ES2606567T3 - Formulación para estabilizar proteínas, que está libre de excipientes de mamíferos - Google Patents

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Abstract

Una composición que está libre de albúmina de suero humano (HSA), gelatina, histidina, lisina, metionina o inmunoglobulinas, que comprende: (a) un péptido, una proteína o una mezcla de los mismos, (b) un polímero hidrófilo, (c) una mezcla de un polialcohol y un azúcar, en donde la relación en peso del polialcohol frente al azúcar es de 2:1 a 5:1 (% en peso), y (d) un detergente.

Description

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DESCRIPCION
Formulacion para estabilizar protemas, que esta libre de excipientes de mai^eras Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una formulacion para estabilizar protemas, que esta libre de excipientes de mairnferos. En particular, se refiere a una formulacion que comprende un polfmero hidrofilo, una mezcla de un polialcohol y un azucar, en la que la relacion en peso de polialcohol a azucar es de 2:1 a 5:1 (% en peso), un detergente, y en la que la formulacion esta libre de protemas de estabilizacion. En una realizacion, la presente invencion se refiere a un kit, en el que dicho kit comprende uno o mas recipientes que comprenden dicha formulacion/composicion, instrucciones de uso y, opcionalmente, un disolvente esteril farmaceuticamente aceptable.
Antecedentes de la invencion
Formulaciones de protemas, que estan libres de protemas estabilizadoras, son conocidas en la tecnica. El documento WO 2006/020208 se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden la toxina botulmica y un agente estabilizador no protemico, que conserva la actividad de la toxina botulmica en una solucion acuosa.
El documento FR 2881 139 describe (tabla 1) una formulacion que comprende: un polfmero hidrofilo (pvp), un azucar (sacarosa o maltosa) O un polialcohol (manitol), un detergente (tween 80) para estabilizar una formulacion lfquida de protemas.
El documento WO 2006/005910 se refiere a composiciones farmaceuticas solidas o lfquidas que comprenden el complejo de toxina botulmica o la toxina botulmica de alta pureza y un agente tensioactivo. Un maximo de seis meses de estabilidad a 23°C a 27°C se ha informado de la misma.
El documento WO 2007/041664 se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una toxina botulmica y una polivinilpirrolidona (PVP) y, opcionalmente, un disacarido.
El documento WO 2004/006954 se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una toxina botulmica estabilizada y al menos un agente potenciador para facilitar la administracion transdermica de la toxina botulmica en un paciente humano mediante la mejora de la permeabilidad de la piel del paciente.
El documento WO 01/58472 describe una composicion farmaceutica adecuada para inyeccion en un paciente humano, que comprende una toxina botulmica y un polisacarido. Tambien se describe una composicion farmaceutica que comprende una neurotoxina y almidon de hidroxietilo.
El documento WO 2006/079722 se refiere al uso de composiciones lfquidas para la aplicacion del metodo de las protemas de liofilizacion, para estabilizar dichas protemas, comprendiendo dichas composiciones; un agente de carga que tiene una temperatura de colapso entre -18°C y 0°C, un estabilizador, una solucion tampon, y, en su caso, un tensioactivo no ionico.
Objetivos de la invencion
Un objeto de la presente invencion era proporcionar una nueva formulacion para protemas estabilizadoras, que esta libre de protemas estabilizadoras, que esta libre de albumina de suero humano (HSA), gelatina, histidina, lisina, metionina o inmunoglobulinas. Dichas formulaciones pueden formularse tal que proporcionen una estabilidad superior a las protemas, comparado con las formulaciones de la tecnica anterior.
Este y otros objetos se logran mediante la formulacion objeto de esta solicitud.
Compendio de la invencion
Los objetos de la invencion se consiguen mediante la formulacion objeto de esta solicitud. La presente invencion se refiere a una formulacion que esta libre de albumina de suero humano (HSA), gelatina, histidina, lisina, metionina o inmunoglobulinas, que comprende un peptido o una protema, un polfmero hidrofilo, una mezcla de un polialcohol y un azucar, en el que la relacion en peso de polialcohol a azucar es de [2:1] a [5:1] (en peso), por ejemplo, [2:1], [2.5:1], [3:1], [3.5:1], [4:1], [4.5:1], [5:1], un detergente, y en el que la formulacion esta libre de protemas estabilizadoras. En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a una composicion que comprende dicha formulacion y un peptido, una protema o una mezcla de los mismos, de origen natural o modificado/artificial.
En una realizacion adicional, se liofiliza la composicion de la invencion.
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a una composicion que comprende un peptido o una protema, o una mezcla de los mismos, como se define en este documento, para uso como un medicamento, un producto cosmetico, un producto de cosmetica o un producto de diagnostico.
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a dicha composicion para uso en el tratamiento de una
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enfermedad o condicion causada o asociada con la inervacion colinergica hiperactiva de los musculos o las glandulas exocrinas en un paciente.
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a un kit que comprende uno o mas de un recipiente que comprende dicha formulacion/composicion y las instrucciones para el uso de dicha formulacion y opcionalmente un disolvente esteril farmaceuticamente aceptable.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a una formulacion que esta libre de albumina de suero humano (HSA), gelatina, histidina, lisina, metionina o inmunoglobulinas, que comprende un peptido o una protema, un polfmero hidrofilo, una mezcla de un polialcohol y un azucar, en el que la relacion en peso de polialcohol a azucar esta entre de [2:1] a [5:1] (% en peso), por ejemplo, [2:1], [2.5:1], [3:1], [3.5:1], [4:1], [4.5:1], [5:1], un detergente, y en el que dicha formulacion esta libre de protemas estabilizadoras.
El termino "formulacion", como se usa en el presente documento se refiere a una mezcla que comprende excipientes farmaceuticamente aceptables y abarca formas lfquida, solida, semisolida, coloidales y todas otras formas conocidas por los expertos en la tecnica. La dicha formulacion en el presente documento esta libre de protemas estabilizadoras.
El termino "composicion" como se usa en la presente invencion se refiere a una formulacion como se reivindica en el presente documento que comprende, ademas, un peptido, una protema o una mezcla de los mismos.
La formulacion de la invencion comprende un polfmero hidrofilo.
El termino "polfmero" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a estructuras compuestas de unidades de repeticion. El termino "polfmero" dentro del alcance de la presente invencion se emplea tanto para homopolfmeros como para copolfmeros.
El termino "hidrofilo", como se usa en el presente documento se refiere a sustancias, materiales, excipientes o ingredientes farmaceuticamente activos que son humectables por agua.
En una realizacion de la presente invencion, el polfmero hidrofilo se selecciona del grupo que consiste en acido hialuronico, polivinilpirrolidona (PVP), copolfmeros de N-vinilpirrolidona, derivados de celulosa, polietilenglicol (PEG), copolfmeros de bloque PEG/PPG, homo- y copolfmeros de acido acnlico y metacnlico, poliuretanos, alcohol polivimlico (PVA), polivinileteres, copolfmeros a base de anhfdrido maleico, poliesteres, vinilaminas, polietileniminas, polietilenoxidos, poli (acidos carboxflicos), poliamidas, polianhfdridos, polifosfacenos y sus mezclas.
El derivado de celulosa mencionado se puede seleccionar del grupo que consiste en hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa, dextrano, y sus mezclas.
El termino "polivinilpirrolidona" tal como se utiliza en este documento, se refiere a un polfmero soluble en agua hecho a partir de monomero de N-vinilpirrolidona. Los terminos y abreviaturas "PVP, povidona, polividona, crospovidona, Kollidon" se utilizan como sinonimos.
La dicha polivinilpirrolidona (PVP) puede ser Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25, Kollidon 30, Kollidon 90 F, povidona, crospovidona, Kollidon VA 64 y copovidona o una mezcla de los mismos.
El termino "acido hialuronico" en el sentido de la presente invencion se refiere a un glicosaminoglicano no sulfatado. En una realizacion, el acido hialuronico tiene un peso molecular de 0,8 a 1,2 x 106 Da. Ademas, dentro de la presente invencion tambien puede ser utilizado el acido hialuronico reticulado. El termino "acido hialuronico" se usa como sinonimo del termino "hialuronano". Dentro de la presente invencion, el termino acido hialuronico" tambien abarca derivados de acido hialuronico, tales como sales de los mismos, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio y calcio. Ademas, el termino "acido hialuronico" abarca todos los derivados naturales y sinteticos de los mismos. Es una molecula que tiene tfpicamente un peso molecular de 10 kDa y 4,5 x 106 Da.
La formulacion de la invencion comprende una mezcla de polialcohol y azucar en una proporcion en peso de [2:1] a [5:1] (% en peso).
El termino "polialcohol" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo de ingredientes a base de carbohidratos, que se emplean para proteger la protema contra la inestabilidad. El termino "poliol" y "alcoholes de azucar" se utilizan como sinonimos.
El termino "azucar" tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier monosacarido, disacarido y polisacarido. El termino "monosacarido" como se usa en el presente documento se refiere a las unidades basicas de hidratos de carbono. El termino "disacarido" dentro del alcance de la presente invencion se refiere a carbohidratos compuestos de dos monosacaridos. El termino "polisacaridos" como se utiliza en este documento se refiere a unidades de repeticion de monosacaridos, en los que los monosacaridos se unen con enlaces glucosfdicos.
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El termino "mezcla" como se utiliza en este documento se refiere a composiciones de naturaleza homogenea o heterogenea, en la que al menos dos sustancias del mismo o diferente compuesto o estructura se mezclan mediante el empleo de los metodos y dispositivos conocidos para el experto en la tecnica. El termino "mezcla" dentro del alcance de la presente invencion abarca mezclas en forma de solidos, lfquidos y semisolidos.
El termino "mezclar" como se utiliza en este documento se refiere a la combinacion de al menos dos ingredientes activos o inactivos en varias proporciones. Mezclar se refiere a cualquier proceso o accion que combine tambien al menos dos sustancias activas o inactivas diferentes del mismo grupo o de grupos diferentes, en cualquier orden secuencial. El termino "mezclar" tambien describe cualquier proceso o accion que combina a cualquier ingrediente activo con cualquier excipiente.
En una realizacion de la presente invencion, el polialcohol se selecciona del grupo que consiste en manitol, inositol, lactilol, isomalt, xilitol, eritritol y sorbitol.
En una realizacion adicional de la presente invencion, el azucar se selecciona del grupo que consiste en monosacaridos, en el que dichos monosacaridos pueden ser glucosa, tioglucosa, tiomanosa, tiofructosa, fructosa y galactosa. En otra realizacion, el azucar es un disacarido, en el que dicho disacarido puede ser trehalosa, sacarosa, octa-O-acetil-tiotrehalosa, tiosacarosa, tiomaltosa, maltosa, y maltitol. En una realizacion adicional, el azucar es un polisacarido, en el que dicho polisacarido puede ser un alginato, almidon de hidroxietilo y almidon de hidroxipropilo.
La presente invencion reivindica una formulacion, en la que un polialcohol y un azucar se mezclan para obtener una mezcla de polialcohol y azucar en una proporcion en peso de [2:1] a [5:1]. En una realizacion adicional, dicha mezcla de polialcohol y azucar esta en una relacion en peso de [2:1] a [3:1], por ejemplo, [2:1], [2.5:1], [3:1]. En otra realizacion, dicha mezcla de polialcohol y azucar esta en una relacion en peso de [3:1].
De acuerdo con una realizacion de la presente invencion, la mezcla de polialcohol y azucar comprende manitol y sacarosa en una relacion en peso de [2:1] a [5:1], por ejemplo, [2:1], [2.5:1], [3:1], [3.5:1], [4:1], [4.5:1], [5:1]. En una realizacion adicional de la presente invencion, la mezcla de polialcohol y azucar comprende manitol y sacarosa en una relacion en peso de [3:1].
Dicho polialcohol y dicho azucar se pueden mezclar mediante el uso de mezcladores en V (mezcladores de solidos doble), mezcladoras de tambor rotativo, mezcladores de doble cinta, mezcladores de arado, mezcladores de paletas, mezcladores de doble cono. El experto en la materia sera capaz de seleccionar el mezclador correcto dependiendo de la escala de sobremesa o de alta escala. El tiempo de mezcla dependera del tamano del lote, la calidad de excipientes, por ejemplo, el tamano de partfcula del polvo y el tipo de mezclador.
La formulacion de la invencion tambien comprende un detergente.
El termino "detergente" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier sustancia empleada para solubilizar o estabilizar otra sustancia, que puede ser un ingrediente activo farmaceutico u otro excipiente en una formulacion. Dicho detergente puede estabilizar dicha protema o peptido, ya sea esterica o electrostaticamente. El termino "detergente" se usa como sinonimo de los terminos "tensioactivos" o "agentes activos de superficie".
En una realizacion de la presente invencion, el detergente se selecciona del grupo que consiste en tensioactivos no ionicos.
La expresion "tensioactivos no ionicos" en el sentido de la presente invencion se refiere a tensioactivos que no tienen ni carga positiva ni negativa.
Segun un aspecto, dichos tensioactivos no ionicos pueden ser esteres de sorbitan (monolaurato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, triestearato de sorbitan, monooleato de sorbitan, trioleato de sorbitan), polisorbatos (polioxietileno (20) monolaurato de sorbitan (polisorbato 20), polioxietileno (20) monopalmitato de sorbitan, polioxietileno (20) monoestearato de sorbitan, polioxietileno (20) triestearato de sorbitan, polioxietileno (20) trioleato de sorbitan, polioxietileno (20) monooleato de sorbitan (Tween 80/Polisorbato 80)), poloxameros (poloxamero 407, poloxamero 188), Cremophor, y mezcla de los mismos.
En otra realizacion, dicho detergente es un tensioactivo anionico.
La expresion "tensioactivo anionico" en el sentido de la presente invencion se refiere a agentes tensioactivos que comprenden un grupo hidrofilo anionico.
Segun un aspecto, dicho tensioactivo anionico puede ser bromuro de tetradeciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio, lauril eter sulfato sodico, dodecil sulfato de sodio (SDS), cetrimida, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, y una mezcla de los mismos.
En una realizacion adicional dicho detergente es un tensioactivo cationico.
La expresion "tensioactivo cationico" en el sentido de la presente invencion abarca los tensioactivos que comprenden un grupo hidrofilo cationico.
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Segun un aspecto, dicho tensioactivo cationico puede ser cloruro de benzalconio, bromuro de cetil trimetilamonio (CTAB), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de bencetonio (BZT), y mezclas de los mismos.
En una realizacion de la presente invencion, la concentracion del detergente no es mas de 0,5 mg/g basado en el peso total de la composicion en masa de produccion, es decir la cantidad total de la formulacion de la invencion, el peptido o protema que ha de estabilizarse y el disolvente esteril anadido para inyeccion, ffpicamente agua o una solucion salina isotonica. En una realizacion adicional de la presente invencion, la concentracion del detergente se situa entre 0,1 mg/g y 0,3 mg/g basado en el peso total de la composicion en masa de produccion. En otra realizacion de la presente invencion el detergente empleado es polisorbato 80 y la concentracion del mismo es de 0,2 mg/g basado en el peso total de la composicion en masa de produccion.
La expresion "composicion en masa de produccion", como se usa en este documento, se refiere a la composicion existente antes del llenado de la composicion en unidades de dosificacion individuales.
En una realizacion de la presente invencion el poffmero hidrofilo empleado es acido hialuronico y el detergente empleado es polisorbato 80.
En una realizacion adicional de la presente invencion, el poffmero hidrofilo empleado es acido hialuronico y el detergente empleado es polisorbato 20.
En una realizacion adicional de la presente invencion, el poffmero hidrofilo empleado es polivinilpirrolidona (PVP) y el detergente empleado es polisorbato 80.
La formulacion de la invencion esta libre de protemas estabilizantes.
La expresion "libre de protemas estabilizantes" en el sentido de la presente invencion se refiere a formulaciones estan libres de peptidos o protemas que estabilizan el peptido o protema activa. Ejemplos de tales excipientes son, pero no se limitan a, albumina de suero humano (HSA), gelatina, aminoacidos tales como histidina, lisina, metionina o inmunoglobulinas.
La formulacion de la presente invencion se utiliza para la estabilizacion de protemas, peptidos, o mezclas de los mismos.
La presente invencion ademas se refiere a una composicion que comprende dicha formulacion y un agente activo que puede ser una protema, un peptido, de origen natural o modificado/artificial o una mezcla de los mismos.
La expresion "composicion estable" como se usa en el presente documento se refiere a una composicion, en donde la protema o el peptido conservan, tras un almacenamiento durante al menos 4 semanas a temperatura ambiente y 60% de humedad relativa (RH), su estabilidad ffsica y qmmica y una integridad de hasta 50%, 60%, 70%, 80% y 90% en comparacion con el valor medido despues de la liofilizacion, es decir, antes de su almacenamiento.
En una realizacion adicional, la composicion de la invencion esta compuesta de tal manera que la protema o el peptido mantienen, tras un almacenamiento durante al menos 6 meses a temperatura ambiente y 60% de HR, su estabilidad ffsica y qmmica y una integridad de hasta 50%, 60%, 70%, 80% y 90% en comparacion con el valor medido despues de la liofilizacion, es decir, antes de su almacenamiento.
En una realizacion adicional, la composicion de la invencion esta compuesta de tal manera que la protema o el peptido mantienen, tras un almacenamiento durante al menos 12 meses a temperatura ambiente y 60% de HR, su estabilidad ffsica y qmmica y una integridad de hasta 50%, 60%, 70 %, 80% y 90% en comparacion con el valor medido despues de la liofilizacion, es decir, antes de su almacenamiento.
En cuanto a la actividad biologica, "composicion estable" se refiere a una composicion, en la que el componente neurotoxico de una solucion reconstituida o acuosa de composicion farmaceutica tiene mas de aproximadamente 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, y hasta aproximadamente 100% que la toxicidad del componente neurotoxico biologicamente activo tema antes de ser incorporado en la composicion farmaceutica.
La expresion "temperatura ambiente", tambien designada como TA (o temperatura ambiente) en el sentido de la presente invencion, se refiere a la definicion de la Farmacopea de EE.UU. como 20-25°C [68-77°F].
La expresion "humedad relativa" tambien designada como HR en el sentido de la presente invencion, se refiere a la relacion de la cantidad de vapor de agua en el aire a una temperatura espedfica a la cantidad maxima que el aire podna mantener a esa temperatura, expresada como un porcentaje.
En un aspecto de la invencion, dicha composicion en el presente documento es estable durante 7 meses a 25°C y 60% de humedad relativa en forma liofilizada. En otro aspecto de la invencion, dicha composicion es estable durante 3 meses a 25°C y 60% de humedad relativa en forma liofilizada. En un aspecto mas de la invencion, dicha composicion es estable durante 2 meses a 25°C y 60% de humedad relativa en forma liofilizada. En otro aspecto de la invencion, dicha composicion es estable durante 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa en forma liofilizada.
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En otro aspecto de la invencion, dicha composicion es estable durante 7 meses a 40°C y 75% de humedad relativa en forma liofilizada. En un aspecto mas de la invencion, dicha composicion es estable durante 3 meses a 40°C y 75% de humedad relativa en forma liofilizada. En un aspecto mas de la invencion, dicha composicion es estable durante 2 meses a 40°C y 75% de humedad relativa en forma liofilizada. En un aspecto mas de la invencion, dicha composicion es estable durante 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa en forma liofilizada.
En una realizacion de la presente invencion, la estabilidad se mide mediante la medicion de la extension de la agregacion como una funcion del tiempo como un indicador de la estabilidad de la protema. En otra realizacion, la estabilidad de la composicion de protema puede medirse utilizando los metodos de analisis conocidos por los expertos en la tecnica mediante la determinacion del % de protema intacta, por ejemplo, por escision proteolftica, ensayo basado en celulas. En una realizacion adicional, la estabilidad de la composicion de protemas se determino mediante el empleo de un ensayo de hemidiafragma de raton-(HDA-ensayo). En una realizacion de la presente invencion, el HDA-ensayo se emplea para determinar la estabilidad de las composiciones reivindicadas en el presente documento. Los resultados se demuestran cuando se mide la potencia en un ensayo de HDA.
El HDA-ensayo se lleva a cabo tal como se define por Goschel et al. ("Botulinum Toxin Therapy: Neutralizing and Nonneutralizing Antibodies -Therapeutic Consequences" Experimental Neurology, 1997; 147: 96-102).
La presente invencion se refiere ademas a una composicion que comprende dicha formulacion y un peptido, una protema o una mezcla de los mismos, siendo de origen natural o modificado/artificial. La modificacion comprende, por ejemplo, la modificacion qmmica por glicosilacion, acetilacion, acilacion o similar, que puede ser, por ejemplo, beneficiosa para la absorcion o la estabilidad de la protema. La cadena polipeptfdica de la protema puede, sin embargo, ser modificada de forma alternativa o adicionalmente por adicion, sustitucion o delecion de uno o mas residuos de aminoacidos.
El termino "peptido", en el sentido de la presente invencion, se refiere a polfmeros cortos formados mediante la union, en un orden definido, de alfa-aminoacidos.
El termino "protema", tal como se usa en el presente documento se refiere a compuestos de aminoacidos dispuestos en una cadena lineal y unidos entre sf por enlaces peptfdicos entre los grupos carboxilo y amino de los residuos de aminoacidos adyacentes. El termino "protema" se usa como sinonimo del termino "polipeptido". Las protemas de acuerdo con la presente invencion pueden ser artificiales o naturales.
La protema activa o peptido en la formulacion reivindicada en la presente memoria puede ser artificial/modificado o de origen natural.
La expresion "protema artificial" en el sentido de la presente invencion se refiere a protemas modificadas. La expresion "protema modificada" abarca todas las modificaciones posibles conocidas por el experto en la tecnica, por ejemplo modificacion qmmica y eliminacion.
El termino "natural" en el sentido de la presente invencion se refiere a protemas o peptidos que se encuentran de forma natural en el organismo mairnfero.
En una realizacion de la presente invencion, dicha protema se selecciona del grupo que consiste en toxinas, elastina, actina, miosina, aprotinina, hormona del crecimiento, factor de liberacion de la hormona de crecimiento, hormona paratiroidea, hormona estimulante del tiroides, lipoprotemas (LDL, IDL, VLDL, VHDL, HDL), las apolipoprotemas (ApoA-1, ApoA-II, ApoA-IV, apoC-I, apoC-II, apoC-III, ApoD, ApoE), a-1-antitripsina, insulina, proinsulina, la hormona estimulante del folmulo , calcitonina, oxitocina, vasopresina, acetato de leuprolida, somatostatina, hormona luteinizante, glucagon, factores de coagulacion, factores anti-coagulantes, activador del plasminogeno, protema inflamatoria de macrofagos humana, factor de crecimiento vascular de endotelina (VEGF), factores reumatoides, factor neurotrofico derivado del hueso (BDNF ), factor de crecimiento nervioso-p (NGF-p), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento epidermico (EGF), factor de crecimiento transformante (TGF-p1, TGF-p2, TGF- p3, TGF-p4, TGF-p5), eritropoyetina, interleucinas (de IL-1 a IL-10), protema morfogenica osea (BMP) la hormona paratiroidea, DNAsa, ferritina cationica, el interferon (a, p, y) y mezclas de los mismos.
En otra realizacion de la presente invencion, dicha protema es una toxina. En una realizacion adicional de la presente invencion, dicha toxina es una toxina botulmica, una toxina de la difteria o una toxina del tetanos, o una mezcla de dos o mas de los mismos.
En una realizacion de la presente invencion la protema en dicha composicion es la toxina botulmica.
En una realizacion adicional de la presente invencion, dicha toxina botulmica se selecciona del grupo que consiste en tipo A, B, C, C1, D, E, F y G. En otra realizacion de la presente invencion, dicha toxina botulmica es del tipo A. En una realizacion adicional de la presente invencion, dicha protema es el componente neurotoxico de la toxina botulmica tipo A.
La expresion "toxina botulmica" como se usa en toda la presente solicitud, se refiere al componente neurotoxico
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desprovisto de cualesquiera otras protemas clostridiales, sino tambien al complejo de toxina botulmica". La expresion "toxina botulmica" se usa en el presente documento en los casos cuando no es necesaria o no se desea ninguna discriminacion entre el complejo de toxina y el componente neurotoxico. "BoNT" o "NT" son abreviaturas comunmente usadas.
El "componente neurotoxico" del complejo de toxina botulmica se forma inicialmente como una unica cadena polipeptidica, que tiene en el caso del serotipo A un peso molecular de aproximadamente 150 kDa. En otros serotipos el componente neurotoxico se ha observado que vana entre aproximadamente 145 y aproximadamente 170 kDa, dependiendo de la fuente bacteriana. En el caso del serotipo A, por ejemplo, el procesamiento proteolftico de los polipeptidos da como resultado un polipeptido activado en forma de un polipeptido de cadena doble que consiste en una cadena pesada y una cadena ligera, que estan unidos por un enlace disulfuro. En los seres humanos, la cadena pesada media la union a terminales nerviosos colinergicos pre-sinapticos y la internalizacion de la toxina en la celula. La expresion componente neurotoxico" tambien incluye homologos funcionales que se encuentran en los otros serotipos de Clostridium botulinum. En una realizacion de la presente invencion, el componente neurotoxico esta desprovisto de cualquier otra protema botulmica C, por ejemplo, tambien desprovista de ARN, lo que potencialmente podna estar asociado con el componente neurotoxico. El componente neurotoxico puede ser la protema precursora de cadena unica de aproximadamente 150 kDa o el componente neurotoxico proteolfticamente procesado, que comprende la cadena ligera (Lc) de aproximadamente 50 kDa y la cadena pesada (Hc) de aproximadamente 100 kDa, que pueden estar unidas por uno o mas enlaces disulfuro (para una revision vease, por ejemplo, Simpson LL, Ann Rev Pharmacol Toxicol. 2004, 44:167-93). En los seres humanos, la cadena pesada media la union a terminales nerviosos colinergicos pre-sinapticos y la internalizacion de la toxina en la celula. La cadena ligera se cree que es responsable de los efectos toxicos, en calidad de cinc-endopeptidasa y escindiendo protemas espedficas responsables de la fusion de la membrana (complejo SNARE) (vease, Montecucco C., Shiavo G., Rosetto O: The mechanism of action of tetanus and Botulinum neurotoxins. Arch Toxicol. 1996, 18 (Suppl.): 342354)).
La subunidad del complejo neurotoxico de la toxina botulmica se denomina en este documento el "componente neurotoxico" o el "componente neurotoxico sin protemas complejantes". La produccion del componente neurotoxico de la toxina botulmica de tipo A y B se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO 00/74703.
En una realizacion adicional, la toxina botulmica es la toxina botulmica tipo A. En una realizacion, dicha toxina botulmica esta libre de cualquier protema complejante (componente neurotoxico). En una realizacion adicional es el componente puro neurotoxico serotipo A. Ademas de esto, los componentes neurotoxicos modificados, asf como recombinantes producidos de las toxinas botulmicas, incluyendo las respectivas mutaciones, deleciones, etc., estan tambien dentro del alcance de la presente invencion. Ademas, dentro de la presente invencion, se pueden usar mezclas de diferentes serotipos (en forma del componente neurotoxico o forma recombinante o ambas formas de la misma, por ejemplo mezclas de neurotoxinas botulmicas de los tipos A y B). La presente invencion, sin embargo, tambien se refiere a toxinas, por ejemplo, toxinas botulmicas, que se modifican qmmicamente, por ejemplo, por pegilacion, glicosilacion, sulfatacion, fosforilacion o cualquier otra modificacion, en particular, de uno o mas aminoacido(s) expuestos a la superficie o al disolvente. Tales toxinas botulmicas se describen, por ejemplo, en el documento EP 08015288.7 y la tecnica anterior descrita en la misma.
De acuerdo con la ensenanza de la presente invencion, tambien abarca que el medicamento no contiene protemas que se encuentran en el complejo de toxina botulmica que no sea el componente neurotoxico.
La toxina botulmica, preferiblemente el componente neurotoxico denominado en este documento, puede ser el unico componente activo o puede contener componentes farmaceuticamente activos adicionales.
En una realizacion la composicion se liofiliza.
En una realizacion de la presente invencion, las composiciones lfquidas se pueden llenar en lio-viales y posteriormente ser liofilizadas. La liofilizacion de las muestras se lleva a cabo mediante la congelacion de las muestras a temperaturas entre -35°C y -65°C durante un periodo de 1 a 10 horas, por ejemplo, de 5 a 10 horas. Este paso es seguido por un secado primario a una temperatura de almacenamiento de -30°C a 10°C, por ejemplo, -20°C a 10°C o 5°C a 10°C bajo una presion de 100 Torr (13,3 KPa) a 200 Torr (26,7 KPa) durante un penodo de 10 horas a 25 horas. Finalmente, las muestras entran en el ultimo paso del proceso de liofilizacion, que es el secado secundario, que se realiza a una temperatura de almacenamiento de 15°C a 25°C durante 5 horas a 15 horas. El volumen de la muestra en los lio-viales vana entre 0,1 a 5 ml, por ejemplo de 0,2 a 1 ml o de 0,4 a 0,6 ml o 0,5 ml. En una realizacion, el volumen de la muestra esta entre 2 ml y 4 ml.
En una realizacion adicional de la presente invencion, el proceso de liofilizacion puede llevarse a cabo mediante la congelacion de las muestras a una temperatura de almacenamiento de -45°C durante aproximadamente 2 horas seguido de secado primario a una temperatura de los estantes de -25°C y 90 mTorr (12 Pa) durante 12 horas, y secado secundario a una temperatura de almacenamiento de 25°C durante 12,5 horas.
En una realizacion se reivindica una solucion inyectable que comprende dicha composicion.
La solucion inyectable que se reivindica en este documento es estable a una temperatura de 2-8°C durante 24
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En una realizacion, dicha solucion inyectable se obtiene mediante la reconstitucion de dicha composicion liofilizada con un disolvente esteril farmaceuticamente aceptable antes de la administracion a un mairnfero.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de dicha solucion inyectable disenada para la inyeccion intravenosa, subcutanea, intramuscular, intra-articular, intraperitoneal, intracerebroespinal, intracardfaca, intratecal, intravesical, intraosea, intravftrea, epidural, intrasinovial en un mai^ero. Dicho procedimiento comprende la etapa de disolver dicha composicion liofilizada como se reivindica en este documento, antes de la administracion, en un disolvente esteril farmaceuticamente aceptable.
En otra realizacion de la presente invencion, dicha solucion inyectable se administra tambien a traves de otras vfas de administracion. Tales vfas de administracion son, pero no se limitan a, inhalacion, oral y nasal. Un ejemplo para una aplicacion de este tipo es, pero no limitado a, por ejemplo, la inhalacion de a-1-antitripsina por los pacientes con EPOC en forma de una solucion inyectable como se reivindica en el presente documento.
La composicion segun se reivindica en el presente documento es para su uso como un medicamento, un producto cosmetico, un producto cosmeceutico o un producto de diagnostico.
El termino "medicamento", como se usa en el presente documento se refiere a un producto o una mezcla de productos, en el que dichos productos pueden ser mezclados antes de la administracion o ser utilizados uno tras otro y tener un resultado terapeutico y/o diagnostico en el marnffero en el que se administra.
La expresion "producto cosmetico, como se usa en el presente documento, se refiere a productos empleados para fines cosmeticos. El termino "cosmetico", como se usa en el presente documento se refiere a los productos definidos en la Ley FD&C, sec. 201 (i) (Federal Food, Drug and Cosmetic Act, FDA) pretendidos para ser frotados, vertidos, rociados, o pulverizados, introducidos o aplicados de otro modo al cuerpo humano para limpiar, embellecer, promover el atractivo, o alterar la apariencia".
La expresion "producto de diagnostico", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier producto que comprende cualquier compuesto o compuestos que se administra a un paciente con el fin de llevar a cabo una prueba de diagnostico o de ensayo en el paciente.
La expresion "producto cosmeceutico", como se usa en el presente documento, se refiere a un producto cosmetico no sujeto a prescripcion, que tambien tiene beneficios medicinales o similares a los farmacos.
En una realizacion de la presente invencion, la formulacion reivindicada en la presente memoria puede comprender un tampon.
El termino "tampon", como se utiliza en este documento, se refiere a una solucion acuosa que consiste en una mezcla de un acido debil y su base conjugada o una base debil y su acido conjugado.
En una realizacion adicional de la presente invencion, el tampon se selecciona del grupo que consiste en tampon de fosfato, tampon acetato, tampon citrato, tampon formiato, tampon benzoato, TRIS (tris(hidroximetil)-aminometano) y tampon de maleato. Dicho tampon es preparado de acuerdo con las especificaciones de la USP (Farmacopea de Estados Unidos), EP (Farmacopea Europea) y Japon (Farmacopea Japonesa) mediante el uso de excipientes conformes a la Farmacopea. La concentracion de tampon se ha de determinar en relacion con el pH del producto final.
Los excipientes y los ingredientes activos (peptidos y/o protemas) empleados en la formulacion en el presente documento son farmaceuticamente aceptables.
La expresion "farmaceuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a cualquier excipiente, ingrediente farmaceuticamente activo, que permita que la dicha composicion sea tomada por marnfferos a una concentracion terapeuticamente eficaz, evitando cualquier tipo de efectos secundarios.
En un aspecto la presente invencion se refiere a un kit que comprende uno o mas recipientes que comprenden la formulacion/composicion y las instrucciones de uso de la formulacion/composicion y, opcionalmente, un disolvente esteril farmaceuticamente aceptable.
El termino "disolvente", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier lfquido que ayude a disolver o diluir cualquier otra sustancia o mezcla de sustancias o producto. El termino "disolvente", en el sentido de la presente invencion, puede abarcar tambien una mezcla de disolventes.
El disolvente esteril farmaceuticamente aceptable que se emplea dentro de dicho proceso es, pero no esta limitado a, agua para inyeccion (WFI), solucion salina isotonica, solucion de Ringer, solucion de pH tamponado, una solucion acuosa de 5% de glucosa.
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a una composicion esteril.
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El termino "esteril", como se utiliza en este documento, se refiere a la ausencia de microorganismos no deseados y se refiere a las normas definidas en la USP (Farmacopea de Estados Unidos), EP (Farmacopea Europea) y la jP (Farmacopea Japonesa).
En una realizacion, la composicion es no pirogena, por ejemplo, contiene 1 UE (unidad de endotoxina, una medida estandar) por dosis, y preferiblemente 0,1 UE por dosis. En una realizacion adicional, dicha solucion inyectable tambien es esteril y no pirogenica.
En una realizacion de la presente invencion, dicha composicion es para uso en los vertebrados, tales como mairnferos.
El termino "vertebrado" se define en este documento como cualquier miembro del subfilo Vertebrata, cordados con esqueleto o columna vertebral. Por lo tanto el termino "vertebrado" incluye seres humanos, mamnferos, marsupiales, reptiles, aves, anfibios y peces.
El termino "mam^fero" en este documento se define como cualquier vertebrado de sangre caliente caracterizado por la presencia de glandulas sudonparas, incluyendo glandulas productores de leche, y por la presencia de pelo, tres huesos del ofdo medio utilizados en el ofdo, y una region neocortex en el cerebro. Por tanto, un hombre o una mujer humana, perro, gato, cerdo, vaca, caballo, burro, oveja, cabra y ciervo son abarcados por esta definicion de marnffero.
El termino "marsupial" se define en este documento como un mamffero en el que la hembra tiene tfpicamente una bolsa en la que se aloja su cna a lo largo de la primera infancia. Se diferencian de los mamfferos placentarios en sus aspectos reproductivos.
El termino "reptil" se define en este documento como cualquier vertebrado ectotermico de respiracion aerea que tiene cubierta la piel de escamas en lugar de pelo o plumas.
El termino "ave" se define en este documento como cualquier vertebrado bfpedo, de sangre caliente que pone huevos.
El termino "anfibio" se define en este documento como todos los tetrapodos vivientes (vertebrados de cuatro patas) que no tienen huevos amnioticos, son ectotermicos y generalmente pasan parte de su tiempo en la tierra.
El termino "pez" se define en este documento como los vertebrados acuaticos que son tfpicamente ectotermicos, cubiertos de escamas, y equipados con dos juegos de aletas emparejadas y de varias aletas impares.
Los valores de concentracion en el presente documento se expresan en valores de "aproximadamente".
El termino "aproximadamente" como se usa en este documento pretende reflejar una variacion del 20% del valor al que esta asociado.
La presente invencion se refiere ademas a un procedimiento para preparar dicha composicion caracterizada porque dicha composicion se prepara como una composicion acuosa y posteriormente se liofiliza.
Antes de la liofilizacion, la protema o el peptido se disuelven en una solucion acuosa, que se estabiliza mediante un polfmero hidrofilo, una mezcla de polialcohol y un azucar, un detergente. La estabilizacion de la protema en solucion significa que la protema esta envuelta por una estructura compuesta de polfmero hidrofilo, un detergente y una mezcla de polialcohol y azucar.
Mediante el uso de un detergente, es posible reducir la cantidad de polfmeros hidrofilos. En una realizacion, mediante el uso de Tween 80 la concentracion de PVP se redujo de 150 mg/g a 80 mg/g basado en el peso total de la composicion en masa de produccion. Debido a tal efecto, en el presente documento se mejoro la produccion industrial de la composicion.
En una realizacion de la presente invencion la composicion de la presente invencion comprende el componente neurotoxico de la toxina botulmica en una cantidad de aproximadamente 2 pg a 50 ng por 1 g de la composicion en masa de produccion. Los intervalos de cantidad preferidos estan en el intervalo de 2 pg a 200 pg, 200 pg a 400 pg, 400 pg a 600 pg, 600 pg a 800 pg, 800 pg a 1 ng, 1 ng a 1,5 ng, 1,5 ng a 2 ng , 2 ng a 2,5 ng, 2,5 ng a 3 ng, 3 a 3,5 ng, 3,5 a 4 ng, 4 ng a 4,5 ng, y 4,5 a 5 ng por 1 g de agua, respectivamente por 1 g de composicion en masa de produccion. En una realizacion de la presente invencion, el componente neurotoxico tiene una actividad biologica de 50 a 250 unidades DL50 por ng componente neurotoxico, como se determina en un ensayo LD50 raton. En una realizacion adicional, el componente neurotoxico tiene una actividad biologica de aproximadamente 150 LD50 por ng componente neurotoxico.
Lo siguiente demuestra algunas realizaciones de las composiciones estables, como se reivindica en el presente documento, en el que las cantidades de los componentes especificados son todos con respecto a 1 g de composicion en masa de produccion.
5
10
15
20
25
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35
40
45
50
En una realizacion adicional de la presente invencion, la composicion reivindicada en el presente documento comprende < 1,6 ng componente neurotoxico de la toxina botulmica, aproximadamente 0,5 mg de acido hialuronico, aproximadamente 15,0 mg de manitol, aproximadamente 5,0 mg de sacarosa y aproximadamente 0,1 mg de Polisorbato 80.
En otra realizacion de la presente invencion, la composicion reivindicada en el presente documento comprende < 1,6 ng componente neurotoxico de la toxina botulmica, aproximadamente 1,0 mg de acido hialuronico, aproximadamente
30.0 mg de manitol, aproximadamente de 10,0 mg de sacarosa y aproximadamente 0,2 mg de Polisorbato 80.
En otra realizacion de la presente invencion, la composicion reivindicada en el presente documento comprende < 1,6 ng componente neurotoxico de la toxina botulmica, aproximadamente 2,0 mg de acido hialuronico, aproximadamente
40.0 mg de manitol, aproximadamente 10,0 mg de sacarosa y aproximadamente 0,5 mg de Polisorbato 80.
En otra realizacion de la presente invencion, la composicion reivindicada en el presente documento comprende < 1,6 ng componente neurotoxico de la toxina botulmica, aproximadamente 2,0 mg de acido hialuronico, aproximadamente
40.0 mg de manitol, aproximadamente 10,0 mg de sacarosa y aproximadamente 0,2 mg de Polisorbato 80.
En una realizacion adicional de la presente invencion, la composicion reivindicada en el presente documento comprende <1,6 ng componente neurotoxico de la toxina botulmica, aproximadamente 1,0 mg de acido hialuronico, aproximadamente 40,0 mg de manitol, aproximadamente 10,0 mg de sacarosa y aproximadamente 0,5 mg de Polisorbato 80.
En una realizacion adicional de la presente invencion, la composicion reivindicada en el presente documento comprende <1,6 ng componente neurotoxico de la toxina botulmica, aproximadamente 1,0 mg de acido hialuronico, aproximadamente 10,0 mg de sacarosa y aproximadamente 0,2 mg de Polisorbato 80.

En una realizacion adicional de la presente invencion, la composicion reivindicada en el presente documento comprende < 1,6 ng componente neurotoxico de la toxina botulmica, aproximadamente 80,0 mg de
polivinilpirrolidona (PVP), aproximadamente 50 mg de manitol, y aproximadamente 0,2 mg de Polisorbato 80poli (acidos carboxflicos.

En una realizacion adicional de la presente invencion, la composicion reivindicada en el presente documento comprende < 1,6 ng componente neurotoxico de la toxina botulmica, aproximadamente 80,0 mg de
polivinilpirrolidona (PVP), aproximadamente 50 mg de manitol, y aproximadamente 0,5 mg de Polisorbato 80.

En una realizacion adicional de la presente invencion, la composicion reivindicada en el presente documento comprende < 1,6 ng componente neurotoxico de la toxina botulmica, aproximadamente 100,0 mg de
polivinilpirrolidona (PVP), aproximadamente 30,0 mg de manitol, aproximadamente 10,0 mg de sacarosa y aproximadamente 0,2 mg de polisorbato 80.

En una realizacion adicional de la presente invencion, la composicion reivindicada en el presente documento comprende < 1,6 ng componente neurotoxico de la toxina botulmica, aproximadamente 80,0 mg de
polivinilpirrolidona (PVP), aproximadamente 30,0 mg de manitol, aproximadamente 10,0 mg de sacarosa y aproximadamente 0,2 mg de polisorbato 80.
En una realizacion adicional de la presente invencion, la composicion reivindicada en el presente documento comprende < 1,6 ng componente neurotoxico de la toxina botulmica, sobre 80,0 mg de polivinilpirrolidona (PVP), aproximadamente 30,0 mg de manitol, aproximadamente de 10,0 mg de sacarosa aproximadamente 0,2 mg de Polisorbato 80 y unos 10 mM de tampon de fosfato (pH 7,4).

En una realizacion adicional de la presente invencion, la composicion reivindicada en el presente documento comprende < 1,6 ng componente neurotoxico de la toxina botulmica, aproximadamente 50,0 mg de
polivinilpirrolidona (PVP), aproximadamente 30,0 mg de manitol, aproximadamente 10,0 mg de sacarosa aproximadamente 0,2 mg de Polisorbato 80 y aproximadamente 10 mM de tampon de fosfato (pH 7,4).

En una realizacion adicional de la presente invencion, la composicion reivindicada en el presente documento comprende < 1,6 ng componente neurotoxico de la toxina botulmica, aproximadamente 100,0 mg de
polivinilpirrolidona (PVP), aproximadamente 30,0 mg de manitol, aproximadamente 10,0 mg de sacarosa y aproximadamente 0,5 mg de polisorbato 80.

En una realizacion adicional de la presente invencion, la composicion reivindicada en el presente documento comprende < 1,6 ng componente neurotoxico de la toxina botulmica, aproximadamente 100,0 mg de
polivinilpirrolidona (PVP), aproximadamente 50,0 mg de manitol, y aproximadamente 0,2 mg de Polisorbato 80.

En una realizacion adicional de la presente invencion, la composicion reivindicada en el presente documento comprende < 1,6 ng componente neurotoxico de la toxina botulmica, aproximadamente 100,0 mg de
polivinilpirrolidona (PVP), aproximadamente 50,0 mg de manitol, y aproximadamente 0,5 mg de Polisorbato 80.
En una realizacion adicional de la presente invencion, la composicion reivindicada en el presente documento
5
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40
comprende < 1,6 ng componente neurotoxico de la toxina botulmica, aproximadamente 150,0 mg de polivinilpirrolidona (PVP), aproximadamente 30,0 mg de manitol, aproximadamente 10,0 mg de sacarosa y aproximadamente 0,2 mg de polisorbato 80.
La composicion que se reivindica en el presente documento es para el tratamiento de una enfermedad o condicion causada o asociada con la inervacion colinergica hiperactiva de los musculos o las glandulas exocrinas en un paciente, donde el componente neurotoxico bloquea la secrecion de acetilcolina en la hendidura sinaptica. Por lo tanto, la composicion reivindicada por la presente invencion puede estar dirigida al tratamiento de cualquiera de las siguientes indicaciones, la mayona de los cuales se describen en detalle en Dressler D (2000) (Botulinum Toxin Therapy. Thieme Verlag, Stuttgart, New York):
distoma
distoma craneal
blefaroespasmo distoma oromandibular
Tipo de apertura de la mandfbula Tipo de cierre de la mandfbula bruxismo
Smdrome de Meige distoma lingual
apraxia de la apertura palpebral distoma cervical antecolis retrocolis laterocolis tortfcolis distoma farmgea distoma larmgea
disfoma espasmodica/tipo aductor disfoma espasmodica/Tipo secuestrador disnea espasmodica distoma de extremidad
distoma de brazo
diston^a espec^fica de tarea calambre del escritor calambres del musico calambre del golfista distoma de pierna
aduccion de muslo, abduccion del muslo flexion de la rodilla, extension de la rodilla flexion del tobillo, extension del tobillo deformidad en equino
5
10
15
20
25
30
35
distoma de pies
dedo del estriado flexion del dedo del pie extension del dedo del pie distoma axial
srndrome de Pisa distoma de danza del vientre distoma segmentaria hemidistoma distoma generalizada distoma en Lubag
distoma en la degeneracion corticobasal distoma en Lubag distoma tardfa
distoma en la ataxia espinocerebelosa distoma en la enfermedad de Parkinson distoma en la enfermedad de Huntington distoma en la enfermedad de Hallervorden Spatz discinesias inducidas por dopa/distoma inducida por dopa discinesias tardfas/distoma ta^a discinesias paroxfsticas/distomas cinesiogenica no cinesiogenica inducido por la accion
mioclono palatino mioclono mioquimia rigidez
calambres musculares benignos
temblor hereditario de la barbilla
actividad muscular de la mandtoula paradojica
espasmos hemimasticatorios
miopatfa branquial hipertrofica
hipertrofia maseterina
hipertrofia anterior tibial
nistagmo
oscilopsia
5
10
15
20
25
30
35
paralisis visual supranuclear epilepsia parcial continua
planificacion de la operacion tortfcolis espasmodica paralisis de las cuerdas vocales en abduccion disfoma mutacional recalcitrante disfuncion del esfrnter esofagico superior granuloma del pliegue vocal tartamudeo
smdrome de Gilles de la Tourette
mioclono del ofdo medio
cierre de la laringe protectora
perdida de voz despues de laringectoirna
ptosis protectora
entropion
disfuncion del esfrnter de Oddi seudoacalasia
trastornos motores esofagicos sin acalasia vaginismo
inmovilizacion postoperatoria temblores
disfuncion de la vejiga
disinergfa detrusor-esfmter espasmo de vejiga-esfmter espasmo hemifacial discinesias de reinervacion uso cosmetico
patas de gallo fruncimiento de ceno asimetnas faciales hoyuelos en la barbilla smdrome de la persona ngida tetanos
hiperplasia de prostata tratamiento de adiposidad paralisis cerebral infantil estrabismo
mixto
5
10
15
20
25
30
35
paralftico
concomitante
desprendimiento de retina despues de la cirugfa
cataratas despues de la cirugfa
en afaquia
estrabismo miosttico
estrabismo miopatico
desviacion vertical disociada
como un complemento de la cirugfa de estrabismo
endotropia
exotrc^a
acalasia fisuras anales
hiperactividad de la glandula exocrina Smdrome de Frey smdrome de lagrimas de cocodrilo hiperhidrosis axilar palmar plantar
rinorrea
hipersalivacion relativa
en el accidente cerebrovascular en el parkinson
en la esclerosis lateral amiotrofica estados espasticos
en la encefalitis y mielitis
procesos autoinmunes
esclerosis multiple mielitis transversa Smdrome de Devic infecciones virales infecciones bacterianas infecciones parasitarias infecciones por hongos en paraparesia espastica hereditaria smdrome postapoplectico
5
10
15
20
25
30
35
infarto hemisferico infarto del tronco cerebral infarto medular
en trauma del sistema nervioso central lesiones hemisfericas lesiones del tronco cerebral lesion medular
en hemorragia del sistema nervioso central hemorragia intracerebral hemorragia subaracnoidea hemorragia subdural hemorragia intraespinal en las neoplasias
tumores hemisfericos tumores del tronco cerebral tumores medulares
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un kit, en el que dicho kit comprende uno o mas de un recipiente que comprende la formulacion/composicion reivindicada en el presente documento, las instrucciones para la reconstitucion de la formulacion dicho/composicion y opcionalmente, un disolvente esteril farmaceuticamente aceptable. Los recipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, viales individuales, viales de doble camara, jeringas de una sola aplicacion o jeringas de doble camara. El recipiente puede estar formado a partir de una variedad de materiales tales como vidrio o plastico adaptado para la administracion farmaceutica, diagnostica, cosmetica o cosmeceutica. Dicho kit se puede adaptar para un solo uso o para usos multiples.
La invencion se describe ahora con referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se proporcionan con el proposito de ilustracion solamente y la invencion no debe interpretarse como limitada a estos ejemplos, sino mas bien debe interpretarse para abarcar cualquiera y todas las variaciones que se hacen evidentes como resultado de la ensenanza proporcionada en este documento. Los siguientes materiales y metodos se proporcionan con respecto a los ejemplos siguientes, pero no limitan una multiplicidad de materiales y metodologfas abarcados por la presente invencion.
EJEMPLOS
Ejemplos:
Se realizaron estudios para encontrar una composicion estabilizada de la toxina botulmica tipo A. Cada composicion estaba compuesta de > 1,6 ng componente neurotoxico de la toxina botulmica tipo A. La composicion de las formulaciones de deteccion se resume en la siguiente tabla, donde las cantidades se dan como mg por 1 g de la composicion en masa de produccion.
Formulacion No
PVP [mg/g] Acido hialuronico [mg/g] Manitol [mg/g] Sacarosa [mg/g] Polisorbato 80 [mg/g]
Formulacion Comparativa 1
100 - 50 - 0,5
Formulacion Comparativa 2
- 1 30 10 -
Formulacion Comparativa 3
- - 30 10 0,2
Ejemplo 1
80 - 30 10 0,2
Ejemplo 2
- 2 40 10 0,5
Ejemplo 3
- 2 30 10 0,2
Ejemplo 4
1 30 10 0,2
Formulacion No
Valor de inicio 40°C / 75 % de humedad relativa 1 Mes 40°C / 75 % de humedad relativa 3 Meses 40°C / 75 % de humedad relativa 7 Meses
T1/2 [min]
Formulacion Comparativa 1
68 76 98 n.m.
Formulacion Comparativa 2
138 110 n.m. n.m.
Formulacion Comparativa 3
96 n.m. n.m. n.m.
Ejemplo 1
67 72 87 90
Ejemplo 2
66 85 n.m. n.m.
Ejemplo 3
69 78 n.m. n.m.
Ejemplo 4
68 69 n.m. 67
n.m. = no medido
Formulacion No
Valor de inicio 25°C / 60 % de humedad relativa 1 Mes 25°C / 60 % de humedad relativa 3 Meses 25°C / 60 % de humedad relativa 7 Meses
T1/2 [min]
Ejemplo 1
67 69 75 n.m.
Ejemplo 4
71 64 74 66
La estabilidad de las formulaciones se determino mediante el uso de un HDA-ensayo como se define por Goschel et al. ("Botulinum Toxin Therapy: Neutralizing and Nonneutralizing Antibodies - Therapeutic Consequences" 5 Experimental Neurology, 1997; 147: 96-102). El valor inicial se midio despues de la liofilizacion. La media de los cuatro experimented se calcula y se compara con los datos generados por el material de referencia. El cambio de tiempo de paralisis sobre el tiempo de almacenamiento indica la estabilidad de la formulacion de neurotoxina: el aumento de tiempo de paralisis de la muestra en comparacion con los valores originales indica una perdida de la actividad de la neurotoxina.
10 Los resultados se expresan en minutos requeridos para alcanzar la mitad de la fuerza de concentracion muscular inicial. Los valores de tiempo mas cortos reflejan una mayor cantidad de toxina activa. Los resultados pueden ser interpretados de la siguiente manera: En principio, las formulaciones de acuerdo con la presente invencion son mas estables en comparacion con las formulaciones comparativas, en las que uno de los componentes necesarios falta.
Se hace evidente a partir de la Formulacion Comparativa 1, en ausencia de sacarosa, que se puede preparar una 15 formulacion con una toxina activa, que, sin embargo, pierde rapidamente su actividad tal que en un plazo de 3 meses a 40°C y 75% de humedad relativa la actividad de la toxina se reduce significativamente. La Formulacion Comparativa 2 muestra que en ausencia del detergente, la toxina pierde significativamente la actividad ya durante la produccion, como se hace evidente a partir del valor de inicio alto de 138 min medido directamente despues de la liofilizacion. La Formulacion Comparativa 3 muestra que, en ausencia del polfmero hidrofilo, la toxina pierde 20 significativamente la actividad ya durante la produccion, como se hace evidente a partir del valor de inicio alto de 96.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion que esta libre de albumina de suero humano (HSA), gelatina, histidina, lisina, metionina o inmunoglobulinas, que comprende:
    (a) un peptido, una protema o una mezcla de los mismos,
    (b) un polfmero hidrofilo,
    (c) una mezcla de un polialcohol y un azucar, en donde la relacion en peso del polialcohol frente al azucar es de 2:1 a 5:1 (% en peso), y
    (d) un detergente.
  2. 2. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el polfmero hidrofilo se selecciona del grupo que consiste en acido hialuronico, polivinilpirrolidona (PVP), copolfmeros de N-vinilpirrolidona, un derivado de celulosa, en donde dicho derivado de celulosa se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, metil celulosa y carboximetil celulosa, dextrano, polietileneglicol (PEG), copolfmeros de bloque de PEG/PPG, homo- y copolfmeros de acido acnlico y metacnlico, poliuretanos, alcohol polivimlico, polivinileteres, copolfmeros a base de anhfdrido maleico, poliesteres, vinilaminas, polietileniminas, polyethyleneoxides, poli (acidos carbox^licos), poliamidas, polianhfdridos, polifosfacenos, y mezclas de los mismos.
  3. 3. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde el polialcohol se selecciona del grupo que consiste en manitol, inositol, lactitol, isomalt, xilitol, eritritol, sorbitol, mezclas de los mismos.
  4. 4. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el azucar se selecciona del grupo que consiste en monosacaridos, disacaridos, polisacaridos, mezclas de los mismos.
  5. 5. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones1 to 4, en donde la composicion se liofiliza.
  6. 6. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicha protema farmaceuticamente activa se selecciona del grupo que consiste en toxinas, elastina, actina, miosina, aprotinina, hormona del crecimiento, factor de liberacion de la hormona de crecimiento, hormona paratiroidea, hormona estimulante del tiroides, lipoprotemas (LDL, IDL, VLDL, VHDL, HDL ), apolipoprotemas (ApoA-1, ApoA-II, ApoA-IV, ApoC-I, ApoC-II, ApoC-III, ApoD, ApoE), a-1-antitripsina, insulina, proinsulina, hormona estimulante del folmulo, calcitonina, oxitocina, vasopresina, acetato de leuprolida, somatostatina, hormona luteinizante, glucagon, factores de coagulacion, factores anti-coagulantes, activador del plasminogeno, protema inflamatoria de macrofagos humana, factor de crecimiento de endotelina vascular (VEGF), factores reumatoides, factor neurotrofico derivado del hueso (BDNF), factor de crecimiento nervioso -p (NGF-p), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento epidermico (EGF), factor de crecimiento transformante (TGF-p1, TGF-p2, TGF-p3, TGF-p4 , TGF-p5), eritropoyetina, interleucinas (iL-1 a IL-10), protema morfogenica osea (BMP) hormona paratiroidea, DNAsa, ferritina cationico, interferon (a, p, y) y mezclas de los mismos.
  7. 7. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones1 to 6, en donde la protema se selecciona del grupo que consiste en toxina botulmica, toxina de la difteria, la toxina del tetanos y mezclas de las mismas.
  8. 8. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composicion comprende toxina botulmica, acido hialuronico, manitol, sacarosa, polisorbato 80 y, opcionalmente, agua para inyeccion.
  9. 9. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la composicion es en la forma de una solucion inyectable.
  10. 10. El uso de una formulacion para estabilizar peptidos, protemas o mezclas de los mismos, en donde la formulacion comprende:
    (a) un polfmero hidrofilo,
    (b) una mezcla de un polialcohol y un azucar, en donde la relacion en peso del polialcohol frente al azucar es de 2:1 a 5:1 (% en peso), y
    (c) un detergente.
  11. 11. El uso de la formulacion de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde la formulacion comprende un polfmero hidrofilo como se define en la reivindicacion 2.
  12. 12. El uso de la formulacion de acuerdo con la reivindicacion 10 u 11, en donde la formulacion comprende un polialcohol como se define en la reivindicacion 3 y/o un azucar como se define en la reivindicacion 4.
  13. 13. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso como un medicamento, un producto cosmeceutico o un producto diagnostico.
  14. 14. El uso de la composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicacionesl to 9 como un producto cosmetico.
  15. 15. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en el tratamiento de una enfermedad o condicion causada o asociada con la inervacion colinergica hiperactiva de los musculos o las glandulas exocrinas en un paciente.
    5 16. Un kit, que comprende:
    (a) uno o mas recipientes que comprende la composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la formulacion que se define en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12,
    (b) instrucciones para el uso de dicha formulacion y, opcionalmente,
    (c) un disolvente esteril farmaceuticamente aceptable.
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