ES2605638T3 - Proceso Mejorado para fabricar 5-(2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina - Google Patents

Proceso Mejorado para fabricar 5-(2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina Download PDF

Info

Publication number
ES2605638T3
ES2605638T3 ES13779841.9T ES13779841T ES2605638T3 ES 2605638 T3 ES2605638 T3 ES 2605638T3 ES 13779841 T ES13779841 T ES 13779841T ES 2605638 T3 ES2605638 T3 ES 2605638T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
trifluoromethyl
pyridin
acetamide
amine
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13779841.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Dietmar Flubacher
Nicole Bieri
Murat Acemoglu
Pascal Michel
Rasmus Mose
Hans Stettler
Maria Caterina Testa
Jörg Brozio
Frank Schaefer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2605638T3 publication Critical patent/ES2605638T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Un proceso para fabricar un compuesto de fórmula A que comprende las etapas de: (a) acilar 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina para formar N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida; (b) hacer reaccionar N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida con un reactivo de Grignard alquilo seguido de un trialquilborato y 2,2'-azanodiildietanol en un disolvente orgánico para formar N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4- (trifluorometil)piridin-2-il)acetamida; (c) acoplar N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida con 4,4'-(6-cloropirimidin-2,4- diil)di[morfolina] a través de una reacción de acoplamiento de Suzuki catalizada con paladio para formar N-(5-(2,6- dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida; y (d) hidrolizar N-(5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il) acetamida en condiciones ácidas para formar el compuesto de Fórmula A.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
DESCRIPCION
Proceso Mejorado para fabricar 5-(2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina Campo de la invention
La presente invencion se refiere a nuevas etapas mejoradas en los procesos de fabrication de derivados de pirimidina, a intermedios de los mismos y a la fabricacion de intermedios. La presente invencion se dirige a procesos mejorados para la fabricacion de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina (Compuesto A, vease mas abajo), la sal de monoclorhidrato de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina e intermedios de los mismos.
Antecedentes de la invencion
El documento WO 2007/084786 (fecha de prioridad: 20 de enero, 2006) describe ciertos derivados de pirimidina que tienen propiedades que inhiben la fosfatidilinositol 3-quinasa (en lo sucesivo en el presente documento denominada "PI3K"), su uso como productos farmaceuticos y procesos de fabricacion de los mismos. Un derivado pirimidina descrito en el documento WO 2007/084786 es el compuesto inhibidor selectivo de la fosfatidilinositol 3-quinasa 5- (2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina, denominado en lo sucesivo en el presente documento "Compuesto A" o "el compuesto de Formula A".
imagen1
El Compuesto A se describe en el documento WO 2007/084786 en forma libre y como la sal de acido clorhfdrico. El proceso de fabricacion para preparar el Compuesto A se describe en el Ejemplo 10 de este documento. Los procesos de fabricacion descritos en el mismo, aunque adecuados para la production a pequena escala, se consideran desventajosos para produccion comercial.
La Solicitud Internacional de Patente WO PCT/US2011/053808 describe un proceso para la fabricacion de compuestos de pirimidina, incluyendo el compuesto A, y sus sales y polimorfos correspondientes. El proceso de preparation del compuesto A y la sal de monoclorhidrato se resume en la Figura 1. La segunda etapa del proceso que da lugar al acido boronico o ester boronico es complicada, con rendimientos que varfan del 30-60 %. La election de la base requerida para reaccionar con el proton acido de la amida es crftica y requiere 5 equivalentes de amida de litio ademas de 2,5 equivalentes de butil litio a baja temperatura para la reaction de intercambio Li/Br. Surgen complicaciones adicionales a partir de la precipitation del anion. Ademas, el acido boronico es inestable a un pH alto (>9) y a un pH bajo (<1). La etapa de acoplamiento de Suzuki tambien se complica por el catalizador de Pd requerido y la retirada del catalizador de Pd durante el tratamiento. La etapa de formation de la sal tambien es complicada, ya que la adicion de mas de 1 equivalente de HCl da como resultado la formacion de la sal de monoclorhidrato de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina junto con cantidades de la sal de diclorhidrato de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina, limitando la ultima sal la pureza de la sal de monoclorhidrato.
Hay una necesidad de metodos de fabricacion mejorados de tales compuestos, especialmente donde la pureza de los compuestos intermedios mejore la pureza del ingrediente activo del producto, el Compuesto A y sus sales farmaceuticamente aceptables. En particular, existe una necesidad de proporcionar procesos que cumplan uno o mas de los siguientes criterios: escalable, mas seguro; mayor pureza general; mayor rendimiento y mas economico, en comparacion con el proceso descrito.
Sumario de la Invencion
En consecuencia, la invencion proporciona de esta manera metodos mejorados para la fabricacion del Compuesto A, que se resume en las Figuras 2-5.
En consecuencia, la invention proporciona un proceso para la fabrication de un compuesto de la Formula A
imagen2
que comprende las etapas de:
(a) acilar 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina para formar N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida
5
imagen3
(b) hacer reaccionar N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida con un reactivo de alquilo de Grignard seguido de un trialquilborato y 2,2'-azanodiildietanol para formar N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4- (trifluorometil)piridin-2-il)acetamida
imagen4
10 (c) acoplar N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida con 4,4'-(6-cloropirimidina-
2,4-diil)di[morfolina] a traves de una reaction de una reaction de Suzuki catalizada con paladio para formar N-(5- (2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida
imagen5
y
15 (d) hidrolizar N-(5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida en condiciones acidas para
formar el compuesto de Formula A
5
10
15
imagen6
La invention tambien proporciona un proceso para la fabrication de N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4- (trifluorometil)piridin-2-il)acetamida que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida con isopropilo de magnesio y cloro, cloruro de litio en tetrahidrofurano
(b) anadir tris(isopropilborato); y
(c) anadir ademas 2,2'-azanodiildietanol
imagen7
1) 1 eq /PrMgCI-LiCI, 0 °C
2) 1,4 eq /PrMgCI LiCI, RT n
3) B(0/Pr)3 1
4) agua N
n
CF-3 oh
imagen8
HN(C2H4OH)2 /PrOH 1
A
imagen9
La invencion tambien proporciona un proceso para la fabrication de N-(5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4- (trifluorometil)piridin-2-il)acetamida que comprende la etapa de acoplamiento de N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)- 4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida y 4,4'-(6-cloro-pirimidina-2,4-diil)di[morfolina] a traves de una reaction de acoplamiento de Suzuki en donde un catalizador de paladio se genera in-situ utilizando una mezcla de acetato de paladio (II), trifenilfosfina y una base acuosa
imagen10
imagen11
que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un trianion de 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina con un trialquilborato seguido de 2,2'- azanodiildietanol para formar N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)amina
imagen12
(b) acoplar N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)amina con 4,4'-(6-cloropirimidin-2,4- diil)di[morfolina] a traves de una reaccion de acoplamiento de Suzuki catalizada con paladio para formar el compuesto de la Formula A
imagen13
imagen14
que comprende las etapas de:
5
(a) acoplar un reactivo Grignard preparado a partir del dianion N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida y 10 4,4'-(6-cloropirimidin-2,4-diil)di[morfolina] a traves de una reaccion de acoplamiento de Kumada catalizada con metal para formar N-(5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida
imagen15
y
(b) hidrolizar N-(5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida en condiciones acidas para 15 formar el compuesto de Formula A
5
10
imagen16
imagen17
que comprende la etapa de:
acoplar un reactivo Grignard preparado a partir del trianion de 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y 4,4'-(6- cloropirimidin-2,4-diil)di[morfolina] a traves de una reaccion de acoplamiento de Kumada catalizada con metal para formar el compuesto de la Formula A
imagen18
La invencion tambien proporciona un procedimiento mejorado para la fabricacion de la sal de monoclorhidrato 5-(2,6- Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina que comprende la etapa de hacer reaccionar 5-(2,6-Di-4- morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina en una solucion de isopropanol, agua y piridina con acido clorhfdrico acuoso en isopropanol a 60 °C
imagen19
Se descubrio que los procesos de fabricacion mejorados descritos en el presente documento, incluyendo la etapa particular del proceso de formacion de sales, satisfacen uno o mas de los siguientes criterios: mas seguro; mayor pureza general; mayor rendimiento y mas economico en comparacion con los procesos conocidos para la fabricacion de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina y sales farmaceuticamente aceptables de la misma. Ademas, los procesos de fabricacion descritos en el presente documento son escalables, lo cual los hace adecuados para la produccion comercial.
Breve descripcion de los dibujos
Los aspectos anteriores y muchas de las ventajas asociadas a la presente invencion seran mas facilmente apreciadas ya que los mismos se comprenderan mejor con referencia a la siguiente descripcion detallada, cuando se toman en conjuncion con los dibujos que acompanan, en los que:
5 La FIGURA 1 senala un proceso para la fabricacion de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2- amina resumido en el documento PCT/US2011/053808.
La FIGURA 2 resume un proceso mejorado para la fabricacion de 5-(2,6-Di-4-morfolinilo-4-pirimidinil)-4- trifluorometilpiridin-2-amina.
La FIGURA 3 resume un proceso alternativo mejorado para la fabricacion de 5-(2,6-Di-4-morfolinilo-4-pirimidinil)-4- 10 trifluorometilpiridin-2-amina.
La FIGURA 4 resume un proceso alternativo mejorado para la fabricacion de 5-(2,6-Di-4-morfolinilo-4-pirimidinil)-4- trifluorometilpiridin-2-amina.
La FIGURA 5 resume un proceso alternativo mejorado para la fabricacion de 5-(2,6-Di-4-morfolinilo-4-pirimidinil)-4- trifluorometilpiridin-2-amina.
15 Descripcion detallada
El compuesto 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina se conoce por tener propiedades de inhibicion de PI3K. En consecuencia, el compuesto es valioso para el tratamiento de diversas enfermedades, en particular para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades proliferativas. De esta manera, hay una gran necesidad de proporcionar metodos de fabricacion mejorados para 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2- 20 amina y sales farmaceuticamente aceptables de la misma.
La invencion se comprendera mejor y los objetos diferentes de los indicados anteriormente se volveran evidentes cuando se consideran en la siguiente descripcion detallada de los mismos, que incluye el siguiente glosario de terminos, los ejemplos finales y las figuras. Las siguientes definiciones generales se aplican en la presente memoria descriptiva, a menos que se especifique lo contrario:
25 El termino "protegido" con respecto a los grupos hidroxilo, grupos amina y grupos sulfhidrilo se refiere a formas de estas funcionalidades que estan protegidas contra la reaccion indeseable con un grupo protector conocido por los expertos en la materia tales como los expuestos en Protective Groups in Organic Slntesis, Greene, TW; Wuts, P.G.M., John Wiley & Sons, Nueva Jersey, (4a edicion, 2007) que pueden anadirse o retirarse utilizando los procedimientos establecidos en el mismo. Los ejemplos de grupos hidroxilo protegidos incluyen, pero no se limitan a, 30 eteres de sililo tales como los obtenidos por reaccion de un grupo hidroxilo con un reactivo tal como, pero no limitado a, t-butildimetil-clorosilano, trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorosilano; eteres de metilo y etilo sustituidos tales como, pero no limitado a eter metoximetllico, eter metitiometllico, eter benciloximetllico, eter t- butoximetllico, eter 2-metoxietoximetllico, eteres de tetrahidropiranilo, eter 1-etoxietllico, eter alllico, eter bencllico; esteres tales como, pero no limitado a, benzoilformiato, formiato, acetato, tricloroacetato y trifluoroacetato. Los 35 ejemplos de grupos amina protegidos incluyen, pero no se limitan a, amidas tales como, formamida, acetamida, trifluoroacetamida y benzamida; imidas, tales como ftalimida y ditiosuccinimida; y otros. Los ejemplos de grupos sulfhidrilo protegidos incluyen, pero no se limitan a, tioeteres tales como tioeter S-bencllico, y tioeter S-4-picolllico; derivados de S-metilo sustituidos como hemitio, ditio y acetales de aminotio; y otros.
"Grupo protector carboxi" se refiere a un grupo carbonilo que se ha esterificado con uno de los grupos ester 40 protectores de acido carboxllico comunmente usados empleados para bloquear o proteger la funcion acido carboxllico mientras que las reacciones que implican otros sitios funcionales del compuesto se llevan a cabo. Ademas, un grupo protector carboxilo puede estar unido a un soporte solido mediante el cual el compuesto permanece conectado al soporte solido como el carboxilato hasta que se escinde por metodos hidrollticos para liberar el acido libre correspondiente. Los grupos protectores carboxilo representativos incluyen, por ejemplo, esteres 45 de alquilo, amidas secundarias y similares.
Como se usa en el presente documento, la frase “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales acidas no toxicas o de metales alcalinoterreos de los compuestos de pirimidina de la invencion. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificacion finales de los compuestos de pirimidina, o haciendo reaccionar por separado las funciones basicas o acidas con un acido o una base organica o inorganica adecuada, respectivamente. 50 Las sales representativas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato,
clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2- naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p- toluenosulfonato y undecanoato. Ademas, los grupos basicos que contienen nitrogeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo, tales como metilo, etilo, propilo, y cloruro de butilo, 5 bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo como de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga tales como decilo, laurilo, miristilo y cloruros de estearilo, bromuros y yoduros, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite se obtienen de esta manera.
Cuando se usa la forma plural (por ejemplo, compuestos, sales), esto incluye el singular (por ejemplo, un unico compuesto, una unica sal). "Un compuesto" no excluye que (por ejemplo, en una formulacion farmaceutica) mas de 10 un compuesto de formula A (o una sal del mismo) este presente.
Cuando se usa la forma singular (por ejemplo, disolvente, base), esto incluye la forma plural (por ejemplo, disolventes, bases). "Un disolvente", "el disolvente", "una base" o "la base" no excluyen que (por ejemplo, en una mezcla de reaccion) mas de un disolvente o base esten presentes.
Las sales de los compuestos de formula A son preferentemente sales farmaceuticamente aceptables; tales sales se 15 conocen en el campo.
Sintesis de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina (Compuesto A)
En consecuencia, una realization de la invention proporciona un proceso mejorado, como se resume en la Figura 2, para la fabrication de un compuesto de Formula A
20 que comprende las etapas de:
imagen20
(a) acilar 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina para formar N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida
imagen21
(b) hacer reaccionar N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida con un reactivo de alquilo de Grignard seguido de un trialquilborato y 2,2'-azanodiildietanol para formar N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2- 25 il)acetamida
imagen22
(c) acoplar N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida con 4,4'-(6-cloropirimidin-2,4- diil)di[morfolina] a traves de una reaccion de acoplamiento de Suzuki catalizada con paladio para formar N-(5-(2,6-
dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida; y
imagen23
(d) hidrolizar N-(5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida en condiciones acidas para 5 formar el compuesto de Formula A.
Etapa (a)
En una realization ejemplar, se acila 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina para formar N-(5-bromo-4- (trifluorometil)piridin-2-il)acetamida en una mezcla de reaction que comprende uno o mas disolventes y un anhfdrido de acido de Formula (R(i) * * * 5C=O)2O, tal que R5 es alquilo C1-6 y fenilo. El uno o mas disolventes se seleccionan de 10 disolventes aromaticos, disolventes alifaticos, disolventes halogenados, disolventes aproticos polares, disolventes de ester y disolventes etereos. En una realizacion, el uno o mas disolventes de la etapa (a) comprenden acetato de etilo y heptano y el anhfdrido de acido es anhfdrido acetico. Los tiempos de reaccion tfpicos estan en el intervalo de 4 a 8 horas. Las temperaturas de reaccion tfpicas estan en el intervalo de 70 °C a 90 °C en condiciones de reflujo. En una realizacion, el anhfdrido acetico se anadio continuamente dentro de un perfodo de tiempo de 3 horas y la mezcla de 15 reaccion se agito a 80 °C durante 5 horas. El uno o mas disolventes se retiraron al vacfo y el producto se precipito anadiendo heptano adicional y por enfriamiento. El producto N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida se recogio por filtracion, se seco al vacfo y se utilizo en la etapa (b). Las ventajas del proceso mejorado son que el disolvente dimetilaminopiridina (DMAP), utilizado anteriormente como un disolvente en la etapa (a) de la Solicitud de Patente Internacional WO PCT/US2011/053808 se elimina y que la pureza del producto es consistentemente alta (> 20 99 %), junto con rendimientos del producto del 94-96 %.
Etapa (b)
En una realizacion ejemplar, se hace reaccionar N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida con un reactivo de alquilo de Grignard, seguido de la adicion de un trialquilborato y aun mas mediante la adicion de 2,2'- azanodiildietanol para formar N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida en una mezcla 25 de reaccion que comprende uno o mas disolventes. El uno o mas disolventes se seleccionan de disolventes aromaticos, disolventes alifaticos y disolventes etereos. Los reactivos de alquilo de Grignard tfpicos se seleccionan de MgX C1-6 (X es Cl, Br, I). Los reactivos de Grignard tfpicos son aquellos que pueden usarse para realizar metalaciones selectivas, es decir, un reactivo de Grignard, complejo de sal. En una realizacion, el reactivo de Grignard de alquilo es isopropilo de magnesio y cloruro, complejo de cloruro de litio y el uno o mas disolventes es 30 tetrahidrofurano y el trialquilborato es triisopropilborato.
En una realizacion, el proceso de la etapa (b) para la fabrication de N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4- (trifluorometil)piridin-2-il)acetamida comprende ademas las etapas de:
(i) hacer reaccionar N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida con isopropilo de magnesio y cloruro, cloruro
de litio en tetrahidrofurano;
35 (ii) anadir triisopropilborato en uno o mas disolventes; y
(iii) anadir ademas 2,2'-azanodiildietanol en uno o mas disolventes.
Las temperaturas de reaccion tfpicas para la etapa (i) estan en el intervalo de 0 °C a 10 °C. Las ventajas de usar un reactivo de alquilo de Grignard es que funciona como una base selectiva durante la desprotonacion y produce un dianion estable a traves de la reaccion de transmetalacion. El proceso tiene una ventaja adicional sobre la 40 desprotonacion/transmetalacion usando butil-litio a bajas temperaturas en que el mono-anion no precipita y se emplean menos equivalentes del reactivo de Grignard alquilo en comparacion con el reactivo de organolitio para el intercambio de bromuro/metal. Las temperaturas de reaccion tfpicas para la etapa (ii) estan en el intervalo de 10 °C
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
a 30 °C. En una realizacion, despues de que la adicion de triisopropilborato se complete, el disolvente de tetrahidrofurano se reemplaza por 2-metiltetrahidrofurano. Las temperaturas de reaccion tipicas para la etapa (iii) estan en el intervalo de 0 °C a 30 °C. En una realizacion, el uno o mas disolventes son 2-metiltetrahidrofurano e isopropanol. El producto ester boronico, N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida tiene varias ventajas sobre el compuesto de acido boronico, que incluyen pureza, rendimiento y estabilidad termica en comparacion con el acido borico.
Etapa (c)
En una realizacion ejemplar, N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida se acopla con 4,4'-(6-cloropirimidin-2,4-diil)di[morfolina] a traves de una reaccion de Suzuki catalizada por paladio que comprende un catalizador, una base y uno o mas disolventes para formar N-(5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4- (trifluorometil)piridin-2-il)acetamida.
La reaccion de Suzuki, que se utiliza en muchas de las reacciones descritas anteriormente, es, en principio, una reaccion conocida en quimica organica y denota el acoplamiento catalizado por paladio de dos reactivos, en el que uno de los reactivos contiene un resto haluro reactivo y el otro reactivo contiene un ester boronico reactivo o un resto de acido boronico. Las condiciones adecuadas para esta reaccion ("condiciones de Suzuki") se conocen por los expertos en la materia y se refieren en particular a la eleccion del catalizador, del diluyente, de ayudas de reaccion adicionales, de los tiempos de reaccion y de las temperaturas de reaccion. Esta reaccion aun no se aplico utilizando los materiales de inicio particulares como se describe en el presente documento, donde se forma asi un proceso nuevo e inventivo. En una realizacion particular del proceso, el catalizador de Pd es Pd(PPh3)4 generado in-situ.
En una realizacion, el disolvente de la etapa (c) comprende uno o mas disolventes seleccionados de disolventes aromaticos, disolventes alifaticos, disolventes halogenados, disolventes aproticos polares, disolventes de ester, disolventes etereos y agua. En otra realizacion, el disolvente de la etapa (c) comprende uno o mas disolventes seleccionados de dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 2-metil-tetrahidrofurano y agua. En una realizacion particular, el disolvente de la etapa (c) comprende dimetoxietano y agua. En una realizacion particular adicional, el disolvente de la etapa (c) comprende tetrahidrofurano y agua. La base de la etapa (c) se selecciona de acetatos, fosfatos y carbonatos. En una realizacion particular, la base de la etapa (c) es carbonato potasico. El catalizador de la etapa (c) comprende paladio. En ciertas realizacion, el catalizador se selecciona de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y dicloruro bis(trifenilfosfina)paladio (II). En otras realizaciones, el catalizador de paladio de la etapa (c) se forma mediante la combinacion de Pd(OAc)2 con un ligando de fosfina. Los ligandos de fosfina adecuados se conocen por los expertos en la materia; los ejemplos no limitantes incluyen trifenilfosfina y tris(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)fosfina. En una realizacion particular, el catalizador de la etapa (c) es tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). Las cantidades adecuadas del catalizador estan en el intervalo de 0,1 a 20 % en moles a preferentemente 1 a 10 % en moles. Los tiempos de reaccion tipicos estan en el intervalo de 1 min a 2 dias, preferentemente 10 min a 10 h, en particular preferentemente de 1 a 3 horas. Las temperaturas de reaccion tipicas estan en el intervalo de 20 °C a condiciones de reflujo, preferentemente 30 °C a 90 °C en particular preferentemente 40-60 °C.
En una realizacion ventajosa adicional, la invencion se refiere a un proceso de acuerdo con la etapa (c) en el que el tratamiento de la mezcla de reaccion obtenida inicialmente comprende las etapas de i) separar el material insoluble (por ejemplo, mediante la filtracion de los insolubles, preferentemente por filtracion utilizando una ayuda de filtracion tal como una almohadilla de celite), ii) separar la fase organica, y opcionalmente reemplazar el disolvente por otro disolvente (tal como acetato de isopropilo) iii) retirar el paladio residual, y iv) cristalizar el producto (preferentemente despues de la extraction acuosa de acido y la precipitation controlada por pH).
Las ventajas de la invencion son que el catalizador de Suzuki puede generarse in situ y que la purification del producto y la retirada del catalizador de paladio se lleva a cabo mediante la extraccion, sin manipulation de solidos. Las ventajas adicionales son que las etapas (c) y (d) pueden combinarse como una unica etapa del proceso.
Etapa (d):
En una realizacion ejemplar, N-(5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida se hidroliza en uno o mas disolventes en condiciones acidas para formar el compuesto de Formula A.
En una realizacion, el disolvente de la etapa (d) comprende uno o mas disolventes seleccionados de disolventes aromaticos, disolventes alifaticos, disolventes halogenados, disolventes aproticos polares, disolventes de ester, disolventes etereos y agua. En una realizacion particular, el uno o mas disolventes de la etapa (d) es agua. En otra realizacion particular, el uno o mas disolventes de la etapa (d) es agua e isopropilacetato.
En la etapa (d), la retirada del resto acetilo tambien implica el reemplazamiento de este resto por un atomo de hidrogeno. La retirada del resto acetilo puede realizarse por metodos conocidos por los expertos en la materia. Los ejemplos no limitantes de tales metodos incluyen reacciones mediadas por acidos, bases y metales. Un ejemplo
5
10
15
20
25
particular de tales metodos es la hidrolisis mediada por acido. En una realizacion de la etapa (d), el reactivo para la retirada del resto acetilo se selecciona de acidos, bases y catalizadores metalicos. En una realizacion particular de la etapa (d), el reactivo para la retirada del resto acetilo es acido clorhldrico.
En ciertas realizaciones, las etapas (a)-(d) comprenden independientemente etapas o procedimientos adicionales (por ejemplo, para retirar los subproductos de reaccion, o para elaborar, aislar o purificar los productos de reaccion) como se detalla en los ejemplos en el presente documento.
En ciertas realizaciones, las etapas (a)-(d) se siguen de la formation de sales.
El experto en la materia reconocera varios parametros de los procesos anteriores que pueden variarse ventajosamente para obtener un resultado deseable. Estos parametros incluyen, por ejemplo, los metodos y medios de purification de componentes y disolventes de reaccion; el orden de adicion de dichos componentes y disolventes de reaccion a la mezcla de reaccion; la duration de reaccion de dichos componentes y disolventes de reaccion; y la temperatura y tasa de agitation o mezcla de los componentes y disolventes de reaccion durante dicha reaccion.
Se descubrio que el proceso incorporado por las etapas (a)-(d) (incluyendo tambien las etapas de proceso particulares) cumple uno o mas de los siguientes criterios: mas seguro; mas simple; mayor rendimiento y mas economico en comparacion con procesos conocidos para la fabrication del compuesto de Formula A. Ademas, el proceso como se describe en el presente documento se considera escalable, haciendolo adecuado para la production comercial.
Sintesis alternativa de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina (Compuesto A)
La invention tambien proporciona un proceso alternativo (Figura 3) para la fabricacion de un compuesto de Formula A
imagen24
que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina con un reactivo de Grignard alquilo seguido de un trialquilborato y 2,2'-azanodiildietanol para formar N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)amina
imagen25
(b) acoplar N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il) amina con 4,4'-(6-cloropmmidin-2,4- diil)di[morfolina] a traves de una reaccion de acoplamiento de Suzuki catalizada con paladio para formar el compuesto de Formula A
5
10
15
20
25
30
35
imagen26
En una realization ejemplar, se hace reaccionar 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina con 3,5 equivalentes de un reactivo de Grignard alquilo, seguido de la adicion de un trialquilborato y ademas anadiendo 2,2-azanodiildietanol para formar N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)amina en una mezcla de reaction que comprende uno o mas disolventes. El uno o mas disolventes se seleccionan de disolventes aromaticos, disolventes alifaticos y disolventes etereos. Los reactivos de alquilo de Grignard tipicos se seleccionan de MgX Ci-6 (X es Cl, Br, I). Los reactivos de Grignard tipicos son aquellos que pueden utilizarse para realizar metalaciones selectivas, es decir, un reactivo de Grignard, complejo de sal. En una realization, el reactivo de Grignard de alquilo es isopropilo de magnesio y cloruro, complejo de cloruro de litio y el uno o mas disolventes es tetrahidrofurano y el trialquilborato es triisopropilborato.
Etapa (b)
En una realization ejemplar, N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)amida se acopla con 4,4’- (6-cloropirimidin-2,4-diil)di[morfolina] a traves de una reaction de Suzuki catalizada por paladio que comprende un catalizador, una base y uno o mas disolventes para formar 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2- amina (Compuesto A).
La reaction de Suzuki, que se utiliza en muchas de las reacciones descritas anteriormente, es, en principio, una reaction conocida en quimica organica y denota el acoplamiento catalizado por paladio de dos reactivos, en el que uno de los reactivos contiene un resto haluro reactivo y el otro reactivo contiene un ester boronico reactivo o un resto acido boronico. Las condiciones adecuadas para esta reaction ("condiciones de Suzuki") se conocen por los expertos en la materia y se refieren en particular a la election del catalizador, del diluyente, de ayudas de reaction adicionales, de los tiempos de reaction y de las temperaturas de reaction. Esta reaction aun no se aplico utilizando los materiales de inicio particulares como se describe en el presente documento, donde se forma asi un proceso nuevo e inventivo. En una realization del proceso, el catalizador de Pd es Pd(PPh3)4. En otra realization del proceso, el catalizador de Pd es Pd(PPh3)4 generado in-situ.
En una realization, el disolvente de la etapa (b) comprende uno o mas disolventes seleccionados de disolventes aromaticos, disolventes alifaticos, disolventes halogenados, disolventes aproticos polares, disolventes de ester, disolventes etereos y agua. En otra realization, el disolvente de la etapa (b) comprende uno o mas disolventes seleccionados de dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 2-metil-tetrahidrofurano y agua. La base de la etapa (b) se selecciona de acetatos, fosfatos y carbonatos. En una realization particular, la base de la etapa (b) es carbonato potasico. El catalizador de la etapa (b) comprende paladio. En ciertas realizaciones, el catalizador se selecciona de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y dicloruro bis (trifenilfosfina) paladio (II). En otras realizaciones, el catalizador de paladio de la etapa (b) se forma mediante la combination de Pd(OAc)2 con un ligando de fosfina. Los ligandos de fosfina adecuados se conocen por los expertos en la materia; los ejemplos no limitantes incluyen trifenilfosfina y tris(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)fosfina. En una realization particular, el catalizador de la etapa (b) es tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0). Las cantidades adecuadas del catalizador estan en el intervalo del 0,1 a 20 % en moles a preferentemente el 1 al 10 % en moles. Los tiempos de reaction tipicos estan en el intervalo de 1 min a 2 dias, preferiblemente 10 min a 10 h, en particular preferentemente de 1 a 3 horas. Las temperaturas de reaction tipicas estan en el intervalo de 20 °C a condiciones de reflujo, preferentemente de 30 °C a 90 °C en particular preferentemente 40-60 °C.
En una realization, las etapas (a) y (b) pueden combinarse como una unica etapa.
Sintesis alternativa de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina (Compuesto A)
La invention tambien proporciona un proceso alternativo (Figura 4) para la fabrication de un compuesto de Formula A
5
10
15
20
25
imagen27
que comprende las etapas de:
(a) acoplar un dianion N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida y 4,4'-(6-cloropirimidin-2,4-diil)di[morfolina] a traves de una reaction de acoplamiento de Kumada catalizada con paladio para formar N-(5-(2,6- dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida
imagen28
y
(b) hidrolizar N-(5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida en condiciones acidas para formar el compuesto de Formula A
imagen29
Etapa (a)
En una realization ejemplar, N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida se hace reaccionar con 2,5 equivalentes de un reactivo de Grignard alquilo en una mezcla de reaccion que comprende uno o mas disolventes para formar el reactivo de Grignard que es el dianion de N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida. El uno o mas disolventes se seleccionan de disolventes aromaticos, disolventes alifaticos y disolventes etereos. Los reactivos de alquilo de Grignard tfpicos se seleccionan de MgX Ci-6 (X es Cl, Br, I). Los reactivos de Grignard tfpicos son aquellos que pueden utilizarse para realizar metalaciones selectivas, es decir, un reactivo de Grignard, complejo de sal. En una realizacion, el reactivo de Grignard alquilo es isopropilmagnesiocloruro, complejo de cloruro de litio y el uno o mas disolventes es tetrahidrofurano. La reaccion de Kumada, que se utiliza en muchas de las reacciones descritas anteriormente, es, en principio, una reaccion conocida en qufmica organica y denota el acoplamiento carbono-carbono catalizado por paladio o nfquel de dos reactivos, en el que uno de los reactivos contiene un resto haluro reactivo y el otro reactivo contiene un reactivo de Grignard reactivo. Las condiciones adecuadas para esta reaccion ("condiciones de Kumada") se conocen por los expertos en la materia y se refieren particularmente a la election del catalizador, del diluyente, de ayudas de reaccion adicionales, de los tiempos de reaccion y de las temperaturas de reaccion. Esta reaccion aun no se aplico utilizando los materiales de inicio particulares como se describe en el presente documento, donde se forma asf un proceso nuevo e inventivo. En una realizacion del proceso, el catalizador de Pd es Pd(acetato)2 y 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno. En otra realizacion del proceso, el catalizador de Pd es NiCl2(dppf).
En una realizacion, el disolvente de la etapa (a) comprende uno o mas disolventes seleccionados de disolventes etereos y agua. En otra realizacion, el disolvente de la etapa (a) comprende uno o mas disolventes seleccionados de dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 2-metil-tetrahidrofurano y agua. En otras realizaciones, el catalizador de paladio de la etapa (a) se forma combinando Pd(OAc)2 con un ligando de fosfina. Los ligandos de fosfina 5 adecuados se conocen por los expertos en la materia; los ejemplos no limitantes incluyen trifenilfosfina y 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno. Las cantidades adecuadas del catalizador estan en el intervalo del 0,1 al 20 % en moles a preferentemente el 1 al 10 % en moles. Los tiempos de reaccion tfpicos estan en el intervalo de 1 min a 2 dfas, preferentemente 10 min a 10 h, en particular preferentemente de 1 a 3 horas. Las temperaturas de reaccion tfpicas estan en el intervalo de 20 °C a condiciones de reflujo, preferentemente 30 °C a 90 °C en particular preferentemente 10 40-60 °C.
Sfntesis alternativa de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina (Compuesto A)
La invencion tambien proporciona un proceso alternativo (Figura 5) para la fabricacion de un compuesto de Formula A
imagen30
15 que comprende la etapa de:
acoplar un trianion de 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina con 4,4 '-(6-cloropirimidin-2,4-diil)di[morfolina] a traves de una reaccion de acoplamiento de Kumada catalizada con paladio para formar el compuesto de Formula A
imagen31
En una realizacion ejemplar, se hace reaccionar N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)amida con 3,5 equivalentes 20 de un reactivo de Grignard alquilo en una mezcla de reaccion que comprende uno o mas disolventes para formar un reactivo de Grignard que es el trianion de N-(5-bromo-4-(trifluorometil) piridin-2-il)acetamida. El uno o mas disolventes se seleccionan de disolventes aromaticos, disolventes alifaticos y disolventes etereos. Los reactivos de alquilo de Grignard tfpicos se seleccionan de MgX C1-6 (X es Cl, Br, I).
Los reactivos de Grignard tfpicos son aquellos que pueden utilizarse para realizar metalaciones selectivas, es decir, 25 un reactivo de Grignard, complejo de sal. En una realizacion, el reactivo de Grignard alquilo es isopropilmagnesiocloruro, complejo de cloruro de litio y el uno o mas disolventes es tetrahidrofurano. La reaccion de Kumada, que se utiliza en muchas de las reacciones descritas anteriormente, es, en principio, una reaccion conocida en qufmica organica y denota el acoplamiento carbono-carbono catalizado por paladio o nfquel de dos reactivos, en el que uno de los reactivos contiene una fraccion de haluro reactivo y el otro reactivo contiene un reactivo de 30 Grignard reactivo. Las condiciones adecuadas para esta reaccion ("condiciones de Kumada") son conocidas por los expertos en la materia y se refieren en particular a la eleccion del catalizador, del diluyente, de ayudas de reaccion adicionales, de los tiempos de reaccion y de las temperaturas de reaccion. Esta reaccion aun no se aplico utilizando los materiales de inicio particulares como se describe en el presente documento, donde se forma asf un proceso nuevo e inventivo. En una realizacion del proceso, el catalizador de Pd es Pd(acetato)2 y 1,1'35 Bis(difenilfosfino)ferroceno. En otra realizacion del proceso, el catalizador de Pd es NiCh(dppf).
En una realizacion, el disolvente de la etapa (a) comprende uno o mas disolventes seleccionados de disolventes
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
etereos y agua. En otra realizacion, el disolvente de la etapa (a) comprende uno o mas disolventes seleccionados de dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 2-metil-tetrahidrofurano y agua. En otras realizaciones, el catalizador de paladio de la etapa (a) se forma mediante la combinacion de Pd(oAc)2 con un ligando de fosfina. Los ligandos de fosfina adecuados se conocen por los expertos en la materia; los ejemplos no limitantes incluyen trifenilfosfina y 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno. Las cantidades adecuadas del catalizador estan en el intervalo del 0,1 al 20 % en moles a preferentemente el 1 al 10 % en moles. Los tiempos de reaccion tlpicos estan en el intervalo de 1 min a 2 dlas, preferentemente 10 min a 10 h, en particular preferentemente de 1 a 3 horas. Las temperaturas de reaccion tlpicas estan en el intervalo de 20 °C a condiciones de reflujo, preferentemente 30 °C a 90 °C en particular preferentemente 40-60 °C.
Proceso mejorado para la fabricacion de Sal de Monoclorhidrato de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4- trifluorometilpiridin-2-amina
Se descubrio un proceso mejorado para la formacion de la sal de monoclorhidrato de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4- pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina como la forma cristalina A. El acido clorhldrico acuoso (en cantidades de menos de uno, por ejemplo, 0,94 a mas de un equivalente, por ejemplo, 1,1 equivalentes) en solucion alcoholica en presencia de piridina a temperatura elevada cuando se anade a 1 equivalente de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)- 4-trifluorometilpiridin-2-amina proporciona la sal de monoclorhidrato de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4- trifluorometilpiridin-2-amina como forma cristalina A, en alta pureza, sin impurezas de la sal de diclorhidrato de 5- (2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina. La piridina funciona para tamponar las cantidades de HCl mas de un equivalente de modo que se forma una sal de monoclorhidrato. La sal acida de clorhidrato de piridina (menos de 1 equivalente a 2 equivalentes, por ejemplo, 1,1 equivalentes) en un disolvente o disolventes alcoholicos/acuosos tambien puede emplearse para formar la sal de monoclorhidrato de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4- pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina como la forma cristalina A. Las temperaturas elevadas tlpicas varlan de 2580 °C. Los disolventes tlpicos incluyen, por ejemplo, etanol, isopropanol y mezclas acuosas de los mismos. Las concentraciones tlpicas de HCl utilizadas estan en el intervalo de 0,1 N a 6 N de HCl, incluyendo 2,25 N y 4,5 N de HCl.
En una realizacion ejemplar, se descubrio un proceso mejorado para la formacion de la sal de monoclorhidrato de 5- (2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina como forma cristalina A, que comprende la adicion de piridina y 1,11 equivalentes de 4,5 N de HCl en una solucion de isopropanol a 1 equivalente de 5-(2,6-Di-4-morfolinil- 4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina en solucion de isopropanol a 60 °C. La forma cristalina A de la sal de monoclorhidrato se confirmo por XRD, la XRD como se describe en el documento WO PCT/US2011/053808. Una de las ventajas del proceso mejorado es que se evita la formacion de la sal de di-clorhidrato de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4- pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina, que actua como una impureza para la sal de monoclorhidrato de 5-(2,6-Di- 4-morfolinil-4-pirimidinil) -4-trifluorometilpiridin-2-amina.
Los materiales de partida, ayudas de reaccion utilizadas en esta etapa del proceso se conocen o pueden obtenerse en analogla a procesos conocidos. Ventajosamente, los materiales de partida se obtienen como se describe en el presente documento.
Se ha descubierto que las formas solidas del compuesto de Formula A y sus sales, sorprendentemente poseen propiedades farmacocineticas particularmente beneficiosas que las hacen particularmente adecuadas para la preparacion de composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto de Formula A y las sales del mismo. Las distintas formas cristalinas tienen diferentes propiedades flsicas, tales como puntos de fusion, higroscopicos, solubilidades, propiedades de flujo o estabilidades termodinamicas, y, por tanto, distintas formas cristalinas permiten la eleccion de la forma mas adecuada para un uso o aspecto determinado, por ejemplo, el uso como un intermedio en el proceso de fabricacion de farmacos o en formas de administracion distintas como comprimidos, capsulas, unguentos o soluciones.
El Compuesto A se describio originalmente en el documento WO2007/084786, cuyos contenidos se incorporan en el presente documento como referencia. El Compuesto A es un inhibidor de PI3K (fosfatidilinositol 3-quinasa) y modula la fosforilacion de AKT en bioqulmica, as! como ensayos celulares. En consecuencia, el Compuesto A y sus sales farmaceuticamente aceptables, y las composiciones farmaceuticas que comprenden el Compuesto A o su sal farmaceuticamente aceptable, pueden usarse para la prevencion, la mejora o el tratamiento de enfermedades dependientes de PI3K. Como se describe en el presente documento, la base libre del Compuesto A puede ser una forma solida que existe como una o mas formas polimorfas, que incluyen anhidros e hidratos. La sal de monoclorhidrato del Compuesto A puede ser una forma solida que existe como una o mas formas polimorfas, que incluyen anhidro, hidratos y solvatos. Estas formas polimorfas (alternativamente conocidas en la tecnica como formas polimorficas o formas cristalinas) difieren con respecto a sus patrones de difraccion en polvo de rayos X, propiedades espectroscopicas, fisicoqulmicas y farmacocineticas, as! como tambien su estabilidad termodinamica.
Se ha descubierto ahora sorprendentemente que bajo ciertas condiciones pueden encontrarse nuevas formas solidas particulares del compuesto A, sus hidratos, sus sales y los hidratos o solvatos de sus sales, que se describen mas adelante, y que tienen utilidades y propiedades ventajosas.
Las formas solidas, preferentemente cristalinas, del compuesto de Formula A, sus hidratos, sus sales e hidratos o solvatos de sus sales pueden utilizarse preferentemente en el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares tales como tumores y/o crecimiento de celulas cancerosas mediado por PI3K. En particular, los compuestos de Formula A, sus hidratos, sus sales e hidratos o solvatos de sus sales son utiles en el tratamiento de canceres 5 humanos o de animal (por ejemplo, murinos), incluyendo, por ejemplo, cancer de pulmon y de bronquios; de prostata; de mama; de pancreas; de colon y recto; de tiroides; de hlgado y de vlas biliares intrahepaticas; hepatocelular; gastrico; glioma/glioblastoma; endometrial; melanoma; de rinon y pelvis renal; de vejiga urinaria; de cuerpo uterino; de cuello uterino; de ovario; mieloma multiple; de esofago; leucemia mielogena aguda; leucemia mielogena cronica; leucemia linfocltica; leucemia mieloide; de cerebro; de cavidad oral y de faringe; de laringe; de 10 intestino delgado; linfoma no de Hodgkin; melanoma; y adenoma velloso de colon.
En una realization, la invention se refiere al uso de la Forma polimorfa A de monoclorhidrato de 5-(2,6-Di-4- morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina en el tratamiento del cancer.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion sin limitar el alcance de la misma. Se entiende que la invencion no se 15 limita a las realizaciones divulgadas en el presente documento, sino que abarca todas las formas de las mismas que esten dentro del alcance de la divulgation.
Ejemplo 1: Preparacion de N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida
Un reactor se cargo con 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (50 g, 207,462 mmol). Se anadio acetato de etilo (50 ml) y la mezcla se agito durante 10 minutos. Se anadio heptano (100 ml). La mezcla se calento a 80 °C durante 20 30 minutos. Se anadio anhldrido acetico (27,404 ml, 290,446 mmol) continuamente dentro de un perlodo de tiempo
de 3 horas. La mezcla de reaction se agito a 80 °C durante 5 horas. El disolvente se retiro por destilacion (80 °C, 7555 KPa (750-550 mbar)) hasta que se obtuvo un volumen residual de 60 ml. La mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadio heptano (200 ml) y la mezcla se agito a 0 °C durante 2 horas. El producto se recolecto por filtration. El residuo se lavo con heptano (25 ml) y se seco en un secador de bandejas durante 16 horas a 40 °C, <2,0 KPa (<20 mbar) para 25 proporcionar 55,2 g (94,6 %) de N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin2-il)acetamida como un solido de color ligeramente marron.
Ejemplo 2: Preparacion de N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida
Un reactor se cargo con N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida (70,000 g, 247,310 mmol) y tetrahidrofurano (480,261 ml, 5861,254 mmol). La mezcla se agito durante 10 minutos. La mezcla se enfrio a 2 °C 30 durante 30 minutos. Se anadio cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio 1,3 M en THF (197,848 ml, 247,310 mmol) continuamente dentro de un perlodo de tiempo de 2 horas. La mezcla se calento a 22 °C durante 30 minutos. Una segunda adicion de cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio 1,3 M en THF (257,203 ml, 321,503 mmol) se anadio continuamente dentro de un perlodo de tiempo de 2 horas. La mezcla se agito a 22 °C durante 30 minutos despues de que la adicion del reactivo de Grignard se completara. Se anadio borato de triisopropilo (116,280 g, 35 618,276 mmol) a la mezcla agitada durante una hora. El disolvente se retiro por destilacion (20 °C, 43-8 KPa (430-80
mbar)) hasta que se obtuvo un volumen residual de 550 ml. El disolvente 2-metiltetrahidrofurano (500 ml) se anadio a 20 °C y la mezcla se agito. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida hasta que se obtuvo un volumen residual de 550 ml. Una cantidad adicional del disolvente 2-metiltetrahidrofurano (200 ml) se anadio a 20 °C y la mezcla se agito. La mezcla se decanto y se anadio gota a gota a un segundo reactor cargado con 70,0 g de HCl 40 concentrado (ac), 280ml de salmuera y 300 g de agua. La mezcla se enfrio a 7 °C y el pH de la mezcla se ajusto a 2,97 mediante la adicion de 148,1 g de 1 N NaOH (acuoso) y se calento a 20 °C y la mezcla se agito. El pH se ajusto a 3 con la adicion de otros 10,8 g de 1 N NaOH (acuoso). La fase organica se separo de la fase acuosa y se anadieron 500 ml de 2-metiltetrahidrofurano a la fase organica. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida hasta que se obtuvo un volumen residual de 750 ml. La destilacion azeotropica de la fase organica se 45 realizo dos veces adicionales con 2 x 500 ml de 2-metiltetrahidrofurano agregado a la fase organica. La mezcla de
750 ml se filtro y se anadio continuamente a un tercer reactor cargado con 2,2'-azanodiildietanol (26,001 g, 247,310 mmol) y 900 ml de iPrOH durante 1 hora a 23 °C y la mezcla se agito. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida hasta que se obtuvo un volumen residual de 300 ml. Una cantidad adicional de isopropanol (900 ml) se anadio a 20 °C y la mezcla se agito. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida hasta que se obtuvo un
50 volumen residual de 300 ml. La mezcla se enfrio a -10 °C y los solidos suspendidos se recogieron por filtracion, se
lavaron con 100 ml de isopropanol a esta temperatura para proporcionar 57,5 g (73,3 %) de producto, N-(5-(1,3,6,2- dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil) piridin-2-il)acetamida.
Ejemplo 3: Preparacion de N-(5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4 (trifluorometil)piridin-2-il) acetamida
Se disolvio N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil) piridin-2-il)acetamida (25 g, 78,846 mmol) en una 55 mezcla de dimetoxietano (200 ml) y agua (100 ml) a 2-7 °C y la solution se transfirio a un embudo de decantation
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
con camisa pre-enfriado con una temperatura de camisa de 3 °C. La temperatura del embudo de decantacion se mantuvo a 3 °C. El compuesto 4,4'-(6-cloropirimidina-2,4-diilo)dimorfolina (22,45 g, 78,843 mmol) y K2CO3 (21,8 g, 157,7 mmol) se colocaron en un reactor inertizado de 1 l y se anadio 1,2-dimetoxietano (200 ml), seguido de la adicion de agua (25 ml). El reactor se evacuo a 10 kPa (100 mbar) y se purgo con nitrogeno dos veces. La suspension se calento a 74-78 °C. Se formo una solucion bifasica. La solucion se agito durante 10 minutos adicionales a reflujo y se anadio una solucion de trifenilfosfina (0,822 g) en dimetoxietano (15 ml, 3,134 mmol). La agitacion a reflujo se continuo durante 10 minutos adicionales, tiempo despues del cual se anadio una solucion de acetato de paladio (0,176 g, 0,784 mmol) en dimetoxietano (15 ml) a la mezcla de reaccion a reflujo. La mezcla de reaccion se agito durante 10 minutos adicionales a reflujo. A esta mezcla en agitacion intensa, se anadio la solucion de N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida a traves de un embudo de decantacion durante 4,5 horas, manteniendo la mezcla de reaccion a reflujo y la temperatura del embudo de decantacion a 3 °C. Se continuo la agitacion intensa durante 15 minutos adicionales a reflujo y la temperatura se enfrio a 45-60 °C. Parte del disolvente (270 ml) se destilo a 45-60 °C/12,5 kPa (125 mbar) y se anadio agua (200 ml) en paralelo. Se destilo el disolvente adicional (100 ml) a presion reducida y se agrego agua (100 ml) en paralelo. La suspension se enfrio a IT de 25 °C, se agito durante 30 minutos a esta temperatura y el precipitado se aislo por filtracion. La torta de filtro se lavo con agua (2x100 ml) y el producto se seco durante la noche a 0,2 kPa (2 mbar)/25 °C para obtener 37,3 g (rendimiento cuantitativo) de N-(5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida. El producto se utilizo producto tal cual para la siguiente etapa.
En un procedimiento alternativo, se disolvio N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida (25 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (200 ml) y agua (100 ml) a 2-5 °C y La solucion se transfirio a un embudo de decantacion con camisa pre-enfriado con una temperatura de camisa de 3 °C. La temperatura del embudo de decantacion se mantuvo a aproximadamente 3 °C.
Se coloco 4,4'-(6-cloropirimidin-2,4-diil)dimorfolina; 22,45g) y K2CO3 (21,8 g) en un reactor inertizado de 1 l y se anadio tetrahidrofurano (100 ml), seguido de la adicion de agua (25 ml). La mezcla bifasica se agito y se calento a reflujo a 80 °C (temperatura de camisa) en agitacion. La solucion obtenida de esta manera se agito durante 10 minutos adicionales a reflujo y se anadio una solucion de trifenilfosfina (1,241 g) en tetrahidrofurano (15 ml, 3,134 mmol). La agitacion a reflujo se continuo durante 10 minutos adicionales, tiempo despues del cual se anadio una solucion de acetato de paladio (0,266 g) en tetrahidrofurano (5 ml) a la mezcla de reaccion a reflujo. La agitacion se continuo durante 10 min adicionales a 80 °C (temperatura de la camisa) a reflujo. A esta mezcla en agitacion intensa, se anadio la solucion de N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida a traves del embudo de decantacion durante 6 horas aproximadamente, manteniendo la mezcla de reaccion a reflujo y la temperatura del embudo de decantacion a 3 °C aproximadamente. Se continuo la agitacion intensa durante 15 minutos adicionales a reflujo y la temperatura se enfrio a 65-70 °C (temperatura de camisa). Se anadio isopropanol (60 ml) a la mezcla de reaccion, seguido de la adicion de agua (100 ml). Se destilo parte del solvente (170 ml aproximadamente) a 70 °C (temperatura de la camisa) a presion reducida a partir de 80 kPa (800 mbar) hasta 40 kPa (400 mbar) aproximadamente. Se anadio agua (100 ml) a la mezcla y otra porcion de disolvente (100 ml aproximadamente) se destilo a 70 °C (temperatura de camisa) a presion reducida hasta 40 kPa (400 mbar) aproximadamente. La suspension obtenida de esta manera se enfrio a 25 °C y se agito durante 1 hora a esta temperatura. El producto se aislo mediante filtracion y la torta de filtro se lavo con agua (100 ml). El producto se seco durante la noche a 50 °C y 3 kPa (30 mbar) para obtener N-(5-(2,6-dimorfolinopirimidi n-4-il)-4-(trifluorometil)pi ridi n-2- il) acetamida (34,39 g; rendimiento bruto 96,4 %). El producto bruto se utilizo tal cual para la siguiente etapa.
Ejemplo 4: Preparacion de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidin-4-il)-4(trifluorometil)piridin-2-amina (Compuesto A)
Se suspendio N-(5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida (36,1 g, 76,52 mmol) en agua desmineralizada (180 ml). La suspension se trato con HCl 2 N acuoso (180 ml) y la mezcla se calento a 70 °C-75 °C. La mezcla de reaccion se agito a 75 °C durante 3 horas a esta temperatura. La mezcla de reaccion se enfrio luego a 25 °C y luego se filtro a claridad. La torta de filtrado se lavo con agua (2x50 ml). Se anadio acetato de isopropilo (IPA, 100 ml) al filtrado y el pH de la solucion bifasica se ajusto a 1,75 mediante la adicion lenta de NaOH 2 N acuoso (105 g) en agitacion intensa. La agitacion se continuo durante 15 minutos adicionales a 20-25 °C y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con IPA adicional (2x50 ml) y las fases se separaron. El pH de la fase acuosa se ajusto a 9,1 mediante la adicion lenta de NaOH 2 N (114 g). Se formo una suspension. Se anadio acetato de isopropilo (400 ml) a la suspension y la mezcla se calento a 40 °C en agitacion para obtener una solucion bifasica. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de isopropilo (50 ml). Se combinaron las fases organicas. Se anadio una solucion acuosa de N-acetil-L-cistelna (140 ml) a la fase organica y la mezcla se agito a 50 °C durante 1 hora. Las fases se separaron. La fase organica se trato de nuevo con una solucion acuosa de N-acetil-L-cistelna (140 ml) durante 1 hora adicional a 60 °C y se separaron las fases. Por ultimo, la fase organica se lavo con agua desmineralizada (70 ml) y la temperatura se enfrio a 20 °C. Se anadio lentamente solucion acuosa de HCl 1 N (200 ml) a la fase organica, manteniendo la temperatura a 20-25 °C. La mezcla se agito intensamente durante 10 minutos y se separaron las fases. La fase organica se extrajo de nuevo con solucion acuosa de HCl 1 N (50 ml) y con agua (50 ml). El HCl acuoso y las fases acuosas se filtraron a claridad y se combinaron. El pH de la fase acuosa combinada se ajusto a 7,1 mediante la adicion lenta de una solucion de 2 N
NaOH acuosa (123 g) y la suspension formada se agito durante al menos 3 horas a 20-25 °C. El producto se aislo por filtracion y la torta de filtrado se lavo con agua desmineralizada (3x100 ml). El producto se seco al vacio a 50 °C durante la noche para obtener 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (> 99,5 % de pureza determinada por HPLC) y 85 % de rendimiento general.
5 Preparacion de la solucion de N-acetil-L-cistema:
Se disolvio N-acetil-L-cistema (30,6 g) en agua desmineralizada (300 ml) y se anadio gota a gota solucion acuosa de NaOH 4 N (46,8 g) hasta que se alcanzo un pH de 7,0. Se diluyeron 70 ml de esta solucion con 210 ml de agua desmineralizada y la solucion se utilizo para las extracciones descritas anteriormente.
Ejemplo 5: Monoclorhidrato de 5-(2,6-Di-4-morfolinilo-4-pirimidinil)-4-(Trifluorometil)piridin-2-amina
10 En un reactor de 3 l purgado con nitrogeno equipado con un agitador superior, condensador, entrada/salida de nitrogeno y embudo de adicion de 500 ml, se suspendieron 10,5 g (25,59 mmol, 1 eq.) de 5-(2,6-Di-4-morfolinilo-4- pirimidin-4-il)-4-trifluorometil)piridin-2-amina en una mezcla de isopropanol (79,0 g) agua y piridina (0,2 g) (97:2,5: 0,3 w/w/w) a temperatura ambiente. La suspension se calento a 70 °C y se obtuvo una solucion ligeramente turbia. La solucion turbia se filtro a 70 °C. La solucion transparente se enfrio a 60 °C y se anadio una primera porcion (1,03 15 ml, 4,39 mmol, 0,2 eq.) de HCl 4,5 N en isopropanol. La solucion todavia transparente se enfrio a 55 °C, se sembro con 0,19 g de la Forma A de la sal de monoclorhidrato del compuesto A suspendido en una mezcla isopropanol:agua (97:2,5 p/p) y se agito durante 15 minutos. Se anadio muy lentamente una segunda porcion (4,67 ml, 19,94 mmol, 0,91 eq.) de HCl 4,5 N en isopropanol. La suspension se agito durante 60 minutos y se enfrio a -10 °C durante 16 horas y se agito durante otros 60 min a -10 °C. El producto solido se aislo por filtracion y se lavo tres veces con 20 isopropanol pre-enfriado (3 x 18 g). El producto solido se seco a 90 °C al vacio durante al menos 24 horas para proporcionar 8,64 g (rendimiento del 88,2 %) de monoclorhidrato de 5-(4-pirimidinil-2,6-Di-4-morfolinil)-4- (trifluorometil)piridina-2-amina como la forma A del polimorfo, amarilla, cristalina y solida.
Otros experimentos de formacion de sales de monoclorhidrato que producen la sal de monoclorhidrato de forma A cristalina se resumen a continuacion:
25 Experimentos con clorhidrato de piridina
Disolventes
Composicion del disolvente Intervalo de clorhidrato de piridina
Etanol:isopropanol:agua
65:32:2 (m:m:m) 1,1 -1,15 eq
Acetato de Etilo
2 eq
Experimentos con Piridina
Disolventes
Composicion del disolvente Piridina HCl en isopropanol
Etanol:isopropanol:agua
68:32:2 (m:m:m) 0,23eq 0,08-1,15eq 0,11 eq 0,95 1,11 eq 1,54eq
Isopropanol:Agua
75:2 (m:m) 0,115-0,37eq 0,94-1,28eq
Isopropanol:Agua
75:2 (m:m) 0,115-0,37eq 0,94-1,28eq
isopropanol
64,3:2,5 (m:m) 0,115 1,11 eq
Ejemplo 6: Preparacion de N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)amida
30 Se cargo un reactor con 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (10,000 g, 41,49 mmol) y tetrahidrofurano (44 ml). La mezcla se agito. La mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadieron continuamente cuatro equivalentes de cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio 1,3 M en THF (121,4g, 165,97 mmol) dentro de un periodo de tiempo de 45 min manteniendo la temperatura a <10 °C. La mezcla se calento a 44 °C despues de completar la adicion del reactivo Grignard y se agito durante 4,5 h a esta temperatura. Se anadio borato de triisopropilo (31,85 g, 165,97 mmol) en 35 tetrahidrofurano (32 ml) a la mezcla agitada en 15 min y la mezcla se agito durante 30 minutos adicionales a 44 °C. La mezcla se enfrio a 0 °C. A la mezcla se anadio gota a gota HCl 5 N (30,18 ml; 165,97 mmol) en isopropanol. La mezcla se calento a 22 °C, y se agito durante la noche. El solido formado se retiro por filtracion, la torta de filtro se lavo con 50 ml de tetrahidrofurano y se descarto. Al filtrado se anadio lentamente durante 45 min una solucion de dietanolamina (13,22 g) en tetrahidrofurano (95 ml). La suspension formada se agito 30 min y el solido se retiro por 40 filtracion. La torta de filtro se lavo con tetrahidrofurano (50 ml) y se descarto. El filtrado se diluyo con isopropilacetato
10
15
20
25
30
35
40
(100 ml) y el disolvente se evaporo parcialmente a un volumen final de 80 ml aproximadamente. La solucion se diluyo con isopropilacetato adicional (20 ml) y se anadio NaCl saturado acuoso (100 ml). El pH de la fase acuosa se ajusto a 5-6 con HCl 2 M y se anadio agua (25 ml) a la mezcla bifasica. Las fases se separaron y la fase organica se lavo de nuevo con solucion de NaCl acuosa saturada. Las fases acuosas se extrajeron otra vez con isopropilacetato (100 ml) y se combinaron las fases organicas. Se anadio a la fase organica una solucion de dietanolamina (4,4 g) en tetrahidrofurano (44 ml) dentro de 30 min. El disolvente se evaporo parcialmente a presion reducida a 35-40 °C a un volumen final de 100 ml aproximadamente. La suspension formada se agito durante 30 min a temperatura ambiente y el producto se aislo mediante filtracion. La torta de filtro se lavo con isopropilacetato (50 ml) y se seco al vacfo a temperatura ambiente para obtener 8,73 g (76,5 %) del producto, N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4- (trifluorometil)piridin-2-il)amina.
Ejemplo 7: Preparacion de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Compuesto A)
Se coloco el compuesto 4,4'-(6-cloropirimidin-2,4-diil)dimorfolina (2,85 g, 9,99 mmol) y K2CO3 (2,76g, 19,97 mmol) en un reactor inertizado de 1 l y se anadio 1,2-dimetoxietano (100 ml), seguido de la adicion de agua (25 ml). El reactor se evacuo a 10 kPa (100 mbar) y se purgo dos veces con nitrogeno. La suspension se calento a 60 °C. Se anadio una solucion de 0,1 g tetraquistrifenilfosfinapaladio en 2 ml de dimetoxietano (0,100g, 0,087 mmol). La suspension se calento a 78 °C y se agito durante tres horas. Se disolvio N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4- (trifluorometil)piridin-2-il)amina (2,75 g, 9,99 mmol) en una mezcla de dimetoxietano (20 ml) y 200 ml de agua. La mezcla de reaccion se agito durante 10 minutos adicionales a reflujo a 95 °C. La suspension se enfrio a 25 °C y se agito durante 30 minutos a esta temperatura. El producto se aislo mediante filtracion y la torta de filtro se lavo con agua desmineralizada (3x100 ml). El producto es 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2- amina, como se determino por HPLC.
Ejemplo 8: Preparacion del trianion de 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina usando 3,5 equivalentes de un complejo de cloruro de isopropilmagnesio, cloruro de litio.
imagen32
Se cargo un reactor con 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (1,000 g, 4,149 mmol) y tetrahidrofurano (7,72 ml). La mezcla se agito durante 10 minutos. La mezcla se enfrio a 0 °C durante 30 minutos. Se anadio cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio 1,3 M en THF (6,383 ml, 8,298 mmol) continuamente dentro de un periodo de tiempo de 1,5 horas a 0 °C. Se anadieron continuamente 1,5 equivalentes adicionales de cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio 1,3 M en THF (4,788 ml, 6,224 mmol) en un periodo de tiempo de 1,5 horas a 0 °C. Unos 0,5 equivalentes adicionales de cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio 1,3 M en THF (1,596 ml, 2,075 mmol) se anadieron continuamente en un periodo de tiempo de 1 hora a 0 °C. El producto fue el trianion de 5- bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina, tal como se determina por HPLC y LCMS.
Ejemplo 9: Preparacion de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (Compuesto A)
Se colocaron el compuesto 4,4'-(6-cloropirimidin-2,4-diil)dimorfolina (0,40 g, 1,405 mmol), 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno (0,040 g, 0,070 mmol) y acetato de paladio (0,016 g, 0,070 mmol) y 2 ml de tetrahidrofurano en un reactor inertizado. El reactor se evacuo a 10 kPa (100 mbar) y se purgo con nitrogeno dos veces. Se anadio cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio 1,3 M en THF (1,405 mmol) a 30 °C seguido por una cantidad equivalente del trianion de 5-bromo-4-(trifluorometil) piridin-2-amina (1,405 mmol). La suspension se agito durante 0,5 horas. El producto es 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina, como se determino por HPLC y lCmS.
Ejemplo 10: Preparacion del Dianion de 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida utilizando 2,5 Equivalentes de complejo cloruro de Isopropilmagnesio, cloruro de litio
Un reactor se cargo con N-(5-bromo-4-(trifluorometil) piridin-2-il) acetamida (1,405 mmol) y tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla se agito durante 10 minutos. La mezcla se enfrio a 0 °C durante 30 minutos. Se anadieron continuamente Cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio 1,3 M en THF (6,383 ml, 1,405 mmol) en un periodo de tiempo de 1 hora a 0 °C. Se anadieron continuamente 1,5 equivalentes adicionales de cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio 1,3 M en THF (4,788 ml, 2,107 mmol) dentro de un periodo de tiempo de 1,5 horas a 0 °C. El producto era el
dianion de 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamina, tal como se determina por HPLC y LCMS.
Ejemplo 11: Preparacion de N-(5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida
Se colocaron el compuesto 4,4'-(6-cloropirimidin-2,4-diil)dimorfolina (0,40 g, 1,405 mmol), 1,1 '-Bis(difenilfosfino) ferroceno (0,040 g, 0,070 mmol) y acetato de paladio (0,016 g, 0,070 mmol) y 2 ml de tetrahidrofurano en un reactor 5 inertizado. El reactor se evacuo a 10 kPa (100 mbar) y se purgo con nitrogeno dos veces. Se anadio cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio 1,3M en THF (1,405 mmol) a 30 °C seguido de una cantidad equivalente del dianion de N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida (1,405 mmol) y 1-yodoadamantano (0,413g, 1,405 mmol). La suspension se agito durante 0,5 horas. El producto fue N-(5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4- (trifluorometil)piridin-2-il)acetamida, como se determino por HPLC y LCMS.
10 Ejemplo 12: Preparacion de N-(5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida
Se colocaron el compuesto 4,4'-(6-cloropirimidin-2,4-diil)dimorfolina (0,40 g, 1,405 mmol), NiCh(dppf) 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno (0,048 g, 0,070 mmol) y 2 ml de tetrahidrofurano en un reactor inertizado. El reactor se evacuo a 10 kPa (100 mbar) y se purgo con nitrogeno dos veces. Se anadio cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio 1,3 M en THF (1,405 mmol) a 30 °C seguido de una cantidad equivalente del dianion de N-(5-bromo-4- 15 (trifluorometil)piridin-2-il)acetamida (1,405 mmol). La suspension se agito durante 0,5 horas. El producto fue N-(5-
(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida, como se determino por HPLC y LCMS.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para fabricar un compuesto de formula A
    imagen1
    que comprende las etapas de:
    (a) acilar 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina para formar N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida;
    (b) hacer reaccionar N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida con un reactivo de Grignard alquilo seguido de un trialquilborato y 2,2'-azanodiildietanol en un disolvente organico para formar N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4- (trifluorometil)piridin-2-il)acetamida;
    (c) acoplar N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida con 4,4'-(6-cloropirimidin-2,4- diil)di[morfolina] a traves de una reaccion de acoplamiento de Suzuki catalizada con paladio para formar N-(5-(2,6- dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida; y
    (d) hidrolizar N-(5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il) acetamida en condiciones acidas para formar el compuesto de Formula A.
  2. 2. El proceso de la reivindicacion 1 en el que el reactivo de Grignard alquilo de la etapa (b) es de cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio en tetrahidrofurano y el trialquilborato es triisopropilborato.
  3. 3. El proceso de la reivindicacion 2 en el que el acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio de la etapa (c) comprende generar el catalizador de paladio in-situ a partir de acetato de paladio y trifenilfosfina en un disolvente organico.
  4. 4. El proceso de la reivindicacion 3 en el que la N-(5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2- il)acetamida hidrolizada se trata con N-acetil-L-cisteina.
  5. 5. Un compuesto que es N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida.
  6. 6. Un compuesto que es N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)amina.
  7. 7. Un proceso para fabricar un compuesto de formula A
    que comprende las etapas de:
    imagen2
    (a) Hacer reaccionar 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina con un reactivo de Grignard alquilo seguido de un trialquilborato y 2,2'-azanodiildietanol para formar N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2- il)amina; y
    (b) acoplar N-(5-(1,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)amina con 4,4'-(6-cloropirimidin-2,4- 5 diil)di[morfolina] a traves de una reaccion de acoplamiento de Suzuki catalizada con paladio para formar el
    compuesto de Formula A
  8. 8. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 7 en el que el reactivo de Grignard alquilo es cloruro de isopropilmagnesio, cloruro de litio en tetrahidrofurano y el catalizador de paladio de la etapa (b) es (tetraquistrifenilfosfina)paladio con una base acuosa en un disolvente organico.
    10 9. Un proceso para fabricar un compuesto de formula A
    imagen3
    que comprende las etapas de:
    (a) acoplar un reactivo Grignard preparado a partir del dianion N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida y 4,4'-(6-cloropirimidin-2,4-diil)di[morfolina] a traves de una reaccion de acoplamiento de Kumada catalizada con metal
    15 para formar N-(5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida; y
    (b) hidrolizar N-(5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida en condiciones acidas para formar el compuesto de Formula A.
  9. 10. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 9 en el que el dianion N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2- il)acetamida en la etapa (a) se forma usando 2,5 equivalentes de cloruro de isopropilmagnesio, cloruro de litio en
    20 tetrahidrofurano y la reaccion de acoplamiento de Kumada se cataliza usando un catalizador de metal seleccionado de acetato de paladio y 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno o NiCl2(dppf).
  10. 11. Un proceso para fabricar un compuesto de formula A
    imagen4
    que comprende la etapa de:
    25 acoplar un trianion de 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina y 4,4'-(6-cloropirimidin-2,4-diil)di[morfolina] a traves de una reaccion de acoplamiento de Kumada catalizada con paladio para formar el compuesto de Formula A.
  11. 12. El proceso de la reivindicacion 11 en el que el trianion de 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amida se forma usando 3,5 equivalentes de cloruro de isopropilmagnesio, cloruro de litio en producto de tetrahidrofurano y la reaccion de acoplamiento de Kumada se cataliza usando un catalizador metalico seleccionado de acetato de paladio 30 y 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno o NiCl2(dppf).
  12. 13. Un proceso para fabricar una sal de monoclorhidrato de un compuesto de Formula A
    imagen5
    que comprende la etapa de:
    hacer reaccionar un equivalente de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina con menos de un 5 equivalente a mas de un equivalente de acido clorhidrico acuoso y piridina en un disolvente alcoholico, preferentemente isopropanol, a una temperatura elevada.
  13. 14. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 13 en el que la sal de monoclorhidrato de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4- pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina es la forma cristalina A.
  14. 15. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 13 en el que se anaden 1,2 equivalentes de acido clorhidrico acuoso 10 y 0,1 equivalentes de piridina a un equivalente de 5-(2,6-Di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina a
    60 °C.
ES13779841.9T 2012-10-23 2013-10-21 Proceso Mejorado para fabricar 5-(2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina Active ES2605638T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261717237P 2012-10-23 2012-10-23
US201261717237P 2012-10-23
US201361842101P 2013-07-02 2013-07-02
US201361842101P 2013-07-02
PCT/EP2013/071996 WO2014064058A1 (en) 2012-10-23 2013-10-21 Improved process for manufacturing 5-(2,6-di-4-morpholinyl-4-pyrimidinyl)-4-trifluoromethylpyridin-2-amine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2605638T3 true ES2605638T3 (es) 2017-03-15

Family

ID=49448162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13779841.9T Active ES2605638T3 (es) 2012-10-23 2013-10-21 Proceso Mejorado para fabricar 5-(2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9637468B2 (es)
EP (1) EP2912030B1 (es)
JP (1) JP6267213B2 (es)
KR (1) KR102128127B1 (es)
CN (1) CN104736532B (es)
AU (2) AU2013336807B2 (es)
BR (1) BR112015007243B1 (es)
CA (1) CA2885471C (es)
ES (1) ES2605638T3 (es)
IN (1) IN2015DN01331A (es)
MX (1) MX360703B (es)
PL (1) PL2912030T3 (es)
PT (1) PT2912030T (es)
RU (1) RU2646760C2 (es)
WO (1) WO2014064058A1 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112014007310A2 (pt) 2011-09-27 2017-04-04 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inibidores de idh mutante
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
WO2014110466A1 (en) * 2013-01-12 2014-07-17 Dawei Zhang Pyridine compounds used as pi3 kinase inhibitors
JP6387360B2 (ja) 2013-03-14 2018-09-05 ノバルティス アーゲー 変異ｉｄｈの阻害薬としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン
ES2713452T3 (es) 2014-04-22 2019-05-21 Univ Basel Proceso de fabricación para derivados de triazina, pirimidina y piridina
CN107001317B (zh) * 2014-09-29 2019-05-24 山东轩竹医药科技有限公司 高选择性取代嘧啶类pi3k抑制剂
CN105085476B (zh) * 2014-11-24 2018-03-09 苏州晶云药物科技有限公司 5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺二盐酸盐的晶型及其制备方法
CN105001151B (zh) * 2015-08-28 2017-07-14 苏州明锐医药科技有限公司 布帕尼西中间体及其制备方法
CN106543140A (zh) * 2015-09-21 2017-03-29 苏州晶云药物科技有限公司 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺盐酸盐的晶型及其制备方法
CN107793394A (zh) * 2017-08-03 2018-03-13 上海厚璞生物科技有限公司 一种生产选择性pi3k抑制剂的系列关键中间体
IL283901B2 (en) 2018-12-18 2025-03-01 Astrazeneca Ab Process and intermediates for the preparation of 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4061194B2 (ja) * 2001-02-08 2008-03-12 富山化学工業株式会社 ６−置換アルキルアミノ−３−ピリジルホウ酸誘導体またはその塩およびそれらの製造法
EA013811B1 (ru) * 2002-11-21 2010-08-30 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк. 2,4,6-тризамещённые пиримидины, являющиеся ингибиторами фосфотидилинозитол(pi)-3-киназы, и их применение при лечении рака
JO2660B1 (en) * 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
SG188439A1 (en) * 2010-10-01 2013-05-31 Novartis Ag Manufacturing process for pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN104736532A (zh) 2015-06-24
BR112015007243A2 (pt) 2017-07-04
MX360703B (es) 2018-11-14
MX2015005188A (es) 2015-09-07
RU2015119259A (ru) 2016-12-20
WO2014064058A1 (en) 2014-05-01
CN104736532B (zh) 2017-04-05
JP2016502510A (ja) 2016-01-28
EP2912030A1 (en) 2015-09-02
BR112015007243B1 (pt) 2022-02-08
EP2912030B1 (en) 2016-08-31
KR102128127B1 (ko) 2020-06-30
PL2912030T3 (pl) 2017-02-28
KR20150072408A (ko) 2015-06-29
US9637468B2 (en) 2017-05-02
PT2912030T (pt) 2016-11-30
CA2885471C (en) 2021-02-23
JP6267213B2 (ja) 2018-01-24
RU2646760C2 (ru) 2018-03-07
US20150246897A1 (en) 2015-09-03
AU2013336807B2 (en) 2016-10-27
AU2013336807A1 (en) 2015-03-05
AU2016238941A1 (en) 2016-11-03
IN2015DN01331A (es) 2015-07-03
CA2885471A1 (en) 2014-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2605638T3 (es) Proceso Mejorado para fabricar 5-(2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-trifluorometilpiridin-2-amina
TWI735759B (zh) 細胞凋亡誘導劑之中間體及其製備方法
US9199992B2 (en) Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
JP6947749B2 (ja) チロシンキナーゼ阻害剤及びその誘導体を製造する方法
CA2930085C (en) Process of making adamantanamides
KR20170131508A (ko) 레디파스비르 및 이의 유도체의 제조방법 및 레디파스비르를 제조하기 위한 중간체 화합물
EP3091007A1 (en) Process for the preparation of piperidine compounds
JP7373241B2 (ja) ピリミジニルビピリジン化合物の製造方法及びそのための中間体
WO2015131405A1 (zh) 用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物以及由其制备瑞舒伐他汀钙的方法
US9290439B2 (en) Process for preparing cinacalcet and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP4381220B2 (ja) 殺菌性ピリジン化合物の製造方法
KR100663167B1 (ko) 염산 이토프리드의 제조방법
WO2015163446A1 (ja) イミダゾール化合物の製造方法
CA3214107A1 (en) New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds
CN115916757A (zh) 1，4-二取代的哒嗪化合物的制造方法
JP4381221B2 (ja) 殺菌性ピリジン化合物
JP2011526257A (ja) Ｎ−フェニル−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド塩の製造方法
CN114835650A (zh) 噁拉戈利中间体的盐、晶体及其制备方法和应用
JP2019196359A (ja) ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法
CN108473510A (zh) 用于制备2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的方法
JP2005325036A6 (ja) 殺菌性ピリジン化合物