ES2607806T3

ES2607806T3 - Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

Info

Publication number: ES2607806T3
Application number: ES11708094.5T
Authority: ES
Inventors: Patricia Ann Basford; Anthony Michael Campeta; Adam Gillmore; Matthew Cameron Jones; Eleftherios Kougoulos; Suman Luthra; Robert Walton
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2010-02-12
Filing date: 2011-02-10
Publication date: 2017-04-04
Anticipated expiration: 2031-02-10
Also published as: AR080164A1; JP2016216507A; KR20120127495A; SI2534153T2; RS59494B1; EP3150610A1; EP4166558A1; DK3150610T3; US10278974B2; CY2018031I1; US20200000821A1; HUE047248T2; SMT201900634T1; JP2020050671A; JP2018199679A; PL3150610T3; SMT201600462B; JP2011168587A; SG182533A1; BR112012019050A2

Abstract

Una sal de camsilato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona.

Description

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DESCRIPCION

Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona Campo

La presente invencion se refiere a nuevas sales polimorficas de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5- tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, y a metodos para su preparacion. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen al menos una forma polimorfica y al uso terapeutico y/o profilactico de tales formas polimorficas y composiciones.

Antecedentes

El compuesto 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona ("Compuesto 1")

imagen1

es un inhibidor de molecula pequena de poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP). El Compuesto 1, y metodos para prepararlo, se describen en los documentos de Patente de Estados Unidos con numeros 6.495.541; 6.977.298; 7.429.578 y 7.323.562. Ciertas sales y polimorfos del mismo, del Compuesto 1, se desvelan en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 7.268.126 y en el documento de Publication de Patente Internacional n.° WO 04/087713. Otras publicaciones que describen el Compuesto 1 y usos del mismo incluyen el documento de Publicacion de Solicitud de Patente de Estados Unidos n.° 2006-0074073, y los documentos de Patente de Estados Unidos con numeros 7.351.701 y 7.531.530.

PARP es una familia de enzimas nucleares responsable de la ADP-ribosilacion (una modification de proteinas postraduccional) en la que las poli(ADP-ribosil)transferasas transfieren el resto de ADP-ribosa de NAD+ a cadenas laterales de aminoacidos especificas en proteinas diana nucleares tales como histonas y enzimas de reparation de ADN y/o a unidades de ADP-ribosa unidas previamente. En los seres humanos, la familia PARP incluye 17 enzimas de las que PARP-1 es la mejor caracterizada (Otto H, Reche PA, Bazan F et al., ln silico characterization of the family of PARP-like poly(ADP-ribosyl)transferases (pARTs), BMC Genomics 2005;6:139). Los estudios farmacologicos han mostrado que el Compuesto 1 es un inhibidor de PARP-1 (Ki = 1,4 nM) y PARP-2 (Ki = 0,17 nM).

PARP-1 esta implicada en la homeostasis del ADN a traves de la union a rupturas del ADN y la atraccion de proteinas de reparacion del ADN al sitio con el dano en el ADN. PARP-1, a traves de la adicion de unidades de ADP- ribosa en las proteinas diana, proporciona los recursos energeticos necesarios para la relajacion de la cromatina y el proceso de reparacion del ADN. Estas acciones promocionan y estimulan la reparacion del ADN. Dependiendo del grado de dano del ADN, la activation de PARP-1 y la posterior poli(ADP-ribosil)acion median la reparacion del ADN danado o inducen la muerte celular. Cuando el dano en el ADN es moderado, PARP-1 desempena un papel significativo en el proceso de reparacion del ADN. Por el contrario, en el caso de un dano masivo en el ADN, la activacion excesiva de PARP-1 reduce la mezcla celular de ATP, que conduce finalmente a la mortalidad celular por necrosis (Tentori L, Portarena I, Graziani G, Potential applications of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inibitors, Pharmacol Res 2002; 45:73-85).

En la terapia de cancer, numerosos farmacos utiles asi como la radiation ionizante ejercen su efecto terapeutico a traves del dano en el ADN. La reparacion mediada por enzimas de rupturas del aDn mono o bicatenario es un mecanismo potencial de resistencia a la radioterapia o los farmacos citotoxicos cuyo mecanismo de action depende del dano del ADN. De ese modo, la inhibition de las enzimas de la ruta de la reparacion del ADN es una estrategia para la potenciacion de agentes anticancerigenos. La inhibicion de PARP-1 ha mostrado potenciar la actividad de agentes que danan el ADN y de la radiacion ionizante in vivo e in vitro. Por lo tanto, PARP se ha identificado como una diana terapeutica para la terapia del cancer en combination con agentes que danan el ADN (Tentori L, Leonetti C, Scarsella M, et al., Systemic administration of GPA 15427, a novel poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibitor, increases the antitumor activity of temozolomide against intracranial melanoma, glioma, lymphoma, Clin Cancer Res 2003; 9:5370-9. Satoh MS, Poirier GG, Lindahl T, NAD(+)-dependent repair of damaged DnA by human cell extracts, J Biol Chem 1993; 268:5480-7).

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Ademas del papel potencial como agentes quimiopotenciadores o radiosensibilizadores, han surgido evidencias mas recientes de sensibilidad de lmeas celulares, homocigoticas para cualquiera de las mutaciones BRCA1 o BRCA2, a un inhibidor de PARP solo (Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, et a/., Specific killing of BRCA-2 deficient tumors with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase, Nature 2005; 434:913-7. Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et a/., Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy, Nature 2005; 434:917-21). Se han publicado recientemente los datos clinicos preliminares de un estudio en Fase I con un inhibidor de PARP como agente individual (Yap TA, Boss DS, Fong M, et a/., First in human phase I pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) study of KU-0059436 (Ku), a small molecule inhibitor of poly ADPribose polymerase (PARP) in cancer patients (p) including BRCA 1/2 mutation carriers, (J Clin Oncol 2007; 25 (suplemento del 20 de junio):3529).

Es deseable tener sales cristalinas y formas polimorficas de las mismas que posean propiedades susceptibles de formulacion y fabricacion fiables.

Sumario de la Invencion

Algunas realizaciones que se desvelan en el presente documento proporcionan una sal de maleato de 8-fluoro-2-{4- [(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona. En algunas realizaciones, la sal de maleato es cristalina. En algunas realizaciones, la sal de maleato es una sal anhidra cristalina.

En algunas realizaciones, la sal de maleato tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende uno o mas o dos o mas picos con angulos de difraccion (20) seleccionados entre el grupo que consiste en 6,0 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, y 21,7 ± 0,2. En algunas realizaciones, dicho patron de difraccion de rayos X de polvo se obtiene usando rayos X K-alfai de cobre con una longitud de onda de 1,5406 Angstroms. En algunas realizaciones, la sal de maleato tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos con angulos de difraccion (20) de 6,0 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, y 21,7 ± 0,2, en la que dicho patron de difraccion de rayos X de polvo se obtiene usando rayos X K-alfai de

cobre con una longitud de onda de 1,5406 Angstroms. En otras realizaciones, la sal tiene un patron de difraccion de

rayos X de polvo que comprende picos con angulos de difraccion (20) basicamente iguales que los mostrados en la Figura 1. En realizaciones adicionales, la sal tiene un termograma de calorimetria diferencial de barrido basicamente igual que el mostrado en la Figura 2. En algunas realizaciones, la sal es un polimorfo basicamente puro de la Forma A de polimorfo de maleato.

En algunas realizaciones, la sal de maleato tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende uno o mas o dos o mas picos con angulos de difraccion (20) seleccionados entre el grupo que consiste en 7,5 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, y 24,3 ± 0,2. En algunas realizaciones, dicho patron de difraccion de rayos X de polvo se obtiene usando rayos X K-alfai de cobre con una longitud de onda de 1,5406 Angstroms. En algunas realizaciones, la sal de maleato tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos con angulos de difraccion (20) de 7,5 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, y 24,3 ± 0,2, en la que dicho patron de difraccion de rayos X de polvo se obtiene usando rayos X K-alfai de

cobre con una longitud de onda de 1,5406 Angstroms. En otras realizaciones, la sal de maleato tiene un patron de

difraccion de rayos X de polvo que comprende picos con angulos de difraccion (20) basicamente iguales que los mostrados en la Figura 3 o la Figura 4. En algunas realizaciones, la sal de maleato tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende uno o mas o dos o mas desplazamientos quimicos de 13C seleccionados entre el grupo que consiste en 171,3 ± 0,2, 112,4 ± 0,2, y 43,8 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, la sal de maleato tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos quimicos de 13C a 171,3 ± 0,2, 112,4 ± 0,2, y 43,8 ± 0,2 ppm. En otras realizaciones, la sal de maleato tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos quimicos de 13C en posiciones basicamente iguales que las mostradas en la Figura 5. En algunas realizaciones, la sal de maleato tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende un desplazamiento quimico de 19F a -123,1 ± 0,2 ppm. En otras realizaciones, la sal de maleato tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos quimicos de 19F en posiciones basicamente iguales que las mostradas en la Figura 6. En algunas realizaciones, la sal de maleato tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende: uno o mas o dos o mas o tres picos con angulos de difraccion (20) seleccionados entre el grupo que consiste en 7,5 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, y 24,3 ± 0,2 obtenidos usando rayos X K-alfai de cobre con una longitud de onda de 1,5406 Angstroms; y: 1) un espectro de RMN en estado solido que comprende uno o mas o dos o mas o tres desplazamientos quimicos de 13C seleccionados entre el grupo que consiste en 171,3 ± 0,2, 112,4 ± 0,2, y 43,8 ± 0,2 ppm; y/o 2) un espectro de RMN en estado solido que comprende un desplazamiento quimico de 19F a -123,1 ± 0,2 ppm. En realizaciones adicionales, la sal tiene un termograma de calorimetria diferencial de barrido basicamente igual que el mostrado en la Figura 7. En realizaciones adicionales, la sal tiene una isoterma de adsorcion dinamica de vapor basicamente igual que la mostrada en la Figura 8. En algunas realizaciones, la sal de maleato tiene uno o mas picos espectrales de FT-IR como se muestran en la Tabla 6. En algunas realizaciones, la sal de maleato tiene uno o mas picos espectrales de FT-Raman como se muestran en la Tabla 7. En algunas realizaciones, la sal de maleato es un polimorfo basicamente puro de la Forma B de polimorfo de maleato. Algunas realizaciones proporcionan una mezcla de la Forma A de polimorfo de maleato y la Forma B de polimorfo de maleato.

Realizaciones adicionales proporcionan una composicion farmaceutica que comprende una sal de maleato (por ejemplo, la Forma A de polimorfo de maleato o la Forma B de polimorfo de maleato o una mezcla de las mismas). En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende una forma de dosificacion solida (por ejemplo, un comprimido). En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende aproximadamente un 10 %-25 % de

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la sal de maleato, aproximadamente un 45 %-60 % de celulosa microcristalina, aproximadamente un 20 %-35 % de fosfato dicalcico anhidro, aproximadamente un 0,1 %-5 % de almidon glicolato sodico (tipo A), y aproximadamente un 0,1 %-5 % de estearato de magnesio. En algunas realizaciones, la composition farmaceutica comprende aproximadamente un 17,18 % de la sal de maleato, aproximadamente un 52,55 % de celulosa microcristalina, aproximadamente un 26,27 % de fosfato dicalcico anhidro, aproximadamente un 3 % de almidon glicolato sodico (tipo A), y aproximadamente un 1 % de estearato de magnesio. Algunas realizaciones proporcionan un metodo para tratar una patologia de un mamifero mediada por la actividad de poli(ADP-ribosa) polimerasa, comprendiendo el metodo administrar a un mamifero que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende una sal de maleato (por ejemplo, la Forma A de polimorfo de maleato o la Forma B de polimorfo de maleato o una mezcla de las mismas). Algunas realizaciones proporcionan un metodo para tratar cancer en un mamifero, comprendiendo el metodo administrar al mamifero una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende una sal de maleato (por ejemplo, la Forma A de polimorfo de maleato o la Forma B de polimorfo de maleato o una mezcla de las mismas).

Algunas realizaciones que se desvelan en el presente documento se refieren a una sal de camsilato de 8-fluoro-2-{4- [(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona. En algunas realizaciones, la sal de camsilato es cristalina. En algunas realizaciones, la sal de camsilato es una sal anhidra cristalina. En algunas realizaciones, el camsilato es S-camsilato. En otras realizaciones, el camsilato es R-camsilato.

En algunas realizaciones, la sal de camsilato tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende uno o mas o dos o mas o tres o mas o cuatro o mas picos con angulos de difraccion (20) seleccionados entre el grupo que consiste en 6,0 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 14,8 ± 0,2 16,7 ± 0,2, y 22,4 ± 0,2. En algunas realizaciones, la sal de camsilato tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende uno o mas o dos o mas o tres picos con angulos de difraccion (20) seleccionados entre el grupo que consiste en 12,2 ± 0,2, 14,8 ± 0,2, y 22,4 ± 0,2. En algunas realizaciones, el patron de difraccion de rayos X de polvo se obtiene usando rayos X K-alfai de cobre con una longitud de onda de 1,5406 Angstroms. En otras realizaciones, la sal de camsilato tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos con angulos de difraccion (20) basicamente iguales que los mostrados en la Figura 9 o 10. En algunas realizaciones, la sal de camsilato tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende uno o mas o dos o mas desplazamientos quimicos de 13C seleccionados entre el grupo que consiste en 213,4 ± 0,2, 171,8 ± 0,2, y 17,3 ± 0,2 ppm. En algunas realizaciones, la sal de camsilato tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos quimicos de 13C a 213,4 ± 0,2, 171,8 ± 0,2, y 17,3 ± 0,2 ppm. En otras realizaciones, la sal de camsilato tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos quimicos de 13C en posiciones basicamente iguales que las mostradas en la Figura 11. En algunas realizaciones, la sal de camsilato tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende uno o mas desplazamientos quimicos de 19F seleccionados entre el grupo que consiste en -118,9 ± 0,2 y -119,7 ppm ± 0,2. En algunas realizaciones, la sal de camsilato tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos quimicos de 19F a -118,9 ± 0,2 y -119,7 ppm ± 0,2. En otras realizaciones, la sal de camsilato tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende desplazamientos quimicos de 19F en posiciones basicamente iguales que las mostradas en la Figura 12. En algunas realizaciones, la sal de camsilato tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende uno o mas o dos o mas o tres o mas o cuatro o mas o cinco picos con angulos de difraccion (20) seleccionados entre el grupo que consiste en 6,0 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 14,8 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, y 22,4 ± 0,2 obtenidos usando rayos X K-alfai de cobre con una longitud de onda de 1,5406 Angstroms; y 1) un espectro de RMN en estado solido que comprende uno o mas o dos o mas o tres desplazamientos quimicos de 13C seleccionados entre el grupo que consiste en 213,4 ± 0,2, 171,8 ± 0,2, y 17,3 ± 0,2 ppm; y/o 2) un espectro de RMN en estado solido que comprende uno o mas o dos desplazamientos quimicos de 19F seleccionados entre el grupo que consiste en -118,9 ± 0,2 y - 119,7 ppm ± 0,2. En realizaciones adicionales, la sal tiene un termograma de calorimetria diferencial de barrido basicamente igual que el mostrado en la Figura 13. En realizaciones adicionales, la sal tiene una isoterma de adsorcion dinamica de vapor basicamente igual que la mostrada en la Figura 14. En algunas realizaciones, la sal de camsilato tiene uno o mas picos espectrales de FT-IR como se muestran en la Tabla 12. En algunas realizaciones, la sal de camsilato tiene uno o mas picos espectrales de FT-Raman como se muestran en la Tabla 13. En algunas realizaciones, la sal es un polimorfo basicamente puro de la Forma A de polimorfo de S-camsilato.

En algunas realizaciones, la sal de camsilato tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos con angulos de difraccion (20) basicamente iguales que los mostrados en la Figura 15. En algunas realizaciones, la sal es un polimorfo basicamente puro de la Forma B de polimorfo de S-camsilato. Algunas realizaciones proporcionan una mezcla de la Forma A de polimorfo de S-camsilato y la Forma B de polimorfo de S-camsilato.

En algunas realizaciones, la sal de camsilato tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos con angulos de difraccion (20) basicamente iguales que los mostrados en la Figura 18. En algunas realizaciones, la sal de camsilato tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende uno o mas o dos o mas o tres picos con angulos de difraccion (20) seleccionados entre el grupo que consiste en 15,0 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, y 24,7 ± 0,2. En algunas realizaciones, la sal de camsilato tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende uno o mas desplazamientos quimicos de 13C como se muestran en la Tabla 16. En algunas realizaciones, la sal de camsilato tiene uno o mas desplazamientos quimicos de 19F como se muestran en la Tabla 17. En algunas realizaciones, la sal de camsilato tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende dos o mas desplazamientos quimicos de 13C seleccionados entre el grupo que consiste en 211,7 ± 0,2, 132,5 ± 0,2, y 19,4 ±

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En algunas realizaciones, la sal es un polimorfo basicamente puro de la Forma A de polimorfo de R-camsilato. Realizaciones adicionales proporcionan sales de camsilato adicionales. Las sales pueden tener diversas proporciones R:S de acido alcanforsulfonico, por ejemplo, una sal de 1R:1S-camsilato, una sal de 1R:9S-camsilato, una sal de 1R:3S-camsilato, y una sal de 1R:7S-camsilato.

Otras realizaciones proporcionan una forma amorfa de la sal de S-camsilato del Compuesto 1.

Realizaciones adicionales proporcionan una composicion farmaceutica que comprende una sal de camsilato descrita en el presente documento (por ejemplo, la Forma A de polimorfo de S-camsilato, la Forma B de polimorfo de S- camsilato, la Forma C de polimorfo de S-camsilato, la Forma A de polimorfo de R-camsilato o una mezcla de las mismas). En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende una forma de dosificacion solida (por ejemplo, un comprimido). En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende aproximadamente un 10 %-25 % de la sal de camsilato, aproximadamente un 45 %-60 % de celulosa microcristalina, aproximadamente un 20 %-35 % de fosfato dicalcico anhidro, aproximadamente un 0,1 %-5 % de almidon glicolato sodico (tipo A), y aproximadamente un 0,1 %-5 % de estearato de magnesio. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende aproximadamente un 17,18 % de la sal de camsilato, aproximadamente un 52,55 % de celulosa microcristalina, aproximadamente un 26,27 % de fosfato dicalcico anhidro, aproximadamente un 3 % de almidon glicolato sodico (tipo A), y aproximadamente un 1 % de estearato de magnesio. Algunas realizaciones proporcionan un metodo para tratar una patologia de un mamifero mediada por la actividad de poli(ADP-ribosa) polimerasa, comprendiendo el metodo administrar a un mamifero que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende una sal de camsilato descrita en el presente documento (por ejemplo, la Forma A de polimorfo de S-camsilato, la Forma B de polimorfo de S-camsilato, la Forma C de polimorfo de S- camsilato, la Forma A de polimorfo de R-camsilato o una mezcla de las mismas). Algunas realizaciones proporcionan un metodo para tratar cancer en un mamifero, comprendiendo el metodo administrar al mamifero una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende una sal de S-camsilato descrita en el presente documento (por ejemplo, la Forma A de polimorfo de S-camsilato, la Forma B de polimorfo de S- camsilato, la Forma C de polimorfo de S-camsilato, la Forma A de polimorfo de R-camsilato o una mezcla de las mismas).

Otras realizaciones proporcionan una composicion farmaceutica que comprende dos o mas formas de polimorfo o sales descritas en el presente documento.

Realizaciones adicionales describen metodos para tratar una patologia de un mamifero mediada por la actividad de poli(ADP-ribosa) polimerasa, comprendiendo el metodo administrar a un mamifero que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica descrita en el presente documento en combination con una cantidad terapeuticamente eficaz de una o mas sustancias, tales como agentes antitumorales, agentes antiangiogenesis, inhibidores de transduction de senal, y agentes antiproliferativos, inhibidores mitoticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos de intercalation, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores que la respuesta biologica, anticuerpos, citotoxicos, antihormonas, y antiandrogenos. Algunas realizaciones proporcionan un metodo para tratar cancer en un mamifero, comprendiendo el metodo administrar al mamifero una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica descrita en el presente documento en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de una o mas sustancias, tales como agentes antitumorales, agentes antiangiogenesis, inhibidores de transduccion de senal, y agentes antiproliferativos, inhibidores mitoticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos de intercalacion, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biologica, anticuerpos, citotoxicos, antihormonas, y antiandrogenos.

Definiciones

Como se usa en el presente documento, la expresion "Compuesto 1" se refiere al compuesto quimico 8-fluoro-2-{4- [(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, tambien representado por la formula estructural:

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La expresion "agente activo" o "ingrediente activo" se refiere a una forma polimorfica del Compuesto 1, o a una forma solida que comprende dos o mas formas polimorficas o formas amorfas del Compuesto 1.

Como se usa en el presente documento, la expresion "basicamente pura" con referencia a una forma polimorfica particular (o a una mezcla de dos o mas formas polimorficas) del Compuesto 1 indica que la forma polimorfica (o la mezcla) incluye menos de un 10 %, preferentemente menos de un 5 %, preferentemente menos de un 3 %, preferentemente menos de un 1 % en peso de impurezas, incluyendo otras formas polimorficas del Compuesto 1 Tal pureza se puede determinar, por ejemplo, mediante difraccion de rayos X de polvo.

Como se usa en el presente documento, el termino "polimorfo" se refiere a diferentes formas cristalinas del mismo compuesto y a otras formas moleculares en estado solido que incluyen pseudopolimorfos, tales como hidratos (por ejemplo, agua unida presente en la estructura cristalina) y solvatos (por ejemplo, disolventes unidos distintos de agua) del mismo compuesto. Los diferentes polimorfos cristalinos tienen diferentes estructuras cristalinas debido al diferente empaquetamiento de las moleculas en la red cristalina. Esto da como resultado una simetria cristalina y/o unos parametros de la celdilla unidad diferentes e influye directamente en sus propiedades fisicas tales como las caracteristicas de difraccion de rayos X de cristales o polvos. Un polimorfo diferente, por ejemplo, se difractara el general en un conjunto diferente de angulos y tendra diferentes valores para las intensidades. Por lo tanto, la difraccion de rayos X de polvo se puede usar para identificar diferentes polimorfos, o una forma solida que comprende mas de un polimorfo, de una forma reproducible y fiable (S. Byrn et al., Pharmaceutical Solids: A Strategic Approach to Regulatory Considerations, Pharmaceutical research, Vol. 12, n.° 7, p. 945-954, 1995; J. K. Haleblian y W. McCrone, Pharmacetical Applications of Polymorphism, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 58, n.° 8, p. 911-929, 1969). Las formas polimorficas cristalinas son de interes para la industria farmaceutica y especialmente para las implicadas en el desarrollo de formas de dosificacion adecuadas. Si la forma polimorfica no se mantiene constante durante los estudios clinicos o de estabilidad, la forma de dosificacion exacta usada o estudiada puede no ser comparable de un lote a otro. Tambien es deseable tener procesos para producir un compuesto de la forma polimorfica seleccionada con una alta pureza cuando el compuesto se usa en estudios clinicos o productos comerciales dado que las impurezas presentes pueden producir efectos toxicologicos indeseados. Ciertas formas polimorficas pueden exhibir una estabilidad termodinamica mejorada o se pueden fabricar con mayor facilidad con mayor pureza en grandes cantidades, y de ese modo son mas adecuadas para su inclusion en formulaciones farmaceuticas. Ciertos polimorfos pueden presentar otras propiedades fisicas ventajosas tales como carencia de tendencias higroscopicas, solubilidad mejorada, y mejores velocidades de disolucion debido a diferentes energias de red cristalina.

La expresion "patron de difraccion de rayos X de polvo" o "patron de PXRD" se refiere al difractograma observado experimentalmente o a los parametros derivados del mismo. Los patrones de difraccion de rayos X de polvo se caracterizan por lo general por las posiciones de los picos (abscisas) y las intensidades de los picos (ordenadas). La expresion "intensidades de pico" se refiere a las intensidades de senal relativas de un patron de difraccion de rayos X dado. Los factores que pueden afectar a las intensidades de pico relativas son el espesor de la muestra y la orientacion preferente (es decir, las parficulas cristalinas no se distribuyen de forma aleatoria). El termino "posiciones de pico", como se usa en el presente documento, se refiere a las posiciones de las reflexiones de rayos X que se miden y se observan en los experimentos de difraccion de rayos X de polvo. Las posiciones de pico se refieren directamente a las dimensiones de la celdilla unidad. Los picos, identificados por sus posiciones de pico respectivas, se han extraido de los patrones de difraccion para las diversas formas polimorficas de las sales del Compuesto 1

La expresion "valor 2 theta" o "20" se refiere a la posicion de pico en grados basada en el sistema experimental del experimento de difraccion de rayos X y es una unidad de abscisas comun en los patrones de difraccion. En general, el sistema experimental requiere que si una reflexion se difracta cuando el haz incidente forma un angulo theta (0) con un cierto plano de red cristalina, el haz reflejado se registra con un angulo 2 theta (20). Se deberia entender que la referencia en el presente documento a valores 20 especificos para una forma polimorfica especifica pretende indicar los valores 20 (en grados) que se miden usando las condiciones experimentales de difraccion de rayos X que se describen en el presente documento.

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El termino "amorfo" se refiere a cualquier sustancia solida que (i) carece de orden en tres dimensiones, o (ii) exhibe orden en menos de tres dimensiones, orden solo durante distancias cortas (por ejemplo, menos de 10 A), o ambas. De ese modo, las sustancias amorfas incluyen materiales parcialmente cristalinos y mesofases cristalinas con, por ejemplo, orden traslacional unidimensional o bidimensional (cristales liquidos), desorden orientacional (cristales desordenados orientacionalmente), o desorden conformacional (cristales desordenados conformacionalmente). Los solidos amorfos se pueden caracterizar mediante tecnicas conocidas, incluyendo cristalografia por difraccion de rayos X de polvo (PXRD), espectroscopia por resonancia magnetica nuclear en estado solido (RMNes), calorimetria diferencial de barrido (DSC), o algunas combinaciones de estas tecnicas. Los solidos amorfos dan patrones de PXRD difusos, por lo general comprendidos por uno o dos picos anchos (es decir, picos que tienen anchuras de base de aproximadamente 5° 20 o mayor).

El termino "cristalino" se refiere a cualquier sustancia solida que exhibe orden tridimensional que, a diferencia de una sustancia solida amorfa, da un patron de PXRD distintivo con picos claramente definidos.

La expresion "temperatura ambiente" se refiere a las condiciones de temperatura que se encuentran por lo general en el entorno de laboratorio. Esta incluye la temperatura aproximada que varia de aproximadamente 20 a aproximadamente 30 °C.

La expresion "cantidad detectable" se refiere a una cantidad o una cantidad por unidad de volumen que se puede detectar usando tecnicas convencionales, tales como difraccion de rayos X de polvo, calorimetria diferencial de barrido, HPLC, espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR), espectroscopia Raman, y similares.

El termino "solvato" describe un complejo molecular que comprende la sustancia farmacologica y una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de una o mas moleculas de disolvente (por ejemplo, etanol). Cuando el disolvente esta fuertemente unido al farmaco, el complejo resultante tendra una estequiometria bien definida que es independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente esta unido debilmente, como en los solvatos de canal y los compuestos higroscopicos, el contenido de disolvente dependera de la humedad y de las condiciones de secado. En tales casos, el complejo sera a menudo no estequiometrico.

El termino "hidrato" describe un solvato que comprende la sustancia farmacologica y una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de agua.

La expresion "unidad relativa" se refiere a la proporcion de la cantidad de vapor de agua en el aire a una temperatura dada con respecto a la maxima cantidad de vapor de agua que se pueda contener a esa temperatura y presion, expresada como porcentaje.

La expresion "intensidad relativa" se refiere a un valor de intensidad derivado de un patron de difraccion de rayos X de una muestra. A la escala del intervalo completo de ordenadas de un patron de difraccion se le asigna un valor de 100. Un pico que tiene una intensidad que esta entre aproximadamente un 50 % y aproximadamente un 100 % en esta escala de intensidad se denomina muy fuerte (vs); un pico que tiene una intensidad que esta entre aproximadamente un 50 % y aproximadamente un 25 % se denomina fuerte (s). En los patrones de difraccion habituales estan presentes picos adicionales mas debiles, y tambien son caracteristicos de un polimorfo dado.

El termino "suspension" se refiere a una sustancia solida suspendida en un medio liquido, por lo general agua o un disolvente organico.

La expresion "al vacio" se refiere a las presiones habituales obtenibles mediante una bomba de vacio de laboratorio de diafragma de aceite o sin aceite.

La expresion "composicion farmaceutica" se refiere a una composition que comprende una o mas de las formas polimorficas de las sales del Compuesto 1 descrito en el presente documento, y otros componentes quimicos, tales como vehiculos, diluyentes, portadores y/o excipientes fisiologicamente/farmaceuticamente aceptables. El fin de una composicion farmaceutica es facilitar la administration de un compuesto a un organismo, tal como un ser humano u otro mamifero.

La expresion "portador", "diluyente", "vehiculo", o "excipiente" "farmaceuticamente aceptable" se refiere a un material (o materiales) que se puede incluir con un agente farmaceutico particular para formar una composicion farmaceutica, y puede ser solido o liquido. Algunos vehiculos solidos a modo de ejemplo son lactosa, sacarosa, talco, gelatina, goma de agar, pectina, goma arabiga, estearato de magnesio, acido estearico y similares. Algunos vehiculos liquidos a modo de ejemplo son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De forma analoga, el vehiculo o diluyente puede incluir material de retraso temporal o liberation temporal conocido en la tecnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metacrilato de metilo y similares.

La expresion "mediado por la actividad de poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP)" se refiere a procesos biologicos o moleculares que se regulan, modulan, o inhiben mediante por la actividad de PARP. Para ciertas aplicaciones, es

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preferente la inhibition de la actividad de PARP asociada a cancer. Las realizaciones que se desvelan en el presente documento incluyen metodos para modular o inhibir la actividad de PARP, por ejemplo en mamiferos, por administration de formas de sal polimorfica del Compuesto 1, o una forma solida que comprende dos o mas formas de sal polimorfica del Compuesto 1. La actividad o eficacia de las formas de sal polimorfica del Compuesto 1, o de una forma solida que comprende dos o mas de tales formas, puede estar mediada como se describe, por ejemplo, en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 6.495.541 y el documento de Publication de Solicitud de Patente de Estados Unidos n.° 2006-0074073.

El termino "tratar", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afeccion al que se aplica tal termino, o uno o mas sintomas de dicho trastorno o afeccion. El termino "tratamiento", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere al acto de "tratar" que se ha definido inmediatamente antes. Por ejemplo, los terminos "tratar", "tratando" y "tratamiento" se pueden referir a un metodo para aliviar o anular un trastorno hiperproliferativo (por ejemplo, cancer) y/o uno o mas de sus sintomas acompanantes. Particularmente, con respecto al cancer, estos terminos pueden indicar que se podra aumentar la esperanza de vida de un individuo afectado por un cancer o que se podran reducir uno o mas de los sintomas de la enfermedad.

Una "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un agente que inhibe significativamente la proliferation y/o previene la desdiferenciacion de una celula eucariota, por ejemplo, una celula de mamifero, insecto, planta u hongo, y es eficaz para la utilidad indicada, por ejemplo, el tratamiento terapeutico especifico.

La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto o polimorfo que se administra que puede aliviar en cierta medida uno o mas de los sintomas del trastorno que se esta tratando. Por referencia al tratamiento de cancer, una cantidad terapeuticamente eficaz se refiere a la cantidad que, por ejemplo, tiene al menos uno de los siguientes efectos:

(1) reducir el tamano del tumor;

(2) inhibir (es decir, ralentizar en cierta medida, preferentemente detener) la metastasis tumoral;

(3) inhibir en cierta medida (es decir, ralentizar en cierta medida, preferentemente detener) el crecimiento tumoral, y

(4) aliviar en cierta medida (o, preferentemente, eliminar) uno o mas sintomas asociados al cancer.

Breve descripcion de las figuras

La Figura 1 muestra un patron de difraccion de rayos X de polvo (PXRD) de una sal de maleato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo, usando radiation CuKa a 1,5406 A.

La Figura 2 muestra un termograma de calorimetria diferencial de barrido (DSC) de una sal de maleato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo.

La Figura 3 muestra un patron de PXRD simulado de una sal de maleato del Compuesto 1, Forma B de polimorfo, usando radiacion CuKa a 1,5406 A.

La Figura 4 muestra un patron de PXRD experimental de una sal de maleato del Compuesto 1, Forma B de polimorfo, usando radiacion CuKa a 1,5406 A.

La Figura 5 muestra un espectro de resonancia magnetica nuclear (RMN) en estado solido de 13C de una sal de maleato del Compuesto 1, Forma B de polimorfo.

La Figura 6 muestra un espectro de RMN en estado solido de 19F de una sal de maleato del Compuesto 1, Forma B de polimorfo.

La Figura 7 muestra un termograma de DSC de una sal de maleato del Compuesto 1, Forma B de polimorfo.

La Figura 8 muestra una isoterma de adsorcion dinamica de vapor de una sal de maleato del Compuesto 1, Forma B de polimorfo.

La Figura 9 muestra un patron de PXRD simulado de una sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo, usando radiacion CuKa a 1,5406 A.

La Figura 10 muestra un patron de PXRD experimental de una sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo, usando radiacion CuKa a 1,5406 A.

La Figura 11 muestra un espectro de RMN en estado solido de 13C de una sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo.

La Figura 12 muestra un espectro de RMN en estado solido de 19F de una sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo.

La Figura 13 muestra un termograma de DSC de una sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo.

La Figura 14 muestra una isoterma de adsorcion dinamica de vapor de una sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo de S-camsilato.

La Figura 15 muestra un patron de PXRD de una sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma B de polimorfo, usando radiacion CuKa a 1,5406 A.

La Figura 16 muestra un patron de PXRD experimental de una composition formulada que contiene la sal de S- camsilato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo.

La Figura 17 muestra un patron de PXRD simulado de un trihidrato de sal de clorhidrato del Compuesto 1,

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La Figura 18 muestra un patron de PXRD experimental de una sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma C de polimorfo, usando radiacion CuKa a 1,5406 A.

La Figura 19 muestra un patron de PXRD experimental de una sal de 1R:1S-camsilato, usando radiacion CuKa a

1.5406 A.

La Figura 20 muestra un patron de PXRD experimental de una sal de 1R:9S-camsilato, usando radiacion CuKa a

1.5406 A.

La Figura 21 muestra un patron de PXRD experimental de una sal de 1R:3S-camsilato, usando radiacion CuKa a

1.5406 A.

La Figura 22 muestra un patron de PXRD experimental de una sal de 1R:7S-camsilato, usando radiacion CuKa a

1.5406 A.

La Figura 23 muestra un patron de PXRD experimental de una sal de R-camsilato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo, usando radiacion CuKa a 1,5406 A.

La Figura 24 muestra un termograma de DSC de una sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma C de polimorfo.

La Figura 25 muestra un termograma de DSC de una sal de 1 R:1S-camsilato.

La Figura 26 muestra un termograma de DSC de una sal de 1 R:9S-camsilato.

La Figura 27 muestra un termograma de DSC de una sal de R-camsilato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo.

La Figura 28 muestra un espectro de RMN en estado solido de 13C de una sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma C de polimorfo.

La Figura 29 muestra un espectro de RMN en estado solido de 19F de una sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma C de polimorfo.

La Figura 30 muestra un espectro de RMN en estado solido de 13C de una sal de 1R:1S-camsilato.

La Figura 31 muestra un espectro de RMN en estado solido de 19F de una sal de 1R:1S-camsilato.

La Figura 32 muestra un espectro de RMN en estado solido de 13C de una sal de 1R:9S-camsilato.

La Figura 33 muestra un espectro de RMN en estado solido de 19F de una sal de 1R:9S-camsilato.

La Figura 34 muestra un patron de PXRD experimental de una forma amorfa de la sal de S-camsilato del Compuesto 1

La Figura 35 muestra un espectro de RMN en estado solido de 13C de una forma amorfa de la sal de S-camsilato del Compuesto 1

La Figura 36 muestra un espectro de RMN en estado solido de 19F de una forma amorfa de la sal de S-camsilato del Compuesto 1

La Figura 37 muestra un espectro Raman de una forma amorfa de la sal de S-camsilato del Compuesto 1 La Figura 38 muestra un termograma de DSC de una forma amorfa de la sal de S-camsilato del Compuesto 1

Descripcion detallada de la invencion

Los presentes inventores han preparado varias formas fisicas unicas del Compuesto 1 El Compuesto 1, y metodos para prepararlo, se describen en los documentos de patente de Estados Unidos con numeros 6.495.541; 6.977.298; 7.429.578 y 7323562. Ciertas sales y polimorfos del mismo, del Compuesto 1, se desvelan en el documento de patente de Estados Unidos n.° 7.268.126 y en el documento de publicacion de patente internacional n.° WO 04/08771 3.

Se ha descubierto, como se describe en el presente documento, que el Compuesto 1 puede existir en multiples formas de sal cristalina, tales como formas de sal de maleato y formas de sal de camsilato. Estas formas se pueden usar en un producto formulado para el tratamiento de una patologia de un mamifero mediada por la actividad de poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), incluyendo cancer. Cada forma puede tener ventajas sobre las demas en terminos de propiedades tales como biodisponibilidad, estabilidad, y capacidad de fabrication. Se ha descubierto que es probable que las nuevas formas de sal cristalina del Compuesto 1 sean mas adecuadas para la preparation en masa y la manipulation que otras formas. Por ejemplo, la sal de fosfato del Compuesto 1, aunque particularmente adecuada, por ejemplo, para formas de dosificacion intravenosas, puede ser menos adecuada para una forma de dosificacion solida debido a su susceptibilidad a la hidratacion. Las formas de sal de maleato y camsilato que se describen en el presente documento (por ejemplo, la Forma B de polimorfo de maleato y la Forma A de polimorfo de S-camsilato) existen en forma de formas fisicamente estables y no son susceptibles a hidratacion en comparacion con otras formas de sal del Compuesto 1, haciendolas particularmente adecuadas para la preparacion de formas de dosificacion solidas. Ademas, las sales de maleato y camsilato que se describen en el presente documento se pueden aislar en menos etapas que otras formas de sal en el proceso de sintesis, permitiendo una mayor libertad para controlar la cristalizacion. Se puede usar una cristalizacion controlada, por ejemplo, para proporcionar particulas de API con propiedades que son ventajosas para una forma de dosificacion solida, tal como tamano de particula controlado, cristalinidad y forma de cristal. Tambien se describen en el presente documento procesos para la preparacion de cada forma de sal polimorfica del Compuesto 1, basicamente exentas de otras formas polimorficas del Compuesto 1 Ademas, en el presente documento se describen formulaciones farmaceuticas que comprenden sales cristalinas del Compuesto 1 en diferentes formas polimorficas, y metodos para tratar afecciones hiperproliferativas por administration de tales formulaciones farmaceuticas. Ademas, en el presente documento se describen formulaciones farmaceuticas que comprenden sales cristalinas del Compuesto 1 en diferentes formas

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I. Formas de sal cristalina del Compuesto 1

En el presente documento se describen varias formas cristalinas del Compuesto 1 Cada forma de sal cristalina del Compuesto 1 se puede caracterizar mediante uno o mas de los siguientes: patron de difraccion de rayos X de polvo (por ejemplo, picos de difraccion de rayos X a diversos angulos de difraccion (20)); patron espectral de resonancia magnetica nuclear (RMN) en estado solido; inicio del punto de fusion (e inicio de deshidratacion para las formas hidratadas) que se ilustra mediante endotermas en un termograma de calorimetria diferencial de barrido (DSC); propiedades higroscopicas que se ilustran mediante mediciones de adsorcion dinamica de vapor; patron del diagrama espectral de FT-IR; patron del diagrama espectral de Raman; solubilidad acuosa; estabilidad frente a la luz en condiciones de luz de alta intensidad de la Conferencia Internacional de Armonizacion (ICH), y estabilidad fisica y quimica en almacenamiento de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica o descritos en el presente documento. Por ejemplo, la Forma A de polimorfo de maleato, la Forma B de polimorfo de maleato, la Forma A de polimorfo de S-camsilato, y la Forma B de polimorfo de S-camsilato y del Compuesto 1 se caracterizaron cada una mediante las posiciones e intensidades relativas de los picos en sus patrones de difraccion de rayos X de polvo. Los parametros de difraccion de rayos X de polvo difieren para cada una de las formas polimericas del Compuesto 1 Por lo tanto, por ejemplo, la Forma A de polimorfo de maleato, la Forma B de polimorfo de maleato, la Forma A de polimorfo de S-camsilato, y la Forma B de polimorfo de S-camsilato del Compuesto 1 se pueden distinguir entre si y de otras formas polimorficas del Compuesto 1 usando difraccion de rayos X de polvo.

Los patrones de difraccion de rayos X de polvo de las diferentes formas polimorficas (por ejemplo, la Forma A de polimorfo de maleato, la Forma B de polimorfo de maleato, la Forma A de polimorfo de S-camsilato, y la Forma B de polimorfo de S-camsilato) del Compuesto 1 se determinaron de acuerdo con los procedimientos que se describen en los Ejemplos 6-8 usando radiation CuKa a 1,5406 A. Los picos para los patrones de PXRD obtenidos para la Forma A de polimorfo de maleato, la Forma B de polimorfo de maleato, la Forma A de polimorfo de S-camsilato, y la Forma B de polimorfo de S-camsilato se seleccionaron usando el software de evaluation de Bruker-AXS Ltd. con un umbral de 1 y una anchura de pico de 0,3° 2-theta. Con la exception de la Forma B de polimorfo de S-camsilato, los datos se recogieron a 21 °C.

Para llevar a cabo una medicion de difraccion de rayos X en un instrumento de Bragg-Brentano tal como el sistema Bruker usado para las mediciones que se informan en el presente documento, la muestra se coloca por lo general en un portamuestras que tiene una cavidad. El polvo de la muestra se presiona mediante un portaobjetos de vidrio o equivalente para asegurar una superficie aleatoria y una altura de muestra apropiada. El portamuestras se coloca a continuation en el instrumento. Se dirige un haz de rayos X incidente a la muestra, inicialmente con un angulo pequeno con respecto al plano del portamuestras, y a continuacion se mueve a traves de un arco que aumenta continuamente el angulo entre el haz incidente y el plano del portamuestras. Las diferencias de medicion asociadas a tales analisis de rayos X de polvo pueden resultar de diversos factores que incluyen: (a) errores en la preparation de la muestra (por ejemplo, altura de la muestra); (b) errores del instrumento (por ejemplo, errores de muestra plana); (c) errores de calibration; (d) errores de operador (incluyendo los errores presentes cuando se determinan las ubicaciones de los picos); y (e) la naturaleza del material (por ejemplo, errores de orientation preferente y transparencia). Los errores de calibracion y los errores de altura de muestra a menudo resultan en un desplazamiento de todos los picos en la misma direction. Pequenas diferencias en la altura de la muestra cuando se usa un portamuestras plano conduciran a grandes desplazamientos en las posiciones de los picos de PXRD. Un estudio sistematico ha mostrado que, usando un equipo Shimadzu XRD-6000 en la configuration habitual de Bragg- Brentano, una diferencia de altura de muestra de 1 mm condujo a desplazamientos de los picos tan altos como 1 grado (20) (Chen et al., J Pharmaceutical and Biomedical Analysis 26:63 (2001)). Estos desplazamientos se pueden identificar a partir del difractograma de rayos X y se puede eliminar por compensation del desplazamiento (aplicando un factor de correction sistematico a todos los valores de position de pico) o recalibrando el instrumento. Es posible rectificar las mediciones de las diversas maquinas aplicando un factor de correccion sistematico para hacer que las posiciones de pico concuerden. En general, este factor de correccion hara que las posiciones de pico medidas por el equipo Bruker concuerden con las posiciones de pico esperadas y puedan estar en el intervalo de 0 a 0,2 grados (20).

El experto en la materia entendera que las posiciones de pico (20) podran mostrar cierta variabilidad, por lo general tanto como de 0,1 a 0,2 grados (20) dependiendo, por ejemplo, de los disolventes que se usan y/o del aparato que se usa para medir la difraccion. Por lo tanto, cuando se informan posiciones de pico (20), el experto en la materia reconocera que se pretende que tales numeros incluyan tal variabilidad. Ademas, cuando se describe que los polimorfos de la presente invention tienen un patron de difraccion de rayos X de polvo basicamente igual que el que se muestra en una figura dada, se ha de entender que la expresion "basicamente igual" incluye tal variabilidad en las posiciones de pico de difraccion. Ademas, el experto en la materia entendera que las intensidades de pico relativas mostraran variabilidad interaparato asi como variabilidad debido al grado de cristalinidad, orientacion preferente, superficie de muestra preparada, grado de pureza de la muestra que se va a analizar, y otros factores conocidos por los expertos en la materia, y se deberian tomar unicamente como medidas cualitativas. El experto en la materia tambien entendera que las mediciones que usan una longitud de onda diferente daran como resultado

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desplazamientos diferentes de acuerdo con la ecuacion de Bragg - nA = 2d sen0. Tales patrones de PXRD adicionales generados mediante el uso de longitudes de onda alternativas se considera que son representaciones alternativas de los patrones de PXRD de los materiales cristalinos de las realizaciones descritas en el presente documento y como tales estan dentro del ambito de las presentes realizaciones.

Los diferentes polimorfos que se describen en el presente documento tambien se pueden caracterizar usando espectroscopia de RMN en estado solido de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica o descritos en el presente documento. Por ejemplo, los espectros en estado solido de 13C y los espectros en estado solido de 19F se pueden recoger de acuerdo con los procedimientos que se describen en los Ejemplos 9-10. Se deberia observar que los desplazamientos quimicos de 13C o 19F medidos en RMN en estado solido tendran por lo general una variabilidad de hasta 0,2 ppm para los picos bien definidos, e incluso mayor para las lineas anchas.

Las diferentes formas de sal cristalina del Compuesto 1 tambien se distinguieron usando calorimetria diferencial de barrido (DSC) de acuerdo con los procedimientos que se describen en los Ejemplos. DSC mide la diferencia de captacion de energia termica entre una muestra y una referencia apropiada con el aumento de la temperatura. Por ejemplo, para la medicion de una muestra en polvo solida, la referencia puede ser un portamuestras vacio del tipo que se usa en la preparacion de la muestra. Los termogramas de DSC se pueden caracterizar por endotermas (que indican la captacion de energia) y tambien por exotermas (que indican la liberacion de energia), por lo general a medida que se calienta la muestra. Dependiendo de diversos factores, las endotermas exhibidas pueden variar en aproximadamente 0,01-5 °C para la fusion de polimorfos cristalinos por encima o por debajo de las endotermas, tales como las representadas en las figuras anexas. Los factores responsables de tal variacion incluyen, por ejemplo, la velocidad de calentamiento (por ejemplo, la velocidad de barrido) a la que se lleva a cabo el analisis de DSC, la forma en la que DSC define y determina la temperatura de inicio, el patron de calibracion usado, la calibracion del instrumento, la humedad relativa y la pureza quimica de la muestra. Para cualquier muestra dada, las endotermas observadas tambien pueden diferir de instrumento a instrumento; sin embargo, estaran generalmente dentro de los intervalos descritos en el presente documento siempre que los instrumentos se calibren de forma similar.

Las diferentes formas polimorficas de un compuesto pueden tener diferentes propiedades higroscopicas. Por ejemplo, las sales del Compuesto 1 se caracterizaron basandose en sus propiedades higroscopicas usando mediciones de adsorcion dinamica de vapor de acuerdo con los procedimientos que se describen en el Ejemplo 12.

En algunas realizaciones, las formas solidas tambien pueden comprender mas de una forma polimorfica. El experto en la materia tambien reconocera que las formas cristalinas de un compuesto dado pueden existir en formas basicamente puras de un unico polimorfo, pero tambien pueden existir en una forma cristalina que comprende una mezcla de dos o mas polimorfos o formas amorfas diferentes. Cuando una forma solida comprende dos o mas polimorfos, el patron de difraccion de rayos X tendra por lo general los picos caracteristicos de cada polimorfo individual. Por ejemplo, una forma solida que comprende dos polimorfos tendra por lo general un patron de difraccion de rayos X de polvo que es una circunvolucion de dos patrones de difraccion de rayos X que corresponden a las formas polimorficas basicamente puras. Por ejemplo, una forma solida del Compuesto 1 o una sal del mismo puede contener una primera y segunda formas polimorficas cuando la forma solida contiene al menos un 10 % en peso del primer polimorfo. En un ejemplo adicional, la forma solida puede contener al menos un 20 % en peso del primer polimorfo. Otros ejemplos adicionales contienen al menos un 30 %, al menos un 40 %, o al menos un 50 % en peso del primer polimorfo. El experto en la materia reconocera que son posibles numerosas de tales combinaciones de diversos polimorfos y formas amorfas individuales en cantidades variables.

Se han identificado dos formas polimorficas de la sal de maleato del Compuesto 1 y se han caracterizado como se indica en las Figuras 1 a 8, y se denominan Forma A de polimorfo de maleato y Forma B de polimorfo de maleato. Ademas, se han identificado formas polimorficas de la sal de camsilato del Compuesto 1 y diversas sales que contienen diferentes proporciones R:S de acido alcanforsulfonico y se han caracterizado como se indica en las Figuras 9 a 33, y se denominan Forma A de polimorfo de S-camsilato, Forma B de polimorfo de S-camsilato, Forma C de polimorfo de S-camsilato, Forma A de polimorfo de R-camsilato, o la sal con la proporcion R:S denominada de acido alcanforsulfonico. Ademas, se ha identificado una forma amorfa de la sal de S-camsilato del Compuesto 1 y se ha caracterizado como se indica en las Figuras 34-38. Como se usa en el presente documento, la expresion "sal de camsilato" se refiere a la sal de S-camsilato, la sal de R-camsilato, o las sales con acido alcanforsulfonico en proporciones R:S particulares. Los polimorfos, las composiciones farmaceuticas que incluyen uno o mas polimorfos, y los metodos de uso de los polimorfos y las composiciones farmaceuticas de los mismos se describen con mayor detalle en las siguientes secciones y ejemplos.

A. Sal de maleato del Compuesto 1, forma A de polimorfo

La sal de maleato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo de maleato, se puede producir como se describe en el Ejemplo 1.

La Forma A de polimorfo de maleato se caracterizo mediante el patron de PXRD que se muestra en la Figura 1 y se describe en el Ejemplo 7. El patron de PXRD de la Forma A de polimorfo de maleato, expresado en terminos de los

grados (20) y las intensidades relativas con una intensidad relativa > 15,0 %, medido en un difractometro Bruker D5000 con radiacion CuKa a 1,5406 A, tambien se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1

Angulo (Grados 20 ± 0,2°): Intensidad relativa (> 15,0 %)

6,0: 50,9

12,0: 44,7

13,8: 15,8

14,8: 29,4

15,5: 40,3

17,9: 35,6

19,8: 25,5

20,3: 39,5

20,9: 26,7

21,7: 32,4

23,3: 100,0

24,0: 42,5

24,5: 25,2

24,8: 25,2

25,4: 24,5

26,2: 19,5

27,5: 16,7

28,3: 19,0

29,2: 20,5

30,3: 20,5

31,0: 17,4

36,8: 15,5

5

El termograma de DSC para la Forma A de polimorfo de maleato, mostrado en la Figura 2 y descrito en el Ejemplo 11, indica un inicio de endoterma a 220,36 °C.

B. Sal de maleato del Compuesto 1, Forma B de polimorfo de maleato

10

La sal de maleato del Compuesto 1_, Forma B de polimorfo de maleato, se puede producir como se describe en el Ejemplo 2, usando etanol en el esquema de sintesis. La sal de maleato del Compuesto 1, Forma B de polimorfo de maleato, tambien se puede producir como se describe en el Ejemplo 3, usando alcohol isopropilico en el esquema de sintesis.

15

La Forma B de polimorfo de maleato se caracterizo mediante el patron de PXRD simulado calculado a partir de una estructura cristalina individual, como se muestra en la Figura 3. El patron de PXRD simulado de la Forma B de polimorfo de maleato, expresado en terminos de los grados (20) y las intensidades relativas con una intensidad relativa > 5,0 %, calculado a partir de la estructura cristalina individual de la Forma B de maleato usando el modulo 20 "Reflex Powder Diffraction" de Accelrys MS Modelling™ [version 4.4], tambien se muestra en la Tabla 2. Los parametros de simulacion pertinentes incluyeron una longitud de onda de 1,5406 A (Cu Ka) y un factor de polarizacion de 0,5.

Tabla 2

Angulo (Grados 20): Intensidad relativa (> 5,0 %)

11,3: 5,5

11,4: 12,2

14,0: 5,4

14,7: 5,1

15,1: 5,1

15,5: 32,9

15,7: 5,1

16,1: 8,5

16,5: 11,1

17,9: 34,5

19,9: 8,2

21,0: 17,7

24,2: 7,1

24,6: 7,0

24,8: 100,0

26,2: 6,4

27,4: 6,4

27,7: 16,2

La Forma B de polimorfo de maleato tambien se caracterizo por medicion del patron de PXRD para un lote particular de la Forma B de polimorfo de maleato. Este patron de PXRD experimental se muestra en la Figura 4 y se describe en el Ejemplo 6. El patron de PXRD experimental de la Forma B de polimorfo de maleato, expresado en terminos de 5 los grados (20) y las intensidades relativas con una intensidad relativa > 5,0 %, medido en un difractometro D4 de Bruker-AXS Ltd., con radiacion CuKa a 1,5406 A, tambien se muestra en la Tabla 3.

Tabla 3

Angulo (Grados 20 ± 0,2°): Intensidad relativa (> 5,0 %)

7,5: 14,4

10,4: 26,6

11,3: 9,0

12,9: 5,4

13,9: 9,4

15,1: 33,1

15,5: 61,1

15,7: 28,2

16,1: 6,2

16,4: 27,3

17,9: 18,6

19,9: 6,8

20,9: 100,0

22,7: 5,8

23,5: 7,6

24,3: 28,6

24,6: 16,5

24,8: 59,2

26,2: 9,3

26,6: 7,5

27,1: 5,7

27,3: 8,8

27,7: 34,9

28,0: 5,7

30,4: 5,0

31,7: 15,3

32,0: 5,6

33,3: 6,3

40,4: 5,1

Se puede observar que las posiciones de pico para los patrones de PXRD simulado y experimental concuerdan muy bien. Cualquier diferencia en la posicion de pico, la intensidad relativa y la anchura de los picos de difraccion se puede atribuir, por ejemplo, a variabilidad interaparato asi como variabilidad debido al grado de cristalinidad, 5 orientacion preferente, superficie de muestra preparada, grado de pureza de la muestra que se analiza, y otros factores conocidos por los expertos en la materia.

La Forma B de polimorfo de maleato del Compuesto 1 tambien se caracterizo mediante el patron espectral de RMN en estado solido que se muestra en la Figura 5, llevado a cabo en una sonda de CPMAS BL de 4 mm de Bruker- 10 Biospin ubicada en un espectrometro de RMN a 500 MHz Bruker-Biospin DSX de calibre ancho como se describe en el Ejemplo 9. Los desplazamientos quimicos de 13C de la Forma B de polimorfo de maleato del Compuesto 1 se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4

Desplazamientos quimicos de 13Ca [± 0,2 ppm]: Intensidadb

171,3: 11,7

169,6: 7,3

160,5: 2,6

158,6: 3,4

137,7: 10,4

136,4: 9,8

134,1: 10,8

132,7: 12,0

130,9: 11,6

128,7: 10,6

125,7: 5,4

124,2: 3,9

112,4: 7,8

109,6: 7,8

102,3: 7,6

52,2: 8,7

43,8: 8,7

32,3: 11,7

29,9: 8,9

(a) Por referencia a una muestra externa de adamantano en fase solida a 29,5 ppm.

(b) Definida como la altura de pico. Las intensidades pueden variar dependiendo de la configuracion real de los parametros experimentales CPMAS y de la historia termica de la muestra. Las intensidades CPMAS no son necesariamente cuantitativas.

La Forma B de polimorfo de maleato del Compuesto 1 tambien se caracterizo mediante el patron espectral de RMN en estado solido que se muestra en la Figura 6, llevado a cabo en una sonda de CPMAS BL de 4 mm de Bruker- Biospin ubicada en un espectrometro de RMN a 500 MHz Bruker-Biospin DSX de calibre ancho como se describe en 5 el Ejemplo 9. Los desplazamientos quimicos de 19F de la Forma B de polimorfo de maleato del Compuesto 1 se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5

Desplazamientos quimicos de 19Fa [6 0,2 ppm]: Intensidadb

-123,1: 12,0

(a) Por referencia al patron externo de acido trifluoroacetico (50 % v/v en H2O) a -76,54 ppm. (b) Definida como la altura de pico.

10 El termograma de DSC para la Forma B de polimorfo de maleato, que se muestra en la Figura 7, indica un inicio de endoterma a 228,0 °C. La isoterma de adsorcion dinamica de vapor para la Forma B de polimorfo de maleato se muestra en la Figura 8. La isoterma de adsorcion dinamica de vapor indica que la Forma B de polimorfo de maleato no es higroscopica.

15 La Forma B de polimorfo de maleato del Compuesto 1 tambien se caracterizo mediante espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR) como se describe en el Ejemplo 25, y los picos espectrales se muestran en la Tabla 6. Se enumeran las frecuencias de la banda de absorcion. (w: debil, m: medio, s: fuerte, vs: muy fuerte). El error experimental es ± 2 cm-1 excepto para * el error en la posicion de pico podria ser considerablemente mayor.

20

Tabla 6

Numero de onda (cm-1) 3179*w 2970w 2927w

2884w

2830w

2484w

1685w

1594m

1576m

1509w

1457s

1444s

1417m

1389w

1368m

1353s

1347s

1332s

1315m

1275w

imagen3

5

La Forma B de polimorfo de maleato del Compuesto 1 tambien se caracterizo mediante espectroscop^a Raman por transformada de Fourier (FT-Raman) como se describe en el Ejemplo 26, y los picos espectrales se muestran en la Tabla 7. (w: debil, m: medio, s: fuerte, vs: muy fuerte). El error experimental es ± 2 cm-1.

Tabla 7

Numero de onda (cm-1)

3237w

3060w

3031w

2972w

2948w

2929w

2887w

2834w

2819w

2716w

2651w

2589w

2562w

2534w

1694w

1621vs

1585s

1563s

1511m

1460s

1431w

1407w

1387w

1370m

1350s

1330m

1268w

1218w

1195w

1181w

1130w

1069s

1033w

1003w

961w

940w

898w

883w

857w

846w

794w

744w

732w

702w

665w

647w

619w

imagen4

C. Sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo de S-camsilato

La sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo de S-camsilato, se puede producir como se describe 5 en el Ejemplo 4, usando tetrahidrofurano en el esquema de sintesis. La sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo de S-camsilato, tambien se puede producir como se describe en el Ejemplo 5, usando alcohol isopropilico en el esquema de sintesis.

La Forma A de polimorfo de S-camsilato se caracterizo mediante el patron de PXRD simulado calculado a partir de 10 una estructura cristalina individual, como se muestra en la Figura 9. El patron de PXRD simulado de la Forma A de polimorfo de S-camsilato, expresado en terminos de los grados (20) y las intensidades relativas con una intensidad relativa > 15,0 %, calculado a partir de la estructura cristalina individual de la Forma A de camsilato usando el modulo "Reflex Powder Diffraction" de Accelrys MS Modelling™ [version 4.4], tambien se muestra en la Tabla 8. Los parametros de simulacion pertinentes incluyeron una longitud de onda de 1,5406 A (Cu Ka) y un factor de 15 polarizacion de 0,5.

Tabla 8

Angulo (Grados 20): Intensidad relativa (> 15,0 %)

3,0: 21,1

6,1: 68,2

12,2: 51,7

12,7: 100,0

13,4: 65,7

13,8: 27,3

14,3: 54,7

14,8: 39,2

15,9: 27,5

16,1: 37,7

16,7: 23,6

18,2: 29,3

18,3: 19,0

18,4: 40,1

18,9: 16,2

19,0: 18,8

19,5: 31,8

20,5: 50,3

21,0: 55,7

21,1: 28,0

22,4: 27,6

22,7: 18,9

23,0: 31,0

24,0: 35,0

25,4: 26,3

25,7: 92,8

28,4: 15,8

La Forma A de polimorfo de S-camsilato tambien se caracterizo mediante la medicion del patron de PXRD para un lote particular de la Forma A de polimorfo de S-camsilato. Este patron de PXRD experimental se muestra en la Figura 10. El patron de PXRD experimental de la Forma A de polimorfo de S-camsilato, expresado en terminos de 5 los grados (20) y las intensidades relativas con una intensidad relativa > 10,0 %, medido en un difractometro D4 de Bruker-AXS Ltd., con radiacion CuKa a 1,5406 A, tambien se muestra en la Tabla 9.

Tabla 9

Angulo (Grados 20 ± 0,2°): Intensidad relativa (> 10,0 %)

6,0: 22,9

12,2: 100,0

12,7: 28,8

13,5: 46,2

13,8: 20,8

14,3: 11,9

14,8: 59,5

15,2: 14,4

16,1: 12,5

16,3: 13,5

16,7: 32,3

18,3: 54,8

18,5: 12,9

19,5: 55,4

20,5: 30,3

21,1: 34,1

22,5: 58,8

22,7: 10,7

23,1: 19,8

24,1: 15,6

24,5: 22,3

25,4: 49,9

25,7: 56,0

27,4: 17,0

28,5: 11,8

29,8: 17,2

30,7: 20,6

30,8: 18,8

31,5: 13,7

La Forma A de polimorfo de S-camsilato del Compuesto 1 tambien se caracterizo mediante el patron espectral de RMN en estado solido que se muestra en la Figura 11, llevado a cabo en una sonda de CPMAS BL de 4 mm de 10 Bruker-Biospin ubicada en un espectrometro de RMN a 500 MHz Bruker-Biospin DSX de calibre ancho como se describe en el Ejemplo 10. Los desplazamientos quimicos de 13C de la Forma A de polimorfo de S-camsilato del Compuesto 1 se muestran en la Tabla 10.

Tabla 10

Desplazamientos quimicos de 13Ca [± 0,2 ppm]: Intensidadb

214,7: 4,3

213,4: 4,0

171,8: 5,6

160,7: 1,8

160,0: 2,0

158,7: 2,5

158,0: 2,5

137,6: 4,5

137,2: 4,5

134,9: 4,1

134,0: 4,2

132,2: 12,0

128,8: 5,8

127,2: 11,0

125,8: 4,2

124,7: 4,1

123,2: 5,9

113,2: 6,5

110,1: 4,8

102,8: 2,6

102,0: 3,0

58,6: 10,1

53,0: 4,1

52,5: 4,4

49,3: 5,9

48,0: 9,8

42,8: 10,6

41,8: 4,7

37,4: 3,8

35,3: 3,8

32,5: 2,8

31,0: 2,9

28,2: 5,8

27,0: 3,5

25,0: 3,5

20,1: 5,0

18,4: 8,8

17,3: 4,5

(a) Por referencia a una muestra externa de adamantano en fase solida a 29,5 ppm. (b) Definida como la altura de pico. Las intensidades pueden variar dependiendo de la configuracion real de los parametros experimentales CpMAS y de la historia termica de la muestra. Las intensidades CPMAS no son necesariamente cuantitativas.

La Forma A de polimorfo de S-camsilato del Compuesto 1 tambien se caracterizo mediante el patron espectral de RMN en estado solido que se muestra en la Figura 12, llevado a cabo en una sonda de CPMAS BL de 4 mm de Bruker-Biospin ubicada en un espectrometro de RMN a 500 MHz Bruker-Biospin DSX de calibre ancho como se 5 describe en el Ejemplo 10. Los desplazamientos quimicos de 19F de la Forma A de polimorfo de S-camsilato del Compuesto 1 se muestran en la Tabla 11.

Tabla 11

Desplazamientos quimicos de 19Fa [± 0,2 ppm]: Intensidadb

-118,9: 12,0

-119,7: 11,7

10 El termograma de DSC para la Forma A de polimorfo de S-camsilato, que se muestra en la Figura 13, indica un inicio de endoterma a 303,2 °C. La isoterma de adsorcion dinamica de vapor para la Forma A de polimorfo de S-camsilato se muestra en la Figura 14. La isoterma de adsorcion dinamica de vapor indica que la Forma A de polimorfo de S- camsilato no es higroscopica.

15 La Forma A de polimorfo de S-camsilato del Compuesto 1 tambien se caracterizo mediante espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR) como se describe en el Ejemplo 25, y los picos espectrales se muestran en la Tabla 12. Se enumeran las frecuencias de la banda de absorcion. (w: debil, m: media, s: fuerte, vs: muy fuerte). El error experimental es ± 2 cm-1 excepto para * el error en la posicion de pico podria ser considerablemente mayor.

Tabla 12

Numero de onda (cm-1) 3287m 3237m 3074w 2962m 2949w 2892w 2839w 1743s 1637s 1615s 1581w 1510w 1474m 1451m 1415m 1366w 1348w 1315m 1289w 1266m 1255m 1240m 1234m 1226m 1202s 1193s 1151s 1128s 1103s 1066m 1056w 1030s 1015s 979w 967w 958w 936w 898w 870m

imagen5

La Forma A de polimorfo de S-camsilato del Compuesto 1 tambien se caracterizo mediante espectroscop^a Raman por transformada de Fourier (FT-Raman) como se describe en el Ejemplo 26, y los picos espectrales se muestran en la Tabla 13. (w: debil, m: medio, s: fuerte, vs: muy fuerte). El error experimental es ± 2 cm-1.

Tabla 13

Numero de onda (cm-1)

3299w

3230w

3109w

3076w

3059w

3043w

3024w

3000w

2968m

2942w

2922w

2895w

2843w

2820w

2777w

2736w

2554w

1746w

1617vs

1581s

1554vs

1510m

1454vs

1434m

1419w

1408w

1369m

5

imagen6

D. Sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma B de polimorfo de S-camsilato

La sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma B de polimorfo de S-camsilato, se caracterizo mediante el patron de 5 PXRD que se muestra en la Figura 15.

E. Polimorfo de trihidrato de sal de clorhidrato del Compuesto 1

Un polimorfo de trihidrato de sal de clorhidrato del Compuesto 1 se caracterizo mediante el patron de PXRD simulado calculado a partir de una estructura cristalina individual, como se muestra en la Figura 17, usando radiacion 5 CuKa a 1,5406 A. El patron de PXRD simulado del polimorfo de trihidrato de sal de clorhidrato, expresado en terminos de los grados (20) y las intensidades relativas con una intensidad relativa > 15,0 %, tambien se muestra en la Tabla 14.

Tabla 14

Angulo (Grados 20): Intensidad relativa (> 15,0 %)

6,2: 55,1

11,0: 56,5

11,2: 56,7

11,6: 23,1

14,9: 17,6

15,2: 31,5

15,9: 35,3

16,2: 40,9

17,0: 45,4

18,4: 37,9

18,7: 28,9

19,4: 42,1

19,7: 20,3

20,3: 55,1

20,7: 35,7

21,1: 39,6

21,5: 35,1

21,8: 20,5

22,9: 18,3

23,4: 50,5

24,5: 100,0

25,1: 35,4

25,3: 43,4

26,1: 76,9

27,1: 38,0

27,6: 24,6

28,0: 28,1

28,3: 43,0

28,6: 22,0

28,9: 30,7

29,2: 23,2

29,6: 27,9

30,1: 19,9

30,4: 29,0

30,6: 27,2

31,1: 16,3

31,9: 20,8

32,2: 30,3

32,8: 24,6

34,1: 16,0

34,4: 19,5

34,7: 19,5

35,3: 17,3

36,2: 17,4

36,5: 15,7

36,8: 24,3

37,2: 18,9

37,7: 17,6

38,0: 23,8

38,6: 20,7

38,8: 18,6

39,7: 17,9

F. Sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma C de polimorfo de S-camsilato

La sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma C de polimorfo de S-camsilato, se puede producir como se describe 5 en el Ejemplo 16.

La Forma C de polimorfo de S-camsilato se caracterizo mediante la medicion del patron de PXRD para un lote particular de la Forma C de polimorfo de S-camsilato. Este patron de PXRD experimental se muestra en la Figura 18. El patron de PXRD experimental de la Forma C de polimorfo de S-camsilato, expresado en terminos de los grados 10 (20) y las intensidades relativas con una intensidad relativa mayor de un 10,0 %, medido en un difractometro D4 de

Bruker-AXS Ltd., con radiacion CuKa a 1,5406 A, tambien se muestra en la Tabla 15.

Tabla 15

Angulo (Grados 20 ± 0,1°): Intensidad relativa (> 10,0 %)

6,0: 13,4

11,9: 22,7

12,7: 89,6

13,5: 75,6

14,2: 16,0

14,6: 18,8

15,0: 33,2

15,2: 34,5

16,6: 24,5

17,9: 32,7

18,6: 45,7

19,1: 17,2

19,7: 17,1

20,6: 42,2

21,0: 17,5

21,8: 32,8

22,9: 18,8

23,4: 26,6

24,0: 27,8

24,7: 100,0

25,7: 26,1

27,9: 17,4

29,6: 18,4

30,1: 27,6

33,0: 15,4

La Forma C de polimorfo de S-camsilato del Compuesto 1 tambien se caracterizo mediante el patron espectral de RMN en estado solido que se muestra en la Figura 28, llevado a cabo en una sonda de CPMAS BL de 4 mm de Bruker-Biospin ubicada en un espectrometro de RMN a 500 MHz Bruker-Biospin DSX de calibre ancho como se 5 describe en el Ejemplo 23. Los desplazamientos quimicos de 13C de la Forma A de polimorfo de S-camsilato del Compuesto 1 se muestran en la Tabla 16.

Tabla 16

Desplazamientos quimicos de 13Ca [ppm]: Intensidadb

214,6: 3,6

211,7: 3,0

171,6: 6,2

159,9: 2,6

158,0: 3,5

137,3: 6,5

135,0: 3,8

133,9: 4,2

132,5: 12,0

128,5: 10,6

126,9: 7,2

124,6: 4,1

123,3: 5,6

113,8: 3,7

113,1: 4,8

110,0: 4,3

103,4: 1,9

100,8: 2,0

58,2: 8,0

52,8: 4,9

48,1: 10,6

42,9: 9,8

42,2: 9,1

36,1: 6,4

31,5: 4,4

28,3: 3,9

27,3: 3,7

24,8: 5,8

19,4: 5,4

18,1: 3,6

La Forma C de polimorfo de S-camsilato del Compuesto 1 tambien se caracterizo mediante el patron espectral de RMN en estado solido que se muestra en la Figura 29, llevado a cabo en una sonda de CPMAS BL de 4 mm de Bruker-Biospin ubicada en un espectrometro de RMN a 500 MHz Bruker-Biospin DSX de calibre ancho como se 5 describe en el Ejemplo 23. Los desplazamientos quimicos de 19F de la Forma A de polimorfo de S-camsilato del Compuesto 1 se muestran en la Tabla 17.

Tabla 17

Desplazamientos quimicos de 19Fa [ppm]: Intensidadb

-118,5: 12,0

10 El termograma de DSC para la Forma C de polimorfo de S-camsilato, que se muestra en la Figura 24, indica un inicio de endoterma a 291,9 °C.

La Forma C de polimorfo de S-camsilato del Compuesto 1 tambien se caracterizo mediante espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR) como se describe en el Ejemplo 25, y los picos espectrales se muestran en la 15 Tabla 18. Se enumeran las frecuencias de la banda de absorcion. (w: debil, m: media, s: fuerte, vs: muy fuerte). El error experimental es ± 2 cm-1 excepto para * el error en la posicion de pico podria ser considerablemente mayor.

Tabla 18

Numero de onda (cm-1)

3284m

3074w

3024w

2962m

2912w

2891w

2839w

2581w

1753m

1743m

1637m

1615s

1582w

1513w

imagen7

5

La Forma C de polimorfo de S-camsilato del Compuesto 1 tambien se caracterizo mediante espectroscop^a Raman por transformada de Fourier (FT-Raman) como se describe en el Ejemplo 26, y los picos espectrales se muestran en la Tabla 19. (w: debil, m: medio, s: fuerte, vs: muy fuerte). El error experimental es ± 2 cm-1.

______Tabla 19______

Numero de onda (cm-1)

3291w*

3229w

3074w

3057w

3029w

2967w

2946w

2915w

2892w

2844w

2819w

2777w

2732w

2554w

1755w

1745w

1617vs

1579s

1555vs

1511w

1454vs

1408w

1369m

1348m

1324m

1269w

1250w

1217w

1204w

1164w

1134w

1069s

1041w

1022w

960w

939w

902w

859w

815w

791w

726w

708w

683w

646w

636w

616w

imagen8

G. Sales de R-camsilato y S-camsilato

Se produjeron y caracterizaron diversas sales de camsilato con diferentes proporciones R:S de acido 5 alcanforsulfonico. La sal de 1R:1S-camsilato, la sal de 1R:9S-camsilato, la sal de 1R:3S-camsilato, y la sal de 1R:7S- camsilato se pueden producir como se describe en los Ejemplos 17-20.

La sal de 1R:1S-camsilato, la sal de 1R:9S-camsilato, la sal de 1R:3S-camsilato, y la sal de 1R:7S-camsilato se caracterizaron por medicion del patron de PXRD para un lote particular de cada sal. Estos patrones de PXRD 10 experimentales se muestran en las Figuras 19-22. Los patrones de PXRD para estas sales indican que el empaquetamiento de las moleculas en las redes cristalinas de estas sales mixtas fue aproximadamente equivalente. Resultaron cambios menores en la densidad de empaquetamiento molecular de acomodar las diferentes proporciones de S y R acido alcanforsulfonico en la red cristalina. Este cambio en la densidad de empaquetamiento dio como resultado pequenos desplazamientos en la posicion de pico para ciertos picos en los patrones de PXRD. 15 Tambien se podrian formar sales de camsilato que contengan diferentes proporciones de R y S acido alcanforsulfonico que las descritas en el presente documento, y estas sales tendrian redes cristalinas aproximadamente equivalentes.

El patron de PXRD experimental de la sal de 1R:1S-camsilato, expresado en terminos de los grados (20) y las 20 intensidades relativas con una intensidad relativa mayor de un 10,0 %, medido en un difractometro D4 de Bruker- AXS Ltd., con radiacion CuKa a 1,5406 A, tambien se muestra en la Tabla 20.

Tabla 20

Angulo (Grados 20 ± 0,1°): Intensidad relativa (> 10,0 %)

11,9: 26,1

13,1: 40,2

13,5: 47,5

14,7: 34,1

16,0: 26,6

16,3: 20,9

17,9: 22,7

18,7: 19,2

19,1: 29,0

20,1: 22,7

20,5: 18,6

21,0: 30,6

21,9: 33,3

22,5: 10,9

23,5: 31,5

23,9: 14,2

24,3: 14,4

25,1: 100,0

27,1: 16,1

27,8: 11,3

28,7: 13,8

29,7: 11,6

30,2: 13,2

30,7: 14,4

La sal de 1R:1S-camsilato y la sal de 1R:9S-camsilato tambien se caracterizaron mediante el patron espectral de RMN en estado solido que se muestra en la Figuras 30 y 32, llevado a cabo en una sonda de CPMAS BL de 4 mm de Bruker-Biospin ubicada en un espectrometro de RMN a 500 MHz Bruker-Biospin DSX de calibre ancho como se 5 describe en el Ejemplo 24. Los desplazamientos quimicos de 13C de la sal de 1R:1S-camsilato se muestran en la Tabla 21.

Tabla 21

Desplazamientos quimicos de 13Ca [ppm]: Intensidadb

214,3: 4,8

212,2: 0,6

171,6: 4,7

159,8: 2,2

157,9: 3,2

136,9: 5,2

134,7: 4,6

132,3: 10,3

129,0: 4,4

128,0: 8,3

126,6: 4,5

124,8: 4,7

123,2: 4,6

112,9: 5,9

110,7: 3,5

102,7: 2,7

58,7: 7,8

52,5: 4,6

49,6: 0,9

48,0: 12,0

42,4: 8,8

40,5: 0,9

36,1: 5,8

31,5: 4,2

28,4: 3,7

24,7: 4,4

20,5: 6,3

18,2: 7,6

(a) Por referencia a una muestra externa de adamantano cristalino a 29,5 ppm. (b) Definida como la altura de pico. Las intensidades pueden variar dependiendo de la configuracion real de los parametros experimentales CPMAS y de la historia termica de la muestra. Las intensidades CPMAS no son necesariamente cuantitativas.

Los desplazamientos qmmicos de 13C de la sal de 1R:9S-camsilato se muestran en la Tabla 22.

Tabla 22

Desplazamientos quimicos de 13Ca [ppm]: Intensidadb

214,4: 5,1

212,0: 2,0

171,8: 6,0

159,9: 3,1

158,0: 4,2

137,1: 6,8

134,8: 4,5

132,5: 12,0

128,3: 10,8

126,7: 6,1

124,7: 3,9

123,3: 5,1

112,9: 5,6

110,5: 3,9

102,8: 2,8

101,6: 1,5

58,7: 8,1

52,6: 5,6

50,0: 2,7

48,2: 11,4

42,6: 11,9

40,6 c: 1,1

36,2: 6,5

31,5: 5,3

28,4: 3,8

27,6 c: 2,8

24,8: 5,8

20,4: 6,0

19,2c: 3,9

18,3: 10,0

(a) Por referencia a una muestra externa de adamantano cristalino a 29,5 ppm. (b) Definida como la altura de pico. Las intensidades pueden variar dependiendo de la configuracion real de los parametros experimentales CPMAS y de la historia termica de la muestra. Las intensidades CPMAS no son

necesariamente cuantitativas. (c) Pico en hombro.

La sal de 1R:1S-camsilato y la sal de 1R:9S-camsilato tambien se caracterizaron mediante el patron espectral de RMN en estado solido que se muestra en la Figuras 31 y 33, llevado a cabo en una sonda de CPMAS BL de 4 mm de Bruker-Biospin ubicada en un espectrometro de RMN a 500 MHz Bruker-Biospin DSX de calibre ancho como se 5 describe en el Ejemplo 23. Los desplazamientos quimicos de 19F de la sal de 1R:1S-camsilato se muestran en la Tabla 23.

Tabla 23

Desplazamientos quimicos de 19Fa [ppm]: Intensidadb

-118,0: 1,9

-119,9: 12,0

-121,6: 1,8

10 Los desplazamientos quimicos de 19F de la sal de 1 R:9S-camsilato se muestran en la Tabla 24.

Tabla 24

Desplazamientos quimicos de 19Fa [ppm]: Intensidadb

-117,9: 2,0

-119,8: 12,0

(a) Por referencia a una muestra externa de adamantano cristalino a 29,5 ppm. (b) Definida como la altura de pico.

Los termogramas de DSC para la sal de 1R:1S-camsilato y la sal de 1R:9S-camsilato, que se muestran en las 15 Figuras 25 y 26, indican un inicio de endoterma a 303,2 °C para la sal de 1R:1S-camsilato y un inicio de endoterma a 301,2 °C para la sal de 1R:9S-camsilato.

La sal de 1R:1S-camsilato tambien se caracterizo mediante espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR) como se describe en el Ejemplo 25, y los picos espectrales se muestran en la Tabla 25. Se enumeran las 20 frecuencias de la banda de absorcion. (w: debil, m: media, s: fuerte, vs: muy fuerte). El error experimental es ± 2 cm-1 excepto para * el error en la posicion de pico podria ser considerablemente mayor.

______Tabla 25______

Numero de onda (cm-1)

3293w

3078w

2966w

2915w

1754w

1743s

1635m

1615s

1582w

1513w

1475m

1463m

1446s

1416m

1366w

1347m

1324m

1315m

1266m

1254m

1241s

1216m

1194m

1180m

1156s

1132s

1125s

1106s

1066m

1056m

1028s

982w

964w

959w

950w

937w

899w

869s

856m

843m

810m

788s

754m

742w

721m

705m

674m

657m

La sal de 1R:1S-camsilato tambien se caracterizo mediante espectroscop^a Raman por transformada de Fourier (FT- Raman) como se describe en el Ejemplo 26, y los picos espectrales se muestran en la Tabla 26. (w: debil, m: medio, s: fuerte, vs: muy fuerte). El error experimental es ± 2 cm-1.

Tabla 26

Numero de onda (cm-1)

3298w*

3228w

3074w

3059w

3026w

2986w

2965w

2943w

2917w

2895w

2845w

2818w

2777w

2718w

2553w

1744w

1616vs

1583s

1578s

1554vs

1511w

1454vs

1434m

1419w

1407w

1368m

1348s

1324m

1269w

1251w

1218w

1204m

1164w

1135w

1068s

1039w

1021w

1002w

960w

939w

901w

874w

859w

813w

795w

754w

725w

706w

678w

646w

616w

581w

549w

515w

504w

485w

443w

430w

413w

400w

369w

350w

340w

277w

261w

242w

215w

161w

136w

116m

86m

63m

H. Sal de R-camsilato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo de R-camsilato

La sal de R-camsilato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo de R-camsilato, se puede producir como se describe

en el Ejemplo 21.

La Forma A de polimorfo de R-camsilato se caracterizo mediante la medicion del patron de PXRD para un lote particular de la Forma A de polimorfo de R-camsilato. Este patron de PXRD experimental se muestra en la Figura 23. 5 El patron de PXRD experimental de la Forma A de polimorfo de R-camsilato, expresado en terminos de los grados (20) y las intensidades relativas con una intensidad relativa mayor de un 10,0 %, medido en un difractometro D4 de Bruker-AXS Ltd., con radiacion CuKa a 1,5406 A, tambien se muestra en la Tabla 27.

Tabla 27

Angulo (Grados 20 ± 0,1°): Intensidad relativa (> 10,0 %)

6,1: 33,2

12,2: 76,9

12,7: 60,6

13,5: 67,0

13,8: 16,0

14,3: 29,9

14,8: 39,8

15,2: 12,3

15,9: 22,9

16,1: 24,1

16,6: 29,7

18,2: 49,3

18,5: 34,9

19,1: 24,4

19,5: 37,2

20,5: 58,9

21,0: 56,3

22,4: 52,9

23,0: 24,6

23,4: 14,8

24,0: 47,7

24,5: 25,9

25,0: 21,6

25,6: 100,0

26,5: 13,5

27,4: 17,5

28,4: 16,6

29,0: 14,0

29,8: 14,4

30,7: 18,5

31,5: 10,1

32,9: 14,3

El termograma de DSC para la Forma A de polimorfo de R-camsilato, que se muestra en la Figura 27, indica un inicio de endoterma a 301,0 °C.

La Forma A de polimorfo de R-camsilato tambien se caracterizo mediante espectroscop^a infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR) como se describe en el Ejemplo 25, y los picos espectrales se muestran en la Tabla 28. Se enumeran las frecuencias de la banda de absorcion. (w: debil, m: media, s: fuerte, vs: muy fuerte). El error 5 experimental es ± 2 cm-1 excepto para * el error en la posicion de pico podria ser considerablemente mayor.

imagen9

imagen10

La Forma A de polimorfo de R-camsilato tambien se caracterizo mediante espectroscop^a Raman por transformada de Fourier (FT-Raman) como se describe en el Ejemplo 26, y los picos espectrales se muestran en la Tabla 29. (w: debil, m: medio, s: fuerte, vs: muy fuerte). El error experimental es ± 2 cm-1.

Tabla 29

Numero de onda (cm-1)

3296w

3231w

3109w

3075w

3059w

3042w

3024w

2999w

2966w

2942w

2921w

2895w

2845w

2820w

2777w

2718w

2555w

1745w

1617vs

1581s

1554vs

1510w

5

1454vs

1434w

1419w

1408w

1369m

1348m

1324m

1270w

1251w

1214w

1201w

1160w

1134w

1068s

1041w

1022w

939w

901w

859w

816w

726w

708w

679w

645w

621w

585w

549w

516w

503w

484w

430w

415w

370w

350w

277w

261w

243w

219w

158w

137w

115m

84m

64 m

Tambien se pueden producir y caracterizar las Formas B y C de polimorfo de R-camsilato de acuerdo con los metodos descritos anteriormente.

5 II. Forma amorfa de la sal de S-camsilato del Compuesto 1

La forma amorfa de la sal de S-camsilato del Compuesto 1, se puede producir como se describe en el Ejemplo 27.

La forma amorfa de la sal de S-camsilato del Compuesto 1 se caracterizo mediante la medicion del patron de PXRD

10 para un lote particular de la forma amorfa de la sal de S-camsilato del Compuesto 1, como se describe en el Ejemplo

28. Este patron de PXRD experimental se muestra en la Figura 34.

La forma amorfa de la sal de S-camsilato del Compuesto 1 tambien se caracterizo mediante el patron espectral de RMN en estado solido que se muestra en la Figura 35, llevado a cabo en una sonda de CPMAS BL de 4 mm de 15 Bruker-Biospin ubicada en un espectrometro de RMN a 500 MHz Bruker-Biospin DSX de calibre ancho como se describe en el Ejemplo 29. Los desplazamientos quimicos de 13C de la forma amorfa de la sal de S-camsilato del Compuesto 1 se muestran en la Tabla 30.

Tabla 30

Desplazamientos quimicos de 13Ca [ppm]: Intensidadb

216,1: 1,5

171,5: 3,6

160,2 c: 2,8

158,6: 3,4

137,7: 6,6

131,8: 9,2

129,5 c: 7,3

124,3: 6,2

111,7: 5,7

102,6: 2,3

58,7: 6,1

52,8: 3,2

48,0: 9,6

42,9: 12,0

34,6: 2,8

31,2: 4,7

27,5: 7,3

19,8: 9,0

(a) Por referencia a una muestra externa de adamantano en fase solida a 29,5 ppm. (b) Definida como la altura de pico. Las intensidades pueden variar dependiendo de la configuracion real de los parametros experimentales CPMAS y de la historia termica de la muestra. Las intensidades CPMAS no son necesariamente cuantitativas. (c) Pico en hombro.

20

La forma amorfa de la sal de S-camsilato del Compuesto 1 tambien se caracterizo mediante el patron espectral de RMN en estado solido que se muestra en la Figura 36, llevado a cabo en una sonda de CPMAS BL de 4 mm de Bruker-Biospin ubicada en un espectrometro de RMN a 500 MHz Bruker-Biospin DSX de calibre ancho como se describe en el Ejemplo 29. Los desplazamientos quimicos de 19F de la forma amorfa de la sal de S-camsilato del

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Compuesto 1 se muestran en la Tabla 31.

Tabla 31

Desplazamientos quimicos de 19Fa [ppm]: Intensidadb

-120,3: 12,0

(a) Por referencia al patron externo de acido trifluoroacetico (50 % v/v en H2O) a -76,54 ppm.

(b) Definida como la altura de pico.

El termograma de DSC para la forma amorfa de la sal de S-camsilato del Compuesto 1, que se muestra en la Figura 38, indica una temperatura de transicion vftrea (Tg) de 156,5 °C.

III. Composiciones farmaceuticas de la invencion

Los agentes activos (por ejemplo, las formas de sal cristalina o las formas solidas que comprenden dos o mas de tales formas, del Compuesto 1) que se describen en el presente documento se pueden formular en composiciones farmaceuticas adecuadas para uso medico en mamiferos. Se puede emplear cualquier ruta adecuada de administracion para proporcionar a un paciente una dosificacion eficaz de cualquier forma polimorfica del Compuesto 1 Por ejemplo, se pueden emplear formulaciones orales o parenterales y similares. Las formas de dosificacion incluyen capsulas, comprimidos, dispersiones, suspensiones y similares, por ejemplo capsulas y/o comprimidos con revestimiento enterico, capsulas y/o comprimidos que contienen microgranulos con revestimiento enterico del Compuesto 1. En todas las formas de dosificacion, las formas polimorficas del Compuesto 1 se pueden administrar con otros constituyentes adecuados. Las composiciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificacion unitaria, y preparar mediante cualquier metodo conocido en la tecnica farmaceutica. Las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen por lo general una cantidad terapeuticamente eficaz del agente activo y uno o mas vehiculos inertes farmaceuticamente aceptables y, opcionalmente, cualquier otro ingrediente terapeutico, estabilizante, o similar. El vehiculo o vehiculos son por lo general farmaceuticamente aceptables en el sentido de ser compatibles con los demas ingredientes de la formulacion y no excesivamente perjudiciales para el receptor de los mismos. Las composiciones pueden incluir ademas diluyentes, tampones, aglutinantes, disgregantes, espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo antioxidantes), agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del sabor, sales inorganicas (por ejemplo, cloruro sodico), agentes antimicrobianos (por ejemplo, cloruro de benzalconio), edulcorantes, agentes antiestaticos, tensioactivos (por ejemplo, polisorbatos tales como "TWEEN 20" y "TWEEN 80", y pluronics tales como F68 y F88, disponibles en BASF), esteres de sorbitan, lipidos (por ejemplo, fosfolipidos tales como lecitina y otras fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, acidos grasos y esteres grasos, esteroides (por ejemplo, colesterol)), y agentes quelantes (por ejemplo, EDTA, cinc y otros cationes adecuados). Otros excipientes y/o aditivos farmaceuticos adecuados para su uso en las composiciones de acuerdo con la invencion se enumeran en Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 19a ed., Williams & Williams, (1995), y en "Physician's Desk Reference", 52a ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998), y en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a Ed., Ed. A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000. Los agentes activos de la invencion se pueden formular en composiciones que incluyen las adecuadas para administracion oral, rectal, topica, nasal, oftalmica, o parenteral (incluyendo inyeccion intraperitoneal, intravenosa, subcutanea, o intramuscular).

La cantidad del agente activo en la formulacion puede variar dependiendo de diversos factores, incluyendo la forma de dosificacion, la afeccion que se trata, la poblacion de pacientes diana, y otras consideraciones, y generalmente se podra determinar facilmente por el experto en la materia. Una cantidad terapeuticamente eficaz sera por lo general una cantidad necesaria para modular, regular, o inhibir una enzima PARP. En la practica, esto puede variar ampliamente dependiendo, por ejemplo, del agente activo particular, la gravedad de la afeccion que se trata, la poblacion de pacientes, la estabilidad de la formulacion, y similares. Las composiciones contendran generalmente de aproximadamente un 0,001 % en peso a aproximadamente un 99 % en peso de agente activo, preferentemente de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 5 % en peso de agente activo, y mas preferentemente de aproximadamente un 0,01 % a un 2 % en peso de agente activo, y tambien puede depender de las cantidades relativas de excipientes/aditivos contenidos en la composicion.

En algunas realizaciones, una composicion farmaceutica se puede administrar en una forma de dosificacion convencional preparada por combinacion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente activo como ingrediente activo con uno o mas vehiculos farmaceuticos apropiados de acuerdo con procedimientos convencionales. Estos procedimientos pueden implicar mezcla, granulacion y compresion o disolucion de los ingredientes, segun sea apropiado, en la preparacion deseada.

El vehiculo o vehiculos farmaceuticos empleados pueden ser solidos o liquidos. Algunos vehiculos solidos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, lactosa, sacarosa, talco, gelatina, goma de agar, pectina, goma arabiga, estearato de magnesio, acido estearico y similares. Algunos vehiculos liquidos a modo de ejemplo incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De forma analoga, el vehiculo o vehiculos pueden incluir materiales de retraso temporal o liberacion temporal conocidos en la tecnica, tales como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metacrilato de metilo y

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similares.

Se puede emplear diversas formas farmaceuticas. Por ejemplo, si se usa un vehiculo solido, la preparacion se puede formar en comprimidos, colocar en una capsula de gelatina dura en polvo o en forma de microgranulos o en forma de un trocisco o gragea. La cantidad de vetnculo solido puede variar, pero sera generalmente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un vehiculo liquido, la preparacion puede estar en forma de jarabe, emulsion, capsula de gelatina blanda, solucion o suspension inyectable esteril en una ampolla o vial o suspension de liquido no acuoso.

Para obtener una forma de dosificacion soluble en agua estable, se puede disolver una sal farmaceuticamente aceptable de un agente activo en una solucion acuosa de un acido organico o inorganico, tal como una solucion 0,3 M de acido succinico o acido citrico. Si no esta disponible una forma de sal soluble, el agente activo se puede disolver en un codisolvente o combinaciones de codisolventes adecuadas. Algunos ejemplos de codisolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerina y similares en concentraciones que varian de aproximadamente 0 a aproximadamente un 60 % del volumen total. La composition tambien puede estar en forma de una solucion de una forma de sal del agente activo en un vehiculo acuoso apropiado tal como agua o solucion salina isotonica o solucion de dextrosa.

Se entendera que las dosificaciones reales del Compuesto 1 usadas en las composiciones de la presente invention pueden variar de acuerdo con la forma polimorfica particular que se usa, la composicion particular formulada, el modo de administration y el sitio, hospedador y enfermedad particular que se trata. Los expertos en la materia, usando ensayos de determination de dosificacion convencionales en vista de los datos experimentales para un agente, pueden determinar las dosificaciones optimas para un conjunto dado de condiciones. Para administracion oral, una dosis diaria a modo de ejemplo empleada generalmente es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, mas preferentemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, y los cursos de tratamiento se pueden repetir a intervalos apropiados. La administracion de profarmacos se dosifica por lo general a niveles de peso que son quimicamente equivalentes a los niveles de peso de la forma completamente activa. En la practica de la invencion, la ruta mas adecuada de administracion asi como la magnitud de una dosis terapeutica dependera de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que se trata. La dosis, y la frecuencia de la dosis, pueden variar de acuerdo con la edad, peso corporal, y respuesta del paciente individual. En general, una forma de dosificacion oral adecuada puede cubrir un intervalo de dosis de 0,5 mg a 100 mg de dosis diaria total de ingrediente activo, administrada en una dosis individual o dosis igualmente divididas. Una cantidad preferente del Compuesto 1 en tales formulaciones es de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg, tal como de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg.

Las composiciones de la invencion se pueden fabricar de formas conocidas generalmente para preparar composiciones farmaceuticas, por ejemplo, usando tecnicas convencionales tales como mezcla, disolucion, granulation, fabrication de grageas, molienda en un polvo fino, emulsion, encapsulation, inclusion o liofilizacion. Las composiciones farmaceuticas se pueden formular de manera convencional usando uno o mas vehiculos fisiologicamente aceptables, que se pueden seleccionar entre excipientes y auxiliares que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se puedan usar farmaceuticamente.

Para la administracion oral, se puede formular facilmente una forma polimorfica del Compuesto 1 por combination del agente activo con vehiculos farmaceuticamente aceptables conocidos en la tecnica. Tales vehiculos permiten que los compuestos de la invencion se puedan formular en forma de comprimidos, pildoras, grageas, capsulas, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para ingestion oral por parte de un paciente que se esta tratando. Las preparaciones farmaceuticas para uso oral se pueden obtener usando un excipiente solido en una mezcla con el agente activo, molienda opcional de la mezcla resultante, y procesamiento de la mezcla de granulos despues de anadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o nucleos de gragea. Algunos excipientes adecuados incluyen: cargas tales como azucares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; y preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidon de maiz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden anadir agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, goma de agar, o acido alginico o una sal del mismo tal como alginato sodico.

Los nucleos de gragea se proporcionan con revestimientos adecuados. Para este fin, se pueden usar soluciones de azucar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arabiga, polivinilpirrolidona, gel de Carbopol, polietilenglicol, y/o dioxido de titanio, soluciones de laca, y disolventes o mezclas de disolventes organicos adecuados. Se pueden anadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o revestimientos de gragea para su identification o para caracterizar diferentes combinaciones de agentes activos.

Las preparaciones farmaceuticas que se pueden usar por via oral incluyen capsulas de ajuste de presion hechas de gelatina, asi como capsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las capsulas de ajuste de presion pueden contener los ingredientes activos en una mezcla con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y,

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opcionalmente, estabilizantes. En las capsulas blandas, los agentes activos se pueden disolver o suspender en liquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina Kquida, o polietilenglicoles liquidos. Ademas, se pueden anadir estabilizantes. Todas las formulaciones para administration oral deberian estar en dosificaciones adecuadas para tal administracion. Para administracion bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o grageas formuladas de forma convencional.

Para la administracion por via intranasal o mediante inhalation, los compuestos se pueden suministrar convenientemente en forma de una presentation de pulverization en aerosol desde envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificacion se puede determinar mediante la provision de una valvula para suministrar una cantidad medida. Se pueden formular capsulas y cartuchos de gelatina para su uso en un inhalador o insuflador y similares que contienen una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidon.

Los agentes activos se pueden formular para administracion parenteral mediante inyeccion, por ejemplo, mediante inyeccion en bolo o infusion continua. Las formulaciones para inyeccion se pueden presentar en una forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de multiples dosis, con un conservante anadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehiculos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulation tales como agentes de suspension, estabilizantes y/o de dispersion.

Las formulaciones farmaceuticas para administracion parenteral incluyen, por ejemplo, suspensiones de los agentes activos y se pueden preparar en forma de suspensiones aceitosas para inyeccion apropiadas. Algunos disolventes o vehiculos lipofilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sesamo, o esteres sinteticos de acidos grasos, tales como oleato de etilo o trigliceridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyeccion pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de la suspension, tales como carboximetilcelulosa sodica, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspension tambien puede contener estabilizantes adecuados o agentes que aumenten la solubilidad de los agentes activos para permitir la preparation de soluciones altamente concentradas.

Para la administracion al ojo, el agente activo se puede suministrar en un vehiculo oftalmico farmaceuticamente aceptable de un modo tal que el compuesto se mantenga en contacto con la superficie ocular durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre en las regiones corneal e interna del ojo, incluyendo, por ejemplo, camara anterior, camara posterior, cuerpo vitreo, humor acuoso, humor vitreo, cornea, iris/cilios, cristalino, coroides/retina y esclerotica. El vehiculo oftalmico farmaceuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, una pomada, un aceite vegetal, o un material de encapsulation. Tambien se puede inyectar un agente activo de la invention directamente en el humor vitreo y acuoso o el espacio subtenoniano.

Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitution con un vehiculo adecuado, por ejemplo, agua esteril exenta de pirogenos, antes de su uso. Los compuestos tambien se pueden formular en composiciones rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de retention, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao y otros gliceridos.

Ademas de las formulaciones descritas anteriormente, las formas polimorficas tambien se pueden formular en forma de una preparacion de liberation prolongada. Tales formulaciones de action prolongada se pueden administrar por implante (por ejemplo, subcutaneo o intramuscular) o por inyeccion intramuscular. De ese modo, por ejemplo, las formas polimorficas se pueden formular con materiales polimericos o hidrofobos adecuados (por ejemplo, en forma de una emulsion en un aceite aceptable) o resinas de intercambio ionico, o en forma de derivados moderadamente solubles, por ejemplo, en forma de una sal moderadamente soluble.

Ademas, las formas polimorficas del Compuesto 1 se pueden suministrar usando un sistema de liberacion sostenida, tal como matrices semipermeables de polimeros hidrofobos que contienen el agente terapeutico. Se han establecido diversos materiales de liberacion sostenida que conocen los expertos en la materia. Las capsulas de liberacion sostenida pueden liberar el compuesto, dependiendo de su naturaleza quimica, durante unas pocas semanas hasta mas de 100 dias.

Las composiciones farmaceuticas tambien pueden comprender vehiculos o excipientes en fase solida o de gel. Algunos ejemplos de tales vehiculos o excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, azucares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polimeros tales como polietilenglicoles.

IV. Metodos de uso de los polimorfos de la invencion

Las formas polimorficas de las sales cristalinas del Compuesto 1 pueden ser utiles para mediar la actividad de poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP). Mas particularmente, estas formas polimorficas pueden ser utiles como quimiosensibilizadores que mejoran la eficacia de la radioterapia o los farmacos citotoxicos cuyo mecanismo depende del dano en el ADN. Estos farmacos incluyen, pero no se limitan a, temozolomida (SCHERING), irinotecan (PFIZER), topotecan (GLAXO SMITHKLINE), cisplatino (BRISTOL MEYERS SQUIBB; AM PHARM PARTNERS;

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BEDFORD; GENSIA SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE), y clorhidrato de doxorrubicina (AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA; SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE; ADRIA; ALZA).

Las formas de sal polimorfica del Compuesto 1 tambien pueden ser utiles para mejorar la induction de la expresion del gen Reg en celulas p y el gen HGF y, por lo tanto, estimular la proliferation de celulas p pancreaticas de los islotes de Langerhans y suprimir la apoptosis de las celulas. Ademas, las formas de sal polimorfica de la invention del Compuesto 1 pueden ser utiles para preparar cosmeticos, por ejemplo, en lociones para despues de tomar el sol.

Se pueden administrar cantidades terapeuticamente eficaces de los agentes de la invencion, por lo general en forma de una composition farmaceutica, para tratar enfermedades mediadas por la modulation o la regulation de PARP. Una "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un agente que, cuando se administra a un mamifero, incluyendo un ser humano, que necesita tal tratamiento, es suficiente para efectuar el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de una o mas enzimas PARP. De ese modo, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto se refiere una cantidad suficiente para modular, regular, o inhibir la actividad de una o mas enzimas PARP de un modo tal que la patologia que esta mediada por esa actividad se reduce o alivia. La cantidad eficaz de un compuesto dado puede variar dependiendo de factores tales como la patologia y su gravedad y la identidad y condiciones (por ejemplo, eso) del mamifero que necesita tratamiento, pero no obstante se puede determinar de forma rutinaria por el experto en la materia. "Tratar" se refiere al menos a la mitigation de una patologia en un mamifero, incluyendo un ser humano, que esta afectada, al menos en parte, por la actividad de una o mas enzimas PARP e incluye: evitar que se produzca la patologia en un mamifero, particularmente cuando se descubre que el mamifero esta predispuesto a presentar la patologia pero aun no se ha diagnosticado que la presenta; modular y/o inhibir la patologia; y/o aliviar la patologia. Algunas patologias a modo de ejemplo incluyen retinopatia diabetica, glaucoma neuromuscular, artritis reumatoide, psoriasis, degeneration macular relacionada con la edad (AMD), y crecimiento celular anomalo, tal como cancer. El cancer incluye, pero no se limita a, mesotelioma, hepatobiliar (conducto hepatico y biliar), un tumor primario o secundario del SNC, un tumor cerebral primario o secundario, cancer de pulmon (NSCLC y SCLC), cancer oseo, cancer pancreatico, cancer de piel, cancer de la cabeza o el cuello, melanoma cutaneo o intraocular, cancer de ovario, cancer de colon, cancer rectal, cancer de la region anal, cancer de estomago, gastrointestinal (gastrico, colorrectal, y duodenal), cancer de mama, cancer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cancer de esofago, cancer de intestino delgado, cancer del sistema endocrino, cancer de la glandula tiroides, cancer de la glandula paratiroides, cancer de la glandula adrenal, sarcoma de tejido blando, cancer de la uretra, cancer de pene, cancer de prostata, cancer testicular, leucemia cronica o aguda, leucemia mieloide cronica, linfomas linfociticos, cancer de vejiga, cancer de rinon o ureter, carcinoma de celulas renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, linfoma no Hodgkin, tumores del eje espinal, glioma del tronco cerebral, adenoma de pituitaria, cancer adrenocortical, cancer de la vesicula biliar, mieloma multiple, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, o una combination de uno o mas de los canceres anteriores.

El crecimiento celular anomalo tambien incluye, pero no se limita a, enfermedades proliferativas benignas que incluyen, pero no se limitan a, psoriasis, hipertrofia prostatica benigna o retinosis.

La actividad de las formas de sal polimorfica del Compuesto 1 como moduladoras de la actividad de PARP se puede medir mediante cualquiera de los metodos disponibles para los expertos en la materia, incluyendo ensayos in vivo y/o in vitro. Algunos ejemplos de ensayos adecuados para mediciones de actividad incluyen los que se describen en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 6.495.541 y el documento de Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos n.° 60/612,458.

Algunas realizaciones tambien se refieren a metodos terapeuticos para tratar una patologia mediada por la actividad de PARP, por ejemplo, cancer y diversas enfermedades y estados toxicos que implican estres oxidativo o inducido por oxido nitrico y la posterior hiperactivacion de PARP. Tales afecciones incluyen, pero no se limitan a, trastornos neurologicos y neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer), trastornos cardiovasculares (por ejemplo, infarto de miocardio, lesion por isquemia-reperfusion), disfuncion vascular diabetica, nefrotoxicidad inducida por cisplatino. En algunas realizaciones, los metodos terapeuticos incluyen administrar a un mamifero que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que incluye cualquiera de las formas polimorficas, o las composiciones farmaceuticas, que se discuten en el presente documento.

Algunas realizaciones tambien se refieren a metodos terapeuticos de combinacion para tratar una patologia mediada por la actividad de PARP, que comprenden administrar a un mamifero que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende cualquiera de las formas polimorficas, o las composiciones farmaceuticas, que se discuten en el presente documento, en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de una o mas sustancias, tales como agentes antitumorales, agentes antiangiogenesis, inhibidores de transduction de senal, y agentes antiproliferativos, inhibidores mitoticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos de intercalation, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biologica, anticuerpos, citotoxicos, antihormonas, y antiestrogenos. Tales sustancias incluyen, pero no se limitan a, las que se desvelan en los

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documentos de Publicacion PCT con numeros WO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107 y WO 00/38786.

Algunos ejemplos de agentes antitumorales incluyen temozolomida (SCHERING), irinotecan (PFIZER), topotecan (GLAXO SMITHKLINE), cisplatino (BRISTOL MEYERS SQUIBB; AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE), y clorhidrato de doxorrubicina (AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA; SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE; ADRIA; ALZA).

Algunos ejemplos adicionales de agentes antitumorales incluyen inhibidores mitoticos, por ejemplo derivados de alcaloides de la vinca tales como vinblastina vinorelbina, vindescina y vincristina; colchicinas alocolchicina, halicondrina, estar de N-benzoiltrimetil-metilo del acido colchicinico, dolastatina 10, maistansina, rizoxina, taxanos tales como taxol (paclitaxel), docetaxel (Taxotere), 2'-N-[3-(dimetilamino)propil]glutaramato (derivado de taxol), tiocolchicina, tritil cistema, teniposido, metotrexato, azatioprina, fluorouricilo, citocina arabinosido, 2'2'- difluorodesoxicitidina (gemcitabina), adriamicina y mitamicina. Agentes alquilantes, por ejemplo, carboplatino, oxiplatino, iproplatino, ester de etilo de N-acetil-DL-sarcosil-L-leucina (Asaley o Asalex), acido 1,4-ciclohexadieno-

I, 4-dicarbamico, 2,5-bis(1-azirdinil)-3,6-dioxo-, ester de dietilo (diazicuona), 1,4-bis(metanosulfoniloxi)butano (bisulfan o leucosulfan), clorozotocina, clomesona, cianomorfolinodoxorrubicina, ciclodisona, dianhidroglactitol, fluorodopano, hepsulfam, mitomicina C, hicanteonemitomicina C, mitozolamida, diclorhidrato de 1-(2-cloroetil)-4-(3- cloropropil)-piperazina, piperazinadiona, pipobromano, porfiromicina, mostaza de espirohidantoma, teroxirona, tetraplatino, tiotepa, trietilenomelamina, mostaza nitrogenada de uracilo, clorhidrato de bis(3-mesiloxipropil)amina, mitomicina, agentes de nitrosoureas tales como ciclohexil-cloroetilnitrosourea, metilciclohexil-cloroetilnitrosourea, 1- (2-cloroetil)-3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-nitrosourea, bis(2-cloroetil)nitrosourea, procarbazina, dacarbazina, compuestos relacionados con mostazas nitrogenadas tales como mecloroetamina, ciclofosfamida, ifosamida, melfalan, clorambucilo, fosfato de estramustina sodico, y estreptozoina. Antimetabolitos de ADN, por ejemplo 5- fluorouracilo, arabinosido de citosina, hidroxiurea, 2-[(3hidroxi-2-pirinodinil)metilen]-hidrazinacarbotioamida, desoxifluorouridina, tiosemicarbazona de 5-hidroxi-2-formilpiridina, alfa-2'-desoxi-6-tioguanosina, glicinato de afidicolina, 5-azadesoxicitidina, desoxirribosido de beta-tioguanina, ciclocitidina, guanazol, glicodialdehido de inosina, macbecina II, pirazolimidazol, cladribina, pentostatina, tioguanina, mercaptopurina, bleomicina, 2- clorodesoxiadenosina, inhibidores de timidilato sintasa tales como raltitrexed y pemetrexed disodico, clofarabina, floxuridina y fludarabina. Antimetabolitos de ADN/ARN, por ejemplo, L-alanosina, 5-azacitidina, acivicina, aminopterina y derivados de la misma tales como acido N-[2-cloro-5-[[(2,4-di-amino-5-metil-6- quinazolinil)metil]amino]benzoil]-L-aspartico, acido N-[4-[[(2,4-diamino-5-etil-6-quinazolinil)metil]amino]benzoil]-L- aspartico, acido N-[2-cloro-4-[[(2, 4-diaminopteridinil)metil]amino]benzoil]-L-aspartico, antifol de Baker soluble, dicloroalilo de Lawsone, brequinar, ftoraf, dihidro-5-azaciidina, metotrexato, sal tetrasodica de acido N- (fosfonoacetil)-L-aspartico, pirazofurano, trimetrexato, plicamicina, actinomicina D, criptoficina, y analogos tales como criptoficina-52 o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferentes que se desvelan en el documento de Solicitud de Patente Europea n.° 239362 tales como acido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N- metilamino]-2-tenoil)-L-glutamico; inhibidores de factores de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibioticos de intercalacion, por ejemplo adriamicina y bleomicina; proteinas, por ejemplo interferon; y antihormonas, por ejemplo antiestrogenos tales como Nolvadex™ (tamoxifeno) o, por ejemplo antiandrogenos tales como Casodex™ (4'-ciano-3- (4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida). Tal tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de dosificacion simultanea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.

Algunos agentes antiangiogenesis incluyen inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa 2 de matriz), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa 9 de matriz), e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II). Algunos ejemplos de inhibidores de COX-II utiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib, y rofecoxib. Algunos ejemplos de inhibidores de metaloproteinasa de matriz utiles se describen en los documentos de Patente WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), Publicacion de Patente Europea n.° 97304971,1 (presentado el 8 de julio de 1997), Publicacion de Patente Europea n.° 99308617,2 (presentado el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), Publicacion de Patente Europea 606,046 (publicado el 13 de julio de 1994), Publicacion de Patente Europea 931,788 (publicado el 28 de julio de 1999), wO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), Solicitud Internacional PCT n.° PCT/IB98/01113 (presentado el 21 de julio de 1998), Publicacion de Patente Europea n.° 99302232,1 (presentado el 25 de marzo de 1999), solicitud de patente de Gran Bretana numero 9912961,1 (presentado el 3 de junio de 1999), Solicitud Provisional de Estados Unidos n.° 60/148,464 (presentado el 12 de agosto de 1999), Patente de Estados Unidos n.° 5.863.949 (publicado el 26 de enero de 1999), Patente de Estados Unidos n.° 5.861.510 (publicado el 19 de enero de 1999), y Publicacion de Patente Europea 780,386 (publicado el 25 de junio de 1997).

Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferentes son los que tienen poca o ninguna actividad de inhibicion de MMP-1. Mas preferentemente, son los que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 con respecto a otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-

II, MMP-12, y MMP-13).

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Algunos ejemplos de inhibidores de MMP incluyen AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, y los siguientes compuestos: acido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-cidopentil)-amino]-propionico; hidroxiamida de acido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxNico; hidroxiamida de acido (2R,3R) 1-[4-(2-doro-4-fluoro-bendloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carbox^lico;

hidroxiamida de acido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-pirano-4-carboxNico; acido 3-[[4-(4- fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propi6nico; hidroxiamida de acido 4-[4-(4-cloro- fenoxi)-bencenosulfomlamino]-tetrahidro-piran-4-carboxilico; hidroxiamida de acido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-

bencenosulfomlamino]-tetrahidro-pirano-3-carboxilico; hidroxiamida de acido (2R,3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)- bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxNico; acido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-

hidroxicarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propi6nico; acido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil- tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propi6nico; hidroxiamida de acido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8- oxa-biddo[3.2.1]octano-3-carbox^lico; hidroxiamida de acido 3-endo-3-[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonilamino]-8- oxa-biddo[3.2.1]octano-3-carbox^lico; hidroxiamida de acido 3-[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro- furano-3-carboxNico; y sales farmaceuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos.

Algunos ejemplos de inhibidores de transduccion de senal incluyen agentes que pueden inhibir las respuestas de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidermico) tales como anticuerpos de EGFR, anticuerpos de EGF, y moleculas que son inhibidores de EGFR; inhibidores de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular); e inhibidores del receptor de erbB2, tales como moleculas organicas o anticuerpos que se unen al receptor de erbB2, por ejemplo, HERCEpTIN™ (Genentech, Inc. de South San Francisco, California, USA).

Algunos inhibidores de EGFR incluyen, por ejemplo, los que se describen en los documentos de Patente WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), WO 98/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), y Patente de Estados Unidos n.° 5.747.498 (publicado el 5 de mayo de 1998). Algunos agentes inhibidores de EGFR incluyen, pero no se limitan a, los anticuerpos monoclonales C225 y anti- EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated de Nueva York, Nueva York, USA), los compuestos ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. de Annandale, New Jersey, USA), y OLX-103 (Merck & Co. de Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) y la toxina de fusion con EGF (Seragen Inc. de Hopkinton, Massachusetts).

Los inhibidores de VEGF, por ejemplo SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc. de South San Francisco, California, USA), tambien se pueden combinar o administrar conjuntamente con la composicion. Algunos ejemplos de inhibidores de VEGF se describen, por ejemplo, en los documentos de Patente WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), Solicitud Internacional PCT pCt/IB99/00797 (presentado el 3 de mayo de 1999), en WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), Patente de Estados Unidos n.° 5.834.504 (publicado el 10 de noviembre de 1998), WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), Patente de Estados Unidos n.° 5.883.113 (publicado el 16 de marzo de 1999), Patente de Estados Unidos n.° 5.886.020 (publicado el 23 de marzo de 1999), Patente de Estados Unidos n.° 5.792.783 (publicado el 11 de agosto de 1998), WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999), y WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998). Otros ejemplos de algunos inhibidores de VEGF espedficos son IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washington, USA); el anticuerpo monoclonal anti-VEGF bevacizumab (Genentech, Inc. de South San Francisco, California); y angiozima, una ribozima sintetica de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California).

Los inhibidores del receptor de ErbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Wellcome pic), y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, USA) y 2B-1 (Chiron), se pueden administrar en combinacion con la composicion. Tales inhibidores de erbB2 incluyen, pero no se limitan a, los que se describen en los documentos de Patente WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de

1998) , WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), Patente de Estados Unidos n.° 5.587.458 (publicado el 24 de diciembre de 1996), y Patente de Estados Unidos n.° 5.877.305 (publicado el 2 de marzo de 1999). Tambien se describen inhibidores del receptor de ErbB2 utiles en la presente invencion en el documento de Solicitud Provisional de Estados Unidos n.° 60/117,341, presentado el 27 de enero de 1999, y en el documento de Solicitud Provisional de Estados Unidos n.° 60/117,346, presentado el 27 de enero de 1999.

Otros agentes antiproliferativos se pueden usar incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la enzima farnesil proteina transferasa e inhibidores de la tirosina quinasa receptora PDGFr, incluyendo los compuestos que se desvelan y reivindican en los siguientes documentos de solicitud de patente de Estados Unidos: 09/221946 (presentado el 28 de diciembre de 1998); 09/454058 (presentado el 2 de diciembre de 1999); 09/501163 (presentado el 9 de febrero de 2000); 09/539930 (presentado el 31 de marzo de 2000); 09/202796 (presentado el 22 de mayo de 1997); 09/384339 (presentado el 26 de agosto de 1999); y 09/383755 (presentado el 26 de agosto de 1999); y los compuestos que se desvelan y reivindican en los siguientes documentos de solicitud de patente provisional de Estados Unidos: 60/168207 (presentado el 30 de noviembre de 1999); 60/170119 (presentado el 10 de diciembre de

1999) ; 60/177718 (presentado el 21 de junio de 2000); 60/168217 (presentado el 30 de noviembre de 1999), y

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60/200834 (presentado el 1 de mayo de 2000).

Las composiciones de la invencion tambien se pueden usar con otros agentes utiles en el tratamiento de crecimiento celular anomalo o cancer, que incluyen, pero no se limitan a, agentes capaces de potenciar las respuestas inmunes antitumorales, tales como anticuerpos frente a CTLA4 (antigeno 4 de linfocito citotoxico), y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; y agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de farnesil proteina transferasa. Algunos anticuerpos especificos frente a CTLA4 que se pueden usar en la presente invencion incluyen los que se describen en el documento de Solicitud Provisional de Estados Unidos 60/113,647 (presentado el 23 de diciembre de 1998).

Ejemplos

Los ejemplos que siguen a continuacion ilustraran adicionalmente la preparacion y la caracterizacion de las distintas formas de sal polimorfica del Compuesto 1, pero no se pretende que limiten el ambito de la invencion que se describe en el presente documento y que se reivindica en el presente documento. A menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas se exponen en grados Celsius y todas las partes y porcentajes son en peso.

Ejemplo 1: Preparacion de una sal de maleato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo de maleato.

Se preparo una solucion del Compuesto 1 (100,8 mg; 0,31 mmol) en alcohol isopropilico/agua 80/20 v/v (25 ml) por disolucion del solido en los medios liquidos con agitacion en condiciones ambientales (20-25 °C). Una solucion de acido maleico (25,13 mg; 0,22 mmol) en un volumen minimo de alcohol isopropilico/agua 80/20 v/v se preparo como se ha indicado anteriormente. Se anadieron 17,26 ml de la solucion del Compuesto 1 lentamente a la solucion de acido maleico con agitacion en condiciones ambientales para proporcionar una solucion equimolar del Compuesto 1 y acido maleico. La solucion resultante se mantuvo en agitacion durante 24 horas en condiciones ambientales, seguido de la adicion de hexano (6 ml) y almacenamiento a -20 °C durante 24 horas; se produjo la cristalizacion durante este periodo de tiempo. Despues de filtracion y lavado con alcohol isopropilico/agua 80/20 v/v, el producto se seco al vacio a 40 °C que proporciono aproximadamente 100 mg de material cristalino.

Ejemplo 2: Preparacion de una sal de maleato del Compuesto 1, Forma B de polimorfo de maleato, usando Etanol.

Se preparo una solucion del Compuesto 1 (10 g; 30,9 mmol) en etanol (450 ml) por calentamiento a reflujo en un vaso de reaccion con camisa con agitacion de cabecera. Una solucion de acido maleico (3,95 g, 1,1 eq.) en etanol (20 ml) se anadio gota a gota durante 1 hora a 80 °C; se produjo la cristalizacion durante este periodo de tiempo. La suspension se enfrio a 0,5 °C/min y se aislo a 0 °C despues de 1 hora de granulacion. Despues de filtracion y lavado con etanol (50 ml), el producto se seco al vacio a 50 °C para formar 12 g del producto cristalino (89 % de rendimiento teorico).

Ejemplo 3: Preparacion de una sal de maleato del Compuesto 1, Forma B de polimorfo de maleato, usando alcohol isopropilico.

Se preparo una solucion del Compuesto 1 (18 g; 55,7 mmol) en alcohol isopropilico (1500 ml) por calentamiento en un vaso de reaccion con camisa con agitacion de cabecera. Se preparo una solucion de acido maleico (7,11 g, 1,1 eq.) en alcohol isopropilico (100 ml) y se anadio gota a gota (durante 1 hora) seguido de la adicion de cristales de semilla del compuesto del titulo (45 mg). Una vez se completo la adicion, la suspension se enfrio a 0 °C (a velocidad natural) y se granulo durante 2 dias. Despues de filtracion el producto se seco al vacio a 50 °C para formar 23,7 g de un producto cristalino (97 % de rendimiento teorico).

Ejemplo 4: Preparacion de una sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo S-camsilato, usando tetrahidrofurano.

Se suspendio el Compuesto 1 (20 g) a reflujo en tetrahidrofurano (42 ml) y agua (40 ml) en un vaso de reaccion con camisa con agitacion de cabecera, y permanecio en forma de una suspension base libre. Se anadio lentamente solucion de acido S-alcanforsulfonico (17,25 g en 20 ml de agua) lentamente durante aproximadamente 10 minutos, para formar una solucion de color amarillo claro, que se mantuvo a reflujo durante 30 minutos. A continuacion se anadio agua (135 ml), durante aproximadamente 20 minutos, manteniendo el reflujo. La suspension de color amarillento resultante se enfrio a 10 °C y se granulo a esta temperatura para mejorar la cristalinidad y el rendimiento durante una cantidad de tiempo adecuada. El experto en la materia puede seleccionar los tiempos de granulacion adecuados. Los tiempos de granulacion habituales pueden variar, por ejemplo, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas. Los solidos filtrados se lavaron con agua fria (20 ml) y se secaron al vacio a 50 °C para dar el producto final.

Ejemplo 5: Preparacion de una sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo S-camsilato, usando alcohol isopropilico.

Se preparo una solucion del Compuesto 1 (982,5 mg; 3,03 mmol) en alcohol isopropilico (225 ml) por disolucion del solido en los medios liquidos con agitacion en condiciones ambientales (20-25 °C). Se preparo una solucion de acido

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S-alcanforsulfonico (53,81 mg) en un volumen mmimo de alcohol isopropilico como se ha indicado anteriormente. Se anadieron lentamente 17,16 ml de la solucion de Compuesto 1 a la solucion de acido maleico con agitacion en condiciones ambientales para proporcionar una solucion equimolar del Compuesto 1 y acido S-alcanforsulfonico. La solucion se mantuvo en agitacion durante 48 horas en condiciones ambientales; se produjo la cristalizacion durante este periodo de tiempo. Despues de filtracion y lavado con alcohol isopropilico, el producto se seco al vacio a 40 °C que proporciono aproximadamente 75 mg de material cristalino.

Ejemplo 6: Caracterizacion de la sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo y la sal de maleato del Compuesto 1, Forma B de polimorfo mediante difraccion de rayos X de polvo (PXRD).

Los patrones de difraccion de rayos X de polvo, que se muestran en la Figuras 3, 4, 9, y 10, se determinaron usando un difractometro de rayos X de polvo D4 de Bruker-AXS Ltd. equipado con un cambiador de muestras automatico, un goniometro theta-theta, rendija de divergencia de haz automatica, y un detector PSD Vantec-1. La muestra se preparo para el analisis por montaje, en una cavidad de bajo fondo, de la especie montada en una oblea de silicio. La especie se hizo girar mientras se irradiaba con rayos X K-alfai de cobre (longitud de onda = 1,5406 A) con el tubo de rayos X operado a 40 kV/35 mA. Los analisis se llevaron a cabo con el goniometro funcionando en el ajuste de modo continuo durante una cuenta de 0,2 segundos por etapa de 0,018° para un intervalo dos theta de 2° a 55°. Los picos se alinearon frente a los calculados para el patron de polvo simulado.

Ejemplo 7: Caracterizacion de la sal de maleato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo mediante difraccion de rayos X de polvo (PXRD).

La medicion del patron de difraccion de rayos X de polvo (PXRD), que se muestra en la Figura 1, se realizo en un difractometro Bruker D5000 usando radiacion de cobre (CuKa, longitud de onda: 1,54056 A). La tension y el amperaje el tubo se ajustaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Las rendijas de divergencia y dispersion se ajustaron a 1 mm, y la rendija receptora se ajusto a 0,6 mm. La radiacion difractada se detecto mediante un detector Kevex PSI. Se uso un barrido continuo theta-dos theta a 2,4 grados/min (1 segundo/0,04 etapas de grado) de 3,0 a 40 grados 20. Se analizo un patron de alumina para comprobar la alineacion del instrumento. Las muestras se prepararon colocandolas en un portamuestras de cuarzo.

Ejemplo 8: Caracterizacion de la sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma B de polimorfo mediante difraccion de rayos X de polvo (PXRD).

El patron de difraccion de rayos X de polvo, que se muestra en la Figura 15, se obtuvo usando un difractometro de rayos X de polvo D8 Advance de Bruker AXS Ltd. equipado con optica de espejo Gobel, una etapa de calentamiento de muestra individual y un detector sensible a la posicion (PSD). Cada especie se irradio con rayos X K-alfai de cobre (longitud de onda = 1,5406 A) con el tubo de rayos X operado a 40 kV/40 mA. El analisis se llevo a cabo con el goniometro funcionando en el ajuste de modo continuo para una cuenta de 0,2 segundos por etapa de 0,014° en un intervalo de 3° a 35° 20. La medicion se llevo a cabo a 150 °C con la temperatura controlada usando un controlador de temperatura sycos-H-HOT de Ansyco.

Ejemplo 9: Caracterizacion de la sal de maleato del Compuesto 1, Forma B de polimorfo mediante resonancia magnetica nuclear en estado solido (RMNes).

Los espectros se recogieron a temperatura y presion ambiente en una sonda de CPMAS BL de 4 mm de Bruker- Biospin ubicada en un espectrometro de RMN DSX a 500 MHz (frecuencia de 1H) de Bruker-Biospin de calibre ancho. El rotor empaquetado se oriento con el angulo magico y se hizo girar a 15,0 kHz. El espectro en estado solido de 13C, que se muestra en la Figura 5, se recogio usando giro a angulo magico con polarizacion cruzada y desacoplamiento de proton (CPMAS). El tiempo de contacto de polarizacion cruzada se ajusto a 2,0 ms. Se aplico un campo de desacoplamiento de proton de aproximadamente 85 kHz. Se recogieron 4096 barridos con un retraso de reciclado de 14 segundos. Se uso como referencia para el espectro de carbono un patron externo de adamantano cristalino, ajustando su resonancia campo arriba a 29,5 ppm. El espectro en estado solido de 19F, que se muestra en la Figura 6, se recogio usando un experimento de giro a angulo magico con desacoplamiento de proton (MAS). Se aplico un campo de desacoplamiento de proton de aproximadamente 85 kHz. Se recogieron 128 barridos con un retraso de reciclado de 140 segundos. Se uso como referencia para el espectro de fluor un patron externo de acido trifluoroacetico (50 % v/v en H2O), ajustando su resonancia a -76,54 ppm.

Ejemplo 10: Caracterizacion de la sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo mediante resonancia magnetica nuclear en estado solido (RMNes).

Se empaquetaron fuertemente aproximadamente 80 mg de muestra en un rotor de ZrO2 de 4 mm. Los espectros se recogieron a temperatura y presion ambiente en una sonda de CPMAS BL de 4 mm de Bruker-Biospin ubicada en un espectrometro de RMN DSX a 500 MHz (frecuencia de 1H) de Bruker-Biospin de calibre ancho. El rotor empaquetado se oriento con el angulo magico y se hizo girar a 15,0 kHz. El espectro en estado solido de 13C, que se muestra en la Figura 11, se recogio usando giro a angulo magico con polarizacion cruzada y desacoplamiento de proton (CPMAS). El tiempo de contacto de polarizacion cruzada se ajusto a 2,0 ms. Se aplico un campo de

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desacoplamiento de proton de aproximadamente 85 kHz. Se recogieron 2048 barridos con un retraso de reciclado de 6 segundos. Se uso como referencia para el espectro de carbono un patron externo de adamantano cristalino, ajustando su resonancia campo arriba a 29,5 ppm. El espectro en estado solido de 19F, que se muestra en la Figura 12, se recogio usando un experimento de giro a angulo magico con desacoplamiento de proton (MAS). Se aplico un campo de desacoplamiento de proton de aproximadamente 85 kHz. Se recogieron 256 barridos con un retraso de reciclado de 28 segundos. Se uso como referencia para el espectro de fluor un patron externo de acido trifluoroacetico (50 % v/v en H2O), ajustando su resonancia a -76,54 ppm.

Ejemplo 11: Caracterizacion de los polimorfos del Compuesto 1 mediante calorimetria diferencial de barrido (DSC).

La calorimetria diferencial de barrido de los diversos polimorfos, que se muestra en la Figuras 2, 7, 13, y 24-27, se llevo a cabo usando un equipo TA Instruments Q1000 o un equipo Mettler Instruments DSC822. Las muestras (de 1 a 2 mg) se calentaron en un portamuestras de aluminio rizado desde 20 °C a 10 °C por minuto con una purga de gas nitrogeno, hasta tanto como aproximadamente 320 °C.

Ejemplo 12: Caracterizacion de los polimorfos del Compuesto 1 mediante adsorcion dinamica de vapor (DVS).

La higroscopicidad, que se muestra en la Figuras 8 y 14, se midio usando un Analizador de Adsorcion Automatizado modelo DVS-1, fabricado por Surface Measurements Systems Ltd. UK. Se expuso el solido (20-25 mg) a un entorno controlado de humedad relativa (% de HR) y temperatura (30 °C), y se registro el cambio de peso durante el tiempo. Se hizo variar la humedad en etapas de un 0 a un 90 % de HR en intervalos de un 15 % de HR. Se consiguio una tasa de adsorcion de un 0,0005 %/min promediada durante 10 min en cada humedad antes de la exposicion a la siguiente humedad en el metodo.

Ejemplo 13: Preparacion de una forma de dosificacion solida de la sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo.

La Forma A de polimorfo de sal de S-camsilato del Compuesto 1 se formulo en comprimidos de liberacion inmediata. La composicion formulada contenia los siguientes componentes:

Componente:: Cantidad/unidad: (%)

Polimorfo de Forma A de polimorfo de S-camsilato del Compuesto 1: 17,18

Celulosa microcristalina: 52,55

Fosfato dicalcico anhidro: 26,27

Almidon glicolato sodico (tipo A): 3

Estearato de magnesio: 1

Total:: 100

La composicion formulada se caracterizo mediante el patron de PXRD que se muestra en la Figura 16.

Se puede preparar una formulacion igual o similar que la indicada anteriormente usando polimorfos de sal de maleato, de un modo tal que se mantenga una cantidad igual o similar de concentracion de farmaco base libre en la formulacion de sal de maleato que en la formulacion anterior .

Ejemplo 14: Estabilidad fisica de la Forma B de polimorfo de maleato.

Se midio un patron de PXRD para la Forma B de polimorfo de maleato en: 1) un punto temporal inicial y 2): dos semanas despues de almacenamiento a 70 °C con un 75 % de humedad relativa (HR). El patron de PXRD de la Forma B de polimorfo de maleato no cambio significativamente despues de dos semanas de almacenamiento a 70 °C con un 75 % de humedad relativa. Esto demuestra que la Forma B de polimorfo de maleato existe en una forma fisicamente estable.

Ejemplo 15: Estabilidad fisica de la Forma A de polimorfo de S-camsilato.

Se midio un patron de PXRD para la Forma A de polimorfo de S-camsilato en: 1) un punto temporal inicial y 2): dos semanas despues de almacenamiento a 70 °C con un 75 % de humedad relativa (Hr). El patron de PXRd de la Forma A de polimorfo de S-camsilato no cambio significativamente despues de dos semanas de almacenamiento a 70 °C con un 75 % de humedad relativa. Esto demuestra que la Forma B de polimorfo de maleato existe en una forma fisicamente estable.

Aunque la invencion se ha ilustrado por referencia a realizaciones preferentes, los expertos en la materia

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reconoceran que se pueden realizar variaciones y modificaciones a traves de experimentacion de rutina y la practica de la invencion. De ese modo, la invencion no pretende quedar limitada por la descripcion precedente, sino definirse por las reivindicaciones anexas.

Ejemplo 16: Preparacion de una sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma C de polimorfo de S-camsilato.

Se preparo una suspension de la Forma A de polimorfo de S-camsilato (1 g) en alcohol isopropilico:agua (10 ml; 40:60 % v/v). La suspension se calento a 70 °C durante un periodo de 10 minutos para obtener una solucion. La solucion se enfrio a 25 °C para obtener una solucion supersaturada. Se anadieron alcohol isopropilico:agua (25 ml; 10:90 % v/v) y agua (30 ml). La solucion supersaturada resultante se transfirio a un evaporador rotatorio y el disolvente se retiro al vacio (50 mbar) a 70 °C. Se formo y se aislo un precipitado (0,6 g).

Ejemplo 17: Preparacion de una sal de 1R:1S-camsilato.

Se preparo una suspension del Compuesto 1 (1,5 g) en alcohol isopropilico:agua (25 ml; 40:60 % v/v). Se anadieron acido R-alcanforsulfonico (0,65 g) y acido S-alcanforsulfonico (0,65 g), en forma de una solucion, en agua (1,5 ml). La suspension se calento a 70 °C durante un periodo de 10 minutos. La solucion resultante se enfrio a 0 °C durante un periodo de 10 minutos. Cristalizo un solido despues de mantener esta solucion a una temperatura de 0 °C durante una hora. Esto dio como resultado la formacion de una suspension. Esta suspension se granulo durante un total de 36 horas. Los cristales se filtraron y se lavaron con agua y a continuacion se secaron durante una noche a 50 °C para proporcionar un polvo de color amarillo palido (1,9 g).

Ejemplo 18: Preparacion de una sal de 1R:9S-camsilato.

Se preparo una suspension del Compuesto 1 (1,5 g) en alcohol isopropilico:agua (25 ml; 40:60 % v/v). Se anadieron acido R-alcanforsulfonico (0,13 g) y acido S-alcanforsulfonico (1,17 g), en forma de una solucion, en agua (1,5 ml). La suspension se calento a 70 °C durante un periodo de 10 minutos. La solucion resultante se enfrio a 10 °C durante un periodo de 10 minutos. Cristalizo un solido despues de mantener esta solucion a una temperatura de 10 °C durante una hora. Esto dio como resultado la formacion de una suspension. Esta suspension se granulo durante un total de 48 horas. Los cristales se filtraron y se lavaron con agua y a continuacion se secaron durante una noche a 50 °C para proporcionar un polvo de color amarillo palido.

Ejemplo 19: Preparacion de una sal de 1R:3S-camsilato.

Se preparo una suspension del Compuesto 1 (1,5 g) en alcohol isopropilico:agua (25 ml; 40:60 % v/v). Se anadieron acido R-alcanforsulfonico (0,325 g) y acido S-alcanforsulfonico (0,975 g), en forma de una solucion, en agua (1,5 ml). La suspension se calento a 70 °C durante un periodo de 10 minutos. La solucion resultante se enfrio a 10 °C durante un periodo de 10 minutos. Cristalizo un solido despues de mantener esta solucion a una temperatura de 10 °C. Esto dio como resultado la formacion de una suspension. Esta suspension se granulo durante un total de 4 horas. Los cristales se filtraron y se lavaron con agua y a continuacion se secaron durante una noche a 50 °C para proporcionar un polvo de color amarillo palido.

Ejemplo 20: Preparacion de una sal de 1R:7S-camsilato.

Se preparo una suspension del Compuesto 1 (1,5 g) en alcohol isopropilico:agua (25 ml; 40:60 % v/v). Se anadieron acido R-alcanforsulfonico (0,16 g) y acido S-alcanforsulfonico (1,14 g), en forma de una solucion, en agua (1,5 ml). La suspension se calento a 70 °C durante un periodo de 10 minutos. La solucion resultante se enfrio a 10 °C durante un periodo de 10 minutos. Cristalizo un solido despues de mantener esta solucion a una temperatura de 10 °C. Esto dio como resultado la formacion de una suspension. Esta suspension se granulo durante un total de 4 horas. Los cristales se filtraron y se lavaron con agua y a continuacion se secaron durante una noche a 50 °C para proporcionar un polvo de color amarillo palido.

Ejemplo 21: Preparacion de una sal de R-camsilato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo de R-camsilato.

Se preparo una suspension del Compuesto 1 (1,5 g) en alcohol isopropilico:agua (25 ml; 40:60 % v/v). Se anadio acido R-alcanforsulfonico (1,3 g), en forma de una solucion, en agua (1,5 ml). La suspension se calento a 70 °C durante un periodo de 10 minutos. La solucion resultante se enfrio a 10 °C durante un periodo de 10 minutos. Cristalizo un solido despues de mantener esta solucion a una temperatura de 10 °C. Esto dio como resultado la formacion de una suspension. Esta suspension se granulo durante un total de 4 horas. Los cristales se filtraron y se lavaron con agua y a continuacion se secaron durante una noche a 50 °C para proporcionar un polvo de color amarillo palido.

Ejemplo 22: Caracterizacion de la sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma C de polimorfo, la sal de 1R:1S- camsilato, la sal de 1R:9S-camsilato, la sal de 1R:3S-camsilato, la sal de 1R:7S-camsilato, y la sal de R-camsilato del Compuesto 1, Forma A de polimorfo de R-camsilato mediante difraccion de rayos X de polvo (PXRD).

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Los patrones de difraccion de rayos X de polvo, que se muestran en la Figuras 18-23, se determinaron usando un difractometro de rayos X de polvo D4 de Bruker-AXS Ltd. equipado con un cambiador de muestras automatico, un goniometro theta-theta, rendija de divergencia de haz automatica, y un detector PSD Vantec-1. La muestra se preparo para el analisis por montaje, en una cavidad de bajo fondo, de la especie montada en una oblea de silicio. La especie se hizo girar mientras se irradiaba con rayos X K-alfai de cobre (longitud de onda = 1,5406 A) con el tubo de rayos X operado a 40 kV/35 mA. Los analisis se llevaron a cabo con el goniometro funcionando en el ajuste de modo continuo durante una cuenta de 0,2 segundos por etapa de 0,018° para un intervalo dos theta de 2° a 55°. Los picos se alinearon frente a los calculados para el patron de polvo simulado. Alternativamente, los picos se alinearon usando un material de referencia interno, tal como silice o corindon (AEO3), mezclado con la muestra en polvo antes del analisis.

Ejemplo 23: Caracterizacion de la sal de S-camsilato del Compuesto 1, Forma C de polimorfo, mediante resonancia magnetica nuclear en estado solido (RMNes).

Se empaquetaron fuertemente aproximadamente 80 mg de muestra en un rotor de ZrO2 de 4 mm. Los espectros se recogieron en condiciones ambientales en una sonda de CPMAS BL de 4 mm de Bruker-Biospin ubicada en un espectrometro de RMN DSX a 500 MHz (frecuencia de 1H) de Bruker-Biospin de calibre ancho. El rotor empaquetado se oriento con el angulo magico y se hizo girar a 15,0 kHz. El espectro en estado solido de 13C, que se muestra en la Figura 28, se recogio usando un experimento de giro a angulo magico con polarizacion cruzada y desacoplamiento de proton (CPMAS). El tiempo de contacto de polarizacion cruzada se ajusto a 2,0 ms. Se aplico un campo de desacoplamiento de proton de aproximadamente 85 kHz durante la adquisicion. Se recogieron un minimo de 2048 barridos con un retraso de reciclado de 7 segundos. Se uso como referencia para el espectro de carbono un patron externo de adamantano cristalino, ajustando su resonancia campo arriba a 29,5 ppm. El espectro en estado solido de 19F, que se muestra en la Figura 29, se recogio usando un experimento de giro a angulo magico con desacoplamiento de proton (MAS). Se aplico un campo de desacoplamiento de proton de aproximadamente 85 kHz durante la adquisicion. Se recogieron un minimo de 128 barridos con un retraso de reciclado de 30 segundos. Se uso como referencia para el espectro de fluor un patron externo de acido trifluoroacetico (50 % v/v en H2O), ajustando su resonancia a -76,54 ppm.

Ejemplo 24: Caracterizacion de la sal de 1R:1S-camsilato y la sal de 1R:9S-camsilato mediante resonancia magnetica nuclear en estado solido (RMNes).

Se empaquetaron fuertemente aproximadamente 80 mg de cada muestra en un rotor de ZrO2 de 4 mm. Los espectros se recogieron en condiciones ambientales en una sonda de CPMAS BL de 4 mm de Bruker-Biospin ubicada en un espectrometro de RMN DSX a 500 MHz (frecuencia de 1H) de Bruker-Biospin de calibre ancho. El rotor empaquetado se oriento con el angulo magico y se hizo girar a 15,0 kHz. Los espectros en estado solido de 13C, que se muestran en las Figuras 30 y 32, se recogieron usando un experimento de giro a angulo magico con polarizacion cruzada y desacoplamiento de proton (CPMAS). El tiempo de contacto de polarizacion cruzada se ajusto a 2,0 ms. Se aplico un campo de desacoplamiento de proton de aproximadamente 85 kHz durante la adquisicion. Se recogieron un minimo de 2048 barridos con un retraso de reciclado de 6 segundos. Se uso como referencia para los espectros de carbono un patron externo de adamantano cristalino, ajustando su resonancia campo arriba a 29,5 ppm. Los espectros en estado solido de 19F, que se muestran en las Figuras 31 y 33, se recogieron usando un experimento de giro a angulo magico con desacoplamiento de proton (MAS). Se aplico un campo de desacoplamiento de proton de aproximadamente 85 kHz durante la adquisicion. Se recogieron un minimo de 128 barridos con un retraso de reciclado de 30 segundos. Se uso como referencia para los espectros de fluor un patron externo de acido trifluoroacetico (50 % v/v en H2O), ajustando su resonancia a -76,54 ppm.

Ejemplo 25: Caracterizacion de las sales y los polimorfos del Compuesto 1 mediante espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR).

Los espectros de IR se adquirieron usando un espectrometro de FTIR Nexus de ThermoNicolet equipado con un accesorio de ATR de reflexion individual 'DurasampllR' (superficie de diamante sobre un sustrato de seleniuro de cinc) y un detector de KBr d-TGS. Los espectros se recogieron con una resolucion de 2 cm-1 y una coadicion de 512 barridos. Se uso apodizacion de Happ-Genzel. Debido a que los espectros de FT-IR se registraron usando ATR de reflexion individual, no se requirio ninguna preparacion de muestra. Por lo general, del uso de FT-IR mediante ATR hara que las intensidades relativas de las bandas de infrarrojo difieran de las observadas en un espectro de FT-IR mediante transmision que usa preparaciones de muestra en un disco de KBr o suspension espesa de nujol. Debido a naturaleza de FT-IR mediante ATR, las bandas con menor numero de onda son por lo general mas intensas que las de mayor numero de onda. El error experimental, a menos que se indique otra cosa, fue ± 2 cm-1.

Ejemplo 26: Caracterizacion de las sales y los polimorfos del Compuesto 1 mediante espectroscopia Raman por transformada de Fourier (FT-Raman).

Los espectros Raman se recogieron usando un espectrometro de FT-IR Vertex70 de Bruker con un modulo de Raman Ramll equipado con un laser de NdYAG a 1064 nm y un detector de LN-Germanio. Todos los espectros se registraron usando una resolucion de 2 cm-1 y una apodizacion de 4 terminos de Blackman-Harris. La potencia del

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laser fue de 250 mW y se coanadieron 1024 barridos.

Ejemplo 27: Preparacion de la forma amorfa de la sal de S-camsilato del Compuesto 1

Se preparo una solucion de la Forma A de polimorfo de S-camsilato (150 mg) en tBA:agua (50 ml; 60:40 % v/v) a temperatura ambiente. La solucion se congelo mediante agitacion por rotacion en un bano de hielo seco-acetona durante un periodo de 4-5 minutos para obtener una capa congelada espesa en los laterales del matraz de muestra. El condensador del liofilizador se enfrio a -100 °C y se conecto el vacio. El matraz de muestra con la solucion congelada se unio rapidamente al puerto de una valvula o camara de secado. Se creo vacio por apertura de la ventilacion de la camara. La forma amorfa de la sal de S-camsilato del Compuesto 1 se aislo despues de secado durante una noche a temperatura ambiente.

Ejemplo 28: Caracterizacion de la forma amorfa de la sal de S-camsilato del Compuesto 1 mediante difraccion de rayos X de polvo (PXRD).

El patron de difraccion de rayos X de polvo se obtuvo usando un difractometro de rayos X de polvo D4 de Bruker- AXS Ltd. equipado con un cambiador de muestras automatico, un goniometro theta-theta, rendija de divergencia de haz automatica, y un detector LynxEye. La muestra se preparo para el analisis por montaje, en una cavidad de bajo fondo, de la especie montada en una oblea de silicio. La especie se hizo girar mientras se irradiaba con rayos X K- alfai de cobre (longitud de onda = 1,5406 Angstroms) con el tubo de rayos X operado a 40 kV/40 mA. Los analisis se llevaron a cabo con el goniometro funcionando en el ajuste de modo continuo durante una cuenta de 0,3 segundos por etapa de 0,020° para un intervalo dos theta de 3° a 40°. El difractograma de PXRD, que se muestra en la Figura 34, exhibe un pico ancho que tiene una base que se extiende de aproximadamente 5° 20 a aproximadamente 40° 20.

Ejemplo 29: Caracterizacion de la forma amorfa de la sal de S-camsilato del Compuesto 1 mediante resonancia magnetica nuclear en estado solido (RMNes).

Se empaquetaron fuertemente aproximadamente 80 mg de muestra en un rotor de ZrO2 de 4 mm. Los espectros se recogieron en condiciones ambientales en una sonda de CPMAS BL de 4 mm de Bruker-Biospin ubicada en un espectrometro de RMN DSX a 500 MHz (frecuencia de 1H) de Bruker-Biospin de calibre ancho. El rotor empaquetado se oriento con el angulo magico y se hizo girar a 15,0 kHz. El rotor se enfrio con una corriente directa de nitrogeno que tenia una temperatura de salida de 0 °C. El espectro en estado solido de 13C, que se muestra en la Figura 35, se recogio usando un experimento de giro a angulo magico con polarizacion cruzada y desacoplamiento de proton (CPMAS). El tiempo de contacto de polarizacion cruzada se ajusto a 2,0 ms. Se aplico un campo de desacoplamiento de proton de aproximadamente 85 kHz durante la adquisicion. Se recogieron 10240 barridos con un retraso de reciclado de 5,5 segundos. Se uso como referencia para el espectro de carbono un patron externo de adamantano cristalino, ajustando su resonancia campo arriba a 29,5 ppm. El espectro en estado solido de 19F, que se muestra en la Figura 36, se recogio usando un experimento de giro a angulo magico con desacoplamiento de proton (MAS). Se aplico un campo de desacoplamiento de proton de aproximadamente 85 kHz durante la adquisicion. Se recogieron 512 barridos con un retraso de reciclado de 5,5 segundos. Se uso como referencia para el espectro de fluor un patron externo de acido trifluoroacetico (50 % v/v en H2O), ajustando su resonancia a - 76,54 ppm.

Ejemplo 30: Caracterizacion de la forma amorfa de la sal de S-camsilato del Compuesto 1 mediante espectroscopia Raman.

Los espectros Raman se recogieron usando un accesorio de FT-Raman Nicolet NXR unido al banco de FT-IR. El espectrometro se equipo con un laser de Nd:YAG a 1064 nm y un detector de germanio enfriado con nitrogeno liquido. Antes de la adquisicion de los datos, se llevaron a cabo verificaciones del rendimiento y la calibracion del instrumento usando poliestireno. Las muestras se analizaron en tubos de vidrio de RMN que se hicieron girar durante la recogida espectral. Los espectros se recogieron usando una potencia de laser de 0,5 W y 100 barridos coanadidos. El intervalo de recogida fue 3700-300 cm-1. Todos los espectros se registraron usando una resolution de 4 cm-1 y apodizacion de Happ-Genzel.

Se registraron dos espectros distintos para cada muestra, que posteriormente se promediaron y la intensidad se normalizo antes de la selection de picos. Los picos se identificaron manualmente usando el software Thermo Nicolet Omnic 7.3a. La position de los picos se selecciono en el maximo del pico, y los picos solo se identificaron como tales si tenian pendiente a cada lado; no se incluyeron los hombros en los picos. La posicion de pico se redondeo al numero entero mas cercano.

Ejemplo 31: Caracterizacion de la forma amorfa de la sal de S-camsilato del Compuesto 1 mediante calorimetria diferencial de barrido (DSC).

La calorimetria diferencial de barrido (DSC), que se muestra en la Figura 38, se llevo a cabo con un equipo TA DSC (Q1000). Se pesaron muestras de aproximadamente 5 mg en portamuestras de aluminio hermeticos de Perkin Elmer

(40 ^l). La medicion de la temperatura de transicion vftrea (Tg) se llevo a cabo a una velocidad de calentamiento de 2 °C/minuto con una amplitud de 1 °C y una frecuencia de 100 segundos en el intervalo de -50 a 200 °C. La purga de nitrogeno fue de 50 ml/minuto a menos que se indique otra cosa. La temperatura se calibro usando indio.

5 La Tg de 156,5 °C obtenida es el punto medio de la transicion de etapa en la altura media de la senal de vuelta. Tg puede cambiar en funcion del contenido de agua y/o disolvente.

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REIVINDICACIONES

1. Una sal de camsilato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona.
2. La sal de la reivindicacion 1, en donde la sal es cristalina.
3. La sal de la reivindicacion 1, en donde la sal es una sal anhidra cristalina.
4. La sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el camsilato es S-camsilato.
5. La sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el camsilato es R-camsilato.
6. La sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la sal tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende uno o mas o dos o mas o tres picos con angulos de difraccion (20) seleccionados entre el grupo que consiste en 12,2 ± 0,2, 14,8 ± 0,2 y 22,4 ± 0,2, en donde dicho patron de difraccion de rayos X de polvo se obtiene usando rayos X K-alfai de cobre con una longitud de onda de 1,5406 Angstroms.
7. La sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la sal tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende uno o mas desplazamientos quimicos de 13C seleccionados entre el grupo que consiste en 213,4 ± 0,2, 171,8 ± 0,2, y 17,3 ± 0,2 ppm.
8. La sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la sal tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende uno o mas desplazamientos quimicos de 19F seleccionados entre el grupo que consiste en -118,9 ± 0,2 y -119,7 ppm ± 0,2.
9. La sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la sal tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende uno o mas o dos o mas o tres picos con angulos de difraccion (20) seleccionados entre el grupo que consiste en 12,2 ± 0,2, 14,8 ± 0,2 y 22,4 ± 0,2 obtenidos usando rayos X K-alfai de cobre con una longitud de onda de 1,5406 Angstroms; un espectro de RMN en estado solido que comprende uno o mas o dos o mas o tres desplazamientos quimicos de 13C seleccionados entre el grupo que consiste en 213,4 ± 0,2, 171,8 ± 0,2, y 17,3 ± 0,2 ppm; y un espectro de RMN en estado solido que comprende uno o mas o dos desplazamientos quimicos de 19F seleccionados entre el grupo que consiste en -118,9 ± 0,2 y -119,7 ppm ± 0,2.
10. La sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la sal es un polimorfo basicamente puro de la Forma A de polimorfo de S-camsilato.
11. La sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la sal es un polimorfo basicamente puro de la Forma B de polimorfo de S-camsilato o un polimorfo basicamente puro de la Forma C de polimorfo de S-camsilato.
12. Sal de maleato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona.
13. La sal de la reivindicacion 12, en donde la sal es cristalina.
14. La sal de la reivindicacion 12, en donde la sal es una sal anhidra cristalina.
15. La sal de una cualquiera de las reivindicaciones 12-14, en donde la sal tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos con angulos de difraccion (20) de 6,0 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, y 21,7 ± 0,2, en donde dicho patron de difraccion de rayos X de polvo se obtiene usando rayos X K-alfai de cobre con una longitud de onda de

1.5406 Angstroms.
16. La sal de una cualquiera de las reivindicaciones 12-15, en donde la sal es un polimorfo basicamente puro de la Forma A de polimorfo de maleato.
17. La sal de una cualquiera de las reivindicaciones 12-14, en donde la sal tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos con angulos de difraccion (20) de 7,5 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, y 24,3 ± 0,2, en donde dicho patron de difraccion de rayos X de polvo se obtiene usando rayos X K-alfai de cobre con una longitud de onda de

1.5406 Angstroms.
18. La sal de una cualquiera de las reivindicaciones 12-14 y 17, en donde la sal tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende uno o mas desplazamientos quimicos de 13C seleccionados entre el grupo que consiste en 171,3 ± 0,2, 112,4 ± 0,2, y 43,8 ± 0,2 ppm.
19. La sal de una cualquiera de las reivindicaciones 12-14 y 17-18, en donde la sal tiene un espectro de RMN en estado solido que comprende un desplazamiento quimico de 19F a -123,1 ppm ± 0,2.
20. La sal de una cualquiera de las reivindicaciones 12-14 y 17-19, en donde la sal tiene un patron de difraccion de

rayos X de polvo que comprende: uno o mas o dos o mas o tres picos con angulos de difraccion (20) seleccionados entre el grupo que consiste en 7,5 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, y 24,3 ± 0,2 obtenidos usando rayos X K-alfai de cobre con una longitud de onda de 1,5406 Angstroms; un espectro de RMN en estado solido que comprende uno o mas o dos o mas o tres desplazamientos quimicos de 13C seleccionados entre el grupo que consiste en 171,3 ± 0,2, 112,4 ± 0,2, 5 y 43,8 ± 0,2 ppm; y un espectro de RMN en estado solido que comprende un desplazamiento quimico de 19F a -123,1 ± 0,2 ppm.
21. La sal de una cualquiera de las reivindicaciones 12-14 y 17-20, en donde la sal es un polimorfo basicamente puro de la Forma B de polimorfo de maleato.

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22. Una composicion farmaceutica que comprende la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-21.
23. La sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-21 o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 22 para su uso en un metodo para tratar una patologia de un mamifero mediada por la actividad de poli(ADP-ribosa)

15 polimerasa, comprendiendo el metodo administrar a un mamifero que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de dicha sal o dicha composicion farmaceutica.
24. La sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-21 o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 22 para su uso en un metodo para tratar cancer en un mamifero, comprendiendo el metodo administrar al mamifero una

20 cantidad terapeuticamente eficaz de dicha sal o dicha composicion farmaceutica.
25. Uso de una sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de cancer.

25 26. Proceso para la preparacion de una sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-21.
27. El proceso de la reivindicacion 26, en el que la sal es una sal polimorfica y esta basicamente exenta de otras formas polimorficas de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona.