ES2639617T3 - Formulación adecuada para estabilizar proteínas, que carece de excipientes de mamíferos - Google Patents

Formulación adecuada para estabilizar proteínas, que carece de excipientes de mamíferos Download PDF

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ES2639617T3 ES11767935.7T ES11767935T ES2639617T3 ES 2639617 T3 ES2639617 T3 ES 2639617T3 ES 11767935 T ES11767935 T ES 11767935T ES 2639617 T3 ES2639617 T3 ES 2639617T3
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Abstract

Una composición que comprende (a) una proteína, péptido o mezcla de éstos farmacéuticamente activa, (b) una mezcla de un polímero hidrofílico y un detergente no iónico, en el que el detergente no iónico está presente en dicha composición en una cantidad de entre 0,2 y 0,01 mg/g, y la relación en peso de polímero hidrofílico a detergente no iónico es de 18:1 a 22:1 (% en peso), y (c) una mezcla de un polialcohol y un azúcar, en el que la relación en peso de polialcohol a azúcar es de 2:1 a 5:1 (% en peso), en el que la composición carece de albúmina de suero animal o humano, gelatina, aminoácidos seleccionados de histidina, lisina y metionina, y/o inmunoglobulinas.

Description

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descripcion
Formulacion adecuada para estabilizar protemas, que carece de excipientes de mairffferos Campo de la invencion
La presente invencion concierne a una formulacion para estabilizar protemas, peptidos o mezclas de estos cuando se produce en procesos de produccion industrial a gran escala, en el que dicha formulacion que carece de protemas estabilizadoras. La presente invencion se refiere ademas a un kit, en el que dicho kit comprende uno o mas contenedores que comprenden una composicion que comprende dicha formulacion y una protema, peptido o mezcla de estos farmaceuticamente activos, instrucciones para uso y, opcionalmente, un disolvente esteril farmaceuticamente aceptable.
Antecedentes de la invencion
Las formulaciones de protemas, que carecen de protemas estabilizadoras se conocen en la tecnica. WO 2006/020208 se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden toxina botulmica y un agente estabilizador no proteinaceo, que retiene la actividad de la toxina botulmica en una disolucion acuosa.
WO 2006/005910 se refiere a composiciones farmaceuticas solidas o ffquidas que comprenden complejo de toxina botulmica o toxina botulmica de alta pureza y un tensioactivo. En ella se reporta un maximo de seis meses de estabilidad a 230C a 270C.
WO 2007/041664 se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una toxina botulmica y una polivinilpirrolidona (PVP) y opcionalmente un disacarido.
WO 2004/006954 se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una toxina botulmica estabilizada y al menos un agente potenciador para facilitar la administracion transdermica de la toxina botulmica en un paciente humano mediante la potenciacion de la permeabilidad de la piel del paciente.
WO 01/58472 describe una composicion farmaceutica adecuada para inyeccion en un paciente humano, que comprende una toxina botulmica y un polisacarido. Tambien describe una composicion farmaceutica que comprende una neurotoxina e hidroxietil almidon.
WO 2006/079722 se refiere al uso de composiciones ffquidas para implementar el metodo de liofilizar protemas, para estabilizar dichas protemas, comprendiendo dichas composiciones; un agente de relleno que tiene una temperatura de colapso entre -18°C y 0°C, un estabilizador, una disolucion tampon, y, como puede ser el caso, un tensioactivo no ionico.
EP 2 248 518 tambien se refiere a composiciones estables que carecen de HSA.
US 2007/122476 Al (Hanshew Dwight D. JR. et al.), 31 de mayo de 2007, () se refiere a una hormona tiroidea (tiroxina) estabilizada por una formulacion que comprende celulosa microcristalina, manitol, sacarosa y lauril sulfato como un detergente.
WO 2007/041664 (Allergan, Inc.), 12 de abril de 2007 (), se refiere a una formulacion liofilizada que comprende toxina botulmica, PVP, sacarosa o manitol y Poloxamero 188.
FR 2 881 139 (Agronomique Inst. Nat. Rech.), 28 de Julio de 2006 (), se refiere a formulaciones que comprenden en un caso protema, manitol, PVP y TRIS HCl; en otro caso protema, glicina, PVP y TRIS HCl; y en un tercer caso protema, maltodextrina, sacarosa, Polisorbato 80 y TRIS HCl.
La presente invencion, sin embargo, se refiere a determinadas formulaciones que resultan en formulaciones incluso mas estables que las hace especialmente adecuadas cuando se producen en procesos de produccion industrial a gran escala.
Objetos de la invencion
Un objeto de la presente invencion fue proporcionar formulaciones nuevas para estabilizar protemas, que carecen de protemas estabilizadoras. Dichas formulaciones pueden formularse de manera que proporcionan una estabilidad superior a las protemas, comparado con formulaciones de la tecnica anterior.
Ademas, las formulaciones nuevas descritas en la presente memoria resultan en formulaciones estables cuando se producen en procesos de produccion industrial a gran escala.
Resumen de la invencion
En una realizacion, la presente invencion engloba una composicion que comprende (a) una protema, peptido o mezcla de estos farmaceuticamente activos, (b) una mezcla de un poffmero hidrofflico y un detergente no ionico, en el que la relacion en peso de poffmero hidrofflico a detergente no ionico es de 18:1 a 22:1 (% en peso), y (c) una
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mezcla de un polialcohol y un azucar, en el que la relacion en peso de pollalcohol a azucar es de 2:1 a 5:1 (% en peso), en el que la composicion carece de albumina de suero animal o humano, gelatina, aminoacidos seleccionados de histidina, lisina y metionina, y/o inmunoglobulinas.
El termino "carece de protemas" en la presente memoria mas adelante se refiere a una formulacion que carece de cualquier protema y/o peptido que no es la protema, peptido o mezcla de estos farmaceuticamente activos. Mas espedficamente, se quiere decir que la formulacion carece de las protemas estabilizadoras siguientes: albumina de suero animal o humano (HSA), gelatina, aminoacidos tales como histidina, lisina, metionina y/o inmunoglobulinas.
El termino "una formulacion que estabiliza protemas, peptidos, o mezclas de estos farmaceuticamente activos" en la presente memoria mas adelante se refiere a una formulacion que es capaz de estabilizar una protema, peptido o mezcla de estos farmaceuticamente activos. En ello, el termino "estabilizar" se refiere a una elongacion de la actividad farmaceutica de la protema, peptido o mezcla de estos farmaceuticamente activos, por ejemplo, la actividad DLsodel componente neurotoxico de una toxina botulmica, cuando se compara con dicha protema, peptido o mezcla de estos farmaceuticamente activos sin ningun medio de estabilizacion, tal como HSA.
El termino "composicion farmaceutica" tal y como se usa en la solicitud objeto se refiere a la combinacion de las formulaciones que carecen de protemas y una protema, peptido o mezcla de estos farmaceuticamente activos.
En otra realizacion, la presente invencion engloba una composicion que comprende: (i) una protema, peptido o mezcla de estos farmaceuticamente activos, (ii) una mezcla de un polfmero hidrofflico y un detergente no ionico, en el que el detergente no ionico esta presente en dicha composicion en una cantidad de entre 0,2 y 0,01 mg/g, y la relacion en peso de polfmero hidrofflico a detergente no ionico es de 2:1 a 30:1 (% en peso), y (iii) un azucar, en el que no hay polialcohol presente y la composicion carece de albumina de suero animal o humano, gelatina, aminoacidos seleccionados de histidina, lisina y metionina, y/o inmunoglobulinas, y en el que una composicion no es una composicion que comprende < 1,6 ng de componente neurotoxico de toxina botulmica, 1,0 mg de acido hialuronico, 10,0 mg de sacarosa y 0,2 mg de polisorbato 80.
En mas realizaciones adicionales, el poffmero hidrofflico mencionado anteriormente se selecciona del grupo que consiste en acido hialuronico, polivinilpirrolidona (PVP), copoffmeros de N-vinilpirrolidona, un derivado de celulosa, en el que dicho derivado de celulosa se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa, dextrano, Polietilenglicol (PEG), copoffmeros en bloque PEG/PPG, homo y copoffmeros de acido metacrffico y acnlico, poliuretanos, polivinil alcohol, polivinileteres, copoffmeros basados en anfffdrido maleico, poliesteres, vinilaminas, polietileniminas, polietilenoxidos, poli(acidos carboxfficos), poliamidas, polianfffdridos, polifosfazenos, y mezclas de estos.
En realizaciones adicionales, el polialcohol mencionado anteriormente se selecciona del grupo que consiste en manitol, inositol, lactilol, isomalta, xilitol, eritritol, sorbitol, y mezclas de estos.
De nuevo en realizaciones adicionales, el azucar mencionado anteriormente se selecciona del grupo que consiste en monosacaridos, disacaridos, polisacaridos, y mezclas de estos.
En una realizacion adicional, la composicion de la invencion se liofiliza.
En incluso una realizacion adicional, la composicion mencionada anteriormente de la presente invencion comprende una protema farmaceuticamente activa que se selecciona del grupo que consiste en toxinas, condroitina, elastina, actina, miosina, aprotinina, hormona de crecimiento, factor liberador de hormona de crecimiento, hormona paratiroidea, hormona estimuladora de tiroides, lipoprotemas (LDL, IDL, VLDL, VHDL, HDL), apolipoprotemas (ApoA-1 , ApoA-ll, ApoA-IV, ApoC-l, ApoC-ll, ApoC-lll, ApoD, ApoE), a-1 Antitripsina, insulina, proinsulina, hormona estimuladora del foffculo, calcitonina, oxitocina, vasopresina, acetato de leuprolido, somatostatina, hormona luteinizante, glucagones, factores de coagulacion, factores anti-coagulacion, activador de plasminogeno, protema inflamatoria de macrofagos humanos, factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factores reumatoides, factor neurotrofico derivado de hueso (BDNF), factor de crecimiento nervioso p (NGF-p), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento epidermico (EGF), factor de crecimiento transformante (TGF-pl, TGF-p2, TGF-p3, TGF-p4, tGf-P5), eritropoyetina, interleuquinas (IL-1 a IL-10), protema morfogenica de hueso (BMP) hormona paratiroidea, ADNasa, ferritina cationica, interferon (a, p, y) y mezclas de estos. En una realizacion adicional mas, la composicion mencionada anteriormente comprende una protema farmaceuticamente activa que se selecciona del grupo que consiste en toxina botulmica, toxina de la difteria, toxina del tetanos y mezclas de estas. En realizaciones adicionales, la composicion mencionada anteriormente comprende toxina botulmica, acido hialuronico, manitol, sacarosa, polisorbato 80 y opcionalmente agua para inyeccion. En otra realizacion, dicha composicion es una disolucion inyectable.
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a una composicion que comprende un peptido o una protema, o una mezcla de estos, como se define en la presente memoria, para uso como un medicamento, un producto cosmetico, un producto cosmoceutico o un producto de diagnostico. En una realizacion adicional, dicha composicion es adecuada para el tratamiento de una enfermedad o afeccion causada por o asociada con enervacion colinergica hiperactiva de musculos o glandulas exocrinas en un paciente.
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Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a un kit que comprende uno o mas contenedores que comprenden las composiciones mencionadas anteriormente e instrucciones para uso de dicha composicion, y opcionalmente un disolvente esteril farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion concierne a una composicion que comprende una mezcla de un pokmero hidrofflico y un detergente no ionico, en el que la relacion en peso entre el polfmero hidrofflico y el detergente no ionico es de [18:1] a [22:1] (% en peso), por ejemplo, [18:1], [19:1], [20:1], [21:1] o [22:1]; una mezcla de un polialcohol y un azucar, en el que la relacion en peso de polialcohol a azucar es de [2:1] a [5:1] (% en peso), por ejemplo, [2:1], [2,5:1], [3:1], [3,5:1], [4:1], [4,5:1] o [5:1] y en el que la formulacion carece de protemas estabilizadoras.
En otra realizacion, la composicion comprende una mezcla entre un polfmero hidrofflico y un detergente no ionico, en el que la relacion en peso entre el polfmero hidrofflico y el detergente no ionico es de [2:1] a [30:1] (% en peso), por ejemplo, [2:1], [3:1], [4:1], [6:1], [7:1]; [8:1], [9:1], [10:1], [15:1], [20:1], [25:1] y [30:1]; y un azucar, y en el que la formulacion carece de protemas estabilizadoras y polialcoholes, tales como manitol, inositol, lactilol, isomalta, xilitol, eritritol y sorbitol.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere al uso de una formulacion para estabilizar protemas, peptidos o mezclas de estos farmaceuticamente activos, en el que la formulacion comprende: (a) una mezcla de un polfmero hidrofflico y un detergente no ionico, en el que el detergente no ionico esta presente en dicha formulacion en una cantidad de entre 0,2 y 0,01 mg/g, y la relacion en peso de polfmero hidrofflico a detergente no ionico es de 18:1 a 22:1 (% en peso), y (b) una mezcla de un polialcohol y un azucar, en el que la relacion en peso de polialcohol a azucar es de 2:1 a 5:1 (% en peso), en el que la formulacion carece de albumina de suero animal o humano, gelatina, aminoacidos seleccionados de histidina, lisina y metionina, y/o inmunoglobulinas.
En otro aspecto mas, la presente invencion se refiere al uso de una formulacion para estabilizar protemas, peptidos o mezclas de estos farmaceuticamente activos, en el que la formulacion comprende (i) una mezcla de un polfmero hidrofflico y un detergente no ionico, en el que el detergente no ionico esta presente en dicha formulacion en una cantidad de entre 0,2 y 0,01 mg/g, y la relacion en peso de polfmero hidrofflico a detergente no ionico es de 2:1 a 30:1 (% en peso), y (ii) un azucar, en el que no hay polialcohol presente y la composicion carece de albumina de suero animal o humano, gelatina, aminoacidos seleccionados de histidina, lisina y metionina, y/o inmunoglobulinas, y en el que la composicion no es una composicion que comprende < 1,6 ng de componente neurotoxico de toxina botulmica, 1,0 mg de acido hialuronico, 10,0 mg de sacarosa y 0,2 mg de polisorbato 8o.
Descripcion detallada de la invencion
En la presente memoria se describe una formulacion que comprende una mezcla de un polfmero hidrofflico y un detergente, en el que la relacion en peso entre el polfmero hidrofflico y el detergente es de [18:1] a [22:1] (% en peso), por ejemplo, [18:1], [19:1], [20:1], [21:1] o [22:1]; una mezcla de un polialcohol y un azucar, en el que la relacion en peso de polialcohol a azucar es de [2:1] a [5:1] (% en peso), por ejemplo, [2:1], [2,5:1], [3:1], [3,5:1], [4:1], [4,5:1], [5:1] y en el que la formulacion carece de protemas estabilizadoras. El detergente es un detergente no ionico, a no ser que se afirme otra cosa.
En la presente memoria se describe ademas una formulacion que comprende una formulacion que carece de protemas, en particular protemas estabilizadoras, que es estable en procesos de produccion a gran escala que comprende una mezcla de un polfmero hidrofflico y un detergente no ionico, en el que la relacion en peso entre el polfmero hidrofflico y el detergente es 20:1 (% en peso), una mezcla de un polialcohol y un azucar, en el que la relacion en peso de polialcohol a azucar es 3:1 (% en peso), y en el que el detergente no ionico esta presente en dicha formulacion en una cantidad de bien 0,2 o 0,1 mg/g.
La formulacion descrita en la presente memoria, en otra realizacion, comprende una mezcla entre polfmero hidrofflico y un detergente, en el que la relacion en peso entre el polfmero hidrofflico y el detergente es de [2:1] a [30:1] (% en peso), por ejemplo, [2:1], [3:1], [4:1], [5:1] [6: 1], [7:1]; [8:1], [9:1], [10:1], [15:1], [20:1], [25:1] y [30:1]; y un azucar, y en el que la formulacion carece de protemas estabilizadoras y polialcoholes, tales como manitol, inositol, lactilol, isomalta, xilitol, eritritol y sorbitol.
La composicion que comprende < 1,6 ng de componente neurotoxico de toxina botulmica, 1,0 mg de acido hialuronico, 10,0 mg de sacarosa y 0,2 mg de Polisorbato 80 se excluye.
En una realizacion, la presente invencion concierne a una composicion que comprende una de dichas formulaciones y un peptido, una protema o una mezcla de estos, naturales o modificados/artificiales.
El termino "formulacion" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a una mezcla que comprende excipientes farmaceuticamente aceptables y engloba formas Ifquidas, solidas, semisolidas, coloidales y todas las demas formas conocidas para el experto en la tecnica. Dicha formulacion en la presente memoria carece de protemas estabilizadoras.
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El termino "composicion" o "composicion farmaceutica" tal y como se usa en la presente invencion se refiere a una formulacion como se reivindica en la presente memoria que comprende ademas un peptido, una protema o una mezcla de estos.
La formulacion descrita en la presente memoria comprende una mezcla de un polfmero hidrofflico y un detergente, en el que la relacion en peso entre el polfmero hidrofflico y el detergente es de [18:1] a [22:1] (% en peso), por ejemplo, [18:1], [19:1], [20:1], [21:1] o [22:1].
El termino "polfmero" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a estructuras compuestas por unidades repetidas. El termino "polfmero" en el alcance de la presente invencion se emplea tanto para homopokmeros como copolfmeros.
El termino "hidrofflico" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a sustancias, materiales, excipientes o ingredientes farmaceuticamente activos que se pueden humedecer con agua.
En una realizacion de la presente invencion, el poffmero hidrofflico se selecciona del grupo que consiste en acido hialuronico, polivinilpirrolidona (PVP), copoffmeros de N-vinilpirrolidona, derivados de celulosa, polietilenglicol (PEG), copoffmeros en bloque PEG/PPG, homo- y copoffmeros de acido metacnlico y acrffico, poliuretanos, polivinil alcohol (PVA), polivinileteres, copoffmeros basados en antffdrido maleico, poliesteres, vinilaminas, polietileniminas, polietilenoxidos, poli(acidos carboxfficos), poliamidas, poliantffdridos, polifosfazenos y mezclas de estos.
Dicho derivado de celulosa puede seleccionarse del grupo que consiste en hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa, dextrano y mezclas de estos.
El termino "polivinilpirrolidona" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un poffmero soluble en agua preparado a partir del monomero N-vinilpirrolidona. Los terminos y abreviaturas "PVP, povidona, polividona, crospovidona, Kollidona" se usan de forma sinonima.
Dicha polivinilpirrolidona (PVP) puede ser Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25, Kollidon 30, Kollidon 90 F, povidona, crospovidona, Kollidon VA 64 y copovidona o una mezcla de estos.
El termino "acido hialuronico" en el significado de la presente invencion se refiere a un glicosaminoglicano no sulfatado. En una realizacion, el acido hialuronico tiene un peso molecular de 0,8 a 1,2 x 10s Da. Ademas, en la presente invencion tambien puede usarse acido hialuronico entrecruzado. El termino "acido hialuronico" se usa de forma sinonima con el termino "hialuronano". En la presente invencion, el termino "acido hialuronico" tambien engloba derivados de acido hialuronico, tales como sales de este, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio y calcio. Ademas, el termino "acido hialuronico" engloba todos los derivados naturales y sinteticos de este. Es una molecula que tiene ffpicamente un peso molecular de 10kDa y 4,5 x 10s Da.
La formulacion descrita en la presente memoria comprende en una realizacion una mezcla de polialcohol y azucar en una relacion en peso de [2:1] a [5:1] (% en peso).
Con el termino "polialcohol" tal y como se usa en la presente memoria se quiere decir un grupo de ingredientes basados en carbohidratos, que se emplean para proteger a la protema frente a la inestabilidad. El termino "poliol" y "azucar alcoholes" se usan de forma sinonima. Los ejemplos para polialcoholes que se preven en las composiciones de la invencion son manitol, inositol, lactilol, isomalta, xilitol, eritritol y sorbitol.
El termino "azucar" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a cualquier monosacarido, disacarido y polisacarido. El termino "monosacarido" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a las unidades basicas de carbohidratos. Todos los "monosacaridos" que se preven por la presente invencion tienen la formula CnH2nOn (n es entre 3 y 7). El termino "disacarido" en el alcance de la presente invencion se refiere a carbohidratos compuestos por dos monosacaridos. El termino "polisacaridos" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a unidades repetidas de monosacaridos, en el que los monosacaridos estan unidos con enlaces glicosfdicos. Los ejemplos para azucares como se preven en las composiciones de la invencion son glucosa, sacarosa, lactosa, dextrosa, maltosa y fructosa. Los mono- y disacaridos adclicos contienen bien grupos aldetffdo o grupos cetona.
En una realizacion adicional de la presente invencion, el azucar se selecciona del grupo que consiste en monosacaridos, en el que dichos monosacaridos pueden ser glucosa, tioglucosa, tiomanosa, tiofructosa, fructosa y galactosa. En otra realizacion, el azucar es un disacarido, en el que dicho disacarido puede ser trehalosa, sacarosa, octa-O-acetil-tiotrehalosa, tiosacarosa, tiomaltosa, maltosa, y maltitol. En una realizacion adicional, el azucar es un polisacarido, en el que dicho polisacarido puede ser un alginato, hidroxietil almidon e hidroxipropil almidon.
El termino "mezcla" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a composiciones de naturaleza homogenea o heterogenea, en el que al menos dos sustancias de la misma o diferente composicion o estructura se mezclan empleando los metodos y dispositivos conocidos para el experto en la tecnica. El termino "mezcla" en el alcance de la presente invencion engloba mezclas en forma solida, ffquida y semisolida.
El termino "mezclado" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a combinar al menos dos ingredientes activos o inactivos a varias proporciones. Mezclado se refiere a cualquier proceso o accion que combina tambien al
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menos dos sustancias activas o inactivas diferentes del mismo grupo o de diferentes grupos, en cualquier orden secuencial. El termino "mezclado" tambien describe cualquier proceso o accion que combina cualquier ingrediente activo con cualquier excipiente.
En la presente memoria se describe, en una realizacion, una formulacion, en la que un polialcohol y un azucar se mezclan para obtener una mezcla de polialcohol y azucar en una relacion en peso de [2:1] a [5:1]. En una realizacion adicional, dicha mezcla de polialcohol y azucar esta en una relacion en peso de [2:1] a [3:1], por ejemplo, [2:1], [2,5:1], [3:1]. En otra realizacion, dicha mezcla de polialcohol y azucar esta en una relacion en peso de [3:1].
Segun una realizacion, la mezcla de polialcohol y azucar comprende manitol y sacarosa en una relacion en peso de [2:1] a [5:1], por ejemplo, [2:1], [2,5:1], [3:1], [3,5:1], [4:1], [4,5:1], [5:1]. En una realizacion adicional, la mezcla de polialcohol y azucar comprende manitol y sacarosa en una relacion en peso de [3:1].
Dicho polialcohol y dicho azucar pueden mezclarse usando mezcladores en V (mezcladores de doble cubierta), mezcladores de tambor giratorio, mezcladores de doble cinta, mezcladores de paletas, mezcladores de palas, mezcladores de doble cono. El experto en la tecnica sera capaz de seleccionar el mezclador correcto dependiendo de la escala de laboratorio o gran escala. El tiempo de mezclado dependera del tamano del lote, cualidad de excipientes, por ejemplo, tamano de partmula del polvo y el tipo de mezclador.
La formulacion descrita en la presente memoria tambien comprende un detergente.
El termino "detergente" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a cualquier sustancia empelada para solubilizar o estabilizar otra sustancia, que puede ser bien un ingrediente farmaceuticamente activo u otro excipiente en una formulacion. Dicho detergente puede estabilizar dicha protema o peptido bien estericamente o electrostaticamente. El termino "detergente" se usa de forma sinonima con los terminos "tensioactivos" o "agentes tensioactivos".
El detergente se selecciona del grupo que consiste en tensioactivos no ionicos.
El termino "tensioactivos no ionicos" en el significado de la presente invencion se refiere a tensioactivos que no tienen carga positiva o negativa.
Segun un aspecto, dichos tensioactivos no ionicos pueden ser esteres de sorbitan (monolaurato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, tristearato de sorbitan, monooleato de sorbitan, trioleato de sorbitan), polisorbatos (polioxietilen (20) monolaurato de sorbitan (Polisorbato 20), polioxietilen (20) monopalmitato de sorbitan, polioxietilen (20) monostearato de sorbitan, polioxietilen (20) tristearato de sorbitan, polioxietilen (20) trioleato de sorbitan, polioxietilen (20) monooleato de sorbitan (Tween 80 / Polisorbato 80)), poloxameros (poloxamero 407, poloxamero 188), cremofor, y mezcla de estos.
En una realizacion, la concentracion del detergente no es mas de 0,2 mg/g sobre la base del peso total de la composicion a granel de la produccion, es decir, la cantidad total de la formulacion de la invencion, el peptido o protema que se va a estabilizar y el disolvente esteril anadido para inyeccion, ffpicamente agua o una disolucion salina isotonica. En una realizacion adicional, la concentracion del detergente es entre 0,1 mg/g y 0,2 mg/g sobre la base del peso total de la composicion a granel de la produccion. En otra realizacion, el detergente empelado es Polisorbato 80 y la concentracion de este es en una realizacion 0,2 mg/g y en otra realizacion 0,1 mg/g sobre la base del peso total de la composicion a granel de la produccion. En ninguna de las realizaciones, la concentracion del detergente esta por debajo de 0,01 mg/g.
Se ha encontrado que una reduccion en la concentracion del detergente por debajo de 0,2 mg/g resulta en el descubrimiento sorprendente de una estabilidad incrementada de la neurotoxina, mientras la ausencia completa de detergente convierte a la formulacion de nuevo es menos estable. La formulacion mas estable por lo tanto puede encontrarse entre 0,01 mg/g y 0,2 mg/g, en algunas realizaciones a 0,1 mg/g.
Ademas, la relacion entre el poffmero hidrofflico y un detergente, asf como la presencia o ausencia de un polialcohol es importante para la estabilidad de la composicion.
Si esta presente un polialcohol tal como manitol, la relacion en peso entre el poffmero hidrofflico y el detergente es de [18:1] a [22:1] (% en peso), por ejemplo, [18:1], [19:1], [20:1], [21:1] o [22:1].
Si esta ausente el polialcohol, la formulacion comprende una mezcla entre poffmero hidrofflico y un detergente, en el que la relacion en peso entre el poffmero hidrofflico y el detergente es de [2:1] a [30:1] (% en peso), por ejemplo, [2:1], [3:1], [4:1], [6:1], [7:1]; [8:1], [9:1], [10:1], [15:1], [20:1], [25:1] y [30:1]. La composicion que comprende < 1,6 ng de componente neurotoxico de toxina botuffnica, 1,0 mg de acido hialuronico, 10,0 mg de sacarosa y 0,2 mg de Polisorbato 80 se excluye.
El termino "composicion a granel de la produccion" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a la composicion que existe antes de rellenar la composicion en dosis unitarias individuales.
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En una realizacion, el poUmero hidrofflico empleado es acido hialuronico y el detergente empleado es Pollsorbato 80, En una realizacion adicional, el poKmero hidrofflico empleado es acido hialuronico y el detergente empleado es Polisorbato 20. En una realizacion adicional, el poffmero hidrofflico empleado es polivinilpirrolidona (PvP) y el detergente empleado es Polisorbato 80.
La formulacion descrita en la presente memoria carece de protemas estabilizadoras.
El termino "carece de protemas estabilizadoras" en el significado de la presente invencion se refiere a formulaciones que carecen de peptidos o protemas que estabilizan el peptido o protema activo. Los ejemplos de dichos excipientes son, pero no estan limitados a, albumina de suero humano (HSA), gelatina, aminoacidos tal como histidina, lisina, metionina o inmunoglobulinas.
La formulacion descrita se usa para estabilizar protemas, peptidos, o mezclas de estos.
En un aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion que comprende dicha formulacion y un agente activo que puede ser una protema, un peptido, natural o modificado/artificial o una mezcla de estos
El termino "composicion estable" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a una composicion, en la que la protema o peptido retiene despues de almacenamiento durante al menos 4 semanas a temperatura ambiente, 60% RH su estabilidad ffsica y qmmica e integridad hasta 50%, 60%, 70%, 80% y 90% comparado con el valor medido despues de liofilizacion, lo que significa antes del almacenamiento.
En una realizacion adicional, la composicion de la invencion esta compuesta de manera que la protema o peptido retiene despues de almacenamiento durante al menos 6 meses a temperatura ambiente, 60% RH su estabilidad ffsica y qmmica e integridad hasta 50%, 60%, 70%, 80% y 90% comparado con el valor medido despues de liofilizacion, lo que significa antes del almacenamiento.
En una realizacion adicional mas, la composicion de la invencion esta compuesta de manera que la protema o peptido retiene despues de almacenamiento durante al menos 12 meses a temperatura ambiente, 60% RH su estabilidad ffsica y qmmica e integridad hasta 50%, 60%, 70%, 80% y 90% comparado con el valor medido despues de liofilizacion, lo que significa antes del almacenamiento.
Respecto a la actividad biologica, "composicion estable" se refiere a una composicion, en la que el componente neurotoxico en una disolucion reconstituida o acuosa de composicion farmaceutica tiene mas de aproximadamente 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, y hasta aproximadamente 100% de la toxicidad que el componente neurotoxico biologicamente activo tema antes de incorporate en la composicion farmaceutica.
El termino "temperatura ambiente" tambien designado como RT (o temperatura ambiente) en el significado de la presente invencion, se refiere a la definicion de la Farmacopea de los EEUU como que es 20-25°C [68-77°F].
El termino "humedad relativa" tambien designado como RH en el significado de la presente invencion, se refiere a la relacion de la cantidad de vapor de agua en el aire a una temperatura espedfica a la cantidad maxima que el aire podna contener, a esta temperatura, expresado como porcentaje.
En un aspecto de la invencion, dicha composicion en la presente memoria es estable durante 7 meses a 25°C y 60% RH en forma liofilizada. En otro aspecto de la invencion, dicha composicion es estable durante 3 meses a 25°C y 60% RH en forma liofilizada. En un aspecto adicional de la invencion, dicha composicion es estable durante 2 meses a 25°C y 60% RH en forma liofilizada. En otro aspecto de la invencion, dicha composicion es estable durante 1 mes a 25°C y 60% RH en forma liofilizada.
En otro aspecto de la invencion, dicha composicion es estable durante 7 meses a 40°C y 75% RH como en forma liofilizada. En un aspecto adicional de la invencion, dicha composicion es estable durante 3 meses a 40°C y 75% RH en forma liofilizada. En un aspecto adicional de la invencion, dicha composicion es estable durante 2 meses a 40°C y 75% RH en forma liofilizada. En un aspecto adicional de la invencion, dicha composicion es estable durante 1 mes a 40°C y 75% RH en forma liofilizada.
En una realizacion de la presente invencion, la estabilidad se mide midiendo el grado de agregacion como una funcion del tiempo como un indicador de la estabilidad de las protemas. En otra realizacion, la estabilidad de la composicion de protema puede medirse usando los metodos anaffticos conocidos para el experto en la tecnica mediante la determinacion del % de protema intacta, por ejemplo, escision proteofftica, ensayo basado en celulas. En una realizacion adicional, la estabilidad de la composicion de protema se determino empleando un ensayo de hemidiafragma en raton (ensayo HDA). En una realizacion de la presente invencion, el ensayo HDA se emplea para determinar la estabilidad de las composiciones reivindicadas en la presente memoria. Los resultados se demuestran como la potencia medida en un ensayo HDA.
El ensayo HDA se lleva a cabo como se define por Goschel et al. ("Botulinum Toxin Therapy: Neutralizing and Nonneutralizing Antibodies -Therapeutic Consequences" Experimental Neurology, 1997; 147: 96-102).
La presente invencion concierne ademas a una composicion que comprende dicha formulacion y un peptido, una protema o una mezcla de estos, siendo natural o modificado/artificial. La modificacion comprende modificacion qmmica, ejemplo, por glicosilacion, acetilacion, acilacion o semejantes, que puede ser beneficiosa, por ejemplo, para la captacion o estabilidad de la protema. La cadena de polipeptido de la protema puede modificarse, sin embargo, 5 alternativamente o adicionalmente, por adicion, sustitucion o delecion de uno o mas residuos de aminoacidos.
El termino "peptido" en el significado de la presente invencion se refiere a poUmeros cortos formados por la union en un orden definido de alfa-aminoacidos.
El termino "protema" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a compuestos de aminoacidos organizados en una cadena lineal y unidos conjuntamente por enlaces peptfdicos entre los grupos carboxilo y amino de residuos 10 de aminoacidos adyacentes. El termino "protema" se usa de forma sinonima con el termino "polipeptido". Las protemas segun la presente invencion pueden ser artificiales o naturales.
La protema o peptido activo en la formulacion reivindicada en la presente memoria puede ser artificial/modificado o natural.
El termino "protema artificial" en el significado de la presente invencion se refiere a protemas modificadas. El termino 15 "protema modificada" engloba todas las posibles modificaciones conocidas para el experto en la tecnica, por
ejemplo, modificacion qmmica, delecion.
El termino "natural" en el significado de la presente invencion se refiere a protemas o peptidos encontrados naturalmente en un organismo mairnfero.
En una realizacion de la presente invencion, dicha protema se selecciona del grupo que consiste en toxinas, 20 condroitina, elastina, actina, miosina, aprotinina, hormona de crecimiento, factor liberador de hormona de crecimiento, hormona paratiroidea, hormona estimuladora de tiroides, lipoprotemas (LDL, IDL, VLDL, VHDL, HDL), apolipoprotemas (ApoA-1 , ApoA-ll, ApoA-IV, ApoC-l, ApoC-ll, ApoC-lll, ApoD, ApoE), a-1 Antitripsina, insulina, proinsulina, hormona estimuladora del folmulo, calcitonina, oxitocina, vasopresina, acetato de leuprolido, somatostatina, hormona luteinizante, glucagones, factores de coagulacion, factores anti-coagulacion, activador de 25 plasminogeno, protema inflamatoria de macrofagos humanos, factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factores reumatoides, factor neurotrofico derivado de hueso (BDNF), factor de crecimiento nervioso p (NGF-p), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento epidermico (EGF), factor de crecimiento transformante (TGF-pl , TGF-p2, TGF-p3, TGF-p4, TgF-P5), eritropoyetina, interleuquinas (IL-1 a IL-10), protema morfogenica de hueso (BMP) hormona paratiroidea, ADNasa, ferritina 30 cationica, interferon (a, p, y) y mezclas de estos.
En otra realizacion de la presente invencion, dicha protema es una toxina. En una realizacion adicional de la presente invencion, dicha toxina es, una toxina botulmica, una toxina de difteria o una toxina de tetanos, o una mezcla de dos o mas de estas.
En una realizacion de la presente invencion, la protema en dicha composicion es toxina botulmica.
35 En una realizacion adicional de la presente invencion, dicha toxina botulmica se selecciona del grupo que consiste en tipo A, B, C, Ci, D, E, F y G. En otra realizacion de la presente invencion, dicha toxina botulmica es tipo A. En una realizacion adicional de la presente invencion, dicha protema es el componente neurotoxico de la toxina botulmica tipo A.
El termino "toxina botulmica" tal y como se usa a lo largo de la presente solicitud, se refiere al componente 40 neurotoxico desprovisto de cualesquiera otras protemas clostridiales, pero tambien al "complejo de toxina botulmica". El termino "toxina botulmica" se usa en la presente memoria en casos en los que no es necesaria o deseada la discriminacion entre el complejo de toxina y el componente neurotoxico. "BoNT" o "NT" son abreviaturas usadas comunmente.
El "componente neurotoxico" del complejo de toxina botulmica se forma inicialmente como una unica cadena de 45 polipeptido, que tiene en el caso del serotipo A un peso molecular de aproximadamente 150 kDa. En otros serotipos, se ha observado que el componente neurotoxico vana entre aproximadamente 145 y aproximadamente 170 kDa, dependiendo de la fuente bacteriana. En el caso del serotipo A, por ejemplo, el procesamiento proteolftico del polipeptido resulta en un polipeptido activado en la forma de una dicadena de polipeptido que consiste en una cadena pesada y una cadena ligera, que estan unidas por un enlace disulfuro. En los seres humanos, la cadena 50 pesada media la union a terminales nerviosas colinergicas pre-sinapticas y la internalizacion de la toxina en la celula. El termino "componente neurotoxico" tambien incluye homologos funcionales encontrados en los otros serotipos de Clostridium botulinum. En una realizacion de la presente invencion, el componente neurotoxico esta desprovisto de cualquier otra protema de C. Botulinum, por ejemplo, tambien desprovisto de ARN, que podna estar asociado potencialmente con el componente neurotoxico. El componente neurotoxico puede ser la protema precursora de 55 cadena unica de aproximadamente 150kDa o el componente neurotoxico procesado proteolfticamente, que comprende la cadena ligera (Lc) de aproximadamente 50kDa y la cadena pesada (Hc) de aproximadamente 100kDa, que pueden estar unidas por uno o mas enlaces disulfuro (para una revision, vease, por ejemplo, Simpson
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LL, Ann Rev Pharmacol Toxicol. 2004; 44:167-93). En Ios seres humanos, la cadena pesada media la union a terminales nerviosas eolinergicas pre-sinaptieas y la internalizacion de la toxina en la eelula. La cadena ligera se cree que es responsable de Ios efectos toxieos, actuando como endopeptidasa de cine y escindiendo protemas espedfieas responsables de la fusion de membrana (eomplejo SNARE) (vease, por ejemplo, Monteeueco C., Shiavo G., Rosetto O: The mechanism of action of tetanus and Botulinum neurotoxins. Arch Toxicol. 1996; 18 (Suppl.): 342354)).
La subunidad neurotoxiea del eomplejo de toxina botulmica se refiere en este doeumento como el "componente neurotoxieo" o el "componente neurotoxieo que eareee de protemas formadoras de eomplejo". La produeeion del componente neurotoxieo de toxina botulmica tipo A y B se describe, por ejemplo, en la solieitud de patente internaeional WO 00/74703.
En una realizaeion adieional, la toxina botulmica es toxina botulmica tipo A. En una realizaeion, dieha toxina botulmica eareee de eualesquiera protemas formadoras de eomplejo (componente neurotoxieo). En una realizaeion adieional, es el componente neurotoxieo puro serotipo A. Ademas de esto, Ios eomponentes neurotoxicos modifieados as^ como Ios produeidos de forma reeombinante de toxinas botulmicas ineluyendo las mutaeiones, deleeiones, etc. respeetivas tambien estan en el aleanee de la presente inveneion. Respeeto a Ios mutantes adecuados, se haee referenda a WO 2006/027207 A1, WO 2009/015840 A1, WO 2006/114308 A1 y EP 08015287.9. Ademas, en la presente inveneion, pueden usarse mezelas de varios serotipos (en la forma de componente neurotoxieo o forma reeombinante o ambas formas de estos, por ejemplo, mezelas de neurotoxinas botulmicas de Ios tipos A y B). La presente inveneion, sin embargo, tambien se refiere a toxinas, por ejemplo, toxinas botulmicas, que estan modifieadas qmmieamente, por ejemplo, por pegilaeion, glicosilaeion, sulfataeion, fosforilaeion o eualquier otra modificaeion, en particular, de uno o mas aminoaeidos de superfieie o expuestos a disolvente). Diehas toxinas botulmicas se deseriben, por ejemplo, en EP 08015288.7 y la teeniea anterior deserita en ella.
Segun la ensenanza de la presente inveneion, tambien engloba que el medieamento no eontiene protemas eneontradas en el eomplejo de toxina botulmica distintas del componente neurotoxieo.
La toxina botulmica, preferiblemente el componente neurotoxieo referido en la presente memoria, puede ser el unieo componente aetivo o puede eontener eomponentes farmaeeutieamente activos adieionales.
En una realizaeion, la eomposieion se liofiliza.
En una realizaeion de la presente inveneion, las composieiones Ifquidas pueden utilizarse para rellenas lio-viales y liofilizarse posteriormente. La liofilizaeion de las muestras se lleva a eabo eongelando las muestras a temperaturas entre -35°C a -65°C durante un periodo de 1 a 10 horas, por ejemplo, 5 a 10 horas. Esta etapa esta seguida de seeado primario a una temperatura de bandeja de -30°C a 1o°C, por ejemplo, -20°C a 10°C o 5°C a 10°C bajo una presion de 100 mTorr a 2o0 mTorr durante un periodo de 10 horas a 25 horas. Finalmente, las muestras entran en la ultima etapa del proeeso de liofilizaeion, que es seeado seeundario, que se lleva a eabo a una temperatura de bandeja de 15°C a 25°C durante 5 horas a 15 horas. El volumen de la muestra en Ios lio-viales vana entre 0,1 a 5 ml, por ejemplo, 0,2 a 1 ml o 0,4 a 0,6 ml, o 0,5 ml. En una realizaeion, el volumen de la muestra es entre 2 ml a 4 ml.
En una realizaeion adieional de la presente inveneion, el proeeso de liofilizaeion puede llevarse a eabo eongelando las muestras a una temperatura de bandeja de -45°C durante aproximadamente 2 horas seguido de seeado primario a una temperatura de bandeja de -25°C y 90 mTorr durante 12 horas, y seeado seeundario a una temperatura de bandeja de 25°C durante 12,5 horas.
En una realizaeion, se reivindiea una disolueion inyeetable que eomprende dieha eomposieion.
La disolueion inyeetable reivindieada en la presente memoria es estable a una temperatura de 2 a 8°C durante 24 horas.
En una realizaeion, dieha disolueion inyeetable se obtiene reeonstituyendo dieha eomposieion liofilizada eon un disolvente esteril farmaeeutieamente aeeptable antes de la administraeion a un mamnfero.
Ademas, en la presente memoria se describe, en una realizaeion adieional, un proeeso para la preparaeion de dieha disolueion inyeetable disenada para inyeeeion intravenosa, subeutanea, intramuscular, intra-artieular, intraperitoneal, intraeerobroespinal, intraeardiaea, intrateeal, intravesical, intraosea, intravftrea, epidural, intrasinovial en un marnfero. Dieho proeeso eomprende la etapa de disolver dieha eomposieion liofilizada como se reivindiea en la presente memoria, antes de la administraeion, en un disolvente esteril farmaeeutieamente aeeptable.
En otra realizaeion, dieha disolueion inyeetable tambien se administra a traves de otras rutas de administraeion. Diehas rutas de administraeion son, pero no estan limitadas a, inhalaeion, oral y nasal. Un ejemplo para dieha aplieaeion es, pero no esta limitado a, por ejemplo, la inhalaeion de a-1 Antitripsina por paeientes eon COPD en la forma de una disolueion inyeetable como se reivindiea en la presente memoria.
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La composicion como se reivindica en la presente memoria es para uso como un medicamento, un producto cosmetico, un producto cosmoceutico o un producto de diagnostico.
El termino "medicamento" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un producto o una mezcla de productos, en el que dichos productos pueden mezclarse antes de la administracion o usarse uno despues del otro y tener un resultado terapeutico y/o de diagnostico en el mairnfero al que se administran
El termino "producto cosmetico" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a productos empelados para propositos cosmeticos. El termino "cosmetico" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a productos como se definen en FD&C Act, sec. 201 (i) (Federal Food, Drug y Cosmetic Act, FDA) como se pretende que sean frotados, vertidos, esparcidos, o pulverizados en, introducidos en, o aplicados de otra manera en el cuerpo humano para limpieza, embellecimiento, estimular el atractivo, o alterar la apariencia".
El termino "producto de diagnostico" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a cualquier producto que comprende cualquier compuesto o compuestos que se administra a un paciente con el fin de llevar a cabo un ensayo de diagnostico o prueba en el paciente.
El termino "producto cosmoceutico " tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un producto cosmetico sin prescripcion, que tambien tiene beneficios medicinales o semejantes a farmaco.
En una realizacion, la formulacion descrita en la presente memoria puede comprender un tampon.
El termino "tampon" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a una disolucion acuosa que consiste en una mezcla de un acido debil y su base conjugada o una base debil y su acido conjugado.
En una realizacion adicional de la presente invencion, el tampon se selecciona del grupo que consiste en tampon fosfato, tampon acetato, tampon citrato, tampon formato, tampon benzoato, TRIS (Tris-(hidroximetil)-aminometan) y tampon maleato. Dicho tampon se prepara segun las especificaciones de USP (Farmacopea de los Estados Unidos), EP (Farmacopea Europea) y la Jp (Farmacopea Japonesa) usando los excipientes segun la Farmacopea. La concentracion del tampon debe determinarse segun el pH del producto final.
Los excipientes y los activos (peptidos y/o protemas) empleados en la formulacion descrita en la presente memoria son farmaceuticamente aceptables.
El termino "farmaceuticamente aceptable" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a cualquier excipiente, ingrediente farmaceuticamente activo, que permite que dicha composicion sea tomada por marnferos a concentracion terapeuticamente efectiva, evitando cualquier clase de efectos secundarios.
En un aspecto adicional, la presente invencion concierne a un kit que comprende uno o mas contenedores que comprenden la composicion e instrucciones para uso de la composicion y opcionalmente un disolvente esteril farmaceuticamente aceptable.
El termino "disolvente" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a cualquier Ifquido que ayuda en la disolucion o dilucion de cualquier otra sustancia o mezcla de sustancias o un producto. El termino "disolvente" en el significado de la presente invencion puede englobar tambien una mezcla de disolventes.
El disolvente esteril farmaceuticamente aceptable que se va a emplear en dicho proceso es, pero no esta limitado a, agua para inyeccion (WFI), disolucion salina isotonica, disolucion de Ringer, disolucion tamponada de pH, una disolucion acuosa de glucosa al 5%.
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a una composicion esteril.
El termino "esteril" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a la ausencia de microorganismos no deseados y se refiere a las normas definidas en la USP (Farmacopea de los Estados Unidos), EP (Farmacopea Europea) y la JP (Farmacopea Japonesa).
En una realizacion, la composicion es no pirogena, por ejemplo, que contiene < 1 EU (unidad de endotoxina, una medida estandar) por dosis, y preferiblemente < 0,1 EU por dosis. En una realizacion adicional, dicha disolucion inyectable tambien es esteril y no pirogena.
En una realizacion de la presente invencion, dicha composicion es para uso en vertebrados, tal como marnferos.
El termino "Vertebrado" se define en la presente memoria como cualquier miembro del subfflum vertebrata, cordados con columnas vertebrales o columnas espinales. Por lo tanto, el termino "vertebrado" engloba seres humanos, mamfferos, marsupiales, reptiles, pajaros, anfibios y peces.
El termino "marnfero" en este documento se define como cualquier vertebrado de sangre caliente, caracterizado por la presencia de glandulas sudonparas, incluyendo glandulas que producen leche, y por la presencia de pelo, tres huesos de o^do medio usados en audicion, y una region de neocorteza en el cerebro. Un ser humano, perro, gato,
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cerdo, vaca, caballo, burro, oveja, cabra y ciervo macho o hembra esta, por Io tanto, englobado por esta definicion de un marnfero.
El termino "marsupial" se define en la presente memoria como un mairnfero en el que la hembra tipicamente tiene una bolsa en la que cna a su cna a traves de la infancia temprana. Se diferencian de Ios marnferos con placenta en sus rasgos reproductores.
El termino "reptil" se define en la presente memoria como cualquier vertebrado que respira aire, ectotermico que tiene piel cubierta por escamas a diferencia de pelo o plumas.
El termino "pajaro" se define en la presente memoria como cualquier vertebrado bfpedo, de sangre caliente que pone huevos.
El termino "anfibio" se define en la presente memoria como todos Ios tetrapodos vivos (vertebrados de cuatro patas) que no tienen huevos amnioticos, son ectotermicos y generalmente pasan parte de su tiempo en tierra.
El termino "pez" se define en la presente memoria como vertebrados acuaticos que son tfpicamente ectotermicos, cubiertos por escamas, y equipados con dos conjuntos de aletas emparejadas y varias aletas no emparejadas.
Los valores de concentracion en la presente memoria se expresan en valores de "aproximadamente".
El termino "aproximadamente" tal y como se usa en la presente memoria se pretende que refleje una variacion de 20% del valor al que esta unido.
En la presente memoria se describe ademas un proceso para preparar dicha composicion caracterizado porque dicha composicion se prepara como una composicion acuosa y posteriormente se liofiliza.
Antes de la liofilizacion, la protema o peptido se disuelve en una disolucion acuosa, que se estabiliza por un pokmero hidrofflico, una mezcla de polialcohol y un azucar, un detergente. La estabilizacion de la protema en disolucion significa que la protema esta envuelta por una estructura compuesta por pokmero hidrofflico, un detergente y una mezcla de polialcohol y azucar.
Mediante el uso de un detergente, es posible reducir la cantidad de polfmeros hidrofflicos. En una realizacion, mediante el uso de Tween 80 la concentracion de PVP se redujo de 150 mg/g a 80 mg/g sobre la base del peso total de la composicion a granel de la produccion. Debido a dicho efecto, se mejoro la produccion industrial de la composicion en la presente memoria.
En una realizacion de la presente invencion, la composicion en la presente memoria comprende el componente neurotoxico de toxina botuimica en una cantidad de aproximadamente 2 pg a 50 ng por 1 g de composicion a granel de la produccion. Los intervalos de cantidad preferidos estan en el intervalo de 2 pg a 200 pg, 200 pg a 400 pg, 400 pg a 600 pg, 600 pg a 800 pg, 800 pg a 1 ng, 1 ng a 1,5 ng, 1,5 ng a 2 ng, 2 ng a 2,5 ng, 2,5 ng a 3 ng, 3 a 3,5 ng, 3,5 a 4 ng, 4 ng a 4,5 ng, y 4,5 a 5 ng por 1 g de agua, respectivamente por 1 g de composicion a granel de la produccion. En una realizacion de la presente invencion, el componente neurotoxico tiene una actividad biologica de 50 a 250 unidades DL50 por ng de componente neurotoxico, segun se determina en un ensayo de DL50 en raton. En una realizacion adicional, el componente neurotoxico tiene una actividad biologica de aproximadamente 150 DL50 por ng de componente neurotoxico. En una realizacion adicional, 1,6 ng de neurotoxina se refiere a 100 unidades de DL50.
En algunas realizaciones, se preve una actividad de partida de la formulacion de 10 a 400 unidades DL50, en realizaciones adicionales se preve una actividad de partida de la formulacion de 50 - 200 unidades DL50, en una realizacion adicional 200 unidades DL50 y en otra realizacion 100 unidades DL50.
Lo siguiente demuestra algunas realizaciones de las composiciones estables como se reivindica en la presente memoria, en el que las cantidades de Ios constituyentes especificados son todas referidas a 1 g de composicion a granel de la produccion.
En una realizacion de la presente invencion, la composicion reivindicada en la presente memoria comprende < 1,6 ng/g de componente neurotoxico de toxina botuimica, aproximadamente 2 mg/g de acido hialuronico, aproximadamente 30 mg/g de manitol, aproximadamente 10 mg/g de sacarosa y aproximadamente 0,1 mg/g de Polisorbato 80,
La composicion como se reivindica en la presente memoria es para el tratamiento de una enfermedad 0 afeccion causada por 0 asociada con enervacion colinergica hiperactiva de musculos 0 glandulas exocrinas en un paciente, en el que el componente neurotoxico bloquea la secrecion de acetilcolina en la hendidura sinaptica. Por lo tanto, la composicion revindicada por la presente invencion puede dirigirse al tratamiento de cualquiera de las indicaciones siguientes, la mayor parte de las cuales se describen con detalle en Dressier D (2000) (Botulinum Toxin Therapy. Thieme Verlag, Stuttgart, Nueva York):
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distoma
distoma craneal
blefaroespasmo distoma oromandibular
tipo apertura de mandfoula tipo cierre de mandfoula bruxismo
smdrome de Meige distoma lingual
apraxia de la apertura de los parpados distoma cervical antecolis retrocolis laterocolis tort^colis distoma farmgea distoma larmgea
tipo disfoma espasmodica/aductor tipo disfoma espasmodica/abductor disnea espasmodica distoma de extremidades distoma de brazos
distoma espedfica de tarea calambre de escritor calambre de musico calambre de golfista distoma de piernas
aduccion de muslos, abduccion de muslos flexion de rodillas, extension de rodillas flexion de tobillos, extension de tobillos deformidad equinovaro distoma de pies
dedo del pie estriatal flexion de los dedos de los pies extension de los dedos de los pies distoma axial
smdrome de pisa
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distoma de bailarina del vientre distoma segmental hemidistoma distoma generalizada
distoma en lubag
distoma en degeneracion corticobasal distoma en lubag distoma tardfa
distoma en ataxia espinocerebelar distoma en enfermedad de Parkinson distoma en enfermedad de Huntington distoma en enfermedad de in Hallervorden Spatz disquinesias inducidas por dopa/distoma inducida por dopa disquinesias tardfas/distoma ta^a disquinesias/distomas paroxismales quinesiogenica no quinesiogecnica inducida por accion mioclono palatal mioclono mioquimia rigidez
calambres musculares benignos
temblor de barbilla hereditario
actividad de musculos de la mandfbula paradojica
espasmos hemimasticatorios
miopatfa branquial hipertrofica
hipertrofia maseterica
hipertrofia anterior tibial
nistagmo
oscilopsia
paralisis supranuclear de la mirada epilepsia parcial continua plan de operacion de tortfcolis espasmodica paralisis del abductor de las cuerdas vocales disfoma mutacional recalcitrante disfuncion del esfmter esofagico superior
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granuloma del pllegue vocal tartamudeo
smdrome de Gllles de la Tourette
mloclono del o^do medlo
clerre larmgeo protector
fallo de habla por postlarlngectoirna
ptosis protectora
entropion
dlsfunclon de esfmter de Odll pseudoacalasla
trastornos motores esofaglcos por nonacalsla vaglnlsmo
lnmovlllzaclon postoperatorla temblor
dlsfunclon de la vejlga
dls-slnergla del esfmter detrusor espasmo del esfmter de la vejlga espasmo hemlfaclal dlsqulneslas de reenervaclon uso cosmetlco
patas de gallo ceno fruncldo aslmetnas faclales hoyuelos del menton smdrome de la persona nglda tetanos
hlperplasla de prostata tratamlento de adlposldad parallsls cerebral lnfantll estrablsmo
mlxto
paralftlco
concomltante
despues de clrug^a por desprendlmlento de retlna despues de clrug^a por cataratas en afaqula estrablsmo mlosttlco
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estrabismo miopatico
desviacion vertical disociada
como un adyuvante para cio^a de estrabismo
esotropia
exotropfa
acalasia fisuras anales
hiperactividad de glandulas exocrinas smdrome de Frey smdrome de lagrimas de cocodrilo hiperhidrosis axilar palmar plantar
rinorrea
hipersalivacion relativa en ictus en parkinson
en esclerosis lateral amiotrofica afecciones espasticas
en encefalitis y mielitis
procesos autoinmunes
esclerosis multiple mielitis transversal smdrome de Devic infecciones virales infecciones bacterianas infecciones por parasitos infecciones fungicas en paraparesis espasticas hereditarias smdrome postapoplectico infarto hemisferico infarto del tallo cerebral infarto de medula
en trauma del sistema nervioso central lesiones hemisfericas lesiones en el tallo cerebral
lesion de medula
en hemorragia del sistema nervioso central hemorragia intracerebral hemorragia subaracnoidea 5 hemorragia subdural
hemorragia intraespinal en neoplasias
tumores hemisfericos tumores del tallo cerebral 10 tumores de medula
En otra realizacion, la presente invencion concierne a un kit, en el que dicho kit comprende uno o mas de un contenedor que comprende la formulacion/composicion descrita en la presente memoria, instrucciones para reconstituir dicha formulacion/composicion y, opcionalmente, un disolvente esteril farmaceuticamente aceptable. Los contenedores adecuados incluyen, pero no estan limitados a, viales unicos, viales de camara dual, Jeringas de 15 aplicacion unica o Jeringas de camara dual. El contenedor puede estar formado por una variedad de material tal como vidrio o plastico adaptados para administracion farmaceutica, de diagnostico, cosmetica o cosmeceutica. Dicho kit puede estar adaptado para uso unico o para multiples usos.
La invencion se describe ahora con referenda a los ejemplos siguientes. Estos ejemplos se proporcionan solo para el proposito de ilustracion y la invencion no debe considerarse limitada a estos ejemplos, sino que debe considerarse 20 que engloba cualquiera y todas las variaciones que resulten evidentes como resultado de la ensenanza proporcionada por la presente memoria.
Ejemplos
Ejemplo 1:
Se llevaron a cabo estudios para encontrar una composicion estabilizada de toxina botulmica tipo A. Cada 25 composicion comprend^a <1,6 ng (respectivamente 100 unidades DL50) de componente neurotoxico de toxina botulmica tipo A. La composicion se resume en la tabla siguiente, en la que las cantidades se proporcionan como mg por 1g de la composicion a granel de la produccion.
No. de composicion
Acido hialuronico [mg/g] Manitol [mg/g] Sacarosa [mg/g] Polisorbato 80 [mg/g]
Composicion Comparativa 1
1 20 10 0,2
Composicion Comparativa 2
1 30 10 0,1
Ejemplo 1
2 30 10 0,1
La estabilidad de las composiciones se determino usando un ensayo de DL50 como se define por Goschel et al. 30 ("Botulinum Toxin Therapy: Neutralizing and Nonneutralizing Antibodies - Therapeutic Consequences" Experimental Neurology, 1997; 147: 96-102). El valor de partida se midio despues de la liofilizacion.
Resulta evidente que existe una fina relacion de los diferentes ingredientes, que resulta en composiciones estables 0 inestables.
Ejemplo 2:
35 Se llevaron a cabo estudios adicionales para encontrar una composicion estabilizada de toxina botulmica tipo A sin un polialcohol. Cada composicion comprendfa < 1,6 ng (respectivamente 100 unidades DL50) de componente neurotoxico de toxina botulmica tipo A. En otra realizacion, se preve una cantidad de < 3,2 ng (respectivamente 200 unidades DL50) de componente neurotoxico de toxina botulmica tipo.
Las composiciones de ejemplo se produjeron a 5°C, 18°C o 30°C, respectivamente. Despues, se liofilizaron cada 40 una y se almacenaron a 25°C y 60% de humedad relativa. La estabilidad durante el almacenamiento se ensayo
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reconstituyendo la disolucion segun el protocolo estandar y ensayando su actlvldad DL50 segun Goschel et al. ("Botulinum Toxin Therapy: Neutralizing and Nonneutralizing Antibodies -Therapeutic Consequences" Experimental Neurology, 1997; 147: 96-102). El valor de partida se midio despues de la liofilizacion. Todas las composiciones 2a, 2b y 2c fueron estables (es decir, mostraron una DL50 de al menos 90%) incluso despues de 12 mes de almacenamiento.
La composicion de las formulaciones de cribado se resume en la tabla siguiente. Aqm, la cantidad del componente neurotoxico de toxina botulmica tipo A es 1,6 ng (respectivamente 100 unidades DL50) y las cantidades de los otros compuestos se proporcionan como mg por 1 g de la composicion a granel de la produccion.
No. de Composicion
Produccion T [0c] Acido hialuronico [mg/g] Manitol [mg/g] Sacarosa [mg/g] Polisorbato 80 [mg/g] Estabilidad
2a
-5°c 1 0 10 0,2 al menos 90% de DL5u de partida despues de > 12 meses
2b
18uC 1 0 10 0,2 al menos 90% de DL5u de partida despues de > 12 meses
2c
30uC 1 0 10 0,2 al menos 90% de DL50 de partida despues de > 12 meses
Resulta evidente que las composiciones que carecen de polialcohol comprenden una estabilidad bastante alta.
Figuras
Figura 1:
La composicion de ejemplo, asf como las composiciones comparativas se produjeron a 5°C, se liofilizaron y almacenaron a 25°C y 60% de humedad relativa. La estabilidad durante el almacenamiento se ensayo reconstituyendo la disolucion segun el protocolo estandar y se ensayo su actividad DL50 segun Goschel et al. ("Botulinum Toxin Therapy: Neutralizing and Nonneutralizing Antibodies - Therapeutic Consequences" Experimental Neurology, 1997; 147: 96-102). Mientras la formulacion de ejemplo 1 fue estable (es decir, mostro una DL50 de al menos 90%) incluso despues de 12 meses de almacenamiento, mientras la actividad de las composiciones comparativas decayo bastante rapidamente.
Figura 2:
La composicion de ejemplo, asf como las composiciones comparativas se produjeron a 18°C, se liofilizaron y almacenaron a 25°C y 60% de humedad relativa. La estabilidad durante el almacenamiento se ensayo reconstituyendo la disolucion segun el protocolo estandar y se ensayo su actividad DL50 segun Goschel et al. ("Botulinum Toxin Therapy: Neutralizing and Nonneutralizing Antibodies - Therapeutic Consequences" Experimental Neurology, 1997; 147: 96-102). Mientras la composicion de ejemplo 1 fue estable (es decir, mostro una DL50 de al menos 90%) incluso despues de 12 meses de almacenamiento, mientras la actividad de las composiciones comparativas decayo bastante rapidamente.

Claims (14)

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    reivindicaciones
    1. Una composicion que comprende
    (a) una protema, peptido o mezcla de estos farmaceuticamente activa,
    (b) una mezcla de un poUmero hidrofflico y un detergente no ionico, en el que el detergente no ionico esta presente en dicha composicion en una cantidad de entre 0,2 y 0,01 mg/g, y la relacion en peso de polfmero hidrofflico a detergente no ionico es de 18:1 a 22:1 (% en peso), y
    (c) una mezcla de un polialcohol y un azucar, en el que la relacion en peso de polialcohol a azucar es de 2:1 a 5:1 (% en peso),
    en el que la composicion carece de albumina de suero animal o humano, gelatina, aminoacidos seleccionados de histidina, lisina y metionina, y/o inmunoglobulinas.
  2. 2. Una composicion que comprende
    (i) una protema, peptido o mezcla de estos farmaceuticamente activa,
    (ii) una mezcla de un polfmero hidrofflico y un detergente no ionico, en el que el detergente no ionico esta presente en dicha composicion en una cantidad de entre 0,2 y 0,01 mg/g, y la relacion en peso de polfmero hidrofflico a detergente no ionico es de 2:1 a 30:1 (% en peso), y
    (iii) un azucar,
    en el que no hay polialcohol presente y la composicion carece de albumina de suero animal o humano, gelatina, aminoacidos seleccionados de histidina, lisina y metionina, y/o inmunoglobulinas, y
    en el que la composicion no es una composicion que comprende < 1,6 ng de componente neurotoxico de toxina botulmica, 1,0 mg de acido hialuronico, 10,0 mg de sacarosa y 0,2 mg de polisorbato 8o.
  3. 3. La composicion segun la reivindicacion 1 o 2, en la que el polfmero hidrofflico se selecciona del grupo que consiste en acido hialuronico, polivinilpirrolidona (PVP), copoUmeros de N-vinilpirrolidona, un derivado de celulosa, en el que dicho derivado de celulosa se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa, dextrano polietilenglicol (PEG), copoUmeros en bloque PEG/PPG, homo y copoUmeros de acido metacnlico y acnlico, poliuretanos, polivinil alcohol, polivinileteres, copoUmeros basados en anhudrido maleico, poliesteres, vinilaminas, polietileniminas, polietilenoxidos, poli(acidos carbox^licos), poliamidas, polianhudridos, polifosfazenos, y mezclas de estos
  4. 4. La composicion segun la reivindicacion 1 o reivindicacion 3, en cuanto es dependiente de la reivindicacion 1, en la que el polialcohol se selecciona del grupo que consiste en manitol, inositol, lactilol, isomalta, xilitol, eritritol, sorbitol, y mezclas de estos.
  5. 5. La composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el azucar se selecciona del grupo que consiste en monosacaridos, disacaridos, polisacaridos, y mezclas de estos.
  6. 6. La composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composicion se liofiliza.
  7. 7. La composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la protema farmaceuticamente activa se selecciona del grupo que consiste en toxina botulmica, toxina de difteria, toxina de tetanos, y mezclas de estas.
  8. 8. La composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la composicion comprende toxina botulmica, acido hialuronico, manitol, sacarosa, polisorbato 80 y, opcionalmente, agua para inyeccion.
  9. 9. La composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la composicion esta en la forma de una disolucion inyectable.
  10. 10. Una composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso como un medicamento, un producto cosmetico, un producto cosmoceutico o un producto de diagnostico.
  11. 11. Una composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 all para uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion causada por o asociada con enervacion colinergica hiperactiva de los musculos o glandulas exocrinas en un paciente.
  12. 12. Un kit que comprende
    (a) uno o mas contenedores que comprenden la composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
    (b) instrucciones para uso de dicha formulacion y, opcionalmente,
    (c) un disolvente esteril farmaceuticamente aceptable.
  13. 13. Uso de una formulacion para estabilizar protemas, peptidos o mezclas de estos farmaceuticamente activos, en el que la formulacion comprende:
    (a) una mezcla de un poKmero hidrofflico y un detergente no ionico, en el que el detergente no ionico esta presente 5 en dicha formulacion en una cantidad de entre 0,2 y 0,01 mg/g, y la relacion en peso de poUmero hidrofflico a
    detergente no ionico es de 18:1 a 22:1 (% en peso), y
    (b) una mezcla de un polialcohol y un azucar, en el que la relacion en peso de polialcohol a azucar es de 2:1 a 5:1 (% en peso),
    en el que la formulacion carece de albumina de suero animal o humano, gelatina, aminoacidos seleccionados de 10 histidina, lisina y metionina, y/o inmunoglobulinas.
  14. 14. Uso de una formulacion para estabilizar protemas, peptidos o mezclas de estos farmaceuticamente activos, en el que la formulacion comprende:
    (i) una mezcla de un polfmero hidrofflico y un detergente no ionico, en el que el detergente no ionico esta presente en dicha formulacion en una cantidad de entre 0,2 y 0,01 mg/g, y la relacion en peso de polfmero hidrofflico a
    15 detergente no ionico es de 2:1 a 30:1 (% en peso), y
    (ii) un azucar,
    en el que no hay polialcohol presente y la composicion carece de albumina de suero animal o humano, gelatina, aminoacidos seleccionados de histidina, lisina y metionina, y/o inmunoglobulinas, y
    en el que la composicion no es una composicion que comprende < 1,6 ng de componente neurotoxico de toxina 20 botulmica, 1,0 mg de acido hialuronico, 10,0 mg de sacarosa y 0,2 mg de polisorbato 8o.
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