ES2607786T3

ES2607786T3 - Métodos de administración de terapia con pirfenidona

Info

Publication number: ES2607786T3
Application number: ES13275196.7T
Authority: ES
Inventors: Williamson Z. Bradford
Original assignee: Intermune Inc
Current assignee: Intermune Inc
Priority date: 2012-08-31
Filing date: 2013-08-30
Publication date: 2017-04-04
Anticipated expiration: 2033-08-30
Also published as: IL237138B; US20140066484A1; WO2014036487A1; US8778947B2; EP3143997A3; TWI611803B; RU2015111259A; IL237138A0; CA2819967C; JP2015526528A; US20160228423A1; MX2015002669A; KR20150046110A; CN104780762A; US20180169084A1; SG11201501466VA; CA2819967A1; EP3143997A2; BR112015004499A2; TW201410242A

Abstract

Pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita terapia con pirfenidona, en donde la terapia con pirfenidona comprende reducir la dosis de pirfenidona administrada a un paciente hasta 1.602 mg/día durante la administración concomitante de ciprofloxacina a una dosis de 750 mg dos veces al día (1.500 mg/día).

Description

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DESCRIPCION

Metodos de administracion de terapia con pirfenidona Campo de la invencion

La divulgacion se refiere a metodos mejorados de administracion de la terapia con pirfenidona cuando se administra ciprofloxacina de manera concomitante y a una nueva dosis terapeutica de pirfenidona.

Antecedentes

La pirfenidona es una molecula pequena con un peso molecular de 185,23 Da, cuyo nombre qulmico es 5-metil-1- fenil-2-(1H)piridona. La pirfenidona tiene propiedades antifibroticas y se ha investigado por los beneficios terapeuticos a pacientes que sufren diversas afecciones fibroticas. Esta aprobada en Japon para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopatica (FPI) con el nombre comercial Pirespa®, y en varios palses europeos, con el nombre comercial Esbriet®.

Se ha demostrado que la pirfenidona es metabolizada por diferentes isoformas de la protelna citocromo P450 (CYP) [Vease “the Report on the Deliberation Results, Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau”, Ministerio de Sanidad, Trabajo y Bienestar, 16 de septiembre de 2008]. Se informo, especlficamente, que varias isoformas del citocromo P450 (CyP) (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 2E1) participan en las primeras etapas del metabolismo oxidativo de la pirfenidona. Mas recientemente, se informo que los experimentos in vitro demostraron que el metabolismo de la pirfenidona es llevado a cabo predominantemente por el CYP1A2 [patente de EE.UU. n.° 7.816.383].

La ciprofloxacina es un agente antimicrobiano de amplio espectro. El clorhidrato de ciprofloxacina, USP, una fluoroquinolona, es la sal monohidrato de monoclorhidrato de acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1- piperazinil)-3-quinolincarboxllico. Tiene un peso molecular de 385,8, su formula emplrica es C17H18FN3O3 • HCl • H2O y su estructura quimica es la siguiente:

imagen1

La ciprofloxacina fue clasificada previamente como un inhibidor moderado del CYP1A2 por la FDA [Gula preliminar FDA para la industria estudios de interacciones farmacologicas - Diseno del estudio, analisis de datos e Implicaciones para la dosificacion y etiquetado, septiembre de 2006]; esta descripcion se reviso recientemente en febrero de 2012 [FDA Draft Guidance for Industry Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling Recommendations, febrero de 2012].

El documento WO 2011/069094 se refiere a metodos que implican evitar las interacciones adversas de los farmacos con la fluvoxamina y la pirfenidona, u otros inhibidores moderados o potentes de las enzimas CYP.

Sumario de la invencion

La presente invencion se refiere a la materia objeto definida en las reivindicaciones. La divulgacion se refiere, en general, a un mejor uso de la pirfenidona y a metodos de administracion de pirfenidona a un paciente que necesita terapia con pirfenidona, y a metodos correspondientes de preparacion o envasado de medicamentos de pirfenidona, recipientes, envases y kits. La divulgacion tambien se refiere a la pirfenidona para usos correspondiente en el tratamiento de un paciente que necesita terapia con pirfenidona, incluyendo el uso de una nueva dosis terapeutica.

La presente divulgacion se basa, en parte, en el descubrimiento de que la administracion concomitante de pirfenidona a una dosis de 801 mg (por ejemplo, administrada tres veces al dla para una dosis diaria total de

2.403 mg/dla) y ciprofloxacina a una dosis de 750 mg (por ejemplo, administrada dos veces al dla para una dosis diaria total de 1.500 mg/dla), produce un aumento modesto, pero significativo, en la exposition a la pirfenidona de hasta aproximadamente 1,8 veces, como media. As! pues, por ejemplo, un paciente que recibe una dosis diaria de

2.403 mg se puede exponer a niveles de pirfenidona equivalentes a una dosis de aproximadamente 4.325 mg de pirfenidona.

La divulgacion se refiere al descubrimiento de que la ciprofloxacina no se debe usar (por ejemplo, se debe evitar) a una dosis alta de 750 mg o superior con pirfenidona, debido al posibilidad de reduction de la elimination de la

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pirfenidona y/o la posibilidad de mayor exposition a la pirfenidona (aproximadamente 1,8 veces la exposition medida mediante un area bajo la curva, AUC). Dichos usos y metodos mejorados implican evitar el uso concomitante de la ciprofloxacina a una dosis de 750 mg o superior, o de 700 mg o superior, durante la administration de pirfenidona (o evitar el uso concomitante de pirfenidona durante la administration de ciprofloxacina), as! como la interruption de la pirfenidona durante el perlodo de tiempo de uso de la ciprofloxacina.

La divulgation proporciona un metodo de administracion de terapia con pirfenidona a un paciente que la necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de pirfenidona, y evitar la administracion concomitante de ciprofloxacina a una dosis de 750 mg o superior, por ejemplo, 750 mg dos veces al dla. En cualquiera de las divulgaciones, se proporciona un metodo de administracion de terapia de pirfenidona a un paciente que la necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de pirfenidona, y evitar la administracion concomitante de ciprofloxacina a una dosis de entre aproximadamente 650 mg y aproximadamente 850 mg, o de entre aproximadamente 700 mg y aproximadamente 800 mg, o superior. En algunas opciones, la dosis de ciprofloxacina se administra al paciente dos veces al dla para una dosis diaria total de

1.500 mg al dla

En opciones de dichos metodos, por ejemplo, se administra la pirfenidona a una dosis oral de aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 801 mg, y se evita la dosificacion concomitante de ciprofloxacina a una dosis oral de 750 mg o superior, o a una dosis de entre aproximadamente 650 mg y aproximadamente 850 mg, o de entre aproximadamente 700 mg y aproximadamente 800 mg. En una realization, la divulgacion proporciona un metodo en el que se administra una dosis de ciprofloxacina inferior a 750 mg, o inferior a 700 mg, o inferior a 650 mg (por ejemplo, de aproximadamente 500 mg), al paciente. En otra realizacion, se administra una terapia alternativa con antibiotico distinto de la ciprofloxacina al paciente. Se contempla evitar el uso concomitante de la pirfenidona y la ciprofloxacina a dosis equivalentes por otras vlas.

La divulgacion tambien proporciona metodos de administracion de terapia de pirfenidona a un paciente que la necesita, que comprende la interrupcion de la pirfenidona durante el perlodo de tiempo de uso de la ciprofloxacina a una dosis de 750 mg o superior, o a una dosis de entre aproximadamente 650 mg y aproximadamente 850 mg, o entre aproximadamente 700 mg y aproximadamente 800 mg, por ejemplo, a dosis de 750 mg dos veces al dla. Por ejemplo, en dichas divulgaciones, la pirfenidona se interrumpe antes de un perlodo de tiempo durante el que se administra la ciprofloxacina al paciente, y se reinicia la pirfenidona tras el perlodo de tiempo. La interrupcion y/o el reinicio pueden ocurrir en el transcurso, por ejemplo, de un dla o de una semana del perlodo de tiempo de uso concomitante con ciprofloxacina. El perlodo de tiempo de uso de ciprofloxacina puede ser cualquier perlodo de tiempo adecuado, por ejemplo, una semana, dos semanas, tres semanas o un mes. En divulgaciones relacionadas, la pirfenidona se interrumpe durante la administracion concomitante de la ciprofloxacina a dosis equivalentes por otras vlas.

La presente divulgacion tambien se basa, en parte, en el descubrimiento de una nueva dosis terapeutica de pirfenidona para el tratamiento de los pacientes que reciben administracion concomitante con ciprofloxacina.

La divulgacion proporciona un metodo mejorado de administracion de la terapia con pirfenidona a un paciente que la necesita, que comprende reducir la dosis de la pirfenidona administrada al paciente, por ejemplo, en aproximadamente la mitad a aproximadamente un tercio, durante el uso concomitante de ciprofloxacina a una dosis de 750 mg, o a una dosis de entre aproximadamente 650 mg y aproximadamente 850 mg, o de entre aproximadamente 700 mg y aproximadamente 800 mg, por ejemplo, a dosis de 750 mg dos veces al dla. Por ejemplo, si un paciente ha estado recibiendo aproximadamente 2.400 o 2.403 mg/dla de pirfenidona (por ejemplo, administrados como 801 mg tres veces al dla) antes de la administracion de la ciprofloxacina, entonces, la presente invention proporciona pirfenidona para su uso en metodos de terapia con pirfenidona que incluyen (a) la administracion de pirfenidona a aproximadamente 1.600 o 1.602 mg/dla (por ejemplo, administrados como 534 mg tres veces al dla) y (b) administrar de forma concomitante ciprofloxacina a 750 mg dos veces al dla (es decir,

1.500 mg/dla). En realizaciones especlficas de la invencion, en las que la forma farmaceutica unitaria de pirfenidona es una capsula de 267 mg, y la pirfenidona se ha administrado como tres capsulas tres veces al dla, entonces, en la etapa (a), se reduce cada dosis de pirfenidona hasta dos capsulas, tres veces al dla. Como otra divulgacion (pero no reivindicada), si un paciente ha estado recibiendo 1.800 mg/dla de pirfenidona (por ejemplo, administrados como 600 mg tres veces al dla), entonces dichos metodos incluyen (a) administrar pirfenidona a 1.200 mg/dla (por ejemplo, administrados como 400 mg tres veces al dla), y (b) administrar de forma concomitante ciprofloxacina a 750 mg dos veces al dla.

La divulgacion tambien proporciona el uso de pirfenidona a una dosis diaria total que se reduce, por ejemplo, en aproximadamente la mitad a aproximadamente un tercio, durante el uso concomitante de la ciprofloxacina a una dosis de entre aproximadamente 650 mg y aproximadamente 850 mg, o de entre aproximadamente 700 mg y aproximadamente 800 mg, por ejemplo, a una dosis de 750 mg dos veces al dla. La divulgacion contempla ademas dicho uso de la pirfenidona en una o mas formas farmaceuticas unitaria. En realizaciones especlficas, en las que la forma farmaceutica unitaria de pirfenidona es una capsula de 267 mg, la invencion proporciona el uso de la pirfenidona a una dosis diaria total de 1.602 mg en dos unidades de dosificacion unitarias tres veces al dla en un paciente que recibe al mismo tiempo 750 mg de ciprofloxacina dos veces al dla. La divulgacion, por lo tanto, tambien

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contempla una composition farmaceutica que comprende excipientes farmaceuticamente aceptables y 1.602 mg/dla de pirfenidona en una o mas formas farmaceuticas unitaria para dicho uso.

Los excipientes farmaceuticamente aceptables se refieren a sustancias tales como disgregantes, aglutinantes, cargas y lubricantes usados en la formulation de productos farmaceuticos que no son principios farmaceuticos activos, como serla conocido por los expertos en la materia. En realizaciones de la composicion farmaceutica de la presente invention, la unidad de dosificacion puede ser una capsula, incluyendo una capsula que contenga 267 mg de pirfenidona y excipientes farmaceuticamente aceptables.

Una divulgation implica dosis reducidas de pirfenidona, durante la administration concomitante con ciprofloxacina, cuando el/los farmaco/s se administran a dosis equivalentes por otras vlas. La dosificacion intravenosa (i.v.) de ciprofloxacina 400 mg i.v. tres veces al dla (cada 8 horas) se considera el equivalente de 750 mg por via oral dos veces al dla.

Como se usa en el presente documento, se entiende que el "uso concomitante" es intercambiable con la administracion simultanea o la administracion concomitante. Por lo tanto, se entiende que las expresiones engloban la administracion de forma simultanea o en momentos diferentes, y por la misma via o por vlas diferentes, siempre que los dos agentes se administren de una manera que permita a ambos agentes tener un efecto en el organismo al mismo tiempo. Por ejemplo, uso concomitante puede referirse a un medicamento administrado concomitantemente, ya sea prescrito por el mismo o un medico diferente, o para la misma o una indication diferente. Con respecto a las vlas de administracion, la via de administracion preferida por la divulgacion es la administracion oral. Ademas, los medicamentos se pueden administrar a un paciente usando cualquier via de administracion convencional, incluyendo la via parenteral, tal como la via intravenosa, intraperitoneal, intrapulmonar, subcutanea o intramuscular, intratecal, transdermica, rectal, oral, nasal o por inhalation.

En cualquiera de los aspectos o realizaciones, el paciente puede tener fibrosis pulmonar idiopatica (FPI), bronquiolitis obliterante (BO), fibrosis renal o esclerodermia, y el medicamento, el uso o la administracion es para el tratamiento de dichos trastornos fibroticos. En cualquiera de los aspectos o realizaciones, la cantidad terapeuticamente eficaz de pirfenidona que se administra antes de la necesidad de terapia con ciprofloxacina puede ser una dosis diaria de aproximadamente 2.400 mg al dla, por ejemplo, 2.403 mg al dla. En cualquiera de los aspectos de la divulgacion, la dosis diaria se puede administrar en dosis divididas tres veces al dla o dos veces al dla, o, como alternativa, se administra en una sola dosis una vez al dla. En cualquiera de los aspectos de la divulgacion, la pirfenidona se puede administrar con alimentos. Por ejemplo, una dosis oral diaria de 2.400 mg o

2.403 mg de pirfenidona al dla se puede administrar de la siguiente manera: 800 mg u 801 mg tres veces al dla, con alimentos. Del mismo modo, una dosis oral diaria de 1.600 mg o 1.602 mg de pirfenidona al dla se puede administrar como 534 mg tres veces al dla, con alimentos. En cualquiera de las realizaciones, la pirfenidona se puede administrar en formas farmaceuticas unitarias orales, por ejemplo capsulas o comprimidos. En cualquiera de las realizaciones, la cantidad de la pirfenidona de la forma farmaceutica unitaria puede ser de 200 mg o 267 mg.

En cualquiera de los aspectos o realizaciones de la divulgacion, se entiende que el paciente esta en la necesidad de la terapia con ciprofloxacina.

En algunas divulgaciones, se usa la ciprofloxacina a una dosis de 750 mg, por ejemplo, 750 mg dos veces al dla, con precaution cuando se administra pirfenidona. En realizaciones adicionales, se usa la ciprofloxacina a una dosis de entre aproximadamente 650 mg y aproximadamente 850 mg o de entre aproximadamente 700 mg y aproximadamente 800 mg, por ejemplo, dos veces al dla, con precaucion cuando se administra pirfenidona.

Una divulgacion proporciona el uso de pirfenidona en la fabrication de un medicamento para tratar un paciente que necesita la terapia con pirfenidona, caracterizado por que el tratamiento comprende evitar la administracion concomitante de ciprofloxacina a una dosis de 750 mg, por ejemplo, dos veces al dla, o interrumpir la pirfenidona durante el uso de ciprofloxacina a una dosis de 750 mg, o reducir la dosis de pirfenidona (por ejemplo, en aproximadamente un tercio) durante el uso de la ciprofloxacina a una dosis de 750 mg. Se entiende que esto tambien se aplica a la ciprofloxacina a una dosis de entre aproximadamente 650 mg y aproximadamente 850 mg o de entre aproximadamente 700 mg y aproximadamente 800 mg.

Para simplificar la dosificacion y mejorar la seguridad, la divulgacion tambien contempla que, para los pacientes que esten recibiendo simultaneamente ciprofloxacina (por ejemplo, a cualquier dosis, 250 mg, 500 mg o 750 mg dos veces al dla) y pirfenidona, la pirfenidona se administre a una dosis de aproximadamente 1.602 mg/dla o aproximadamente 1.600 mg/dla, o a una dosis reducida en aproximadamente un tercio (desde una dosis de referencia, por ejemplo, 1.800 mg/dla o 2.403 mg/dla).

Para simplificar la dosificacion y mejorar la seguridad, la divulgacion tambien contempla que, para los pacientes que esten recibiendo simultaneamente ciprofloxacina (por ejemplo, a cualquier dosis, 250 mg, 500 mg o 750 mg dos veces al dla) y pirfenidona, la pirfenidona se administre a una dosis de aproximadamente 801 mg/dla o aproximadamente 800 mg/dla, o una dosis reducida en aproximadamente dos tercios (desde una dosis de referencia, por ejemplo, 1.800 mg/dla o 2.403 mg/dla).

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Tambien se entiende que cualquiera de las divulgaciones o de los ejemplos descritos en el presente documento con respecto a los metodos de tratamiento se aplica por igual a la "pirfenidona para su uso" en dichos metodos, y al uso de la pirfenidona para el tratamiento y en la fabricacion de un medicamento para dichos metodos. Dichos usos de ejemplo tambien se describen mas adelante. Se entiende ademas que los metodos y usos descritos en el presente documento en relacion con la administracion concomitante de ciprofloxacina y pirfenidona se aplican por igual a la ciprofloxacina, as! como a la pirfenidona. Por lo tanto, cualquiera de los aspectos o realizaciones o ejemplos descritos en el presente documento con respecto a los metodos de tratamiento se aplican por igual a la "ciprofloxacina para su uso" en dichos metodos y al uso de la ciprofloxacina en la fabricacion de un medicamento para dichos metodos. A modo de ejemplo, cualquier referencia a la "pirfenidona para su uso" se aplica por igual a la "ciprofloxacina para su uso".

En todos los aspectos o las realizaciones de la invention, el paciente esta en la necesidad de terapia con pirfenidona. El efecto de la ciprofloxacina en el aumento de la exposition a la pirfenidona se aplica a cualquier paciente que este recibiendo terapia con pirfenidona, y es independiente del trastorno por el que el paciente necesita la pirfenidona. En este caso, la inhibicion de CYP1A2 por la ciprofloxacina que conduce a un aumento de la exposicion a la pirfenidona en un paciente no es una consecuencia ni un resultado de un determinado trastorno. Como tal, se contempla que cualquier trastorno para el que un paciente vaya a recibir pirfenidona, y durante el que un paciente podrla recibir el antibiotico ciprofloxacina por cualquier razon incluyendo razones no relacionadas con la administracion de la pirfenidona, es aquel que se beneficiarla de la divulgation.

Por ejemplo, el paciente sufre un trastorno fibrotico, tal como un trastorno fibrotico de pulmon, rinon, hlgado, corazon u otro organo; una enfermedad inflamatoria; una enfermedad autoinmune; o fibrosis que acompana a la lesion del tejido por, por ejemplo, infarto, infection, cancer, cirrosis y similares. Se sabe que la pirfenidona posee actividades tanto antifibroticas como antiinflamatorias. Por ejemplo, el paciente sufre fibrosis pulmonar idiopatica, fibrosis pulmonar, bronquiolitis obliterante, rechazo cronico de trasplantes de pulmon, esclerodermia, glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) primaria o glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP), neumonla intersticial idiopatica, enfermedad pulmonar intersticial en esclerosis sistemica, una afeccion fibrotica del pulmon, enfermedades autoinmunes pulmonares, hipertrofia benigna de la prostata, infarto coronario o de miocardio, fibrilacion auricular, infarto cerebral, fibrosis miocardica, fibrosis musculoesqueletica, adherencias postquirurgicas, cirrosis hepatica, enfermedad fibrotica renal, enfermedad vascular fibrotica, esclerodermia, slndrome de Hermansky- Pudlak, neurofibromatosis, enfermedad de Alzheimer, retinopatla diabetica o lesiones en la piel, fibrosis de los ganglios linfaticos asociada al VIH, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), fibrosis pulmonar inflamatoria, artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota, otras afecciones artrlticas; septicemia; choque septico; choque endotoxico; septicemia gram-negativa; slndrome de choque toxico; slndrome de dolor miofascial (MPS); shigelosis; asma; slndrome de dificultad respiratoria en el adulto; enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedad de Crohn; soriasis; eczema; colitis ulcerosa; nefritis glomerular; esclerodermia; tiroiditis cronica; enfermedad de Graves; enfermedad de Ormond; gastritis autoinmune; miastenia grave; anemia hemolltica autoinmune; neutropenia autoinmune; trombocitopenia; fibrosis pancreatica; hepatitis activa cronica, incluyendo la fibrosis hepatica; enfermedad renal aguda o cronica; fibrosis renal; nefropatla diabetica; slndrome del intestino irritable; pirexia; restenosis; malaria cerebral; ictus o lesion isquemica; traumatismo neuronal; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo o cronico; alergias, incluyendo la rinitis alergica o conjuntivitis alergica; hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca cronica; slndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis; enfermedad de Lyme; slndrome de Reiter; sinoviitis aguda; degeneration muscular, bursitis; tendinitis; tenosinoviitis; slndrome de disco intervertebral herniado, roto o prolapsado; osteopetrosis; trombosis; silicosis; sarcoidosis pulmonar; enfermedades de resorcion osea tales como osteoporosis o trastornos oseos relacionados con el mieloma multiple; cancer, incluyendo, pero sin limitation, carcinoma metastasico de mama, carcinoma colorrectal, melanoma maligno, cancer gastrico o cancer de pulmon no microcltico; reaction de injerto contra huesped; o enfermedades autoinmunes tales como esclerosis multiple, lupus o fibromialgia; SlDA u otras enfermedades virales tales como herpes zoster, herpes simple I o II, virus de la gripe, slndrome respiratorio agudo severo (SARS) o citomegalovirus; o diabetes mellitus, trastornos proliferativos (incluyendo hiperplasias tanto benignas o malignas), leucemia mielogena aguda, leucemia mielogena cronica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastatico, mieloma multiple, cancer de mama, incluyendo carcinoma de mama metastasico; carcinoma colorrectal; melanoma maligno; cancer gastrico; cancer de pulmon no microcltico (NSCLC); metastasis osea; trastornos de dolor incluyendo dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor por cancer, dolor dental o dolor por artritis; trastornos angiogenicos incluyendo angiogenesis de tumores solidos, neovascularization ocular o hemangioma infantil; afecciones asociadas a las vlas de serialization de la ciclooxigenasa o la lipoxigenasa, incluyendo las afecciones asociadas a la prostaglandina endoperoxido sintasa-2 (incluyendo edema, fiebre, analgesia o dolor); hipoxia de organos; agregacion plaquetaria inducida por la trombina; o enfermedades causadas por protozoos. Por ejemplo, la FPI y la esclerodermia (o esclerosis sistemica) asociadas a la enfermedad pulmonar intersticial (SSc-ILD) comparten vlas patologicas que se solapan, en particular, la activation y proliferation de fibroblastos, la expresion de citocinas fibrogenicas y factores de crecimiento, y la fibrosis intersticial progresiva (Tzouvelekis et al. 2005; Castro y Jimenez 2010; Collard et al. 2010; Hummers 2010; van den Blink et al. 2010; Richards et al. 2012; Vij y Noth 2012). La FPI y la SSc-ILD tienen en comun biomarcadores, incluyendo CCL 18, SP-A, SP D, KL 6, ICAM-1, VCAM 1, cCl 2, YKL- 40 y vWF,

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Cualquiera de los usos o metodos descritos en el presente documento pueden llevarse a cabo para evitar la posibilidad de reduccion de la eliminacion de la pirfenidona y/o para evitar la posibilidad de un aumento de la exposicion a la pirfenidona y/o para reducir los efectos secundarios o la toxicidad de la administracion de pirfenidona y/o para mejorar la seguridad de la administracion de la pirfenidona. Como se detalla en los ejemplos del presente documento, un paciente que recibe simultaneamente tanto pirfenidona como ciprofloxacina a una dosis de 750 mg experimental un aumento de la exposicion a la pirfenidona de aproximadamente 1,8 veces, debido a la reduccion de la eliminacion de la pirfenidona. Los usos o metodos descritos en el presente documento evitan dicho aumento de la exposicion, reduciendose as! los efectos secundarios dependientes de la dosis o la toxicidad asociados a la pirfenidona. Por ejemplo, la reduccion de una dosis 2.403 mg en aproximadamente de la mitad a aproximadamente un tercio, al administrar de forma concomitante ciprofloxacina a una dosis de 750 mg dara lugar a una exposicion eficaz a la pirfenidona que sera equivalente a una dosis de 2.403 mg cuando se administra en ausencia de ciprofloxacina. Del mismo modo, la reduccion de una dosis de 1.800 mg en de aproximadamente la mitad a aproximadamente un tercio cuando se administra de forma concomitante ciprofloxacina a una dosis de 750 mg, dara lugar a una exposicion eficaz a la pirfenidona que sera equivalente a una dosis de 1.800 mg cuando se administra en ausencia de ciprofloxacina.

Otra divulgacion proporciona un envase o un kit que comprende (a) pirfenidona, opcionalmente, en un recipiente, y

(b) un prospecto, una etiqueta de envase, instrucciones u otro etiquetado que indique o desvele cualquiera de los metodos o realizaciones desvelados en el presente documento.

Breve descripcion de las figuras

La Figura 1 representa la concentracion media (± desviacion tlpica (DT)) de pirfenidona y 5-carboxi-pirfenidona frente al tiempo desde la dosis de ciprofloxacina.

Descripcion detallada de la invencion

La pirfenidona es un agente antifibrotico activo por via oral. Los resultados de los experimentos in vitro indicaron que la pirfenidona es metabolizada principalmente por el CYP1A2 con otros varios CYP que tambien contribuyen (es decir, 1A1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 2J2, 3A4, 3A5, 4A11 y 4F2) [patente de EE.UU. n.° 7.816.383]. Los datos presentados en el presente documento demuestran que, in vivo, el CYP1A2 es responsable de la gran mayorla del metabolismo de la pirfenidona (70-80 %).

La administracion oral de pirfenidona da lugar a la formation de cuatro metabolitos, 5-hidroximetil-pirfenidona, 5- carboxi-pirfenidona, 4'-hidroxi-pirfenidona y el metabolito glucuronido 5-O-acilo de 5-carboxi-pirfenidona. En los seres humanos, solo la pirfenidona y la 5-carboxi-pirfenidona estan presentes en el plasma en cantidades significativas; ninguno de los otros metabolitos se produce en cantidades suficientes para permitir un analisis farmacocinetico. No hay metabolitos humanos unicos.

Los datos presentados en el presente documento muestran que la administracion concomitante de una dosis oral de 801 mg de pirfenidona con una dosis oral de 750 mg de ciprofloxacina dio lugar a un aumento aproximado de 1,8 veces (~81 %) de la exposicion (AUC o area bajo la curva) de la pirfenidona. As! pues, por ejemplo, un paciente que recibe una dosis diaria de 2.403 mg puede estar expuesto a niveles de pirfenidona equivalentes a una dosis de aproximadamente 4.325 mg de pirfenidona. Por el contrario, un paciente que recibe una dosis diaria que se reduce desde 2.403 mg en de aproximadamente un tercio a aproximadamente la mitad puede estar expuesto a niveles de pirfenidona equivalentes a una dosis de aproximadamente 2.403 mg. La modelizacion por ordenador del efecto de las dosis inferiores de ciprofloxacina, por ejemplo, las dosis orales de 500 mg o 250 mg, sugiere menos de un efecto sobre los niveles de pirfenidona, por ejemplo, un aumento de aproximadamente 1,5 veces o 1,3 veces en la exposicion, respectivamente.

Definiciones

La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de un compuesto suficiente para tratar, mejorar o prevenir la enfermedad o afeccion identificada, o para presentar un efecto terapeutico, profilactico o inhibidor detectable. El efecto puede detectarse mediante, por ejemplo, una mejora en la afeccion cllnica o una reduccion de los slntomas. La cantidad eficaz exacta para un sujeto dependera del peso corporal, del tamano y de la salud del sujeto; de la naturaleza y el grado de la afeccion; y del agente terapeutico o combination de agentes terapeuticos seleccionados para la administracion. Cuando un farmaco ha sido aprobado por la Administracion de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA), una "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la dosis aprobada por la FDA o la agencia homologa extranjera para el tratamiento de la enfermedad o de la afeccion identificada.

Como se usa en el presente documento, un paciente "que necesita tratamiento con pirfenidona" es un paciente que se beneficiarla de la administracion de pirfenidona. El paciente puede padecer cualquier enfermedad o afeccion para la que la terapia con pirfenidona pueda ser util para mejorar los slntomas. La pirfenidona es un agente antifibrotico conocido, por lo que dichos trastornos incluyen trastornos fibroticos tales como trastornos fibroticos del pulmon,

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rinon, hlgado, corazon u otros organos. Otros trastornos que se beneficiarlan de la terapia con pirfenidona incluyen trastornos inflamatorios o trastornos autoinmunes. Otros trastornos mas que se beneficiarlan de la terapia con pirfenidona incluyen enfermedades que dan lugar a fibrosis, o en los que la fibrosis que acompana es responsable, en parte, de los slntomas o complicaciones de la enfermedad, tales como infartos (muerte del tejido), infeccion, cancer, cirrosis y similares. Por ejemplo, dichas enfermedades o afecciones incluyen fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopatica, bronquiolitis obliterante, rechazo cronico de trasplantes de pulmon, esclerodermia, glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) primaria o glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP), neumonla intersticial idiopatica, enfermedad pulmonar intersticial en esclerosis sistemica, una afeccion fibrotica del pulmon, enfermedades autoinmunes pulmonares, hipertrofia benigna de la prostata, infarto coronario o de miocardio, fibrilacion auricular, infarto cerebral, fibrosis miocardica, fibrosis musculoesqueletica, adherencias postquirurgicas, cirrosis hepatica, enfermedad fibrotica renal, enfermedad vascular fibrotica, esclerodermia, slndrome de Hermansky- Pudlak, neurofibromatosis, enfermedad de Alzheimer, retinopatla diabetica y/o lesiones en la piel, fibrosis de los ganglios linfaticos asociada al VIH, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), fibrosis pulmonar inflamatoria, artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota, otras afecciones artrlticas; septicemia; choque septico; choque endotoxico; septicemia gram-negativa; slndrome de choque toxico; slndrome de dolor miofascial (MPS); shigelosis; asma; slndrome de dificultad respiratoria en el adulto; enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedad de Crohn; soriasis; eczema; colitis ulcerosa; nefritis glomerular; esclerodermia; tiroiditis cronica; enfermedad de Graves; enfermedad de Ormond; gastritis autoinmune; miastenia grave; anemia hemolltica autoinmune; neutropenia autoinmune; trombocitopenia; fibrosis pancreatica; hepatitis activa cronica, incluyendo fibrosis hepatica; enfermedad renal aguda y cronica; fibrosis renal; nefropatla diabetica; slndrome del intestino irritable; pirexia; restenosis; malaria cerebral; ictus y lesion isquemica; traumatismo neuronal; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo y cronico; alergias, incluyendo la rinitis alergica y conjuntivitis alergica; hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca cronica; slndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis; enfermedad de Lyme; slndrome de Reiter; sinoviitis aguda; degeneration muscular, bursitis; tendinitis; tenosinoviitis; slndrome de disco intervertebral herniado, roto o prolapsado; osteopetrosis; trombosis; silicosis; sarcoidosis pulmonar; enfermedades de resorcion osea tales como osteoporosis o trastornos oseos relacionados con el mieloma multiple; cancer, incluyendo, pero sin limitation, carcinoma metastasico de mama, carcinoma colorrectal, melanoma maligno, cancer gastrico; cancer de pulmon no microcltico; reaction de injerto contra huesped; y enfermedades autoinmunes tales como esclerosis multiple, lupus y fibromialgia; SIDA y otras enfermedades virales tales como herpes zoster, herpes simple I o II, virus de la gripe, slndrome respiratorio agudo severo (SARS) y citomegalovirus; y diabetes mellitus. Ademas, los metodos de las realizaciones se pueden usar para tratar trastornos proliferativos (incluyendo hiperplasias tanto benignas como malignas), incluyendo leucemia mielogena aguda, leucemia mielogena cronica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastatico, mieloma multiple, cancer de mama, incluyendo carcinoma de mama metastasico; carcinoma colorrectal; melanoma maligno; cancer gastrico; cancer de pulmon no microcltico (NSCLC); metastasis osea y similares; trastornos de dolor incluyendo dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor por cancer, dolor dental y dolor por artritis; trastornos angiogenicos incluyendo angiogenesis de tumores solidos, neovascularization ocular y hemangioma infantil; afecciones asociadas a las vlas de serialization de la ciclooxigenasa y la lipoxigenasa, incluyendo las afecciones asociadas a la prostaglandina endoperoxido sintasa-2 (incluyendo edema, fiebre, analgesia y dolor); hipoxia de organos; agregacion plaquetaria inducida por la trombina; y enfermedades causadas por protozoos.

Como se usa en el presente documento, un paciente que necesita "terapia de ciprofloxacina" se entiende que es un paciente que necesita "terapia con antibioticos" o "terapia con fluoroquinolona". Dichos pacientes incluyen pacientes que padecen infecciones bacterianas.

Para las enzimas CYP, la FDA define, en general, una "inhibidor potente" como aquel que causa un aumento > 5 veces en los valores de AUC en plasma o una reduction superior al 80 % en la elimination de los sustratos de CYP (sin limitacion al sustrato de CYP sensible) en las evaluaciones cllnicas. La FDA define, en general, un "inhibidor moderado" como aquel que causa un aumento > 2, pero < 5 veces en los valores de AUC o una reduccion del 5080 % en la eliminacion de los sustratos de CYP sensibles cuando el inhibidor se administro a la dosis mas alta aprobada y el intervalo de dosificacion mas corto en las evaluaciones cllnicas.

Evitar o interrumpir la administration de pirfenidona o ciprofloxacina

Como se usa en el presente documento, se contempla que el termino "evitar" y las formas del mismo tienen como alternativas los terminos abstenerse, desistir y contenerse, y las formas de los mismos. En algunos casos, los terminos alternativos seran equivalentes. Por ejemplo, "evitar" significa "abstenerse de". Diccionario en llnea Merriam-Webster, 11a ed., 24 de noviembre de 2009. Como se usa en el presente documento, se contempla que el termino "interrumpir" y las formas del mismo tienen como alternativas los terminos cesar, detener, suspender y dejar.

Una divulgation se refiere a evitar el uso concomitante de la pirfenidona en un paciente con ciprofloxacina a una dosis equivalente a 750 mg por via oral, por ejemplo, 750 mg dos veces al dla (1.500 mg/dla). Se entiende que el paciente esta en necesidad de la terapia con pirfenidona y en necesidad de tratamiento antibiotico. En dichos metodos, la pirfenidona se evita durante la administration de la ciprofloxacina, o la ciprofloxacina se evita durante la administration de pirfenidona. En los metodos relacionados, la pirfenidona se interrumpe durante la administracion de ciprofloxacina o la ciprofloxacina se interrumpe durante la administracion de la pirfenidona. Debido a la naturaleza

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normalmente a corto plazo de la terapia con ciprofloxacina, por lo general, sera mas conveniente interrumpir la pirfenidona durante el perlodo de tiempo de administracion de la ciprofloxacina. La dosis de pirfenidona que se evita puede ser cualquier dosis, por ejemplo, que varla de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 4.000 mg de pirfenidona, o aproximadamente de 1.800 mg a aproximadamente 3.600 mg de pirfenidona, o de aproximadamente 1.800 a aproximadamente 2.500 mg de pirfenidona, o de aproximadamente 2.200 a aproximadamente 2.600 mg de pirfenidona.

En las variaciones de dichos metodos, los metodos evitan la administracion concomitante de pirfenidona y ciprofloxacina a dosis equivalentes por otras vlas. La dosificacion intravenosa (i.v.) de ciprofloxacina 400 mg i.v. tres veces al dla (cada 8 horas) se considera el equivalente de 750 mg por via oral dos veces al dla.

En algunas variaciones en las que la pirfenidona se interrumpe durante la administracion concomitante con ciprofloxacina a una dosis de 750 mg, por ejemplo, de 750 mg dos veces al dla, la pirfenidona se suspende y/o se reinicia en el plazo de 1, 2, 3, 4, 5 o 6 dlas o 1 semana antes de o despues del perlodo de tiempo de uso de ciprofloxacina. En diversas realizaciones, el perlodo de tiempo de uso de la ciprofloxacina es, por ejemplo, de aproximadamente 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas o 1 mes.

En una divulgacion, la administracion concomitante de ciprofloxacina a una dosis diaria de 1.500 mg al dla (750 mg dos veces al dla) se debe evitar durante la terapia de pirfenidona debido a la posibilidad de reducir la eliminacion de la pirfenidona. La dosis de ciprofloxacina que se evita puede estar en un intervalo de dosificacion (por ejemplo y sin limitacion, de entre aproximadamente 650 mg a aproximadamente 850 mg, opcionalmente dos veces al dla para una dosis diaria total de aproximadamente 1.300 mg a aproximadamente 1.700 mg, o de entre aproximadamente 700 mg a aproximadamente 800 mg, opcionalmente, administrada dos veces al dla para una dosis diaria total de aproximadamente 1.400 mg a aproximadamente 1.600 mg). Si ciprofloxacina a una dosis de 750 mg no se puede evitar, entonces, la dosis diaria total de pirfenidona debe reducirse durante la administracion concomitante con ciprofloxacina.

Seleccion de un farmaco alternative para administrarlo simultaneamente con la terapia de pirfenidona

En los ejemplos de metodos desvelados en el presente documento, pero no reivindicados, que implican evitar la ciprofloxacina a 750 mg, los metodos comprenden administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de pirfenidona al paciente, y administrar una terapia con antibiotico alternativa que no sea ciprofloxacina y, preferentemente, que no sea un inhibidor potente de CYP1A2. En algunos ejemplos, el farmaco alternativo es otra fluoroquinolona. En algunos ejemplos, el farmaco alternativo tampoco es un inhibidor de moderado a potente de ambos CYP1A2 ni otro CYP seleccionado del grupo que consiste en CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1.

En algunas divulgaciones, se administra al paciente ciprofloxacina a una dosis alternativa (es decir, inferior a 750 mg). Por lo tanto, en diversas realizaciones, se administra al paciente ciprofloxacina a una dosis que es de 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg o 500 mg, opcionalmente en la que dicha dosis se administra dos veces al dla.

Mejora de la administracion de pirfenidona asesorando o advirtiendo al paciente

En algunas divulgaciones, la divulgacion proporciona un metodo de administracion de terapia con pirfenidona a un paciente que necesita terapia con pirfenidona (por ejemplo, un paciente con FPI), que implica administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de pirfenidona, y asesorar al paciente en una cualquiera, dos, tres o mas de las siguientes maneras:

(a) informar al paciente que debe evitarse o interrumpirse la ciprofloxacina a una dosis de 750 mg (o de entre aproximadamente 650 mg y aproximadamente 850 mg, o de entre aproximadamente 700 mg y aproximadamente 800 mg), opcionalmente, administrandose dicha dosis dos veces al dla;

(b) informar al paciente que la administracion concomitante de pirfenidona con ciprofloxacina a una dosis de 750 mg (o de entre aproximadamente 650 mg y aproximadamente 850 mg, o de entre aproximadamente 700 mg y aproximadamente 800 mg), opcionalmente, administrandose dicha dosis dos veces al dla, puede alterar el efecto terapeutico o las reacciones adversas de la pirfenidona;

(c) informar al paciente que la dosis de la pirfenidona se debe reducir en pacientes en tratamiento con ciprofloxacina a una dosis de 750 mg (o entre aproximadamente 650 mg y aproximadamente 850 mg, o entre aproximadamente 700 mg y aproximadamente 800 mg), administrandose, opcionalmente, dicha dosis dos veces al dla,

(d) informar al paciente que la administracion concomitante de pirfenidona y ciprofloxacina a 750 mg produce un aumento aproximado de 1,8 veces en la exposicion a la pirfenidona, y/o

(e) informar al paciente que la ciprofloxacina a 750 mg (o entre aproximadamente 650 mg y aproximadamente

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850 mg, o entre aproximadamente 700 mg y aproximadamente 800 mg), administrandose, opcionalmente, dicha dosis dos veces al dla, se debe usar con precaution en pacientes que reciben pirfenidona debido a la posibilidad de que se reduzca la elimination de la pirfenidona y/o se aumente la exposition a la pirfenidona.

Dosificacion y modificaciones de las dosis

En variaciones de los metodos descritos en el presente documento, se proporciona un metodo de administration de pirfenidona y ciprofloxacina concurrentemente, en el que el paciente recibe ciprofloxacina a una dosis equivalente a 750 mg por via oral, por ejemplo, 750 mg dos veces al dla o el paciente recibe ciprofloxacina en un intervalo de dosificacion de entre aproximadamente 650 mg y aproximadamente 850 mg, o de entre aproximadamente 700 mg y aproximadamente 800 mg, opcionalmente, en el que dichas dosis se administran dos veces al dla, y el paciente recibe una dosis reducida de la pirfenidona, administrada por via oral o por otras vlas (reducida con respecto a un paciente que no toma ciprofloxacina, o con respecto a la dosis de pirfenidona previamente administrada en el paciente). Preferentemente, la dosis de pirfenidona se reduce en aproximadamente de la mitad a un tercio.

La pirfenidona puede dosificarse en una cantidad total de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 4.005 mg, o de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 4.000 mg de pirfenidona, o de aproximadamente 1.800 mg a aproximadamente 3.600 mg de pirfenidona, o de aproximadamente 1.800 a aproximadamente 2.500 mg de pirfenidona, o de aproximadamente 2.200 a aproximadamente 2.600 mg de pirfenidona. En algunas realizaciones, la cantidad de pirfenidona que se administra antes de la administracion de ciprofloxacina es de 2.400 mg/dla o 2.403 mg/dla. La dosis se puede dividir en dos o tres dosis durante el dla o administrase en una sola dosis diaria. En algunas realizaciones, se administran tres capsulas de pirfenidona, comprendiendo cada capsula aproximadamente 267 mg de pirfenidona, tres veces al dla. Las cantidades especlficas de la cantidad diaria total del agente terapeutico contemplado para los metodos divulgados incluyen aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 267 mg,

aproximadamente 300 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 1.050 mg, aproximadamente 1.200 mg, aproximadamente 1.350 mg, aproximadamente 1.550 mg, aproximadamente 1.700 mg, aproximadamente 1.869 mg, aproximadamente 2.050 mg, aproximadamente 2.200 mg,

aproximadamente 350 mg, aproximadamente 534 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1.068 mg, aproximadamente 1.250 mg, aproximadamente 1.400 mg, aproximadamente 1.600 mg, aproximadamente 1.750 mg, aproximadamente 1.900 mg, aproximadamente 2.100 mg, aproximadamente 2.250 mg,

aproximadamente 400 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 1.100 mg; aproximadamente 1.300 mg; aproximadamente 1.450 mg; aproximadamente 1.602 mg; aproximadamente 1.800 mg; aproximadamente 1.950 mg; aproximadamente 2.136 mg; aproximadamente 2.300 mg;

aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 1.000 mg, aproximadamente 1.150 mg, aproximadamente 1.335 mg, aproximadamente 1.500 mg, aproximadamente 1.650 mg, aproximadamente 1.850 mg, aproximadamente 2.000 mg, aproximadamente 2.150 mg, aproximadamente 2.350 mg,

aproximadamente 2.400 mg y aproximadamente 2.403 mg. a la mitad.

Se puede calcular facilmente una reduction de un tercio

Como alternativa, las dosis de pirfenidona se pueden administrar como una dosis medida en mg/kg. Las dosis en mg/kg contempladas de los agentes terapeuticos desvelados incluyen de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg. Los intervalos especlficos de las dosis en mg/kg incluyen de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, y de aproximadamente 15 mg/kg a aproximadamente 35 mg/kg. Se puede calcular facilmente una reduccion de un tercio a la mitad.

En una divulgation, se toma una cantidad de dosificacion de pirfenidona con alimentos. En otra realization, se instruye al paciente para administrar la dosis de pirfenidona con alimentos.

En algunas divulgaciones, la dosis se reduce en aproximadamente de la mitad a un tercio (por ejemplo, del 50 % al 67 %). En divulgaciones especlficas, la dosis se reduce en aproximadamente 1/3 con respecto a la dosis administrada previamente. En divulgaciones adicionales, la dosis se reduce en aproximadamente el 40 %, 50 %, 60 %, 70 % o mas con respecto a la dosis administrada previamente, o a una dosis que varla del aproximadamente 40 % al aproximadamente 70 %, o del aproximadamente 50 % al aproximadamente 70 % de la dosis administrada previamente.

Por ejemplo, cuando el paciente ha estado recibiendo aproximadamente 2.403 mg/dla de pirfenidona, la dosis de pirfenidona se reduce hasta un intervalo de aproximadamente 1.200 mg/dla a aproximadamente 1.700 mg/dla, o un intervalo de aproximadamente 1.400 mg/dla a aproximadamente 1.650 mg/dla, durante el uso concomitante con ciprofloxacina.

Como otro ejemplo, cuando el paciente ha estado recibiendo aproximadamente 1.800 mg/dla de pirfenidona, la dosis de pirfenidona se reduce hasta un intervalo de aproximadamente 900 mg/dla a aproximadamente 1.300 mg/dla, o un intervalo de aproximadamente 1.000 mg/dla a aproximadamente 1.250 mg/dla, durante el uso concomitante con

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ciprofloxacina.

Se entiende que, en dichas realizaciones que implican la reduccion de la dosis, tras la interrupcion de la ciprofloxacina a una dosis de 750 mg o superior (o de entre aproximadamente 650 mg y aproximadamente 850 mg, o de entre aproximadamente 700 mg y aproximadamente 800 mg), por ejemplo, dos veces al dla, la dosis de la pirfenidona se valora de nuevo hasta la dosis maxima recomendada para el paciente. En algunas realizaciones, la dosis de la pirfenidona se valora de nuevo hasta una dosis que no es inferior a 2.400 o 2.403 mg/dla.

Como se ha indicado anteriormente, en cualquiera de las divulgaciones descritas en el presente documento, incluyendo, pero sin limitacion, la interrupcion o la reduccion de la dosis, los envases y kits, y/o los metodos de preparacion o envasado de la pirfenidona, la pirfenidona, usos, metodos, envases, kits, consejos , advertencias, suspension o valoracion de la dosis pueden aplicarse no solo a la dosis oral de 750 mg de ciprofloxacina, por ejemplo, dos veces al dla, sino tambien a cualquier otra dosis equivalente administrada por otra via. La dosificacion intravenosa (i.v.) de ciprofloxacina a 400 mg i.v. tres veces al dla (cada 8 horas) se considera el equivalente de 750 mg por via oral dos veces al dla.

Envases, kits, metodos de envasado y metodos de administracion

En otra divulgacion, se proporciona un envase o kit que comprende pirfenidona, opcionalmente, en un recipiente, y un prospecto, etiqueta del envase, instrucciones u otra etiqueta que incluya instrucciones o indicaciones para cualquiera de los metodos desvelados en el presente documento.

El prospecto, la etiqueta del envase, las instrucciones u otro etiquetado pueden comprender ademas instrucciones para tratar a un paciente en necesidad de pirfenidona, por ejemplo, con FPI o cualquier otro trastorno o enfermedad desvelados en el presente documento mediante la administracion de pirfenidona, por ejemplo, a una dosis de 2.400 mg o 2.403 mg al dla.

Una divulgacion relacionada proporciona un metodo de preparacion o envasado de un medicamento de pirfenidona que comprende envasar pirfenidona, opcionalmente, en un recipiente, junto con un prospecto o una etiqueta del envase o instrucciones para cualquiera de los metodos desvelados en el presente documento.

En algunas divulgaciones, se desvela un metodo de tratamiento de un paciente que necesita pirfenidona que comprende proporcionar, vender o administrar cualquiera de los kits desvelados en el presente documento a un hospital, medico o paciente.

En algunas divulgaciones, se proporciona un metodo de tratamiento de un paciente que necesita ciprofloxacina a 750 mg que comprende proporcionar o administrar un kit que comprende ciprofloxacina junto con un prospecto o etiqueta de envase o instrucciones para cualquiera de los metodos desvelados en el presente documento, a un hospital, medico o paciente.

La divulgacion se entendera de manera mas completa por referencia a los siguientes ejemplos que detallan realizaciones ilustrativas de la divulgacion. Sin embargo, no se han de interpretar como limitantes del alcance de la divulgacion.

En el presente documento, se desvelan, pero no se reivindican:

1. La pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita terapia con pirfenidona, en el que la dosis de pirfenidona para su administracion a un paciente se reduce en de aproximadamente la mitad a aproximadamente un tercio, preferentemente un tercio, durante la administracion concomitante de ciprofloxacina a una dosis oral de 750 mg, o a una dosis oral de 650 mg a 850 mg, o a una dosis oral de 700 mg a 800 mg, por ejemplo, de 750 mg dos veces al dla (1.500 mg/dla), o a una dosis por via intravenosa (i.v.) de 400 mg i.v. tres veces al dla.

2a. La pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita terapia con pirfenidona, en el que la pirfenidona es para su administracion al paciente en una cantidad terapeuticamente eficaz, y evitar la administracion concomitante de ciprofloxacina a una dosis oral de 700 mg o superior, o a una dosis oral de 750 mg o superior, por ejemplo, una dosis oral de 750 mg o superior dos veces al dla (1.500 mg o mas al dla), o a una dosis intravenosa (i.v.) de 400 mg o superior i.v. tres veces al dla.

2b. La pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita terapia con pirfenidona, en el que la administracion de pirfenidona comprende un perlodo de tiempo durante el que se evita la pirfenidona mientras se administra la ciprofloxacina a una dosis oral de 700 mg o superior, o a una dosis oral de 750 mg o superior, por ejemplo, una dosis oral de 750 mg o superior dos veces al dla (1.500 mg o superior al dla), o a una dosis intravenosa de 400 mg o superior i.v. tres veces al dla. Se entiende que, de acuerdo con este aspecto, una vez que se interrumpe la ciprofloxacina, se reinicia la pirfenidona.

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3. La pirfenidona para uso de la realizacion 1, en la que la dosis de pirfenidona se reduce de aproximadamente 2.403 mg/dia a una dosis que varia de aproximadamente 1.400 mg/dia a aproximadamente 1.650 mg/dia, opcionalmente, 1.602 mg/dia, durante la administracion de ciprofloxacina.

4. La pirfenidona para su uso de la realizacion 1, en el que la dosis de pirfenidona se reduce de aproximadamente 1.800 mg/dia a una dosis que varia de aproximadamente 1.000 mg/dia a aproximadamente 1.250 mg/dia, opcionalmente, 1.200 mg/dia, durante la administracion de ciprofloxacina.

5. La pirfenidona para el uso de cualquiera de las realizaciones 1-4, en el que el uso de la pirfenidona es para evitar la posibilidad de reducir la eliminacion de pirfenidona o la posibilidad de aumentar la exposicion a la pirfenidona.

6. La pirfenidona para el uso de cualquiera de las realizaciones 1-5, en el que la dosis diaria total de pirfenidona se administra al paciente en dosis divididas tres veces al dia, con alimentos.

7. La pirfenidona para el uso de cualquiera de las realizaciones 1-6, en el que la pirfenidona se administra en formas farmaceuticas unitarias que son capsulas o comprimidos.

8. La pirfenidona para el uso de la realizacion 7, en el que la cantidad de pirfenidona en la forma farmaceutica unitaria es de 200 mg o 267 mg.

9. La pirfenidona para el uso de la realizacion 3, en el que, durante la administracion concomitante con ciprofloxacina, se administran 534 mg de pirfenidona al paciente tres veces al dia, con alimentos.

10. La pirfenidona para el uso de la realizacion 3, en el que, durante la administracion concomitante con ciprofloxacina, se administra pirfenidona a una dosis diaria total de 1.602 mg.

11. La pirfenidona para el uso de la realizacion 3, en el que, durante la administracion concomitante con ciprofloxacina, se administra pirfenidona a una dosis diaria total de aproximadamente 1.600 mg.

12. La pirfenidona para el uso de una cualquiera de las realizaciones 1-11, en el que el paciente tiene fibrosis pulmonar idiopatica (FPI).

13. La pirfenidona para el uso de cualquiera de las realizaciones 1-11, en el que el paciente tiene un trastorno fibrotico, un trastorno inflamatorio o un trastorno autoinmune.

14. La pirfenidona para el uso de cualquiera de las realizaciones 1-11, en el que el paciente padece una enfermedad seleccionada entre fibrosis pulmonar idiopatica, fibrosis pulmonar, bronquiolitis obliterante, rechazo cronico de trasplantes de pulmon, esclerodermia, glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) primaria o glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP), neumonia intersticial idiopatica, enfermedad pulmonar intersticial en esclerosis sistemica, una afeccion fibrotica del pulmon, enfermedades autoinmunes pulmonares, hipertrofia benigna de la prostata, infarto coronario o de miocardio, fibrilacion auricular, infarto cerebral, fibrosis miocardica, fibrosis musculoesqueletica, adherencias postquirurgicas, cirrosis hepatica, enfermedad fibrotica renal, enfermedad vascular fibrotica, esclerodermia, sindrome de Hermansky-Pudlak, neurofibromatosis, enfermedad de Alzheimer, retinopatia diabetica o lesiones en la piel, fibrosis de los ganglios linfaticos asociada al VIH, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), fibrosis pulmonar inflamatoria, artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota, otras afecciones artriticas; septicemia; choque septico; choque endotoxico; septicemia gram-negativa; sindrome de choque toxico; sindrome de dolor miofascial (MPS); shigelosis; asma; sindrome de dificultad respiratoria en el adulto; enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedad de Crohn; soriasis; eczema; colitis ulcerosa; nefritis glomerular; esclerodermia; tiroiditis cronica; enfermedad de Graves; enfermedad de Ormond; gastritis autoinmune; miastenia grave; anemia hemolitica autoinmune; neutropenia autoinmune; trombocitopenia; fibrosis pancreatica; hepatitis activa cronica, incluyendo la fibrosis hepatica; enfermedad renal aguda o cronica; fibrosis renal; nefropatia diabetica; sindrome del intestino irritable; pirexia; restenosis; malaria cerebral; ictus o lesion isquemica; traumatismo neuronal; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo o cronico; alergias, incluyendo la rinitis alergica o conjuntivitis alergica; hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca cronica; sindrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis; enfermedad de Lyme; sindrome de Reiter; sinoviitis aguda; degeneracion muscular, bursitis; tendinitis; tenosinoviitis; sindrome de disco intervertebral herniado, roto o prolapsado; osteopetrosis; trombosis; silicosis; sarcoidosis pulmonar; enfermedades de resorcion osea tales como osteoporosis o trastornos oseos relacionados con el mieloma multiple; cancer, incluyendo, pero sin limitation, carcinoma metastasico de mama, carcinoma colorrectal, melanoma maligno, cancer gastrico o cancer de pulmon no microcitico; reaction de injerto contra huesped; o enfermedades autoinmunes tales como esclerosis multiple, lupus o fibromialgia; SIDA u otras enfermedades virales tales como herpes zoster, herpes simple I o II, virus de la gripe, sindrome respiratorio agudo severo (SARS) o citomegalovirus; o diabetes mellitus, trastornos proliferativos (incluyendo hiperplasias tanto benignas o malignas), leucemia mielogena aguda, leucemia mielogena cronica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastatico, mieloma multiple, cancer de mama, incluyendo carcinoma de mama

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metastasico; carcinoma colorrectal; melanoma maligno; cancer gastrico; cancer de pulmon no microcltico (NSCLC); metastasis osea; trastornos de dolor incluyendo dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor por cancer, dolor dental o dolor por artritis; trastornos angiogenicos incluyendo angiogenesis de tumores solidos, neovascularizacion ocular o hemangioma infantil; afecciones asociadas a las vlas de senalizacion de la ciclooxigenasa o la lipoxigenasa, incluyendo las afecciones asociadas a la prostaglandina endoperoxido sintasa- 2 (incluyendo edema, fiebre, analgesia o dolor); hipoxia de organos; agregacion plaquetaria inducida por la trombina; o enfermedades causadas por protozoos.

15. La ciprofloxacina para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita terapia con ciprofloxacina, por ejemplo, con una infeccion bacteriana, en el que la dosis de ciprofloxacina es una dosis oral de 750 mg, o una dosis oral de 650 mg a 850 mg, o una dosis oral de 700 mg a 800 mg, por ejemplo, 750 mg dos veces al dla (1.500 mg/dla), o una dosis intravenosa (i.v.) de 400 mg i.v. tres veces al dla, durante la administration concomitante de pirfenidona, en el que la dosis de pirfenidona para la administracion al paciente se reduce en aproximadamente de la mitad a aproximadamente un tercio, preferentemente un tercio.

16. La ciprofloxacina para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita terapia con ciprofloxacina, en el que la ciprofloxacina es para la administracion a una dosis oral de 700 mg o superior, o a una dosis oral de 750 mg o superior, por ejemplo, una dosis oral de 750 mg o superior dos veces al dla (1.500 mg o mas al dla), o a una dosis intravenosa (i.v.) de 400 mg o superior i.v. tres veces al dla, en el que (a) se evita la pirfenidona durante la administracion concomitante de la ciprofloxacina; o (b) se evita la ciprofloxacina durante la administracion concomitante de la pirfenidona.

17. La ciprofloxacina para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita terapia con ciprofloxacina, en el que la administracion de ciprofloxacina se produce durante un perlodo de tiempo en el que se evita la pirfenidona mientras se administra ciprofloxacina a una dosis oral de 700 mg o superior, o a una dosis oral de 750 mg o superior, por ejemplo, a una dosis oral de 750 mg o superior dos veces al dla (1.500 mg o mas al dla), o a una dosis intravenosa de 400 mg o superior i.v. tres veces al dla. Se entiende que, de acuerdo con dicho aspecto, una vez que se interrumpe la ciprofloxacina, se reinicia la pirfenidona.

18. La ciprofloxacina para el uso de la realization 15, en el que la dosis de la pirfenidona se reduce de aproximadamente 2.403 mg/dla a una dosis que varla de aproximadamente 1.400 mg/dla a aproximadamente 1.650 mg/dla, opcionalmente, 1.602 mg/dla, durante la administracion de la ciprofloxacina.

19. La ciprofloxacina para el uso de la realizacion 15, en el que la dosis de la pirfenidona se reduce de aproximadamente 1.800 mg/dla a una dosis que varla de aproximadamente 1.000 mg/dla a aproximadamente 1.250 mg/dla, opcionalmente, 1.200 mg/dla, durante la administracion de la ciprofloxacina.

20. La ciprofloxacina para el uso de cualquiera de las realizaciones 16-17, en el que se evita la pirfenidona para evitar la posibilidad de una reduction de la elimination de la pirfenidona o la posibilidad de un aumento de la exposition a la pirfenidona.

21. La ciprofloxacina para el uso de la realizacion 15, en el que, durante la administracion concomitante con ciprofloxacina, se administran 534 mg de pirfenidona al paciente tres veces al dla, con alimentos.

22. La ciprofloxacina para el uso de la realizacion 15, en el que, durante la administracion concomitante con ciprofloxacina, la pirfenidona se administra a una dosis diaria total de 1.602 mg.

23. La ciprofloxacina para el uso de la realizacion 15, en el que, durante la administracion concomitante con ciprofloxacina, la pirfenidona se administra a una dosis diaria total de aproximadamente 1.600 mg.

24. La ciprofloxacina para el uso de una cualquiera de las realizaciones 15-23, en el que el paciente tiene fibrosis pulmonar idiopatica (FPI).

25. La ciprofloxacina para el uso de cualquiera de las realizaciones 15-23, en el que el paciente tiene un trastorno fibrotico, un trastorno inflamatorio o un trastorno autoinmune.

26. La ciprofloxacina para el uso de cualquiera de las realizaciones 15-23, en el que el paciente padece una enfermedad seleccionada entre fibrosis pulmonar idiopatica, fibrosis pulmonar, bronquiolitis obliterante, rechazo cronico de trasplantes de pulmon, esclerodermia, glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) primaria o glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP), neumonla intersticial idiopatica, enfermedad pulmonar intersticial en esclerosis sistemica, una afeccion fibrotica del pulmon, enfermedades autoinmunes pulmonares, hipertrofia benigna de la prostata, infarto coronario o de miocardio, fibrilacion auricular, infarto cerebral, fibrosis miocardica, fibrosis musculoesqueletica, adherencias postquirurgicas, cirrosis hepatica, enfermedad fibrotica renal, enfermedad vascular fibrotica, esclerodermia, slndrome de Hermansky-Pudlak, neurofibromatosis, enfermedad de Alzheimer, retinopatla diabetica o lesiones en la piel, fibrosis de los ganglios linfaticos asociada al VIH, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), fibrosis pulmonar inflamatoria, artritis reumatoide;

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espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota, otras afecciones artrlticas; septicemia; choque septico; choque endotoxico; septicemia gram-negativa; slndrome de choque toxico; slndrome de dolor miofascial (MPS); shigelosis; asma; slndrome de dificultad respiratoria en el adulto; enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedad de Crohn; soriasis; eczema; colitis ulcerosa; nefritis glomerular; esclerodermia; tiroiditis cronica; enfermedad de Graves; enfermedad de Ormond; gastritis autoinmune; miastenia grave; anemia hemolltica autoinmune; neutropenia autoinmune; trombocitopenia; fibrosis pancreatica; hepatitis activa cronica, incluyendo la fibrosis hepatica; enfermedad renal aguda o cronica; fibrosis renal; nefropatla diabetica; slndrome del intestino irritable; pirexia; restenosis; malaria cerebral; ictus o lesion isquemica; traumatismo neuronal; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo o cronico; alergias, incluyendo la rinitis alergica o conjuntivitis alergica; hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca cronica; slndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis; enfermedad de Lyme; slndrome de Reiter; sinoviitis aguda; degeneracion muscular, bursitis; tendinitis; tenosinoviitis; slndrome de disco intervertebral herniado, roto o prolapsado; osteopetrosis; trombosis; silicosis; sarcoidosis pulmonar; enfermedades de resorcion osea tales como osteoporosis o trastornos oseos relacionados con el mieloma multiple; cancer, incluyendo, pero sin limitation, carcinoma metastasico de mama, carcinoma colorrectal, melanoma maligno, cancer gastrico o cancer de pulmon no microcltico; reaction de injerto contra huesped; o enfermedades autoinmunes tales como esclerosis multiple, lupus o fibromialgia; SIDA u otras enfermedades virales tales como herpes zoster, herpes simple I o II, virus de la gripe, slndrome respiratorio agudo severo (SARS) o citomegalovirus; o diabetes mellitus, trastornos proliferativos (incluyendo hiperplasias tanto benignas o malignas), leucemia mielogena aguda, leucemia mielogena cronica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastatico, mieloma multiple, cancer de mama, incluyendo carcinoma de mama metastasico; carcinoma colorrectal; melanoma maligno; cancer gastrico; cancer de pulmon no microcltico (NSCLC); metastasis osea; trastornos de dolor incluyendo dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor por cancer, dolor dental o dolor por artritis; trastornos angiogenicos incluyendo angiogenesis de tumores solidos, neovascularization ocular o hemangioma infantil; afecciones asociadas a las vlas de serialization de la ciclooxigenasa o la lipoxigenasa, incluyendo las afecciones asociadas a la prostaglandina endoperoxido sintasa- 2 (incluyendo edema, fiebre, analgesia o dolor); hipoxia de organos; agregacion plaquetaria inducida por la trombina; o enfermedades causadas por protozoos.

27. Uso de pirfenidona a una dosis diaria total que se reduce en aproximadamente de la mitad a aproximadamente un tercio, durante el uso concomitante de ciprofloxacina a una dosis de entre aproximadamente 650 mg y aproximadamente 850 mg dos veces al dla.

28. Pirfenidona para su uso a una dosis diaria total que se reduce, en aproximadamente de la mitad a aproximadamente un tercio, durante el uso concomitante de ciprofloxacina a una dosis de entre aproximadamente 650 mg y aproximadamente 850 mg dos veces al dla.

29. El uso de la realization 27, o la pirfenidona para el uso de la realization 28, en el que el uso concomitante de ciprofloxacina es a una dosis de entre aproximadamente 700 mg y aproximadamente 800 mg dos veces al dla.

30. El uso de la realizacion 27, o la pirfenidona para el uso de la realizacion 28, en el que el uso concomitante de ciprofloxacina es a una dosis de 750 mg dos veces al dla (1.500 mg/dla).

31. El uso o pirfenidona para el uso de una cualquiera de las realizaciones 27-30, en el que la dosis diaria total de pirfenidona se reduce de aproximadamente 2.403 mg/dla a entre aproximadamente 1.400 mg/dla y aproximadamente 1.650 mg/dla.

32. El uso o la pirfenidona para el uso de una cualquiera de las realizaciones 27-30, en el que la dosis diaria total de pirfenidona se reduce de aproximadamente 2.403 mg/dla a aproximadamente 1.602 mg/dla.

33. El uso o la pirfenidona para el uso de una cualquiera de las realizaciones 27-30, en el que la dosis diaria total de pirfenidona se reduce de aproximadamente 1.800 mg/dla a entre aproximadamente 1.000 mg/dla y aproximadamente 1.250 mg/dla.

34. El uso o la pirfenidona para el uso de una cualquiera de las realizaciones 27-30, en el que la dosis diaria total de pirfenidona se reduce de aproximadamente 1.800 mg/dla a aproximadamente 1.200 mg/dla.

35. El uso o la pirfenidona para el uso de cualquiera de las realizaciones 27-34 para evitar la posibilidad de una reduction de la elimination de la pirfenidona o la posibilidad de un aumento de la exposition a la pirfenidona.

36. El uso o la pirfenidona para el uso de una cualquiera de las realizaciones 27-35, en el que la dosis diaria total de pirfenidona es para la administration en dosis divididas tres veces al dla, con alimentos.

37. El uso o la pirfenidona para el uso de cualquiera de las realizaciones 27-36, en el que la pirfenidona esta en una o mas formas farmaceuticas unitarias que son capsulas o comprimidos.

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38. El uso o la pirfenidona para el uso de la realizacion 37, en el que la cantidad de pirfenidona en cada una de las una o mas formas farmaceuticas unitarias es de 200 mg o 267 mg.

39. El uso o la pirfenidona para el uso de la realizacion 37, en el que la pirfenidona esta en una capsula de 267 mg.

40. El uso o la pirfenidona para el uso de una cualquiera de las realizaciones 27-32, 35-39, en el que la cantidad de pirfenidona es de 534 mg, en dos formas farmaceuticas unitarias para la administracion tres veces al dla, con alimentos.

41. El uso o la pirfenidona para el uso de una cualquiera de las realizaciones 27-31, 35-40, en el que la dosis diaria total de pirfenidona se reduce a 1.602 mg/dla.

42. El uso o la pirfenidona para el uso de una cualquiera de las realizaciones 27-31, 35-40, en el que la dosis diaria total de pirfenidona se reduce hasta aproximadamente 1.600 mg/dla.

43. El uso o la pirfenidona para el uso de una cualquiera de las realizaciones 27-42 en un paciente que tiene fibrosis pulmonar idiopatica (FPI).

44. El uso o la pirfenidona para el uso de cualquiera de las realizaciones 27-42, en un paciente que tiene un trastorno fibrotico, un trastorno inflamatorio o un trastorno autoinmune.

45. El uso o la pirfenidona para el uso de cualquiera de las realizaciones 27-42 en un paciente que padece una enfermedad seleccionada entre fibrosis pulmonar idiopatica, fibrosis pulmonar, bronquiolitis obliterante, rechazo cronico de trasplantes de pulmon, esclerodermia, glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) primaria o glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP), neumonla intersticial idiopatica, enfermedad pulmonar intersticial en esclerosis sistemica, una afeccion fibrotica del pulmon, enfermedades autoinmunes pulmonares, hipertrofia benigna de la prostata, infarto coronario o de miocardio, fibrilacion auricular, infarto cerebral, fibrosis miocardica, fibrosis musculoesqueletica, adherencias postquirurgicas, cirrosis hepatica, enfermedad fibrotica renal, enfermedad vascular fibrotica, esclerodermia, slndrome de Hermansky-Pudlak, neurofibromatosis, enfermedad de Alzheimer, retinopatla diabetica o lesiones en la piel, fibrosis de los ganglios linfaticos asociada al VIH, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), fibrosis pulmonar inflamatoria, artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota, otras afecciones artrlticas; septicemia; choque septico; choque endotoxico; septicemia gram-negativa; slndrome de choque toxico; slndrome de dolor miofascial (MPS); shigelosis; asma; slndrome de dificultad respiratoria en el adulto; enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedad de Crohn; soriasis; eczema; colitis ulcerosa; nefritis glomerular; esclerodermia; tiroiditis cronica; enfermedad de Graves; enfermedad de Ormond; gastritis autoinmune; miastenia grave; anemia hemolltica autoinmune; neutropenia autoinmune; trombocitopenia; fibrosis pancreatica; hepatitis activa cronica, incluyendo la fibrosis hepatica; enfermedad renal aguda o cronica; fibrosis renal; nefropatla diabetica; slndrome del intestino irritable; pirexia; restenosis; malaria cerebral; ictus o lesion isquemica; traumatismo neuronal; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo o cronico; alergias, incluyendo la rinitis alergica o conjuntivitis alergica; hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca cronica; slndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis; enfermedad de Lyme; slndrome de Reiter; sinoviitis aguda; degeneracion muscular, bursitis; tendinitis; tenosinoviitis; slndrome de disco intervertebral herniado, roto o prolapsado; osteopetrosis; trombosis; silicosis; sarcoidosis pulmonar; enfermedades de resorcion osea tales como osteoporosis o trastornos oseos relacionados con el mieloma multiple; cancer, incluyendo, pero sin limitation, carcinoma metastasico de mama, carcinoma colorrectal, melanoma maligno, cancer gastrico o cancer de pulmon no microcltico; reaction de injerto contra huesped; o enfermedades autoinmunes tales como esclerosis multiple, lupus o fibromialgia; SIDA u otras enfermedades virales tales como herpes zoster, herpes simple I o II, virus de la gripe, slndrome respiratorio agudo severo (SARS) o citomegalovirus; o diabetes mellitus, trastornos proliferativos (incluyendo hiperplasias tanto benignas o malignas), leucemia mielogena aguda, leucemia mielogena cronica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastatico, mieloma multiple, cancer de mama, incluyendo carcinoma de mama metastasico; carcinoma colorrectal; melanoma maligno; cancer gastrico; cancer de pulmon no microcltico (NSCLC); metastasis osea; trastornos de dolor incluyendo dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor por cancer, dolor dental o dolor por artritis; trastornos angiogenicos incluyendo angiogenesis de tumores solidos, neovascularization ocular o hemangioma infantil; afecciones asociadas a las vlas de serialization de la ciclooxigenasa o la lipoxigenasa, incluyendo las afecciones asociadas a la prostaglandina endoperoxido sintasa- 2 (incluyendo edema, fiebre, analgesia o dolor); hipoxia de organos; agregacion plaquetaria inducida por la trombina; o enfermedades causadas por protozoos.

46. Uso de pirfenidona a una dosis diaria total de 1.602 mg/dla, para el tratamiento de un trastorno fibrotico en un paciente que recibe de forma concomitante ciprofloxacina a una dosis de 750 mg tres veces al dla.

47. Pirfenidona para su uso a una dosis diaria total de 1.602 mg/dla para el tratamiento de un trastorno fibrotico en un paciente que recibe de forma concomitante ciprofloxacina a una dosis de 750 mg tres veces al dla

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48. Uso de pirfenidona o pirfenidona para el uso de acuerdo con las realizaciones 46 y 47, adaptado para la administracion en una o mas formas farmaceuticas unitarias tres veces al dla.

49. Uso de pirfenidona o pirfenidona para el uso de acuerdo con la realizacion 48, en el que la forma farmaceutica unitaria es una capsula de 267 mg.

50. Uso de la pirfenidona o pirfenidona para el uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 46-49, en el que el trastorno fibrotico se selecciona del grupo que consiste en fibrosis pulmonar idiopatica (FPI), bronquiolitis obliterante (BO), fibrosis renal y la esclerodermia.

51. Una composicion farmaceutica que comprende un excipiente farmaceuticamente aceptable y 1.602 mg de pirfenidona en una o mas formas farmaceuticas unitarias para su uso para el tratamiento de un trastorno fibrotico en un paciente que recibe de forma concomitante ciprofloxacina a una dosis de 750 mg dos veces al dla.

52. La composicion farmaceutica de acuerdo con la realizacion 51, la que el trastorno fibrotico se selecciona del grupo que consiste en fibrosis pulmonar idiopatica (FPI), bronquiolitis obliterante (BO), fibrosis renal y esclerodermia.

53. Un envase o kit que comprende (a) pirfenidona, opcionalmente, en un recipiente; y (b) un prospecto, una etiqueta del envase, instrucciones u otro etiquetado para el uso o pirfenidona para el uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 27-52.

Ejemplos

Ejemplo comparativo 1

Estudio sin enmascaramiento de Fase 1 para determinar el impacto de la ciprofloxacina en la farmacocinetica y en la seguridad de la pirfenidona

Se llevo a cabo un estudio cruzado sin enmascaramiento de Fase 1 para investigar el impacto de la administracion de ciprofloxacina en la farmacocinetica y seguridad de la pirfenidona. El estudio incluyo a 27 sujetos sanos. Los sujetos se inscribieron en un centro cllnico de Fase 1 y se exploraron hasta 28 dlas antes de la dosis. Tras cumplir con los criterios de inclusion/exclusion, los sujetos fueron admitidos en el centro cllnico el Dla -1, en la preparacion para la administracion con una sola dosis de 801 mg de pirfenidona con comida el Dla 1. Se extrajeron muestras de sangre y de orina de los sujetos para el analisis farmacocinetico (PK) de la pirfenidona y su metabolito principal, la 5- carboxi-pirfenidona, antes de la administracion (sola PK de la sangre) y en varios momentos durante las 32 horas (h) posteriores a la dosis de pirfenidona. Los sujetos fueron dados de alta del centro cllnico el Dla 2 despues de la evaluacion de la seguridad y la recogida de muestras PK final. Los Dias 2 a 7, los sujetos recibieron ciprofloxacina, un inhibidor moderado del CYP1A2 (autoadministrado, mientras estaban fuera del centro cllnico). Los Dias 2 a 6, los sujetos completaron tarjetas diarias, en las que se registraron las dosis de ciprofloxacina y cualquier acontecimiento adverso (AA) experimentado. El Dla 5, los sujetos volvieron al centro cllnico. El Dla 6, cada sujeto recibio una sola dosis de 801 mg de pirfenidona ademas de la ciprofloxacina. Se recogieron muestras de sangre y de orina para el analisis PK de la pirfenidona y la 5-carboxi-pirfenidona, usando el mismo programa de muestreo que el Dla 1. Todos los sujetos fueron dados de alta el Dla 7 tras la evaluacion de la seguridad y la recogida de muestras PK final. Se realizo una llamada telefonica de seguimiento aproximadamente 24 horas despues de que los sujetos fueran dados de alta del centro cllnico (Dla 8).

La ciprofloxacina inhibe la actividad de CYP1A2 [Karjalainen et al., Basic and Clinical Pharmacology & Toxicology 103: 157-165 (2008)]. La dosis seleccionada de ciprofloxacina (750 mg dos veces al dla) es superior a las dosis tlpicas prescritas de 250 a 500 mg dos veces al dla, y se selecciono para aumentar al maximo los efectos de inhibicion de CYP1A2 de dicho farmaco. La duracion de la administracion de ciprofloxacina, antes de la administracion concurrente de pirfenidona y la toma de muestras PK posterior, fue de 4 dlas. Dada la corta semivida de la ciprofloxacina (aproximadamente 3-5 horas), el estado estacionario se alcanzarla en el transcurso de los 4 dlas de dosificacion.

Los criterios de inclusion fueron los siguientes:

• 18 a 55 anos (ambos inclusive) en el momento del consentimiento.

• Indice de masa corporal (IMC) de 18 kg/m2 a 40 kg/m2 (ambos inclusive).

• No encontrase en estado de gestacion.

• Abstinencia de alcohol desde las 48 h previas a la dosis hasta la visita final del estudio.

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• Buen estado de salud segun lo indicado por la historia cllnica, EL examen flsico, los signos vitales, el electrocardiograma (ECG) y las evaluaciones de laboratorio cllnico.

Los criterios de exclusion inclulan los siguientes:

• Historia de trastornos cardiovasculares, respiratorios, hepaticos, renales, gastrointestinales, endocrinos o neurologicos activos que puedan alterar la absorcion, el metabolismo o la eliminacion de los farmacos.

• Antecedentes de enfermedad cllnicamente significativa en el transcurso de los 30 dlas previos a la primera dosis del farmaco del estudio.

• Acontecimiento adverso (AA) previo, reaccion alergica o sensibilidad a la ciprofloxacina.

• Consumo de pomelo, zumo de pomelo o cualquier zumo de fruta en el transcurso de las 48 h previas a la primera dosis del farmaco de estudio.

• Uso de productos que contengan alcohol, cafelna o xantina en el transcurso de las 48 h previas a la dosis.

• Consumo de verduras cruclferas (es decir, brocoli, coles de Bruselas, col rizada, etc.) o carne a la brasa en el transcurso de las 48 horas previas a la dosis.

• Uso de productos de tabaco en el transcurso de los 3 meses de la primera dosis del farmaco de estudio.

• Uso de medicaciones concomitantes (incluyendo farmacos de venta sin receta).

Dosis

Pirfenidona 801 mg (administrada como 3 capsulas de 267 mg) por via oral con comida, por la manana de los Dias 1

y 6.

Ciprofloxacina en comprimidos de 750 mg por via oral, de la siguiente manera:

• Dla 2: 750 mg por la noche.

• Dias 3-6: 750 mg dos veces al dla.

• Dla 7: 750 mg por la manana.

La dosis administrada dos veces al dla de 750 mg de ciprofloxacina se selecciono como la mas probable en producir una inhibicion moderada y relativamente selectiva de la actividad de CYP1A2 [Karjalainen et al., Basic and Clinical Pharmacology & Toxicology 103: 157-165 (2008)]. Esta dosis esta aprobada para su uso en infecciones graves, pero es superior a la dosis mas comunmente prescrita de 500 mg dos veces, proporcionando, de este modo, un escenario de "peor caso" para la inhibicion de CYP1A2 moderada, selectiva.

Duracion del tratamiento: pirfenidona los Dias 1 y 6; ciprofloxacina los Dias 2 a 7.

Metodos estadfsticos

Farmacocinetica: se definio la poblacion PK como los sujetos que hablan recibido ambas dosis de pirfenidona (Dias 1 y 6), que tenlan al menos 4 muestras PK de plasma, que hablan cumplido al menos un 80 % de la dosificacion de ciprofloxacina en los Dias 2, 3 y 4 (es decir, que hablan recibido al menos 3.000 mg de la dosis por mandato del protocolo), y que hablan recibido la cantidad completa de todas las dosis de ciprofloxacina en los Dias 5, 6 y 7 (3.750 mg en total).

Se usaron tanto metodos no compartimentales como un modelo de poblacion PK derivado anteriormente (es decir, compartimental) para analizar los datos de concentracion en plasma-tiempo y para caracterizar los parametros PK de cada sujeto. Los efectos de la administracion concomitante de ciprofloxacina en la pirfenidona y su metabolito principal, la 5-carboxi-pirfenidona, AUC0-~ y Cmax se analizaron usando criterios aceptados para la bioequivalencia para datos apareados.

Seguridad: la poblacion de seguridad se definio como los sujetos que recibieron cualquier cantidad de pirfenidona o ciprofloxacina.

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Resultados

Caracterfsticas basales de los sujetos: el grupo de estudio consistla en 17 varones y 10 mujeres, con edades comprendidas entre los 18 y 49 anos (mediana de 24 anos). El grupo de estudio era predominantemente de raza blanca (21 sujetos, 77,8 %) con 2 sujetos (7,4 %) de cada una de las razas india americana/nativa de Alaska, asiatica y negra/afroamericana. El IMC variaba de 18,6 a 32,6 kg/m2 (mediana de 24,4 kg/m2). En general, los historiales cllnicos no tenlan nada destacable, y ninguno de los sujetos estaba recibiendo medicamentos concomitantes al inicio del estudio.

Resultados farmacocineticos: para la administracion concomitante de la pirfenidona con la ciprofloxacina, las diferencias en la Cmax y en el Tmax (tiempo hasta la concentracion en plasma maxima) fueron modestas entre el Dla 1/2 y el Dla 6/7; la media geometrica de la Cmax fue aproximadamente un 20 % superior el Dla 6/7, mientras que la mediana de Tmax fue igual en ambas ocasiones (2 h). La semivida de eliminacion terminal aparente para la pirfenidona se prolongo ligeramente el Dla 6/7, pero se mantuvo relativamente corta (media geometrica de 4,1 h frente a 2,4 h el Dla 1/2). El efecto mas notable de la administracion concomitante de la ciprofloxacina en la pirfenidona se observo con AUC0-~, que fue aproximadamente un 78 % superior con la administracion concomitante de ciprofloxacina el Dla 6/7 en comparacion con el Dla 1/2.

Para la 5-carboxi-pirfenidona, las diferencias en la Cmax y en el Tmax tambien fueron modestas si se comparan las del Dla 1/2 con las del Dla 6/7; la tendencia para la Cmax se invirtio (40 % inferior con la administracion concomitante de ciprofloxacina el Dla 6/7), y las estimaciones de la mediana de Tmax volvieron a ser identicas. Las tendencias de la semivida de eliminacion terminal aparente fueron similares a las observadas para la pirfenidona; ligeramente mas prolongada el Dla 6/7, pero permaneciendo relativamente corta (media geometrica de 4,0 h frente a 2,6 h el Dla 1/2). El efecto de la administracion concomitante de ciprofloxacina en la AUC0-~ de la 5-carboxi-pirfenidona fue menos destacado; la media geometrica del Dla 6/7 resulto ser solo un 7,7 % inferior a la del Dla 1/2.

Basandose en criterios de bioequivalencia, la administracion concomitante de ciprofloxacina con pirfenidona produce un aumento estadlsticamente significativo en AUC0-~ (la proporcion de las medias geometricas [GMR] [intervalo de confianza (IC) del 90 %] de 1,81 [1,70-1,93]). La magnitud del efecto (aumento inferior al doble de la exposicion) indica que la ciprofloxacina se clasificarla como un inhibidor moderado de la eliminacion de la pirfenidona a la dosis administrada de 750 mg (EMEA 2010; FDA de EE.UU., 2006). El efecto sobre la Cmax de la pirfenidona fue mas modesto, pero siguio siendo estadlsticamente significativo (GMR [IC del 90 %] de 1,23 [1,14-1,31]). No hubo un efecto estadlsticamente significativo de la administracion concomitante de ciprofloxacina en la AUC0-~ de la 5- carboxi-pirfenidona (GMR [IC del 90 %] de 0,96 [0,92-1,00]). Sin embargo, el retraso en la eliminacion de la pirfenidona produjo una reduccion estadlsticamente significativa de la Cmax de la 5-carboxi-pirfenidona (GMR [IC del 90 %] de 0,62 [0,57-0,66]).

Resultados de seguridad: Se informo de veinticinco acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (AAET) por parte de 9 sujetos (33,3 %). Para la mayorla de estos 9 pacientes, la mayor gravedad del AA fue leve (7 sujetos, 25,9 %); mientras que para los 2 sujetos (7,4 %), el AA mas grave informado fue moderado. Se considero que ambos AA moderados no estaban relacionados con ninguno de los farmacos de estudio.

Para 6 sujetos, la relacion mas potente de la pirfenidona en cuanto a los AA, evaluada por el investigador, estaba probablemente relacionada con la pirfenidona. Uno de los sujetos experimento AA consideradas como relacionadas con la pirfenidona el Dla 1 (dosis solo con pirfenidona); los 5 sujetos restantes solo experimentaron AA el Dla 6 (administracion concomitante con ciprofloxacina).

Conclusiones

Se observo un aumento estadlsticamente significativo tanto en la AUC0-~ como en la Cmax de la pirfenidona con la administracion de ciprofloxacina a 750 mg dos veces al dla (una dosis alta de un inhibidor de CYP1A2 moderado y relativamente selectivo) durante 5 dlas. Sin embargo, la magnitud del efecto fue relativamente modesta: se observaron un aumento del 81 % (es decir, < doble) para AUC0-~ y un aumento del 23 % en la Cmax de la pirfenidona con la administracion concomitante de la ciprofloxacina (vease la Figura 1).

Tabla 1. Resumen estadlstico de los parametros farmacocineticos del plasma, estratificados por dla de estudio ________________________________________(n = 27). ______________________________________

Dla del estudio: Datos estadfsticos Cmax (mg/ml) Tmax (h) Ti/2 (h) AUCq-» (mg*h/ml)

Pirfenidona

1/2 (antes de la ciprofloxacina): Media (DT) % de CV Mediana Minima, Maxima 10,4 (2,14) 20,5 10,4 6,6, 14,4 2,2 (0,64) 28,8 2 1,3 2,5(0,6) 23,8 2,4 1,4,3,6 51,9(14) 27 53,2 30, 88,2

: Media geometrica % de CV geometrico 10,7 23,9 2,2 35,2 2,4 32,2 50,8 30,5

6/7 (durante la ciprofloxacina): Media (DT) % de CV Mediana Minima, Maxima Media geometrica % de CV geometrico 12,7 (2,17) 17,1 12,8 7,3, 16,3 13 18,5 2,6 (0,85) 33.3 2 1,4,1 2.3 39,8 4 (0,7) 17,5 4 2,8, 5,6 4.1 19.1 93,2(20) 21.5 95.2 47,1, 126,6 90.3 24.5

5-Carboxi-pirfenidona

1/2 (antes de la ciprofloxacina): Media (DT) % de CV Mediana Minima, Maxima Media geometrica % de CV geometrico 6,1 (1,44) 23.4 5,7 4,4,9,4 6,5 27.4 2,3 (0,6) 26,3 2 1,3 2,2 35,2 2,7 (0,73) 27.1 2,6 1,4,4,6 2,6 39.2 30,9 (4,74) 15.3 30.3 22,4, 42,9 32,6 16,8

6/7 (durante la ciprofloxacina): Media (DT) % de CV Mediana Minima, Maxima Media geometrica % de CV geometrico 3,8 (0,8) 21,1 3.8 2,6, 5,4 3.8 23,6 2 (0,76) 38.6 2 1,4 2,1 48.6 4,2 (0,93) 22,3 4 2,6, 6,1 4 23,5 29,6 (4,52) 15,3 29.1 19,7, 39,4 30.1 16,9

Cmax = Concentration en plasma maxima T max = Tiempo hasta la concentracion en plasma maxima T1/2 = Semivida de elimination terminal aparente AUC0-~ = Area bajo la curva de concentracion en plasma frente al tiempo desde el punto temporal cero hasta el infinito

Tabla 2. Efecto de la administracion concomitante de ciprofloxacina sobre la pirfenidona (n = 27).

Analito/Parametro: Proporcion de las medias geometricas9 (Intervalo de confianza del 90 %)b

Pirfenidona AUC0-~ Cmax: 1,81 (1,70, 1,93) 1,23 (1,14, 1,31)

5-Carboxi-Pirfenidona AUC0-~ Cmax: 0,96 (0,92, 1,00) 0,62 (0,57, 0,66)

a Proportion del Dia 6/7 (durante la dosificacion de la ciprofloxacina) con respecto al Dia 1/2 (antes de la

dosificacion de la ciprofloxacina) b Para calificarse como equivalente, el intervalo de confianza del 90 % para la proporcion de las medias

geometricas debe estar completamente entre 0,8 y 1,25.

Ejemplo 2

5

Estudios de extrapolacion in vitro-in vivo (IVIVE)

Se ha observado que los datos in vitro son utiles para la simulacion de las interacciones farmaco-farmaco in vivo [Ito et al., “Drug Metabolism and Disposition” 33(6): 837-844 (2005); Karjalainen et al., “Basic and Clinical Pharmacology 10 & Toxicology” 103: 157-165 (2008); McGinnity et al., “Drug Metabolism and Disposition” 36(6): 1126-1134 (2008);

Zhang et al., Acta Pharmacol Sin 29(12): 1507-1514 (2008)]. En resumen, el proceso implica la combination de los conocimientos in vitro con respecto a las propiedades de un inhibidor potencial [valores de IC50 para varias enzimas citocromo P450 (CYP)] con el conocimiento in vitro con respecto a las vlas del metabolismo de un sustrato dado (fraction metabolizada por diversas enzimas CYP). Las denominadas extrapolaciones in vitro-in vivo (IVIVE) 15 permiten la modelizacion de los cambios previstos en los valores de la AUC de sustrato y farmaco (AAUC)

5

10

15

20

25

secundarios a las interacciones farmaco-farmaco [McGinnity et al., “Drug Metabolism and Disposition” 36(6): 11261134 (2008)]. A continuacion, se proporcionan los resultados de las simulaciones IVIVE realizadas para la pirfenidona, y se compararon con los datos reales del Ejemplo 1.

Simulaciones IVIVE para ciprofloxacina-pirfenidona

Usando los resultados de los datos in vitro para la ciprofloxacina y las combinaciones hipoteticas de la fraccion de pirfenidona metabolizada por diversas enzimas CYP, se simularon la relacion predicha de la AUC para la pirfenidona antes y durante la administracion de ciprofloxacina. Esto se realizo mediante la siguiente Ecuacion 1 [tomada de McGinnity et al., “Drug Metabolism and Disposition” 36(6): 1126-1134 (2008)]:

1

MBC = =—7----------f.........................................................

X*=1(l+ [/]«*,U/M*) + ^ “^"=1 fmx)

Ecuacion 1

En la que [I]in,u es la concentracion de farmaco libre del inhibidor (por ejemplo, ciprofloxacina) que entra en el hlgado; Kix es la Ki para la ciprofloxacina para una CYP dada y fmx es la fraccion del farmaco sustrato (pirfenidona) metabolizada por esa enzima CYP. Las estimaciones para [I]in,u y Kix se tomaron de McGinnity et al. [“Drug Metabolism and Disposition” 36(6): 1126-1134 (2008)], mientras que las estimaciones de fmx se variaron basandose en los posibles escenarios para la pirfenidona basandose en los datos in vitro existentes.

En estas simulaciones, usando combinaciones hipoteticas de la fraccion de pirfenidona metabolizada por diversas enzimas CYP, se simularon las AAUC predichas para la pirfenidona con la administracion concomitante de ciprofloxacina. Las estimaciones para [I]in,u y Kix se tomaron de Zhang et al. [Acta Pharmacol Sin 29(12): 1507-1514 (2008)]. A continuacion, en la Tabla 3, se proporcionan los resultados de las simulaciones para una dosis de ciprofloxacina de 750 mg dos veces al dla, usando el "caso base" y las fracciones mayores metabolizadas.

Tabla 3. Impacto predicho de la dosis de 750 mg de administracion concomitante de ciprofloxacina sobre la farmacocinetica de la pirfenidona en varios escenarios de hipotesis para la fraccion de pirfenidona metabolizada por

CYP1A2

Caso base

CYP: [I]in,u Ki fm

1A2: 78 67,5 0,48

2C9: 78 90 0,0925

2C19: 78 500 0,0925

2D6: 78 500 0,0925

2E1: 0,0925

AAUC predicha (fm1A2 = 0,48): 1,48

Predominancia postulada de CYP1A2 - 0,70

CYP: [I]in,u Ki fm

1A2: 78 67,5 0,70

2C9: 78 90 0,0375

2C19: 78 500 0,0375

2D6: 78 500 0,0375

2E1: 0,0375

AAUC predicha (fm1A2 = 0,70): 1,67

Predominancia postulada de CYP1A2 - 0,75

CYP: [I]in,u Ki fm

1A2: 78 67,5 0,75

2C9: 78 90 0,025

2C19: 78 500 0,025

2D6: 78 500 0,025

2E1: 0,025

AAUC predicha (fm1A2 = 0,75): 1,73

Predominancia postulada de CYP1A2 - 0,80

CYP 1A2 2C9 2C19 2D6 2E1: [I]in,u 78 78 78 78 Ki 67,5 90 500 500 fm 0,80 0,0125 0,0125 0,0125 0,0125

AAUC predicha (fm1A2 = 0,80): 1,78

En la siguiente Tabla 4, se proporcionan los resultados de las simulaciones para las dosis de ciprofloxacina de 250 o 500 mg dos veces al dia utilizando las hipotesis fmiA2 de 48 % y 75 %; la unica diferencia en las hipotesis para estas 5 simulaciones es la [I]in,u mas baja, debido a la dosis mas baja. Era de esperar que esta dosis mas baja de ciprofloxacina diera lugar a menos de un efecto sobre la elimination de la pirfenidona. La media de las veces de cambio predichas en la AUC de la pirfenidona es de 1,20 a 1,28 y de 1,35 a 1,52 para la dosis de 250 mg dos veces al dia y de 500 mg dos veces al dia, respectivamente, en funcion de las hipotesis para la fraction de pirfenidona metabolizada por CYP1A2 in vivo.

10

Tabla 4. Impacto predicho de la dosis de 250 o 500 mg de administration concomitante de ciprofloxacina sobre la farmacocinetica de la pirfenidona en varios escenarios de hipotesis para la fraccion de pirfenidona metabolizada por

CYP1A2

Caso base (Ciprofloxacina a 250 mg dos veces al dia)

CYP: [I]in,u Ki fm

1A2: 52 67,5 0,48

2C9: 52 90 0,0925

2C19: 52 500 0,0925

2D6: 52 500 0,0925

2E1: 0,0925

AAUC predicha (fm1A2 = 0,48): 1,20

Predominancia postulada de CYP1A2 - 0,75 (Ciprofloxacina a 250 mg dos veces al dia)

CYP: [I]in,u Ki fm

1A2: 52 67,5 0,70

2C9: 52 90 0,0375

2C19: 52 500 0,0375

2D6: 52 500 0,0375

2E1: 0,0375

AAUC predicha (fm1A2 = 0,70): 1,28

Caso base (Ciprofloxacina a 500 mg dos veces al dia)

CYP: [I]in,u Ki fm

1A2: 52 67,5 0,75

2C9: 52 90 0,025

2C19: 52 500 0,025

2D6: 52 500 0,025

2E1: 0,025

AAUC predicha (fm1A2 = 0,75): 1,35

Predominancia postulada de CYP1A2 - 0,75 (Ciprofloxacina a 500 mg dos veces al dia)

CYP: [I]in,u Ki fm

1A2: 52 67,5 0,80

2C9: 52 90 0,0125

2C19: 52 500 0,0125

2D6: 52 500 0,0125

2E1: 0,0125

AAUC predicha (fm1A2 = 0,80): 1,52

Inhibicion hipotetica de CYP distintos de CYP1A2

Tambien se realizaron simulaciones para predecir la posibilidad de interacciones farmaco-farmaco con inhibidores concomitantes de CYP distintos de cYp1A2 tales como CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1. Teniendo en cuenta el hecho de 5 que estos otros CYP contribuyen a una fraccion mas pequena del metabolismo in vivo de la pirfenidona, se simularon escenarios hipoteticos en los que un farmaco tenia la capacidad teorica de desactivar por completo uno o mas de CYP2C9, 2C19, 2D6, y 2E1. Como se muestra en la Tabla 5, cabrla predecir que la inhibicion completa de estos cuatro CYP solo diera lugar a un aumento del 8 % en la AUC de la pirfenidona. No cabrla esperar que la inhibicion de solo una de estas vlas complementarias diera lugar a un aumento de la AUC de la pirfenidona. Cabe 10 senalar que estas simulaciones suponen que CYP1A2 es completamente funcional.

Tabla 5. Impacto predicho de un inhibidor hipotetico de CYP2C9, 2C19, 2D6 y/o 2E1 en la exposicion PK a la _______________________pirfenidona con administracion concomitante_______________________

Inhibicion de los 4 CYP complementarios

CYP: [I]in,u Ki fm

1A2: 2,2 5.000 0,75,

2C9: 2,2 0,0001 0,025

2C19: 2,2 0,0001 0,025

2D6: 2,2 0,0001 0,025

2E1: 2,2 0,0001 0,025

AAUC predicha (fm1A2 = 0,75: 1,08

Inhibicion de 3 de los 4 CYP complementarios

CYP: [I]in,u Ki fm

1A2: 2,2 5.000 0,75,

2C9: 2,2 0,0001 0,025

2C19: 2,2 0,0001 0,025

2D6: 2,2 0,0001 0,025

2E1: 2,2 5.000 0,025

AAUC predicha (fm1A2 = 0,75): 1,05

Inhibicion de 2 de los 4 CYP complementarios

CYP: [I]in,u Ki fm

1A2: 2,2 5.000 0,75,

2C9: 2,2 0,0001 0,025

2C19: 2,2 0,0001 0,025

2D6: 2,2 5.000 0,025

2E1: 2,2 5.000 0,025

AAUC predicha (fm1A2 = 0,75): 1,03

Inhibicion de 1 de los 4 CYP complementarios

CYP: [I]in,u Ki fm

1A2: 2,2 5.000 0,75,

2C9: 2,2 0,0001 0,025

2C19: 2,2 5.000 0,025

2D6: 2,2 5.000 0,025

2E1: 2,2 5.000 0,025

AAUC predicha (fm1A2 = 0,75): 1,00

15 Implicaciones de los resultados de la simulacion IVIVE

La ciprofloxacina bloquea solo una, aunque importante, via del metabolismo de la pirfenidona (CYP1A2). Una revision exhaustiva de todos los datos pertinentes in vitro e in vivo para la pirfenidona junto con las simulaciones IVIVE sugiere que CYP1A2 es responsable del 70-80 % del metabolismo in vivo de la pirfenidona (como se muestra 20 en la Tabla 6). Las simulaciones IVIVE en las que se supuso una fraccion significativamente inferior o superior metabolizada por CYP1A2 dieron lugar a predicciones de AAUC que eran incompatibles con las proporciones de las AUC observadas en un ensayo cllnico de Fase 1 (vease el Ejemplo 1).

Tabla 6. Comparacion de los resultados de las simulaciones IVIVE con las observaciones de un estudio de Fase 1 ___________________de interaccion farmaco-farmaco (que se describe en el Ejemplo 1)___________________

Farmaco que interacciona: Fuente fmiA2 AAUC


: 0,48 1,48

: IVIVE 0,70 1,67

Ciprofloxacina: 0,75 1,73


: 0,80 1,78

: Estudio cllnico (Ejemplo 1) --- 1,81

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

REIVINDICACIONES

1. Pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita terapia con pirfenidona, en donde la terapia con pirfenidona comprende reducir la dosis de pirfenidona administrada a un paciente hasta 1.602 mg/dla durante la administracion concomitante de ciprofloxacina a una dosis de 750 mg dos veces al dla (1.500 mg/dla).
2. La pirfenidona para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el metodo es para evitar la posibilidad de una reduccion de la eliminacion de la pirfenidona o la posibilidad de un aumento de la exposicion a la pirfenidona.
3. La pirfenidona para el uso de acuerdo con una cualquiera de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde la dosis diaria total de pirfenidona se administra al paciente con comida en dosis divididas tres veces al dla.
4. La pirfenidona para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la pirfenidona se administra en formas farmaceuticas unitarias que son capsulas o comprimidos.
5. La pirfenidona para el uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde la cantidad de pirfenidona de la forma farmaceutica unitaria es de 267 mg.
6. La pirfenidona para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el paciente tiene fibrosis pulmonar idiomatica (FPI).
7. La pirfenidona para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el paciente tiene un trastorno fibrotico, un trastorno inflamatorio o un trastorno autoinmune.
8. La pirfenidona para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el paciente padece una enfermedad seleccionada entre fibrosis pulmonar idiopatica, fibrosis pulmonar, bronquiolitis obliterante, rechazo cronico de trasplantes de pulmon, esclerodermia, glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) primaria o glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP), neumonla intersticial idiopatica, enfermedad pulmonar intersticial en esclerosis sistemica, una afeccion fibrotica del pulmon, enfermedades pulmonares autoinmunes, hipertrofia benigna de la prostata, infarto coronario o de miocardio, fibrilacion auricular, infarto cerebral, fibrosis miocardica, fibrosis musculoesqueletica, adherencias postquirurgicas, cirrosis hepatica, enfermedad fibrotica renal, enfermedad vascular fibrotica, esclerodermia, slndrome de Hermansky-Pudlak, neurofibromatosis, enfermedad de Alzheimer, retinopatla diabetica o lesiones en la piel, fibrosis de los ganglios linfaticos asociada al VIH, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), fibrosis pulmonar inflamatoria, artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota, otras afecciones artrlticas; septicemia; choque septico; choque endotoxico; septicemia gram-negativa; slndrome de choque toxico; slndrome de dolor miofascial (MPS); shigelosis; asma; slndrome de dificultad respiratoria en el adulto; enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedad de Crohn; soriasis; eczema; colitis ulcerosa; nefritis glomerular; esclerodermia; tiroiditis cronica; enfermedad de Graves; enfermedad de Ormond; gastritis autoinmune; miastenia grave; anemia hemolltica autoinmune; neutropenia autoinmune; trombocitopenia; fibrosis pancreatica; hepatitis activa cronica, incluyendo fibrosis hepatica; enfermedad renal aguda o cronica; fibrosis renal; nefropatla diabetica; slndrome del intestino irritable; pirexia; restenosis; malaria cerebral; ictus o lesion isquemica; traumatismo neuronal; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo o cronico; alergias, incluyendo rinitis alergica o conjuntivitis alergica; hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca cronica; slndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis; enfermedad de Lyme; slndrome de Reiter; sinoviitis aguda; degeneration muscular, bursitis; tendinitis; tenosinoviitis; slndrome de disco intervertebral herniado, roto o prolapsado; osteopetrosis; trombosis; silicosis; sarcoidosis pulmonar; enfermedades de resorcion osea tales como osteoporosis o trastornos oseos relacionados con el mieloma multiple; cancer, incluyendo, pero sin limitation, carcinoma metastasico de mama, carcinoma colorrectal, melanoma maligno, cancer gastrico o cancer de pulmon no microcltico; reaction de injerto contra huesped; o enfermedades autoinmunes tales como esclerosis multiple, lupus o fibromialgia; SIDA u otras enfermedades virales tales como herpes zoster, herpes simple I o II, virus de la gripe, slndrome respiratorio agudo severo (SARS) o citomegalovirus; o diabetes mellitus, trastornos proliferativos (incluyendo hiperplasias tanto benignas como malignas), leucemia mielogena aguda, leucemia mielogena cronica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastasico, mieloma multiple, cancer de mama, incluyendo carcinoma de mama metastasico; carcinoma colorrectal; melanoma maligno; cancer gastrico; cancer de pulmon no microcltico (NSCLC); metastasis osea; trastornos de dolor incluyendo dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor por cancer, dolor dental o dolor por artritis; trastornos angiogenicos incluyendo angiogenesis de tumores solidos, neovascularization ocular o hemangioma infantil; afecciones asociadas a las vlas de serialization de la ciclooxigenasa o la lipoxigenasa, incluyendo las afecciones asociadas a la prostaglandina endoperoxido sintasa-2 (incluyendo edema, fiebre, analgesia o dolor); hipoxia de organos; agregacion plaquetaria inducida por la trombina; o enfermedades causadas por protozoos.