RS55429B1 - Proizvod komikronizacije koji obuhvata ulipristal acetat - Google Patents

Proizvod komikronizacije koji obuhvata ulipristal acetat

Info

Publication number
RS55429B1
RS55429B1 RS20161080A RSP20161080A RS55429B1 RS 55429 B1 RS55429 B1 RS 55429B1 RS 20161080 A RS20161080 A RS 20161080A RS P20161080 A RSP20161080 A RS P20161080A RS 55429 B1 RS55429 B1 RS 55429B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
upa
active ingredient
product
cochronization
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RS20161080A
Other languages
English (en)
Inventor
Florian Battung
Pierre-Yves Juvin
Jérôme Hecq
Aude Colin
Original Assignee
Hra Pharma Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hra Pharma Lab filed Critical Hra Pharma Lab
Publication of RS55429B1 publication Critical patent/RS55429B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thyristors (AREA)
  • Circuit Arrangements For Discharge Lamps (AREA)
  • Emergency Protection Circuit Devices (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblast pronalaska
[0001]Ovaj pronalazak odnosi se na novi galenski oblik ulipristal acetata, preciznije na proizvod komikronizacije, i na farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuti galenski oblik.
Tehnička pozadina pronalaska
[0002]Ulipristal acetat (skraćeno kao UPA) odgovara 17a-acetoksi-11(S-[4-(N,N-dimetilamino)-fenil]-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionu (IUPAC nomenklatura) i ima sledeću hemijsku formulu:
[0003]Njegova sinteza je opisana,inter alia,u patentu EP 0 422 100 i u patentnoj prijavi EP 1 602 662.
[0004]Ulipristal acetat je sintetički selektivni modulator progesteronskih receptora. Na osnovu svog delovanja na progesteronski receptor, ulipristal acetat može da vrši kontraceptivno dejstvo inhibiranjem ili odlaganjem ovulacije. Klinička ispitivanja pokazala su da ulipristal acetat, dat u jediničnoj dozi od 30 mg, omogućava da se spreči neželjena trudnoća kada se daje u okviru 120 sati nakon nezaštićenog ili nedovoljno zaštićenog seksualnog odnosa (Glasier et al., Lancet. 2010, 375(9714):555-62; Fine et al., Obstet Gvnecol. 2010, 115:257-63). Ulipristal acetat je prema tome odobren kao hitan kontraceptiv i prodaje se pod trgovačkim nazivom EllaOne® u Evropi.
[0005]Druge terapeutske primene ulipristal acetata predložene su u stanju tehnike. Nedavne kliničke probe pokazale su da hronično davanje ulipristal acetata (od 5 mg ili 10 mg po danu) omogućava značajno smanjenje simptoma povezanih sa fibromima materice i obezbeđuje terapeutsku korist koja je veća od one uobičajenim tretmanom, odnosno leuprolid acetatom (Donnez et al., N Engl J Med. 2012; 366(5):421-32.). Na osnovu ovih kliničkih proba, odobren je od strane Evropske Medicinske Agencije (EMEA), u Februaru 2012, zaštićen Esmya ® (5mg ulipristal acetata) za preopereativno tretiranje simptoma povezanih sa fibromima materice.
[0006]Farmaceutske kompozicije na tržištu trenutno obuhvataju ulipristal acetat u mikroniziranom obliku.
[0007]Zaštićen Esmya® obezbeđen je u obliku neobložene tablete koja obuhvata 5 mg mikroniziranog ulipristal acetata kombinovanog sa sledećim ekscipijensima: mikrokristalnom celulozom, manitolom, natrijum kroskarmelozom, talkom i magnezijum stearatom.
[0008]EllaOne® je, u međuvremenu, obezbeđen u obliku neobložene tablete koja obuhvata 30 mg mikroniziranog ulipristal acetata i sledeće ekscipijense: laktozu monohidrat, povidon K30, natrijum kroskarmelozu i magnezijum stearat.
[0009]Dodatne farmaceutske kompozicije opisane su u međunarodnoj prijavi WO 2010/066749.
[0010]Razvoj novih galenskih oblika pogodnih za davanje ulipristal acetata ostaje glavni izazov za terapeutske i kontraceptivne primene ulipristal acetata.
[0011]U vezi sa tim, danas postoji potreba za novim farmaceutskim formulacijama koje sadrže ulipristal acetat i koje imaju pogodna svojstva oslobađanja i pogodnu bioraspoloživost.
Sažetak pronalaska
[0012]Predmet ovog pronalaska je proizvod komikronizacije koji obuhvata (i) aktivni sastojak izabran iz grupe koja se sastoji od ulipristal acetata, metabolita ulipristal acetata i njihovih mešavina, i (ii) farmaceutski prihvatljiv čvrsti surfaktant.
[0013]U određenim ostvarenjima, proizvod komikronizacije prema ovom pronalasku ima jednu ili više od sledećih karakteristika: - maseni odnos između aktivnog sastojka i surfaktanta uključen je u opsegu od 0,1 do 10, poželjno 0,5 do 4, - surfaktant je izabran od C8-C2oalkil sulfatnih soli i njihovih mešavina, poželjno natrijum dodecil sulfat, - aktivni sastojak je izabran iz grupe koja se sastoji od ulipristal acetata, 17a-acetoksi-11 (S-(4-N-metilamino-fenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona, 17a-acetoksi-11 (3-(4-amino-fenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona i njihovih mešavina, i/ili - d50 manje od 20 pm, poželjno manje od 15 pm, i/ili d90 manje od 50 pm, poželjno manje od 40 pm.
[0014]Predmet ovog pronalaska je takođe postupak za pripremanje proizvoda komikronizacije kao što je prethodno definisano, koji obuhvata faze koje se sastoje od: a) obezbeđivanja aktivnog sastojka izabranog iz grupe koja se sastoji od ulipristal acetata, metabolita ulipristal acetata i njihovih mešavina,
b) umešavanja aktivnog sastojka iz faze a) sa surfaktantom i
c) komikroniziranja mešavine dobijene u fazi b).
[0015]Aktivni sastojak u fazi a) može da bude u mikroniziranom ili nemikroniziranom
obliku.
[0016]Dodatni predmet ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja obuhvata proizvod komikronizacije kao što je prethodno definisano i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je poželjno izabran iz grupe koja se sastoji od razblaživača, veziva, sredstva za tečenje, lubrikanta, dezintegranta i njihovih mešavina.
[0017]U određenim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija obuhvata:
- 0,5% do 80% proizvoda komikronizacije,
- 0% do 10% dezintegranta,
-15% do 95% razblaživača, i
- 0% do 5% lubrikanta,
pri čemu su procentualni udeli izraženi kao maseni procenti u odnosu na ukupnu masu kompozicije.
[0018]Poželjno, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku obuhvata od 1 mg do 100 mg, poželjno od 1 mg do 40 mg aktivnog sastojka po doznoj jedinici. Poželjno je da je davanje oralno i može da bude u obliku praška, granule, obložene ili neobložene
tablete ili kapsule.
[0019]Takođe, predmet ovog pronalaska je takođe proizvod komikronizacije ili farmaceutska kompozicija, kao što je prethodno definisano, za upotrebu kao kontraceptiv, na primer, kao redovan kontraceptiv ili kao hitan kontraceptiv.
[0020]Konačno, predmet ovog pronalaska je takođe proizvod komikronizacije ili farmaceutska kompozicija, kao što je prethodno definisano, za upotrebu u tretiranju ili prevenciji ginekološkog poremećaja, poželjno uticaja na matericu.
Slike
[0021] FIG. 1prikazuje krivein vitrorastvaranja za različite komikronizante (videti Primer 1 u daljem tekstu): UPA/SDS 7/3 (prazan kvadrat), UPA/koIlicoat® IR 7/3 (ispunjen kvadrat), UPA/limunska kiselina monohidrat 7/3 (prazan trougao), UPA/fumarna kiselina 7/3 (prazan krug). Kontrolni eksperiment: mikroniziran UPA (sam - u odsustvu ekscipijensa) (ispunjen romb). Ordinata: procentualni udeo oslobođenog UPA (%), apscisa: vreme u minutima.FIG.2 prikazuje krivein vitrorastvaranja za različite komikronizante (videti Primer 1 u daljem tekstu): UPA/SDS 7/3 (prazan kvadrat), UPA/SDS 6/4 (ispunjen krug), UPA/SDS 5/5 (ispunjen kvadrat), UPA/SDS/vinska kiselina 6/3/1 (prazan trougao), Kontrolni eksperiment: mikroniziran UPA (sam - u odsustvu ekscipijensa - (ispunjen romb)). Ordinata: procentualni udeo oslobođenog UPA (%), apscisa: vreme u minutima.FIG.3 prikazuje krivein vitrorastvaranja za različite šarže komikronizanta UPA/SDS 1/1 koje se razlikuju u smislu njihove granulometrije i/ili izvora UPA (videti Primer 3 u daljem tekstu): šarža br. 1 (ispunjen romb), šarža br. 2 (prazan kvadrat), šarža br. 3 (ispunjen krug), šarža br. 4 (prazan trougao), kontrolni eksperiment: mikroniziran UPA (sam - u odsustvu ekscipijensa - (ispunjen kvadrat)). Ordinata: procentualni udeo oslobođenog UPA (%), apscisa: vreme u minutima.FIG.4 prikazuje krivein vitrorastvaranja za tablete koje obuhvataju komikronizant UPA/SDS 1/1 (videti Primer 6 u daljem tekstu): Tableta br. 1 (ispunjen romb), Tableta br. 2 (prazan trougao), ordinata: procentualni udeo oslobođenog UPA (%), apscisa:
vreme u minutima.
Detaljan opis pronalaska
Proizvod komikronizacije prema ovom pronalasku i postupak pripremanja
[0022]Na kraju dugog istraživanja, prijavilac je pokazao da je moguće da se značajno poboljšain vitrorastvaranje iin vivobioraspoloživost ulipristal acetata (u daljem tekstu UPA) zahvaljujući tehnologiji komikronizacije.
[0023]Iznenađujuće, prijavilac je pokazao da proizvod koji je dobijen komikronizacijom ulipristal acetata sa natrijum dodecil sulfatom (takođe u daljem tekstu pod nazivom SDS ili natrijum lauril sulfat) ima brzinuin vitrorastvaranja koja je značajno veća od one kada je UPA mikroniziran sam, u odsustvu ekscipijensa. Ovo povećanje brzine rastvaranja UPA takođe je primećeno kada je proizvod komikronizacije ugrađen u farmaceutsku kompoziciju (videti Primer 6 u daljem tekstu). Pozitivno dejstvo komikronizacije na svojstva UPA potvrđeno jein vivou farmakokinetičkim ispitivanjima sprovedenim kod životinja od strane prijavioca. Ova ispitivanja pokazala su da proizvod komikronizacije UPA/SDS ima bioraspoloživost i brzinu apsorpcije za UPA koje su više nego one primećene za UPA u mikroniziranom obliku (videti Primer 5 u daljem tekstu).
[0024]Zahvaljujući njegovim poboljšanim farmakokinetičkim svojstvima, očekuje se da proizvod komikronizacije omogući da se smanje doze UPA koje se daju radi dobijanja željenog terapeutskog ili kontraceptivnog dejstva. Smanjenje doze UPA trebalo bi da omogući,inter alia,povećanje bezbednosti, naročito sigurnosti, krajnjih farmaceutskih kompozicija. Prijavilac pokazuje da se brzina rastvaranja i farmakokinetička svojstva UPA u proizvodu komikronizacije naročito poboljšavaju kada se koristi surfaktant, naročito natrijum dodecil sulfat, kao ekscipijens komikronizacije. Značajno, komikronizacija ne dovodi sistematično do poboljšanja svojstva rastvaranja UPA. Ekscipijensi komikronizacije ispitivani od strane prijavioca u Primeru 1 u daljem tekstu, koji nisu surfaktanti, pokazalo se da su neefikasni u poboljšanju svojstvain vitrorastvaranja UPA.
[0025]Naročito, suprotno onome što je iskusan stručnjak mogao da očekuje u vezi sa svojstvima rastvaranja UPA u kiseloj sredini, komikronizacija UPA sa nekom organskom kiselinom dovodi do očiglednog smanjenja brzinein vitrorastvaranja (videti Primer 1 u daljem tekstu). Osim toga, prijavilac je pokazao da proizvod dobijen bliskim umešavanjem SDS i mikroniziranog UPA pokazuje svojstvain vitrorastvaranja koja su lošija u odnosu na ona proizvoda koji se dobija u komikronizaciji pomenute mešavine (videti Primer 2), čak i nakon ugradnje u farmaceutsku kompoziciju (videti Primer 6). Svi ovi rezultati ističu da poboljšanje svojstava rastvaranja UPA u komikronizantima rezultira od specifične kombinacije (i) tehnologije komikronizacije i (ii) upotrebe surfaktanta, naročito SDS, kao ekscipijensa komikronizacije.
[0026]Prema tome, predmet ovog pronalaska je novi galenski oblik, preciznije proizvod komikronizacije koji obuhvata: aktivni sastojak izabran iz grupe koja se sastoji od ulipristal acetata, metabolita
ulipristal acetata i njihovih mešavina, i
- farmaceutski prihvatljiv čvrsti surfaktant.
[0027]Kao proizvod komikronizacije (takođe u daljem tekstu naznačen kao komikronizant) podrazumeva se proizvod dobijen mikronizacijom mešavine koja obuhvata aktivni sastojak i najmanje jedan ekscipijens. U ovom slučaju, to je čvrsta mešavina u obliku praška.
[0028]U kontekstu ovog pronalaska, izraz "mikronizacija" podrazumeva postupak koji omogućava da se smanji veličina čestica praška, na primer mlevenjem. Smanjenje veličine čestica materijalizuje se smanjenjem od najmanje 10% parametra izabranog od d50, d10 i d90. Smanjenje od "najmanje 10%" obuhvata smanjenje od najmanje 20%, od najmanje 30%, od najmanje 40%, od najmanje 50%.
[0029]Mikronizacija može da se izvede pomoću komercijalno dostupnih uređaja, kao što su loptasti ili vazdušni mlazni mlinovi.
[0030]U kontekstu ovog pronalaska, izraz "mikroniziran proizvod" podrazumeva proizvod koji je u obliku praška koji ima d90 manje od 50 pm. Prema tome, poželjno, proizvod komikronizacije prema ovom pronalasku ima d90 manje od 50 pm.
[0031]UPA metaboliti opisani su,inter alia,u Attardi et al., Journal of Steroid Biochemistrv and Molecular Biologv, 2004, 88: 277-288 i ilustrovani u daljem tekstu:
[0032]Poželjno, metabolit ulipristal acetata izabran je od: - 17a-acetoksi-11 B-(4-N-metilamino-fenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona (monodemetilovani derivat) i - 17a-acetoksi-11(S-(4-amino-fenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona (didemetilovani derivat).
[0033]U jednom poželjnom ostvarenju komikronizanta prema ovom pronalasku, aktivni sastojak izabran je iz grupe koja se sastoji od 17a-acetoksi-11(3-(4-N-metilamino-fenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona, 17a-acetoksi-11 (3-(4-amino-fenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona, ulipristal acetata i njihovih mešavina.
[0034]Farmaceutski prihvatljiv surfaktant poželjno je izabran od surfaktanata koji se obično koriste u galenskim preparatima koji mogu da se podvrgnu komikronizaciji, i njihovih mešavina. Izraz "čvrst surfaktant" podrazumeva surfaktant koji je u čvrstom stanju na temperaturi sredine, tj. obično na približno 20°C. U izvesnim povoljnim ostvarenjima, surfaktant ima visoku temperaturu topljenja, poželjno iznad 50°C i čak poželjnije iznad 100°C. Poželjno, surfaktant je izabran od C8-C2o, poželjno C10-C14alkil sulfatnih soli, i njihovih mešavina.
[0035]U jednom povoljnom ostvarenju, surfaktant je izabran od dodecil sulfatnih soli, poželjno njegovih soli alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, kao što su natrijumove, magnezijumove ili kalcijumove soli.
[0036]Kao što je iscrpno pokazano primerima ove prijave, surfaktant koji je naročito pogodan za dobijanje proizvoda komikronizacije prema ovom pronalasku je SDS, tj. natrijum dodecil sulfat, takođe poznat kao natrijum lauril sulfat (skraćenica SLS). Prema tome, u poželjnom ostvarenju, surfaktant je natrijum dodecil sulfat.
[0037]U drugim ostvarenjima, proizvod komikronizacije prema ovom pronalasku obuhvata: - aktivni sastojak izabran iz grupe koja se sastoji od 17a-acetoksi-11 B-[4-N-metilamino-fenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona, 17a-acetoksi-11 B-[4-amino-fenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona, ulipristal acetata i njihovih mešavina, poželjno ulipristal acetata, i
- natrijum dodecil sulfat kao ekscipijens komikronizacije.
[0038]Maseni odnos između aktivnog sastojka i surfaktanta uopšteno je uključen u opseg od 0,1 do 10, poželjno od 0,5 do 4. Maseni odnos aktivni sastojak/surfaktant od 0,5 do 4 obuhvata maseni odnos od 0,5 do 1, od 1 do 1,5, od 1,5 do 2, od 2 do 2,5, od 3 do 3,5, i od 3,5 do 4.
[0039]Poželjno, maseni odnos aktivni sastojak/surfaktant je uključen u opseg od 0,8 do 2,5. Pogodan maseni odnos aktivni sastojak/surfaktant je, na primer, maseni odnos u opsegu od 0,8 do 1,2, kao što je maseni odnos 1. Kao što je prikazano u primerima, granulometrija (tj. raspodela čestica po veličini) proizvoda komikronizacije može da ima dejstvo na svojstva rastvorljivosti UPA. Poželjno je da d50 proizvoda komikronizacije bude manje od 25 pm, poželjno manje od 20 pm, ili čak manje od 15 pm.
[0040]d50 manje od 15 um obuhvata d50 manje od 12 um, od 11 um, od 10 um, od 9 um, od 8 um, od 7 um, od 6 um, od 5 um, od 4 um.
[0041]Takođe je poželjno da d90 proizvoda komikronizacije bude manje od 50 pm, ili čak manje od 40 pm. d90 manje od 40 pm obuhvata d90 manje od 38 pm, od 37 pm, od 36 pm, od 35 pm, od 34 pm, od 33 pm, od 32 pm, od 31 pm, od 30 pm, od 29 pm, od 28 pm, od 27 pm, od 26 pm, od 25 pm, od 24 pm, od 23 pm, od 22 pm, od 21 pm, od 20 pm, od 19 pm, od 18 pm, od 17 pm, od 16 pm, od 15 pm, od 14 pm, od 13 pm, od
12 pm, od 11 pm, od 10 pm.
[0042]U određenim ostvarenjima, proizvod komikronizacije prema ovom pronalasku okarakterisan je time što njegova granulometrija ima:
- d50 manje od 20 pm, poželjno manje od 15 pm, i/ili
- d90 manje od 50 pm, poželjno manje od 40 pm i čak poželjnije manje od 30 pm.
[0043]Na primer, komikronizant prema ovom pronalasku može da ima d50 manje od 5 pm i/ili d90 manje od 15 pm.
[0044]d10 komikronizanta prema ovom pronalasku uopšteno je veći od 0,05 pm. U kontekstu ovog pronalaska, "d50 manje od X pm" znači da najmanje 50% čestica komikronizanta ima veličinu manju od X pm. "d90 manje od Y pm" znači da najmanje 90% čestica komikronizanta ima veličinu manju od Y pm.
[0045]Slično, "d10 veće od Z pm" znači da najmanje 90% čestica komikronizanta ima veličinu čestica veću od Z pm.
[0046]Granulometrija - tj. raspodela čestica po veličini -proizvoda komikronizacije, a naročito parametri d90, d50 i d10, mogu da se odrede bilo kojim postupkom koji je poznat stručnjaku iz ove oblasti. Poželjno, koristiće se laserska difrakcija. Primer 3 u daljem tekstu predlaže uslove za realizaciju ovog postupka.
[0047]U određenim ostvarenjima, komikronizant može da obuhvata jedan ili više ekscipijenasa dodatno surfaktantu. Jedan ili više dodatnih ekscipijenasa mogu da se izaberu od razblaživača, veziva, dezintegranta i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, jedan ili više dodatnih ekscipijenasa su polimerni. Na primer, mogu da budu izabrani od polimera i kopolimera N-vinil-2-pirolidona, kao što su kopovidon, povidon ili krospovidon.
[0048]U određenim posebnim ostvarenjima, komikronizant prema ovom pronalasku obuhvata: - aktivni sastojak izabran iz grupe koja se sastoji od ulipristal acetata, metabolit ulipristal acetata i njihovih mešavina,
- farmaceutski prihvatljiv čvrsti surfaktant, poželjno SDS, i
- dodatni ekscipijens izabran iz grupe koja se sastoji od polimera i kopolimera N-vinil-2-pirolidona i njihovih mešavina, poželjno krospovidona, povidona i njihovih mešavina.
[0049]Dodatni ekscipijens može da bude prisutan u količini koja odgovara masenom odnosu "aktivni sastojak/dodatni ekscipijens" od 0,1 do 10, poželjno od 0,5 do 4.
[0050]U jednom dodatnom ostvarenju, komikronizant je bez dodatnog ekscipijensa, tj. bez ekscipijensa koji nije surfaktant. Naročito, komikronizant prema ovom pronalasku može da se sastoji od aktivnog sastojka i surfaktanta.
[0051]Kao što je ilustrovano u primerima, proizvod komikronizacije poboljšava svojstva u smislu bioraspoloživosti iin vitrorastvaranja aktivnog sastojka. U određenim ostvarenjima, proizvod komikronizacije prema ovom pronalasku okarakterisan je time što se najmanje 80% aktivnog sastojka sadržanog u njemu oslobađa u okviru 30 minuta kada se pomenuti proizvod komikronizacije podvrgne ispitivanjuin vitrorastvaranja, poželjno kao što je definisano u Evropskoj Farmakopeji §2.9.3.
[0052]Ispitivanjein vitrorastvaranja može da se izvede korišćenjem bilo kog komercijalno dostupnog uređaja koji obuhvata lopatice. Primer 1 u daljem tekstu predstavlja primenjene uslove za određivanje brzinein vitrorastvaranja komikronizanta prema ovom pronalasku. Ukratko, količina komikronizanta koja predstavlja 30 mg aktivnog sastojka stavlja se u želatinsku kapsulu. Ova kapsula se zatim stavlja u 900 ml medijuma puferovanog do gastrične pH, koji sadrži 0,1% SDS, na 37±0,5°C, i podvrgava se mešanju na 50 obrtaja u minuti (o/min) (brzina obrtanja lopatica uređaja za rastvaranje). Rastvaranje aktivnog sastojka u medijumu može da se prati pomoću spektrofotometrije na maksimalnoj talasnoj dužini apsorpcije. Gastrična pH je obično pH od 1 do 3.
[0053]Predmet ovog pronalaska je takođe postupak za pripremanje komikronizanta opisanog gore koji obuhvata faze koje se sastoje od: a) obezbeđivanja aktivnog sastojka izabranog iz grupe koja se sastoji od ulipristal acetata, metabolita ulipristal acetata i njihovih mešavina, b) umešavanja aktivnog sastojka iz faze a) sa farmaceutski prihvatljivim surfaktantom i
c) mikroniziranja mešavine dobijene u fazi b).
[0054]Kao što je prikazano u primerima, aktivni sastojak obezbeđen u fazi a) može da
bude u mikroniziranom ili nemikroniziranom obliku. Osim toga, aktivni sastojak može da bude amorfni ili kristalni. Poželjno, aktivni sastojak obezbeđen u fazi a) je u kristalnom obliku.
[0055]Surfaktant korišćen u fazi b) može da bude nemikroniziran ili mikroniziran.
[0056]Faza mikronizacije c) može da se izvrši korišćenjem komercijalno dostupnog sistema mikronizacije. Naročito to može da bude vazdušni mlazni mlin ili loptasti mlin. Stručnjaci iz ove oblasti, zahvaljujući njihovom opštem znanju i izvođenju rutinskih eksperimenata, moći će da odrede uslove za izvođenje faze c) da bi se dobio proizvod komikronizacije koji ima željenu granulometriju. Na primer, kada se faza c) izvodi korišćenjem vazdušnog mlaznog mlina, iskusan stručnjak moći će da menja protok napajanja praškom i pritisak vazdušnih mlazeva da bi se podesila granulometrija krajnjeg komikronizanta.
Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku
[0057]Proizvod komikronizacije uglavnom je namenjen za terapeutsku ili kontraceptivnu primenu. Za ovu svrhu, može da se daje direktno ili da se umetne u neku napravu za davanje kao što je vaginalni prsten, flaster, intrauterini uređaj ili implant.
[0058]Uopšteno, proizvod komikronizacije prema ovom pronalasku umetnut je u farmaceutsku kompoziciju tako da se olakša njegovo davanje. Prema tome, dodatni predmet ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja obuhvata proizvod komikronizacije kao što je prethodno definisano i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0059]Iskusan stručnjak moći će da odabere jedan ili više ekscipijenasa koji će se kombinovati sa proizvodom komikronizacije prema krajnjem obliku farmaceutske kompozicije, poželjanom putu davanja i poželjnom profilu oslobađanja aktivnog sastojka. Za ovu svrhu, iskusan stručnjak moći će da se uputi na sledeće referentne radove: Remington: The Science and Practice of Pharmacv (Lippincott VVilliams & VVilkins; Twenty first Edition, 2005) et, Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association (Pharmaceutical Press; 6th revised edition, 2009).
[0060]Farmaceutska kompozicija i komikronizant prema ovom pronalasku može da se daje bilo kojim putem, a naročito oralnim, bukalnim, nazalnim, sublingvalnim, vaginalnim, intrauterinim, rektalnim, transdermalnim ili parenteralnim putem, na primer intravenoznom injekcijom. Poželjni putevi davanja su bukalni, oralni, intrauterini i vaginalni putevi.
[0061]Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može da bude u bilo kom obliku, na primer u obliku tablete, praška, kapsule, pilule, supozitorije, vaginalne supozitorije, suspenzije, vodenog, alkoholnog ili uljanog rastvora, sirupa, gela, masti, emulzije, liofilizata ili oralnog disperzibilnog filma. Put davanja i galenski oblik farmaceutske kompozicije može da zavisi od željenog terapeutskog ili kontraceptivnog dejstva.
[0062]U određenim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može da se umetne u uređaj koji omogućava produženo davanje aktivnog sastojka. Farmaceutska kompozicija može naročito da se umetne u vaginalni prsten, u intrauterini uređaj, u flaster, na primer transdermalni ili mukoadhezivni flaster, ili u implant, na primer implant kontraceptivnog tipa. Za primere vaginalnih prstenova pogodnih za realizaciju ovog pronalaska, može se pozvati na prijavu WO 2006/10097.
[0063]U dodatnim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je u čvrstom obliku. Poželjno, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je čvrsta supstanca i namenjena je za oralno davanje.
[0064]U određenim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku se karakteriše time što je farmaceutski prihvatljiv ekscipijens izabran iz grupe koja se sastoji od razblaživača, veziva, sredstva za tečenje, lubrikanta, dezintegranta i njihovih mešavina.
[0065]Za svrhe ovog pronalaska, razblaživač može da bude jedno ili više jedinjenja koja mogu da doprinesu zgušnjavanju aktivnog sastojka tako da se dobije željena masa. Razblaživači obuhvataju neorganske fosfate, monosaharide i poliole kao što su ksilitol, sorbitol, laktoza, galaktoza, ksiloza ili manitol, disaharide kao što je saharoza, oligosaharide, polisaharide kao što su celuloza i njeni derivati, škrobovi, i njihove mešavine. Razblaživač može da bude u anhidrovanom ili hidratisanom obliku. Na primer, pogodan razblaživač može da bude odabran od mikrokristalne celuloze, manitola, laktoze i njihovih mešavina.
[0066]Vezivo može da bude jedno ili više jedinjenja koja mogu da poboljšaju agregaciju aktivnog sastojka sa razblaživačem. Ovo uključuje, na primer veziva kao što su hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, povidon (polivinilpirolidon), kopolimeri N-vinil-2-pirolidona i vinil acetata (kopovidon), i njihove mešavine.
[0067]Lubrikant može da bude jedna ili više komponenata koje mogu da spreče probleme povezane sa pripremanjem suvih galenskih oblika, kao što su problemi lepljenja i/ili zatezanja koji se primećuju u mašinama tokom sabijanja ili punjenja. Poželjni lubrikanti su masne kiseline ili derivati masnih kiselina, kao što su kalcijum stearat, gliceril monostearat, gliceril palmitostearat, magnezijum stearat, cink stearat, ili stearinska kiselina, polialkilen glikoli, naročito polietilen glikol, natrijum benzoat ili talk. Lubrikanti koji su poželjni prema ovom pronalasku su stearatne soli i njihove mešavine. Pogodan lubrikant je, na primer, magnezijum stearat.
[0068]Sredstvo za tečenje opciono korišćeno prema ovom pronalasku može da bude izabrano od jedinjenja koja sadrže silicijum, na primer talk, anhidrovana koloidna silika ili istaložena silika.
[0069]Dezintegrant može da se koristi da poboljša oslobađanje aktivnog sastojka. Može da se izabere, na primer, od umreženog polivinilpirolidona (krospovidon), umrežene karboksi metil celuloze (kao što je natrijum kroskarmeloza) ili neumrežene karboksi metil celuloze, škrobova i njihovih mešavina. Dezintegrant je poželjno izabran iz grupe koja se sastoji od natrijum kroskarmeloze, krospovidona i njihovih mešavina.
[0070]U određenim ostvarenjima, kompozicija prema ovom pronalasku obuhvata:
- 0,5% do 80% proizvoda komikronizacije kao što je prethodno definisano,
- 0% do 10% dezintegranta,
-15% do 95% razblaživača, i
- 0% do 5% lubrikanta,
pri čemu su procentualni udeli izraženi kao maseni procenti u odnosu na ukupnu masu kompozicije.
[0071]Kompozicija prema ovom pronalasku može dodatno da se karakteriše time što obuhvata od 0 mas.% do 20 mas.% veziva, i od 0 mas.% do 5 mas.% sredstva za tečenje.
[0072]U drugim ostvarenjima, kompozicija prema ovom pronalasku obuhvata:
- 1 % do 65% proizvoda komikronizacije kao što je prethodno definisano,
- 0% do 10% dezintegranta, poželjno izabranog od natrijum kroskarmeloze, krospovidona i njihovih mešavina, - 25% do 95% razblaživača, poželjno izabranog od manitola, laktoze, mikrokristalne celuloze i njihovih mešavina i
- 0% do 5% lubrikanta, poželjno stearata, kao što je magnezijum stearat,
pri čemu su procentualni udeli izraženi kao maseni procenti u odnosu na ukupnu masu kompozicije.
[0073]U jednom dodatnom ostvarenju, kompozicija prema ovom pronalasku obuhvata:
- 1% do 45% proizvoda komikronizacije,
- 0% do 10% dezintegranta, poželjno izabranog od natrijum kroskarmeloze, krospovidona i njihovih mešavina, - 40% do 95% razblaživača, poželjno izabranog od manitola, laktoze, mikrokristalne celuloze i njihovih mešavina, i
- 0% do 3% lubrikanta, poželjno stearata, kao što je magnezijum stearat.
[0074]Na primer, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može da obuhvata od:
- 1 mas.% do 10 mas.% proizvoda komikronizacije,
- 80 mas.% do 95 mas.% razblaživača,
- 1 mas.% do 8 mas.% dezintegranta, i
- 0,1% do 2% lubrikanta,
pri čemu su procentualni udeli izraženi kao maseni procenti u odnosu na ukupnu masu kompozicije.
[0075]Dalji primer je farmaceutska kompozicija koja obuhvata:
- 35 mas.% do 45 mas.% proizvoda komikronizacije,
- 50 mas.% do 60 mas.% razblaživača,
- 1 mas.% do 8 mas.% dezintegranta, i
- 0,1% do 2% lubrikanta,
pri čemu su procentualni udeli izraženi kao maseni procenti u odnosu na ukupnu masu kompozicije. Podrazumeva se da, u primerima gore opisanim, proizvod komikronizacije poželjno obuhvata ulipristal acetat kao aktivni sastojak i natrijum dodecil sulfat kao surfaktant u masenom odnosu od 0,8 do 2,5. Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može takođe da obuhvata jedan ili više ekscipijenasa dodatno gore pomenutim ekscipijensima. Jedan ili više dodatnih ekscipijenasa mogu da budu izabrani iz grupe koja se sastoji od agenasa za oblaganje, kao što su agensi za oblaganje koji su na bazi polivinil alkohola ili hidroksipropilmetilceluloze, pigmenata kao što su aluminijum oksid ili gvožđe oksid, aroma, agenasa za vlaženje, voskova, disperzanata, stabilizatora i konzervanasa.
[0076]U određenim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je bez veziva i/ili sredstva za tečenje. U drugim ostvarenjima, SDS prisutan u proizvodu komikronizacije je jedini surfaktant prisutan u farmaceutskoj kompoziciji.
[0077]Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može da se pripremi prema bilo kom od postupaka koji se obično koriste za galenski preparat. Ovi postupci obično obuhvataju umešavanje proizvoda komikronizacije prema ovom pronalasku sa jednim ili više ekscipijenasa, zatim oblikovanje dobijene mešavine. Na primer, kada je u obliku tablete, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može da se pripremi direktnim sabijanjem ili sabijanjem nakon suve ili vlažne granulacije.
[0078]U gore opisanim ostvarenjima farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, proizvod komikronizacije se poželjno karakteriše time što obuhvata UPA i SDS, pri čemu je maseni odnos UPA/SDS od 0,5 do 4, poželjno od 0,8 do 2,5. Podrazumeva se da proizvod komikronizacije umetnut u farmaceutsku kompoziciju prema ovom pronalasku može da ima bilo koju od karakteristika opisanih u ovom opisu. Naročito, proizvod komikronizacije ima jednu ili više (1, 2, 3, 4 ili 5) od sledećih karakteristika:
i. aktivni sastojak je UPA, a surfaktant je SDS,
ii. maseni odnos aktivni sastojak/surfaktant je od 0,8 do 1,2,
iii. d50 proizvoda komikronizacije je manje od 20 pm, poželjno manje od 15 pm,
iv. d90 proizvoda komikronizacije je manje od 50 pm, poželjno manje od 40 pm, i
v. najmanje 80% aktivnog sastojka kojeg sadrži proizvod komikronizacije oslobađa se u okviru 30 minuta kada se pomenuti proizvod komikronizacije podvrgne ispitivanjuin vitrorastvaranja, poželjno pod sledećim uslovima:
- uređaj: uređaj za rastvaranje sa lopaticama,
- uzorak: želatinska kapsula koja sadrži količinu komikronizanta koja odgovara količini aktivnog sastojka od 30 mg, - medijum za rastvaranje: 900 ml vodenog rastvora puferovanog do gastrične pH koji sadrži 0,1% SDS,
- temperatura: 37±0,5°C, i
- brzina obrtanja lopatica: 50 obrtaja u minuti (o/min).
[0079]Sledeći dodatni primer prema ovom pronalasku je farmaceutska kompozicija koja obuhvata: - 4 mas.% do 10 mas.% proizvoda komikronizacije prema ovom pronalasku, poželjno obuhvata UPA i SDS u masenom odnosu UPA/SDS od 0,8 do 2,5, poželjno od 0,8 do 1,2, - 50 mas.% do 65 mas.% mikrokristalne celuloze i od 25 mas.% do 35 mas.% manitola kao razblaživača, - 1 mas.% do 8 mas.% krospovidona i/ili natrijum kroskarmeloze kao dezintegranta, i
- 0,1% do 2% magnezijum stearata kao lubrikanta.
[0080]Kao što je prethodno napomenuto, kompozicija prema ovom pronalasku može da bude u obliku praška, granule, obložene ili neobložene tablete, ili kapsule, a poželjno namenjena je za oralno davanje. U određenim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je u obliku neobložene tablete namenjene za oralno davanje.
[0081]Kompozicija prema ovom pronalasku može da bude farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim, neposrednim, produženim ili odloženim oslobađanjem. Poželjno, kompozicija prema ovom pronalasku je kompozicija sa neposrednim oslobađanjem.
[0082]Izraz "kompozicija sa neposrednim oslobađanjem" podrazumeva farmaceutsku kompoziciju okarakterisanu time što se najmanje 75% aktivnog sastojka inicijalno sadržanog u doznoj jedinici farmaceutske kompozicije oslobađa u okviru 45 minuta kada se pomenuta dozna jedinica podvrgne ispitivanjuin vitrorastvaranja, na primer kao što je definisano u Evropskoj Farmakopeji §2.9.3, a poželjno pod sledećim uslovima:
- uređaj za rastvaranje sa lopaticama,
- medijum za rastvaranje: vodeni rastvor puferovan do gastrične pH koja sadrži 0,1% SDS
- temperatura: 37±0,5°C, i
- brzina obrtanja: 50 o/min.
[0083]Zapremina medijuma za rastvaranje zavisi od količine aktivnog sastojka sadržanog u doznoj jedinici. Za doznu jedinicu koja obuhvata 5 mg aktivnog sastojka, koristi se 500 ml medijuma za rastvaranje. Za doznu jedinicu koja obuhvata 30 mg aktivnog sastojka, koristi se 900 ml medijuma za rastvaranje.
[0084]U određenim ostvarenjima, kompozicija prema ovom pronalasku okarakterisana je time što se najmanje 60%, ili čak najmanje 70% aktivnog sastojka prisutnog u doznoj jedinici oslobađa u okviru 20 minuta, kada se pomenuta dozna jedinica podvrgne ispitivanjuin vitrorastvaranja, pri čemu se poželjno izvodi pod uslovima opisanim gore.
[0085]Izraz "najmanje 70% aktivnog sastojka prisutnog u doznoj jedinici" obuhvata najmanje 72%, najmanje 74%, najmanje 76%, najmanje 78%, najmanje 80%, najmanje 82% i najmanje 86% aktivnog sastojka prisutnog u doznoj jedinici.
[0086]U određenim ostvarenjima, kompozicija prema ovom pronalasku okarakterisana je time što se najmanje 80% aktivnog sastojka prisutnog u doznoj jedinici oslobađa u okviru 20 minuta, kada se pomenuta dozna jedinica podvrgne ispitivanjuin vitrorastvaranja, pri čemu se poželjno izvodi pod uslovima opisanim gore.
[0087]Uopšteno, farmaceutska kompozicija obuhvata od 1 mg do 100 mg aktivnog sastojka po doznoj jedinici, poželjno od 1 mg do 40 mg, ili čak od 2 mg do 30 mg aktivnog sastojka po doznoj jedinici. Doza aktivnog sastojka zavisi od terapeutskog ili kontraceptivnog dejstva i od poželjnog režima davanja. Na primer, za određene primene, količina UPA po doznoj jedinici može da bude uključena u opsegu od 1 mg do 5 mg.
[0088]U hitnoj kontracepciji, aktivni sastojak može da bude prisutan u količini od 20 mg do 40 mg po doznoj jedinici.
[0089]U redovnoj kontracepciji, aktivni sastojak može da bude prisutan u količini od 2 mg do 5 mg po doznoj jedinici.
[0090]Za terapeutske upotrebe kao što je tretiranje fibroma materice, aktivni sastojak može da bude prisutan u količini od 3 mg do 15 mg po doznoj jedinici.
[0091]Doza aktivnog sastojka i režim davanja mogu takođe da zavise od ličnih parametara pacijenta, naročito mase, starosti, pola, opšteg zdravstvenog stanja, ishrane, od patoloških stanja od kojih pacijent boluje...
[0092]Konačno, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može da obuhvata dodatni aktivni sastojak. Ovaj dodatni aktivni agens može da izazove dejstvo različito od onog od UPA ili njegovih metabolita. Može takođe da pojača terapeutsko dejstvo UPA ili njegovih metabolita.
Terapeutske ili kontraceptivne upotrebe komikronizanta i farmaceutske kompozicije
prema ovom pronalasku
[0093]U dodatnom aspektu, predmet ovog pronalaska je takođe proizvod komikronizacije ili farmaceutska kompozicija kao što je prethodno opisano, za upotrebu kao lek. Proizvod komikronizacije ili kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodna za upotrebu kao redovan kontraceptiv ili hitan kontraceptiv. Takođe može da se koristi za tretiranje ili prevenciju hormonskih, ginekoloških ili endokrinih poremećaja, kao što je Kušingova bolest. Kompozicija ili proizvod komikronizacije prema ovom pronalasku može da se koristi, naročito, u tretiranju ili prevenciji ginekološkog poremećaja, poželjno uticaja na matericu, uključujući benigne ginekološke poremećaje. Ginekološki poremećaji obuhvataju, bez ograničenja na, fibrome materice i njihove simptome, adenomiozu, endometriozu, bol povezan sa dislociranjem endometrijuma i prekomerno krvarenje materice. Dodatni predmet ovog pronalaska je upotreba proizvoda komikronizacije prema ovom pronalasku za pripremanje kontraceptiva ili za pripremanje leka namenjenog za tretiranje ili prevenciju bilo kojeg od gore pomenutih patoloških stanja.
[0094]Predmet ovog pronalaska je takođe postupak kontracepcije koji obuhvata davanje pacijentu kontraceptivne doze proizvoda komikronizacije ili farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku.
[0095]Izraz "postupak kontracepcije" podrazumeva postupak koji omogućava da se spreči pojava trudnoće kod žene u reproduktivnom dobu.
[0096]U ovom slučaju, to može da bude postupak hitne kontracepcije. U ovom slučaju, jedinična doza se poželjno daje pacijentu u okviru odgovarajućeg vremenskog perioda nakon nezaštićenog ili nedovoljno zaštićenog seksualnog odnosa, uopšteno u okviru 120 h nakon nezaštićenog ili nedovoljno zaštićenog seksualnog odnosa.
[0097]Postupak kontracepcije može takođe da bude postupak redovne kontracepcije, u kojem se kompozicija ili proizvod komikronizacije daju hronično i ciklično pacijentu ili neprekidno korišćenjem naprave kao što je implant ili vaginalni prsten.
[0098]Kao alternativa, postupak kontracepcije može da bude postupak kontracepcije "po potrebi" kao što je opisano u međunarodnoj prijavi WO 2010/119029. Konačno, predmet ovog pronalaska je takođe postupak za tretiranje bolesti ili poremećaja kod pacijenta koji obuhvata davanje terapeutski efektivne doze proizvoda komikronizacije ili farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku pacijentu, poželjno ženi. Terapeutski postupak prema ovom pronalasku poželjno se odnosi na bilo koju od gore pomenutih bolesti ili poremećaja.
[0099]Podrazumeva se da za sprovođenje postupaka i upotreba opisanih gore, proizvod komikronizacije i farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku mogu da obuhvataju jednu ili više karakteristika detaljno objašnjenih u ovom opisu.
[0100]Cilj primera u daljem tekstu je da potpunije ilustruju ovaj pronalazak bez ograničavanja njegovog obima.
PRIMERI
Primer 1: Skrining ekscipijenasa za komikronizaciju ulipristal acetata (UPA)
1. Materijali i postupci
• Pripremanje komikronizanata
[0101]Proizvodi komikronizacije (u daljem tekstu "komikronizanti") ulipristal acetata pripremljeni su prema sledećem postupku: ulipristal acetat i ekscipijens komikronizacije koji se ispituju umešani su u željenom masenom odnosu u avanu i titrisani dok se nije dobila homogena mešavina. Dobijena mešavina je zatim mikronizirana u loptastom mlin-homogenizatoru.
•In vitrorastvaranje UPA komikronizanata
[0102]Za svaki dobijeni komikronizant, pripremljene su tvrde želatinske kapsule koje sadrže količinu komikronizanta koja odgovara 30 mg UPA po kapsuli. Ispitivanjain vitrorastvaranja UPA kao komikronizanta izvedene su korišćenjem ovih kapsula prema Evropskoj farmakopeji u §2.9.3, korišćenjem uređaja za rastvaranje sa lopaticama.
[0103]Za svaki komikronizant, kapsula koja sadrži pomenuti komikronizant stavljena je u činiju uređaja za rastvaranje koja sadrži 900 ml medijuma za rastvaranje. Medijum za rastvaranje je vodeni rastvor puferovan do gastrične pH i koji obuhvata 0,1 mas.% SDS. Uslovi za izvođenjein vitrorastvaranja su sledeći:
• Brzina obrtanja lopatica: 50 obrtaja u minuti (o/min)
• Temperatura: 37°C ± 0,5°C
[0104]Rastvaranje UPA praćeno je spektrofotometrijom.
[0105]Kao kontrolni eksperiment, korišćena je želatinska kapsula koja sadrži 30 mg ulipristal acetata mikroniziranog samog (tj. mikroniziranog UPA u odsustvu bilo kog ekscipijensa komikronizacije).
[0106]Za svaki komikronizant, eksperiment rastvaranja reprodukovan je 3 puta.
2. Rezultati
• Skrining ekscipijenasa komikronizacije
[0107]Tabela 1 dole i FIG. 1 prikazuju rezultate rastvaranja dobijene za svaki pripremljeni komikronizant. Procentni udeli rastvaranja izražavaju se u odnosu na početnu količinu UPA sadržanog u svakoj kapsuli.
[0108]Precizno je naznačeno da je Kollicoat IR® kalemljeni kopolimer polietilen glikol/polivinil alkohol.
[0109]Ovi rezultati pokazuju da komikronizacija ulipristal acetata sa natrijum dodecil sulfatom (SDS) omogućava da se značajno poboljša brzina rastvaranja i krajnja količina oslobođenog UPA. Značajno, procentualni udeo oslobođenog ulipristal acetata u medijumu za rastvaranje za t = 20 min je oko 80% za kapsulu koja obuhvata komikronizant UPA/SDS, dok je samo oko 35% za kapsulu koja sadrži ulipristal acetat koji je mikroniziran u odsustvu ekscipijensa.
[0110]Komikronizant UPA sa Kollicoat IR® ima brzinu oslobađanja UPA koja je mnogo manja od one primećene za mikroniziran UPA budući da se, nakon 60 min, oslobađa manje od 10% UPA inicijalno sadržanog u komikronizantima.
[0111]Kao što je ilustrovano u Tabeli 2 dole, rastvorljivost ulipristal acetata smanjuje se veoma značajno u zavisnosti od pH medijuma. Prema tome, očekuje se da će komikronizacija ulipristal acetata sa kiselim ekscipijensom -kao što je limunska kiselina ili fumarna kiselina - omogućiti da se poboljša rastvaranje ulipristal acetata smanjenjem pH u zatvorenoj sredini doznog oblika i time lokalno da se poveća njegova rastvorljivost.
[0112]Iznenađujuće, naspram onoga što može da se očekuje u vezi sa rastvorljivošću UPA u kiselom medijumu, komikronizacija UPA sa organskom kiselinom dovodi do izraženog pada brzine rastvaranja UPA.
Zaključak
[0113]Komikronizacija u prisustvu SDS omogućava značajno povećanje brzine rastvaranja UPA i brzine oslobađanjain vitrou odnosu na UPA u mikroniziranom obliku. S druge strane, naspram onoga što može da se očekuje, drugi ekscipijensi komikronizacije ispitivani u Primeru 1 imali su izražen negativan uticaj na oslobađanje UPA. Prema tome, povećanje brzine rastvaranja je specifičan efekat SDS.
• Uticaj masenog odnosa UPA/ SDS nain vitrorastvaranje UPA
[0114]Različiti komikronizanti UPA/SDS pripremljenji su prema postupku komikronizacije opisanom gore da bi se ispitao uticaj masenog odnosa UPA/SDS na brzinuin vitrorastvaranja UPA. Radi poređenja, komikronizant UPA/SDS/vinska kiselina u masenom odnosu 6/3/1 pripremljen je da bi se potvrdio uticaj ekscipijensa komikronizacije tipa organske kiseline na rastvaranje UPA.
[0115]Dobijenain vitrorastvaranja ilustrovana su na FIG. 2 i predstavljena u Tabeli 3 u daljem tekstu.
Zaključak
[0116] Brzina rastvaranja UPA povećava se sa smanjenjem masenog odnosa UPA/SDS. Prisustvo male srazmere vinske kiseline u komikronizantu ima negativan uticaj na brzinu rastvaranja UPA koja nije u potpunosti nadoknađena prisustvom SDS. Ovo potvrđuje rezultate prethodno dobijene sa fumarnom kiselinom i limunskom kiselinom.
• Drugi primeri komikronizanta
[0117]Komikronizant UPA/SDS/krospovidon pripremljen je komikronizacijom bliskim umešavanjem SDS, UPA i krospovidona u masenim odnosima 5/2/3 korišćenjem loptastog mlin-homogenizatora. Profilin vitrorastvaranja određen je kao što je opisano u tački 1. gore.
Primer 2: Poređenje profila rastvaranja komikronizanta UPA/SDS u odnosu na
mešavinu UPA/SDS
1. Materijali i postupci
[0118]Ulipristal acetat i SDS umešani su u masenom odnosu 1/1 u avanu i titrisani dok se nije dobila homogena mešavina. Deo dobijene mešavine uveden je u tvrde želatinske kapsule u srazmeri od 60 mg po kapsuli (tj. 30 mg UPA po kapsuli).
[0119]Ostatak mešavine je komikroniziran korišćenjem vazdušnog mlaznog mlina (mlazni mlin Alpine AS 200). Tvrde želatinske kapsule napunjene su sa 60 mg krajnjeg komikronizanta (tj. količinom UPA od 30 mg/kapsuli).
[0120]Rastvaranje UPA za oba tipa kapsula ispitivano je pod uslovima i u medijumu za rastvaranje identičnim onima u Primeru 1.
2. Rezultati
[0121]Rastvaranja dobijena za komikronizant UPA/SDS i nemikroniziranu mešavinu UPA/SDS (fizička mešavina) ilustrovani su u Tabeli 5 dole.
[0122]Brzina rastvaranja UPA je značajno veća za komikronizant nego za fizičku mešavinu nakon 20 minuta. Ovaj rezultata pokazuje da komikronizacija ima direktni uticaj nain vitrorastvaranje UPA.
Primer 3: Uticaj izvora UPA i granulometrije komikronizanta na brzinu rastvaranja
UPA
1. Materijali i postupci
• Pripremanje komikronizanata
[0123]Komikronizanti ulipristal acetata sa SDS pripremljeni su korišćenjem vazdušnog mlaznog mlina.
[0124]Ukratko, ulipristal acetat i SDS umešani su u masenom odnosu 1/1 u avanu i titrisani dok se nije dobila homogena mešavina.
[0125]Dobijena mešavina je mikronizirana u mlinu (Fluid Energv Loop Mili) pod sledećim uslovima:
• Brzina protoka napajanja: 3 g/min
• Venturi pritisak: 40 PSI
• Pritisak mlevenja (Mili Pressure) od 10 do 120 PSI u zavisnosti od željene granulometrije.
[0126]Pritisak mlevenja podešen je tako da modifikuje granulometriju krajnjeg komikronizanta. Granulometrija - tj. raspodela čestica po veličini- dobijenih komikronizanata određena je laserskom difrakcijom (Oprema: Malvern - Mastersizer 2000SM Scirocco 2000, optički model: Fraunhofer). Komikronizanti su pripremljeni ili od mikroniziranog ulipristal acetata ili od nemikroniziranog ulipristal acetata. Tabela 6 u daljem tekstu predstavlja granulometriju šarži dobijenih komikronizanata kao funkciju izvora UPA i pritiska mlevenja.
•In vitrorastvaranje
[0127]Za svaku šaržu komikronizanta, pripremljene su tvrde želatinske kapsule koje obuhvataju 60 mg komikronizanta (tj. 30 mg UPA po kapsuli). Profili rastvaranja dobijeni su pod uslovima opisanim u Primeru 1.
2. Rezultati
• Uticaj izvora UPA
[0128]FIG. 3 prikazuje krivu rastvaranja za komikronizant UPA/SDS dobijen od nemikroniziranog UPA (šarža br. 3, FIG. 3: ispunjen krug) i onu za komikronizant UPA dobijen od izvora mikronizirane UPA (šarža br. 4, FIG. 3: prazan trougao). Naznačeno je da oba komikronizanata imaju sličnu granulometriju (videti šarže br. 3 i br. 4 - Tabela 6). Oba profila rastvaranja prikazuju da priroda početnog UPA - mikroniziranog ili nemikroniziranog - nema uticaj na svojstva rastvaranja krajnjeg komikronizanta.
• Uticaj granulometrije komikronizanta na oslobađanje UPA
[0129]Tabela 7 dole i FIG. 3 ilustruju rezultatein vitrorastvaranja dobijene za različite šarže komikronizanta.
[0130]Proizilazi da su brzina rastvaranja i krajnji stepen rastvaranja UPA za šarže br. 3 (FIG. 3, ispunjen krug) i br. 2 (FIG. 3, prazan kvadrat) veći nego za šaržu br. 1 (FIG. 3, ispunjen romb). Ovo pokazuje da granulometrija komikronizanta može da ima uticaj na brzinu rastvaranja UPA.
[0131]Iz praktičnih razloga, naznačeno je da komikronizant br. 1, uprkos svojoj većoj granulometriji, ima brzinu rastvaranja UPA koja je mnogo veća od one primećene za UPA mikroniziran sam (tj. u odsustvu ekscipijensa komikronizacije). Ovo potvrđuje, ponovo, specifičan efekat komikronizacije u prisustvu SDS na svojstvain vitrorastvaranja UPA.
Primer 5: Farmakokinetička ispitivanja na pacovima
[0132]Cilj ove studije je da ilustruje da komikronizacija ulipristal acetata sa SDS omogući farmakokinetički profil, naročito bioraspoloživost UPA u poređenju sa mikroniziranim UPA.
1. Materijali i postupci
•Životinje
[0133]Farmakokinetička ispitivanja izvedena su na ženkama OFA(SD) pacova čija je masa između 0,206 i 0,251 kg. Životinje su izgladnjivane tokom 16 sati pre davanja uzoraka. Životinje su stavljene u kaveze, čija je temperatura održavana između 20 i 25°C, pri čemu su dnevni/noćni ciklusi bili 12 h svaki (6.00 - 18.00), a vazduh je kondicioniran korišćenjem ventilacionog sistema.
•Uzorci UPA
[0134]Ispitivani uzorci su sledeći:
- Komikronizant ulipristal acetata/SDS odnosa 1/1
- Prašak ulipristal acetata mikroniziran u odsustvu bilo kog ekscipijensa (UPA mikroniziran sam)
•Protokol davanja
[0135]Prethodno određena količina praška data je primenom cevi ezofagusa korišćenjem kanile. Prašak je uveden u želudac svake životinje korišćenjem katetra. Data doza odgovara 4 mg ulipristal acetata po kg.
•Uzimanje uzoraka
[0136]Uzorci krvi od 300 ul uzeti su iz (leve ili desne) vratne vene pacova. Da bi se izbeglo prekomerno uzorkovanje krvi, pacovi su podeljeni u 3 grupe od 6 pacova kako sledi:
[0137]Uzorci su prikupljeni na heparinskim cevčicama i potom centrifugirani za vreme od 7-8 min na 1600 g na 4°C. U svakom vremenu uzorkovanja, plazma 6 pacova iz grupe je "sakupljena".
•Postupci za analiziranje UPA u uzorcima plazme
[0138]Ulipristal acetat analiziran je pomoću LC/MS/MS pod sledećim uslovima:
- Pokretna faza: Metanol/destilovana voda (70/30, VA/) + 1% sirćetna kiselina
- Kolona: BDS Hipersil fenil, 100 x 2,1 mm, 5 pm
- Režim eluiranja: izokratski
- brzina protoka: 0,400 ml/min
- Injekciona zapremina: 10,0 pl
- Tečnost za čišćenje igle: Acetonitril/izopropanol/aceton (40/40/20, VA/A/)
2. Rezultati
[0139]Tabela 9 dole predstavlja dobijene farmakokinetičke rezultate. Komikronizacija omogućava povećanje bioraspoloživosti UPA: AUC0-t i AUC0-infza komikronizant su oko 15% do 20% veći od AUC dobijenih za mikroniziran UPA. Brzina apsorpcije UPA takođe je brža sa komikronizantom (Tmax= 1 h) nego sa mikroniziranim UPA (Tmax= 1,25 h). Značajno, komikronizacija značajno ne povećava Cmax(varijacija od +3,6% samo). Oviin vivorezultati su koherentni sa prethodno dobijenim rezultatimain vitrorastvaranja.
[0140]U zaključku, komikronizacija u prisustvu SDS omogućava značajno poboljšanje bioraspoloživosti UPA, međutim bez drastičnog povećanja Cmax.
[0141]Komikronizacija UPA u prisustvu SDS omogućava da se dobije nova matrica aktivnog sastojka sa poboljšanom bioraspoloživošću, čime bi trebalo da se omogući smanjenje doza UPA koje će se dati pacijentu radi postizanja željenih terapeutskih dejstava. Ova nova matrica takođe bi trebalo da omogući razvoj novih režima davanja
UPA.
Primer 6: Farmaceutske kompozicije sa ugrađenim komikronizantom prema ovom
pronalasku
1. Materijali i postupci
[0142]Da bi se potvrdila dobit u rastvaranju UPA, čak i nakon formulacije komikronizanta, tablete koje sadrže 5 mg ulipristal acetata (neobložene) proizvedene su direktnim sabijanjem i ispitivane pod istim uslovimain vitrorastvaranja kao one opisane u Primeru 1, sa izuzetkom zapremine medijuma za rastvaranje koja je u ovom slučaju 500 ml. Sastav tableta dat je u Tabeli 10 dole.
2.Rezultati
[0143]Profiliin vitrorastvaranja ilustrovani su na FIG. 4 i predstavljeni u Tabeli 11 dole.
Tabela 11: Rezultatiin vitrorastvaranja za tablete br. 1 i br. 2
[0144]Tablete prema ovom pronalasku pokazuju velike brzine i visok krajnji stepen oslobađanja UPA. Ovi rezultati potvrđuju da komikronizacija UPA sa SDS omogućava da se poboljšaju njegova svojstva rastvaranja, čak i nakon ugradnje u kompleksnu farmaceutsku kompoziciju.
[0145]Konačno, tokom pripremanja tableta, prijavilac je primetio da je bilo mnogo lakše da se formuliše proizvod komikronizant nego mikroniziran UPA sa SDS. Zaista, prijavilac je naznačio da je formulacija korišćena za pripremanje tableta br. 1 i br. 2 bila fluid i da je lako mogla da se sabije čak i u odsustvu talka (sredstvo za tečenje) i veziva. Drugim rečima, komikronizant prema ovom pronalasku može lako da se formuliše, čak i u odsustvu sredstva za tečenje.
3.Komparativna ispitivanja
[0146]3 dodatne šarže tableti pripremljene su direktnim sabijanjem. Šarža tableta br. 3 odgovara pronalasku. Šarže br. 4 i br. 5 odgovaraju komparativnim šaržama budući da su bez komikronizanta. Tablete br. 4 obuhvataju mikroniziran UPA i SDS, dok tablete br. 5 obuhvataju samo mikroniziran UPA.
[0147]Profiliin vitrorastvaranja za ove tablete dobijeni su prema uslovima opisanim u tački 1. gore i ilustrovani su u Tabeli 13 dole.
[0148]Proizilazi da su brzina i krajnji stepen rastvaranja UPA za tabletu prema ovom pronalasku (tableta br. 3) veći od onih za tabletu br. 4 (mešavina SDS i mikroniziranog UPA) i tabletu br. 5 (mikroniziran UPA).
[0149]Ovi rezultati potvrđuju specifičan efekat komikronizacije u prisustvu surfaktanta, kao što je SDS, na svojstva rastvaranja UPA, čak i nakon ugradnje u farmaceutsku kompoziciju.
[0150]Iz praktičnih razloga, naznačeno je da mogu da se koriste kompozicije prema ovom pronalasku koje su ilustrovane u Tabelama 10 i 12, na primer, za redovnu kontracepciju ili kontracepciju po potrebi, ili kao lek, na primer za tretiranje ginekoloških poremećaja kao što je fibrom materice.
Primer7:Dodatni primeri kompozicija prema ovom pronalasku
[0151]Tabela 14 u daljem tekstu predstavlja dodatni primer kompozicije prema ovom pronalasku. Kompozicija može da se pripremi i oblikuje direktnim sabijanjem.
[0152]Ova kompozicija može da se koristi kao hitan kontraceptiv.
[0153]Drugi primeri tableta obezbeđeni su u daljem tekstu. Ove tablete mogu da se pripreme direktnim sabijanjem.

Claims (16)

1. Proizvod komikronizacije koji obuhvata: - aktivni sastojak izabran iz grupe koja se sastoji od ulipustal acetata, metabolita ulipristal acetata i njihovih mešavina, i - farmaceutski prihvatljiv čvrsti surfaktant izabran od C8-C20alkil sulfatnih soli i njihovih mešavina.
2. Proizvod komikronizacije prema zahtevu 1,naznačen time, što je maseni odnos između aktivnog sastojka i surfaktanta uključen u opseg od 0,1 do 10, poželjno 0,5 do 4.
3. Proizvod komikronizacije prema bilo kom od zahteva 1 do 2, naznačen time, što je surfaktant natrijum dodecil sulfat.
4. Proizvod komikronizacije prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačen time, što je aktivni sastojak izabran iz grupe koja se sastoji od ulipustala acetata, 17a-acetoksi-11B-(4-N-metilamino-fenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona, 17a-acetoksi-116-(4-amino-fenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona i njihovih mešavina.
5. Proizvod komikronizacije prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što je: - surfaktant natrijum dodecil sulfat, a - aktivni sastojak ulipristal acetat.
6. Proizvod komikronizacije prema bilo kom od zahteva 1 do 5, koji ima: - d50 manje od 20 pm, poželjno manje od 15 pm, i/ili - d90 manje od 50 pm, poželjno manje od 40 pm.
7. Postupak za pripremanje proizvoda komikronizacije kao što je definisan u bilo kom od zahteva 1 do 6, koji obuhvata faze koje se sastoje od: a) obezbeđivanja aktivnog sastojka izabranog iz grupe koja se sastoji od ulipristal acetata, metabolita ulipristal acetata i njihovih mešavina, b) umešavanja aktivnog sastojka iz faze a) sa surfaktantom izabranim od C8-C20alkil sulfatnih soli i njihovih mešavina, i c) komikroniziranja mešavine dobijene u fazi b).
8. Postupak za pripremanje proizvoda komikronizacije prema zahtevu 7, naznačen time, što je u fazi a) aktivni sastojak obezbeđen u nemikroniziranom obliku ili mikroniziranom obliku.
9. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata proizvod komikronizacije kao što je definisan u jednom od zahteva 1 do 6 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9, naznačena time, što je farmaceutski prihvatljiv ekscipijens izabran iz grupe koja se sastoji od razblaživača, veziva, sredstva za tečenje, lubrikanta, dezintegranta i njihovih mešavina.
11. Farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 9 i 10, koja obuhvata: - 0,5% do 80% proizvoda komikronizacije, - 0% do 10% dezintegranta, -15% do 95% razblaživača, i - 0% do 5% lubrikanta, pri čemu su procentualni udeli izraženi kao maseni procenti u odnosu na ukupnu masu kompozicije.
12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 9 do 11,naznačena ti m e, što obuhvata od 1 mg do 100 mg, poželjno od 1 mg do 40 mg aktivnog sastojka po doznoj jedinici.
13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 9 do 12, naznačena ti m e, što je pogodna za oralno davanje.
14. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 9 do 13, naznačena ti m e, što je u obliku praška, granule, obložene ili neobložene tablete ili kapsule.
15. Proizvod komikronizacije prema bilo kom od zahteva 1 do 6 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 9 do 14, za upotrebu kao kontraceptiv.
16.Proizvod komikronizacije prema bilo kom od zahteva 1 do 6 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 9 do 14, za upotrebu u tretiranju ili prevenciji ginekološkog poremećaja, poželjno uticaja na matericu.
RS20161080A 2012-11-08 2013-11-07 Proizvod komikronizacije koji obuhvata ulipristal acetat RS55429B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1260603A FR2997627B1 (fr) 2012-11-08 2012-11-08 Produit de co-micronisation comprenant de l'ulipristal acetate
EP13801639.9A EP2916871B1 (fr) 2012-11-08 2013-11-07 Produit de co-micronisation comprenant de l'ulipristal acetate
PCT/FR2013/052670 WO2014072646A1 (fr) 2012-11-08 2013-11-07 Produit de co-micronisation comprenant de l'ulipristal acetate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55429B1 true RS55429B1 (sr) 2017-04-28

Family

ID=47878175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20161080A RS55429B1 (sr) 2012-11-08 2013-11-07 Proizvod komikronizacije koji obuhvata ulipristal acetat

Country Status (30)

Country Link
US (2) US9610293B2 (sr)
EP (1) EP2916871B1 (sr)
JP (1) JP2015536968A (sr)
KR (1) KR20150093170A (sr)
CN (1) CN104902928B (sr)
AR (1) AR093402A1 (sr)
AU (1) AU2013343320B2 (sr)
BR (1) BR112015010271B1 (sr)
CA (1) CA2890272A1 (sr)
CR (1) CR20150297A (sr)
CY (1) CY1119542T1 (sr)
DK (1) DK2916871T3 (sr)
EA (1) EA027641B1 (sr)
EC (1) ECSP15022442A (sr)
ES (1) ES2606307T3 (sr)
FR (1) FR2997627B1 (sr)
GE (1) GEP201706637B (sr)
HR (1) HRP20161624T1 (sr)
HU (1) HUE031911T2 (sr)
LT (1) LT2916871T (sr)
MD (1) MD4563C1 (sr)
MX (1) MX363699B (sr)
PL (1) PL2916871T3 (sr)
PT (1) PT2916871T (sr)
RS (1) RS55429B1 (sr)
SI (1) SI2916871T1 (sr)
SM (1) SMT201600445B (sr)
TW (1) TWI617325B (sr)
UA (1) UA117465C2 (sr)
WO (1) WO2014072646A1 (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2997627B1 (fr) * 2012-11-08 2015-01-16 Hra Pharma Lab Produit de co-micronisation comprenant de l'ulipristal acetate
CN103923154B (zh) * 2013-01-16 2017-09-26 杭州容立医药科技有限公司 醋酸乌利司他的共晶及制备方法
CN105663140A (zh) * 2014-11-21 2016-06-15 四川海思科制药有限公司 一种含醋酸乌利司他的药物组合物及其制备方法
CN104865215A (zh) * 2015-05-16 2015-08-26 南京海纳医药科技有限公司 一种醋酸乌利司他片剂及其溶出度测定方法
CN105919150A (zh) * 2016-05-12 2016-09-07 高洁珺 一种代替压片工艺中化工添加剂的方法
CN106265533A (zh) * 2016-10-10 2017-01-04 朱隆娅 一种阿德呋啉颗粒剂及其制备方法
FR3060389B1 (fr) 2016-12-20 2019-05-31 Laboratoire Hra-Pharma Comprime enrobe comprenant de l'ulipristal acetate ou un de ses metabolites
EP3895691A1 (en) * 2020-04-15 2021-10-20 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Ulipristal acetate otf

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2627696B1 (fr) * 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
US4954490A (en) * 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
GB9608719D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
FR2757397B1 (fr) * 1996-12-23 1999-03-05 Mazal Pharma Composition pharmaceutique a base de rheine ou de diacerheine a biodisponibilite amelioree
IL127129A (en) * 1998-11-18 2004-06-01 Ferring Bv Method for preparation of progesterone tablets for vaginal delivery and tablets so prepared
FR2821555B1 (fr) 2001-03-01 2003-05-16 Besins Int Lab Progestatif co-micronise avec un tensioactif, composition pharmaceutique le comprenant, leurs procedes de fabrication et leurs utilisations
FR2841138B1 (fr) * 2002-06-25 2005-02-25 Cll Pharma Composition pharmaceutique solide contenant un principe actif lipophile, son procede de preparation
ES2212912B1 (es) * 2003-01-22 2005-10-01 Crystal Pharma, S.A. Procedimiento para la obtencion de 17alfa-acetoxi-11beta-(4-n,n-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona.
US8865200B2 (en) 2004-07-09 2014-10-21 Laboratoire Hra Pharma Sustained release compositions containing progesterone receptor modulators
WO2008037044A1 (en) 2006-09-27 2008-04-03 Medley S.A. Indústria Farmacêutica Oxcarbazepine-containing oral formulation and a process to obtain the same
WO2008079245A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Orally disintegrating solid dosage forms comprising progestin and methods of making and use thereof
EA200970646A1 (ru) * 2006-12-28 2009-12-30 Репрос Терапьютикс Инк. Способы и составы для улучшения биодоступности антипрогестинов
WO2009067557A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Deferasirox pharmaceutical compositions
US8299050B2 (en) 2008-01-29 2012-10-30 Laboratoire Hra-Pharma Method for treating uterine fibroids
US8512745B2 (en) 2008-12-08 2013-08-20 Laboratoire Hra Pharma Ulipristal acetate tablets
BRPI1014035A2 (pt) 2009-04-14 2016-04-12 Hra Pharma Lab método para contracepção.
EP2471537A1 (en) * 2010-12-30 2012-07-04 PregLem S.A. Treatment of pain associated with dislocation of basal endometrium
FR2997627B1 (fr) * 2012-11-08 2015-01-16 Hra Pharma Lab Produit de co-micronisation comprenant de l'ulipristal acetate

Also Published As

Publication number Publication date
GEP201706637B (en) 2017-03-10
BR112015010271A2 (pt) 2017-07-11
CY1119542T1 (el) 2018-03-07
LT2916871T (lt) 2016-12-27
FR2997627A1 (fr) 2014-05-09
CN104902928A (zh) 2015-09-09
HUE031911T2 (en) 2017-08-28
HRP20161624T1 (hr) 2017-01-27
FR2997627B1 (fr) 2015-01-16
MD4563B1 (ro) 2018-05-31
MX2015005762A (es) 2016-02-11
PT2916871T (pt) 2016-12-15
US9610293B2 (en) 2017-04-04
PL2916871T3 (pl) 2017-02-28
ES2606307T3 (es) 2017-03-23
CN104902928B (zh) 2018-10-23
US20150290218A1 (en) 2015-10-15
SMT201600445B (it) 2017-01-10
CR20150297A (es) 2015-08-14
BR112015010271B1 (pt) 2020-04-22
US20170157146A1 (en) 2017-06-08
EA201500513A1 (ru) 2015-08-31
AU2013343320A1 (en) 2015-06-04
CA2890272A1 (fr) 2014-05-15
AR093402A1 (es) 2015-06-03
EP2916871B1 (fr) 2016-09-14
MD20150053A2 (ro) 2015-10-31
SI2916871T1 (sl) 2017-03-31
MD4563C1 (ro) 2018-12-31
KR20150093170A (ko) 2015-08-17
JP2015536968A (ja) 2015-12-24
BR112015010271A8 (pt) 2019-10-01
UA117465C2 (uk) 2018-08-10
EA027641B1 (ru) 2017-08-31
TW201427718A (zh) 2014-07-16
WO2014072646A1 (fr) 2014-05-15
EP2916871A1 (fr) 2015-09-16
AU2013343320B2 (en) 2018-03-08
DK2916871T3 (da) 2017-01-02
MX363699B (es) 2019-03-28
TWI617325B (zh) 2018-03-11
ECSP15022442A (es) 2016-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55429B1 (sr) Proizvod komikronizacije koji obuhvata ulipristal acetat
JP6453482B2 (ja) 固体分散体
US8507465B2 (en) Antiemetic-oral contraceptive combination
KR102164693B1 (ko) 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트
CN105120899B (zh) 选择性孕激素受体调节剂的固体分散体
KR20160102212A (ko) 에스테트롤 성분을 함유하는 경구적으로 분해하는 고체 투여량 단위
EA035687B1 (ru) Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент
WO2014100418A2 (en) Orally disintegrating tablet formulation for enhanced bioavailability
DK2916823T3 (en) Co-micronization product comprising a selective progesterone receptor modulator
JP6200493B2 (ja) 無定形ウリプリスタール酢酸エステル
KR102210982B1 (ko) 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트