ES2606307T3 - Producto de co-micronización que comprende acetato de ulipristal - Google Patents

Producto de co-micronización que comprende acetato de ulipristal Download PDF

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Abstract

Producto de co-micronización que comprende: - un principio activo elegido entre el grupo formado por el acetato de ulipristal, un metabolito del acetato de ulipristal y sus mezclas, y - un tensioactivo sólido farmacéuticamente aceptable elegido entre las sales de alquilsulfatos de C8-C20 y sus mezclas.

Description

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-0% a 5% de lubricante preferentemente un estearato tal como el estearato de magnesio. estando expresados los porcentajes en peso con respecto al peso total de la composición. En un modo de realización suplementario, la composición según la invención comprende:
-1% a 45% del producto de co-micronización, -0% a 10% de agente desintegrante, preferentemente elegido entre una croscarmelosa sódica, una crospovidona y sus mezclas, -40% a 95% de diluyente, preferentemente elegido entre el manitol, la lactosa, la celulosa microcristalina y sus mezclas y -0% a 3% de lubricante, preferentemente un estearato tal como el estearato de magnesio.
A modo de ejemplo, la composición farmacéutica según la invención puede comprender de: -1% a 10% en peso del producto de co-micronización, -80% a 95% en peso de diluyente, -1% a 8% en peso de agente desintegrante, y -0,1% a 2% de un lubricante,
estando expresados los porcentajes en peso con respecto al peso total de la composición.
Un ejemplo suplementario es una composición farmacéutica que comprende de: -35% a 45% en peso de producto de co-micronización, -50% a 60% en peso de diluyente, -1% a 8% en peso de agente desintegrante, y -0,1% a 2% de un lubricante,
estando expresados los porcentajes en peso con respecto al peso total de la composición. Es evidente que en los ejemplos descritos anteriormente, el producto de co-micronización comprende, preferentemente, el acetato de ulipristal como principio activo del dodecilsulfato de sodio como tensioactivo según una relación másica de 0,8 a 2,5. La composición farmacéutica según la invención puede comprender, además, uno
o varios excipientes adicionales a los excipientes anteriormente citados. El o los excipientes adicionales se pueden elegir entre el grupo formado por los agentes de revestimiento tales como los agentes de revestimiento a base de alcohol polivinílico o hidroxipropilmetilcelulosa, los pigmentos tales como el óxido de aluminio o el óxido de hierro, los aromas, los agentes humectantes, las ceras, los agentes dispersantes, los estabilizantes y los conservantes.
En ciertos modos de realización, la composición farmacéutica según la invención está desprovista de agente aglomerante y/o agente de flujo. En otros modos de realización, el SDS presente en el producto de co-micronización es el único tensioactivo presente en la composición farmacéutica.
La composición farmacéutica según la invención se podrá preparar según uno cualquiera de los métodos comúnmente utilizados en farmacia. Estos métodos comprenden normalmente la mezcla del producto de comicronización según la invención con uno o varios excipientes y luego el conformado de la mezcla obtenida. A modo de ejemplo, cuando se presenta en forma de un comprimido, la composición farmacéutica según la invención se puede preparar por compresión directa o por compresión después de granulación por vía seca o húmeda.
En los modos de realización descritos anteriormente de la composición farmacéutica según la invención, el producto de co-micronización se caracteriza preferentemente porque comprende UPA y SDS, siendo la relación másica UPA/SDS de 0,5 a 4, preferentemente de 0,8 a 2,5. Es evidente que el producto de co-micronización integrado en la composición farmacéutica según la invención puede tener una cualquiera de las características descritas en la presente descripción. En particular, el producto de co-micronización presenta una o varias (1, 2, 3, 4 ó 5) de las siguientes características:
i. el principio activo es el UPA y el tensioactivo es el SDS,
ii. la relación másica principio activo/tensioactivo es de 0,8 a 1,2,
iii. la d50 del producto de co-micronización es inferior a 20 µm, preferentemente inferior a 15 µm,
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de principio activo es función del efecto terapéutico o contraceptivo y del esquema de administración deseados. Por ejemplo, para algunas aplicaciones, la cantidad de UPA por unidad de dosis puede estar comprendida en un rango que va de 1 mg a 5 mg.
En contracepción de urgencia, el principio activo puede estar presente en un rango de 20 mg a 40 mg de unidad por dosis.
En contracepción regular, el principio activo puede estar presente en un rango de 2 mg a 5 mg por unidad de dosis.
Para utilizaciones terapéuticas tales como el tratamiento de fibromas uterinos, el principio activo puede estar presente en un rango de 3 mg a 15 mg por unidad de dosis.
La dosis de principio activo y el esquema de administración podrán depender igualmente de los parámetros personales del paciente, en particular de su peso, su edad, su sexo, su estado de salud general, su régimen alimenticio, de las patologías que padece,...
Finalmente, la composición farmacéutica según la invención puede comprender un principio activo suplementario. Este activo suplementario puede ejercer una acción diferente a la del UPA o sus metabolitos. También puede fortalecer el efecto terapéutico del UPA o de sus metabolitos.
Utilizaciones terapéuticas o contraceptivas del co-micronizado y de la composición farmacéutica según la presente invención
En un aspecto suplementario, la presente invención tiene también como objetivo un producto de co-micronización o una composición farmacéutica tales como se han descrito anteriormente para una utilización como medicamento. El producto de co-micronización o la composición según la invención están particularmente adaptados para una utilización como contraceptivo regular o contraceptivo de urgencia. También se pueden utilizar para el tratamiento o la prevención de trastornos hormonales, ginecológicos o endocrinos tales como el síndrome de Cushing. La composición o el producto de co-micronización según la invención se pueden utilizar, en particular, en el tratamiento
o la prevención de un trastorno ginecológico, preferentemente que afecta al útero, incluidos los trastornos ginecológicos benignos. Los trastornos ginecológicos engloban, sin estar limitados a ellos, los fibromas uterinos y sus síntomas, la adenomiosis, la endometriosis, los dolores asociados a la dislocación del endometrio, los sangrados uterinos excesivos.
Un objetivo suplementario de la invención es la utilización del producto de co-micronización según la invención para la preparación de un contraceptivo o para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de una cualquiera de las patologías anteriormente citadas.
La invención tiene también como objetivo un método de contracepción que comprende la administración a una paciente de una dosis contraceptiva del producto de co-micronización o de la composición farmacéutica según la invención.
Se entiende por "método de contracepción" un método que permite evitar un embarazo en una paciente en edad de procreación.
En este caso, se puede tratar de un método de contracepción de urgencia. En este caso, se administra preferentemente una dosis única a la paciente en un intervalo de tiempo adecuado después de la relación no protegida o mal protegida, en general en las 120 horas que siguen a la relación no protegida o mal protegida.
El método de contracepción también puede ser un método de contracepción regular, en la que la composición o el producto de co-micronización se administran de forma crónica y cíclica a la paciente o de forma continua mediante un dispositivo tal como un implante o un anillo vaginal.
De forma alternativa, el método de contracepción puede ser un método de contracepción llamado "a petición" tal como se describe en la solicitud internacional WO2010/119029. Finalmente la invención también tiene como objetivo un método de tratamiento de una enfermedad o un trastorno en un paciente que comprende la administración de una dosis terapéuticamente eficaz del producto de co-micronización o de la composición farmacéutica según la invención a un paciente, preferentemente de sexo femenino. El método terapéutico según la invención se refiere, preferentemente, a una cualquiera de las enfermedades o trastornos citados anteriormente.
Es evidente que para la implementación de los métodos y utilizaciones anteriormente descritos, el producto de comicronización y la composición farmacéutica según la invención pueden comprender una o varias de las características detalladas en la presente descripción.
Los siguientes ejemplos tienen como objetivo ilustrar más plenamente la invención sin por ello limitar su alcance.
EJEMPLOS
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La mezcla obtenida se ha micronizado en un micronizador (Fluid Energy Loop Mill) de acuerdo con las siguientes condiciones:
 Caudal de alimentación: 3 gr/min
 Presión Venturi: 40 PSI
5  Presión de trituración (Mill Pressure) de 10 a 120 PSI en función de la granulometría deseada.
La presión de trituración se ha modulado de forma que se modifique la granulometría del co-micronizado final. La granulometría-es decir la distribución del tamaño de las partículas -de los co-micronizados obtenidos se ha determinado por difracción láser (dispositivo: Malvern-Mastersizer 2000 SM SCIROCCO 2000, modelo óptico: Fraunhofer). Los co-micronizados se han preparado bien a partir de acetato de ulipristal micronizado, bien a partir de
10 acetato de ulipristal no-micronizado. La tabla 6 siguiente presenta la granulometría de los lotes de co-micronizados obtenidos en función de la fuente de UPA y de la presión de trituración.
Tabla 6: Granulometría de los diferentes micronizados de UPA/SDS 1/1 preparados
Nº lote
Fuente de UPA D10 (µm) D50 (µm) D90 (µm)
1
2,54 21,35 143,89
2
No micronizado 0,79 3,32 10,03
3
0,69 2,48 6,00
4
Micronizado 0,51 1,36 3,76
 Disolución in vitro
15 Para cada lote de co-micronizado, se han preparado cápsulas de gelatina dura que comprenden 60 mg de comicronizado (es decir, 30 mg de UPA por cápsula). Los perfiles de disolución se han obtenido en las condiciones descritas en el ejemplo 1.
2. Resultados
 Incidencia de la fuente de UPA
20 La Figura 3 muestra la curva de disolución del co-micronizado de UPA/SDS obtenida a partir de UPA no micronizado (lote nº 3, Figura 3: círculo lleno) y la del co-micronizado de UPA obtenido a partir de una fuente de UPA micronizado (lote nº 4, Figura 3: triángulo vacío). Hay que destacar que los dos co-micronizados tienen una granulometría similar (ver lotes nº 3 y nº 4 -tabla 6). Los dos perfiles de disolución muestran que la naturaleza del UPA de partidamicronizado o no micronizado-no tiene una incidencia en las propiedades de disolución del co-micronizado final.
25  Incidencia de la granulometría del co-micronizado sobre la liberación del UPA
La tabla 7 siguiente y la Figura 3 ilustran los resultados de disolución in vitro obtenidos para los diferentes lotes de co-micronizado.
Tabla 7: Resultados de disolución in vitro obtenidos para los lotes de co-micronizados
Porcentajes de UPA liberado expresados con respecto a la cantidad inicial de UPA contenida por cápsula. (Valores medios de 3 experimentos)
Tiempo (min)
Lote nº 3 Lote nº 2 Lote nº 1
0
0
0
0
3
18 12,2 6,7
5
54,1 47,4 23,0
7,5
89,7 85,0 44,0
10
93,9 92,9 53,9
15
95 96,1 64,7
20
95,3 96,8 71,8
30
95,7 97,4 75,3
45
95,9 98,0 78,0
60
96 98,5 79,5
Resulta que la velocidad de disolución y la tasa final de disolución del UPA para los lotes nº 3 (Figura 3, círculo lleno) y nº 2 (Figura 3, cuadrado vacío) son más elevadas que para el lote nº 1 (Figura 3, rombo lleno). Esto muestra que la 5 granulometría del co-micronizado puede tener una incidencia sobre la velocidad de disolución del UPA.
Para todos los efectos, se observará que el co-micronizado nº 1, a pesar de su granulometría gruesa, presenta una velocidad de disolución del UPA que es mucho más elevada que la observada para el UPA micronizado solo (es decir en ausencia de excipiente de co-micronización). Esto confirma, una vez más, el efecto específico de la comicronización en presencia de SDS sobre las propiedades de disolución in vitro del UPA.
10 Ejemplo 5: Estudios farmacocinéticos en ratas
El objetivo de este estudio es ilustrar que la co-micronización del acetato de ulipristal con el SDS permite mejorar el perfil farmacocinético, en particular la biodisponibilidad, del UPA en comparación con el UPA micronizado.
1. Material y método  Animales 15 El estudio de farmacocinética se ha realizado en ratas hembra OFA (SD) cuyo peso estaba comprendido entre 0,206 y 0,251 kg. Los animales se han dejado en ayunas 16 horas antes de la administración de las muestras. Los
animales se han colocado en jaulas cuya temperatura mantuvo entre 20 y 25ºC, siendo los ciclos día/noche de 12 h cada uno (6.00-18.00 h) y el aire estaba acondicionado por un sistema de ventilación.  Muestras de UPA
20 Las muestras ensayadas son las siguientes: -Co-micronizado de acetato de ulipristal/SDS relación 1/1 -Polvo de acetato de ulipristal micronizado en ausencia de cualquier excipiente (UPA micronizado solo)  Protocolo de administración Se ha administrado una cantidad determinada de polvo por intubación esofágica por medio de una cánula. El polvo
25 se ha introducido en el estómago de cada animal mediante un catéter. La dosis administrada corresponde a 4 mg de acetato de ulipristal por kg.  Extracciones
Se han realizado tomas de sangre de 300 µl a nivel de la yugular (izquierda o derecha) de las ratas. Para evitar una extracción sanguínea demasiado elevada, las ratas se han dividido en 3 grupos de 6 ratas tal como sigue:
Tabla 8: Planificación de las extracciones
Tiempo de extracción
Grupos de ratas
Nº 1
Nº 2 Nº 3
Pre-administración (Tps = 0)
X
10 min
X
15 min
X
20 min
X
30 min
X
45 min
X
1 h
X
1,25 h
X
1,5 h
X
2 h
X
2,5 h
X
3 h
X
4 h
X
6 h
X
10 h
X
16 h
X
24 h
X
36 h
X
5
Las muestras se han recogido en tubos con heparina y luego se centrifugan en una hora, 7-8 minutos a 1.600 g y 4ºC. Para cada tiempo de extracción se "acumula" el plasma de las 6 ratas del grupo  Métodos de dosificación del UPA en las muestras plasmáticas El acetato de ulipristal se ha dosificado por LC/MS/MS en las siguientes condiciones: 10 -Fase móvil: metanol/agua destilada (70/30, V/V) + 1% de ácido acético -Columna: BDS Hypersil fenilo, 100 x 2,1 mm, 5 µm -Modo de elución: isocrático -Caudal: 0,400 ml/min -Volumen de inyección: 10,0 µl 15 -Líquido de limpieza de la aguja: acetonitrilo/isopropanol/acetona (40/40/20, V/V/V)
2. Resultados
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imagen14
Tabla 13: Resultados de las disoluciones in vitro para los comprimidos nº 3 (invención), nº 4 (comparativo) y nº 5 (comparativo).
Porcentajes de disolución del UPA
Tiempo (min)
Comprimido nº 3 (invención) Comprimido nº 4 (comparativo) Comprimido nº 5 (comparativo)
0
0
0
0
3
6,8 12,6 26,7
5
54,3 56,2 43
7,5
79,2 60,5 46
10
87,2 62,6 47,8
15
88,9 65,4 49,6
20
89,8 67,5 50,9
30
90,9 70,7 52,7
45
92,1 74,7 55,3
60
93,1 78,3 57,3
Resulta que la velocidad y la tasa final de disolución del UPA para el comprimido según la invención (comprimido nº5 3) son más elevadas que las del comprimido nº 4 (mezcla de SDS y de UPA micronizado) y del comprimido nº 5 (UPA micronizado).
Estos resultados confirman el efecto específico de la co-micronización en presencia de un tensioactivo tal como el SDS sobre las propiedades de solubilización del UPA, incluso después de la incorporación en una composición farmacéutica.
10 A todos los efectos, se precisa que las composiciones según la invención ilustrados en las tablas 10 y 12 se pueden utilizar, por ejemplo, en contracepción regular o a petición, o incluso como medicamento, por ejemplo para el tratamiento de trastornos ginecológicos tales como el fibroma uterino.
Ejemplo 7: Ejemplos suplementarios de composiciones según la invención
La tabla 14 siguiente presenta un ejemplo suplementario de una composición según la invención. Esta composición 15 se puede preparar y conformar por compresión directa.
Tabla 14: Ejemplo suplementario de una composición según la invención
Composición
mg/comprimido % másico
Co-micronizado de UPA/SDS 1/1
60 (de ellos 30 mg de UPA) 40
Celulosa microcristalina
38,25 25,5
Manitol
43,5 29
Crospovidona
7,5 5
Estearato de magnesio
0,75 0,5
Total
150 100
Esta composición se puede utilizar como contraceptivo de urgencia.
Otros ejemplos de comprimidos se aportan a continuación. Estos comprimidos se pueden preparar por compresión directa.
Composición
mg/comprimido % másico
Co-micronizado de UPA/SDS 1/1
60,0 (de ellos 30 mg de UPA) 50
Lactosa
49,2 41
Crospovidona
9,6 8
Estearato de magnesio
1,2 1
Total
120,0 100
Composición
mg/comprimido % másico
Co-micronizado de UPA/SDS 1/1
8,00 (de ellos 4 mg de UPA) 12,5
Lactosa
28,80 45
Manitol
20,48 32
Croscarmelosa de sodio
6,40 10
Estearato de magnesio
0,32 0,5
Total
64,00 100
Composición
mg/comprimido % másico
Co-micronizado de UPA/SDS 1/1
20,0 (de ellos 10 mg de UPA) 25
Lactosa
32,0 40
Celulosa microcristalina
22,4 28
Crospovidona
4,8 6
Estearato de magnesio
0,8 1
Total
80,0 100
Composición
mg/comprimido % másico
Co-micronizado de UPA/SDS 6/4
10,00 (es decir 6 mg de UPA) 6,7
Celulosa microcristalina
92,45 61,6
Manitol
43,50 29
Croscarmelosa de sodio
2,55 1,7
Estearato de magnesio
1,50 1
Total
150 100
Composición
mg/comprimido % másico
Co-micronizado de UPA/SDS 7/3
42,85 (de ellos 30 mg de UPA) 30,6
Celulosa microcristalina
45,40 32,4
Manitol
43,5 31,1
Crospovidona
7,5 5,4
Estearato de magnesio
0,75 0,5
Total
140 100

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