ES2605244T3 - Composiciones de pastilla de nicotina - Google Patents

Abstract

Una composición de pastilla oral que comprende: a) gránulos que comprenden: al menos un agente tampón alcalino; al menos un modificador de solución seleccionado entre el grupo que consiste en goma arábiga, agar, ácido algínico o sus sales, carbómero, carboximetilcelulosa, carragenina, celulosa, quitosano, copovidona, ciclodextrinas, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hipromelosa, inulina, metilcelulosa, pectina, policarbofilo o una de sus sales, polietilen glicol, óxido de polietileno, alcohol polivinílico, pululano, almidón, tragancato, trehalosa, goma de xantano y sus mezclas; y al menos una carga; b) polacrilex de nicotina; y c) al menos un agente tampón alcalino externo a los gránulos.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones de pastilla de nicotina Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a composiciones de pastilla de nicotina que presentan perfiles sensoriales mejorados y observancia por parte del usuario. La presente invencion ademas se refiere a composiciones de pastillas que comprenden niveles reducidos de agentes tampon que proporcionan un pH oral optimo y, de este modo, mejoran la absorcion de nicotina a traves de los tejidos orales o mucosales.

Antecedentes de la invencion

Generalmente, se sabe que la accion de fumar, tanto activa como pasiva, los productos de tabaco, tal como cigarrillos, puros y tabaco en pipa, presenta serios riesgos para la salud del usuario y las personas sometidas al humo secundario. Tambien se sabe que las formas de tabaco sin humo, tales como el tabaco en chicles, tabaco para mascar y tabaco para inhalar, presentan serios riesgos para la salud del usuario. Ademas, el uso de productos de tabaco en areas publicas esta siendo cada vez mas restringido o socialmente inaceptable. Por consiguiente, los fumadores y otros tipos de usuarios de tabaco, con frecuencia, pretenden abandonar el habito potencialmente mortal. Otros se ven forzados a recortar la cantidad de tabaco usada en la medida en que los ambitos sociales y laborales restringen cada vez mas a los fumadores y otros usos del tabaco.

Aunque los efectos nocivos del habito del tabaco se conocen bien, la mayona de los individuos que presentan una dependencia de la nicotina tienen una gran dificultad para superar su dependencia de la nicotina, normalmente en forma de cigarrillos. La dificultad surge en parte debido a la naturaleza altamente adictiva de la nicotina y los smtomas fuertes de abstinencia de nicotina que pueden aparecer cuando se comienza a privar al cuerpo de la nicotina, de la cual se hecho dependiente. De hecho, superar los smtomas de abstinencia de la nicotina es un reto cntico para aquellos que pretenden vencer la dependencia de la nicotina.

Los smtomas de abstinencia de la nicotina, en particular el ansia de nicotina, pueden surgir de varias formas. Por ejemplo, los estudios han comprobado que tras un rapido intento, los fumadores presentan niveles moderados de ansia de nicotina permanente durante el dfa. En algunos casos este ansia puede volverse demasiado, lo cual conduce a una recafda y vuelta al habito de tabaco para algunos de esos individuos que intentan dejarlo. Ademas del ansia permanente, los fumadores tambien pueden experimentar ansia episodica o aguda. Estas ansias agudas pueden estar provocadas por un numero de estfmulos, tales como la exposicion a senales relacionadas con el tabaco, presenciar la parafernalia del fumador, estar en las proximidades de otras personas que fuman, o inhalar humo de forma pasiva. Dichas ansias agudas tambien pueden conducir a recafdas si no se adoptan medidas de contencion eficaces por parte del individuo.

En un intento por ayudar a los que desean eliminar o reducir el habito de tabaco, se han llevado a cabo esfuerzos para proporcionar a aquellos que lo requieran cierto nivel de alivio en cuanto al ansia de nicotina. Historicamente, estos esfuerzos se han centrado en la actividad y administracion de la propia nicotina. La terapia de sustitucion de nicotina (NRT) ayuda a combatir los smtomas intensos de abstinencia de nicotina que se presentan en muchos individuos tras abandonar el tabaco u otro habito del tabaco. En los ultimos anos, NRT se ha comercializado de forma satisfactoria tanto en Estados Unidos como en otras partes del mundo. Dicha oferta comercial de NRT incluye chicles de nicotina y parches transdermicos de nicotina (por ejemplo, parches de la marca NICODERM® y chicles de la marca NICORETTE® comercializados por GlaxoSmithKline Consumer Healthcare).

Ademas de la oferta de NRT tradicional de chicles y parches, mas recientemente, se han introducido comercialmente pastillas que contienen nicotina, tanto dentro como fuera de Estados Unidos. Por ejemplo, las pastillas de la marca COMMIT® ofrecen una forma alternativa de NRT. La patente de Estados Unidos 5.110.605 de Acharya et al. se refiere a composiciones de pastillas que comprenden componentes de acido algmico y policarbofilo. El documento US-A-5135753 divulga una composicion de pastilla de nicotina con agente tampon que comprende granulos, que carecen del agente tampon alcalino en el interior de los granulos. Otros ejemplos de formulaciones de pastilla que contienen nicotina se encuentran en un numero de publicaciones, la patente de Estados Unidos 4.967.773 de Shaw; la patente de Estados Unidos 5.549.906 de Santus; la patente de Estados Unidos 6.183.775 de Ventouras; y el documento WO 2007/104575 de Axelsson et al. Similarmente, las patentes de Estados Unidos 5.593.684; 5.721.257 y 5.392.496 (todas de Baker et al.) divulgan procedimientos y sistemas terape

uticos para dejar de fumar, que utilizan tanto administracion de nicotina transdermica para la obtencion de niveles de referencia de nicotina en plasma como la administracion transmucosal de nicotina, para satisfacer las ansias transitorias. Aunque dichos medios son utiles como ayuda para reducir o dejar de fumar, existe una necesidad de proporcionar formulaciones de pastillas mejoradas para ayudar al individuo a abandonar el habito de la nicotina. En particular, sigue siendo necesario desarrollar formas de pastillas que proporcionen niveles tradicionales de alivio de la ansiedad al individuo, pero que esten disenadas para mejorar la observancia por parte del usuario con un programa de NRT. En particular, una pastilla, con tiempo de solucion comparable o mas rapido y aparicion del alivio de la ansiedad estimulana la observancia por parte del paciente con un regimen de NRT y sena ventajosa.

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La presente invencion proporciona formulaciones de pastillas de nicotina con caractensticas organolepticas mejoradas, comienzo mejorado de administracion y tiempo de solucion reducido en la cavidad oral y, de este modo, mejor observancia por parte del usuario.

Sumario de la invencion

La presente invencion se refiere a composiciones de pastillas que contienen nicotina que comprenden niveles de agentes tampon alcalinos menores que las formas de dosificacion oral tradicionales que contienen nicotina al tiempo que logran un pH oral optimo y apetecible y mejoran la absorcion de nicotina a traves de la cavidad oral. La presente invencion comprende agentes tampon alcalinos con una granulacion externa a principal, al tiempo que incorporan niveles memores de agente tampon alcalino dentro de la composicion frente a las pastillas tradicionales en las que se dispersan uniformemente los agentes tampon en la parte intergranular. Ventajosamente, las composiciones de la presente invencion se pueden formular en una pastilla mucho mas pequena que las pastillas tradicionales que contienen nicotina y, de este modo, tienen tiempos de solucion reducidos en la cavidad oral al tiempo que todavfa logran un nivel significativo de nicotina en el plasma y obtienen perfiles farmacocineticos de nicotina comparables con la pastilla tradicional. Con la reduccion del tiempo de solucion, la optimizacion del pH oral y la mejora de la velocidad de absorcion de nicotina, tambien se mejora la observancia por parte del paciente.

Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 muestra el perfil de solucion (en forma de % de liberacion frente a tiempo) de una pastilla que contiene nicotina de la formulacion del Ejemplo 1, en la que el agente tampon esta presente tanto dentro como en posicion extragranular con respecto a los granulos maestros frente a una pastilla de la formulacion del Ejemplo 2, en el que el agente tampon esta presente en posicion intragranular con respecto a los granulos maestros. Se uso el aparato USP I para llevar a cabo el estudio de solucion.

La Figura 2 muestra el pH en agua con el tiempo tras la solucion de una pastilla de la formulacion del Ejemplo 1 frente a una pastilla de la formulacion del Ejemplo 2 y la del Ejemplo 5, en la que todo agente tampon esta presente en posicion intragranular con respecto a los granulos maestros. Se uso el aparato de desintegracion USP para medir el pH del agua mayor tras la desintegracion y la solucion de las pastillas.

La Figura 3 muestra la concentracion de nicotina en plasma de una pastilla de la presente invencion (Ejemplo 1) frente a la de la pastilla tradicional (Ejemplo 2) en fumadores sanos.

Descripcion detallada de la invencion

A menos que se especifique lo contrario, todas las partes y porcentajes explicados en la presente memoria son porcentajes en peso basados en el peso total de la pastilla de solucion oral relevante que se describe.

A menos que se especifique lo contrario, tal y como se usa en la presente memoria, el termino “un”, “uno” o “una” incluye uno o mas de los componentes modificados.

La presente invencion puede comprender, consistir en, o consistir esencialmente en los componentes explicados a continuacion, al menos que se afirme lo contrario.

Como se ha descrito anteriormente, las formulaciones de la presente invencion comprenden un componente granular maestro asf como tambien un componente extragranular.

El uso de las formulaciones de “granulo maestro” es comun en las formas de dosificacion solidas tales como comprimidos y pastillas comprimidas. Normalmente, el granulado maestro se realiza para mejorar la elaborabilidad de la forma de dosificacion solida y para reducir la friabilidad durante el transporte y la manipulacion. En ausencia del componente de granulo maestro, los comprimidos o pastillas en los cuales se usan niveles elevados de diluyentes aptos para compresion no directa pueden resultar diffciles de procesar o dan como resultado un producto con elevada friabilidad. En una formulacion de pastilla normal de nicotina, tal como la pastilla COMMIT, las cargas o diluyentes (denominados de forma colectiva a continuacion como “diluyentes”) y los modificadores de solucion o agentes de enlace (denominados de forma colectiva a continuacion como “modificadores de solucion”) generalmente se granulan junto con agentes tampon para formar estos granulos maestros. Los agentes activos y otros excipientes opcionales y agentes aromatizantes, se mezclan posteriormente con los granulos maestros, antes de la compresion, y constituyen el componente “extragranular” de estas formulaciones tradicionales de pastillas.

Por el contrario, no obstante, en las formulaciones de la presente invencion, los granulos maestros comprenden al menos un diluyente, al menos un modificador de solucion y al menos un agente tampon. Los granulos maestros se combinan despues con un agente tampon alcalino adicional, sustancia activa de nicotina y, opcionalmente, agentes de enmascarado de sabor, aromas, edulcorantes, agentes quelantes, anti-oxidantes o conservantes, coadyuvantes de procesado tales como sustancias de deslizamiento o lubricantes o colorantes.

Tal y como se usa en la presente memoria, la expresion “sustancia activa de nicotina” se refiere a uno o mas compuestos seleccionados entre; nicotina; derivados de nicotina, tales como sales de nicotina y complejos de nicotina; extracto de tabaco u hoja; cualesquiera compuestos o composiciones que produzcan un efecto fisiologico similar a la nicotina, tales como lobelina; y sus mezclas. Una diversidad de sustancias activas de nicotina se conoce

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bien en la tecnica y se encuentran comercialmente disponibles. Las sustancias activas de nicotina apropiadas para su uso en la presente memoria incluyen resinas polimericas tales como polacrilex de nicotina. La sustancia activa de nicotina se puede usar en una o mas formas ffsicas distintas bien conocidas en la tecnica, incluyendo formas de base libre, formas encapsuladas, formas ionizadas y formas secadas por pulverizacion. La sustancia activa de nicotina es polacrilex de nicotina.

El polacrilex de nicotina esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de base de nicotina por cada forma de dosificacion. El porcentaje de polacrilex de nicotina por forma de dosificacion es de aproximadamente un 2 % a aproximadamente un 20 % del peso total de la forma de dosificacion.

De manera importante, en la presente invencion, tanto la sustancia activa de nicotina como los contra iones procedentes del agente tampon alcalino existen en el espacio extra-granular dentro de las presentes formulaciones. En los casos en los que la sustancia activa de nicotina sea una resina polimerica, tal como polacrilex de nicotina, la nicotina forma un complejo ionico con polacrilex que es estable e insoluble en agua. Una vez que se produce la administracion, la liberacion de nicotina a partir del complejo de resina polimerico tiene lugar a traves de un procedimiento de intercambio ionico con contra iones que tambien se vuelven disponibles a traves de solucion en la cavidad oral. Esto tiene como resultado la liberacion de nicotina libre a partir de resinas insolubles en agua que, posteriormente, se encuentran listas para absorcion a traves de la mucosa oral. En una formulacion tradicional de pastilla, mas del doble de la cantidad de agentes tampon de la presente invencion se incorporan solo dentro del granulo maestro. Tras la desintegracion, la nicotina todavfa esta ligada a polacrilex ya que no existen suficientes cationes en la saliva para el intercambio y liberacion de la nicotina a partir del complejo. De este modo, la nicotina de estas pastillas tradicionales no esta disponible hasta que los granulos maestros se disuelvan y liberen del agente tampon (contra iones) en la cavidad oral. Debido a que los agentes tampon estan granulados con los modificadores de solucion de union, la liberacion de los agentes tampon se ralentiza bastante. Una vez que se ha producido la liberacion, en primer lugar el agente tampon se intercambia con la nicotina, y despues debe aumentar el pH de la cavidad oral para favorecer la absorcion de nicotina a traves de los tejidos mucosales. Como resultado de ello, existe un retardo antes de que tenga lugar la absorcion de nicotina a partir de estas pastillas tradicionales .

Por medio de la incorporacion de agentes tampon, tanto en el interior como en la parte externa de los granulos maestros, se ha encontrado que se requieren niveles mas bajos de los agentes tampon para lograr un pH optimo y apetecible en la cavidad oral y una absorcion de nicotina mas rapida. En la presente invencion, la nicotina se libera inmediatamente a partir del complejo de polacrilex de nicotina por la presencia de los contra iones disponibles en el agente tampon extragranular tras la desintegracion. De este modo, todo agente tampon liberado mas tarde a partir de los granulos maestros se encuentra disponible para elevar el pH de la cavidad oral y provocar la absorcion de nicotina a traves de los tejidos mucosales. De este modo, es importante que no este presente ninguno de los modificadores de solucion en la parte extragranular de la formulacion ya que esto puede retardar el aumento del pH oral por medio de la ralentizacion de la solucion de la parte extragranular de la formulacion.

La Figura 2 muestra el aumento de pH logrado por las formulaciones de la presente invencion (Ejemplo 1) frente a las pastillas, en las que los agentes tampon estan completamente subsumidos dentro del granulado maestro (Ejemplos 2 y 5). En particular, cuando se usan niveles similares bajos de agentes tampon (Ejemplo 1 vs Ejemplo 6), el pH maximo logrado es de hecho mas elevado, de manera que el agente tampon esta presente tanto en el interior como en la parte externa con respecto al granulo maestro, en lugar de unicamente dentro del granulo maestro. Ademas, la Figura 2 muestra que una reduccion sustancial de los agentes tampon es todavfa suficiente para lograr el pH optimo para producir la absorcion de nicotina, cuando el tampon esta presente tanto dentro como en la parte externa de los granulos maestros (Ejemplo 2 vs Ejemplo 1).

Los agentes tampon alcalinos apropiados para su uso en la presente invencion incluyen, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, fosfato de potasio, carbonato de potasio y bicarbonato de potasio. En una realizacion, los agentes tampon estan seleccionados entre bicarbonato de potasio, carbonato de sodio y sus mezclas. Los agentes tampon se incorporan dentro los granulos maestros asf como dentro del espacio extra-granular entre dichos granulos maestros. La cantidad total de tampon presente en las composiciones de la presente invencion es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg. En una realizacion, la cantidad total del tampon presente en las composiciones de la presente invencion es de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 12 mg. En una realizacion, la relacion de polacrilex de nicotina con respecto al tampon total es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3 en peso total.

Como se ha indicado anteriormente, los agentes tampon alcalinos se incorporan tanto dentro de los granulos maestros (intragranular) como dentro del espacio extragranular entre dichos granulos maestros (extragranular). En general, la cantidad de agente tampon presente en las composiciones de la presente invencion, expresada en forma de relacion de agente tampon intragranular con respecto a agente tampon extragranular es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5. En una realizacion, la relacion de agente tampon intragranular con respecto a agente tampon extragranular es de aproximadamente 1:1.

Los granulos maestros para su uso en las presentes formulaciones se preparan a traves de procedimientos de granulado en humedo o seco que senan evidentes para el experto en la tecnica.

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En una realizacion, se emplea una tecnica de granulado en humedo, en la que se pre-mezcla al menos un modificador de solucion, y al menos un agente tampon. La mezcla sometida a pre-mezcla y al menos una carga se combinan y se humedecen con agua purificada. Esta combinacion se alimenta despues a un extrusor en el que se comprime y se forman los granulos. Los granulos resultantes se secan, usando cualquier procedimiento conocido en la tecnica, tal como secado en lecho fluido. Los granulos maestros se tamizan despues para un tamano de partmula apropiado, normalmente de 75 um, malla metalica 200. Los granulos maestros se mezclan despues con la sustancia activa de nicotina, al menos un agente tampon, aromatizantes y edulcorantes. Tras la mezcla y tamizado de esta mezcla, se anade un lubricante o sustancia de deslizamiento. Esta mezcla final se comprime despues en una pastilla apropiada.

El peso unitario de las pastillas de la presente invencion es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg del peso total por pastilla. En una realizacion, el peso unitario de las presentes pastillas es aproximadamente un cuarto de las pastillas convencionales, tal como una pastilla COMMIT® (peso unitario total de 1,2 gramos). En una realizacion, las presentes pastillas tienen un peso total de 200 mg a 300 mg por pastilla.

Las cargas apropiadas para su uso dentro de los granulos maestros de la presente invencion incluyen, maltitol, maltosa, fructosa, glucosa, trehalosa, sorbital, sacarosa, azucar, manitol, xilitol, isomalta, dextrosa, maltodextrina, dextratos, dextrina, eritritol, lactitol, polidextrosa y sus mezclas. En una realizacion, la carga es manitol, En una realizacion, el manitol esta presente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg por pastilla, en otra realizacion de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg por pastilla.

Los modificadores de solucion apropiados para su uso en la presente invencion incluyen, goma arabiga, agar, acido algmico o una de sus sales, carbomero, carboximetilcelulosa, carragenina, celulosa, quitosano, copovidona, ciclodextrinas, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxetil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hipromelosa, inulina, metilcelulosa, pectina, policarbofilo o una de sus sales, polietilen glicol, oxido de polietileno, alcohol polivimlico, pululano, almidon, tragacanto, trehalosa, goma de xantano y sus mezclas. En una realizacion, los modificadores de solucion incluidos dentro de las formulaciones de la presente invencion estan seleccionados entre el grupo que consiste en acido algmico o una de sus sales, policarbofilo o una de sus sales, goma de xantano y sus mezclas. En una realizacion, se incorporan alginato de sodio, policarbofilo de sodio y goma de xantano dentro los granulos maestros de la presente invencion. La cantidad de modificador de solucion presente en los granulos maestros de la presente invencion es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg por pastilla, en otra realizacion de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 25 mg pos pastilla.

Los excipientes adicionales tambien se pueden incorporar en las formulaciones de la presente invencion. Estos excipientes opcionales pueden incluir agentes de enmascarado de sabor.

Los agentes de enmascarado de sabor apropiados para la incorporacion dentro del espacio extra-granular de la presente invencion incluyen agentes edulcoratnes intensivos y/o aromatizantes. Los agentes edulcorantes intensivos apropiados incluyen, pero no de forma limitante, aspartamo, acesulfamo K, ciclamato y sus sales, glicirizina y sus sales, nehesperidina, sucralosa, sacarina y sus sales, taumantina y sus mezclas. Los aromatizantes apropiados incluyen aromas de mentol, menta piperita, gaulteria, menta dulce, hierbabuena, vanillina, chocolate, cafe, canela, clave, tabaco, cftricos y frutas y sus mezclas. Cuando estan presentes, los agentes de enmascarado de sabor aparecen en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg por pastilla.

Los excipientes opcionales adicionales tambien se pueden incluir en las formulaciones de la presente invencion, tal como coadyuvantes de procesado y estabilizacion. Los coadyuvantes de procesado y estabilizacion incluyen, pero no de forma limitante, agentes quelantes, anti-oxidantes o conservantes, sustancias de deslizamiento o lubricantes, o colorantes. Los antioxidantes/conservantes apropiados para su uso en la presente invencion pueden incluir benzoato de sodio, butil-hidroxi tolueno y tocoferol y sus sales. Las sustancias de deslizamiento/lubricantes apropiados para su uso en la presente memoria incluyen, pero no de forma limitante, talco, almidon de mafz, acido estearico, estearato de calcio, polietilen glicol, dioxido de silicio coloidal, estearil fumarato de sodio, estearato de magnesio, aceites vegetales y minerales y sus mezclas. En una realizacion el lubricante es esterato de magnesio. Los colorantes apropiados para su uso en la presente memoria incluyen cualesquiera pigmentos, colorantes, lacas colorantes o colorantes alimentarios naturales que resulten apropiados para las aplicaciones de alimentos y farmacos, por ejemplo, colorantes FD&C y lacas colorantes. Cuando se incorporan coadyuvantes de estabilizacion y procesado en el interior de la parte extra-granular de la presente invencion, el total de dichos coadyuvantes es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg por pastilla.

Las pastillas de la presente invencion son utiles como sustitutivo del tabaco, y como medio para reducir o detener el uso de tabaco. Las composiciones se pueden usar como sustituto parcial o total del tabaco, y se pueden usar de manera concurrente con el tabaco como parte de un programa planificado de reduccion de tabaco, por ejemplo, al tiempo que se reduce el uso de tabaco antes de abandonar por completo el uso del tabaco. El usuario puede consumir una pastilla de la presente invencion en intervalos fijados durante todo el dfa como parte de un regimen de abandono del tabaco. Alternativamente, el usuario puede consumir una pastilla de la presente invencion de forma intermitente en respuesta a un ansia aguda de nicotina. En una realizacion, el usuario puede consumir una pastilla de la presente invencion tanto en intervalos predeterminados asf como tambien de forma intermitente durante el dfa para contribuir a la eliminacion del ansia.

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Se pretende que las pastillas de la presente invencion administren la misma cantidad de nicotina a un individuo que la pastilla tradicional NRT o los productos de chicle. No obstante, las pastillas la presente invencion son mas pequenas que las pastillas tradicionales, y se disuelven de forma mas rapida una vez que se administran a la cavidad oral del usuario. En una realizacion, el tiempo de solucion in vivo de una pastilla de la presente invencion vana de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 25 minutos y, de media, el tiempo de solucion in vivo es aproximadamente 10 veces mas rapido que el de una pastilla tradicional. En otra realizacion, el tiempo de solucion in vivo de una pastilla de la presente invencion es menor de aproximadamente 15 minutos. Este tiempo de retencion mas corto en la boca tiene como resultado una mejor observancia por el usuario, es decir, es mas probable que el usuario chupe dicha pastilla hasta el final y por tanto experimente el maximo beneficio.

La Figura 3 demuestra la bioequivalencia de una formulacion de la presente invencion frente a la formulacion de una pastilla tradicional. El alcance (Cmax) y la exposicion total (AUC) de la nicotina administrada por medio de la presente invencion es el mismo que el administrado por una pastilla tradicional.

La presente invencion tambien se refiere a procedimientos de reduccion del uso del tabaco, que comprenden administrar una composicion de la presente invencion a una persona que lo necesita. La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento de reduccion de los smtomas de abstinencia de nicotina que comprende administrar las composiciones de la presente invencion a una persona que necesita dicho alivio. Se pretende que “necesidad” incluya el deseo de la persona para reducir el uso de tabaco o los smtomas de abstinencia de nicotina, respectivamente. “Reducir” los smtomas de abstinencia de nicotina o el uso de tabaco incluye eliminar los smtomas de abstinencia de nicotina o el uso de tabaco.

Ejemplos

Sin elaboracion adicional, se piensa que el experto en la tecnica puede, usando la descripcion anterior, utilizar la presente invencion en su alcance mas completo. Se pretende que los siguientes ejemplos, por tanto, sean unicamente ilustrativos.

Los ejemplos 1, 3 y 4 ejemplifican formulaciones de la presente invencion. Los ejemplos 2 y 5 se proporcionan con fines comparativos. El Ejemplo 2 es una composicion tradicional de pastilla en la que estan presentes agentes tampon en los granulos maestros. El Ejemplo 5 es una composicion de pastilla en la que los agentes tampon estan presentes en los granulos maestros, pero en la que las cantidades totales de bicarbonato de potasio y carbonato de sodio son comparables a las presentes en los Ejemplos 1, 3 y 4 de la presente invencion.

Los Ejemplos 1-5 se preparan de la siguiente forma: (1) en primer lugar se preparan los granulos maestros por medio de granulado en humedo de los ingredientes listados y posteriormente se secan, (2) despues se mezclan los granulos maestros con los ingredientes restantes, y (3) la mezcla combinada se comprime en pastillas de peso total de 250 mg.

Tabla 1. Formulaciones de la Presente Invencion y Ejemplos Comparativos

Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5

Granulos maestros

187,33 1158,57 198,44 201,22 424,22

Manitol

165,79 1025,34 175,62 178,08 375,43

Bicarbonato de potasio

0,45 2,80 0,48 0,48 1,02

Carbonato de sodio

3,67 22,75 3,89 3,94 8,31

Alginato de sodio

10,30 63,70 10,91 11,07 23,33

Policarbofilo de sodio

5,13 31,73 5,44 5,51 11,62

Goma de xantano

1,99 12,25 2,10 2,13 4,5

Polacrilex de nicotina

22,22 22,22 11,11 8,33 22,22

(continuacion)

Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5

Carbonato de sodio

4,63 4,63 4,63

Bicarbonato de potasio

0,58 0,58 0,58

Aspartamo

6,00

Acesulfamo K

1,50 1,50 1,50 1,50

Aromatizante

31,25 1,20 31,25 31,25 31,25

Estearato de magnesio

2,50 12,00 2,50 2,50 2,50

Peso total en mg

250 1200 250 250 482

El analisis de bioequivalencia de una formulacion del Ejemplo 1 de la presente invencion versus la pastilla tradicional del Ejemplo 2 se proporciona en la siguiente tabla:

5 Tabla 2. Analisis de Bioequivalencia del Ejemplo 1 y el Ejemplo 2

Ejemplo 1 Ejemplo 2 % de relacion media Intervalo de confianza (90 %)

Cmax

7,23 7,58 95,4 87,4 - 104,0

AUC (0-t)

24,40 25,64 95,2 89,5 -101,2

AUC (o-inf)

28,69 30,21 94,9 89,0 -101,2

Las pastillas de las formulaciones de los Ejemplos 1 y 2 se proporcionaron a 28 sujetos. El tiempo de solucion in vivo (el tiempo que transcurrio para que los pacientes consumieran o disolvieran las pastillas en su boca) se registro una vez que los pacientes se presentaron y fueron examinados por el personal clmico para confirmar que no habfa 10 residuos o partfculas en la cavidad bucal. Los datos presentados en la siguiente tabla indican la solucion mas rapida que se logro con formulaciones mas pequenas de la presente invencion.

Tabla 3. Tiempo de solucion de las Pastillas del Ejemplo 1 vs Ejemplo 2

Tiempo de Solucion In Vivo (en Minutos)

Sujeto N°.

Ejemplo 1 Ejemplo 2 Diferencia

1

8,8

2

10,4 20,8 10,4

3

14,1 18,6 4,5

4

13,9 18,9 5

5

12,7 16 3,3

6

14

7

5,6 13,8 8,2

8

8,3

9

11 22,8 11,8

10

7 16,6 9,6

11

13,1 30,6 17,5

12

11,2 16,9 5,7

13

7,7 16,8 9,1

14

8,2 16 7,8

15

10,8 19,8 9

16

13,1 23,2 10,1

17

8,2 18,6 10,4

18

7,7

19

17,4 18,4 1

20

17,3 22 4,7

(continuacion)

Tiempo de Solucion In Vivo (en Minutos)

Sujeto N°.

Ejemplo 1 Ejemplo 2 Diferencia

21

25,7 38,8 13,1

22

12,9 22,9 10

23

19,3 45,6 26,3

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12,1 13,8 1,7

25

13 26,5 13,5

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9,6 16,5 6,9

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15,7 30,7 15

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20,2 26,1 5,9

Media

12,59 21,25 9,19

Claims (11)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   REIVINDICACIONES

   1. Una composicion de pastilla oral que comprende:

   a) granulos que comprenden: al menos un agente tampon alcalino; al menos un modificador de solucion seleccionado entre el grupo que consiste en goma arabiga, agar, acido algmico o sus sales, carbomero, carboximetilcelulosa, carragenina, celulosa, quitosano, copovidona, ciclodextrinas, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hipromelosa, inulina, metilcelulosa, pectina, policarbofilo o una de sus sales, polietilen glicol, oxido de polietileno, alcohol polivimlico, pululano, almidon, tragancato, trehalosa, goma de xantano y sus mezclas; y al menos una carga;

   b) polacrilex de nicotina; y

   c) al menos un agente tampon alcalino externo a los granulos.
2. 2. La composicion de pastilla oral de la reivindicacion 1, en la que los granulos se obtienen a traves de granulado en humedo o en seco.
3. 3. La composicion de pastilla oral de las reivindicaciones 1 o 2, en la que al menos un modificador de solucion esta seleccionado entre el grupo que consiste en un acido organico o una de sus sales, policarbofilo o una de sus sales, goma de xantano y sus mezclas.
4. 4. La composicion de pastilla oral de las reivindicaciones 1 a 3, en la que al menos un modificador de solucion esta seleccionado entre el grupo que consiste en alginato de sodio, policarbofilo de calcio, goma de xantano y sus mezclas.
5. 5. La composicion de pastilla oral de las reivindicaciones 1 a 4, en la que al menos un modificador de solucion es goma de xantano.
6. 6. La composicion de pastilla oral de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la carga es manitol.
7. 7. La composicion de pastilla oral de las reivindicaciones 1 a 6, en la que los agentes tampones alcalinos estan seleccionados entre el grupo que consiste en carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, fosfato de potasio, carbonato de potasio y bicarbonato de potasio, y sus mezclas.
8. 8. La composicion de pastilla oral de las reivindicaciones 1 a 7 que ademas comprende al menos un excipiente opcional seleccionado entre el grupo que consiste en agentes de enmascarado de sabor, agentes edulcorantes, aromatizantes, agentes quelantes, antioxidantes, sustancias de deslizamiento o colorantes.
9. 9. La composicion de pastilla oral de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el peso unitario de la pastilla oral es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg.
10. 10. Una composicion de pastilla que contiene nicotina con una observancia mejorada por parte del usuario preparada por medio del procedimiento de:

    a) granular al menos un agente tampon alcalino, al menos un modificador de solucion seleccionado entre el grupo que consiste en goma arabiga, agar, acido algmico o una de sus sales, carbomero, carboximetilcelulosa, carragenina, celulosa, quitosano, copovidona, ciclodextrinas, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxietil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hipromelosa, inulina, metilcelulosa, pectina, policarbofilo o una de sus sales, polietilen glicol, oxido de polietileno, alcohol polivimlico, pululano, almidon, tragacanto, trehalosa, goma de xantano y sus mezclas y al menos una carga en el interior de los granulos;

    b) mezclar dichos granulos con polacrilex de nicotina y un agente tampon alcalino para formar una mezcla; y

    c) comprimir directamente dicha mezcla en formas de dosificacion de pastillas oral.
11. 11. La composicion de pastilla que contiene nicotina con una observancia mejorada por parte del usuario preparada por medio del procedimiento de la reivindicacion 10, en el que el peso unitario de la forma de dosificacion de pastilla oral es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, tal como de 250 mg.