra en MeOH mmimo, se filtro por jeringa y se purifico una tercera vez usando HPLC, en condiciones acidas (acido formico). Se combinaron las fracciones que conteman el producto y se concentraron a vado, dando el material del tttulo como una pelfcula incolora y transparente. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 8,10 (s.a., 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 5,12 (d.a., J = 6,6 Hz, 1H), 3,83-3,90 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76-3,80 (m, 1H), 3,70 (s.a., 1H), 3,42-3,51 (m, 1H), 3,34-3,42 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,83 (d, J = 7,1 Hz, 3H). EM (ES+): m/z 459,08/461,03 (100/74) [MH+]. HPLC: tR = 2,93 min (ZQ3, polar_5min).
5-bromo-3-[(1S)-1-(2-cloro-6-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi}-3-fluorofenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- carboxilato de terc-butilo
A una suspension de 5-bromo-3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-hidroxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (84,5 mg, 0,180 mmol) y carbonato de potasio (104,5 mg, 0,7561 mmol) en DMF (3 ml), se le anadio 4- metilbencenosulfonato de ((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (103,6 mg, 0,3618 mmol) en DmF (2 ml) y se
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calento la mezcla de reaccion hasta 60°C durante un total de 23 h. Se anadio EtOAc para diluir la mezcla de reaccion y se realizo un tratamiento final acuoso estandar. Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vado. Se adsorbio el producto bruto sobre un cartucho de carga de gel de sflice llenado previamente [RediSep Rf de 5 gramos] y se purifico usando el sistema Teledyne/ISCO [RediSep Rf de sflice Gold de 12 g], eluyendo con un sistema disolvente EtOAc al 5- 20%:heptano. Se combinaron las fracciones que conteman el producto y se concentraron a vado. Se disolvio el material obtenido en MeOH, se hizo pasar a traves de un filtro de jeringa y se purifico una segunda vez mediante MDP, en condiciones acidas (acido formico). Se agruparon las fracciones que conteman el producto y se concentraron a vado, dando el material del tttulo como una pelfcula incolora y transparente. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 = 8,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 9,1, 8,3 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 9,1, 4,0 Hz, 1H), 4,92 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,31 (quint, J = 5,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 3,65 (s.a., 1H), 3,46 (s.a., 1H), 1,76 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,69 (s, 9H), 1,36 (d, J = 5,3 Hz, 6H). EM (ES+): m/z 605,30/606,98/608,99 (23/61/9) [MH++Na]. HPLC: tR 4,15 min (ZQ3, nonpolar_5min).
Ejemplo 69: (2R)-3-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,5- dimetil-1H-pirazol-1-il]propano-1,2-diol (Ejemplo de referencia)
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Se calento una mezcla de 5-bromo-3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- carboxilato de terc-butilo (10,0 mg, 0,0192 mmol), 1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-3,5-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (12,9 mg, 0,0385 mmol), Pd(PPh3)4 (1,1 mg, 0,00096 mmol), K2CO3 (7,98 mg, 0,00577 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (0,7 ml, 8 mmol) en un reactor de microondas a 100°C durante 45 min. Se anadio HCl 12 M en H2O (0,04 ml, 0,5 mmol) y se calento la disolucion hasta 40°C durante 20 min. Se uso la disolucion directamente en la purificacion por HPLC y se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tttulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,84 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,50-3,61 (m, 2H), 3,96-4,10 (m, 2H), 4,13-4,19 (m, 1H), 5,07-5,15 (m, 1H), 6,43 (s.a., 1H), 7,12 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,968,04 (m, 1H). EM(ES+): m/z = 509,15/511,15 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,33 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
5-bromo-3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo
Se calento una mezcla de 5-bromo-3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-hidroxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 2,13 mmol), ester etflico del acido clorodifluoroacetico (2,700 ml, 21,29 mmol), K2CO3 (882,7 mg, 6,387 mmol) y DMF (40 ml, 500 mmol) hasta 70°C durante 6 h en un tubo sellado. Se extrajo el material con EtOAc y se lavo con agua (3x). Se purifico la fase organica mediante cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 3-10%/hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tttulo como un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,67-1,69 (m, 9H), 1,80 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 4,94-5,03 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 9,1, 4,5 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 519,03/521,03 (75/100) [MH+]. HPLC: tR = 1,93 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
5-bromo-3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-hidroxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo
Se cargo una disolucion de 5-bromo-3-[(1S)-1-{6-[(terc-butoxicarbonil)oxi]-2-cloro-3-fluorofenil}etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,982 g, 3,478 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) con piperidina (12 ml, 120 mmol) y se agito a t.a. durante 16 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con CH2O2 y se lavo con HCl 0,5 N (4x50 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vado. Se adsorbio el producto bruto sobre un cartucho de carga de gel de sflice llenado previamente [RediSep Rf de 5 g] y se purifico usando el sistema Teledyne/ISCO [RediSep Rf de sflice de 24 gramos], eluyendo con un gradiente de disolvente de EtOAc al 10-50%:heptano. Se agruparon las fracciones que conteman el producto deseado y se concentraron a vado dando el material del tttulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 = 8,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,8, 8,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 4,93 (qd, J = 7,1, 1,3 Hz, 1H), 1,78 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,68 (s, 9H). EM (ES+): m/z 412,78/414,75/416,76 (75/100/27) [MH+ - C4H8]. HPLC: tR = 4,13 min (ZQ3, polar_5min).
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5-bromo-3-[(1S)-1-{6-[(terc-butoxicarbonil)oxi]-2-cloro-3-fluorofenil}etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc- butilo
A una disolucion fna (-40°C) de 2-[(1S)-1-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil]-3-cloro-4-fluorofenol (708,2 mg, 1,916 mmol) en THF (15 ml), se le anadio NaH (dispersion al 60% en aceite mineral) (311,9 mg, 7,798 mmol) por partes. Se dejo calentar la mezcla de reaccion hasta -10°C a lo largo del transcurso de 1 h, despues de la cual se volvio a enfriar hasta -40°C. Se anadio una disolucion de di-terc-butildicarbonato (1,786 g, 8,183 mmol) en THF (3 ml) y se calento lentamente la reaccion hasta t.a. a lo largo del transcurso de 17 h. La mezcla de reaccion se volvio a enfriar hasta 0°C, despues de lo cual se anadio NH4Cl acuoso saturado. Tras calentar hasta t.a., se anadieron EtOAc y agua y se realizo un tratamiento final acuoso estandar. Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vado, dando el material del tftulo como un aceite amarillo espeso. 1H-RMN (400 MHz, CDCls): 8 = 8,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,0, 8,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 9,1, 4,8 Hz, 1H), 4,80 (qd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 1,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). EM (ES+): m/z 513,02/515,02/517,02 (72/100/31) [MH+- C4H8]. HPLC: tR = 2,10 min (UPLC-ACQUITY, polar_3min).
2-[(1S)-1-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil]-3-cloro-4-fluorofenol
A una disolucion de 5-bromo-3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,015 g, 2,646 mmol) en CH2Cl2 (25 ml), enfriada hasta -78°C, se le anadio tribromuro de boro 1,0 M en CH2Cl2 (8 ml, 8 mmol) por partes, a lo largo del transcurso de 10 min. Se dejo calentar la disolucion hasta temperatura ambiente durante 18 h (acetona/bano de hielo seco retirado a 1,5 h). Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0°C, despues de lo cual se anadio metanol para extinguir la reaccion. Tras agitar a t.a. durante 30 min, se concentro la disolucion de reaccion a vado. Se volvio a suspender la muestra en CH2O2 y se realizo un tratamiento final acuoso estandar con disolucion acuosa saturada de NaHCO3. Se lavaron las fases organicas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vado. Se disolvio el producto bruto en CH2Ch/MeOH mmimo, se adsorbio sobre cartucho de carga solida de sflice preenvasado (RediSep Rf, tamano 25 g) y se purifico mediante el sistema de purificacion ISCO/Teledyne [RediSep Rf columna de sflice, tamano 12 g], usando un gradiente de disolvente de EtOAc al 0-50%:CH2Cl2. Se combinaron las fracciones que conteman el producto y se concentraron a vado, dando el material del tftulo como un solido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 = 9,50 (s.a., 1H), 8,34 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 9,1, 4,5 Hz, 1H), 5,03 (dtd, J = 7,3, 7,2, 1,3 Hz, 1H), 1,77 (d, J = 7,1 Hz, 3H). EM (ES+): m/z 370,97/372,98 (100/43) [MH+], HPLC: tR = 1,56 min (TOF, polar_3min).
Ejemplo 70: (2S)-3-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5- metil-1H-pirazol-1-il]propano-1,2-diol (Ejemplo de referencia)
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Se calento una mezcla de 5-bromo-3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- carboxilato de terc-butilo (45,0 mg, 0,0866 mmol), 1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-5-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (41,85 mg, 0,1299 mmol), Pd(PPh3)4 (5,002 mg, 0,004329 mmol), K2CO3 (35,90 mg, 0,2597 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (2 ml, 20 mmol) hasta 95°C durante 2 h. Se enfrio la disolucion hasta t.a. y se anadio HCl 12 M en H2O (0,072 ml, 0,87 mmol). Se concentro el material a vado y se extrajo con DCM y NaHCO3 sat. Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice y se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con (NH3 7 N en MeOH) al 2-4%/DCM. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado, volvieron a disolverse en MeOH y se anadio HCl 2 M en Et2O (0,4329 ml, 0,8658 mmol) a t.a. Se concentro la disolucion a vado para dar el compuesto del tftulo como una sal de HCl. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,85 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,50-3,63 (m, 2H), 4,00-4,09 (m, 1H), 4,15 (dd, J = 14,1, 7,6 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 14,3, 4,4 Hz, 1H), 5,12 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 6,44 (s.a., 1H), 7,14 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 494,99/496,98 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,29 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
A una disolucion de 1-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-4-yodo-5-metil-1H-pirazol (55,0 mg, 0,171 mmol) en THF (1 ml, 20 mmol) a t.a. se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 1,3 M en THF (0,53 ml, 0,68 mmol) y se agito la mezcla durante 1 h. Se extinguio la reaccion con 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,14 ml,
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1-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-4-yodo-5-metil-1H-pirazol
Se enfrio una disolucion de 1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-4-yodo-1H-pirazol (700 mg, 2,27 mmol) en THF (6 ml, 70 mmol) hasta -78°C y se anadio LDA 1,5 M en ciclohexano (4,5 ml, 6,8 mmol). Tras agitar durante 1 h, se anadio lentamente yoduro de metilo (1,41 ml, 22,7 mmol) y se agito la mezcla a -78°C durante 1 h. Se anadio NH4Cl sat. para extinguir y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua y se purifico la fase organica mediante cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 5-10%/hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. EM(ES+): m/z = 323,06 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1,20 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-4-yodo-1H-pirazol
Se calento una mezcla de 4-yodopirazol (1,00 g, 5,16 mmol), p-toluenosulfonato de (R)-(-)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan- 4-il)metilo (1,624 g, 5,671 mmol), Cs2CO3 (2,52 g, 7,73 mmol) y DMF (8 ml, 100 mmol) hasta 100°C durante 2 h. Se extrajo la disolucion con EtOAc y se lavo con agua (2x). Se concentro la fase organica a vado y se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 2-10%/hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. EM(ES+): m/z = 309,00 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1,32 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 71: (2S)-3-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3- metil-1H-pirazol-1-il]propano-1,2-diol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 5 = 1,85 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,94-4,01 (m, 1H), 4,02-4,10 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 13,9, 4,0 Hz, 1H), 5,12 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,45 (s.a., 1H), 7,14 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,467,54 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,21 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 495,14/497,14 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,31 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 72: 1-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-etil-1H- pirazol-1-il]-2-metilpropan-2-ol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22 (s, 6H), 1,84 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,68-2,78 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 5,11 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,39 (s.a., 1H), 7,12 (dd, J = 9,1, 4,5 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37-7,44 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,11-8,21 (m, 1H). EM(ES+): m/z = 507,18/509,18 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,59 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 73: 1-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3-etil-1H- pirazol-1-il]-2-metilpropan-2-ol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,19 (s, 6H), 1,84 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,54 (qd, J = 7,5, 2,8 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 5,11 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,39 (s.a., 1H), 7,13 (dd, J = 8,7, 4,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,10-8,21 (m, 1H). EM(ES+): m/z = 507,18/509,18 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,56 min (polar_3min, UPLC- ACQUITY).
Ejemplo 74: trans-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5- metil-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol
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Se calento una mezcla de 5-bromo-3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- carboxilato de terc-butilo (70,0 mg, 0,135 mmol), trans-4-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol-1-il]ciclohexanol (53,6 mg, 0,175 mmol), Pd(PPh3)4 (7,78 mg, 0,00673 mmol), K2CO3 (0,0558 g, 0,404 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (5 ml, 50 mmol) hasta 95°C durante 2 h. Se enfrio la disolucion hasta 45°C y se anadio HCl 12 M en H2O (0,2 ml, 2 mmol), agitando durante 2 h adicionales. Se concentro la disolucion a vado y se transfirio a un embudo de decantacion. Se extrajo el material con DCM y NaHCO3 sat. Se cargo la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con (NH3 7 N en MeOH) al 2-4%/DCM. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado, volvieron a disolverse en MeOH y se anadio HCl 2,0 M en Et2O (1 ml, 2 mmol) a t.a. Se agito la disolucion durante 1 h y se concentro a vado para dar el compuesto del fftulo como una sal de HCl. 1H-RMN (base libre; 400 MHz, CD3OD): 8 = 1,45-1,57 (mC, 2H), 1,84 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,91-2,12 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 3,67 (tt, J = 10,8, 4,4 Hz, 1H), 4,18 (tt, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 5,11 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,44 (t.a., J = 73,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,8, 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H). 1H-RMN (Sal de HCl; 400 MHz, CD30D): b = 1,451,57 (mC, 2H), 1,89 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,91-2,12 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 3,67 (tt, J = 11,2, 4,2 Hz, 1H), 4,24 (tt, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 5,20 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,71 (t.a., J = 73,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,8, 8,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 519,16/521,18 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,45 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Alternativamente, puede usarse 1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en lugar de trans-4-(5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1- il]ciclohexanol en condiciones similares. Se elimino el grupo TBDMS durante el tratamiento con HCl 12 M en H2O.
1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
A una disolucion de 1 -(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-4-yodo-5-metil-1 H-pirazol (1,15 g, 2,74 mmol) en THF (60 ml, 700 mmol) a t.a., se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 1,3 M en THF (8,4 ml, 11 mmol) y se agito la mezcla durante 1 h. Se extinguio la reaccion con 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,24 ml, 13,7 mmol) y se dejo agitar a t.a. durante 1 h. Se anadio NH4Cl sat. y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua. Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice y se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 2-7%/heptano. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del fftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4): 8 = 0,12 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 1,32 (s, 12H), 1,47-1,60 (m, 2H), 1,84-2,06 (m, 6H), 2,46 (s, 3H), 3,72-3,82 (m, 1H), 4,104,22 (m, 1H), 7,59 (s, 1H).
1 -(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-4-yodo-5-metil-1 H-pirazol
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Se enfrio una disolucion de 1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}cidohexil)-4-yodo-1H-pirazol (2,00 g, 4,92 mmol) en THF (20 ml, 200 mmol) hasta -78°C y se anadio diisopropilamida de litio 1,5 M en ciclohexano (4,26 ml, 6,40 mmol). Tras agitar durante 5 min, se anadio lentamente yoduro de metilo (2 ml, 20 mmol) y se agito la mezcla a -78°C durante 30 min. Se anadio NH4Cl sat. para extinguir y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua y se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 1%/heptano. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del fftulo como un aceite transparente. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4): 8 = 0,11 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 1,48-1,60 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,70-3,81 (m, 1H), 4,16-4,26 (m, 1H), 7,43 (s, 1H).
Ejemplo 75: (1R,2S,4S)-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluoro-fenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)-5-metil-1H-pirazoM-il]ciclopentano-1,2-diol
Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,84 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,15-2,25 (m, 7H), 4,30-4,40 (m, 2H), 5,01-5,14 (m, 2H), 6,44 (s.a., 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 521,14/523,14 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,37 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
(1R,2S,4S)-4-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il]ciclopentano-1,2-diol
A una disolucion de (1R,2S,4S)-4-(4-yodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)ciclopentano-1,2-diol (300,0 mg, 0,9736 mmol) en THF (20 ml, 200 mmol) se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (2,0 ml, 4,0 mmol) a t.a. y se agito la mezcla durante 30 min. Se anadio 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,64 ml, 3,9 mmol) y se agito la mezcla a t.a. durante 2 h. Se extinguio la reaccion con NH4Cl sat. y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua y se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. Se uso el material en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo 76: trans-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5- metil-1H-pirazol-1-il]ciclohexanocarboxamida (Ejemplo de referencia)
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Se calento una mezcla de 5-bromo-3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- carboxilato de terc-butilo (70,0 mg, 0,135 mmol), trans-4-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol-1-il]ciclohexano-carboxilato de etilo (97,6 mg, 0,269 mmol), Pd(PPh3)4 (7,78 mg, 0,00673 mmol), fluoruro de potasio (23,5 mg, 0,404 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (5 ml, 50 mmol) en un reactor de microondas a 95°C durante 30 min. Se extrajo el material con DCM y agua y se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con MeOH al 1-2%/DCM. Se concentraron las fracciones que conteman el producto intermedio a vado y volvieron a disolverse en MeOH. Se anadio HCl 12 M en H2O (0,4 ml, 5 mmol) y se calento la disolucion hasta 45°C durante 1 h para eliminar el grupo BOC. Se anadio hidroxido de litio monohidratado (56,5 mg, 1,35 mmol) para llevar a pH = 12 y se calento la disolucion hasta 40°C durante 2 h para hidrolizar el ester. Se concentro el material a vado y se transfirio a un embudo de decantacion con DCM y agua. A la fase acuosa se le anadio HCl 2 M para llevar a pH = 6 y se extrajo el material. Se concentro la fase organica a vado, volvio a disolverse en DcM (10 ml, 200 mmol) y se anadieron NH4Cl (72,0 mg, 1,35 mmol), TBTU (64,9 mg, 0,202 mmol) y DIPEA (0,0704 ml, 0,404 mmol) a t.a. Se agito la disolucion durante 20 min, entonces se extrajo con DCM y agua. Se purifico la fase organica mediante cromatograffa en columna, eluyendo con (NH3 7 N en MeOH) al 2-5%/DCM. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del fftulo como un
solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,65-1,78 (m, 2H), 1,84 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,94-2,08 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,35 (tt, J = 12,3, 3,3 Hz, 1H), 4,21 (m, J = 10,0, 10,0, 5,2, 5,1 Hz, 1H), 5,10 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,44 (s.a., 1H), 7,08-7,16 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 546,16/548,16 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,40 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
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Ejemplo 77: trans-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3- etil-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,41-1,54 (m, 2H), 1,83 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,84-1,94 (m, 2H), 2,03-2,17 (m, 4H), 2,44-2,58 (m, 2H), 3,66 (tt, J = 11,0, 4,1 Hz, 1H), 4,10 (m, J = 11,8, 11,8, 3,9, 3,8 Hz, 1H), 5,09 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 6,38 (s.a., 1H), 7,12 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,13 (s.a., 1H). 15 EM(ES+): m/z = 533,16/535,17 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,47 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 78: trans-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5- etil-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,11 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,45-1,59 (m, 2H), 1,83 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 4H), 2,52-2,72 (m, 2H), 3,63-3,74 (m, 1H), 4,15 (tt, J = 11,5, 4,1 Hz, 1H), 5,11 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 6,38 (s.a., 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,20 (t, 25 J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 533,18/535,19 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,45 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 79: cis-3-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5- metil-1H-pirazol-1-il]-1-metilciclobutanol
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A una disolucion de 3-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-metil- 1H-pirazol-1-il]ciclobutanona (8,00 mg, 0,0164 mmol) en THF (1,0 ml, 10 mmol) a -78°C se le anadio bromuro de 35 metilmagnesio 1,4 M en THF (0,058 ml, 0,082 mmol) y se dejo calentar la mezcla hasta t.a. y agitar durante 2 h. Se anadio NH4O sat. para extinguir y se extrajo el material con DCM y agua. La fase organica volvio a disolverse en MeOH (0,7 ml) y se purifico mediante HPLC. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,45 (s, 3H), 1,84 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,55-2,63 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 2H), 4,49 (quin, J = 8,1 Hz, 1H), 5,11 (q, J = 7,0 Hz, 1H),
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Ejemplo 80: 3-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-metil- 1H-pirazol-1-il]ciclobutanona (Ejemplo de referencia)
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Se calento una mezcla de 5-bromo-3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- carboxilato de terc-butilo (41,1 mg, 0,0791 mmol), 1-(5,8-dioxaespiro[3,4]oct-2-il)-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (38,0 mg, 0,119 mmol), Pd(PPh3)4 (4,57 mg, 0,00396 mmol), K2CO3 (32,8 mg, 0,237 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (3 ml, 30 mmol) hasta 95°C durante 1 h. Se dejo enfriar la disolucion hasta t.a. y se anadio HCl 2 M en H2O (2 ml, 4 mmol). Se calento la mezcla a 45°C durante la noche. Se elimino el disolvente organico a vado y se extrajo el material con DCM y NaHCO3 sat. Se cargo la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con MeOH al 1-3%/DCM. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del fftulo como un solido blanco. EM(ES+): m/z = 489,09/491,09 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 4,04 min (polar_5min, ZQ3).
1-(5,8-dioxaespiro[3,4]oct-2-il)-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
A una disolucion de 1-(5,8-dioxaespiro[3,4]oct-2-il)-4-yodo-5-metil-1H-pirazol (50,0 mg, 0,156 mmol) en THF (3 ml, 40 mmol) se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (0,23 ml, 0,46 mmol) y se agito la mezcla a t.a. durante 1 h. Se extinguio la reaccion con 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,10 ml, 0,62 mmol) y se dejo agitar a t.a. durante 1 h. Se anadio NH4Cl sat. y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua. Se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del fftulo como un solido blanco. Se uso el material en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
1-(5,8-dioxaespiro[3,4]oct-2-il)-4-yodo-3-metil-1H-pirazol y 1-(5,8-dioxaespiro[3,4]oct-2-il)-4-yodo-5-metil-1H-pirazol
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Se calento una mezcla de 4-yodo-5-metil-1H-pirazol (1,401 g, 6,734 mmol), 2-bromo-5,8-dioxaespiro[3,4]octano (1,00 g, 5,18 mmol), hidruro de sodio (149,2 mg, 6,216 mmol) y DMF (16 ml, 210 mmol) hasta 90°C durante 2 horas. Se extrajo el material con EtOAc y se lavo con agua (3x). Se purifico la fase organica mediante cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 3-6%/hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman los regioisomeros separados a vado para dar los compuestos del fftulo como aceites transparentes. Isomero 3-metilo: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 2,20 (s, 3H), 2,73-2,86 (m, 4H), 3,86-3,97 (m, 4H), 4,61 (quin, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H).
2- bromo-5,8-dioxaespiro[3,4]octano
Se calento una mezcla de 3-bromociclobutanona (5,90 g, 39,6 mmol), 1,2-etanodiol (8,6 ml, 158 mmol, 4 eq.) y PPTS (1,90 g, 7,92 mmol) en benceno (40 ml) a reflujo usando la trampa de Dean-Stark. Tras 12 h, se dejo enfriar la mezcla de reaccion y se lavo con agua (2 x 30 ml). Se seco (Na2SO4) la fase organica y se concentro. Se purifico el residuo usando cromatograffa en columna (acetato de etilo/hexanos 1:5) para dar el compuesto del fftulo (rendimiento del 51% partiendo de acido 3-oxociclobutanocarboxflico). 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 8 = 2,77-2,82 (m, 4H), 2,95-3,00 (m, 4H), 4,19-4,23 (m, 1H).
3- bromociclobutanona
Se calento una disolucion de bromo (0,51 ml, 10 mmol) en CCU (20 ml) hasta 70°C y se anadio una mezcla de acido
3-oxociclobutanocarboxflico (1,14 g, 10 mmol) y oxido de mercurio rojo (1,56 g, 7,9 mmol) a lo largo de 30 min. Tras 1 h, la mezcla de reaccion se volvio incolora. Se separaron los solidos por filtracion y se elimino el disolvente a 30°C
usando un evaporador rotatorio (el producto es volatil, 22oC/0,5 mm). Se disolvio el residuo en hexanos y se filtro a traves de s^lice y se concentro para dar el compuesto del tftulo que contema CCl4. Se uso en la siguiente etapa directamente. 1H-RMN (300 MHz, CDCla): 8 = 3,44-3,50 (m, 2H), 3,72-3,80 (m, 2H), 4,51-4,55 (m, 1H).
5 Ejemplo 81: cis-3-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5- metil-1H-pirazol-1-il]ciclobutanol
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10 Se agito una mezcla de 3-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5- metil-1H-pirazol-1-il]ciclobutanona (10,0 mg, 0,0204 mmol), borohidruro de sodio (3,87 mg, 0,102 mmol) y EtOH (1 ml, 20 mmol) a t.a. durante 30 min. Se anadio NH4O sat. y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua. Se concentro la fase organica a vado, volvio a disolverse en MeOH (0,7 ml) y se purifico mediante HPLC. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del 15 tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,84 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,48-2,58 (m,
2H), 2,78-2,87 (m, 2H), 4,07-4,17 (m, 1H), 4,34-4,45 (m, 1H), 5,10 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,42 (s.a., 1H), 7,07-7,15 (m, 1H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,39 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,14 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 491,15/493,15 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,41 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
20 Ejemplo 82: trans-4-[5-cloro-4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
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25 Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,45-1,59 (m, 2H),
1,86 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,95-2,06 (m, 4H), 2,06-2,17 (m, 2H), 3,68 (tt, J = 11,0, 4,2 Hz, 1H), 4,34-4,45 (m, 1H), 5,13 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 6,41 (s.a., 1H), 7,08-7,18 (m, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,42 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,30 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 539,13/541,13 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,48 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
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Ejemplo 83: trans-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5- (hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,45-1,59 (m, 2H), 1,88 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,98-2,14 (m, 6H), 3,70 (tdd, J = 11,0, 11,0, 4,3, 4,1 Hz, 1H), 4,36-4,45 (m, 1H), 4,51-4,59 (m, 2H), 5,18 (q, J = 1,0 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,56-7,61 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,38 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 535,18/537,18 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,33 min (polar_3min, UPLC-
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ACQUITY).
[1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}cidohexil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-5-il]metanol
A una disolucion de [1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}cidohexil)-4-yodo-1H-pirazol-5-il]metanol (40,0 mg, 0,0916 mmol) en THF (2 ml, 20 mmol) a t.a. se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 1,3 M en THF (0,28 ml, 0,37 mmol) y se agito la mezcla durante 1 h. Se extinguio la reaccion con 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (0,075 ml, 0,46 mmol) y se dejo agitar a t.a. durante 1 h. Se anadio NH4Cl sat. y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua. Se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del fftulo como un solido blanco. Se uso el material en la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM(ES+): m/z = 437,29 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1,94 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
[1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-4-yodo-1H-pirazol-5-il]metanol
A una disolucion de 1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-4-yodo-1H-pirazol-5-carbaldelmdo (50,0 mg, 0,115 mmol) en EtOH (3 ml, 50 mmol) se le anadio borohidruro de sodio (6,53 mg, 0,173 mmol) a t.a. y se agito la mezcla durante 10 min. Se cargo en seco la disolucion sobre gel de sflice y se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con EtOH al 3-5%/heptano. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del fftulo como un solido blanco. EM(ES+): m/z = 437,08 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1,88 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-4-yodo-1H-pirazol-5-carbaldelmdo
Se enfrio una disolucion de 1 -[4-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-ciclohexil]-4-yodo-1 H-pirazol (100,0 mg, 0,2461 mmol) en THF (6 ml, 70 mmol) hasta -78°C y se anadio LDA 1,5 M en ciclohexano (0,213 ml, 0,320 mmol). Tras agitar durante 5 min, se anadio lentamente DMF (0,1 ml, 1 mmol) y se agito la mezcla a -78°C durante 30 min. Se anadio NH4Cl sat. para extinguir y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua y se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 1-3%/heptano. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del fftulo como un aceite transparente. EM(ES+): m/z = 435,10 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2,18 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 84: trans-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5- fluoro-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,51 (qd, J = 11,9,
5,6 Hz, 2H), 1,85 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,93-2,06 (m, 4H), 2,11 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,67 (tt, J = 11,0, 4,2 Hz, 1H), 4,24 (tt, J = 10,5, 5,4 Hz, 1H), 5,12 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,47 (br. t, J = 1,0, 1,0 Hz, 1H), 7,08-7,18 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,40 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,32 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 523,07/525,06 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 3,91 min (polar_5min, ZQ3).
1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
A una disolucion de 1 -(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-5-fluoro-4-yodo-1 H-pirazol (80,0 mg, 0,188 mmol) en THF (2 ml, 20 mmol) a t.a. se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 1,3 M en THF (0,58 ml, 0,75 mmol) y se agito la mezcla durante 1 h. Se extinguio la reaccion con 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,15 ml, 0,94 mmol) y se dejo agitar a t.a. durante 1 h. Se anadio NH4Cl sat. y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua. Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice y se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 2-7%/hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del fftulo como un solido blanco. EM(ES+): m/z = 425,28 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2,23 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
1 -(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-5-fluoro-4-yodo-1 H-pirazol
Se enfrio una disolucion de 1 -[4-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-ciclohexil]-4-yodo-1 H-pirazol (200,0 mg, 0,4922 mmol) en THF (2 ml, 20 mmol) hasta -78°C y se anadio LDA 1,5 M en ciclohexano (0,98 ml, 1,5 mmol). Tras agitar durante
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30 min, se anadio lentamente N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida (620,8 mg, 1,969 mmol) y se agito la mezcla a -78°C durante 30 min. Se anadio NH4Cl sat. para extinguir y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua y se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 1%/heptano. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del fftulo como un aceite transparente. EM(ES+): m/z = 425,10 (100) [Mh+]. HPLC: tR = 2,22 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 85: trans-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5- (2H3)metil-1 H-pirazol-1 -il]ciclohexanol
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,44-1,60 (m, 2H),
1,86 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,91-2,15 (m, 6H), 3,65-3,74 (m, 1H), 4,20 (tt, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 5,07-5,18 (m, 1H), 6,46 (s.a., 1H), 7,15 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 522,17/524,18 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,41 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-5-(2H3)metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
A una disolucion de 1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-4-yodo-5-(2H3)metil-1H-pirazol (285,0 mg, 0,6731 mmol) en THF (5 ml, 70 mmol) a t.a. se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 1,3 M en THF (2,07 ml, 2,69 mmol) y se agito la mezcla durante 2 h. Se extinguio la reaccion con 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (0,55 ml, 3,4 mmol) y se dejo agitar a t.a. durante 3 h. Se anadio NH4Cl sat. y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua. Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice y se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 2-7%/hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,07 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 1,24 (s, 12H), 1,37-1,52 (m, 2H), 1,73-1,94 (m, 6H), 3,62-3,74 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 1H), 7,45 (s, 1H).
1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-4-yodo-5-(2H3)metil-1H-pirazol
Se enfrio una disolucion de 1 -(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-4-yodo-1 H-pirazol (300,0 mg, 0,7382 mmol) en THF (3 ml, 40 mmol) hasta -78°C y se anadio LDA 1,5 M en ciclohexano (2,0 ml, 3,0 mmol). Tras agitar durante 30 min, se anadio lentamente yodometano-d3 (0,2 ml, 4 mmol) y se agito la mezcla a -78°C durante 30 min. Se anadio NH4Cl sat. para extinguir y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua y se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 1%/heptano. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del fftulo como un aceite transparente. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,06 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 1,37-1,52 (m, 2H), 1,74-1,93 (m, 6H), 3,61-3,74 (m, 1H), 4,18 (dt, J = 10,3, 5,1 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H).
Ejemplo 86: cis-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5- metil-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,68-1,81 (m, 4H),
1,86 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,93-2,04 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,32-2,46 (m, 2H), 4,00-4,09 (m, 1H), 4,22 (tt, J = 11,6, 3,5
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Hz, 1H), 5,13 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 6,45 (s.a., 1H), 7,07-7,18 (m, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,37-7,44 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 8,15 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 519,14/521,14 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,46 min (polar_3min, UPLC- ACQUITY).
Ejemplo 87: (2R)-3-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5- metil-1H-pirazol-1-il]propano-1,2-diol (Ejemplo de referencia)
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Se calento una mezcla de 5-bromo-3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- carboxilato de terc-butilo (50,0 mg, 0,0962 mmol), 1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-5-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (46,50 mg, 0,1443 mmol), Pd(PPh3)4 (5,558 mg, 0,004810 mmol), K2CO3 (39,89 mg, 0,2886 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (2 ml, 20 mmol) hasta 95°C durante 2 h. Se enfrio la disolucion hasta t.a. y se anadio HCl 12 M en H2O (0,08017 ml, 0,9620 mmol). Se concentro el material a vado y se extrajo con DCM y NaHCO3 sat. Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice y se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con (NH3 7 N en MeOH) al 3-6%/DCM. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado, volvieron a disolverse en MeOH y se anadio HCl 2,0 M en Et2O (0,4810 ml, 0,9620 mmol) a t.a. Se concentro la disolucion a vado para dar el compuesto del tftulo como una sal de HCl. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,85 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,52-3,63 (m, 2H), 4,00-4,08 (m, 1H), 4,11-4,19 (m, 1H), 4,26 (dd, J = 14,1,
4,3 Hz, 1H), 5,12 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,44 (s.a., 1H), 7,14 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 495,11/497,11 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,29 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
A una disolucion de 1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-4-yodo-5-metil-1H-pirazol (67,0 mg, 0,208 mmol) en THF (2 ml, 20 mmol) a t.a. se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 1,3 M en THF (0,64 ml, 0,83 mmol) y se agito la mezcla durante 1 h. Se extinguio la reaccion con 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,1704 ml, 1,040 mmol) y se dejo agitar a t.a. durante 1 h. Se anadio NH4Cl sat. y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua. Se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del tftulo como un aceite transparente. EM(ES+): m/z = 322,21/323,20/324,22 (50/100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,49 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-4-yodo-5-metil-1H-pirazol
A una disolucion de 1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-4-yodo-1H-pirazol (500 mg, 1,62 mmol) en THF (4 ml, 50 mmol), enfriada hasta -78°C, se le anadio LDA 1,5 M en ciclohexano (3,25 ml, 4,87 mmol). Tras agitar durante
1 h, se anadio lentamente yoduro de metilo (1,01 ml, 16,2 mmol) y se agito la mezcla a -78°C durante 1 h. Se anadio NH4Cl sat. para extinguir y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua y se concentro la fase organica a vado. Se purifico el material mediante cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 5-10%/hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. EM(ES+): m/z = 323,06 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1,20 min (polar_3min, UPLC- ACQUITY).
1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-4-yodo-1H-pirazol
Se calento una mezcla de 4-yodopirazol (1,00 g, 5,16 mmol), 4-metilbencenosulfonato de ((4S)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metilo (1,624 g, 5,671 mmol), Cs2CO3 (2,52 g, 7,73 mmol) y DMF (5 ml, 60 mmol) hasta 100°C durante
2 h. Se extrajo la disolucion con EtOAc y se lavo con agua (2x). Se concentro la fase organica a vado y se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 2-10%/hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 mHz, CD3OD): 8 = 1,34 (d, J = 8,8 Hz, 6H), 3,76 (dd, J = 8,6, 6,1 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 4,23-4,37 (m, 2H), 4,39-4,46 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,77 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 309,01 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1,34 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 88: 4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-metil- 1H-pirazol-1-il]ciclohexanona (Ejemplo de referencia)
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Se agito una disolucion de trans-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-doro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol (70,0 mg, 0,135 mmol), peryodinano de Dess-Martin (85,82 mg, 0,2023 mmol), NaHCO3 (22,66 mg, 0,2698 mmol) y DCM (4 ml, 70 mmol) a t.a. durante 5 min. Se extrajo el material con DCM y NaHCO3 sat. y se cargo la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con MeOH al 2-4%/DCM. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tttulo como un solido blanco. EM(ES+): m/z = 517,11/519,08 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 3,99 min (polar_5min, ZQ3).
Ejemplo 89: N-{trans-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)- 5-metil-1H-pirazol-1-il]ciclohexil}-N-metilglicina (Ejemplo de referencia)
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A una mezcla de 4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-metil-1H- pirazol-1-il]ciclohexanona (15,0 mg, 0,0290 mmol), clorhidrato de ester metflico de sarcosina (20,25 mg, 0,1451 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (12,30 mg, 0,05803 mmol) y 1,2-dicloroetano (4 ml, 50 mmol) se le anadio trietilamina (14,68 mg, 0,1451 mmol) y se calento la reaccion hasta 50°C durante la noche. Se repartio el material entre DCM y agua y se concentro la fase organica a vado. Se anadieron hidroxido de litio monohidratado (6,088 mg, 0,1451 mmol) y MeOH (2 ml, 50 mmol) y se calento la mezcla hasta 50°C durante 3 h. Se concentro la disolucion a vado y volvio a disolverse el producto bruto en DMF mmimo. Se purifico la disolucion mediante HPLC y se concentraron las fracciones que conteman los productos cis y trans separados a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,75-1,89 (m, 5H), 2,01-2,14 (m, 4H), 2,18-2,23 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,40 (tdd, J = 12,0, 12,0, 3,1, 2,8 Hz, 1H), 3,65 (s.a., 2H), 4,22-4,34 (m, 1H), 5,06-5,14 (m, 1H), 6,43 (s.a., 1H), 7,12 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J =
1,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 590,14/592,17 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,01 min (polar_2min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 90: N-{cis-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofeml]etM}-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-5-M)-5- metil-1H-pirazol-1-il]ciclohexil}-N-metilglicina (Ejemplo de referencia)
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Aislado de la reaccion descrita en el ejemplo anterior. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,83 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,892,05 (m, 4H), 2,14-2,24 (m, 5H), 2,35-2,51 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,68 (s.a., 2H), 4,56 (s.a., 1H),
5,10 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,43 (s.a., 1H), 7,12 (dd, J = 8,5, 4,7 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 590,16/592,14 (100/50) [MH+]. HPLC: tR =
1,06 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
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Ejemplo 91: 1-{trans-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)- 5-metil-1H-pirazol-1-il]ciclohexil}-L-prolina (Ejemplo de referencia)
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A una mezcla de 4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-metil-1H- pirazol-1-il]ciclohexanona (20,0 mg, 0,0387 mmol), H-L-PRO-oMe HCl (64,08 mg, 0,3869 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (32,80 mg, 0,1548 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 ml, 70 mmol) se le anadio trietilamina (39,15 mg, 0,3869 mmol) y se calento la reaccion hasta 50°C durante la noche. Se repartio el material entre DCM y agua y se concentro la fase organica a vado. Se anadieron hidroxido de litio monohidratado (8,118 mg, 0,1934 mmol) y MeOH (3 ml, 60 mmol) y se calento la mezcla hasta 50°C durante 3 h. Se concentro la disolucion a vado y volvio a disolverse el producto bruto en DMF irnnimo. Se purifico la disolucion mediante HPLC y se concentraron las fracciones que conteman los productos cis y trans separados a vado para dar el compuesto del tttulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,74-1,83 (m, 2H), 1,84 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,91 (ddd, J = 17,1, 6,6, 3,8 Hz, 1H), 1,97-2,14 (m, 5H), 2,18-2,27 (m, 5H), 2,27-2,45 (m, 2H), 3,21-3,29 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 1H), 3,67-3,79 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 9,7, 4,2 Hz, 1H), 4,22-4,32 (m, 1H), 5,11 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,44 (s.a., 1H),
7.12 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H),
8.13 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 616,22/618,20 (100/50) [MH+]. HPLC: tp = 1,06 min (polar_2min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 92: 1-{cis-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofeml]etM}-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-M)-5- metil-1H-pirazol-1-il]ciclohexil}-L-prolina (Ejemplo de referencia)
imagen137
Aislado de la reaccion descrita en el ejemplo anterior. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,84 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,911,99 (m, 4H), 2,00-2,14 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,22-2,33 (m, 4H), 2,33-2,47 (m, 2H), 3,19-3,28 (m, 1H), 3,47 (dd, J = 5,6, 3,5 Hz, 1H), 3,71-3,82 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 9,9, 4,0 Hz, 1H), 4,44-4,54 (m, 1H), 5,10 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,43 (s.a., 1H), 7,12 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 616,22/618,21 (100/50) [MH+]. HPLC: tp = 1,11 min (polar 3min, UPLC- ACQUITY).
Ejemplo 93: trans-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5- metil-1H-pirazol-1-il]ciclohexanamina (Ejemplo de referencia)
imagen138
Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,59-1,73 (m, 2H),
1,84 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,03-2,12 (m, 4H), 2,14-2,22 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,18-3,26 (m, 1H), 4,19-4,30 (m, 1H),
5,11 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 6,44 (s.a., 1H), 7,08-7,16 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J =
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1,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 518,18/520,19 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,14 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Trans-4-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexanamina
A una disolucion de trans-4-(4-yodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)ciclohexanamina (170,0 mg, 0,5571 mmol) en THF (4 ml, 60 mmol) a t.a. se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 1,3 M en THF (1,7 ml, 2,2 mmol) y se agito la mezcla durante 1 h. Se extinguio la reaccion con 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,46 ml, 2,8 mmol) y se dejo agitar a t.a. durante 2 h. Se anadio NH4Cl sat. y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y agua. Se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del fftulo y se uso sin purificacion adicional.
Ejemplos 94 y 95: trans-4-{4-[3-((1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofeml]etil}(2-2H)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}ciclohexanol y trans-4-{4-[3-{(1R)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-
fluorofenil]-etil}(2-2H)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-5-metil-1H-pirazol-1-il}ciclohexanol
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Se calento una mezcla de 5-bromo-3-{1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}(2-2H)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (150,0 mg, 0,3566 mmol), 1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}ciclohexil)-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (224,9 mg, 0,5349 mmol), Pd(Pph3)4 (20,60 mg, 0,01783 mmol), K2CO3 (148 mg,
1,07 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (6 ml, 60 mmol) hasta 95°C durante 1 h. Se enfrio la disolucion hasta t.a., se anadio HCl 12 M en H2O (0,2 ml, 3 mmol) y se calento la disolucion hasta 45°C durante 1 h. La disolucion se enfrio hasta t.a., se basifico con K2CO3 sat. y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y NaHCO3 sat. y se purifico la fase organica mediante cromatograffa en columna, eluyendo con (NH3 7 N en MeOH) al
1-3%/DCM. Se concentraron las fracciones que conteman los productos a vado, volvieron a disolverse en MeOH mmimo y se separaron mediante SFC usando una columna con fase estacionaria quiral para dar los compuestos del fftulo como solidos blancos. Se asignaron los enantiomeros basandose en la comparacion de los tiempos de retencion con los de los analogos no deuterados.
Ejemplo 94 (S):1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,43-1,58 (m, 2H), 1,83 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,90-2,11 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 3,67 (tt, J = 11,0, 4,2 Hz, 1H), 4,12-4,23 (m, 1H), 5,10 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 6,43 (s.a., 1H), 7,05-7,16 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 520,14/522,14 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,37 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY). Sistema analffico SFC (ChiralPak IA 4,6x100 mm D.I., disolvente scCO2/metanol (isopropilamina al 0,2%) 90:10 isocratico, velocidad de flujo 4,0 ml/min, deteccion UV a 254 nm): tR = 14,7 min.
Ejemplo 95 (R):1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,42-1,59 (m, 2H), 1,84 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,90-2,14 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 3,67 (tdd, J = 10,9, 10,9, 4,3, 4,2 Hz, 1H), 4,12-4,24 (m, 1H), 5,10 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 6,45 (s.a., 1H), 7,077,16 (m, 1H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 520,14/522,14 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,37 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY). Sistema analffico SFC (ChiralPak IA 4,6x100 mm D.I., disolvente scCO2/metanol (isopropilamina al 0,2%) 90:10 isocratico, velocidad de flujo 4,0 ml/min, deteccion UV a 254 nm): tR = 12,0 min.
5-bromo-3-{1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}(2-2H)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una disolucion de la mezcla de [5-bromo(2-2H)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il][2-cloro-6-(difluorometoxi)-3- fluorofenil]metanol y 5-bromo-3-{[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil](metoxi)metil)(2-2H)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,740 g, “ 1,7 mmol) en THF (5 ml) a -78°C se le anadio BF3'OEt2 (1,7 ml, 13,6 mmol) y se agito la mezcla durante 30 min. Se anadio lentamente una disolucion 2,0 M de dimetilzinc en tolueno (6,8 ml, 13,6 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a -78°C durante 1 h, se calento lentamente hasta la t.a. a lo largo de 2 h y entonces se calento a 50°C durante 16 h. Entonces se enfrio la mezcla hasta -78°C, se anadio disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se calento hasta t.a. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se lavaron los extractos organicos combinados con agua (40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna usando acetato de etilo del 5 al 20% en hexanos para dar el compuesto del fftulo (0,410 g, 57%). 1H-RMN (CDCh, 300 MHz): 8 = 1,79 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,01 (q, J =
7,0 Hz, 1H), 5,94 (t, J = 75 Hz, 1H), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,18 (s.a.,
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1H).
[5-bromo(2-2H)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il][2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]metanol y 5-bromo-3-{[2-cloro-6- (difluorometoxi)-3-fluorofenil]-(metoxi)metii}(2-2H)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se agito una mezcla de 5-bromo(2,3-2H2)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,532 g, 2,67 mmol), 2-cloro-6-(difluorometoxi)-3- fluorobenzaldehffdo (0,622 g, 2,8 mmol) y KOH (0,209 g, 3,7 mmol) en metanol (20 ml) a 55°C durante 24 h en un tubo sellado. Se extinguio la mezcla de reaccion con agua y se extrajo con acetato de etilo (2x30 ml). Se secaron las fases organicas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar una mezcla “ 1:1 de los compuestos del fftulo que se usaron como tales en la siguiente reaccion. 1H-RMN (CDCh, 300 MHz): 8 = 3,40 (s, 3H), 5,96 (t, J = 75 Hz, 2H), 7,00-7,20 (m, 4H), 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,90 (s.a., 1H), 8,98 (s.a., 1H).
5-bromo-1-(fenilsulfonil)(2,3-2H2)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina y 5-bromo(2,3-2H2)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una disolucion de 5-bromo-1-(fenilsulfonil)-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,0 g, 4,89 mmol) en dioxano (20 ml) se le anadio DCI al 20% en D2O (20 ml) y se calento la mezcla a 85°C durante 72 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua (20 ml), se neutralizo con una disolucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (3x40 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar un residuo que se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos para dar 5-bromo(2,3-2H2)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,090 g, 9%) 1H-RMN (CDCla, 300 MHz): 8 = 8,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,87 (s.a., 1H). Tambien se aislo 5- bromo-1-(fenilsulfonil)(2,3-2H2)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,25 g, 15%). 1H-RMN (CDCla, 300 MHz): 8 = 7,24-7,60 (m, 3H), 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
5-bromo-1-(fenilsulfonil)-2-(trimetilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una disolucion bien agitada de 5-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (6,0 g, 17,8 mmol) en THF seco (60 ml) se le anadio lentamente LDA (2 M en THF; 16,0 ml, 32 mmol) a -78°C a lo largo de 15 min. Se agito la mezcla de reaccion a -70°C durante 1 h y entonces se volvio a enfriar hasta -78°C. Se anadio lentamente clorotrimetilsilano (4,1 ml, 32 mmol) y se dejo calentar la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente a lo largo de 4 h (monitorizacion de TLC: acetato de etilo al 20% en hexanos). Se elimino el disolvente a presion reducida manteniendo la temperatura por debajo de 40°C para dar un residuo. Se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se lavo con agua (40 ml), seguido de salmuera (10 ml) y se seco sobre sulfato de sodio. Se elimino el disolvente a presion reducida para dar un solido marron que se purifico mediante cromatograffa en columna usando acetato de etilo al 10% en hexanos para dar el compuesto del fftulo como un solido blanco (4,8 g, 66%). 1H-RMN (CDCh, 300 MHz): 8 = 0,51 (s, 9H), 6,72 (s, 1H), 7,47-4,59 (m, 3H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09-8,12 (m, 2H), 8,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
5-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una disolucion bien agitada de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (10,0 g, 50,7 mmol) en THF seco (100 ml) se le anadio NaH (suspension oleosa al 60%; 3,0 g, 75 mmol) a 0°C y se agito durante 30 min. Se anadio lentamente cloruro de fenilsulfonilo (10,7 g, 60 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h (monitorizacion de TLC: acetato de etilo al 60% en hexanos). Se elimino el disolvente a presion reducida, se anadio agua (25 ml) al residuo y se extrajo la mezcla con diclorometano (3x100 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacfo. Se cristalizo el residuo asf obtenido a partir de diclorometano dando el compuesto del fftulo (13,0 g, 76%). 1H-RMN (CDCh, 300 MHz): 8 = 6,55 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,46-7,62 (m, 3H), 7,74 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,15-8,18 (m, 2H), 8,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
Ejemplo 96: 3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-5-[5-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina
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Se calento una mezcla de 5-bromo-3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-
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carboxilato de terc-butilo (60,0 mg, 0,115 mmol), 4-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1- il]piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (58,73 mg, 0,1501 mmol), Pd(PPh3)4 (6,670 mg, 0,005772 mmol), fluoruro de potasio (20,12 mg, 0,3463 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (3 ml, 30 mmol) en un reactor de microondas a 100°C durante 30 min. Se anadio HCl 12 M en H2O (0,19 ml, 2,3 mmol) y se calento la disolucion hasta 30°C durante la noche. Se elimino el disolvente organico a vado y se extrajo el material con DCM y NaHCO3 sat. Se concentro la fase organica a vado y se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con (NH3 7 N en MeOH) al 3-8%/DCM. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,84 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,87-1,96 (m, 2H), 2,00-2,12 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,72-2,82 (m, 2H), 3,15-3,23 (m, 2H), 4,31 (tt, J = 11,6, 3,9 Hz, 1H), 5,11 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 6,43 (s.a., 1H), 7,12 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 504,15/506,16 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,15 min (polar_3min, UPLC- ACQUITY).
4-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolucion de 4-(4-yodo-5-metil-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (700,0 mg, 1,789 mmol) en THF (20 ml, 300 mmol) a t.a. se le anadio cloruro de isopropilmagnesio 1,3 M en THF (5,5 ml, 7,2 mmol) y se agito la mezcla durante 1 h. Se extinguio la reaccion con 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,5 ml,
8,9 mmol) y se dejo agitar a t.a. durante 2 h. Se anadio agua y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con dCm y agua. Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice para cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 10%/heptano. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,30 (s, 12H), 1,48 (s, 9H), 1,84 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,99 (dtd, J = 12,6, 12,3, 12,3, 4,5 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,94 (s.a., 2H), 4,21 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 4,30-4,42 (m, 1H), 7,57 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 391,26/392,26/393,27 (50/100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,70 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 97: 1-{4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-metil- 1H-pirazol-1-il]piperidin-1-il}etanona (Ejemplo de referencia)
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Se agito una mezcla de 3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-5-[5-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (40,0 mg, 0,0794 mmol), acido acetico (23,8 mg, 0,397 mmol), TbTu (51,0 mg, 0,159 mmol), trietilamina (40,2 mg, 0,397 mmol) y DCM (4 ml, 60 mmol) a t.a. durante 10 min. Se extrajo la disolucion con EtOAc, se lavo con HCl 1 M y entonces NaHCO3 sat. Se concentro la fase organica a vado, se cargo sobre gel de sflice y se purifico mediante cromatograffa en columna. Se eluyo el producto con (NH3 7 N en MeOH) al
2-3%/DCM y se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,84 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,93-2,04 (m, 3H), 2,12 (dd, J = 15,4, 2,5 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,76-2,88 (m, 1H), 3,32-3,35 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 14,0, 1,9 Hz, 1H), 4,43-4,54 (m, 1H), 4,64-4,73 (m, 1H), 5,11 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,43 (s.a., 1H), 7,12 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 546,17/548,18(100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,43 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 98: trans-4-[4-(3-{(1R)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5- metil-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69, 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,44-1,57 (m, 2H),
1,84 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,91-2,14 (m, 6H); 2,22 (s, 3H), 3,67 (tt, J = 11,0, 4,2 Hz, 1H), 4,12-4,24 (m, 1H), 5,11 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 6,44 (s.a., 1H), 7,12 (dd, J = 8,7, 4,7 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,46 (s, 1H),
8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 519,12/521,13 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,38 min (polar_3min, UPLC- ACQUITY).
Ejemplo 99: trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-3-metoxi-1H- pirazol-1-il)ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
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Se cargo una disolucion de 1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-4-yodo-3-metoxi-1H-pirazol (0,088 g, 0,20 mmol), 3-[(S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (0,0699 g, 0,162 mmol), carbonato de potasio (0,0673 g, 0,487 mmol), fluoruro de potasio (0,00943 g, 0,162 mmol) en dioxano/H2O desgasificado previamente (5:1) (4,00 ml) con Pd(Pph3)4 (0,00937 g, 0,00811 mmol) y se evacuo y se cargo con N2 (3x) y se calento en condiciones de microondas [Biotage, 100°C, 40 min, alta absorcion]. Se cargo la mezcla de reaccion con una cantidad adicional de Pd(PPh3)4 (0,00938 g, 0,00812 mmol) y se evacuo 1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-4-yodo-3-metoxi-1H-pirazol (0,0354 g, 0,0812 mmol) y se cargo con gas N2 (3x) y se calento en condiciones de microondas [Biotage, 100°C, 30 min, alta absorcion]. Se cargo la mezcla de reaccion con dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) ■ diclorometano (0,00663 g, 0,00812 mmol) y se evacuo y se cargo con N2 y se calento en condiciones de microondas [Biotage, 100°C, 30 min, alta absorcion]. Se paro la reaccion y se cargo con HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,500 ml) y se calento en condiciones de microondas [Biotage, 60°C, 15 min, alta absorcion]. Se repartio la mezcla de reaccion entre CHCh y NaHCO3 sat. y se separo. Se volvio a extraer la fase acuosa con cHch (3x) y se lavaron las fracciones organicas combinadas con salmuera (1x), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vado dando como resultado un aceite marron oscuro bruto. Se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice [ISCO Combiflash, cartucho de oro de 12 g, eluyendo con MeoH al 2% en DCM ^ MeOH al 10% en DCM] dando como resultado el compuesto del tttulo como un solido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 = 1,42-1,54 (m, 2H), 1,80 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,83-1,94 (m, 1H), 2,05-2,18 (m, 3H), 3,59-3,71 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,95-4,04 (m, 1H), 5,09 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 4,3,
8,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H). EM (ES+): m/z 499,18 (75), 501,14 (25) [MH+]. HPLC: tR = 2,56 min (vvnonpolar_5min, ZQ3).
Ejemplo 100: trans-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3- metoxi-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
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Se evacuo una disolucion de 1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,0305 g, 0,0698 mmol), 5-bromo-3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil] etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (0,0330 g, 0,0635 mmol), carbonato de potasio (0,0263 g, 0,190 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) ■ diclorometano (5,18 mg, 0,00635 mmol) en dioxano/H2O desgasificado previamente (5:1) (2,03 ml) y se cargo con N2 (3x) y se calento hasta 100°C durante 1 h. Se cargo la mezcla de reaccion con una cantidad adicional de 1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-3- metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,00800 g, 0,0183 mmol) y dicloruro de 1,1'- bis(difenilfosfino) ferrocenopaladio (II) ■ diclorometano (5,18 mg, 0,00634 mmol) y se evacuo y se cargo con gas N2 (3x) y se calento a 100°C durante 1 h adicional. Se cargo la reaccion con HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,500 ml) y se calento hasta 50°C durante 45 min. Se repartio la mezcla de reaccion entre CHCh y NaHCO3 sat. y se separo. Se volvio a extraer la fase acuosa con CHCl3/MeOH (4x) y se secaron las fracciones organicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacfo dando como resultado un aceite marron bruto. Se purifico el material
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bruto posteriormente mediante cromatograffa sobre gel de s^lice [ISCO Combiflash, cartucho de oro de 4 g, eluyendo con DCM al 100%^- MeOH al 8% en DCM] dando como resultado el compuesto del tftulo como un solido naranja. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 = 1,40-1,53 (m, 2H), 1,79-1,92 (m, 5H), 2,02-2,15 (m, 4H), 3,60-3,70 (m, 1H), 3,89
4,01 (m, 4H), 5,09 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 7,11 (s.a., 1H), 7,17-7,24 (m, 1H), 7,32 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM (ES+): m/z 535,05 (75), 537,02 (25) [MH+], HPLC: tR = 2,63 min (vvnonpolar_5min, ZQ3).
1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
Se enfrio una disolucion de 1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-4-yodo-3-metoxi-1H-pirazol (0,0500 g, 0,114 mmol) en THF desgasificado anhidro (2,0 ml) hasta -10°C y se cargo gota a gota con cloruro de isopropilmagnesio 1,30 M en THF (0,352 ml, 0,458 mmol) a lo largo de un periodo de 5 min bajo una atmosfera de argon. Se mantuvo la reaccion a -10°C durante 40 min entonces se cargo con 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (0,0939 ml, 0,573 mmol) y se agito durante 1 h adicional a 0°C. Se extinguio la mezcla de reaccion con NH4Cl sat. (2,0 ml) y se repartio entre EtOAc y H2O. Se volvio a extraer la fase acuosa con EtOAc (3x) y se lavaron las fracciones organicas combinadas con salmuera (1x), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vado dando como resultado un aceite amarillo bruto. Se purifico el producto bruto mediante cromatograffa sobre gel de sflice [ISCO Combiflash, cartucho de oro de 4 g, eluyendo con heptano al 100%^ EtOAc al 30% en heptano] dando como resultado el compuesto del tftulo como un solido ceroso blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 = -0,02-0,02 (m, 6H), 0,79-0,84 (m, 9H), 1,19 (s, 12H), 1,32-1,44 (m, 2H), 1,66-1,78 (m, 2H), 1,85-1,92 (m, 2H), 1,94-2,02 (m, 2H), 3,60-3,69 (m, 1H), 3,76-3,79 (m, 3H), 3,86 (tt, J = 3,8, 12 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H). EM (ES+): m/z 436,27, 437,26, 438,29 [MH+]. HPLC: tR = 4,05 min (vvnonpolar_5min, ZQ3).
1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-4-yodo-3-metoxi-1H-pirazol
Se cargo una disolucion de trans-4-(4-yodo-3-metoxi-1H-pirazol-1-il)ciclohexanol (0,359 g, 1,11 mmol), 1H-imidazol (0,228 g, 3,34 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,0272 g, 0,223 mmol) en DCM anhidro (10,8 ml) con cloruro de terc- butildimetilsililo (0,336 g, 2,23 mmol) y se agito a t.a. durante 20 min. Se repartio la reaccion entre CHCh y NaHCO3 1 M y se separo. Se volvio a extraer la fase acuosa con CHCh (3x) y se lavaron las fracciones organicas combinadas con salmuera (1x), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vado dando como resultado un aceite incoloro bruto. Se purifico el material bruto mediante cromatograffa sobre gel de sflice [eluyendo con EtOAc al 5% en hexanos] dando como resultado el compuesto del fftulo como un aceite incoloro transparente. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 = 0,09 (d, J = 0,51 Hz, 6H), 0,91 (s, 9H), 1,41-1,54 (m, 2H), 1,74-1,87 (m, 2H), 1,93-2,09 (m, 4H), 3,683,77 (m, 1H), 3,86 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 3,96 (tt, J = 3,9, 12 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H). EM (ES+): m/z 437,17 (100) [MH+]. HPLC: tR = 4,98 min (vvnonpolar_5min, ZQ3).
Trans-4-(4-yodo-3-metoxi-1H-pirazol-1-il)ciclohexanol
Se calento la mezcla de 1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4-yodo-3-metoxi-1H-pirazol (1,00 g, 2,74 mmol), p- toluenosulfonato de piridinio (1,38 g, 5,49 mmol) en acetona (40,3 ml) y H2O (44,5 ml) a 60°C durante 23 h. Se concentro la mezcla de reaccion a vado para eliminar la acetona, entonces se repartio entre EtOAc y H2O y se separo. Se volvio a extraer la fase acuosa con EtOAc (3x) y se lavaron las fracciones organicas combinadas con salmuera (1x), se secaron sobre Na2SO4 se filtraron y se concentraron a vado dando como resultado 890 mg de aceite amarillo. Se disolvio en EtOH anhidro (16,0 ml) y se cargo con borohidruro de sodio (0,156 g, 4,12 mmol) y se agito a t.a. durante 1 h. Se repartio la mezcla de reaccion entre CHCh y NaHCO3 1 M y se separo. Se volvio a extraer la fase acuosa con CHCl3 (3x) y se lavaron las fracciones organicas combinadas con salmuera (1x), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vado. Se purifico el material bruto mediante cromatograffa sobre gel de sflice [ISCO CombiFlash, eluyendo con EtOAc al 20% en heptanos ^ EtOAc al 75% en heptanos] dando como resultado el compuesto del tftulo como un aceite incoloro transparente. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,36-1,49 (m, 2H), 1,73-1,86 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 4H), 3,61 (tt, J = 4,0, 11 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,96 (tt, J = 3,8, 12 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H). EM (ES+): m/z 323,08 [MH+]. HPLC: tR = 3,40 min (nonpolar_5min, ZQ3).
1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4-yodo-3-metoxi-1H-pirazol
Se calento una disolucion de 4-yodo-3-metoxi-1H-pirazol (0,783 g, 3,50 mmol), 4-metilbencenosulfonato de 1,4- dioxaespiro[4.5]dec-8-ilo (1,20 g, 3,84 mmol) y Cs2CO3 (1,71 g, 5,24 mmol) en DMF desgasificado anhidro (26,1 ml) hasta 100°C durante 3 h. A partir de CLEM, habfa todavfa material de partida (pirazol), por tanto se cargo la mezcla de reaccion con 4-metilbencenosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilo (0,437 g, 1,40 mmol) y Cs2CO3 (0,683 g,
2,10 mmol) adicionales y se calento hasta 100°C durante 16 h adicionales. Se repartio la mezcla de reaccion entre EtOAc (100 ml) y H2O (25 ml) y se separo. Se volvio a extraer la fase acuosa con EtOAc (3x) y se lavaron las fracciones organicas combinadas con H2O (3 x 25 ml), salmuera (1x), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vado dando como resultado 1,29 g de una mezcla solida/oleosa naranja bruta. Se cristalizo el producto bruto a partir MeOH y se filtraron los cristales blancos a traves de un embudo filtrante con capa porosa dando como resultado el compuesto del tftulo como cristales blancos. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,63-1,74 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H), 1,98 -2,07 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,91-3,99 (m, 4H), 4,00-4,09 (m, 1H), 7,48 (s, 1H). EM
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(ES+): m/z 365,05 [MH+]. HPLC: tR = 3,98 min (polar_5min, ZQ3).
4-yodo-3-metoxi-1H-pirazol
Se enfrio una disolucion de 3-metoxi-1H-pirazol (0,500 g, 5,10 mmol) en DMF anhidro (8,00 ml) hasta -30°C y se cargo con NIS (1,15 g, 5,10 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a -30°C durante 1,5 h. Se cargo la mezcla de reaccion con H2O a -30°C, entonces se cargo la reaccion con EtOAc y se separo. Se volvio a extraer la fase acuosa con EtOAc (3x) y se lavaron las fracciones organicas combinadas con H2O (2x), Na2S2O31M (1x), salmuera (1x), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacfo dando como resultado el compuesto del tttulo como un solido de color amarillo claro. Se obtuvo este material en la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 3,88 (s, 3H), 7,50 (s, 1H). EM (ES+): m/z 225,04 [MH+]. HPLC: tR = 2,97 min (polar_5min, ZQ3).
3-metoxi-1H-pirazol
Se cargo una disolucion de 1-acetil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona (1,50 g, 11,9 mmol), carbonato de potasio (1,64 g, 11,9 mmol) en 2-butanona (36,0 ml) con sulfato de dimetilo (1,24 ml, 13,1 mmol) y se calento a reflujo durante 90 min. Se anadio una cantidad adicional de sulfato de dimetilo (0,225 ml, 2,38 mmol) y se calento la reaccion durante 1 h adicional. Se dejo enfriar la mezcla de reaccion hasta t.a. y se filtro a traves de un embudo filtrante con capa porosa y se concentro el filtrado a vacfo dando como resultado un aceite de color amarillo oscuro. Se cargo el aceite bruto con NaOH 10 M (0,595 ml) disuelto en una mezcla 1:1 de THF/MeOH (40 ml) y se agito a t.a. durante 30 min. Se concentro la mezcla de reaccion a vacfo y se repartio entre EtOAc y salmuera y se separo. Se seco la fase organica sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a vacfo dando como resultado el compuesto del tftulo como un aceite naranja. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 = 3,92 (s, 3H), 5,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H). EM (ES+): m/z 99,13 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1,56 min (polar_5min, ZQ3).
1-acetil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
Se calento una mezcla de 1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona (4,50 g, 26,8 mmol), en piridina (20,4 ml, 252 mmol) hasta 95°C, entonces se cargo con una disolucion de anhndrido acetico (5,10 ml, 54,0 mmol) en piridina (9,64 ml, 119 mmol) a lo largo de un periodo de 15 min. Se calento la reaccion durante 1 h adicional a 95°C. Se concentro la mezcla de reaccion a vacfo dando como resultado a aceite de color rojo oscuro que se trituro con MeOH y se filtro dando como resultado el compuesto del tftulo como un solido de color amarillo claro. Se aislo una segunda cosecha de producto a partir del agua de cristalizacion. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,48 (s, 3H) 6,00 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 10,95 (s.a., 1H). EM (ES+): m/z 127,23 (100) [MH+]. HPLC: tR = 0,82 min (polar_5min, ZQ3).
Ejemplo 101: (2R)-3-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-6-etoxi-3-fluorofenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-3,5-dimetil-1H- pirazol-1-il)propano-1,2-diol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,15 (t, J = 5,9 Hz, 3H), 1,81 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,47-3,69 (m, 3H), 3,89-4,09 (m, 3H), 4,11-4,20 (m, 1H), 5,08 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,00-7,08 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,97 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 487,18/489,19 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,36 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 102: 3-cloro-4-fluoro-2-[(1S)-1-{5-[1-(trans-4-hidroxiciclohexil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il}etil]fenol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,44-1,57 (m, 2H), 1,82 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,89-2,01 (m, 4H), 2,05-2,11 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,67 (m, J = 10,9, 10,9, 4,3, 4,2 Hz, 1H), 4,15-4,23 (m, 1H), 5,04-5,14 (m, 1H), 6,68 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,09 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 469,15/471,16 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,30 min (polar-3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 103: trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-6-etoxi-3-fluorofenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H- pirazol-1-il)ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,16 (t, J = 5,7 Hz, 3H), 1,44-1,59 (m, 2H), 1,81 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,89-2,14 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 3,56-3,73 (m, 2H), 3,95 (qd, J = 7,1,
6,8 Hz, 1H), 4,13-4,24 (m, 1H), 5,03-5,13 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J =
1,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 497,31/499,33 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,28 min (polar_2min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 104: trans-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-3-fluoro-6-(propan-2-iloxi)fenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5- metil-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
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A una disolucion de 5-bromo-3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-hidroxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (13,0 mg, 0,0277 mmol) y K2CO3 (12,7 mg, 0,0919 mmol) en DMF (0,8 ml, 10 mmol) se le anadio yoduro de isopropilo (16,06 mg, 0,09451 mmol) y se calento la mezcla hasta 40°C durante 2 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con EtOAc y se lavo con agua (3x). Se concentro la fase organica a vado y se anadieron trans-4-[5-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol (12,71 mg, 0,04151 mmol), Pd(PPh3)4 (1,599 mg, 0,001384 mmol), K2CO3 (3 eq) y dioxano:H2O 4:1 (1 ml, 10 mmol). Se calento la mezcla en un reactor de microondas a 95°C durante 20 min. Se anadio HCl 12 M en H2O (0,069 ml, 0,83 mmol) y se calento la disolucion hasta 45°C durante 1 h. Se uso la disolucion directamente en la purificacion por HPLC y se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vacfo para dar el compuesto del tttulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 0,68 (s.a., 3H), 1,24 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 1,45-1,57 (m, 2H), 1,80 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,94
2,11 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 3,68 (tt, J = 11,0, 4,2 Hz, 1H), 4,12-4,24 (m, 1H), 4,35-4,51 (m, 1H), 5,01-5,12 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 8,3, 3,8 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,9, 1,6 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 511,34/513,33 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,33 min (polar_2min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 105: trans-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-3-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)=5-metil-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
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A una disolucion de 5-bromo-3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-hidroxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (13,0 mg, 0,0277 mmol) y K2CO3 (12,7 mg, 0,0919 mmol) en DMF (0,8 ml, 10 mmol) se le anadio triflato de 2,2,2-trifluorometilo (21,94 mg, 0,09451 mmol) y se agito la mezcla a t.a. durante 1 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con EtOAc y se lavo con agua (3x). Se concentro la fase organica a vado y se anadieron trans-4-[5-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol (12,71 mg, 0,04151 mmol), Pd(PPh3)4 (1,599 mg, 0,001384 mmol), K2CO3 (3 eq) y dioxano:H2O 4:1 (1 ml, 10 mmol). Se calento la mezcla en un reactor de microondas a 95°C durante 20 min. Se anadio HCl 12 M en H2O (0,069 ml, 0,83 mmol) y se calento la disolucion hasta 45°C durante 1 h. Se uso la disolucion directamente en la purificacion por HPLC y se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tttulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,43-1,59 (m, 2H), 1,82 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,89-2,14 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 3,61-3,73 (m, 1H), 4,07-4,26 (m, 2H), 4,42 (dd, J = 14,4, 5,3 Hz, 1H), 5,11 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,7, 3,7 Hz, 1H), 7,107,16 (m, 1H), 7,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). EM(ES+): m/z = 551,32/553,33 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,28 min (polar_2min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 106: trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H- pirazol-1-il)ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,45-1,58 (m, 2H),
1,85 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,93-2,04 (m, 4H), 2,06-2,13 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,69 (tt, J = 10,9, 4,2 Hz, 1H), 3,83 (s.a., 3H), 3,95 (s.a., 3H), 4,18 (tt, J = 11,1, 4,3 Hz, 1H), 5,35 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 529,17/531,17 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,40 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
5-bromo-3-[(1S)-1-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se preparo el compuesto del tttulo a partir de 2,6-dicloro-3,5-dimetoxibenzaldelddo conocido [Synth. Commun. 2000, 30 (12), 2133-2141] siguiendo los procedimientos para la smtesis de 5-bromo-3-[(1S)-(2-cloro-3-fluoro-6- metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina a partir de 2-cloro-3-fluoro-6-metoxibenzaldelmdo, vease mas arriba. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,74 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,90 (s.a., 6H), 5,14 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,27 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,75 (s.a., 1H).
Ejemplo 107: trans-4-(4-{3-[(1S)-1-{2-cloro-3-fluoro-6-[(2H3)metiloxi]fenil}etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5- metil-1H-pirazol-1-il)ciclohexanol
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A una disolucion de 5-bromo-3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-hidroxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (40,0 mg, 0,0852 mmol) y K2CO3 (35,31 mg, 0,2555 mmol) en DMF (2 ml, 30 mmol) se le anadio yodometano-d3 (0,026 ml, 0,43 mmol) y se agito la mezcla a t.a. durante 30 min. Se diluyo la mezcla de reaccion con EtOAc y se lavo con agua (3x). Se concentro la fase organica a vado y se anadieron 1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil) silil]oxi}ciclohexil)-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (53,71 mg, 0,1277 mmol), Pd(PPh3)4 (4,920 mg, 0,004258 mmol), K2CO3 (3 eq) y dioxano:H2O 4:1 (3 ml, 30 mmol). Se calento la mezcla en un reactor de microondas a 95°C durante 20 min. Se anadio HCl 12 M en H2O (0,21 ml, 2,6 mmol) y se calento la disolucion hasta 45°C durante 1 h. Se concentro el material a vado, se extrajo con DCM y NaHCO3 sat. y se cargo sobre gel de sflice para cromatograffa en columna. Se eluyo el producto con (NH3 7 N en MeOH) al 1-3%/ DCM y se concentraron a vado las fracciones que conteman el producto a vado, volvieron a disolverse en MeOH y se anadio HCl 2 M en Et2O (0,43 ml, 0,86 mmol). Se agito la disolucion a t.a. durante 30 min y se concentro a vado para dar el
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compuesto del tftulo como una sal de HCl. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,44-1,59 (m, 2H), 1,81 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,93-2,14 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 3,69 (tt, J = 11,0, 4,2 Hz, 1H), 4,20 (tdd, J = 11,1, 11,1, 4,5, 4,2 Hz, 1H), 5,11 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 9,1,4,3 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 486,21/488,21 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,39 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 108: (2,6-dicloro-3-fluorofenil){5-[1-(trans-4-hidroxiciclohexil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il}acetonitrilo (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,46-1,61 (m, 2H), 1,93-2,17 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,70 (tt, J = 11,0, 4,2 Hz, 1H), 4,17-4,30 (m, 1H), 6,52-6,60 (m, 1H), 7,37-7,48 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 9,0, 4,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,5 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 498,12/500,12 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,30 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(2,6-dicloro-3-fluorofenil)acetonitrilo
A una mezcla agitada de cianuro de trimetilsililo (0,51 ml, 3,8 mmol) y bromuro de indio (III) (34,1 mg, 0,0961 mmol) en DCM (5,00 ml, 78,0 mmol) se le anadio (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)metanol (150,0 mg, 0,3846 mmol). Se agito la mezcla resultante a t.a. durante la noche. Se elimino el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa de gel de sflice (DCM/hexano 1:1 como eluyente). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 6,52 (s, 1H), 7,39 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,1, 4,8 Hz, 1H),
8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H). EM (ES+): m/z 397,85, 399,88, 401,85 [MH+]. HPLC: tR = 4,19 min (OpenLynx, polar_5min).
Ejemplo 109: dicloro-3-fluoro-fenMH5-[5-fluoro-1-(4-hidroxi-ciclohexM)-1H-pirazol-4-M]-1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-3-il}-acetonitrilo (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. Purificacion mediante Teledyne/ISCO eluyendo con MeOH al 0^-10% en DCM dio el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,371,60 (m, 2H), 1,88-2,20 (m, 6H), 3,57-3,76 (m, 1H), 4,15-4,35 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,38-7,50 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 9,1, 4,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 110: trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)(1-2H)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-
metil-1H-pirazol-1-il)ciclohexanol
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,45-1,58 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,91-2,05 (m, 4H), 2,08 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,56-3,79 (m, 4H), 4,15-4,23 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 8,5, 3,8 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (s.a., 1H), 7,47 (s, 1H), 8,11 (s.a., 1H). EM(ES+):
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m/z = 484,18/486,19 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,39 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
Ejemplo 111: trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)(2,2,2-2H3)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5- metil-1H-pirazol-1-il)ciclohexanol
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Se calento una mezcla de 5-bromo-3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)(2,2,2-2H3)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (50,0 mg, 0,129 mmol), 1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-ciclohexil)-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (81,56 mg, 0,1940 mmol), Pd(PPIi3)4 (7,471 mg, 0,006466 mmol), K2CO3 (53,62 mg, 0,3879 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (3 ml, 30 mmol) hasta 95°C durante 2 h. Se enfrio la disolucion hasta t.a. y se anadio HCl 12 M en H2O (0,108 ml, 1,29 mmol). Se concentro el material a vado y se extrajo con DCM y NaHCO3 sat. Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice y se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con (NH3 7 N en MeOH) al 2-4%/ DCM. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado, volvieron a disolverse en MeOH y se anadio HCl 2 M en Et2O (0,65 ml, 1,3 mmol) a t.a. Se concentro la disolucion a vado para dar el compuesto del tftulo como una sal de HCl. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 = 1,45-1,60 (m, 2H), 1,94
2,05 (m, 4H), 2,07-2,15 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,58-3,76 (m, 4H), 4,15-4,25 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 9,1,
4,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 486,17/488,17 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,39 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
5-bromo-3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)(2,2,2-2H3)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se preparo 5-bromo-3-[1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)(2,2,2-2H3)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina racemico a partir de 5-bromo-3-[(2-cloro-6-metoxi-3-fluorofenil)-hidroximetil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como se describio para el compuesto no deuterado, excepto que se uso una disolucion de Zn(CD3)2 en Et2O preparada a partir de CD3Mgl disponible comercialmente. Se separo la mezcla racemica en los enantiomeros mediante SFC sobre una fase estacionaria quiral. Sistema analftico SFC para el enantiomero (1S) (ChiralPak IA 4,6x100 mm D.I., disolvente scCO2/metanol 90:10 isocratico, velocidad de flujo 4,0 ml/min, deteccion UV a 254 nm): tR = 3,8 min.
Ejemplo 112: trans-4-(4-{3-[1-(6-doro-3-fluoro-2-metoxifeml)etM]-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-M}-5-metiMH-
pirazol-1-il)ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,45-1,59 (m, 2H),
I, 83 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,93-2,16 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 3,37 (s.a., 3H), 3,69 (tt, J = 11,0, 4,3 Hz, 1H), 4,20 (tt, J =
II, 1, 4,4 Hz, 1H), 5,02 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 11,0, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J =
1,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,15 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 483,19/485,19 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,41 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
5-bromo-3-[1-(6-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se preparo el compuesto del tftulo a partir de 6-cloro-3-fluoro-2-metoxibenzaldel'ndo siguiendo los procedimientos para la smtesis de 5-bromo-3-[1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina a partir de 2-cloro-3- fluoro-6-metoxibenzaldetndo, vease mas arriba. Se preparo 6-cloro-3-fluoro-2-metoxibenzaldeddo a partir del 6- cloro-2,3-difluorobenzaldetndo conocido mediante reaccion con metoxido de sodio en metanol. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 = 1,78 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,44 (s.a., 3H), 4,94 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,7, 4,5 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,68 (s.a., 1H).
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Se calento una mezcla de 5-bromo-3-[(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil](2,2,2-2H3)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1 -carboxilato de terc-butilo (50,0 mg, 0,0956 mmol), 1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-5-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (60,32 mg, 0,1435 mmol), Pd(PPh3)4 (5,526 mg,
0,004782 mmol), K2CO3 (39,66 mg, 0,2869 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (2 ml, 20 mmol) hasta 95°C durante 2 h. Se enfrio la disolucion hasta t.a. y se anadio HCl 12 M en H2O (0,079 ml, 0,96 mmol). Se concentro la mezcla de reaccion a vado y se repartio entre DCM y NaHCO3 sat. Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice y se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con (NH3 7 N en MeOH) al 2-4%/DCM. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado, volvieron a disolverse en MeOH y se anadio HCl 2 M en Et2O (0,48 ml, 0,96 mmol) a t.a. Se concentro la disolucion a vado para dar el compuesto del tftulo como una sal de HCl. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,45-1,59 (m, 2H), 1,92-2,15 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 3,69 (tt, J = 11,0, 4,2 Hz, 1H), 4,20 (tt, J = 11,1, 4,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,45 (s.a., 1H), 7,09-7,17 (m, 1H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 5,2,
1,6 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 522,18/524,19 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,41 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
5-bromo-3-[(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil](2,2,2-2H3)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc- butilo
A una disolucion de 5-bromo-3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-hidroxifenil)(2,2,2-2H3)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- carboxilato de terc-butilo (240,0 mg, 0,5077 mmol), K2CO3 (140,3 mg, 1,015 mmol) y DMF (5 ml, 60 mmol) se anadio ester efflico del acido clorodifluoroacetico (0,64 ml, 5,1 mmol) y se calento la reaccion hasta 70°C durante 4 h. Se enfrio la disolucion hasta t.a. y se extrajo con EtOAc. Se lavo la fase organica con NaHCO3 sat. (2x) y se concentro a vado. Se purifico el material mediante cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 5-10%/hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. EM(ES+): m/z = 522,04/524,04/526,04 (85/100/30) [MH+]. HPLC: tR = 1,99 min (polar_3min, UPLC- ACQUITY).
5-bromo-3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-hidroxifenil)(2,2,2-2H3)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolucion de 2-[(1S)-1-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(2,2,2-2H3)etil]-3-cloro-4-fluorofenol (250,0 mg, 0,6709 mmol) en THF a 0°C se le anadio hidruro de sodio (48,30 mg, 2,013 mmol) mediante suspension en THF. Se anadio una disolucion de di-terc-butildicarbonato (585,7 mg, 2,684 mmol) en THF (10 ml, 100 mmol) y se calento la reaccion hasta t.a. durante la noche. Se anadio NH4O sat. y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y NaHCO3 sat. Se concentro la fase organica a vado, volvio a disolverse en DCM (50 ml, 800 mmol) y se anadio piperidina (5 ml, 50 mmol). Se calento la reaccion hasta 32°C durante la noche para eliminar el grupo O-BOC. Se extrajo la disolucion con DCM y agua, que se valoro usando HCl 2 M a pH = 5. Se concentro la fase organica a vado y se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 10-20%/hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. EM(ES+): m/z = 472,05/474,06/476,05 (85/100/30) [MH+]. HPLC: tR = 1,86 min (polar_3min, UPLC- ACQUITY).
2-[(1S)-1-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(2,2,2-2H3)etil]-3-cloro-4-fluorofenol
A una disolucion a -78°C de 5-bromo-3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)(2,2,2-2H3)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (235,0 mg, 0,6078 mmol) en DCM (5,7 ml, 90 mmol) se le anadio lentamente BBr3 1,0 M en DcM (3,04 ml, 3,04 mmol). Se dejo calentar la disolucion hasta t.a. durante la noche. Se enfrio el matraz hasta 0°C y se extinguio la reaccion con MeOH (5 ml) seguido de NH3 7 N en MeOH (5 ml). Se elimino el disolvente a vado y se extrajo el material con DCM y NaHCO3 sat. Se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco. Se uso el material sin purificacion adicional. EM(ES+): m/z = 413,02/415,02/417,02 (80/100/30) [MH+]. HPLC: tR = 1,56 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
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Se calento una mezcla de 5-bromo-3-[(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil](1-2H)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1 -carboxilato de terc-butilo (50,0 mg, 0,0960 mmol), 1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-5-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (60,56 mg, 0,1440 mmol), Pd(PPh3)4 (5,548 mg,
0,004801 mmol), K2CO3 (39,81 mg, 0,2880 mmol) y dioxano:H2O 4:1 (2 ml, 20 mmol) hasta 95°C durante 2 h. Se enfrio la disolucion hasta t.a. y se anadio HCl 12 M en H2O (0,08001 ml, 0,9602 mmol). Se concentro la mezcla de reaccion a vado y se repartio el residuo entre DCM y NaHCO3 sat. Se cargo en seco la fase organica sobre gel de sflice y se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con (NH3 7 N en MeOH) 2-4%/DCM. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado, volvieron a disolverse en MeOH y se anadio HCl 2 M en Et2O (0,48 ml, 0,96 mmol) a t.a. Se concentro la disolucion a vado para dar el compuesto del fftulo como una sal de HCl. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,45-1,59 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,90-2,15 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 3,69 (tt, J = 11,0, 4,1 Hz, 1H), 4,19 (tdd, J = 11,1, 11,1,4,5, 4,3 Hz, 1H), 6,45 (s.a., 1H), 7,08-7,16 (m, 1H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,36-7,44 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM(ES+): m/z = 520,16/522,17 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,41 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
5-bromo-3-[(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil](1-2H)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-
butilo
A una mezcla de 5-bromo-3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-hidroxifenil)(1-2H)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (258,0 mg, 0,5481 mmol), K2CO3 (151,5 mg, 1,096 mmol) y dMf (5 ml, 70 mmol) se le anadio ester efflico del acido clorodifluoroacetico (0,70 ml, 5,5 mmol) y se calento la reaccion hasta 70°C durante 4 h. Se enfrio la disolucion hasta t.a. y se extrajo con EtOAc. Se lavo la fase organica con NaHCO3 sat. (2x) y se concentro a vado. Se purifico el material mediante cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 5-10%/hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del fftulo como un solido blanco. EM(ES+): m/z = 520,97/522,97/524,98 (85/100/30) [MH+]. HPLC: tR = 1,99 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
5-Bromo-3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-hidroxifenil)(1-2H)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolucion de 2-[(1S)-1-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(1-2H)etil]-3-cloro-4-fluorofenol (248,6 mg, 0,6709 mmol) en THF (10 ml, 100 mmol) a 0°C se le anadio una suspension de hidruro de sodio (48,30 mg, 2,013 mmol) en THF. Se anadio una disolucion de di-terc-butildicarbonato (585,7 mg, 2,684 mmol) en THF y se calento la reaccion hasta t.a. durante la noche. Se anadio NH4Cl sat. y se elimino el disolvente organico a vado. Se extrajo el material con DCM y NaHCO3 sat. Se concentro la fase organica a vado, volvio a disolverse en DCM (50 ml, 800 mmol) y se anadio piperidina (4 ml, 40 mmol). Se calento la reaccion hasta 32°C durante la noche para eliminar el grupo O-BOC. Se extrajo la disolucion con DCM y agua, que se valoro usando HCl 2 M a pH = 5. Se concentro la fase organica a vado y se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con EtOAc al 10- 20%/hexanos. Se concentraron las fracciones que conteman el producto puro a vado para dar el compuesto del fftulo como un solido blanco. EM(ES+): m/z = 470,03/472,04/474,04 (85/100/30) [MH+]. HPLC: tR = 1,86 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
2-[(1S)-1-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)(1-2H)etil]-3-cloro-4-fluorofenol
A una disolucion a -78°C de 5-bromo-3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)(1-2H)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (255,0 mg, 0,6629 mmol) en DCM (15 ml, 230 mmol) se le anadio lentamente BBr3 1,0 M en DcM (3,3 ml,
3,3 mmol). Se dejo calentar la disolucion hasta t.a. durante la noche. Se enfrio el matraz hasta 0°C y se extinguio la reaccion con MeOH (5 ml) seguido de NH3 7 N en MeOH (5 ml). Se elimino el disolvente a vado y se extrajo el material con DCM y NaHCO3 sat. Se concentro la fase organica a vado para dar el compuesto del fftulo como un solido blanco. Se uso el material sin purificacion adicional. EM(ES+): m/z = 369,98/371,98/373,98 (85/100/30) [MH+]. HPLC: tR = 1,56 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
5-bromo-3-((1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)(1-2H)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se preparo 5-bromo-3-[1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)(1-2H)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina racemico como se describio para el compuesto no deuterado, excepto que en la primera etapa de la secuencia se hizo reaccionar el 3- cloro-4-fluoroanisol litiado con DMF-d7 en lugar de formiato de metilo. Se separo la mezcla racemica en los enantiomeros mediante SFC sobre una fase estacionaria quiral. Sistema analftico SFC para el enantiomero (1S)
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(ChiralPak IA 4,6x100 mm D.I., disolvente scCO2/metanol 90:10 isocratico, velocidad de flujo 4,0 ml/min, deteccion UV a 254 nm): tR = 3,8 min.
Ejemplo 115: 3-doro-6-fluoro-2-(1-{5-[1-(trans-4-hidroxicidohexN)-5-metiMH-pirazol-4-M]-1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-3-il}etil)-fenol (Ejemplo de referencia)
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Se calento una mezcla de ester terc-butilico del acido 5-bromo-3-[1-(6-cloro-3-fluoro-2-hidroxifenil)etil]pirrolo[2,3- b]piridin-1-carbox^lico (100,00 mg, 0,21289 mmol), 1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-5-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (134 mg, 0,319 mmol), Pd(PPh3)4 (12,3 mg, 0,0106 mmol), carbonato de potasio (147,1 mg, 1,064 mmol) y dioxano:agua 4:1 (4:1, 1,4-dioxano:H2O, 8 ml, 80 mmol) en un reactor de microondas a 100°C durante 30 min. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta t.a., se anadio HCl 12 M en H2O (0,8 ml, 10 mmol) y se calento la disolucion a 40°C durante 2 h. Purificacion mediante Teledyne/ISCO eluyendo con MeOH al
0—»15% en DCM dio el compuesto del tttulo como un solido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,37-1,59 (m, 2H), 1,84 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,89-2,14 (m, 6H), 2,16-2,27 (m, 3H), 3,68 (ddd, J = 10,9, 6,8, 4,3 Hz, 1H), 4,08-4,26 (m, 1H), 5,09 (s.a., 1H), 6,76-6,88 (m, 1H), 6,90-7,00 (m, 1H), 7,37 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,44-7,56 (m, 2H), 8,09 (d, J =
2,0 Hz, 1H).
Ester terc-butilico del acido 5-bromo-3-[1-(6-cloro-3-fluoro-2-hidroxifenil)etil]pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxflico
Se preparo el compuesto del tttulo a partir de 5-bromo-3-[1-(6-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina siguiendo los procedimientos descritos para la preparacion de ester terc-butflico del acido 5-bromo-3-[1-(2- cloro-3-fluoro-6-hidroxifenil)etil]pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxflico a partir de 5-bromo-3-[1-(2-cloro-3-fluoro-6-
metoxifenil) etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. 1H-RMN (CDCh, 300 MHz): 8 = 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 6,97-6,93 (m, 2H), 5,37 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,87 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,79 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,68 (s, 9H).
Ejemplo 116: trans-4-(4-{3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)-2-fluoroetil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H- pirazol-1-il)ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
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A una mezcla de 5-[1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-3-[1-(2,6-dicloro-3- fluorofenil)-2-fluoro-2,2-bis(fenilsulfonil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (30,00 mg, 0,03333 mmol) y fosfato de hidrogeno disodico (94,64 mg, 0,6667 mmol) en metanol (5,00 ml, 123 mmol) y THF (0,300 ml, 3,70 mmol) a -20°C se le anadio amalgama de sodio y mercurio (sodio al 5%; 0,28 g, 0,67 mmol). Se agito la mezcla resultante entre -15°C y -5°C durante 1,5 h. Se transfirio la mezcla a otro matraz para eliminar mediante filtracion los insolubles inorganicos. Se anadio disolucion ac. sat. de NH4O (2 ml) a la mezcla de MeOH, entonces se elimino el disolvente a presion reducida para dar un residuo, que se diluyo mediante DCM y se extrajo mediante DCM (20 ml x 3). Se combinaron las fases organicas, se secaron y se concentraron para dar un producto intermedio desulfonilado [EM (ES+): m/z 619,23, 621,23 [MH+]. HPLC: tR = 2,02 min (polar_3min, TOF)]. Se disolvio este producto intermedio en THF (0,3 ml) a 0°C, se anadio HCl ac. 2,0 M (0,50 ml, 1,0 mmol) y se agito la mezcla resultante a t.a. durante 30 min. Se anadio NaHCO3 (112,0 mg, 1,333 mmol) lentamente a la mezcla para ajustar el pH = “9. Entonces se elimino el disolvente a presion reducida para dar un residuo, que se diluyo mediante DCM y se extrajo mediante DCM (20 ml x 3). Se combinaron las fases organicas, se secaron y se concentraron para dar un residuo bruto que se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice (eluyente: MeOH al 5% en DCM) para dar el compuesto del tttulo. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,48-1,60 (m, 2H), 1,94-2,16 (m, 6H), 2,26 (s, 3H), 3,63-3,77 (m, 1H), 4,15-4,28 (m, 1H), 5,20-5,54 (m, 2H), 5,62-5,75 (m, 1H), 7,28 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35-7,64 (m, 4H), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM (ES+): m/z 505,06, 507,07 [MH+]. HPLC: tR = 1,33 min (polar_3min, TOF).
5-[1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)-2-fluoro-2,2-
bis(fenilsulfonil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
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A una mezcla de 1-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}cidohexil)-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- IH-pirazol (202,16 mg, 0,48079 mmol), fluoruro de potasio (76,18 mg, 1,311 mmol) y 3-[2,2-bis-bencenosulfonil-1- (2,6-dicloro-3-fluorofenil)-2-fluoroetil]-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (300,00 mg, 0,43708 mmol) en 1,4-dioxano (10,00 ml, 128,1 mmol) y H2O (2,500 ml, 138,8 mmol) se le anadio dicloruro de (1,1'-bis-(difenilfosfino)- ferroceno)paladio (15,99 mg, 0,02185 mmol) bajo atmosfera de nitrogeno, entonces se agito la mezcla resultante a 90°C durante 90 min. Entonces se elimino el disolvente a presion reducida para dar un residuo, que se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice (eluyente: AcOEt al 20-30% en DCM) para dar el compuesto del tttulo. EM (ES+): m/z 899,20, 901,21 [MH+]. HPLC: tR = 1,98 min (polar_3min, TOF).
3-[2,2-bis-bencenosulfonil-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)-2-fluoroetil]-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una disolucion agitada de 1-(fluoro(fenilsulfonil)metilsulfonil)benceno (836 mg, 2,66 mmol) en THF (8,0 ml) se le anadio n-BuLi 2,5 M en hexano (1,18 ml, 2,95 mmol) a -78°C; se agito la mezcla resultante durante 30 min a -78°C antes de usarla. A una disolucion agitada de (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)metanol (250,0 mg, 0,6410 mmol) en THF (5,0 ml, 62 mmol) se le anadio cloruro de tionilo (0,12 ml, 1,6 mmol) a 0°C. Se agito la mezcla resultante durante 30 min a t.a., entonces se elimino el disolvente y se seco el residuo a alto vado. A este residuo se le anadio THF (10,0 ml) seguido de la adicion de la disolucion preparada previamente (1- (fluoro(fenilsulfonil)metilsulfonil)benceno litiado) mediante canula a -78°C. Se dejo calentar la mezcla resultante hasta t.a. en aproximadamente 1 h. Entonces se elimino el disolvente a presion reducida para dar un residuo, que se diluyo mediante DCM y se extrajo mediante DCM (20 ml x 3). Se combinaron las fases organicas, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar un residuo bruto, que se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice (eluyente: AcOEt al 20% en DCM) para dar el compuesto del tttulo. EM (ES+): m/z 684,92, 686,92, 688,92 [MH+]. HPLC: tR = 1,65 min (polar_3min, tOf)
Ejemplos 117 y 118: trans-4-(4-{3-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)-2-fluoroetil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-il}-5- metil-1H-pirazol-1-il)ciclohexanol y trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)-2-fluoroetil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridm-5-il}-5-metil-1H-pirazoM-il)ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
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Se sometio el compuesto racemico del ejemplo 116 a separacion SFC quiral para dar dos enantiomeros. SFC preparativa (ChiralPak IA 21x250 mm D.I., disolvente scCO2/metanol (isopropilamina al 0,1%) 50:50 isocratico, velocidad de flujo 30 ml/min, deteccion UV a 254 nm): tR = 13,1 min [enantiomero (1R)= Ejemplo 117]; tR = 18,5 min [enantiomero (1S) = Ejemplo 118]. Los datos 1H-RMN y CL-EM para ambos enantiomeros son identicos a los datos obtenidos a partir de la mezcla racemica. Sistema analttico SFC (ChiralPak IA 4,6x100 mm D.I., disolvente scCO2/metanol (isopropilamina al 0,2%) 70:30 isocratico, velocidad de flujo 4,0 ml/min, deteccion UV a 254 nm): tR = 1,8 min [enantiomero (1R) = Ejemplo 117]; tR = 3,2 min [enantiomero (1S) = Ejemplo 118].
Ejemplo 119: trans-4-(4-{3-[1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-2-fluoroetil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-5-metil- 1H-pirazol-1-il)ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
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Se preparo el compuesto del tftulo siguiendo los procedimientos del ejemplo 116, partiendo de (5-bromo-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)metanol. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,46-1,60 (m, 2H), 1,94-2,17 (m, 6H), 2,31 (s, 3H), 3,65-3,71 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,15-4,27 (m, 1H), 5,02-5,35 (m, 2H), 5,35-5,45 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,17 (s, 1H). EM (ES+): m/z 501,11, 503,13 [MH+]. HPLC: tR = 1,30 min (polar_3min, TOF).
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5-il}-5-metil-1H-pirazol-1-il)ciclohexanol y trans-4-(4-{3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifeml)-2-fluoroetil]-1H- pirrolo(2,3-b]piridin-5-il}-5-metil-1H-pirazol-1-il)ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
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Se sometio el compuesto racemico del ejemplo 119 a separacion SFC quiral para dar dos enantiomeros. SFC preparativa (ChiralPak IA 21x250 mm D.I., disolvente scCO2/metanol (isopropilamina al 0,2%) 45:55 isocratico, velocidad de flujo 30 ml/min, deteccion UV a 254 nm): tR = 9,4 min [enantiomero (1R) = Ejemplo 120]; tR = 11,4 min [enantiomero (1S) = Ejemplo 121]. Los datos 1H-RMN y CL-EM para ambos enantiomeros son identicos a los datos obtenidos a partir de la mezcla racemica. Sistema analttico SFC (ChiralPak IA 4,6x100 mm D.I., disolvente scCO2/metanol (isopropilamina al 0,2%) 70:30 isocratico, velocidad de flujo 4,0 ml/min, deteccion UV a 254 nm): tR = 1,5 min [enantiomero (1R) = Ejemplo 120]; tR = 2,1 min [(1 S) enantiomero = Ejemplo 121].
Ejemplo 122: trans-4-[4-(3-{1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-2-fluoroetil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol (Ejemplo de referencia)
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Se preparo el compuesto del tftulo siguiendo los procedimientos del ejemplo 116, partiendo de (5-bromo-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-(2-cloro-6-difluorometoxi-3-fluorofenil)-metanol. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 = 1,46-1,62 (m, 2H), 1,92-2,16 (m, 6H), 2,31 (s, 3H), 3,63-3,77 (m, 1H), 4,16-4,30 (m, 1H), 5,09-5,40 (m, 2H), 5,48 (dt, J = 14,7,
7,1 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,25-7,33 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM (ES+): m/z 537,15, 539,16 [MH+]. HPLC: tR = 1,36 min (polar_3min, TOF).
Ejemplos 123 y 124: trans-4-[4-(3-{(1R)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]-2-fluoroetil}-1H-pirrolo[ 2,3- b]piridin-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol y trans-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)- 3- fluorofeml]-2-fluoroetil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-il)-5-metiMH-pirazol-1-il]ciclohexanol (Ejemplo de
referencia)
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Se sometio el compuesto racemico del ejemplo 122 a separacion SFC quiral para dar dos enantiomeros. SFC preparativa (ChiralPak IA 21x250 mm D.I., disolvente scCO2/isopropanol (isopropilamina al 0,2%) 60:40 isocratico, velocidad de flujo 30 ml/min, deteccion UV a 254 nm): tR = 21,6 min [enantiomero (1R) = Ejemplo 123]; tR = 29,8 min [enantiomero (1S) = Ejemplo 124]. Los datos 1H-RMN y CL-EM para ambos enantiomeros son identicos a los datos obtenidos a partir de la mezcla racemica. Sistema analttico SFC (ChiralPak IA 4,6x100 mm D.I., disolvente scCO2/isopropanol (isopropilamina al 0,2%) 80:20 isocratico, velocidad de flujo 4,0 ml/min, deteccion UV a 254 nm): tR = 4,9 min [enantiomero (1R) = Ejemplo 123]; tR = 7,1 min [enantiomero (1S) = Ejemplo 124].
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1 H-imidazol-2-il]piperidin-4-ol
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69, excepto que en la disolucion de heptano se uso la preparacion del boronato en lugar del boronato aislado. Se obtuvo el compuesto del tttulo como un solido de color beis claro. EM (ES+): m/z = 520,19/522,15 (100/53) [MH+]. HPLC: tR = 2,13 min (nonpolar_5min, ZQ3).
4-([terc-butil(dimetil)silil]oxi)-1-[1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-imidazol-2-il]piperidina
Se llevo una mezcla de 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1 -(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)piperidina (0,100 g, 0,340 mmol), [Ir(OMe)(COD)]2 (8,2 mg, 0,012 mmol), 4,4'-di-terc-butil-[2,2']bipiridinilo (4,9 mg, 0,018 mmol) y bis(pinacolato)diboro (88,0 mg, 0,346 mmol) en un vial de microondas a heptano (1,0 ml, 6,8 mmol). Se lavo la mezcla con nitrogeno, se sello y se calento en un reactor de microondas hasta 100°C durante 30 min. CL/EM de la mezcla de reaccion indico una conversion completa y limpia del material de partida imidazol a boronato. No se aislo el compuesto del tttulo; en su lugar, se uso directamente la disolucion de heptano en la siguiente etapa. EM(ES+): m/z = 339,34/340,26/341,31 (48/100/50) [MH+]. HPLC: tR = 2,44 min (nonpolar_5min, ZQ3). UV: W “ 240 nm.
4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidina
Se agito una mezcla de 1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-4-ol (0,200 g, 1,10 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (0,333 g, 2,21 mmol), 4-dimetilaminopiridina (30 mg, 0,2 mmol), 1H-imidazol (225 mg, 3,31 mmol) y DCM (6,0 ml, 94 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con DCM hasta “ 60 ml, se lavo con disolucion sat. de NaHCO3, agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a vado. Se cromatografio el residuo sobre gel de sflice [Isco Combiflash, 2,5 g de columna de carga/12 g de columna, eluyendo con DCM ^ MeOH al 5% en DCM]. Se combinaron las fracciones que conteman el compuesto del tttulo y se secaron a vado durante la noche, dando el compuesto del tttulo como un aceite amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 = 6,77 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,85 (tt, J = 8,0, 3,8 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,28-3,21 (m, 2H), 2,91 (d.a.dd, J = 12,0, 9,0, 3,0 Hz, 2H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,73-1,64 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). EM(ES+): m/z = 296,29 (100) [MH+]. HPLC: tR = 3,22 min (verypolar_5min, ZQ3). UV: W “ 240 nm.
1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-4-ol
Se agito una mezcla de N-metil-2-bromoimidazol (7,3 g, 45,3 mmol) y 4-hidroxipiperidina (11,4 g, 113 mmol, 2,5 eq) a 140°C durante 16 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyo la mezcla de reaccion con disolucion aq. de NaOH al 10% a pH 12. Se separo la fase organica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2x25 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua (20 ml) seguido de salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vado. Se purifico el residuo solido mediante cromatograffa en columna mediante la elucion con metanol del 5% al 20% en diclorometano dando el compuesto del tttulo como un solido amarillo. 1H-RMN (CDCla, 300 MHz): 8 = 6,64 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 3,85-3,84 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,24-3,22 (m, 2H), 2,94-2,92 (m, 2H), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,71-1,69 (m, 2H). EM(ES+): m/z = 182,28 (100) [MH+]. HPLC: tR = 0,74 y 1,13 min (verypolar_5min, ZQ3).
Ejemplo 126: trans-4-[5-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1- metil-1H-imidazol-2-il]ciclohexanol
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69, excepto que en la disolucion de heptano se uso la preparacion del boronato en lugar del boronato aislado. Se obtuvo el compuesto del tftulo como un solido de color beis claro. EM (ES+): m/z = 519,14/521,12 (100/51) [MH+]. HPLC: tR = 2,10 min (nonpolar_5min, ZQ3).
2-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-imidazol
Se llevo una mezcla de 2-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi)ciclohexil)-1 -metil-1 H-imidazol (0,157 g, 0,533 mmol), [Ir(OMe)(COD)]2 (13 mg, 0,019 mmol), 4,4'-di-terc-butil-[2,2']bipiridinilo (7,7 mg, 0,029 mmol) y bis(pinacolato)diboro (138 mg, 0,544 mmol) en un vial de microondas a heptano (1,5 ml, 10 mmol). Se lavo la mezcla con nitrogeno, se sello y se calento en un reactor de microondas hasta 100°C durante 30 min. CL/EM de la mezcla de reaccion indico una conversion completa y limpia del material de partida imidazol a boronato. No se aislo el compuesto del tftulo; en su lugar, se uso directamente la disolucion de heptano en la siguiente etapa. EM(ES+): m/z = 338,30/339,24/340,31 (48/100/51) [MH+]. HPLC: tR = 2,40 min (nonpolar_5min, ZQ3). UV: Xmax” 220 nm.
2-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil1oxi}ciclohexil)-1-metil-1H-imidazol
Se agito una mezcla de trans-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)ciclohexanol (0,106 g, 0,588 mmol), cloruro de terc- butildimetilsililo (0,177 g, 1,18 mmol), 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0,1 mmol), 1H-imidazol (120 mg, 1,76 mmol) y DCM (3,0 ml, 47 mmol) a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con DCM hasta ”60 ml, se lavo con disolucion sat. de NaHCO3, agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a vado. Se cromatografio el residuo sobre gel de sflice [Isco Combiflash, 2,5 g de columna de carga/12 g de columna, eluyendo con DCM ^ MeOH al 4,9% en DCM]. Se combinaron las fracciones que conteman el compuesto del tftulo y se secaron a vado durante la noche, dando el compuesto del tftulo como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 8 = 6,97 (s.a., 1H), 6,78 (s, 1H), 3,69 (tt, J = 10,6, 4,0 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,60 (tt, J = 11,8, 3,2 Hz, 1H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,87-1,72 (m.a., 2H), 1,47-1,36 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). EM(ES+): m/z = 295,24 (100) [MH+]. HPLC: tR = 3,20 min (verypolar_5min, ZQ3). UV: W = 216 nm.
Trans-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)ciclohexanol
Se calento una mezcla de trans-N-(2,2-dimetoxietil)-4-hidroxi-N-metilciclohexanocarboxamida (265 mg, 1,08 mmol) y acetato de amonio (2,2 g, 29 mmol) en AcOH (3,0 ml, 53 mmol) a reflujo (temperatura de bano de aceite 125°C) durante 16,5 h. Se anadieron a la disolucion enfriada NaOH 10 N (” 10 ml) y agua (” 10 ml) y se extrajo la mezcla con DCM (3x20 ml). Se lavaron los extractos de DCM combinados con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del tftulo como un solido de color naranja claro. Se obtuvo material adicional mediante saturacion de la fase acuosa a partir de extracciones previas con NaCl y extraccion con mas DCM (4x25 ml). Se cromatografio el solido de color naranja claro sobre gel de sflice [Isco Combiflash, 2,5 g de columna de carga/4 g de columna Gold, eluyendo con DCM ^ NH3 7 N al 10% en MeOH] para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8 = 6,92 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,73 (tt, J = 10,8, 4,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,60 (tt, J = 12,0, 3,6 Hz, 1H), 2,18-2,08 (m, 2H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,88 (s.a., 1H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,46-1,35 (m, 2H). EM(ES+): m/z = 181,13 (100) [MH+]. HPLC: tR = 0,69 min (verypolar_5min, ZQ3). UV: Xmax = 216 nm.
Trans-N-(2,2-dimetoxietil)-4-hidroxi-N-metilciclohexanocarboxamida
A una disolucion de acido trans-4-hidroxiciclohexanocarboxflico (1,00 g, 6,94 mmol), 2,2-dimetoxi-N-metiletanamina (0,909 g, 7,63 mmol) y hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,17 g, 7,63 mmol) en DMF (25 ml, 320 mmol) se le anadio clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,46 g, 7,63 mmol) a temperatura ambiente y se agito la disolucion a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporo la mayona del DMF a vado y se repartio el residuo entre agua y EtOAc. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (4x25 ml), se saturo con NaCl y se extrajo otra vez con EtOAc (5x25 ml). Se lavaron los extractos de EtOAc combinados con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vado para dar el compuesto del tftulo como un aceite amarillo que se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8 = 4,48 (t, J = 5,4 Hz, 1H, rotamero mayor), 4,39 (t, J = 5,4 Hz, 1H, rotamero menor), 3,70-3,61 (m, 1H), 3,45-3,42 (m, 2H), 3,43 (s, 6H, rotamero menor), 3,40 (s, 6H, rotamero mayor), 3,11 (s, 3H, rotamero mayor), 2,97 (s, 3H, rotamero menor), 2,56 (tt, J = 11,6, 3,8 Hz, 1H, rotamero menor), 2,46 (tt, J = 11,8, 3,4 Hz, 1H, rotamero mayor), 2,11-2,00 (m, 2H), 1,86-1,74 (m, 2H), 1,71-1,55 (m, 3H), 1,36-1,23 (m, 2H). EM(ES+): m/z = 268,11 (87) [MNa+], 246,15 (42) [MH+], 214,13 (100) [MH+ - MeOH]. HPLC: tR = 2,36 min (polar_5min, Zq3).
Ejemplo 127: (2R)-3-(3-doro-2-{(1S)-H5-(1,5-dimetiMH-pirazol-4-M)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-3-N]etM}-4-
fluorofenoxi)propano-1,2-diol (Ejemplo de referencia)
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Preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 69. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,82 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,58-3,77 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,95 (s.a., 1H), 5,13 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 6,856,95 (m, 1H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,11 (s.a., 1H). EM(ES+): m/z = 459,16/461,15 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1,23 min (polar_3min, UPLC-ACQUITY).
5-bromo-3-[(1S)-1-(2-doro-6-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxi}-3-fluorofenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- carboxilato de terc-butilo
Se sometio una suspension de 5-bromo-3-[(1S)-1-(2-cloro-3-fluoro-6-hidroxifenil)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- carboxilato de terc-butilo (82,9 mg, 0,176 mmol), p-toluenosulfonato de (R)-(-)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (77,8 mg, 0,272 mmol) y carbonato de potasio (102,5 mg, 0,7416 mmol) en DMF (3 ml) a calentamiento con microondas [Biotage, 110°C] durante 90 min. Se anadio EtOAc para diluir la mezcla de reaccion y se realizo un tratamiento final acuoso estandar. Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vado. Se adsorbio el producto bruto sobre un cartucho de carga de gel de sflice llenado previamente [RediSepRf 5 g] y se purifico usando el sistema Teledyne/ISCO [RediSepRf 12 gramos de sflice columna GOLD], eluyendo con un sistema disolvente de EtOAc al 5-20%:heptano. Se combinaron las fracciones que conteman el producto y se concentraron a vado. Se disolvio el material recuperado en MeOH mmimo, se hizo pasar a traves de un filtro de jeringa y se purifico una segunda vez mediante MDP, en condiciones acidas (acido formico). Se combinaron las fracciones y se concentraron a vado, dando el material del tttulo como un solido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 = 8,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,50(d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,1, 8,3 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 9,1, 4,0 Hz, 1H), 4,91 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,01-4,18 (m, 2H), 3,81-3,89 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 3,73 (s.a., 1H), 1,73 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,68 (s, 9H), 1,34 (d, J = 14,9 Hz, 6H). EM (ES+): m/z 604,96/606,80/608,57 (21/100/24) [MH++Na]. HPLC: tR = 4,13 min (ZQ3, nonpolar_5min).
DATOS BIOLOGICOS
La actividad celular de los compuestos de la presente invencion frente a c-MET puede determinarse mediante el siguiente procedimiento. Se sembraron celulas MKN45 en placas Falcon 3072 de 96 pocillos en medios de crecimiento (RPMI, FBS al 10%, L-glutamina al 1%) a una densidad de 5000 celulas/pocillo y se incubaron a 37°C, CO2 al 5% durante la noche. Al dfa siguiente, se anadio una decima parte del volumen de una concentracion 10X de compuestos a los pocillos en una serie de dilucion de 6 puntos. La serie de diluciones estaba compuesta por una dilucion inicial 1:5 en DMSO, seguida por una dilucion 1:10 en medios de crecimiento, para una concentracion de DMSO final en celulas del 0,5%. Se trataron pocillos de control con DMSO al 0,5%. El intervalo tfpico de dilucion fue de 10 |iM a 3 nM. Una vez anadido el compuesto a las celulas, se incubaron las placas durante 4 horas a 37°C, CO2 al 5%. Despues se lavaron las placas en PBS y se sometieron a lisis en tampon de lisis basado en Triton. Se transfirieron los lisados a una placa de captura previamente recubierta fabricada por Biosource (n.° de cat. KHO0281). Se midieron los niveles de MET fosforilado mediante incubacion con un anticuerpo policlonal de conejo contra MET fosforilado ([pYpYpY1230/1234/1235]) seguido por un anticuerpo anti-conejo conjugado con HRP. Se midio la senal en un lector de placas Wallac Victor a 450 nm. Se definio la senal de DMSO de los pocillos de control como el 100% y se expreso el porcentaje de inhibicion de MET fosforilado como porcentaje de control. Se determinaron los valores de CI50 a partir de los datos de porcentaje de control usando un modelo de cuatro parametros convencional.
Los valores de CI50 de compuestos a modo de ejemplo de la presente invencion determinados en un ensayo mecamstico celular de MET usando la lmea celular MKN45 segun los procedimientos descritos en el presente documento en experimentos al menos por duplicado se abrevian de la siguiente manera y se muestran en la tabla 1: A, CI50 ^ 0,05 |iM; B, 0,05 |iM < CI50 < 0,2 |iM; C, 0,2 |iM < CI50 < 1 |iM; D, CI50 > 1 |iM; ND, no determinado. El n.° de ejemplo de la tabla 1 corresponde al numero de ejemplo del compuesto tal como se ilustra en la seccion de ejemplos.
Tabla 1: Valores de CI50 de ejemplos en ensayo mecamstico celular de MET (MKN45)
Ejemplo
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
CI50 mec. de MET
ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
Ejemplo
11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
CI50 mec. de MET
ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
Ejemplo
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
CI50 mec. de MET
ND ND ND ND ND ND A ND ND ND
Ejemplo
31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
CI50 mec. de MET
ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
Ejemplo
41 42 43 44 45 46 47 48 49 50
CI50 mec. de MET
ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
5
Ejemplo
51 52 53 54 55 56 57 58 59 60
CI50 mec. de MET
ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
Ejemplo
61 62 63 64 65 66 67 68 69 70
CI50 mec. de MET
ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
Ejemplo
71 72 73 74 75 76 77 78 79 80
CI50 mec. de MET
ND ND ND A ND ND ND ND ND ND
Ejemplo
81 82 83 84 85 86 87 88 89 90
CI50 mec. de MET
ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
Ejemplo
91 92 93 94 95 96 97 98 99 100
CI50 mec. de MET
ND ND ND ND ND A A ND A A
10
Ejemplo
101 102 103 104 105 106 107 108 109 110
CI50 mec. de MET
ND ND A ND ND ND ND ND ND ND
Ejemplo
111 112 113 114 115 116 117 118 119 120
CI50 mec. de MET
ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
Ejemplo
121 122 123 124 125 126 127
CI50 mec. de MET
A ND C A A A ND
5
10
15
20
25
30
35
40
Se determino el efecto de inhibidores sobre la proliferacion de celulas MKN45 usando el siguiente protocolo. Se sembraron celulas MKN45 en placas tratadas de cultivo tisular blancas Corning 3917 de 96 pocillos en medio de crecimiento (RPMI, FCS al 10%) a una densidad de 5000 celulas/pocillo en un volumen total de 135 |il y se incubaron a 37°C, CO2 al 5%, humedad del 95% durante la noche. Al dfa siguiente, se anadio una decima parte del volumen de una concentracion 10X de compuestos a los pocillos en una serie de dilucion de 8 puntos. La serie de dilucion estaba compuesta por una dilucion inicial 1:5 de una disolucion madre 10 mM de compuesto en DMSO, seguida por diluciones 1:4 en serie en DMSO, despues una dilucion 1:20 en medio de crecimiento antes de la dilucion 1:10 en la placa celular. La concentracion de DMSO final en las celulas era del 0,1%, habfa pocillos de control tratados tanto con DMSO al 0,1% como sin DMSO. El intervalo de dilucion tfpico es de 10 |iM a 0,6 nM. Una vez anadido el compuesto a las celulas, se incubaron las placas durante 3 dfas a 37°C, CO2 al 5% a una humedad del 95%. Al tercer dfa, tras dejar que todas las celulas y reactivos llegaran hasta temperatura ambiente, se anadieron 25 |il de reactivo CellTiter-Glo (Promega n.° G7573) a los pocillos. Se agitaron las placas en una plataforma durante 10 minutos antes de leer la luminiscencia durante 0,1 segundos. Se tomo la senal de los pocillos de control como el 100% de crecimiento y se expreso la inhibicion del crecimiento como porcentaje de control. Se determinaron los valores de CI50 a partir de los datos de porcentaje de control usando un modelo de cuatro parametros convencional.
Los valores de CI50 de compuestos a modo de ejemplo de la presente invencion determinados en un ensayo de proliferacion celular usando la lmea celular MKN45 segun los procedimientos descritos en el presente documento en experimentos al menos por duplicado se abrevian de la siguiente manera y se muestran en la tabla 2: A, CI50 ^ 0,05 |iM; B, 0,05 |iM < CI50 ^ 0,2 |iM; C, 0,2 |iM < CI50 ^ 1 |iM; D, CI50 > 1 |iM; ND, no determinado. El n.° de ejemplo
de la tabla 2 corresponde al numero de ejemplo de compuesto tal como se ilustra en la seccion de ejemplos.
MKN45 es una lmea celular de carcinoma gastrico humana que muestra un alto nivel de amplificacion de c-MET y activacion constitutiva de c-MET. El tratamiento de esta lmea celular con un inhibidor selectivo de c-MET condujo a la induccion de apoptosis y la inhibicion de proliferacion, mientras que lmeas celulares no amplificadas con MET no se vieron afectadas [Smolen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103(7):2316-2321 (2006)]. Por tanto, esta lmea celular esta “impulsada” por c-MET y los efectos antiproliferativos se correlacionan muy bien con la inhibicion de la fosforilacion de c-MET de modo que pueden usarse los valores de CI50 de proliferacion celular como sustituto para los valores de CI50 mecamsticos celulares de c-MET. En las condiciones de ensayo descritas en el presente documento, los valores de CI50 se correlacionan casi a 1:1.
Tabla 2: Valores de CI50 de ejemplos en ensayo de proliferacion celular de MKN45
Ejemplo
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
CI50 de prolif.
A B A C B A A A A A
Ejemplo
11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
CI50 de prolif.
B B A A ND ND A A A ND
Ejemplo
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
CI50 de prolif.
ND A A A ND ND A A D C
Ejemplo
31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
CI50 de prolif.
A A A B B B C A B B
Ejemplo
41 42 43 44 45 46 47 48 49 50
CI50 de prolif.
D B C B C B A A A B
Ejemplo
51 52 53 54 55 56 57 58 59 60
CI50 de prolif.
B A A A ND B A A B
Ejemplo
61 62 63 64 65 66 67 68 69 70
CI50 de prolif.
A B C B B A A D A A
Ejemplo
71 72 73 74 75 76 77 78 79 80
CI50 de prolif.
A B A A A A A A A ND
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo
81 82 83 84 85 86 87 88 89 90
CI50 de prolif.
A A A A A A A A A B
Ejemplo
91 92 93 94 95 96 97 98 99 100
CI50 de prolif.
B C A A C A A D A A
Ejemplo
101 102 103 104 105 106 107 108 109 110
CI50 de prolif.
A A A A A A A B B A
Ejemplo
111 112 113 114 115 116 117 118 119 120
CI50 de prolif.
A D A A B ND D B ND C
Ejemplo
121 122 123 124 125 126 127
CI50 de prolif.
A ND C A A A D
La actividad celular de los compuestos de la presente invencion contra RON puede determinate mediante el siguiente procedimiento. Se sembraron celulas HeLa en placas Falcon 3072 de 96 pocillos en medios de crecimiento (DMEM, FbS al 10%, L-glutamina al 1%) a una densidad de 10000 celulas/pocillo y se incubaron a 37°C, CO2 al 5% durante la noche. Al dfa siguiente, se transfectaron las celulas con 0,2 |ig de ADN de plasmido sfRON-pcDNA con 0,5 |il de Lipofectamine2000 por pocillo en presencia de 50 |il de OPTI-MEM, se incubaron a 37°C, CO2 al 5% durante la noche. Se recubrieron placas de ensayo Costar 3915 de 96 pocillos con anticuerpo de conejo anti-RON a 2,0 |ig/ml, se sellaron y se incubaron durante la noche a 4°C. Al tercer dfa, se lavaron las placas recubiertas con PBS y se bloquearon con BSA al 3%. Para las celulas transfectadas con sfRON, se anadio una decima parte del volumen de una concentracion 10X de compuestos a los pocillos en una serie de dilucion de 6 puntos. La serie de dilucion estaba compuesta por una dilucion inicial 1:5 de una disolucion madre de DMSO 10 mM de compuesto en DMSO, seguida por una dilucion 1:10 en medios de crecimiento, para una concentracion de DMSO final en celulas del 0,5%. Se trataron los pocillos de control con DMSO al 0,5%. El intervalo tfpico de dilucion fue de 10 |iM a 3 nM. Una vez anadido el compuesto a las celulas, se incubaron las placas durante cuatro horas a 37°C, CO2 al 5%. Despues se lavaron las placas en PBS y se sometieron a lisis en tampon de lisis basado en Triton. Se transfirieron los lisados a las placas de captura bloqueadas. Se midieron los niveles de RON fosforilado mediante incubacion con un anticuerpo policlonal de cabra contra RON fosforilado ([pYpY1238/1239]) seguido por un anticuerpo anti-cabra conjugado con HRP. Se midio la senal en un lector de placas Wallac Victor con luminancia. Se definio la senal de DMSO de los pocillos de control como el 100% y se expreso el porcentaje de inhibicion de RON fosforilado como el porcentaje de control. Se determinaron los valores de CI50 a partir de los datos de porcentaje de control usando un modelo de cuatro parametros convencional.
Los valores de CI50 de compuestos a modo de ejemplo de la presente invencion determinados en un ensayo mecarnstico celular de sfRON usando la lmea celular HeLa segun los procedimientos descritos en el presente documento en experimentos al menos por duplicado se abrevian de la siguiente manera y se muestran en la tabla 3: A, CI50 ^ 0,2 |iM; B, 0,2 |iM < CI50 ^ 1,0 |iM; C, CI50 > 1 |iM; ND, no determinado. El n.° de ejemplo de la tabla 3 corresponde al numero de ejemplo de compuesto tal como se ilustra en la seccion de ejemplos.
Tabla 3: Valores de CI50 de ejemplos en ensayo mecarnstico celular de sfRON (HeLa)
Ejemplo
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
CI50 mec. de sfRON
B B B C C B B B ND A
Ejemplo
11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
CI50 mec. de sfRON
B B B B ND ND A B A ND
Ejemplo
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
CI50 mec. de sfRON
ND A A B ND ND B A ND ND
Ejemplo
31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
CI50 mec. de sfRON
B A B C C ND ND B C C
Ejemplo
41 42 43 44 45 46 47 48 49 50
CI50 mec. de sfRON
C C C C C C B C C C
Ejemplo
51 52 53 54 55 56 57 58 59 60
CI50 mec. de sfRON
C B B B ND C C B C C
Ejemplo
61 62 63 64 65 66 67 68 69 70
CI50 mec. de sfRON
B C C C C B B ND A A
5
Ejemplo
71 72 73 74 75 76 77 78 79 80
CI50 mec. de sfRON
A B B A A A A B B ND
Ejemplo
81 82 83 84 85 86 87 88 89 90
CI50 mec. de sfRON
B B B B B B A B C C
Ejemplo
91 92 93 94 95 96 97 98 99 100
CI50 mec. de sfRON
C C A ND ND A A ND A A
Ejemplo
101 102 103 104 105 106 107 108 109 110
CI50 mec. de sfRON
ND B A B A B B C B B
Ejemplo
111 112 113 114 115 116 117 118 119 120
CI50 mec. de sfRON
B C A A C ND ND B ND C
10
Ejemplo
121 122 123 124 125 126 127
CI50 mec. de sfRON
B ND B A A A ND
La actividad celular de los compuestos de la presente invencion contra Aurora B puede determinarse mediante el siguiente procedimiento. Se sembraron celulas HT-29 que se hicieron crecer en medios de crecimiento completos (medio 5A de McCoy, FCS al 10%, L-glutamina al 1%) en pocillos de una placa de cultivo tisular de 96 pocillos 15 (Falcon 3072) a una densidad celular de 4x104 celulas/0,09 ml de medios/pocillo. Posteriormente se incubaron las celulas durante la noche en un incubador humidificado con CO2 al 5%, a 37°C. Al dfa siguiente se anadieron 10 |il de una disolucion madre 10x de compuesto de prueba diluido en serie en medios a las celulas y se incubaron durante 1 h a 37°C, momento en el cual se anadio caliculina A (Cell Signaling n.° 9902) a una concentracion de 100 nM y se incubaron las celulas durante 30 minutos adicionales en un incubador humidificado con CO2 al 5%, a 37°C. Despues 20 se aspiraron los medios y se sometieron las celulas a lisis usando un tampon de lisis basado en Triton. Se transfirieron los lisados a una placa previamente recubierta, recubierta con anticuerpo anti-histona H3, suministrada por Cell Signaling en su kit para ELISA de fosfo-histona H3 (Ser10) PathScan (n.° 7155). Tras una incubacion durante la noche con lisado, se continuo el ELISA siguiendo las instrucciones del fabricante. Se midio la senal en un lector de placas Wallac Victor a 450 nm. Celulas tratadas con control de DMSO sirvieron como senal del 100% y un
inhibidor de aurora B cinasa sirvio como inhibicion del 100%. Se expreso el porcentaje inhibicion de fosfo-histona H3 (Ser10) como % de control. Se calcularon los valores de CI50 a partir de los datos de porcentaje de control usando un modelo de cuatro parametros convencional.
5 Los valores de CI50 de compuestos a modo de ejemplo de la presente invencion determinados en un ensayo mecamstico celular de aurora B usando la lmea celular HT-29 segun los procedimientos descritos en el presente documento en experimentos al menos por duplicado se abrevian de la siguiente manera y se muestran en la tabla 4: A, CI50 ^ 0,05 |iM; B, 0,05 |iM < CI50 ^ 0,2 |iM; C, 0,2 |iM < CI50 ^ 1 |iM; D, CI50 > 1 |iM; ND, no determinado. Si solo
estan disponibles datos de experimentos individuales, las abreviaturas se presentan en cursiva. El n.° de ejemplo de 10 la tabla 4 corresponde al numero de ejemplo de compuesto tal como se ilustra en la seccion de ejemplos.
Tabla 4: Valores de CI50 de ejemplos en ensayo mecamstico celular de aurora B (HT-29)
Ejemplo
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
CI50 mec. de aurora B
C B D D D D C C C C
Ejemplo
11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
CI50 mec. de aurora B
D D D D ND ND C C B ND
15
Ejemplo
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
CI50 mec. de aurora B
ND B B D ND ND D B D D
Ejemplo
31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
CI50 mec. de aurora B
D B D D D ND ND C D ND
Ejemplo
41 42 43 44 45 46 47 48 49 50
CI50 mec. de aurora B
D C D D D D D D D C
Ejemplo
51 52 53 54 55 56 57 58 59 60
CI50 mec. de aurora B
D D B C ND ND ND ND D C
Ejemplo
61 62 63 64 65 66 67 68 69 70
CI50 mec. de aurora B
D D D D D D D D D C
Ejemplo
71 72 73 74 75 76 77 78 79 80
CI50 mec. de aurora B
B C D C C C C D D ND
Ejemplo
81 82 83 84 85 86 87 88 89 90
CI50 mec. de
D D D C C ND ND ND ND ND
5
10
15
20
25
30
35
aurora B
Ejemplo
91 92 93 94 95 96 97 98 99 100
CI50 mec. de aurora B
ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
Ejemplo
101 102 103 104 105 106 107 108 109 110
CI50 mec. de aurora B
D D D C B D D D ND D
Ejemplo
111 112 113 114 115 116 117 118 119 120
CI50 mec. de aurora B
D ND ND ND ND ND ND ND ND ND
Ejemplo
121 122 123 124 125 126 127
CI50 mec. de aurora B
ND ND ND ND ND ND D
Se determino el efecto de inhibidores sobre la proliferacion de celulas Karpas-299 (DSMZ n.° ACC 31) usando el siguiente protocolo. Se sembraron celulas Karpas-299 en placas tratadas de cultivo tisular blancas de 96 pocillos (Corning 3917) en medio de crecimiento (RPMI, FCS al 10%) a una densidad de 5000 celulas/pocillo en un volumen total de 135 |il y se incubaron a 37°C, CO2 al 5%, humedad del 95% durante la noche. Al dfa siguiente, se anadio una decima parte del volumen de una concentracion 10X de compuestos a los pocillos en una serie de dilucion de 8 puntos. Se diluyeron los compuestos en serie (1:4) en DMSO a partir de una disolucion madre 10 mM antes de la dilucion en medios de crecimiento hasta concentraciones de trabajo de 10x (DMSO al 5%). La concentracion final de DMSO en pocillos tratados con compuesto fue del 0,5%. Se incluyeron pocillos de control que conteman medios de crecimiento o medios de crecimiento/DMSO al 0,5% en todas las placas de prueba. El intervalo de dilucion tfpico es de 10 |iM a 0,1 nM. Una vez anadidos los compuestos a las celulas, se incubaron las placas durante 3 dfas a 37°C, CO2 al 5% a una humedad del 95%. Tras 72 horas, se equilibraron todas las celulas y reactivos hasta temperatura ambiente y se anadieron 15 |il de reactivo CellTiter-Glo (Promega n.° G7573) a cada pocillo. Se agitaron las placas en una plataforma durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de leer la luminiscencia. Se fijo el valor de la senal de los pocillos de control como el 100% de crecimiento y se expreso la inhibicion del crecimiento como porcentaje de control. Se determinaron los valores de CI50 a partir de los datos de porcentaje de control usando una ecuacion de ajuste de curva de cuatro parametros convencional.
Los valores de CI50 de compuestos a modo de ejemplo de la presente invencion determinados en un ensayo de proliferacion celular usando la lmea celular Karpas-299 segun los procedimientos descritos en el presente documento en experimentos al menos por duplicado se abrevian de la siguiente manera y se muestran en la tabla 5: A, CI50 ^ 0,05 |iM; B, 0,05 |iM < CI50 < 0,2 |iM; C, 0,2 |iM < CI50 < 1 |iM; D, CI50 > 1 |iM; ND, no determinado. El n.° de ejemplo de la tabla 5 corresponde al numero de ejemplo de compuesto tal como se ilustra en la seccion de ejemplos.
La lmea celular Karpas-299 tiene una translocacion cromosomica t(2;5) y expresa la protema de fusion NPM-ALK, dando como resultado ALK constitutivamente activa. Un inhibidor de ALK de molecula pequena inhibio el crecimiento de celulas Karpas-299 a concentraciones que mostraron una fuerte correlacion con la inhibicion de la fosforilacion de tirosina total de NPM-ALK [Christensen et al., Mol. Cancer Ther. 6(12):3314-22 (2007)]. Por tanto, con esta lmea celular “impulsada por ALK”, pueden usarse los valores de CI50 de proliferacion celular como sustituto para los valores de CI50 mecamsticos celulares de p-ALK.
Tabla 5: Valores de CI50 de ejemplos en ensayo de proliferacion de celula Karpas-299
Ejemplo
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
CI50 de prolif.
B B B B A A B B A A
Ejemplo | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20
5
10
15
20
25
CI50 de
C B A A ND ND A A A ND
prolif.
Ejemplo
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
CI50 de prolif.
ND A A A A A A A D C
Ejemplo
31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
CI50 de prolif.
A A A C C C C B C D
Ejemplo
41 42 43 44 45 46 47 48 49 50
CI50 de prolif.
D B D B B C B B B C
Ejemplo
51 52 53 54 55 56 57 58 59 60
CI50 de prolif.
B B A A ND B B A C B
Ejemplo
61 62 63 64 65 66 67 68 69 70
CI50 de prolif.
C C C C C A B C A A
Ejemplo
71 72 73 74 75 76 77 78 79 80
CI50 de prolif.
A B B A A A B A B ND
Ejemplo
81 82 83 84 85 86 87 88 89 90
CI50 de prolif.
A B B B A A A A B B
Ejemplo
91 92 93 94 95 96 97 98 99 100
CI50 de prolif.
B C A A C A A ND B B
Ejemplo
101 102 103 104 105 106 107 108 109 110
CI50 de prolif.
A B A A A C B C C A
Ejemplo
111 112 113 114 115 116 117 118 119 120
CI50 de prolif.
A C A A A ND D B ND C
Ejemplo
121 122 123 124 125 126 127
CI50 de prolif.
A ND B A A A C
COMPOSICIONES
La invencion incluye composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de la invencion, que se formula para un modo de administracion deseado con o sin uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables y utiles. Los compuestos tambien pueden incluirse en composiciones farmaceuticas en combinacion con uno o mas de otros compuestos terapeuticamente activos.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden un compuesto de la invencion (o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) como principio activo, portador(es) farmaceuticamente aceptable(s) opcional(es) y opcionalmente otros adyuvantes o componentes terapeuticos. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administracion oral, rectal, topica y parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular e intravenosa), aunque la via mas adecuada en cualquier caso dado dependera del huesped particular y la naturaleza e intensidad de los estados para los que este administrandose el principio activo. Las composiciones farmaceuticas pueden presentarse convenientemente en forma de dosificacion unitaria y prepararse mediante cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de la farmacia.
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farmaceutico segun tecnicas de combinacion farmaceuticas convencionales. El portador puede adoptar una variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). Por tanto, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden presentarse como unidades diferenciadas para administracion oral tales como capsulas, cachets o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del principio activo. Ademas, las composiciones pueden presentarse como un polvo, como granulos, como una disolucion, como una suspension en un lfquido acuoso, como un lfquido no acuoso, como una emulsion de aceite en agua, o como una emulsion de agua en aceite. Ademas de las formas de dosificacion comunes expuestas anteriormente, el compuesto representado por la formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, tambien puede administrarse mediante medios de liberacion controlada y/o dispositivos de administracion. Las composiciones pueden prepararse mediante cualquiera de los metodos de farmacia. En general, tales metodos incluyen una etapa de poner en asociacion el principio activo con el portador que constituye uno o mas componentes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando de manera uniforme e mtima el principio activo con portadores lfquidos o portadores solidos finamente divididos o ambos. Entonces puede conformarse el producto convenientemente para dar la presentacion deseada.
El portador farmaceutico empleado puede ser, por ejemplo, un solido, lfquido o gas. Los ejemplos de portadores solidos incluyen lactosa, alabastro, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arabiga, estearato de magnesio y acido estearico. Ejemplos de portadores lfquidos son jarabe de azucar, aceite de cacahuete, aceite de oliva y agua. Los ejemplos de portadores gaseosos incluyen dioxido de carbono y nitrogeno.
Un comprimido que contiene la composicion de esta invencion puede prepararse mediante compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas adyuvantes o componentes auxiliares. Pueden prepararse comprimidos sometidos a compresion comprimiendo, en una maquina adecuada, el principio activo en una forma de flujo libre tal como polvo o granulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o agente dispersante. Pueden prepararse comprimidos moldeados moldeando en una maquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte. Cada comprimido contiene preferiblemente desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 5 g del principio activo y cada cachet o capsula contiene preferiblemente desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 5 g del principio activo.
Una formulacion prevista para la administracion oral a seres humanos puede contener desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 5 g de agente activo, combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 95 por ciento de la composicion total. Las formas de dosificacion unitarias contendran generalmente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2 g del principio activo, normalmente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg.
Pueden proporcionarse compuestos de la invencion para la formulacion a alta pureza, por ejemplo al menos aproximadamente puros al 90%, 95% o 98% en peso.
Pueden prepararse composiciones farmaceuticas de la presente invencion adecuadas para administracion parenteral como disoluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Puede incluirse un tensioactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Tambien pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles lfquidos y mezclas de los mismos en aceites. Ademas, puede incluirse un conservante para prevenir el crecimiento perjudicial de microorganismos.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion adecuadas para su uso inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas esteriles. Ademas, las composiciones pueden estar en forma de polvos esteriles para la preparacion extemporanea de tales disoluciones o dispersiones inyectables esteriles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser esteril y debe ser eficazmente fluida para una facil jeringabilidad. Las composiciones farmaceuticas deben ser estables en las condiciones de fabricacion y almacenamiento; por tanto, preferiblemente deben protegerse frente a la accion contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersion que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol lfquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de los mismos.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden estar en una forma adecuada para su uso topico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, pomada, locion, polvo para espolvorear o similares. Ademas, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para su uso en dispositivos transdermicos. Estas formulaciones pueden prepararse usando un compuesto representado por la formula I de esta invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, mediante metodos de procesamiento convencionales. Como ejemplo, se prepara una crema o pomada mezclando material hidrofilo y agua, junto con de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 10% en peso del compuesto, para producir una crema o pomada que tiene una consistencia deseada.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden estar en una forma adecuada para administracion rectal en la que el portador es un solido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales comunmente usados en la tecnica. Los supositorios
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pueden formarse convenientemente mezclando en primer lugar la composicion con el/los portador(es) ablandado(s) o fundido(s) seguido por enfriamiento y conformacion en moldes.
Ademas de los componentes portadores mencionados anteriormente, las formulaciones farmaceuticas descritas anteriormente pueden incluir, segun sea apropiado, uno o mas componentes portadores adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo antioxidantes) y similares. Ademas, pueden incluirse otros adyuvantes para hacer que la formulacion se vuelva isotonica con la sangre del receptor previsto. Tambien pueden prepararse composiciones que contienen un compuesto descrito por la formula I, o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en forma de polvo o concentrado lfquido.
USOS
Los compuestos de la invencion inhiben la actividad de enzimas tirosina cinasas en animales, incluyendo seres humanos, y son utiles en el tratamiento y/o la prevencion de diversas enfermedades y estados tales como trastornos hiperproliferativos tales como cancer. En particular, los compuestos dados a conocer en el presente documento son inhibidores de al menos una de las cinasas MET, RON y ALK.
En algunos aspectos, los compuestos de la invencion son utiles como inhibidores de cinasas, incluyendo una o mas de cinasas AXL, Tie-2, Flt3, FGFR3, Abl, Jak2, c-Src, IGF-1R, IR, TRK, PAK1, PAK2 y TAK1. En algunos aspectos, los compuestos de la invencion son inhibidores de cinasas, incluyendo una o mas de cinasas Blk, c-Raf, PRK2, Lck, Mek1, PDK-1, GSK3P, EGFR, p70S6K, BMX, SGK, CaMKII y Tie-2.
En algunos aspectos, los compuestos de la invencion son utiles como inhibidores selectivos de uno o mas de MET y/o RON y/o ALK. En algunas realizaciones, el compuesto es util como inhibidor selectivo de MET y/o RON y/o ALK con respecto a otras dianas cinasa, tales como KDR y/o aurora cinasa B (AKB). En algunos aspectos, los compuestos de la invencion son utiles como inhibidores selectivos de uno o mas de MET, RON y ALK con selectividad con respecto a aurora cinasa B (AKB). En algunos aspectos, los compuestos de la invencion son utiles como inhibidores selectivos de uno o mas de MET, RON y ALK con selectividad con respecto a AKB de al menos aproximadamente 2, 4, 8, 10, 16, 20, 32, 40 veces, o mayor.
En algunos aspectos, la invencion incluye compuestos para su uso en un metodo de tratamiento de cancer, tumores y metastasis tumorales, que comprende administrar a un mairufero que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invencion.
En algunos aspectos, los compuestos de la invencion son utiles en particular en el tratamiento de enfermedad proliferativa, particularmente canceres, incluyendo canceres mediados por MET y/o RON y/o ALK, solos o en combinacion con otros agentes.
En algunos aspectos, la invencion incluye compuestos para su uso en un metodo de tratamiento de un cancer mediado al menos en parte por RON y/o MET que comprende administrar a un marnffero que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto o una sal de formula I.
En algunos aspectos, la invencion incluye compuestos para su uso en un metodo de tratamiento de un cancer seleccionado de cancer de vejiga, colorrectal, de pulmon de celulas no pequenas, de mama, o de pancreas, de ovarios, gastrico, de cabeza y cuello, de prostata, hepatocelular, renal, glioma o sarcoma que comprende administrar a un mam^era que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto o una sal de formula I.
En algunos aspectos de la misma, se administra al menos un agente anticanceroso adicional en un regimen de combinacion terapeuticamente eficaz. En algunos aspectos de la misma, el agente adicional comprende un agente que actua sobre una diana biologica implicada en la senalizacion compensatoria o interferencia con al menos uno de RON, MET o ALK. En algunos aspectos de la misma, los agentes en el regimen de combinacion se comportan de manera sinergica. En algunos aspectos de la misma, el al menos un agente anticanceroso adicional comprende un inhibidor de VEGF, IGF-1R o EGFR.
Los compuestos de formula I de la presente invencion son utiles en el tratamiento de una variedad de canceres, incluyendo, pero sin limitarse a, tumor solido, sarcoma, fibrosarcoma, osteoma, melanoma, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, glioblastoma, neuroblastoma, teratocarcinoma, neoplasia maligna hematopoyetica y ascitis maligna. Mas espedficamente, los canceres incluyen, pero sin limitarse a, cancer de pulmon, cancer de vejiga, cancer de pancreas, cancer de rinon, cancer gastrico, cancer de mama, cancer de colon, cancer de prostata (incluyendo metastasis oseas), carcinoma hepatocelular, cancer de ovarios, carcinoma esofagico de celulas escamosas, melanoma, un linfoma de celulas grandes anaplasico, un tumor miofibroblastico inflamatorio y un glioblastoma.
En algunos aspectos, los metodos anteriores se usan para tratar uno o mas de cancer de vejiga, colorrectal, de pulmon de celulas no pequenas, de mama o de pancreas. En algunos aspectos, los metodos anteriores se usan
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para tratar uno o mas de cancer de ovarios, gastrico, de cabeza y cuello, de prostata, hepatocelular, renal, glioma, glioma o sarcoma.
En algunos aspectos, la invencion incluye compuestos para su uso en un metodo, incluyendo compuestos para su uso en los metodos anteriores, en los que el compuesto se usa para inhibir EMT.
En algunos aspectos, la invencion incluye compuestos para su uso en un metodo de tratamiento de cancer que comprende administrar a un mairnfero que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invencion, en el que se usa al menos un agente anticanceroso activo adicional como parte del metodo. En algunos aspectos, el/los agente(s) adicional(es) es/son un inhibidor de EGFR y/o un inhibidor de IGF-1R.
Generalmente, niveles de dosificacion del orden de desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal al dfa son utiles en el tratamiento de los estados indicados anteriormente, o de manera alternativa de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente al dfa. Por ejemplo, la inflamacion, cancer, psoriasis, alergia/asma, enfermedad y estados del sistema inmunitario, enfermedad y estados del sistema nervioso central (SNC), pueden tratarse eficazmente mediante la administracion de desde aproximadamente 0,01 hasta 50 mg de el compuesto por kilogramo de peso corporal al dfa, o de manera alternativa de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g por paciente al dfa.
Sin embargo, se entiende que el nivel de dosificacion espedfico para cualquier paciente particular dependera de una variedad de factores incluyendo la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, momento de administracion, via de administracion, tasa de excrecion, combinacion farmacologica y la intensidad de la enfermedad particular que se somete a terapia.
En algunos aspectos, la invencion incluye compuestos para su uso en un metodo de tratamiento de cancer que comprende administrar a un mamffero que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invencion, en el que se usa al menos un agente anticanceroso activo adicional como parte del metodo.
DEFINICIONES Y ABREVIATURAS GENERALES
Excepto cuando se indique lo contrario, se aplican los siguientes convenios y definiciones generales. A menos que se indique lo contrario en el presente documento, a las expresiones y terminos se les debe asignar su interpretacion razonable mas amplia tal como lo entiende el experto en la tecnica. Ningun ejemplo facilitado es limitativo.
Cualquier tttulo de seccion o tftulo secundario en el presente documento se facilitan para comodidad del lector y/o cumplimiento formal y no son limitativos.
La mencion de un compuesto en el presente documento es abierta y abarca cualquier material o composicion que contiene el compuesto mencionado (por ejemplo, una composicion que contiene una mezcla racemica, tautomeros, epfmeros, estereoisomeros, mezclas impuras, etc.). Dado que una sal, solvato, o hidrato, polimorfo, u otro complejo de un compuesto incluye el propio compuesto, una mencion de un compuesto abarca materiales que contienen tales formas. Los compuestos isotopicamente marcados tambien quedan abarcados excepto cuando se excluyan espedficamente. Por ejemplo, el hidrogeno no se limita a hidrogeno que no contiene ningun neutron.
El termino “agente activo” de la invencion significa un compuesto de la invencion en cualquier forma de sal, polimorfo, cristal, solvato o hidratada.
El termino “sal(es) farmaceuticamente aceptable(s)” se conoce en la tecnica e incluye sales de grupos acidos o basicos que pueden estar presentes en los compuestos y prepararse o resultar de bases o acidos farmaceuticamente aceptables.
El termino “sustituido” y sustituciones contenidas en formulas en el presente documento se refiere al remplazo de uno o mas radicales de hidrogeno en una estructura dada por un radical especificado, o, si no se especifica, al remplazo por cualquier radical qmmicamente viable. Cuando puede sustituirse mas de una posicion en una estructura dada con mas de un sustituyente seleccionado de grupos especificados, los sustituyentes pueden ser o bien iguales o bien diferentes en cada posicion (independientemente seleccionada) a menos que se indique lo contrario. En algunos casos, pueden sustituirse dos posiciones en una estructura dada con un sustituyente compartido. Se entiende que no se desean o se pretenden configuraciones qmmicamente imposibles o altamente inestables, tal como apreciara el experto en la tecnica.
En descripciones y reivindicaciones en las que se menciona que el objeto (por ejemplo, sustitucion en una posicion molecular dada) se selecciona de un grupo de posibilidades, se pretende espedficamente que la mencion incluya cualquier subconjunto del grupo mencionado. En el caso de multiples posiciones o sustituyentes variables, tambien se contempla cualquier combinacion de grupos o subconjuntos de variables. A menos que se indique lo contrario, un sustituyente, dirradical u otro grupo al que se hace referencia en el presente documento puede unirse a traves de cualquier posicion adecuada a una molecula objeto mencionada. Por ejemplo, el termino “indolilo” incluye 1 -indolilo,
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2- indolilo, 3-indolilo, etc.
El convenio para describir el contenido en carbono de determinados restos es “(Ca-b)” o “Ca-Cb” que significa que el resto puede contener cualquier numero desde “a” hasta “b” de atomos de carbono. Alquilo Co significa un enlace qmmico covalente sencillo cuando es un resto de conexion y un hidrogeno cuando es un resto terminal. De manera similar, “x-y” puede indicar un resto que contiene desde x hasta y atomos, por ejemplo, heterocicloalquilo 5-6 significa un heterocicloalquilo que tiene o bien cinco o bien seis elementos de anillo. “Cx-y” puede usarse para definir el numero de carbonos en un grupo. Por ejemplo, “alquilo Co-12” significa alquilo que tiene 0-12 carbonos, en el que alquilo Co significa un enlace qmmico covalente sencillo cuando es un grupo de union y significa hidrogeno cuando es un grupo terminal.
El termino “ausente”, tal como se usa en el presente documento para describir una variable estructural (por ejemplo, “-R- esta ausente”) significa que el dirradical R no tiene atomos y simplemente representa un enlace entre otros atomos adyacentes, a menos que se indique lo contrario.
A menos que se indique lo contrario (tal como mediante un “-” de conexion), las conexiones de restos de nombres de compuesto estan en el resto mencionado mas a la derecha. Es decir, el nombre de sustituyentes comienza con un resto terminal, continua con cualquier resto de puente y termina con el resto de conexion.
Por ejemplo, “heteroariltio- alquilo C1-4” es un grupo heteroarilo conectado a traves de un azufre de tio a un alquilo C1-4, alquilo que se conecta con la especie qmmica que porta el sustituyente.
El termino “alifatico” significa cualquier resto hidrocarbonado y puede contener partes lineales, ramificadas y dclicas y puede estar saturado o insaturado. El termino incluye, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, carbodclico y otros.
El termino “alquilo” significa cualquier grupo hidrocarbonado saturado que tiene cadena lineal o esta ramificado. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo y similares.
El termino “alquenilo” significa cualquier grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado, etilenicamente insaturado. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1, 2 o 3- butenilo y similares.
El termino “alquinilo” significa cualquier grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado, acetilenicamente insaturado. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1, 2 o 3- butinilo y similares.
El termino “alcoxilo” significa -O-alquilo, -O-alquenilo u -O-alquinilo. “Haloalcoxilo” significa un grupo -O-(haloalquilo). Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxilo, tribromometoxilo y similares.
“Haloalquilo” significa un alquilo, preferiblemente alquilo inferior, que esta sustituido con uno o mas atomos de halo iguales o diferentes.
“Hidroxialquilo” significa un alquilo, preferiblemente alquilo inferior, que esta sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxilo; por ejemplo, hidroximetilo, 1 o 2-hidroxietilo, 1,2, 1,3 o 2,3-dihidroxipropilo y similares.
El termino “alcanoflo” significa -C(O)-alquilo, -C(O)-alquenilo o -C(O)-alquinilo.
“Alquiltio” significa un grupo -S-(alquilo) o uno -S-(cicloalquilo no sustituido). Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares.
El termino “dclico” significa cualquier sistema de anillos con o sin heteroatomos (N, O o S(O)o-2) y que puede estar saturado o insaturado. Los sistemas de anillos pueden estar en puente y pueden incluir anillos condensados. El tamano de sistemas de anillos puede describirse usando terminologfa tal como “resto dclico x-y”, que significa un sistema de anillos dclico que puede tener desde x hasta y atomos de anillo. Por ejemplo, el termino “resto carbodclico 9-10” significa un sistema de anillos carbodclico bidclico condensado 5,6 o 6,6 que puede estar saturado, insaturado o ser aromatico. Tambien significa un fenilo condensado con un grupo carbodclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros. Los ejemplos no limitativos de tales grupos incluyen naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo y similares.
El termino “carbodclico” significa un resto de anillo dclico que solo contiene atomos de carbono en el/los anillo(s) independientemente de la aromaticidad. Un resto carbodclico de 3-10 miembros significa restos carbodclicos monodclicos y bidclicos condensados qmmicamente viables que tienen desde 3 hasta 10 atomos de anillo. De manera similar, un resto carbodclico de 4-6 miembros significa restos de anillos carbodclicos monodclicos que tienen de 4 a 6 carbonos de anillo y un resto carbodclico de 9-10 miembros significa restos de anillos carbodclicos bidclicos condensados que tienen de 9 a 10 carbonos de anillo.
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El termino “cidoalquilo” significa un resto de anillo alifatico monodclico, bidclico o polidclico de 3-12 carbonos no aromatico. El cicloalquilo puede ser bicicloalquilo, policicloalquilo, en puente o espiroalquilo. Uno o mas de los anillos pueden contener uno o mas dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Ejemplos, sin limitacion, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopentano, ciclohexano, ciclohexadieno, adamantano, cicloheptano, cicloheptatrieno y similares.
El termino “carbodclico insaturado” significa cualquier cicloalquilo que contiene al menos un doble o triple enlace. El termino “cicloalquenilo” significa un cicloalquilo que tiene al menos un doble enlace en el resto de anillo.
Los terminos “bicicloalquilo” y “policicloalquilo” significan una estructura que consiste en dos o mas restos cicloalquilo que tienen dos o mas atomos en comun. Si los restos cicloalquilo tienen exactamente dos atomos en comun, se dice que estan “condensados”. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.0]hexilo, perhidronaftilo y similares. Si los restos cicloalquilo tienen mas de dos atomos en comun, se dice que estan “en puente”. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, biciclo[2.2.1]heptilo (“norbornilo”), biciclo[2.2.2]octilo y similares.
El termino “espiroalquilo” significa una estructura que consiste en dos restos cicloalquilo que tienen exactamente un atomo en comun. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, espiro[4.5]decilo, espiro[2.3]hexilo y similares.
El termino “aromatico” significa restos de anillo planos que contienen 4n+2 electrones pi, en el que n es un numero entero.
El termino “arilo” significa restos aromaticos que solo contienen atomos de carbono en su sistema de anillos. Los ejemplos no limitativos incluyen fenilo, naftilo y antracenilo. Los terminos “aril-alquilo” o “arilalquilo” o “aralquilo” se refieren a cualquier alquilo que forma una parte de puente con un arilo terminal.
“Aralquilo” significa alquilo, preferiblemente alquilo inferior, que esta sustituido con un grupo arilo tal como se definio anteriormente; por ejemplo, -CH2-fenilo,-(CH2)2-fenilo,-(CH2)3-fenilo, CH3CH(CH3)CH2-fenilo y similares y derivados de los mismos.
El termino “heterodclico” significa un resto de anillo dclico que contiene al menos un heteroatomo (N, O, o S(O)o-2), incluyendo heteroarilo, heterocicloalquilo, incluyendo anillos heterodclicos insaturados.
El termino “heterocicloalquilo” significa un resto de anillo heterodclico monodclico, bidclico o polidclico, no aromatico, de 3 a 12 atomos de anillo que contiene al menos un anillo que tiene uno o mas heteroatomos. Los anillos tambien pueden tener uno o mas dobles enlaces. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos de anillos de heterocicloalquilo incluyen azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxepano, oxocano, tietano, tiazolidina, oxazolidina, oxazetidina, pirazolidina, isoxazolidina, isotiazolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tiepano, tiocano, azetidina, pirrolidina, piperidina, N-metilpiperidina, azepano, 1,4-diazapano, azocano, [1,3]dioxano, oxazolidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, tiomorfolina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina y similares. Otros ejemplos de anillos de heterocicloalquilo incluyen la formas oxidadas de los anillos que contienen azufre. Por tanto, tambien se considera que 1-oxido de tetrahidrotiofeno, 1,1 -dioxido de tetrahidrotiofeno, 1-oxido de tiomorfolina, 1,1 -dioxido de tiomorfolina, 1-oxido de tetrahidrotiopirano, 1,1 -dioxido de tetrahidrotiopirano, 1-oxido de tiazolidina y 1,1 -dioxido de tiazolidina son anillos de heterocicloalquilo. El termino “heterocicloalquilo” tambien incluye sistemas de anillos condensados y pueden incluir un anillo carbodclico que esta parcial o totalmente insaturado, tal como un anillo de benceno, para formar anillos de heterocicloalquilo benzocondensados. Por ejemplo, 3,4-dihidro-1,4-benzodioxina, tetrahidroquinolina,
tetrahidroisoquinolina y similares. El termino “heterocicloalquilo” tambien incluye heterobicicloalquilo, heteropolicicloalquilo o heteroespiroalquilo, que pueden ser bicicloalquilo, policicloalquilo o espiroalquilo, en los que uno o mas atomos de carbono se remplazan por uno o mas heteroatomos seleccionados de O, N y S. Por ejemplo, 2-oxaespiro[3.3]heptano, 2,7-diaza-espiro[4.5]decano, 6-oxa-2-tia-espiro[3.4]octano, octahidropirrolo[1,2-a]pirazina, 7-aza-biciclo[2.2.1]heptano, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octano y similares, son heterocicloalquilos de este tipo.
Los ejemplos de grupos heterodclicos saturados incluyen, pero no se limitan a, oxiranilo, tiaranilo, aziridinilo, oxetanilo, tiatanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, 1,4-oxatianilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, piperazinilo, 1,4-azatianilo, oxepanilo, tiepanilo, azepanilo, 1,4-dioxepanilo, 1,4-oxatiepanilo, 1,4-oxaazepanilo, 1,4-ditiepanilo, 1,4-tieazepanilo, 1,4-diazepanilo
Los grupos heterodclicos distintos de arilo incluyen sistemas saturados e insaturados y pueden incluir grupos que solo tienen 4 atomos en su sistema de anillos. Los grupos heterodclicos incluyen sistemas de anillos benzocondensados y sistemas de anillos sustituidos con uno o mas restos oxo. Se entiende que la mencion de azufre de anillo incluye el sulfuro, sulfoxido o sulfona cuando sea viable. Los grupos heterodclicos tambien incluyen sistemas de anillos de 4-10 miembros parcialmente insaturados o totalmente saturados, por ejemplo, anillos individuales de 4 a 8 atomos de tamano y sistemas de anillos bidclicos, incluyendo anillos de arilo o heteroarilo de 6 miembros aromaticos condensados con un anillo no aromatico. Tambien se incluyen sistemas de anillos de 4-6 miembros (“resto heterodclico de 4-6 miembros”), que incluyen heteroarilos de 5-6 miembros e incluyen grupos tales
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como azetidinilo y piperidinilo. Los heterodclicos pueden estar unidos en heteroatomo cuando es posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido en N) o pirrol-3-ilo (unido en C). Otros restos heterodclicos incluyen imidazo(4,5-b)piridin-3-ilo y benzoimidazol-1-ilo.
Los ejemplos de grupos heterodclicos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3- pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo, quinolizinilo y similares.
El termino “resto heterodclico insaturado” significa un heterocicloalquilo que contiene al menos un enlace insaturado. El termino “heterobicicloalquilo” significa una estructura de bicicloalquilo en la que al menos un atomo de carbono se remplaza por un heteroatomo. El termino “heteroespiroalquilo” significa una estructura de espiroalquilo en la que al menos un atomo de carbono se remplaza por un heteroatomo.
Los ejemplos de grupos heteroalidclicos parcialmente insaturados incluyen, pero no se limitan a: 3,4-dihidro-2H- piranilo, 5,6-dihidro-2H-piranilo, 2H-piranilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo y 1,2,5,6-tetrahidropiridinilo.
Los terminos “heteroarilo” o “hetarilo” significan un resto de anillos heterodclico aromatico, monodclico, bidclico o polidclico, que contiene 5-12 atomos. Los ejemplos de tales anillos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Los terminos “heteroarilo” tambien incluyen anillos de heteroarilo con sistemas de anillos carbodclicos condensados que estan parcial o totalmente insaturados, tales como un anillo de benceno, para formar un heteroarilo benzocondensado. Por ejemplo, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina, quinoxalina y similares. Ademas, los terminos “heteroarilo” incluyen sistemas de anillos 5-6, 5-5, 6-6 condensados, opcionalmente que presentan un atomo de nitrogeno en una union de anillo. Los ejemplos de tales anillos de hetarilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolopirimidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[4,5-b]piridina, pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazinilo y similares. Los grupos heteroarilo pueden unirse a otros grupos a traves de sus atomos de carbono o el/los heteroatomo(s), si es aplicable. Por ejemplo, el pirrol puede conectarse en el atomo de nitrogeno o en cualquiera de los atomos de carbono.
Los heteroarilos incluyen, por ejemplo, restos monodclicos de 5 y 6 miembros tales como pirazinilo y piridinilo y restos de anillos bidclicos condensados de 9 y 10 miembros, tales como quinolinilo. Otros ejemplos de heteroarilo incluyen quinolin-4-ilo, 7-metoxiquinolin-4-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo y piridin-2-ilo. Otros ejemplos de heteroarilo incluyen piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, furopiridinilo y similares. Los ejemplos de heteroarilos de 5-6 miembros incluyen, tiofenilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,5- tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,4 oxadiazolilo, 1,2,5-triazinilo, 1,3,5-triazinilo y similares.
Grupo “heteroaralquilo” significa alquilo, preferiblemente alquilo inferior, que esta sustituido con un grupo heteroarilo; por ejemplo,-CH2-piridinilo,-(CH2)2-pirimidinilo,-(CH2)3-imidazolilo y similares y derivados de los mismos.
Un heteroarilo farmaceuticamente aceptable es uno que es lo suficientemente estable como para unirse a un compuesto de la invencion, formularse para dar una composicion farmaceutica y administrarse posteriormente a un paciente que lo necesita.
Los ejemplos de grupos heteroarilo monodclico incluyen, pero no se limitan a: pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1-oxa-2,3-diazolilo, 1-oxa-2,4- diazolilo, 1-oxa-2,5-diazolilo, 1-oxa-3,4-diazolilo, 1-tia-2,3-diazolilo, 1-tia-2,4-diazolilo, 1-tia-2,5-diazolilo, 1 -tia-3,4- diazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo de anillos condensados incluyen, pero no se limitan a: benzoduranilo, benzotiofenilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[4,5-c]piridinilo, pirazolo[4,3-d]piridinilo, pirazolo[4,3-c]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5- a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, imidazo[1,2-
c] pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, azaquinazolina, quinoxalinilo, ftalazinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7- naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, 1,5-naftiridinilo, 2,6-naftiridinilo, 2,7-naftiridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[4,3-
d] pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[2,3-b]pirazinilo, pirido[3,4-b]pirazinilo,
pirimido[5,4-d]pirimidinilo, pirimido[2,3-b]pirazinilo, pirimido[4,5-d]pirimidinilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
“Ariltio” significa un grupo -S-arilo o -S-heteroarilo, tal como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, feniltio, piridiniltio, furaniltio, tieniltio, pirimidiniltio y similares y derivados de los mismos.
El termino “resto heterodclico de 9-10 miembros” significa un resto de anillos heterodclico bidclico 5,6 o 6,6 condensado, que puede estar saturado, insaturado o ser aromatico. El termino “resto heterodclico bidclico condensado de 9-10 miembros” tambien significa un fenilo condensado a un grupo heterodclico de 5 o 6 miembros. Los ejemplos incluyen benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, benzoxazolilo, 3H-imidazo[4,5-c]piridin-ilo, dihidroftazinilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-ilo, imidazo[4,5-b]piridilo, 1,3 benzo[1,3]dioxolilo, 2H-cromanilo, isocromanilo, 5-oxo-2,3dihidro-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidilo, 1,3-benzotiazolilo, 1,4,5,6-tetrahidropiridazilo, 1,2,3,4,7,8-hexahidropteridinilo, 2-tioxo-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-ilo, 3,7-dihidro-1H-purin-8-ilo, 3,4- dihidropirimidin-1-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2H-cromenilo, cromanilo, 3,4- dihidroftalazinilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropteridin-ilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, 4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-ilo, 1,3-dimetil-6-oxo-2-tioxo-2,3,6,9-tetrahidro-1H- purinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo, 2-oxo-1,3-benzoxazolilo, 2,3-dihidro-5H-1,3-tiazolo-[3,2-a]pirimidinilo, 5,6,7,8- tetrahidro-quinazolinilo, 4-oxocromanilo, 1,3-benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, furilpiridilo, tiofenilpirimidilo, tiofenilpiridilo, pirrolilpiridilo, oxazolilpiridilo, tiazolilpiridilo, 3,4-dihidropirimidin-1-ilo, imidazolilpiridilo, quinoliilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pirazolil[3,4]piridina, 1,2-dihidroisoquinolinilo, cinolinilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]-tiofenil-2-ilo, 1,8-naftiridinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina, 4,8-dihidroxi-quinolinilo, 1-oxo-1,2-dihidro- isoquinolinilo, 4-fenil-[1,2,3]tiadiazolilo y similares.
“Ariloxilo” significa un grupo -O-arilo o -O-heteroarilo, tal como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, fenoxilo, piridiniloxilo, furaniloxilo, tieniloxilo, pirimidiniloxilo, piraziniloxilo y similares y derivados de los mismos.
Un experto en la tecnica entiende que un “oxo” requiere un segundo enlace del atomo al que esta unido el oxo. Por consiguiente, se entiende que oxo no puede sustituirse en un anillo de arilo o heteroarilo.
El termino “halo” significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
“Acilo” significa un grupo -C(O)R, en el que R puede seleccionarse del grupo no limitativo de hidrogeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, trihalometilo, cicloalquilo no sustituido, arilo. “Tioacilo” o “tiocarbonilo” significa un grupo -C(S)R, siendo R tal como se definio anteriormente.
El termino “grupo protector” significa un grupo qmmico adecuado que puede unirse a un grupo funcional y retirarse en una etapa posterior para revelar el grupo funcional intacto. Se describen ejemplos de grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed., John Wiley and Sons (1991 y ediciones posteriores); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). El termino “grupo protector de hidroxilo”, tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye Ac, CBZ y diversos grupos protectores de hidroxilo con los que estan familiarizados los expertos en la tecnica incluyendo los grupos mencionados en Greene.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “sal farmaceuticamente aceptable” significa aquellas sales que conservan la eficacia y propiedades biologicas del compuesto original y no presentan problemas de seguridad o toxicidad insuperables.
El termino “composicion farmaceutica” significa un compuesto activo en cualquier forma adecuada para su administracion eficaz a un sujeto, por ejemplo, una mezcla del compuesto y al menos un portador farmaceuticamente aceptable.
Tal como se usa en el presente documento, un “portador fisiologica/farmaceuticamente aceptable” significa un portador o diluyente que no provoca irritacion significativa a un organismo y que no elimina la actividad y propiedades biologicas del compuesto administrado.
Un “excipiente farmaceuticamente aceptable” significa una sustancia inerte anadida a una composicion farmaceutica para facilitar adicionalmente administracion de un compuesto. Los ejemplos, sin limitacion, de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azucares y tipos de almidon, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
Los terminos “tratar”, “tratamiento” y “que trata” significan invertir, aliviar, inhibir la progresion de, o prevenir parcial o completamente el trastorno o estado al que se aplica tal termino, o uno o mas smtomas de tal trastorno o estado. “Prevenir” significa tratar antes de que se produzca una infeccion.
“Cantidad terapeuticamente eficaz” significa la cantidad del compuesto que esta administrandose que aliviara en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cierto grado uno o mas de los smtomas del trastorno que esta tratandose, o dara como resultado la inhibicion de la progresion o al menos la inversion parcial del estado.
Pueden usarse las siguientes abreviaturas:
min.
minuto(s)
h
hora(s)
d
dfa(s)
TA o t.a.
temperatura ambiente
tR l
tiempo de retencion litro
ml
mililitro
mmol
milimol
|imol
micromol
equiv. o eq.
equivalentes
RMN
resonancia magnetica nuclear
MDP(S)
purificacion mediante HPLC dirigida por masa (sistema)
CL/EM
cromatograffa de lfquidos / espectrometna de masas
HPLC
cromatograffa de Kquidos de alto rendimiento
CCF
cromatograffa de capa fina
CDCla
cloroformo deuterado
CD3OD o MeOD
metanol deuterado
DMSO-da
dimetilsulfoxido deuterado
LDA
diisopropilamida de litio
DCM
diclorometano
THF
tetrahidrofurano
EtOAc
acetato de etilo
MeCN
acetonitrilo
DMSO
dimetilsulfoxido
Boc
terc-butiloxicarbonilo
DME
1,2-dimetoxietano
DMF
N,N-dimetilformamida
DIPEA
diisopropiletilamina
PS-DIEA
diisopropiletilamina soportada en poKmero
PS-PPh3-Pd
Pd(PPh3)4 soportado en poKmero
EDC
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HOBt
1-hidroxibenzotriazol
DMAP 5
4-dimetilaminopiridina
TBTU
tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TEMPO
2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo
10 TFA
acido trifluoroacetico

Claims (11)

1.
5
10
15
2.
20
25 3.
4. 30
5.
Compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tiene la formula:
imagen1
en la que:
G1 es un resto dclico 3-7 opcionalmente sustituido independientemente con uno o mas de halo, - OH, resto O-alifatico C1-3 o resto -alifatico C1-3;
R1a es halo, o es metoxilo opcionalmente sustituido con 1-3 halo;
Rid y Rie son independientemente halo.
Compuesto o sal segun la reivindicacion 1, en el que:
G1 es cicloalquilo 4-7 opcionalmente sustituido independientemente con uno o mas de halo, -OH, - OCH3 o resto -alifatico C1-3;
R1a es halo, o es metoxilo opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de fluor;
R1d y R1e son independientemente halo.
Compuesto o sal segun la reivindicacion 1 o 2, que esta presente como material que esta sustancialmente libre de su enantiomero (R)-1 -(fenil)etilo.
Compuesto o sal segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que esta presente como material sustancialmente puro.
Compuesto o sal segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que presenta inhibicion de MET en un ensayo mecamstico celular con una CI50 de aproximadamente 50 nM o menos.
6. Compuesto o sal segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que presenta inhibicion de RON y/o ALK
35 en un ensayo mecamstico celular con una CI50 de aproximadamente 200 nM o menos.
7. Compuesto o sal segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que es selectivo aproximadamente 40 veces o mas para MET con respecto a KDR en un ensayo celular.
40 8. Compuesto o sal segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que es selectivo aproximadamente
40 veces o mas para MET con respecto a aurora cinasa B (AKB) en un ensayo celular.
9. Composicion farmaceutica que comprende el compuesto o la sal segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, formulado con o sin uno o mas portadores farmaceuticos.
45
10. Compuesto o sal segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en el tratamiento de un cancer seleccionado de vejiga, colorrectal, de pulmon de celulas no pequenas, de mama, o de pancreas, de ovarios, gastrico, de cabeza y cuello, de prostata, hepatocelular, renal, glioma o sarcoma.
50 11. Compuesto segun la reivindicacion 1, que es (1R,2S,4S)-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-
fluorofenil]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-1-il]ciclopentano-1,2-diol, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Compuesto segun la reivindicacion 1, que es trans-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3- fluorofenil]etil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-metil-1 H-pirazol-1 -il]ciclohexanol, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
13. Compuesto segun la reivindicacion 1, que es cis-3-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]ciclobutanol, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
14. Compuesto segun la reivindicacion 1, que es cis-4-[4-(3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
15. Compuesto segun la reivindicacion 1, que es 3-{(1S)-1-[2-cloro-6-(difluorometoxi)-3-fluorofenil]etil}-5-[5- metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
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