JPH02215719A - 線維化病変組織の修復並びに線維化病変の阻止剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〈産業上の利用分野〉 本発明は、５−メチル−１−フエニル−２−（１Ｈ）−
ピリドンを抗線維化作用成分として含有する線維化病変
組織の修復並びに線維化病変の阻止剤に関する。 ここに、用語抗線維、抗線維性又は抗線維化とは肺線維
症、動脈硬化症、前立腺肥大症、ケロイド症、心筋症、
膠原病、鍛痕、しわ等におけるコラゲンの病的重合の阻
止ならびに既存の病的線維化組織の修復及び正常化を意
味する。 〈従来の技術〉 ５−メチル−１−フエニル−２−（１Ｈ）−ピリドン自
体は既知化合物であり、そしてその薬効も解熱鎮痛を含
む抗炎症剤としてたとえば特開昭４９−８７６７７号公
報や特開昭５１−　Ｉ２８４３８号公報に開示されてい
る。しかしながらこの化合物が本発明者らの発見まで抗
線維化作用のあることは知られていなかった。そればか
りではなく、現在に至るまで、かつて肺、前立腺、筋骨
格系疾患、心筋変性。 心筋梗塞、動脈硬化症及びその他の病的ａ維化の阻止や
修復に有効な薬剤はなかった。 〈発明が解決しようとする問題点〉 例えば、強力な抗炎症性グルココルチコイド（糖質ホル
モン）であるヒドロコルチゾンやプレドニソロンなどを
大量に投与した場合でも、線維化性疾患に対して無効で
あることが、過去に何度も示されている。 すなわち、これらグルココルチコイドでは、重篤な線維
化性疾患の阻止や除去がなされない。但し、グルココル
チコイドは、抗炎症剤として線維化により損傷を受けた
組織や器官において断続的（間欠的）に起こる二次的急
性炎症の発症に対して、−時的改善をもたらす場合など
において効果があることがある。 実際において、肺線維疾患におけるグルココルチコイド
の過量かつ長期的投与は、線維化による組織破壊や病状
の悪化をきたす。 １９５０年にアントボールは、多くの研究者に先駆けて
、抗炎症グルココルチコイドが肺組織の線維性変性をす
ぐに増加する事を発見した。 同様にアスピリン、サルチル酸、フェニルブタシン　イ
ンドメタシンや種々のフェニルアセチル酸誘導体など非
ステロイド抗炎症剤もまた、肺組織、前立腺組織、筋骨
格組織などへの慢性進行性線維化病変の阻止や修復効果
はみられていない。 〈発明の技術的背景〉 ここでいう“抗線維化作用″とは、“線維素溶解作用″
あるいは“抗線維素形成作用″とは異なるものである。 すなわち後者は、（１）フィブリン形成阻止（血餅形成
阻止）、や（２）既存の血餅を溶解する薬物の生物学的
作用をいう。 本発明者らにより発見され、本明細書で使用される“抗
線維作用″とは（１）人体各部位におけるコラゲン性鍛
痕や結組織の病的過剰集積又は重合（これら集積は通常
、外傷、アレルギー、梗塞や遺伝的異常によって誘発さ
れる）の阻止、（２）線維性コラゲンの病的過剰重合の
組織の非観血的除去すなわち生物学的分解（例えば、石
綿症にみられる重篤な肺繊維化組織の分解）等の阻止や
分解を行なう生物学的活性物質の効力をいう。 ん」七４ト列Ｎ、ｈｈＪ塁医亘 結合織蛋白は主として３つに分類され、その大部分がコ
ラゲン型（７０〜８０％）エラスチン型（１５〜２０％
）及び第三の最小グループに含まれる。 コラゲン型の一般的生物学的特徴は、 （１）正常な白色結合繊中 （２）　　ｆｌｉ痕あるいは線維化組織中の基本的タン
パク質であるコラゲンの一般的生物学的特徴を第−表に
エラスチンと比較して示した。例えば、コラゲンは水に
難溶であるが、酸又はアルカリ中で煮沸した場合には、
水に易溶のゼラチンに転化する。 対照的に、エラスチンは水に易溶であるが、酸又はアル
カリ中で煮沸してもゼラチンに転化しない。 エラスチンは大血管内壁、肺胞内壁などの弾（力）性線
維構造組織に見られる黄色結合組織の基本的蛋白成分を
形成する。 組織の分子生化学的レベルでの研究において、線維性肺
コラゲンの代謝過程は、非常に遅く、実際、その代謝速
度は年単位で計測された。 対照的に、エラスチンなど他の基本的結合織の代謝は、
時間、日数単位で計測された。（ホワイト。 ハンドラー、スミス、　１９７３．　ｐ、９８３）鍛痕
や線維化組織にみられる種々のコラゲンは、線維芽細胞
中で合成される。合成後は周辺組織へ移行される。 この創傷修復過程に、（１）局所的な線維芽細胞数の急
速なる増殖・増加、（２）コラゲン合成、分泌速度の急
激な上昇がみられる。 もしこの２つが抑制されなければ、コラゲンの病的過剰
集積によって重合や線維性疾患［線維症（ｆｉｂｒｏｓ
ｉｓ　）　］　”　（例えば、呼吸機能、動脈硬化によ
る循環機能、腎、肝機能、筋、骨格機能の障害及び。 心筋及び骨格筋の線維性変性、脳、末梢神経組織の線維
性退行変化（変性）等なと）を発症する。

【２】梶用欽一部著「膠原病の概念Ｊ　５２．１９７２
］肺の間質性線維性症では、小結節が肺組織全体に触知
でき、又、弱拡大病巣では、無気構造があり、線維性結
合織の異常重合の病巣が認められる。これらは発症期間
により、それぞれ大きさや色調に違いがみられる。 これら慢性増殖は、究極的に多くの肺区域においてコラ
ゲン結節がみられるようになる。 また、これらの拡大病巣は、原毛細血管を圧迫し、膝皿
流量を減少させるとともに肺からのリンパ流出を妨げる
ことになる。 その結果、肺胞内に滲出液の蓄積がみられ、肺胞壁の二
次的に肥厚が起こる。その結果、肺の主基本的機能であ
る肺胞膜におけるガス交換効率が著しく阻害されること
になる。 加えて、これら肺の線維性変化や重合は、肺血管抵抗を
上げることになり、肺性心（膝皿圧痕）の誘因となる。 長期の肺高血圧症は、ガス交換不全によるチアノーゼに
加え、うつ血性心不全を必然的に惹起し、予後は不良で
、死亡率は、高い。 また、肺線維症は、上述の肺のガス（酸素と二酸化炭素
）交換の他に肺の生理学的、生化学的機能障害をもたら
す。 その障害とは、 １）下記物質の濾過、分解、除去 ａ）血中老廃白血球 ｂ）特種物質（例えば、組繊細胞片、血球凝集、不活性
異物、小血栓） ２）適応量のヘパリン合成 ヘパリンは、通常主要血管（例えば、脳や冠状血管）に
おける重篤な凝血阻止に有用物質である。 Ｃ２抗線　作用と抗炎症作用との区別 本文中にある如く、肺鍛痕（間質の過形成や線維性病巣
）や他の器官・組織における病的線維化性病変の阻止や
修復など、例示されている薬理学的抗炎症作用は、薬理
学的抗炎症作用とは明らかに異なるものである。 線維性疾患による臓器や組織の病的変性は庄あるいは年
、単位の長期間にわたって持続する。 これは、炎症（右型的な臨床、組織病理学的所見（徴候
）である浮腫、局所熱や白血球浸潤）、時間あるいは日
単位間かの短期間で増殖するのに比較して対照的である
。 く問題点を解決するための手段〉 本発明者らは既知化合物の５−メチル−１−フエニル−
２−（１Ｈ）−ピリドンが抗線維作用を有することを始
めて見出して、それに基づき当該化合物を有効成分とす
る線維化病変組織の修復ならびに阻止に有効な薬剤を開
発し前述の問題点を解決した。本発明の薬剤は抗線維性
医薬即ち線維症治療薬として新規であり、既存の線維性
病変の修復に有効かつ安全な薬物は現在まで一切文献を
はじめとして一切公表されていない。 本発明の薬剤は肺線維症、良性前立腺肥大症、心筋梗塞
、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格系線維症、術後の癒着、
肝硬変、腎硬化症、線維性血管変性（アーチローム性動
脈硬化症、静脈瘤）２強皮症、アルツハイマー病、糖尿
病眼底疾患、線内症などの病的で過剰の線維素重合に基
因する疾患の治療に有効である。５−メチル−１−フエ
ニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、（以下５ＭＰ２Ｐ　）
が、線維性疾患（例えば、肺線維症、良性前立腺肥大症
２手術後癒着、他）に有用であるという未知の薬理学的
特性があること、更に５ＭＰ２Ｐは新しい病的線維組織
重合を阻止予防するだけでなく既形成の病的線維化病変
の修復作用のあることも見出した。 これらは、人工的肺線維症及び人の進行性重症肺線維症
に有効性が認められその再現性が証明された。 く効果〉 本発明の薬剤は水難溶性のコラゲン結合繊（例えば、過
度の鍛痕や病的線維性組織など）の病的重合の阻止や修
復のために有効に投与される。線維症における病的コラ
ゲン結合繊の治療に際し、５ＭＰ２Ｐは、以下の症状の
改善または阻止に有効であることが確認された。 （１）血管（例として、原動・静脈及び毛細管）、肺毛
細気管支や肺胞の圧迫と狭搾 （２）肺胞の一次的呼吸機能障害、すなわち酸素（０２
）及び二酸化炭素（ＣＯ□）のガス交換不全（３）肺血
管抵抗の増大つまり肺性心は致命的うつ血性心不全の原
因となる。 ５ＭＰ２Ｐによる劇的な肺における抗線維化作用は、動
物試験（ラット、ハムスター、犬）及び臨床試験におい
て証明された。 心筋梗塞、良性前立腺肥大症及び術後の癒着における抗
線維作用が、臨床で証明された。 腎における抗線維化作井は、ハムスターで証明された。 いかなる場合においても抗病的線維化作用は、いわゆる
抗炎症作用とは明確に性質が異なるものであった。 本発明の医薬の抗線維化作用成分の急性毒性は下表のと
おりであった。 〈実施例〉 以下に実施例をかかげて本発明を説明する。 肺線維症に対して測定された抗線維化作用特性は、ラッ
ト及びハムスターにおいての動物試験で抗炎症作用とは
全く異なるものであることが認められた。 犬及び人臨床試験において同様の結果（所見）がみられ
た。 ５ＭＰ２Ｐは、実験動物及び人間における経口投与での
抗線維化作用について広範囲、詳細にわたって研究され
てきた。 肺線維症における抗線維化作用は、 （１）ラット、ハムスターに対して食餌あるいは強制飼
養投与 （２）犬に対して経口カプセル投与 （３）人に対して経口投与 により全て経口投与下で証明された。 実施例１ ３箇月間食餌中に、５ＭＰ２Ｐ　３００　ｍｇ　／　ｋ
ｇ　（体重）の投与後のラットの肺線維症（間質性過形
成）を組織病理学的検査結果を第２表に要約する。個々
の肺組織の光学顕微鏡的所見を第２表に示す。また、０
゜１、２．３のスコアは、線維症の重症度を示す。 第３表に、５ＭＰ２Ｐを投与されたラットが、ブラセボ
投与の対照ラット（第１群）との群間比較において、統
計的に有意な病的線維組織の減少効果を認めたことを示
す。 対照群（グループｌ）の平均スコアは、１．６３　＋０
．２３であったのに対し、グループ４（５ＭＰ２Ｐを３
００ｍｇ／ｋｇ体重１日投与）は、０．９５　＋　０．
２３　テあった。 スチューデントのＴ値は２．４３で、Ｐは０．０２以下
（統計的に顕著な有意差）であった。 オス及びメスのピーグル大において、抗線維化作用は５
ＭＰ２Ｐ投与量の直接作用、すなわち典型的な薬理学的
用量効果（反応）であることがわかった。（第３表及び
第１図参照）光学顕微鏡下で検査され、また繊維症に対
して０．１．２．３のスコアをつけた犬の肺組織は、対
照群に比し本薬物投与群において、その肺線維症の統計
的に有意な減少効果が明確に証明される結果となった。 グループ１（対照群）の平均スコアが、２．１１　＋０
．３１であったのに対し、５ＭＰ２Ｐを１５０ｍｇ／ｋ
ｇ体重１日カプセルで経口投与されたグループ４は、０
．２２＋　０．１５であった。 ハムスターにおいてアスベストにより誘発された肺線維
症が、５ＭＰ２Ｐ経口投与により改善された。（第４表
参照） この抗線維化作用は、ただ単なる症状の軽減←緩和）効
果だけではなかった。 アスベスト誘発の肺線維症は、５ＭＰ２Ｐ投与中止２箇
月後においても再発は認められなかった。 同様の結果が臨床においても認められた。 かつてなく、初めて５ＭＰ２Ｐは、重篤な孤立性肺線維
症において肺胞の虚脱（崩壊）や閉塞をみることなく比
較的正常組織にまで回復（修復）して、肺機能の修復、
正常化をはじめて可能ならしめた。 すなわち、組織が、再生され正常のスポンジ様の肺にな
っていることが顕微鏡下で認められた。 肺線維性症の治療において５ＭＰ２Ｐの線維性病変の修
復及び肺組織の正常化を特徴とする新しい薬理効果は、
石綿症の肺組織の光学顕微鏡及び電子顕微鏡による組織
病理学的検査によって観察された。（第４表参照） 適切なる量の５ＭＰ２Ｐ投与による治療後の線維性病変
は非常に少ない。 また、更に新規な発見は、広範なる線維性病変を発生、
持続している肺細胞に侵入した石綿繊維も同じく除去さ
れた事が、電子顕微鏡で証明された。この発見は、続い
て実験用炉で肺標本を灰化し、アスベスト含有量の測定
により実験的に証明された。 ５ＭＰ２Ｐが持つ別の新効能”５ＭＰ２Ｐの異物排出効
果″の発見は、有害な異物の吸入（塵肺症）による肺へ
の沈着蓄積による慢性肺疾患に対する初めての治療的薬
物療法である。 これら呼吸器疾患中には汚染大気中から吸入される煤煙
、アスベスト症、鉱夫の黒肺塵症、珪肺症、工業塵（穀
物２石灰、綿繊維、ガラス繊維、プラスチック、等々）
に起因するものも含む。 ＼ 菖 製剤例としては １）カプセル、２）錠、３）粉末、４）顆粒、５）シロ
ップ、６）注射（静注、筋注、点滴用）、７）り１゛ム
、８）軟膏、９）吸入剤、１０）点眼、１１）点鼻、サ
ボジトリー、１３）丸薬 などがある。 上記の製剤化が可能であるが、試験例とは、１）カプセ
ル、２）注射、７）クリーム、８膏　がある。 １１力プセル１００ｍｇ、　２００ｍｇ　ｏｒ　４００
ｍｇ含イー＄＄５％ｏｒ　１０％親水性軟膏 人体に対する通常の投薬量としては米国にては、１００
〜８００　ｍｇ　／回、１日３回投与で計４（２，４０
０ｍｇ　／日が適当とされている。

【図面の簡単な説明】

第１図は第３表における本発明の薬剤の効果・すための
動物試験データーをグラフとして表。 た図である。 非回復率

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）５−メチル−１−フエニル−２−（１Ｈ）−ピリ
   ドンを抗線維化作用成分として含有することを特徴とす
   る線維化病変組織の修復並びに線維化病変の阻止剤。