ES2606059T3 - Derivados de 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octan-7-ona y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas - Google Patents

Derivados de 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octan-7-ona y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas Download PDF

Info

Publication number
ES2606059T3
ES2606059T3 ES12772809.5T ES12772809T ES2606059T3 ES 2606059 T3 ES2606059 T3 ES 2606059T3 ES 12772809 T ES12772809 T ES 12772809T ES 2606059 T3 ES2606059 T3 ES 2606059T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
aryl
oso2
halogen
diazabicyclo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12772809.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Sachin Bhagwat
Prasad Keshav Deshpande
Satish Bhawsar
Vijaykumar Jagdishwar Patil
Ravikumar Tadiparthi
Shivaji Sampatrao Pawar
Sunil Bhaginath JADHAV
Sanjay Kisan DABHADE
Vikas Vitthalrao DESHMUKH
Bharat DOND
Satish BIRAJDAR
Mohammad Usman Shaikh
Deepak Dekhane
Piyush Ambalal PATEL
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wockhardt Ltd
Original Assignee
Wockhardt Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wockhardt Ltd filed Critical Wockhardt Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2606059T3 publication Critical patent/ES2606059T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01R—ELECTRICALLY-CONDUCTIVE CONNECTIONS; STRUCTURAL ASSOCIATIONS OF A PLURALITY OF MUTUALLY-INSULATED ELECTRICAL CONNECTING ELEMENTS; COUPLING DEVICES; CURRENT COLLECTORS
    • H01R43/00—Apparatus or processes specially adapted for manufacturing, assembling, maintaining, or repairing of line connectors or current collectors or for joining electric conductors
    • H01R43/04—Apparatus or processes specially adapted for manufacturing, assembling, maintaining, or repairing of line connectors or current collectors or for joining electric conductors for forming connections by deformation, e.g. crimping tool
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01R—ELECTRICALLY-CONDUCTIVE CONNECTIONS; STRUCTURAL ASSOCIATIONS OF A PLURALITY OF MUTUALLY-INSULATED ELECTRICAL CONNECTING ELEMENTS; COUPLING DEVICES; CURRENT COLLECTORS
    • H01R43/00—Apparatus or processes specially adapted for manufacturing, assembling, maintaining, or repairing of line connectors or current collectors or for joining electric conductors
    • H01R43/04—Apparatus or processes specially adapted for manufacturing, assembling, maintaining, or repairing of line connectors or current collectors or for joining electric conductors for forming connections by deformation, e.g. crimping tool
    • H01R43/048—Crimping apparatus or processes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T29/00—Metal working
    • Y10T29/51—Plural diverse manufacturing apparatus including means for metal shaping or assembling
    • Y10T29/5102—Binding or covering and cutting
    • Y10T29/5103—Cutting covering material only
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T29/00—Metal working
    • Y10T29/51—Plural diverse manufacturing apparatus including means for metal shaping or assembling
    • Y10T29/5136—Separate tool stations for selective or successive operation on work
    • Y10T29/5137—Separate tool stations for selective or successive operation on work including assembling or disassembling station
    • Y10T29/5142—Separate tool stations for selective or successive operation on work including assembling or disassembling station and means to sever work from supply
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T29/00—Metal working
    • Y10T29/53—Means to assemble or disassemble
    • Y10T29/5313—Means to assemble electrical device
    • Y10T29/532—Conductor
    • Y10T29/53209—Terminal or connector
    • Y10T29/53213—Assembled to wire-type conductor
    • Y10T29/53235—Means to fasten by deformation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: Q es heteroarilo; R1 es: (a) hidrógeno, (b) (CO)n-R3, o (c) COOR4, n es 0, 1 o 2; R2 es: (a) SO3M, (b) SO2NH2, (c) PO3M, (d) CH2COOM, (e) CF2COOM, (f) CHFCOOM, o (g) CF3; M es hidrógeno o un catión; R3 es: (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, NR5CONR6R7, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo, (c) CN, (d) NR6R7, (e) CONR6R7, (f) NHCONR6R7, (g) arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halógeno, CN, CONR6R7, SO2-alquilo, SO2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2-arilo o NHCONR6R7, (h) heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halógeno, CN, CONR6R7, SO2-alquilo, SO2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7, (i) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halógeno, CN, CONR6R7, SO2-alquilo, SO2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7, (j) cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halógeno, CN, CONR6R7, SO2-alquilo, SO2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7, (k) cicloalquilo sustituido con alquilo C1-C6, en el que el alquilo C1-C6 está adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de OR5, NR6R7, halógeno, CN, o CONR6R7, o (l) OR8; R4 es: (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo, (c) arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halógeno, CN, CONR6R7, SO2-alquilo, SO2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2-arilo o NHCONR6R7, (d) heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halógeno, CN, CONR6R7, SO2-alquilo, SO2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7, (e) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halógeno, CN, CONR6R7, SO2-alquilo, SO2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7, o (f) cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halógeno, CN, CONR6R7, SO2-alquilo, SO2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7; R5 y R8 son cada uno independientemente: (a) hidrógeno, o (b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, CONR6R7, NR6R7, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo; R6 y R7 son cada uno independientemente: (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OR5, CN, COOR5, CONR5R8, NR5R8, NR5COR8, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo, (c) arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR5R8, halógeno, CN, CONR5R8, SO2-alquilo, SO2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2-arilo o NHCONR5R8, (d) heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR5R8, halógeno, CN, CONR5R8, SO2-alquilo, SO2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR5R8, (e) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR5R8, halógeno, CN, CONR5R8, SO2-alquilo, SO2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo, o NHCONR5R8, (f) cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR5R8, halógeno, CN, CONR5R8, SO2-alquilo, SO2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR5R8, (g) R6 y R7 se unen juntos para formar un anillo de cuatro a siete miembros.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Derivados de 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octan-7-ona y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas Campo de la invencion
La invencion se refiere a compuestos heterodclicos que contienen nitrogeno, a su preparacion y a su uso en la prevencion y/o el tratamiento de infecciones bacterianas.
Antecedentes de la invencion
La emergencia de la resistencia bacteriana a los agentes antibacterianos conocidos se esta volviendo un desaffo de importancia en el tratamiento de infecciones bacterianas. Una manera positiva de tratar las infecciones bacterianas, y especialmente las provocadas por bacterias resistentes, es desarrollar agentes antibacterianos mas nuevos que se impongan a la resistencia bacteriana. Coates et al. (Br. J. Pharmacol., 2007; 152(8), 1147-1154) ha revisado los enfoques novedosos para desarrollar nuevos antibioticos. Sin embargo, el desarrollo de nuevos agentes antibacterianos es una tarea desafiante. Por ejemplo, Gwynn et al. (Annals of the New York Academy of Sciences, 2010, 1213: 5-19) han revisado los desaffos en el descubrimiento de agentes antibacterianos.
Se han descrito varios agentes antibacterianos en la tecnica anterior (ver, por ejemplo, veanse las solicitudes internacionales PCT n.° PCT/US2010/060923, PCT/EP2010/067647, PCT/US2010/052109, PCT/US2010/048109, PCT/GB2009/050609, PCT/EP2009/056178 y PCT/US2009/041200). Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de potentes agentes antibacterianos para prevenir y/o tratar infecciones bacterianas, incluyendo las provocadas por bacterias que son resistentes a los agentes antibacterianos conocidos. Los documentos WO2009/091856 y US2010/0087648 desvelan heterociclos bidclicos para el tratamiento de infecciones bacterianas.
Los inventores han descubierto sorprendentemente compuestos heterodclicos que contienen nitrogeno con propiedades antibacterianas.
Sumario de la invencion
Por consiguiente, se proporcionan compuestos heterodclicos que contienen nitrogeno, metodos para la preparacion de esos compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden esos compuestos, y tambien se divulga un metodo de prevencion o tratamiento de infeccion bacteriana en un sujeto usando esos compuestos.
En un aspecto general, se proporcionan compuestos de la formula (I):
imagen1
Formula (I)
o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; en la que:
Q es heteroarilo;
R1 es:
(a)
hidrogeno,
(b)
(CO)n-R3, o
(c)
COOR4,
n es 0,
1 o 2;
R2 es:
(a)
SO3M,
(b)
SO2NH2,
(c)
PO3M,
(d)
CH2COOM,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(e)
CF2COOM,
(f)
CHFCOOM, o
(g)
CF3;
M es hidrogeno o un cation;
R3 es:
(a) hidrogeno,
(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, NR5CONR6R7, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo,
(c) CN,
(d) NR6R7,
(e) CONR6R7,
(f) NHCONR6R7,
(g) arilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, SO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2-arilo o NHCONR6R7,
(h) heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, sO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7,
(i) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, SO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7,
(j) cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, sO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7,
(k) cicloalquilo sustituido con alquilo C1-C6, en el que el alquilo C1-C6 esta adicionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de OR5, NR6R7, halogeno, CN, o CONR6R7, o
(l) OR8;
R4 es:
(a) hidrogeno,
(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo,
(c) arilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, SO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2-arilo o NHCONR6R7,
(d) heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, sO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7,
(e) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, SO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7, o
(f) cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, sO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7;
R5 y R8 son cada uno independientemente:
(a) hidrogeno, o
(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente
seleccionados de halogeno, CN, CONR6R7, NR6R7, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo;
R6 y R7 son cada uno independientemente:
(a) hidrogeno,
(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente
seleccionados de halogeno, OR5, CN, COOR5, CONR5R8, NR5R8, NR5COR8, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo,
(c) arilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR5R8, halogeno, CN, CONR5R8, SO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2-arilo o NHCONR5R8,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(d) heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR5R8, halogeno, CN, CONR5R8, sO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR5R8,
(e) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR5R8, halogeno, CN, CONR5R8, SO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo, o NHCONR5R8,
(f) cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR5R8, halogeno, CN, CONR5R8, sO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR5R8,
(g) R6 y R7 se unen juntos para formar un anillo de cuatro a siete miembros.
En otro aspecto general, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula (I) o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto,
comprendiendo dicho metodo administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, siendo dicha infeccion provocada por bacterias que producen una o mas enzimas beta-lactamasa, en el que el metodo comprende administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto,
comprendiendo dicho metodo administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, siendo dicha infeccion provocada por bacterias que producen una o mas enzimas beta-lactamasa, en el que el metodo comprende administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto general, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un inhibidor de la beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto general, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto general, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (b) al menos un inhibidor de la beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, y (c) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto,
comprendiendo dicho metodo administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un inhibidor de la beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, siendo dicha infeccion provocada por bacterias que producen una o mas enzimas beta-lactamasa, en el que el metodo comprende administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del
mismo, y (b) al menos un inhibidor de la beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico,
o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto,
comprendiendo dicho metodo administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, siendo dicha infeccion provocada por bacterias que producen una o mas enzimas beta-lactamasa, en el que el metodo comprende administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, comprendiendo dicho metodo administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (b) al menos un inhibidor de la beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, y (c) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, siendo dicha infeccion provocada por bacterias que producen una o mas enzimas beta-lactamasa, en el que el metodo comprende administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (b) al menos un inhibidor de la beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, y (c) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, comprendiendo dicho metodo administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un inhibidor de la beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, siendo dicha infeccion provocada por bacterias que producen una o mas enzimas beta-lactamasa, en el que el metodo comprende administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un inhibidor de la beta- lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, comprendiendo dicho metodo administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, siendo dicha infeccion provocada por bacterias que producen una o mas enzimas beta-lactamasa, en el que el metodo comprende administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, comprendiendo dicho metodo administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (b) al menos un inhibidor de la beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, y (c) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, siendo dicha infeccion provocada por bacterias que producen una o mas enzimas beta-lactamasa, en el que el metodo comprende administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (b) al menos un inhibidor de la beta- lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, y (c) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Tambien se desvelan metodos de aumento de la eficacia antibacteriana de un agente antibacteriano en un sujeto, comprendiendo dicho metodo co-administrar dicho agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo con una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Los detalles de una o mas realizaciones de la invencion se exponen en la descripcion a continuacion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Descripcion detallada de la invencion
Debe observarse que, como se usa en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes plurales, a menos que el contenido dicte claramente de otro modo.
Los inventores han descubierto sorprendentemente novedosos compuestos heterodclicos que contienen nitrogeno que tienen propiedades antibacterianas.
El termino "alquilo C1-C6", como se usa en el presente documento, se refiere a radical de hidrocarburo adclico ramificada o sin ramificar con 1 a 6 atomos de carbono. Ejemplos no limitantes tfpicos de "alquilo C1-C6" incluyen metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, terc-butilo, n-pentilo, /so-pentilo, n-hexilo y similares. "Alquilo C1-C6" puede estar sin sustituir, o sustituido con uno o mas sustituyentes. Ejemplos no limitantes tfpicos de tales sustituyentes incluyen halogeno, alcoxi, CN, COOH, CONH2, OH, -NH2, -NHC0CH3, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, arilo y similares.
El termino "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburo dclicos de tres a siete miembros. El grupo cicloalquilo incorpora opcionalmente uno o mas dobles o triples enlaces, o una combinacion de dobles enlaces y triples enlaces, pero que no es aromatico. Ejemplos no limitantes tfpicos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano. El cicloalquilo puede estar sin sustituir, o sustituido con uno o mas sustituyentes. Ejemplos no limitantes tfpicos de tales sustituyentes incluyen alquilo C1-C6, halogeno, alcoxi, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, heterociclilo, heteroarilo, arilo, SO2- alquilo, SO2-arilo, OSO2-alquilo, -OSO2-arilo y similares.
El termino "heterociclilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupo cicloalquilo de cuatro a siete miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre. El grupo heterocicloalquilo incorpora opcionalmente uno o mas dobles o triples enlaces, o una combinacion de dobles enlaces y triples enlaces, pero que no es aromatico. Ejemplos no limitantes tfpicos de grupos heterocicloalquilo incluyen azetidina, pirrolidina, 2-oxo-pirrolidina, imidazolidin-2-ona, piperidina, oxazina, tiazina, piperazina, piperazin-2,3- diona, morfolina, tiamorfolina, azapano, y similares. El heterocicloalquilo puede estar sin sustituir, o sustituido con uno o mas sustituyentes. Ejemplos no limitantes tfpicos de tales sustituyentes incluyen alquilo C1-C6, halogeno, alcoxi, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, heterociclilo, heteroarilo, arilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, OSO2- alquilo, OSO2-arilo y similares.
El termino "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo aromatico monodclico o polidclico. Ejemplos no limitantes tfpicos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, fluorenilo, fenantrenilo, y similares. El grupo arilo puede estar sin sustituir, o sustituido con uno o mas sustituyentes. Ejemplos no limitantes tfpicos de tales sustituyentes incluyen alquilo C1-C6, halogeno, alcoxi, CN, COOH, CONH2, Oh, NH2, NHCOCH3, heterociclilo, heteroarilo, arilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2-arilo y similares.
El termino "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de hidrocarburo aromatico monodclico o polidclico en el que uno o mas atomos de carbono se han sustituido con heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno, y azufre. Si el grupo heteroarilo contiene mas de un heteroatomo, los heteroatomos pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos no limitantes tfpicos de grupos heteroarilo incluyen 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4- oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3,4-tetrazol, 1,3-oxazol, 1,3-tiazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, furano, pirrol, tiofeno, imidazol, pirazol, benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, tiazol, y similares. El grupo heteroarilo puede estar sin sustituir, o sustituido con uno o mas sustituyentes. Ejemplos no limitantes tfpicos de tales sustituyentes incluyen alquilo C1-C6, halogeno, alcoxi, CN, COOH, CONH2, OH, NH2, NHCOCH3, heterociclilo, heteroarilo, arilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2-arilo y similares.
El termino "estereoisomeros", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que tienen constitucion qmmica identica, pero se diferencian con respecto a la disposicion de sus atomos o grupos en el espacio. Los compuestos de formula (I) pueden contener centros asimetricos o quirales y, por tanto, existen en diferentes formas estereoisomericas. Esta previsto, a menos que se especifique lo contrario, que todas las formas estereoisomericas de los compuestos de formula (I), ademas de mezclas de las mismas, que incluyen mezclas racemicas, formen parte de la presente invencion. Ademas, la presente invencion engloba todos los isomeros geometricos y de posicion (incluyendo formas c/s y trans), ademas de mezclas de los mismos, estan englobados dentro del alcance de la invencion. En general, una referencia a un compuesto pretende cubrir sus estereoisomeros y mezcla de diversos estereoisomeros.
El termino "opcionalmente sustituido", como se usa en el presente documento, significa que la sustitucion es opcional y, por tanto, incluye tanto atomos y restos sin sustituir como sustituidos. Un atomo o resto "sustituido" indica que cualquier hidrogeno en el atomo o resto disenado puede estar sustituido con una seleccion del grupo de sustituyentes indicados, a condicion de que la valencia normal del atomo o resto disenado no sea superada, y que la sustitucion produzca un compuesto estable.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El termino "sal farmaceuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a una o mas sales de un compuesto dado que poseen la actividad farmacologica deseada del compuesto libre y que ni son biologicamente ni son de otro modo no deseables. En general, las "sales farmaceuticamente aceptables" se refieren a sales que son adecuados para su uso en contacto con los tejidos del ser humano y animales sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares, y son proporcionales a una relacion beneficio/riesgo razonable. Las sales farmaceuticamente aceptables son muy conocidas en la tecnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1- 19 (1977)), incorporado en el presente documento por referencia en su totalidad, describe diversas sales farmaceuticamente aceptables en detalle.
En general, los compuestos segun la invencion contienen restos basicos (por ejemplo, atomos de nitrogeno), ademas de acidos (por ejemplo, compuestos de formula (I) en la que M es hidrogeno). Una persona con experiencia en la materia apreciana que tales compuestos, por tanto, pueden formar sales de acido (formadas con acidos inorganicos y/u organicos), ademas de sales basicas (formadas con bases inorganicas y/u organicas). Tales sales pueden prepararse usando procedimientos descritos en la materia. Por ejemplo, el resto basico puede convertirse en su sal tratando un compuesto con una cantidad adecuada de acido. Ejemplos no limitantes tfpicos de tales acidos adecuados incluyen acido clortudrico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, o similares. Alternativamente, el resto acido puede convertirse en su sal tratando con una base adecuada. Ejemplos no limitantes tfpicos de tales bases incluyen carbonato sodico, bicarbonato sodico, carbonato de potasio, bicarbonato potasico o similares. En el caso de compuestos que contienen mas de un grupo funcional capaz de ser convertido en sal, cada grupo funcional tal puede convertirse en sal independientemente. Por ejemplo, en el caso de compuestos que contienen dos atomos de nitrogeno basicos, un nitrogeno basico puede formar la sal con un acido, mientras que el otro nitrogeno basico puede formar la sal con otro acido. Algunos compuestos segun la invencion contienen tanto restos acidos, ademas de basicos, y asf pueden formar sales internas o iones bipolares correspondientes. En general, se contempla que todas las formas de sal farmaceuticamente aceptable de compuestos de formula (I) segun invencion que incluyen sales de adicion de acido, sales de adicion de base, iones bipolares, o similares, estan dentro del alcance de la presente invencion y se denominan genericamente sales farmaceuticamente aceptables.
El termino "halogeno" o "halo", como se usa en el presente documento, se refiere a cloro, bromo, fluor o yodo.
El termino "infeccion" o "infeccion bacteriana", como se usa en el presente documento, incluye la presencia de bacterias, en o sobre un sujeto, que, si su crecimiento se inhibiera, producina un beneficio al sujeto. Como tal, el termino "infeccion", ademas de con referencia a la presencia de bacterias, tambien se refiere a flora normal, que no es deseable. El termino "infeccion" incluye infeccion producida por bacterias.
El termino "tratan", "tratar" o "tratamiento", como se usa en el presente documento, se refiere a administrar un medicamento, que incluye una composicion farmaceutica, o uno o mas principios farmaceuticamente activos, para fines profilacticos y/o terapeuticos. El termino "tratamiento profilactico" se refiere a tratar un sujeto que no esta todavfa infectado, pero que es susceptible a, o de otro modo esta en un riesgo de infeccion (prevenir la infeccion bacteriana). El termino "tratamiento terapeutico" se refiere a administrar el tratamiento a un sujeto que ya padece la infeccion. Los terminos "tratan", "tratar" o "tratamiento", como se usan en el presente documento, tambien se refieren a administrar las composiciones o uno o mas de principios farmaceuticamente activos tratados en el presente documento, con o sin componentes farmaceuticamente activos o inertes adicionales, con el fin de: (i) reducir o eliminar tanto una infeccion bacteriana como uno o mas smtomas de la infeccion bacteriana, o (ii) retardar la progresion de una infeccion bacteriana o de uno o mas smtomas de la infeccion bacteriana, o (iii) reducir la gravedad de una infeccion bacteriana o de uno o mas smtomas de la infeccion bacteriana, o (iv) suprimir la manifestacion clmica de una infeccion bacteriana, o (v) suprimir la manifestacion de smtomas adversos de la infeccion bacteriana.
El termino "cantidad farmaceuticamente eficaz" o "cantidad terapeuticamente eficaz" o "cantidad eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad, que tiene un efecto terapeutico o es la cantidad requerida para producir un efecto terapeutico en un sujeto. Por ejemplo, una cantidad terapeutica o farmaceuticamente eficaz de un agente antibacteriano o una composicion farmaceutica es la cantidad del agente antibacteriano o la composicion farmaceutica requerida para producir un efecto terapeutico deseado como puede ser juzgado por resultados de ensayos clmicos, estudios de infeccion de animales modelo, y/o estudios in vitro (por ejemplo, en medios de agar o de caldo). La cantidad farmaceuticamente eficaz depende de varios factores, que incluyen, pero no se limitan a, el microorganismo (por ejemplo, bacterias) implicado, caractensticas del sujeto (por ejemplo, altura, peso, sexo, edad e historia medica), gravedad de la infeccion y el tipo particular del agente antibacteriano usado. Para tratamientos profilacticos, una cantidad terapeutica o profilacticamente eficaz es aquella cantidad que sena eficaz en prevenir una infeccion microbiana (por ejemplo, bacteriana).
El termino "administracion" o "administrar" incluye administracion de una composicion o uno o mas principios farmaceuticamente activos a un sujeto, que incluye, por ejemplo, por cualquier metodo apropiado, que sirve para administrar la composicion o sus principios activos u otros principios farmaceuticamente activos al sitio de la infeccion. El metodo de administracion puede variar dependiendo de diversos factores, tales como, por ejemplo, los componentes de la composicion farmaceutica o la naturaleza de los componentes farmaceuticamente activos o inertes, el sitio de la posible infeccion o infeccion actual, el microorganismo implicado, gravedad de la infeccion, edad y estado ffsico del sujeto y similares. Algunos ejemplos no limitantes de formas de administrar una composicion o un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
principio farmaceuticamente activo a un sujeto segun la presente invencion incluyen oral, intravenosa, topica, intra- respiratoria, intraperitoneal, intramuscular, parenteral, sublingual, transdermica, intranasal, aerosol, intraocular, intra- traqueal, intra-rectal, vaginal, pistola de genes, parche dermico, colirio, gota para los ofdos o enjuague bucal. En caso de una composicion farmaceutica que comprende mas de un componente (activo o inerte), una forma de administrar tal composicion es mezclar los componentes (por ejemplo, en forma de una forma de dosificacion unitaria adecuada tal como comprimido, capsula, solucion, polvo y similares) y entonces administrar la forma de dosificacion. Alternativamente, los componentes tambien pueden administrarse por separado (simultaneamente o uno despues del otro), en tanto que estos componentes alcancen niveles terapeuticos beneficiosos de forma que la composicion en conjunto proporcione un efecto sinergico y/o deseado.
El termino "crecimiento", como se usa en el presente documento, se refiere a un crecimiento de uno o mas microorganismos e incluye reproduccion o expansion de la poblacion del microorganismo (por ejemplo, bacterias). El termino tambien incluye mantenimiento de procesos metabolicos en curso de un microorganismo, que incluye procesos que mantienen vivo al microorganismo.
El termino "eficacia", como se usa en el presente documento, se refiere a la capacidad de un tratamiento o una composicion o uno o mas principios farmaceuticamente activos para producir un efecto biologico deseado en un sujeto. Por ejemplo, el termino "eficacia antibacteriana" de una composicion o un agente antibacteriano se refiere a la capacidad de la composicion o el agente antibacteriano para prevenir o tratar la infeccion microbiana (por ejemplo, bacteriana) en un sujeto.
El termino "sinergica" o "sinergia", como se usa en el presente documento, se refiere a la interaccion de dos o mas agentes de manera que su efecto combinado sea mayor que sus efectos individuales.
El termino "agente antibacteriano", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier sustancia, compuesto o una combinacion de sustancias o una combinacion compuestos, capaz de: (i) inhibir, reducir o prevenir el crecimiento de bacterias; (ii) inhibir o reducir la capacidad de una bacteria para producir infeccion en un sujeto; o (iii) inhibir o reducir la capacidad de bacterias a multiplicarse o permanecer infectivas en el entorno. El termino "agente antibacteriano" tambien se refiere a compuestos capaces de disminuir la infectividad o virulencia de bacterias.
El termino "agente antibacteriano beta-lactamico", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos con propiedades antibacterianas y que contienen un nucleo beta-lactamico en su estructura molecular.
El termino "beta-lactamasa", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier enzima o protema o cualquier otra sustancia que rompe un anillo de beta-lactama. El termino "beta-lactamasa" incluye enzimas que se producen por bacterias y tienen la capacidad de hidrolizar el anillo de beta-lactama en un compuesto de beta- lactama, tanto parcial como completamente.
El termino "inhibidor de la beta-lactamasa", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto capaz de inhibir la actividad de una o mas enzimas beta-lactamasa, tanto parcial como completamente.
El termino "componente farmaceuticamente inerte" o "vetnculo" o "excipiente" se refiere a un compuesto o material usado para facilitar la administracion de un compuesto, que incluye, por ejemplo, para aumentar la solubilidad del compuesto. Ejemplos no limitantes tfpicos de vehfculos solidos incluyen almidon, lactosa, fosfato de dicalcio, sacarosa y caolm, etc. Ejemplos no limitantes tfpicos de vehfculos lfquidos incluyen agua esteril, solucion salina, tampones, tensioactivos no ionicos y aceites comestibles tales como aceite, aceites de cacahuete y de sesamo, etc. Ademas, pueden incluirse diversos adyuvantes comunmente usados en la materia. Estos y otros de tales compuestos se describen en la bibliograffa, por ejemplo, en Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.). Consideraciones para la inclusion de diversos componentes en composiciones farmaceuticas se describen, por ejemplo, en Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman y Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press., que se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
El termino "sujeto", como se usa en el presente documento, se refiere a vertebrado o invertebrado, que incluye un mairnfero. El termino "sujeto" incluye humano, animal, un ave, un pez, o un anfibio. Ejemplos no limitantes tfpicos de un "sujeto" incluyen seres humanos, gatos, perros, caballos, ovejas, bovinos, vacas, cerdos, corderos, ratas, ratones y cobayas.
El termino "derivado farmaceuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a e incluye cualquier sal farmaceuticamente aceptable, profarmacos, metabolitos, esteres, eteres, hidratos, polimorfos, solvatos, complejos, enantiomeros o aductos de un compuesto descrito en el presente documento que, tras la administracion a un sujeto, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) el compuesto parental. Por ejemplo, el termino "agente antibacteriano" o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo incluye todos los derivados del agente antibacteriano (tales como sal, profarmacos, metabolitos, esteres, eteres, hidratos, polimorfos, solvatos, complejos, enantiomeros o aductos) que, tras la administracion a un sujeto, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) el compuesto antibacteriano.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
En general, el termino "cation" incluye Na, K, Mg, Ca, NH4+, (CH3CH2)3N+, etc. En un aspecto general, se proporcionan compuestos de formula (I):
imagen2
Formula (I)
o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; en la que:
Q es heteroarilo;
R1 es:
(a)
hidrogeno,
(b)
(CO)n-R3, o
(c)
COOR4,
n es 0,
1 o 2;
R2 es:
(a)
SO3M,
(b)
SO2NH2,
(c)
PO3M,
(d)
CH2COOM,
(e)
CF2COOM,
(f)
CHFCOOM, o
(g)
CF3;
M es hidrogeno o un cation;
R3 es:
(a) hidrogeno,
(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, NR5CONR6R7, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo,
(c) CN,
(d) NR6R7,
(e) CONR6R7,
(f) NHCONR6R7,
(g) arilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, SO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2-arilo o NHCONR6R7,
(h) heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, sO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7,
(i) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, SO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7,
(j) cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, sO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7,
(k) cicloalquilo sustituido con alquilo C1-C6, en el que el alquilo C1-C6 esta adicionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de OR5, NR6R7, halogeno, CN, o CONR6R7, o
(l) OR8;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R4 es:
(a) hidrogeno,
(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo,
(c) arilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, SO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2-arilo o NHCONR6R7,
(d) heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, sO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7,
(e) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, SO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7, o
(f) cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, sO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7;
R5 y R8 son cada uno independientemente:
(a) hidrogeno, o
(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente
seleccionados de halogeno, CN, CONR6R7, NR6R7, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo;
R6 y R7 son cada uno independientemente:
(a) hidrogeno,
(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente
seleccionados de halogeno, OR5, CN, COOR5, CONR5R8, NR5R8, NR5COR8, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo,
(c) arilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR5R8, halogeno, CN, CONR5R8, SO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2-arilo o NHCONR5R8,
(d) heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR5R8, halogeno, CN, CONR5R8, sO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR5R8,
(e) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR5R8, halogeno, CN, CONR5R8, SO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo, o NHCONR5R8,
(f) cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR5R8, halogeno, CN, CONR5R8, sO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR5R8, o
(g) R6 y R7 se unen juntos para formar un anillo de cuatro a siete miembros.
Ejemplos no limitantes tfpicos de compuestos segun la invencion incluyen:
ester mono-[2-(5-aminometil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octan-64lico] del acido trans- sulfurico;
ester mono-[2-(5-((S)-1-amino-etil)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octan-6Hlico] del acido trans- sulfurico;
ester mono-[2-(5-((R)-1-amino-etil)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octan-64lico] del acido trans- sulfurico;
ester mono-[2-(5-(piperidin-4-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octan-64lico] del acido trans- sulfurico;
ester mono-[2-(5-((S)-pirrolidin-2-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octan-64lico] del acido trans- sulfurico
ester mono-[2-(5-(piperazin-1-il-metil)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octan-64lico] del acido trans-sulfurico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ester mono-[2-(5-((RS)-1-amino-1-fenil-metil)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octan-6Hlico] del acido trans-sulfurico;
mono-[2-(5-(piperidin-4-il)-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano del acido trans-sulfurico;
mono-[2-(5-((R)-piperidin-3-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano del acido trans-sulfurico;
Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-etil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-trifluorometil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-carboxamido-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-(isooxazol-3-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano ;
Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-(furan-2-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-fenil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-(piridin-2-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-(6-carboxamido-piridin-2-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]-octano;
Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-(5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]-oxazin-2-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo- 1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-(morfolino-4-metil)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
Sal de sodio del ester mono-[2-(5-(morfolin-4-il-carbonil)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octan-6- ^lico] del acido trans-sulfurico;
Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-metil-[1,3,4]-tiadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-etoxicarbonil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(2-metil-2H-[1,2,3,4]-tetrazol-5-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(1-metil-1H-[1,2,3,4]-tetrazol-5-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(3-etoxicarbonil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-carboxamido-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano; o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En general, los compuestos de la invencion pueden prepararse segun los siguientes procedimientos. Una persona de experiencia en la materia apreciana que los metodos descritos pueden variarse u optimizarse adicionalmente para proporcionar los compuestos deseados y relacionados. En los siguientes procedimientos, todas las variables son como se han definido anteriormente.
(A) Sintesis de compuestos que contienen grupos 1.3.4-oxadiazol:
En general, los compuestos segun la invencion que contienen grupos 1,3,4-oxadiazol se prepararon usando un procedimiento dado en el Esquema-1.
Normalmente, se hizo reaccionar acido trans-6-benciloxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico (1a, que se desvela en el documento WO 2009/091856 A2) con hidrazidas de acido anlico o alqrnlico sustituidas con alquilo o arilo o adecuadamente sustituidas en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo, clorhidrato de EDC, diciclohexilcarbodiimida (DCC) o cloruro de pivalilo) en un disolvente adecuado (por ejemplo, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,4-dioxano o cloroformo), y en presencia de una base adecuada (por ejemplo, N-metilmorfolina, trietilamina o diisopropiletilamina), y N-hidroxibenzotriazol (HOBt) a una temperatura que
5
10
15
20
25
30
35
40
oscilaba de aproximadamente -15 °C a 60 °C, durante aproximadamente 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto intermedio (1b).
imagen3
La ciclacion del compuesto intermedio (1b) se efectuo tratando el compuesto intermedio (1b) con un reactivo adecuado tal como cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de p-nitrobencenosulfonilo o cloruro de metanosulfonilo, en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno, cloroformo, diclorometano, o N,N-dimetilformamida), a una temperatura que oscilaba de 25 °C a 110 °C durante aproximadamente 1 a 24 horas para obtener el compuesto intermedio de 1,3,4-oxadiazol (1c). Alternativamente, el compuesto intermedio (1c) tambien puede prepararse sometiendo a reflujo el compuesto intermedio (1b) en tolueno en presencia de tamices moleculares de 4 A.
El compuesto intermedio de 1,3,4-oxadiazol (1c) se sometio a hidrogenolisis usando un catalizador adecuado (por ejemplo, 5 % o 10 % de paladio sobre carbono o 20 % de hidroxido de paladio sobre carbono), en presencia de una fuente de hidrogeno adecuada (por ejemplo, gas hidrogeno, formiato de amonio o ciclohexeno) en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, etanol, mezcla de metanol-diclorometano, o mezcla de N,N-dimetilformamida- diclorometano) a una temperatura que oscilaba de aproximadamente 25 °C a 60 °C durante aproximadamente 1 a 24 horas para obtener el compuesto intermedio (1d).
El compuesto intermedio (1d) se sulfonato haciendolo reaccionar con un reactivo de sulfonacion adecuado (por ejemplo, complejo de piridina-trioxido de azufre o complejo de N,N-dimetilformamida-trioxido de azufre) en un disolvente adecuado (por ejemplo, piridina, N,N-dimetilformamida, diclorometano o mezcla de los mismos) a una temperatura que oscilaba de aproximadamente 25 °C a 80 °C durante aproximadamente 1 a 24 horas para proporcionar la sal de piridina del acido sulfonico que posteriormente se trato con sulfato de tetrabutilamonio para proporcionar el compuesto intermedio de la sal de tetrabutilamonio del acido sulfonico (1e).
Algunos compuestos de la invencion se aislaron como una sal de sodio pasando el compuesto intermedio (1e) a traves de la forma sodica de la resina Amberlite 200C en tetrahidrofurano acuoso, seguido de evaporacion de fracciones de disolvente a vado.
Algunos otros compuestos, cuando R contiene un grupo terc-butoxicarbonilo o grupo alquilsililo, se aislaron como iones bipolares tratando el compuesto intermedio (1e) con acido trifluoroacetico en ausencia de disolvente o en presencia del disolvente (por ejemplo, diclorometano, cloroformo o acetonitrilo) a una temperatura que oscilaba de aproximadamente -10 °C a 40 °C, durante aproximadamente 1 a 14 horas.
(B) Sintesis de compuestos que contienen grupos 1,3,4-tiadiazol:
En general, los compuestos segun la invencion que contienen 1,3,4-tiadiazol se prepararon usando un procedimiento general descrito en el Esquema-2.
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen4
Segun el Esquema-2, se hizo reaccionar ester 1 -terc-butfijco del acido trans-5-benciloxiamino-piperidin-1,2- dicarbox^Nco (2a) con hidrazidas de acido anlico o alquilico sustituidas con alquilo o arilo o adecuadamente sustituidas en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo, clorhidrato de EDC, diciclohexilcarbodiimida (DCC) o cloruro de pivalilo) en un disolvente adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,4-dioxano o cloroformo), en presencia de una base adecuada (por ejemplo, N- metilmorfolina, trietilamina o diisopropiletilamina y N-hidroxibenzotriazol (HOBt)) a una temperatura que oscilaba de aproximadamente -5 °C a 60 °C, durante aproximadamente 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto intermedio (2b).
La ciclacion del compuesto intermedio (2b) se efectuo tratando el compuesto intermedio (2b) con reactivo de Lawesson, en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida) a una temperatura que oscilaba de 25 °C a 110 °C, durante aproximadamente 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto intermedio de 1,3,4-tiadiazol (2c).
El compuesto intermedio (2c) se desprotegio para proporcionar el compuesto intermedio (2d), usando agente desprotector tal como acido trifluoroacetico o acido clorhndrico en un disolvente tal como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo o agua a una temperatura que oscilaba de aproximadamente -5 °C a 50 °C durante aproximadamente 1 a 24 horas.
La ciclacion del compuesto intermedio (2d) se logro tratando el compuesto intermedio (2d) usando un reactivo adecuado (por ejemplo, solucion de fosgeno, difosgeno o trifosgeno) en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno, cloroformo, acetonitrilo) y en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, o diisopropiletilamina, N,N-dimetilaminopiridina) a una temperatura que oscilaba de aproximadamente -5 °C a 50 °C durante aproximadamente 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto intermedio ciclado (2e).
El compuesto intermedio ciclado (2e) se sometio a hidrogenolisis usando un catalizador adecuado (por ejemplo, 5 % o 10 % de paladio sobre carbono, o 20 % de hidroxido de paladio sobre carbono) en presencia de una fuente de hidrogeno adecuada (por ejemplo, gas hidrogeno, formiato de amonio o ciclohexeno) en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, etanol, mezcla de metanol-diclorometano, o mezcla de N,N-dimetilformamida-diclorometano), a una temperatura que oscilaba de 25 °C a 60 °C durante aproximadamente 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto intermedio de N-hidroxi (21).
El compuesto intermedio (2f) se sulfonato haciendolo reaccionar con un reactivo de sulfonacion adecuado (por ejemplo, complejo de piridina-trioxido de azufre, o complejo de N,N-dimetilformamida-trioxido de azufre) en un disolvente adecuado (por ejemplo, piridina, N,N-dimetilformamida, diclorometano o mezcla de los mismos) a una temperatura que oscilaba de aproximadamente 0 °C a 50 °C durante aproximadamente 1 a 24 horas para proporcionar la sal de piridina del acido sulfonico que posteriormente se trato con acetato de tetrabutilamonio para
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
proporcionar el compuesto intermedio de la sal de tetrabutilamonio del acido sulfonico (2g).
El compuesto de invencion se aislo como una sal de sodio pasando el compuesto intermedio (2g) a traves de la forma sodica de la resina Amberlite SR-L en tetrahidrofurano acuoso, seguido de evaporacion de fracciones de disolvente a vado. Alternativamente, cuando R contiene un grupo terc-butoxicarbonilo o grupo alquilsililo, entonces el compuesto de invencion se aislo como iones bipolares tratando el compuesto intermedio (2g) con acido trifluoroacetico en ausencia de disolvente o en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo o acetonitrilo) a una temperatura que oscilaba de aproximadamente -10 °C a 40 °C durante aproximadamente 1 a 14 horas.
(C) Sintesis de compuestos que contienen grupos 1,2,4-oxadiazol-3-ilo:
En general, el compuesto segun la invencion que contiene grupos 1,2,4-oxadiazol-3-ilo se preparo usando un procedimiento general descrito en el Esquema-3.
Segun el Esquema-3, se hizo reaccionar el compuesto de ester 1-terc-butflico del acido trans-5-benciloxiamino- piperidin-1,2-dicarboxflico (2a) con un cloruro de acido adecuado (por ejemplo, cloruro de pivolilo) en presencia de una base adecuada (por ejemplo, N-metilmorfolina, trietilamina, diisopropiletilamina) en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o cloroformo), a una temperatura que oscilaba de aproximadamente -5 °C a 35 °C, durante aproximadamente 1 a 2 horas para proporcionar el anddrido que posteriormente se trato con gas amoniaco a una temperatura que oscilaba de aproximadamente -50 °C a 5 °C durante aproximadamente 0,5 to 2 horas para proporcionar el compuesto intermedio de amida (3b).
La deshidratacion del compuesto intermedio (3b) se efectuo tratando el producto intermedio (3b) con anhfdrido trifluoroacetico, en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano o diclorometano), a una temperatura que oscilaba de aproximadamente -5 °C a 35 °C, durante aproximadamente 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto intermedio de nitrilo (3c).
El compuesto intermedio (3c) se hizo reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, agua, etanol, o mezcla de los mismos), a una temperatura que oscilaba de aproximadamente - 5 °C a 35 °C, durante aproximadamente 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto intermedio de amidoxima (3d).
El compuesto intermedio (3d) se hizo reaccionar con anhfdrido alqmlico adecuadamente sustituido en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, o mezcla de los mismos), y en presencia de una base adecuada (por ejemplo, N-metilmorfolina, trietilamina o diisopropiletilamina) a una temperatura que oscilaba de aproximadamente -5 °C a 35 °C, durante aproximadamente 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto intermedio de amidoxima O-acilado (3e).
La ciclacion del compuesto intermedio (3e) se afecto sometiendo a reflujo el compuesto intermedio (3e) en piridina durante aproximadamente 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto intermedio ciclado (3f).
El compuesto intermedio (3f) se desprotegio para proporcionar el compuesto intermedio (3g), usando un agente desprotector adecuado (por ejemplo, acido trifluoroacetico o acido clorhfdrico) en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo o agua), a una temperatura que oscilaba de aproximadamente - 25 °C a 50 °C durante aproximadamente 1 a 24 horas.
La ciclacion del compuesto intermedio (3g) se logro tratando el compuesto intermedio (3g) con un reactivo adecuado (por ejemplo, solucion de fosgeno, difosgeno o trifosgeno) en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno, cloroformo o acetonitrilo), y en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina) a una temperatura que oscilaba de aproximadamente -5 °C a 50 °C durante aproximadamente 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto intermedio ciclado (3h).
El compuesto intermedio ciclado (3h) se sometio a hidrogenolisis usando un catalizador adecuado (por ejemplo, 5 % o 10 % de paladio sobre carbono, o 20 % de hidroxido de paladio sobre carbono) en presencia de una fuente de hidrogeno adecuada (por ejemplo, gas hidrogeno, formiato de amonio o ciclohexeno) en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, etanol, mezcla de metanol - diclorometano, o mezcla de N,N-dimetilformamida-diclorometano) a una temperatura que oscilaba de aproximadamente 25 °C a 60 °C, durante aproximadamente 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto intermedio de N-hidroxi (3i).
El compuesto intermedio (3i) se sulfonato haciendolo reaccionar con un reactivo de sulfonacion adecuado (por ejemplo, complejo de piridina-trioxido de azufre, o complejo de N,N-dimetilformamida-trioxido de azufre) en un disolvente adecuado (por ejemplo, piridina, N,N-dimetilformamida, diclorometano o una mezcla de los mismos), a una temperatura que oscilaba de aproximadamente -5 °C a 50 °C, 0,5 a 24 horas para proporcionar la sal de piridina del acido sulfonico que posteriormente se trato con acetato de tetrabutilamonio para proporcionar el compuesto intermedio de la sal de tetrabutilamonio del acido sulfonico (3j).
El compuesto de la invencion se aislo como una sal de sodio pasando el compuesto intermedio (3j) a traves de la forma sodica de la resina Dowex 50WX8 200 en tetrahidrofurano acuoso, seguido de evaporacion de fracciones de disolvente a vado.
5 Alternativamente, cuando R contiene un grupo terc-butoxicarbonilo o grupo alquilsililo, entonces el compuesto de la invencion se aislo como iones bipolares tratando el compuesto intermedio (3j) con acido trifluoroacetico en ausencia de disolvente o en presencia de disolvente (por ejemplo, diclorometano, cloroformo o acetonitrilo) a una temperatura que oscilaba de -10 °C a 40 °C durante aproximadamente 1 a 14 horas.
10
imagen5
(D) Sintesis de compuestos que contienen grupos 1.2.3.4-tetrazol:
15 Segun el Esquema-4, se hizo reaccionar el compuesto de ester 1-terc-butilico del acido trans-5-benciloxiamino-2- ciano-piperidin-1-carbox^lico (3c) con azida de sodio en presencia de clorhidrato de trietilamina, en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno o xileno) a una temperatura de reflujo durante aproximadamente 1 a 12 horas para proporcionar el compuesto intermedio de tetrazol (4b).
5
10
15
20
25
30
imagen6
La alquilacion del compuesto intermedio (4b) se efectuo tratando el compuesto intermedio (4b) con haluro de alquilo adecuado en un disolvente adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetrahidrofurano) y en presencia de una base adecuada (por ejemplo, carbonato de cesio, carbonato de potasio o carbonato sodico) a una temperature que oscilaba de aproximadamente -5 °C a 35 °C durante aproximadamente 1 a 24 horas para proporcionar la mezcla isomerica de compuestos intermedios de N-alquiltetrazol (4c) y (4c'), que se separo usando la tecnica de cromatograffa en columna para proporcionar compuesto isomericamente puro (4c) y (4c') y hasta ahora el producto intermedio puro se denomina compuesto (4d).
El compuesto intermedio (4d) se desprotegio para proporcionar el compuesto intermedio (4e), usando un agente desprotector adecuado (acido trifluoroacetico o acido clorhndrico), en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo o agua), a una temperatura que oscilaba de aproximadamente -25 °C a 50 °C, durante aproximadamente 1 a 24 horas.
La ciclacion del compuesto intermedio (4e) se logro tratando el compuesto intermedio (4e) usando un reactivo adecuado (por ejemplo, solucion de fosgeno, difosgeno o trifosgeno) en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno, cloroformo o acetonitrilo) en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina) y N,N-dimetilaminopiridina a una temperatura que oscilaba de aproximadamente -5 °C a 50 °C durante aproximadamente 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto intermedio ciclado (4f).
El compuesto intermedio ciclado (4f) se sometio a hidrogenolisis usando un catalizador adecuado (por ejemplo, 5 % o 10 % de paladio sobre carbono o 20 % de hidroxido de paladio sobre carbono) en presencia de una fuente de hidrogeno adecuada (por ejemplo, gas hidrogeno, formiato de amonio o ciclohexeno) en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, etanol, mezcla de metanol-acetato de etilo, o mezcla de N,N-dimetilformamida-diclorometano) a una temperatura que oscilaba de aproximadamente 25 °C a 60 °C, durante 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto intermedio de N-hidroxi (4g).
El compuesto intermedio (4g) se sulfonato haciendolo reaccionar con un reactivo de sulfonacion adecuado tal (por ejemplo, complejo de piridina-trioxido de azufre, o complejo de N,N-dimetilformamida-trioxido de azufre) en un
5
10
15
20
25
30
35
40
disolvente adecuado (por ejemplo, piridina, N,N-dimetilformamida, diclorometano o mezcla de los mismos) a una temperatura que oscilaba de aproximadamente -5 °C a 50 °C durante aproximadamente 0,5 a 24 horas para proporcionar la sal de piridina del acido sulfonico que posteriormente se trato con acetato de tetrabutilamonio para proporcionar el compuesto intermedio de la sal de tetrabutilamonio del acido sulfonico (4h).
El compuesto de invencion se aislo como una sal de sodio pasando el producto intermedio 4h a traves de la forma sodica de la resina Dowex 50WX8 200 en tetrahidrofurano acuoso, seguido de evaporacion de fracciones de disolvente a vado. Alternativamente, cuando R contiene un grupo terc-butoxicarbonilo o grupo alquilsililo, entonces el compuesto de la invencion se aislo como iones bipolares tratando el producto intermedio 4h con acido trifluoroacetico en ausencia de disolvente o en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo o acetonitrilo) a una temperatura que oscilaba de aproximadamente -10 °C a 40 °C durante aproximadamente 1 a 14 horas.
(E) Sintesis de compuestos que contienen grupos 1,2,4-oxadiazol-5-ilo:
En general, los compuestos segun la invencion que contienen grupos 1,2,4-oxadiazol-5-ilo se prepararon usando un procedimiento general descrito en el Esquema-5.
Segun el Esquema-5, se hizo reaccionar compuesto de acido trans-6-benciloxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]octano- 2-carboxflico (1a) con amidoxima de arilo o alquilo adecuadamente sustituido en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo, clorhidrato de EDC, diciclohexilcarbodiimida (DCC) o cloruro de pivalilo) en un disolvente adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,4-dioxano o cloroformo) y en presencia de una base adecuada (por ejemplo, N-metilmorfolina, trietilamina o diisopropiletilamina) y N- hidroxibenzotriazol (HOBt) a una temperatura que oscilaba de aproximadamente -5 °C a 60 °C, durante aproximadamente 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto intermedio (5b).
imagen7
La ciclacion del compuesto intermedio (5b) se logro sometiendo a reflujo el compuesto intermedio (5b) en piridina durante aproximadamente 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto intermedio ciclado (5c).
El compuesto intermedio ciclado (5c) se sometio a hidrogenolisis usando un catalizador adecuado (por ejemplo, 5 % o 10 % de paladio sobre carbono, o 20 % de hidroxido de paladio sobre carbono) en presencia de una fuente de hidrogeno adecuada (por ejemplo, gas hidrogeno, formiato de amonio o ciclohexeno) en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, etanol, mezcla de metanol-acetato de etilo, mezcla de N,N-dimetilformamida-diclorometano) a una temperatura que oscilaba de aproximadamente 25 °C a 60 °C durante aproximadamente 1 a 24 horas para proporcionar el compuesto intermedio de N-hidroxi (5d).
El compuesto intermedio (5d) se sulfonato haciendolo reaccionar con un reactivo de sulfonacion adecuado (por ejemplo, complejo de piridina-trioxido de azufre, o complejo de N,N-dimetilformamida-trioxido de azufre) en un disolvente adecuado (por ejemplo, piridina, N,N-dimetilformamida, diclorometano o una mezcla de los mismos) a una temperatura que oscilaba de aproximadamente -5 °C a 50 °C durante aproximadamente 0,5 a 24 horas para
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
proporcionar la sal de piridina del acido sulfonico que posteriormente se trato con acetato de tetrabutilamonio para proporcionar el compuesto intermedio de la sal de tetrabutilamonio del acido sulfonico (5e).
El compuesto de invencion se aislo como una sal de sodio pasando el producto intermedio 5e a traves de la forma sodica de la resina Amberlite 200C en tetrahidrofurano acuoso, seguido de evaporacion de fracciones de disolvente a vado. Alternativamente, cuando R contiene un grupo terc-butoxicarbonilo o grupo alquilsililo, entonces el compuesto de invencion se aislo como iones bipolares tratando el producto intermedio (5e) con acido trifluoroacetico en ausencia de disolvente o en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo o acetonitrilo) a una temperatura que oscilaba de aproximadamente -10 °C a 40 °C durante aproximadamente 1 a 14 horas.
En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, comprendiendo dicho metodo administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, siendo dicha infeccion provocada por bacterias que producen una o mas enzimas beta-lactamasa, en el que el metodo comprende administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, comprendiendo dicho metodo administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, siendo dicha infeccion provocada por bacterias que producen una o mas enzimas beta-lactamasa, en el que el metodo comprende administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un inhibidor de la beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En algunas otras realizaciones, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunas otras realizaciones, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (b) al menos un inhibidor de la beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, y (c) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de infeccion bacteriana en un sujeto, comprendiendo dicho metodo administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un inhibidor de la beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, siendo dicha infeccion provocada por bacterias que producen una o mas enzimas beta-lactamasa, en el que el metodo comprende administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un inhibidor de la beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, comprendiendo dicho metodo administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, siendo dicha infeccion provocada por bacterias que producen una o mas enzimas beta-lactamasa, en el que el metodo comprende administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de infeccion bacteriana en un sujeto, comprendiendo dicho metodo administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (b) al menos un inhibidor de la beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, y (c) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, siendo dicha infeccion provocada por bacterias que producen una o mas enzimas beta-lactamasa, en el que el metodo comprende administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (b) al menos un inhibidor de la beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, y (c) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de infeccion bacteriana en un sujeto, comprendiendo dicho metodo administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un inhibidor de la beta- lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, siendo dicha infeccion provocada por bacterias que producen una o mas enzimas beta-lactamasa, en el que el metodo comprende administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un inhibidor de la beta- lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de infeccion bacteriana en un sujeto, comprendiendo dicho metodo administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, siendo dicha infeccion provocada por bacterias que producen una o mas enzimas beta-lactamasa, en el que el metodo comprende administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de infeccion bacteriana en un sujeto, comprendiendo dicho metodo administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (b) al menos un inhibidor de la beta- lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, y (c) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tambien se desvela un metodo de prevencion o tratamiento de una infeccion bacteriana en un sujeto, siendo dicha infeccion provocada por bacterias que producen una o mas enzimas beta-lactamasa, en el que el metodo comprende administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de: (a) un compuesto de formula (I), o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (b) al menos un inhibidor de la beta- lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, y (c) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tambien se desvelan metodos de aumento de la eficacia antibacteriana de un agente antibacteriano en un sujeto, comprendiendo dicho metodo co-administrar dicho agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo con una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, las composiciones y metodos segun la invencion usan compuestos de formula (I) o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos en combinacion con al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo. Puede usarse una amplia variedad de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
agentes antibacterianos. Ejemplos no limitantes tipicos de agentes antibacterianos incluyen uno o mas de los compuestos antibacterianos generalmente clasificados como aminoglucosidos, ansamicinas, carbacefemicos, cefalosporinas, cefamicinas, lincosamidas, lipopeptidos, macrolidos, monobactamicos, nitrofuranos, penicilinas, polipeptidos, quinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas, oxazolidinona y similares.
Ejemplos no limitantes tfpicos de agentes antibacterianos de aminoglucosido incluyen amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina, paromomicina, arbekacina, estreptomicina, apramicina y similares.
Ejemplos no limitantes tfpicos de agentes antibacterianos de ansamicina incluyen geldanamicina, herbimicina y similares.
Ejemplos no limitantes tfpicos de agentes antibacterianos carbacefemicos incluyen loracarbef y similares.
Ejemplos no limitantes tfpicos de agentes antibacterianos carbapenemicos incluyen ertapenem, doripenem, imipenem, meropenem y similares.
Ejemplos no limitantes tfpicos de agentes antibacterianos de cefalosporina y cefamicina incluyen cefazolina, cefacetrilo, cefadroxilo, cefalexina, cefaloglicina, cefalonio, cefaloridina, cefalotina, cefapirina, cefatrizina,
cefazedona, cefazaflur, cefradina, cefroxadina, ceftezol, cefaclor, cefamandol, cefminox, cefonicida, ceforanida, cefotiam, cefprozilo, cefbuperazona, cefuroxima, cefuzonam, cefamicina, cefoxitina, cefotetan, cefmetazol,
carbacefem, cefixima, ceftazidima, ceftriaxona, cefcapeno, cefdaloxima, cefdinir, cefditoren, cefetamet,
cefmenoxima, cefodizima, cefoperazona, cefotaxima, cefpimizol, cefpiramida, cefpodoxima, cefsulodin, cefteram, ceftibuteno, ceftioleno, ceftizoxima, oxacefem, cefepima, cefozopran, cefpiroma, cefquinoma, ceftobiprol, ceftiofur, cefquinoma, cefovecin, CXA-101, ceftarolina, ceftobiprol, etc.
Ejemplos no limitantes tfpicos de agentes antibacterianos de lincosamida incluyen clindamicina, lincomicina y similares.
Ejemplos no limitantes tfpicos de agentes antibacterianos de macrolidos incluyen azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espectinomicina, solitromicina y similares.
Ejemplos no limitantes tfpicos de agentes antibacterianos monobactamicos incluyen aztreonam y similares.
Ejemplos no limitantes tfpicos de agentes antibacterianos de nitrofurano incluyen furazolidona, nitrofurantoma y similares.
Ejemplos no limitantes tfpicos de agentes antibacterianos de penicilina incluyen amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, temocilina, ticarcilina y similares.
Ejemplos no limitantes tfpicos de agentes antibacterianos de polipeptido incluyen bacitracina, colistina, polimixina B y similares.
Ejemplos no limitantes tfpicos de agentes antibacterianos de quinolona incluyen ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, acido nalidfxico, levonadifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, temafloxacina y similares.
Ejemplos no limitantes tfpicos de agentes antibacterianos de sulfonamida incluyen mafenida, sulfonamidocrisoidina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim y similares.
Ejemplos no limitantes tfpicos de agentes antibacterianos de tetraciclina incluyen demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, tigeciclina y similares.
Ejemplos no limitantes tfpicos de agentes antibacterianos de oxazolidinona incluyen tedizolid, linezolid, ranbezolid, torezolid, radezolid, etc.
Las composiciones farmaceuticas segun la invencion pueden incluir uno o mas vehuculos o excipientes farmaceuticamente aceptables o similares. Ejemplos no limitantes tfpicos de tales vehuculos o excipientes incluyen manitol, lactosa, almidon, estearato de magnesio, sacarina sodica, talco, celulosa, croscarmelosa sodica, glucosa, gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes solubilizantes, agentes de tamponamiento del pH, lubricantes, agentes estabilizantes, aglutinantes, etc.
Las composiciones farmaceuticas segun la presente invencion pueden existir en diversas formas. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica esta en forma de un polvo o una solucion. En algunas otras realizaciones, las composiciones farmaceuticas segun la invencion estan en forma de un polvo que puede reconstituirse mediante la adicion de un diluyente de reconstitucion compatible antes de la administracion parenteral.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplos no limitantes de un diluyente de reconstitucion compatible tal incluyen agua.
En algunas otras realizaciones, las composiciones farmaceuticas segun la invencion estan en forma de una composicion congelada que puede diluirse con un diluyente compatible antes de la administracion parenteral.
En algunas otras realizaciones, las composiciones farmaceuticas segun la invencion estan en la forma lista para uso para administracion parenteral.
En los metodos desvelados en el presente documento, la composicion farmaceutica y/u otros principios farmaceuticamente activos desvelados en el presente documento pueden administrarse por cualquier metodo apropiado, que sirve para administrar la composicion o sus constituyentes o los principios activos al sitio deseado. El metodo de administracion puede variar dependiendo de diversos factores, tales como, por ejemplo, los componentes de la composicion farmaceutica y la naturaleza de los principios activos, el sitio de la posible infeccion o actual, el microorganismo (por ejemplo, bacterias) implicado, la gravedad de la infeccion, edad y estado ffsico del sujeto. Algunos ejemplos no limitantes de administracion de la composicion a un sujeto segun la presente invencion incluyen oral, intravenosa, topica, intra-respiratoria, intraperitoneal, intramuscular, parenteral, sublingual, transdermica, intranasal, aerosol, intraocular, intra-traqueal, intra-rectal, vaginal, pistola de genes, parche dermico, colirio, gota para los ofdos o enjuague bucal.
Las composiciones segun la invencion pueden formularse en diversas formas de dosificacion en las que los principios activos y/o excipientes pueden estar presentes tanto juntas (por ejemplo, como una mezcla) o como componentes separados. Cuando los diversos componentes en la composicion se formulan como una mezcla, tal composicion puede administrarse administrando una mezcla tal. La composicion o forma de dosificacion en la que los componentes no vienen como una mezcla, sino que vienen como componentes separados, tal composicion/forma de dosificacion puede administrarse de varias formas. En una forma posible, los componentes pueden mezclarse en las proporciones deseadas y la mezcla se administra entonces segun se requiera. Alternativamente, los componentes o los ingredientes (activos o inertes) pueden administrarse por separado (simultaneamente o uno despues del otro) en proporcion apropiada para lograr el mismo nivel terapeutico o equivalente o efecto como se hubiera logrado por la administracion de la mezcla equivalente.
Similarmente, en los metodos desvelados en el presente documento, los principios activos desvelados en el presente documento pueden administrarse a un sujeto de varias formas dependiendo de los requisitos. En algunas realizaciones, los principios activos se mezclan en cantidades apropiadas y entonces la mezcla se administra a un sujeto. En algunas otras realizaciones, los principios activos se administran por separado. Como la invencion contempla que los agentes de principios activos pueden administrarse por separado, la invencion proporciona ademas combinar composiciones farmaceuticas separadas en forma de kit. El kit puede comprender una o mas composiciones farmaceuticas separadas, cada una de las cuales comprende uno o mas principios activos. Cada una de tales composiciones separadas puede estar presente en un recipiente separado tal como una botella, vial, jeringas, cajas, bolsas, y similares. Normalmente, el kit comprende indicaciones para la administracion de los componentes separados. La forma del kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferentemente en diferentes formas de dosificacion (por ejemplo, oral y parenteral) o se administran a intervalos de dosificacion diferentes. Cuando los principios activos se administran por separado, pueden administrarse simultaneamente o secuencialmente.
La composicion farmaceutica o los principios activos segun la presente invencion pueden formularse en una variedad de formas de dosificacion. Ejemplos no limitantes tfpicos de formas de dosificacion incluyen formas de dosificacion solidas, semi-solidas, lfquidas y en aerosol; tales como comprimidos, capsulas, polvos, soluciones, suspensiones, supositorios, aerosoles, granulos, emulsiones, jarabes, elixires y similares.
En general, las composiciones farmaceuticas y el metodo desvelado en el presente documento son utiles en prevenir o tratar infecciones bacterianas. Ventajosamente, las composiciones y el metodos desvelado en el presente documento tambien son eficaces en prevenir o tratar infecciones producidas por bacterias que se consideran que son menos o no susceptibles a uno o mas de los agentes antibacterianos conocidos o sus composiciones conocidas. Algunos ejemplos no limitantes de tales bacterias que se sabe que han desarrollado resistencia a diversos agentes antibacterianos incluyen Acinetobacter, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter y similares. Otros ejemplos no limitantes de infecciones que pueden prevenirse o tratarse usando las composiciones y/o metodos de la invencion incluyen: infecciones de la piel y de tejido blando, neutropenia febril, infeccion de las vfas urinarias, infecciones intrabdominales, infecciones de las vfas respiratorias, neumoma (nosocomial), meningitis por bacteremia, infecciones quirurgicas, etc.
Sorprendentemente, los compuestos, composiciones y metodos segun la invencion tambien son eficaces en prevenir o tratar infecciones bacterianas que se producen por bacterias que producen una o mas enzimas beta-lactamasa. La capacidad de las composiciones y metodos segun la presente invencion para tratar tales bacterias resistentes con antibioticos beta-lactamicos tfpicos representa una mejora significativa en la materia.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
En general, los compuestos de formula (I) o un estereoisomero o sal farmaceuticamente aceptable de los mismos segun invencion tambien son utiles en aumentar la eficacia antibacteriana de un agente antibacteriano en un sujeto. La eficacia antibacteriana de uno o mas agentes antibacterianos puede aumentarse, por ejemplo, co-administrando dicho agente antibacteriano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun la invencion.
Por ejemplo, aquellos expertos en la materia reconoceran que la invencion puede ponerse en practica usando una variedad de compuestos diferentes dentro de las descripciones genericas descritas.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran las realizaciones de la invencion que son actualmente mejor conocidas. Sin embargo, debe entenderse que los siguientes son solo a modo de ejemplo o ilustrativos de la aplicacion de los principios de la presente invencion.
Asf, mientras que la presente invencion se ha descrito anteriormente con particularidad, los siguientes ejemplos proporcionan detalle adicional a proposito de lo que se considera actualmente que son las realizaciones mas practicas y preferidas de la invencion.
Ejemplo-1
Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-metil-[1.3.41-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.11-octano.
imagen8
Etapa-1: Preparacion de N'-acetilhidrazida del acido trans-6-benciloxi-7-oxo-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]octano-2- carboxflico:
A una mezcla de hidrazida del acido acetico (1,47 g, 19,9 mmoles) y acido trans-6-benciloxi-7-oxo-1,6-diaza- biciclo[3.2.1]octano-2-carboxflico (5 g, 18,1 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se anadio clorhidrato de EDC (5,19 g, 27,1 mmoles), DIPEA (9,50 ml, 54,3 mmoles) y HOBt (3,66 g, 27,1 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a una temperatura entre 25 °C y 35 °C durante 14 horas. Se diluyo con agua (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo (75 ml x 3). El extracto organico combinado se lavo con agua, solucion acuosa saturada de cloruro sodico (100 ml) y se separaron las capas. La fase organica se concentro a vado proporcionando el compuesto en bruto, que se sometio a cromatograffa en columna de gel de sflice usando metanol-cloroformo proporcionando el producto de la Etapa-1 (2,2 g) con un rendimiento del 33 % como polvo.
Analisis:
EM (ES+) C16H20N4O4 = 333,2 (M+1);
RMN 1H (CDCI3) = 8,52 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,35-7,43 (m, 5H), 5,05 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,21 (d a, 1H), 3,04-3,15 (m, 2H), 2,30-2,35 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,89-2,05 (m, 3H).
Etapa-2: Preparacion de trans-6-benciloxi-2-(5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano:
Al producto como se obtuvo en la Etapa-1 (2 g, 6,0 mmoles) en cloroformo (30 ml) se anadio diisopropiletilamina (3 ml, 17,4 mmoles) seguido de cloruro de p-toluenosulfonilo (1,72 g, 9,0 mmoles). La mezcla de reaccion se sometio a reflujo hasta que la CCF mostro el consumo completo del material de partida. A medida que se iba completando la reaccion, se anadio agua (50 ml), y la mezcla se extrajo con cloroformo (50 ml X 2) y se separaron las capas. La fase organica se concentro a vado proporcionando el compuesto en bruto que se sometio a cromatograffa en columna de gel de sflice proporcionando el producto ciclado de la Etapa-2 como un polvo (1,25 g) con un rendimiento del 80 %.
Analisis:
EM (ES+) C16H18N4O3 = 315,2 (M+1);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
RMN 1H (CDCI3) = 7,25-7,44 (m, 5H), 4,08 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,69 (t, 1H), 3,36 (t a, 1H), 2,90-2,94 (m, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,26-2,31 (m, 2H), 2,10-2,12 (m, 1H), 1,94-1,98 (m, 1H).
Etapa-3: Preparacion de trans-6-hidroxi-2-(5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano:
Se agito el producto de la Etapa-2 (1,2 g, 3,8 mmoles) y 10 % de paladio sobre carbono (300 mg) en metanol (25 ml) bajo presion de hidrogeno atmosferico a una temperatura de 30 °C durante 4 horas. Como la CCF indico la completitud de la reaccion, el catalizador se filtro sobre un lecho de Celite y el lecho que contema catalizador se lavo con metanol adicional. El filtrado se concentro a vado proporcionando un compuesto en polvo blanco en una cantidad de 0,82 g como un producto de la Etapa-3 con un rendimiento del 80 %.
Analisis:
EM (ES+) C9H12N4O3 = 225,1 (M+1);
RMN 1H (DMSO-d6) = 9,84 (s, 1H), 4,54 (d, 1H), 3,63 (s a, 1H), 2,92 (d a, 1H), 2,69 (d, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,98-2,16 (m, 3H), 1,81-1,88 (m, 1H).
Etapa-4: Preparacion de la sal de tetrabutilamonio de trans-6-sulfo-oxi-2-(5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]-octano:
El producto como se obtuvo en la Etapa-3 (0,82 g, 3,66 mmoles) se disolvio en piridina (8,2 ml) y a la solucion transparente se anadio complejo de piridina-trioxido de azufre (2,91 g, 18,3 mmoles). La suspension se agito a una temperatura de 35 °C durante la noche. La suspension se filtro y los solidos se lavaron con diclorometano (10 ml x 2). El filtrado se evaporo a vado y el residuo se disolvio en solucion acuosa 0,5 N de dihidrogenofosfato de potasio (50 ml) durante 0,5 hora. La solucion se lavo con diclorometano (30 ml) y se separaron las capas. A la fase acuosa se anadio sulfato de tetrabutilamonio (1,23 g, 3,66 mmoles) y se agito durante dos horas a 25 °C. Como la CCF mostro la completitud de reaccion, la solucion se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a vado proporcionando un solido blanco como un producto de la Etapa-4 (1,95 g) con un rendimiento del 80 %.
Analisis:
EM (ES-) CgH12N4O6S.N(C4Hg)4 como una sal = 303,2 (M-1) como acido sulfonico libre;
RMN 1H (CDC13) = 4,65 (d, 1H), 4,39 (s a, 1H), 3,23-3,31 (m, 8H), 2,84 (d, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,21-2,34 (m, 3H), 1,982,01 (m, 1H), 1,49-1,70 (m, 8H), 1,29-1,49 (m, 8H), 0,95 (t, 12H).
Etapa-5: Sal de sodio de trans-6-sulfo-oxi-2-(5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano:
El compuesto (0,546 g) obtenido como un producto de la Etapa-4 se cargo en mezcla 1:9 de tetrahidrofurano y agua (10 ml) y se paso lentamente a traves de la forma sodica recien activada de la resina Amberlite 200C (50 g). Las fracciones se analizaron en CCF y las fracciones combinadas se evaporaron para eliminar el disolvente de punto de ebullicion mas bajo a vado por debajo de 40 °C. La fase acuosa se lavo entonces con diclorometano (10 ml x 2) y se separaron las capas. La fase acuosa se concentro a vado por debajo de 40 °C proporcionando residuo que se trituro con acetona. El solido se obtuvo proporcionando el compuesto de la Ejemplo-1 de la invencion (0,3 g) con un rendimiento del 90 %.
Analisis:
EM (ES-) CgHnN4O6SNa = 303,3 (M-1) como acido sulfonico libre;
RMN 1H (DMSO-d6) = 4,59 (d, 1H), 4,04 (s a, 1H), 2,92 (d a, 1H), 2,73 (d, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,10-2,16 (m, 1H), 1,922,02 (m, 2H), 1,80-1,88 (m, 1H).
Los compuestos 2 a 12 (Tabla 1) se prepararon usando el procedimiento descrito como en el Ejemplo-1 y usando R1CONHNH2 correspondiente, en lugar de la hidrazida del acido acetico.
imagen9

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la formula (I)
    imagen1
    Formula (I)
    o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; en la que:
    Q es heteroarilo;
    R1 es:
    (a)
    hidrogeno,
    (b)
    (CO)n-R3, o
    (c)
    COOR4,
    n es 0,
    1 o 2;
    R2 es:
    (a)
    SO3M,
    (b)
    SO2NH2,
    (c)
    PO3M,
    (d)
    CH2COOM,
    (e)
    CF2COOM,
    (f)
    CHFCOOM, o
    (g)
    CF3;
    M es hidrogeno o un cation;
    R3 es:
    (a) hidrogeno,
    (b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, NR5CONR6R7, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo,
    (c) CN,
    (d) NR6R7,
    (e) CONR6R7,
    (f) NHCONR6R7,
    (g) arilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, SO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2-arilo o NHCONR6R7,
    (h) heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, sO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7,
    (i) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, SO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7,
    (j) cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, sO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7,
    (k) cicloalquilo sustituido con alquilo C1-C6, en el que el alquilo C1-C6 esta adicionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de OR5, NR6R7, halogeno, CN, o CONR6R7, o
    (l) OR8;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    R4 es:
    (a) hidrogeno,
    (b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, OR5, CN, COOR5, CONR6R7, NR6R7, NR5COR8, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo,
    (c) arilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, SO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2-arilo o NHCONR6R7,
    (d) heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, sO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7,
    (e) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, SO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7, o
    (f) cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR6R7, halogeno, CN, CONR6R7, sO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR6R7;
    R5 y R8 son cada uno independientemente:
    (a) hidrogeno, o
    (b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente
    seleccionados de halogeno, CN, CONR6R7, NR6R7, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo;
    R6 y R7 son cada uno independientemente:
    (a) hidrogeno,
    (b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente
    seleccionados de halogeno, OR5, CN, COOR5, CONR5R8, NR5R8, NR5COR8, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo,
    (c) arilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR5R8, halogeno, CN, CONR5R8, SO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2-arilo o NHCONR5R8,
    (d) heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR5R8, halogeno, CN, CONR5R8, sO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR5R8,
    (e) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR5R8, halogeno, CN, CONR5R8, SO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo, o NHCONR5R8,
    (f) cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, OR5, NR5R8, halogeno, CN, CONR5R8, sO2-alquilo, So2-arilo, OSO2-alquilo, OSO2- arilo o NHCONR5R8,
    (g) R6 y R7 se unen juntos para formar un anillo de cuatro a siete miembros.
  2. 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1, seleccionado de:
    ester mono-[2-(5-aminometil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octan-64lico] del acido trans- sulfurico;
    ester mono-[2-(5-((S)-1-amino-etil)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octan-64lico] del acido trans- sulfurico;
    ester mono-[2-(5-((R)-1-amino-etil)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octan-64lico] del acido trans- sulfurico;
    ester mono-[2-(5-(piperidin-4-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octan-64lico] del acido trans- sulfurico;
    ester mono-[2-(5-((S)-pirrolidin-2-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octan-64lico] del acido trans- sulfurico
    ester mono-[2-(5-(piperazin-1-il-metil)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octan-64lico] del acido trans-sulfurico
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    ester mono-[2-(5-((RS)-1-amino-1-fenil-metil)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octan-6Hlico] del
    acido trans-sulfurico;
    mono-[2-(5-(piperidin-4-il)-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano del acido trans-sulfurico; mono-[2-(5-((R)-piperidin-3-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano del acido trans-sulfurico; o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un compuesto segun la reivindicacion 1, seleccionado de:
    Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
    Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-etil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
    Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-trifluorometil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
    Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-carboxamido-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
    Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-(isooxazol-3-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano ;
    Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-(furan-2-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
    Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-fenil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
    Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-(piridin-2-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
    Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-(6-carboxamido-piridin-2-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]-octano;
    Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-(5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]-oxazin-2-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo- 1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
    Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-(morfolino-4-metil)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
    Sal de sodio del ester mono-[2-(5-(morfolin-4-il-carbonil)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octan-6- ^lico] del acido trans-sulfurico;
    Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-metil-[1,3,4]-tiadiazol-2-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
    Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
    Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-etoxicarbonil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
    Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(2-metil-2H-[1,2,3,4]-tetrazol-5-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
    Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(1-metil-1H-[1,2,3,4]-tetrazol-5-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
    Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(3-etoxicarbonil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano;
    Sal de sodio de trans-6-(sulfo-oxi)-2-(5-carboxamido-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano; o un estereoisomero de los mismos.
  4. 4. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
  5. 5. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, que comprende ademas al menos un inhibidor de la beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos.
  6. 6. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4 o 5, que comprende ademas al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6, en la que el agente antibacteriano se selecciona de un grupo que consiste en aminoglucosidos, ansamicinas, carbacefemicos, cefalosporinas, cefamicinas, lincosamidas, lipopeptidos, macrolidos, monobactamicos, nitrofuranos, penicilinas, polipeptidos, quinolonas, sulfonamidas,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    tetraciclinas, o agentes antibacterianos de oxazolidinona.
  8. 8. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6, en la que el agente antibacteriano es un agente antibacteriano beta-lactamico.
  9. 9. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6, en la que dicho agente antibacteriano se selecciona de un grupo que consiste en penicilinas, penems, carbapenems, cefalosporinas y monobactamicos.
  10. 10. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6, en la que el agente antibacteriano es un antibiotico de cefalosporina seleccionado de un grupo que consiste en cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxilo, cefamandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizoxima, cefoxitina, cefacetrilo, cefotiam, cefotaxima, cefsulodin, cefoperazona, ceftizoxima, cefmenoxima, cefmetazol, cefaloglicina, cefonicida, cefodizima, cefpiroma, ceftazidima, ceftriaxona, cefpiramida, cefbuperazona, cefozopran, cefepima, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina, cefixima, ceftibuteno, cefdinir, cefpodoxima axetil, cefpodoxima proxetil, cefteram pivoxil, cefetamet pivoxil, cefcapeno pivoxil o cefditoren pivoxil, cefuroxima, cefuroxima axetil, loracarbacef, ceftarolina y latamoxef.
  11. 11. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6, en la que el agente antibacteriano se selecciona de un grupo que consiste en ceftazidima, cefepima, cefpiroma, piperacilina, doripenem, meropenem, imipenem, ceftarolina y ceftolozano.
  12. 12. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6, en la que el agente antibacteriano se selecciona de un grupo que consiste en aminoglucosidos, ansamicinas, carbacefemicos, cefalosporinas, cefamicinas, lincosamidas, lipopeptidos, macrolidos, monobactamicos, nitrofuranos, penicilinas, polipeptidos, quinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas, o agentes antibacterianos de oxazolidinona.
  13. 13. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 4 a 12 para su uso en prevenir o tratar infeccion bacteriana en un sujeto.
  14. 14. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 4 a 12 para su uso en prevenir o tratar infeccion bacteriana en un sujeto segun la reivindicacion 13, siendo dicha infeccion provocada por bacterias que producen una o mas enzimas beta-lactamasa.
  15. 15. Un compuesto segun cualquiera de la reivindicacion 1 para su uso en prevenir o tratar una infeccion bacteriana en un sujeto, comprendiendo dicho uso administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de: (a) un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1 o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; (b) al menos un inhibidor de la beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, y (c) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. Un compuesto segun la reivindicacion 1 para su uso en prevenir o tratar una infeccion bacteriana en un sujeto, siendo dicha infeccion provocada por bacterias que producen una o mas enzimas beta-lactamasa, comprendiendo dicho uso administrar a dicho sujeto una cantidad farmaceuticamente eficaz de: (a) un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1 o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (b) al menos un inhibidor de la beta-lactamasa seleccionado de sulbactam, tazobactam, acido clavulanico, o un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos, y (c) al menos un agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
  17. 17. Un compuesto segun la reivindicacion 1f o uso en aumentar la eficacia antibacteriana de un agente antibacteriano en un sujeto, comprendiendo dicho uso co-administrar dicho agente antibacteriano o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo con una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
ES12772809.5T 2011-08-30 2012-08-24 Derivados de 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octan-7-ona y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas Active ES2606059T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2424MU2011 2011-08-30
INMM24242011 2011-08-30
PCT/IB2012/054296 WO2013030735A1 (en) 2011-08-30 2012-08-24 1,6- diazabicyclo [3,2,1] octan- 7 - one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2606059T3 true ES2606059T3 (es) 2017-03-17

Family

ID=74872459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12772809.5T Active ES2606059T3 (es) 2011-08-30 2012-08-24 Derivados de 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octan-7-ona y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas

Country Status (14)

Country Link
US (3) US9006230B2 (es)
EP (1) EP2872510B1 (es)
JP (1) JP5677634B2 (es)
KR (1) KR101618424B1 (es)
CN (1) CN103649088B (es)
AU (1) AU2012303693B2 (es)
BR (1) BR112013032974A2 (es)
CA (1) CA2845108C (es)
ES (1) ES2606059T3 (es)
MX (1) MX340533B (es)
PT (1) PT2872510T (es)
RU (1) RU2570423C2 (es)
WO (1) WO2013030735A1 (es)
ZA (1) ZA201307963B (es)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8772490B2 (en) 2010-12-22 2014-07-08 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Optically active diazabicyclooctane derivatives and process for preparing the same
KR102143660B1 (ko) * 2011-06-17 2020-08-11 화이자 안티-인펙티브스 에이비 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복스아미드 및 그의 염을 포함하는 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법
US8796257B2 (en) 2011-12-02 2014-08-05 Naeja Pharmaceutical Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
US9505761B2 (en) 2011-12-02 2016-11-29 Fedora Pharmaceuticals Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and beta-lactamase inhibitors
TW201343645A (zh) 2012-03-30 2013-11-01 Cubist Pharm Inc １，３，４－□二唑及１，３，４－噻二唑β－內醯胺酶抑制劑
US8969570B2 (en) 2012-03-30 2015-03-03 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
US8916709B2 (en) 2012-03-30 2014-12-23 Cubist Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole β-lactamase inhibitors
KR20150003777A (ko) 2012-03-30 2015-01-09 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 이속사졸 β-락타마제 억제제
AR090539A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Astrazeneca Ab COMPUESTOS INHIBIDORES DE b LACTAMASA
RU2693898C2 (ru) * 2012-05-30 2019-07-05 Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. НОВЫЙ ИНГИБИТОР бета-ЛАКТАМАЗЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
US9120795B2 (en) * 2013-03-14 2015-09-01 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Crystalline form of a β-lactamase inhibitor
EA029661B1 (ru) 2013-09-06 2018-04-30 Ауриген Дискавери Текнолоджиз Лимитед Производные 1,3,4-оксадиазола и 1,3,4-тиадиазола в качестве иммуномодуляторов
DK3050883T3 (da) 2013-09-24 2020-05-25 Meiji Seika Pharma Co Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af diazabicyclooctanderivater og mellemprodukter
US9120796B2 (en) * 2013-10-02 2015-09-01 Cubist Pharmaceuticals, Inc. B-lactamase inhibitor picoline salt
EP3613740A1 (en) 2013-10-08 2020-02-26 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Preparation of a diazabicyclooctane derivative
US9822115B2 (en) 2014-01-21 2017-11-21 Wockhardt Limited Nitrogen containing compounds and their use as antibacterial agents
CN106132969A (zh) * 2014-02-14 2016-11-16 森普拉制药公司 用于治疗糖尿病和肝病的组合物和方法
IN2014MU01195A (es) * 2014-03-29 2015-10-02 Wockhardt Ltd
IN2014MU01196A (es) * 2014-03-29 2015-10-02 Wockhardt Ltd
EP3131583A1 (en) * 2014-04-18 2017-02-22 The Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents
WO2015173665A1 (en) * 2014-05-14 2015-11-19 Wockhardt Limited A process for preparation of trans-sulfuric acid mono-{2-[5-(3-azetidinylamino)-methyl-[1,3,4]- oxadiazol-2-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1] oct-6-yl} ester trifluoroacetate
KR102542392B1 (ko) 2014-11-17 2023-06-09 엔타시스 테라퓨틱스 리미티드 내성 박테리아 감염의 치료를 위한 배합물 치료제
RU2732129C2 (ru) 2014-12-05 2020-09-11 Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. Способ производства кристаллов производного диазабициклооктана и стабильного лиофилизированного препарата
BR112017019307A2 (pt) * 2015-03-10 2018-05-02 Aurigene Discovery Technologies Limited compostos de 1,3,4-oxadiazol 3-substituído e tiadiazol como imunomoduladores
WO2016157057A1 (en) * 2015-03-27 2016-10-06 Wockhardt Limited A process for preparation of sodium salt of (2s, 5r) sulfuric acid mono-(2-[1,3,4]oxadiazol-2-yl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1 ]oct-6-yl)ester
EP3075734A1 (en) * 2015-03-31 2016-10-05 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
TW201639853A (zh) * 2015-03-31 2016-11-16 木塔比利斯公司 雜環化合物及其於預防或治療細菌感染之用途
CA2983674A1 (en) * 2015-05-07 2016-11-10 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
EP3281942A4 (en) * 2015-09-16 2018-08-15 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. B-lactamase inhibitor and application thereof
CA3000087A1 (en) * 2015-10-02 2017-04-06 Legochem Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting beta-lactamase
CN106749242B (zh) * 2015-11-23 2021-04-02 上海医药工业研究院 阿维巴坦中间体的制备方法
EP3184529A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
WO2017190043A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 University Of Kansas Cephalosporin-type compounds
CN114591223B (zh) 2016-09-16 2025-01-24 恩塔西斯治疗有限公司 β-内酰胺酶抑制剂化合物
JOP20190061A1 (ar) * 2016-09-28 2019-03-26 Novartis Ag مثبطات بيتا-لاكتاماز
NZ758200A (en) * 2017-05-08 2025-12-19 Entasis Therapeutics Inc Compounds and methods for treating bacterial infections
WO2018234962A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Wockhardt Limited Process for o-sulfonation of 1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane compounds
CN109400607B (zh) * 2017-08-16 2021-11-05 江苏奥赛康药业有限公司 阿维巴坦中间体及其制备方法
JP6974614B2 (ja) 2017-12-01 2021-12-01 チールー ファーマシューティカル カンパニー、リミテッド β−ラクタマーゼ阻害剤の結晶形およびその製造方法
US20200325139A1 (en) * 2017-12-22 2020-10-15 Assistance Publique-Hopitaux De Paris New antibiotics targeting mycobacteria
WO2019122442A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Centre National De La Recherche Scientifique New beta-lactamase inhibitors targeting gram negative bacteria
KR102769880B1 (ko) * 2018-01-25 2025-02-20 쑤저우 시노벤트 파마슈티칼즈 씨오., 엘티디. β-락타마제 억제제 및 그 용도
US11905286B2 (en) 2018-08-09 2024-02-20 Antabio Sas Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
EP3670512A1 (en) * 2018-12-18 2020-06-24 Antabio SAS Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
SG11202101255UA (en) * 2018-08-09 2021-03-30 Antabio Sas Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
WO2021165927A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Wockhardt Bio Ag 2-cyanopyrroldines, -piperidines or -dazepines as hyperglycemic agents
WO2022047790A1 (en) * 2020-09-07 2022-03-10 Ningxia Academy Of Agriculture And Forestry Sciences Amidine substituted bicyclic compounds, their preparation, their use as antibacterial agents and beta-lactamase inhibitors
CA3238268A1 (en) 2021-11-17 2023-05-25 Xufan WANG ?-lactamase inhibitor intermediate and preparation method therefor
CN116023379A (zh) * 2022-12-07 2023-04-28 江西国药有限责任公司 一种阿维巴坦钠及其制备方法
CN121021508B (zh) * 2025-10-29 2026-02-24 北京耀诚惠仁科技有限公司 β-内酰胺酶抑制剂中间体共晶或盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10008A (en) * 1853-09-13 India-rtjbbee
HUT74682A (en) * 1993-12-29 1997-01-28 Pfizer Diazabicyclic neurokinin antagonists and pharmaceutical compositions containing them
FR2812635B1 (fr) * 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
ES2533826T3 (es) * 2008-01-18 2015-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de beta-lactamasa
FR2936798B1 (fr) 2008-10-03 2012-09-28 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens.

Also Published As

Publication number Publication date
MX340533B (es) 2016-07-13
AU2012303693A1 (en) 2013-11-07
PT2872510T (pt) 2017-03-01
EP2872510A1 (en) 2015-05-20
JP5677634B2 (ja) 2015-02-25
US20150336957A1 (en) 2015-11-26
US9006230B2 (en) 2015-04-14
US20140288064A1 (en) 2014-09-25
JP2014525434A (ja) 2014-09-29
NZ616959A (en) 2015-01-30
CN103649088A (zh) 2014-03-19
RU2570423C2 (ru) 2015-12-10
ZA201307963B (en) 2015-01-28
US9127004B2 (en) 2015-09-08
CN103649088B (zh) 2016-05-11
WO2013030735A1 (en) 2013-03-07
MX2013015078A (es) 2014-02-11
KR20140025526A (ko) 2014-03-04
CA2845108A1 (en) 2013-03-07
KR101618424B1 (ko) 2016-05-04
RU2014107902A (ru) 2015-10-10
US9499544B2 (en) 2016-11-22
US20140088068A1 (en) 2014-03-27
EP2872510B1 (en) 2016-11-23
BR112013032974A2 (pt) 2016-09-06
AU2012303693B2 (en) 2014-07-03
CA2845108C (en) 2015-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2606059T3 (es) Derivados de 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octan-7-ona y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas
ES2672100T3 (es) Derivados de 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-7-ona y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas
CN103619843B (zh) 1，6‑二氮杂双环[3，2，1]辛‑7‑酮衍生物及其在治疗细菌感染中的用途
EP3097105A1 (en) 2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as antibacterial agents
NZ616959B2 (en) 1,6- diazabicyclo [3,2,1] octan- 7 - one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections
WO2017216763A1 (en) N-phenylalkoxy-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxamide derivatives and their use as antibacterial agents