ES2608004T3 - Método mediante catálisis por transferencia de fase - Google Patents

Método mediante catálisis por transferencia de fase Download PDF

Info

Publication number
ES2608004T3
ES2608004T3 ES12195263.4T ES12195263T ES2608004T3 ES 2608004 T3 ES2608004 T3 ES 2608004T3 ES 12195263 T ES12195263 T ES 12195263T ES 2608004 T3 ES2608004 T3 ES 2608004T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alcohol
phase
hydroxide
organic
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12195263.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Tinka STANEVA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
WORWAG PHARMA & CO KG GmbH
Original Assignee
Worwag Pharma & Co KG GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Worwag Pharma & Co KG GmbH filed Critical Worwag Pharma & Co KG GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2608004T3 publication Critical patent/ES2608004T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Método para la preparación de un compuesto con la fórmula (I): **Fórmula** donde R es un radical alifático y/o aromático, caracterizado por el hecho de que 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazo-lin-2-il)-aminopirimidina y un alcohol se hacen reaccionar en presencia de un catalizador de transferencia de fase y de que el alcohol se usa en combinación con al menos otro disolvente orgánico.

Description

10
15
Metodo mediante catalisis por transferencia de fase Campo de la invencion y estado de la tecnica
imagen1
donde R es un radical alifatico y/o aromatico.
[0002] Moxonidina (4-cloro-N-(imidazolidin-2-ilideno)-6-metoxi-2-metil-pirimidin-5-amina) tiene la formula estructural (la) como se representa en el esquema 1 a continuacion y se usa como farmaco antihipertensivo.
imagen2
[0003] La Moxonidina fue aprobada para su uso en Alemania en 1991 y esta disponible comercialmente actualmente 20 en Europa, por ejemplo en Alemania, Austria y Reino Unido.
25
[0004] US 4,323,570 describe un metodo de preparacion de Moxonidina (la) mediante la reaccion de 4,6-dicloro-2- metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)aminopirimidina de la formula (II) con aproximadamente 2 equivalentes de metoxido de sodio en metanol bajo reflujo, como se representa en el esquema 2.
imagen3
Esquema 2
[0005] Sin embargo, esta preparacion tiene el inconveniente principal de que el metoxido de sodio en ebullicion es 30 altamente corrosivo y toxico.
Ademas, de acuerdo con US 4,323,570, la Moxonidina se puede obtener por cristalizacion de nitrometano, que es tambien un reactivo toxico.
5
10
15
20
25
30
35
40
[0006] CZ 294 649 B6 describe un metodo de preparacion de Moxonidina a partir de 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2- imidazolin-2-il)aminopirimidina por reaccion de metanolisis utilizando una cantidad bimolar de carbonatos de metal alcalino, exempli gratia carbonato potasico a 47 °C a 52 °C o bicarbonato sodico a 65 °C.
[0007] EP 1 873 151 A1 describe un metodo mejorado para la preparacion de Moxonidina con hidroxidos de metal alcalino, carbonatos y bicarbonatos usando condiciones mas suaves (ambiente a temperature de reflujo y bajo exceso molar de la base).
Por un lado, los hidroxidos de metal alcalino, los carbonatos y los bicarbonatos son menos corrosivos y toxicos.
Por otro lado, la reaccion se desarrolla en la suspension y requiere adicionalmente disolucion en acido acetico (para obtener una solucion) y precipitacion con hidroxido amonico.
[0008] DE 29 37 023 A1 describe 5-(2-imidazolin-2-il)-aminopirimidinas sustituidas de formula general (III) como se representa en el esquema 3
imagen4
donde R1, R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, representan un atomo de hidrogeno o halogeno, un grupo alcoxi, alquiltio o alquilo con 1 a 4 atomos de carbono o un grupo cicloalquilo con 3 a 5 atomos de carbono, donde al menos uno de los sustituyentes R1, R2 y R3 representa un grupo alquiltio o cicloalquilo, y R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alifatico o aromatico de acilo, al igual que sus sales de adicion de acido aceptables fisiologicamente.
[0009] DE 28 49 537 A1 tambien describe 5-(2-imidazolin-2-il)-aminopirimidinas sustituidas de formula general (III) como se representa en el esquema 3, donde R1, R2 y R3, que puede ser iguales o diferentes, representan un atomo de hidrogeno o halogeno, un grupo alcoxi o alquilo con 1 a 4 atomos de carbono y R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alifatico o aromatico de acilo al igual que sus sales de adicion de acido aceptables fisiologicamente.
[0010] WO 2009/112954 A2 describe procesos para la preparacion de compuestos de etilenglicol sulfonamida sustancialmente puros.
Objeto y solucion
[0011] Visto lo anteriormente mencionado, el objeto subyacente la presente invencion es proporcionar un metodo para la preparacion de compuestos correspondientes a la formula (I), que en particular evita los inconvenientes conocidos del estado de la tecnica utilizando el ejemplo de la Moxonidina.
[0012] Este objeto es resuelto por un metodo con las caracterfsticas de la reivindicacion independiente 1.
Las formas de realizacion preferidas se reflejan en las reivindicaciones dependientes 2 a 15.
La redaccion de todas reivindicaciones se hace en la presente por referencia explfcita al contenido de la descripcion.
imagen5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
donde R es un radical alifatico y/o aromatico.
[0014] El metodo esta especialmente caracterizado en que se hace reaccionar 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2- imidazolin-2-il)-aminopirimidina y un alcohol en presencia de un catalizador de transferencia de fase.
[0015] En otras palabras, la reaccion entre 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina y un alcohol se realiza mediante un catalizador de transferencia de fase, produciendo asf un compuesto que tiene la formula (I).
[0016] En cuanto a la preparacion de un compuesto con la formula, (I) sorprendentemente resulto que la aplicacion de catalisis por transferencia de fase requiere condiciones de reaccion significativamente menos fuertes y produce adicionalmente los compuestos deseados en altos rendimientos y altas purezas.
[0017] La catalisis por transferencia de fase en si misma es una tecnica prominente para la sfntesis qufmica.
A ese respecto, como ejemplo se hace referencia a Makosza, B. Serafinowa, Rocz.Chem., 39,1223 (1965); M. Makosza, W. Wawrzyewicz, Tetrahedron Lett., 4659 (1969); A. Brandstrom, K. Gustavii, Acta Chem. Scand., 23, 1215 (1969); C. M. Starks, J. Am. Soc., 93, 195 (1971); J. Jarrosse, C. R. Acad. Sci. Ser. C, 232, 1424 (1951)) y H. H. Freedman y R. A. Dubois, Tetrahedron Lett., 1975, 3251.
[0018] Sin embargo, hasta el momento, segun el conocimiento del inventor, la catalisis de transferencia de fase no ha sido aplicada a la produccion de un compuesto con la formula (I).
[0019] El inventor reprodujo los ejemplos 10 a 12 como se describe en EP 1 873 151 A1 y pudo confirmar que la preparacion de Moxonidina se llevo a cabo en suspension durante todo el tiempo de la reaccion.
Ademas, tal y como se menciona al principio, pudo confirmarse que para el aislamiento de la Moxonidina fue necesario anadir acido acetico a medio de metanol para obtener una solucion.
Sin embargo, bajo estas circunstancias, no pudo usarse metanol nuevamente y tuvo que ser desechado.
Ademas, resulto que para la precipitacion de Moxonidina, la adicion de hidroxido amonico fue necesaria.
Ademas, si la 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina inicial era coloreada, el producto final (Moxonidina) tambien era coloreado.
Para la decoloracion de la Moxonidina fue necesario anadir carbon activado cuando todo estaba disuelto, calentar la solucion durante alrededor de una media hora y luego filtrar.
Ademas, la Moxonidina obtenida asf contuvo las impurezas 4,6-dimetoxi-2-metil-5-(2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina de formula (IV) y 4,6-dicloro-2-metil-5-(2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina de formula (V) como se representa en el esquema 4 (y como se describe en los ejemplos de referencia 1, 2 y 3 de EP 1 873 151 A1 respectivamente) en una cantidad de 0,7 % a 1 %.
imagen6
Esquema 4
[0020] En cambio, la presente invencion permite ventajosamente la preparacion de compuestos que tienen la formula (I) de una manera particularmente viable economicamente, rapida, muy simple y respetuosa con el medio ambiente, asf como una obtencion de altos rendimientos, particularmente mas del 90 % y una pureza muy distintiva, particularmente de mas del 99,5 %.
[0021] Sin desear quedar limitado por ninguna teorfa, el mecanismo subyacente el metodo segun la presente invencion se basa en que, mediante el cation del catalizador de transferencia de fase, se transfieren iones de alcoholato de una fase acuosa a una fase organica.
Los iones de alcoholato luego sustituyen los atomos de cloro en la posicion 6 del anillo de pirimidina de 4,6-dicloro-2- metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina basandose en una sustitucion nucleofflica, produciendo de este modo compuestos que tienen la formula (I).
[0022] En una forma de realizacion preferida, el alcohol se usa en combinacion con al menos otro disolvente organico que es no soluble o mezclable en agua.
En otras palabras, la reaccion es preferiblemente llevada a cabo utilizando una mezcla de disolventes del alcohol y al menos otro disolvente organico que no es soluble o mezclable en agua.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0023] El al menos otro disolvente organico se puede seleccionar del grupo consistente en cloruro de metileno, cloroformo, benceno, eter dietflico, diisopropileter, eter de petroleo y mezclas de los mismos.
[0024] En una forma de realizacion preferida, el alcohol se usa en combinacion con cloruro de metileno.
[0025] El sustituyente R de la formula (I) se puede seleccionar del grupo consistente en un radical alifatico lineal (es decir no ramificado), un radical alifatico ramificado, un radical alifatico cfclico y un radical alifatico halogenado.
[0026] El radical alifatico puede ademas ser seleccionado del grupo consistente en radicales alquilo, radicales alquenilo y radicales alquinilo.
[0027] Preferiblemente, R es un radical alquilo. Por ejemplo, R se puede seleccionar del grupo consistente en radical metilo, radical etilo, radical n-propilo, radical 2-propilo, radical n-butilo, radical tert. butilo, radical n-pentilo, radical n- hexilo, radical ciclohexilo, radical alilo, radical 3-buteno, radical 2-propino, radical 3-butino, radical 2-butino, radical 4- pentino y combinaciones de los mismos.
[0028] Segun una forma de realizacion especialmente preferida, R es un radical de metilo.
[0029] En combinacion o alternativamente, R se puede seleccionar del grupo consistente en un radical aromatico lineal (es decir no ramificado), en particular un radical aromatico alquilo lineal, un radical aromatico ramificado, en particular un radical aromatico alquilo ramificado, un radical aromatico cfclico, un radical nitrato aromatico, un radical aromatico halogenado y combinaciones de los mismos.
[0030] Ademas, R puede ser un radical con fracciones alifaticas y aromaticas.
[0031] Conforme a las formas de realizacion descritas en los parrafos precedentes, el alcohol usado para la reaccion se puede seleccionar del grupo consistente en un alcohol alifatico lineal (es decir no ramificado), un alcohol alifatico ramificado, un alcohol alifatico cfclico y un alcohol alifatico halogenado.
[0032] El alcohol alifatico puede ademas ser seleccionado del grupo consistente en alcanol, alquenol y alquinol.
[0033] Preferiblemente, el alcohol es seleccionado del grupo consistente en metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, tert. butanol, n-pentanol, n-hexanol, ciclohexanol, alcohol de alilo, 3-buten-1-ol, 2-propin-1-ol, 3-butin-1-ol, 2-butin-1-ol, 4-pentin-1-ol y combinaciones de los mismos.
El metanol es especialmente preferido.
[0034] En combinacion o alternativamente, el alcohol se puede seleccionar del grupo consistente en un alcohol aromatizado lineal (es decir no ramificado), en particular un alcohol aromatizado alquilo lineal, un alcohol aromatizado ramificado, en particular un alcohol aromatizado alquilo ramificado, un alcohol aromatizado cfclico, un alcohol nitrato aromatizado, un alcohol aromatizado halogenado y combinaciones de los mismos.
[0035] Ademas, el alcohol puede tener fracciones alifaticas y aromaticas.
[0036] En una forma de realizacion preferida, el compuesto con la formula (I) es una 4-cloro-N-(imidazolidin-2-
ilideno)-6-alcoxi-2-metil-pirimidin-5-amina, en particular seleccionada del grupo consistente en 4-cloro-N- (imidazolidin-2-ilideno)-6-metoxi-2-metil-pirimidin-5-amina, 4-cloro-N-(imidazolidin-2-ilideno)-6-etoxi-2-metil-pirimidin- 5-amina, 4-cloro-N-(imidazolidin-2-ilideno)-n-propoxi-2-metil-pirimidin-5-amina, 4-cloro-N-(imidazolidin-2-ilideno)-6- isopropoxi-2-metil-pirimidin-5-amina, 4-cloro-N-(imidazolidin-2-ilideno)-6-butoxi-2-metil-pirimidin-5-amina, 4-cloro-N- (imidazolidin-2-ilideno)-6-pentoxi-2-metil-pirimidin-5-amina, 4-cloro-N-(imidazolidin-2-ilideno)-6-hexoxi-2-metil-
pirimidin-5-amina y 4-cloro-N-(imidazolidin-2-ilideno)-6-ciclohexoxi-2-metil-pirimidin-5-amina.
[0037] En una forma de realizacion especialmente preferida, el compuesto que se ha de preparar es Moxonidina (4- cloro-N-(imidazolidin-2-ilidene)-6-metoxy-2-metil-pyrimidin-5-amina), esto es, R de la formula (I) es un radical de metilo, y el alcohol es metanol que se hace reaccionar con 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)- aminopirimidina.
[0038] El catalizador de transferencia de fase es preferiblemente seleccionado del grupo consistente en sal de amonio cuaternario, sal de fosfonio, eter corona, eter corona aza, criptando, molecula acflica analoga para corona eter, por ejemplo oligoetilenglicol y/o polietilenglicol, y mezclas de los mismos.
[0039] Mas especfficamente, el catalizador de transferencia de fase se puede seleccionar del grupo consistente en sal de alquilamonio, sal de alquilarilamonio y mezclas de las mismas, particularmente del grupo consistente en sal de tetraalquilamonio, sal de trialquilarilamonio tal como sal de trialquilbenzilamonio y mezclas de las mismas.
[0040] En una forma de realizacion diferente o alternativa, el catalizador de transferencia de fase puede ser una sal
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de amonio cuaternario que es seleccionado del grupo consistente en cloruro de tetrametilamonio, bromuro de tetrametilamonio, hidroxido de tetrametilamonio, nitrato de tetrametilamonio, perclorato de tetrametilamonio, hexafluorofosfato de tetrametilamonio, tetrafluoroborato de tetrametilamonio, cloruro de tetraetilamonio, bromuro de tetraetilamonio, hidroxido de tetraetilamonio, nitrato de tetraetilamonio, perclorato de tetraetilamonio, tetrafluoroborato de tetraetilamonio, p-toluensulfonato de tetraetilamonio, cloruro de trietilmetilamonio, bromuro de trimetilhexilamonio, cloruro de trimetilpentilamonio, bromuro de trimetilpentilamonio, yoduro de trimetilpentilamonio, metosulfato de trimetilpentilamonio, cloruro de trimetilbenzilamonio, bromuro de trimetilbenzilamonio, yoduro de trimetilbenzilamonio, hidroxido de trimetilbenzilamonio, nitrato de trimetilbenzilamonio, hexafluorofosfato de trimetilbenzilamonio, bromuro de trimetilbutilamonio, bromuro de trimetiloctilamonio, bromuro de trimetidecilamonio, cloruro de trietilbenzilamonio, bromuro de trietilbenzilamonio, hidroxido de trietilbenzilamonio, tetrafluoroborato de trietilbenzilamonio, cloruro de trimetildodecilamonio, bromuro de trimetildodecilamonio, cloruro de trimetiltetradecilamonio, bromuro de trimetiltetradecilamonio, bromuro de trimetilhexadecilamonio, bromuro de dimetildi(n-decil)amonio, cloruro de dimetil-diestearilamonio, bromuro de dimetilhexadeciletilamonio, cloruro de tri(-n- propil)benzilamonio, cloruro de tetra-n-propilamonio, bromuro de tetra-n-propilamonio, yoduro de tetra-n- propilamonio, hidroxido de tetra-n-propilamonio, hidrogenosulfato de tetra-n-propilamonio, cloruro de tri-n- butilmetilamonio, bromuro de tri-n-butilmetilamonio, cloruro de tetra-n-butilamonio, bromuro de tetra-n-butilamonio, yoduro de tetra-n-butilamonio, hidroxido de tetra-n-butilamonio, nitrato de tetra-n-butilamonio, perclorato de tetra-n- butilamonio, acetato de tetra-n-butilamonio, fosfato de tetra-n-butilamonio, hexafluorofosfato de tetra-n-butilamonio, sulfato de hidrogeno de tetra-n-butilamonio, sulfato de tetra-n-butilamonio, trifluorometanosulfonato de tetra-n- butilamonio, cloruro de tri-n-butilbenzilamonio, bromuro de tri-n-butilbenzilamonio, yoduro de tri-n-butilbenzilamonio, yoduro de tetra-n-pentilamonio, bromuro de tetra-n-hexilamonio, yoduro de tetra-n-hexilamonio, perclorato de tetra-n- hexilamonio, bromuro de tetra-n-heptilamonio, yoduro de tetra-n-heptilamonio, tetra-n-octilamonium bromuro, yoduro de tetra-n-dodecilammonio, yoduro de tetra-n-octadecilamonio, cloruro de tri-n-octilmetilamonio (segun esta disponible comercialmente con el nombre Aliquat 336), cloruro de tri-n-nonilmetilamonio, cloruro de tri-n- decilmetilamonio, (1-hexadecilo) monohidrato de cloruro de piridina, (1-hexadecilo) monohidrato de bromuro de piridina y mezclas de los mismos.
[0041] En una forma de realizacion diferente o alternativa, el catalizador de transferencia de fase puede ser una sal
de fosfonio seleccionada del grupo consistente en cloruro de bis(trifenilfosforaniliden)amonio, (bromuro de 1- hexadecil)tri-n-butilfosfonio, bromuro de tetra-n-butilfosfonio, cloruro de tetrafenilfosfonio, bromuro de
tetrafenilfosfonio, yoduro de tetrafenilfosfonio, tetrafluoroborato de tetrafenilfosfonio, hexafluoroantimonato de tetrafenilfosfonio, (cloruro de trifenilmetil)trifenilfosfonio y mezclas de los mismos.
[0042] Un ejemplo para una mezcla adecuada de sales de amonio cuaternario es una mezcla de cloruro de tri-n- octilmetilamonio, cloruro de tri-n-nonilmetil-amonio y cloruro de tri-n-decilmetilamonio.
Tal mezcla esta comercialmente disponible bajo el nombre Adogen 464.
[0043] En una forma de realizacion diferente o alternativa, el catalizador de transferencia de fase puede ser un eter de corona seleccionado del grupo consistente en benzo-15-corona-5, benzo-18-corona-6,12-corona-4,15-corona- 5,18-corona-6, ciclohexano-15-corona-5; dibenzo-18-corona-6,4'.4",(5")-di-tert-butildibenzo-18-corona-6, diciclohexano-18-corona-6,2-hidroximetil-12-corona-4,2-hidroximetil-15-corona-5,2-hidroximetil-18-corona-6,4- nitrobenzo-15-corona-5,4-nitrobenzo-18-corona-6 y mezclas de los mismos.
[0044] En una forma de realizacion diferente o alternativa, el catalizador de transferencia de fase puede ser un eter corona aza seleccionado del grupo consistente en tetrahidrocloruro de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (tetrahidrocloruro de cicleno ), 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (cyclam), 1,4,8,11 -tetrametil-1,4,8,11- tetraazaciclotetradecano, 1,7,10,16-tetraoxa-4,13-diazaciclo-octadecano, 1,4,10,13-tetracia-7,16-diazaciclooctano y mezclas de los mismos.
[0045] En una forma de realizacion diferente o alternativa, el catalizador de transferencia de fase puede ser un oligoetilenoglicol y/o un polietilenglicol seleccionado del grupo consistente en pentaetileno glicol, hexaetileno glicol, polietilenglicol, en particular polietilenglicol 200, polietilenglicol 400, polietilenglicol 600 y/o polietilenglicol 1000, tris(3,6-dioxaheptil)amina (TDA-1) y mezclas de los mismos.
[0046] Preferiblemente, el catalizador de transferencia de fase se usa en una cantidad de 0,05 mol % a 5,0 mol%, en particular 0,3 mol % a 3,0 mol%, preferiblemente 0,1 mol % a 1,0 mol%, mas preferiblemente 0,1 mol%, por un mol de 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina.
[0047] En otra forma de realizacion, se disuelve 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina en una mezcla de disolventes del alcohol y preferiblemente al menos otro disolvente organico no soluble en agua para producir una solucion organica.
Con respecto al al menos otro disolvente organico, se hace referencia a la descripcion precedente.
[0048] La 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina se puede usar por ejemplo con una pureza de 87 % (sin purificacion adicional antes de su uso).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0049] En otra forma de realizacion, una mezcla del alcohol y preferiblemente al menos otro disolvente organico (que sea insoluble en agua) se usa en una cantidad de 120 ml por 5 g de 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolin2-il)- aminopirimidina.
[0050] El catalizador de transferencia de fase es preferiblemente anadido a la solucion organica tal y como se menciona en las formas de realizacion precedentes.
[0051] Sin embargo, tambien puede estar dentro del campo de la presente invencion el proporcionar una solucion organica que - desde el principio - contenga el catalizador de transferencia de fase, es decir, proporcionar una solucion organica que contenga desde el principio un catalizador de transferencia de fase junto con 4,6-dicloro-2- metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina, el alcohol y preferiblemente al menos otro disolvente organico que no es soluble en agua.
[0052] Alternativamente, tambien puede estar dentro del campo de la invencion anadir el catalizador de transferencia de fase a una solucion acuosa que sera mas detallada a continuacion.
0053] En otra forma de realizacion, la reaccion entre la 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)- aminopirimidina y el alcohol se provoca en la presencia de una base inorganica.
[0054] Preferiblemente, la base inorganica es un hidroxido metalico, en particular seleccionado del grupo consistente en hidroxido de metal alcalino, hidroxido de metal alcalinoterreo y mezclas de los mismos.
[0055] Mas especfficamente, la base inorganica se puede seleccionar del grupo consistente en hidroxido de litio, hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de cesio, hidroxido barico, hidroxido de magnesio, hidroxido calcico, hidroxido de estroncio y mezclas de los mismos.
[0056] Preferiblemente, la base inorganica se proporciona en forma de una solucion acuosa (es decir una solucion acuosa que contiene la base inorganica).
[0057] La solucion acuosa puede contener la base inorganica en una cantidad de 10 % en peso a 52 % en peso, en particular 20 % en peso a 51 % en peso, preferiblemente 40 % en peso a 50 % en peso, mas preferiblemente 50 % en peso, respecto al peso total de la solucion acuosa.
[0058] En otra forma de realizacion, la solucion acuosa se anade a una solucion organica tal y como se menciona en las formas de realizacion precedentes, donde la solucion organica preferiblemente contiene adicionalmente el catalizador de transferencia de fase, formando asf un sistema de dos fases de una fase organica y una fase acuosa.
[0059] En una forma de realizacion conveniente, la reaccion se produce en la solucion.
Esto acelera de manera ventajosa la velocidad de reaccion.
[0060] En otra forma de realizacion, se aplica calor para la preparacion de los compuestos con la formula (I).
Por ejemplo, la reaccion se puede llevar a cabo a un rango de temperatura de 10 °C a 50 °C, en particular 18 °C a 40 °C, preferiblemente 30 °C a 35 °C.
[0061] En otra forma de realizacion, la 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina y el alcohol se hacen reaccionar durante 0,5 h a 5 h, en particular 1 h a 4 h, preferiblemente 2 h a 3 h.
[0062] Ademas, la 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina y el alcohol se pueden hacer reaccionar hasta completar el consumo de 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)aminopirimidina y/o de productos derivados y productos intermedios no deseados, respectivamente, tal como 4,6-dicloro-2-metil-5-(2- imidazolin-2-il)-aminopirimidina (ver formula (V)).
[0063] Para ello, el progreso de la reaccion puede ser monitoreado, en particular mediante cromatograffa lfquida de alta eficacia (HPLC) y/o cromatograffa en capa fina (TLC).
[0064] Para detener la reaccion, preferiblemente despues de una conversion completa en el compuesto con la formula (I), la solucion acuosa y la solucion organica, en particular estando presentes como dos fases diferentes, es decir, como una fase organica y una fase acuosa de un sistema de dos fases, son separadas.
[0065] Despues de la separacion, la solucion y fase acuosa, respectivamente, se pueden reutilizar ventajosamente, mientras que el disolvente(s) organico(s), es decir, el alcohol y preferiblemente al menos otro disolvente organico insoluble en agua, son preferiblemente eliminados, en particular evaporados, produciendo asf un residuo del compuesto con la formula (I) como producto bruto.
[0066] Asf, por ejemplo, la cantidad de una mezcla del alcohol y al menos otro disolvente organico insoluble en agua se puede reducir al 25%, respecto a la cantidad de disolvente originalmente aplicada.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0067] Mientras que los disolventes organicos separados tambien pueden ser reutilizados ventajosamente, el residuo es tipicamente sometido a mas pasos de purificacion y de aislamiento.
[0068] Preferiblemente, el residuo es suspendido, produciendo asf un precipitado. Esto se puede conseguir anadiendo agua o un lfquido acuoso. Preferiblemente se anade mas agua que la cantidad prevista de compuesto purificado con la formula (I). Por ejemplo, se anade agua en un exceso de 10 o 15 partes divisibles.
[0069] Posteriormente, el precipitado se recoge mediante filtracion.
[0070] Luego, el precipitado se puede lavar con agua o un lfquido acuoso, preferiblemente hasta que el pH del filtrado es aproximadamente 7.
[0071] Luego, el precipitado es tfpicamente secado, por ejemplo mediante secado al vacfo, proporcionando asf un compuesto purificado y en particular cristalino con la formula (l).
[0072] Segun una forma de realizacion especialmente preferida, el metodo segun la presente invencion comprende los pasos siguientes:
a) proporcionar una solucion organica que contiene 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)- aminopirimidina y una mezcla de disolventes de un alcohol y al menos otro disolvente organico que es insoluble en agua,
b) anadir un catalizador de transferencia de fase a la solucion organica,
c) anadir una solucion acuosa que contiene una base inorganica, preferiblemente un hidroxido metalico, a la solucion organica con el catalizador de transferencia de fase, formando asf un sistema bifasico de una fase organica y una fase acuosa,
d) opcionalmente, calentar el sistema bifasico,
e) separar la fase organica y fase acuosa,
f) eliminar, en particular evaporar, los disolventes organicos de la fase organica, produciendo asf un residuo de compuesto bruto con la formula (I),
g) suspender el residuo, tfpicamente en agua o en un lfquido acuoso, dando como resultado un precipitado,
h) recoger el precipitado mediante filtracion,
i) opcionalmente, lavar el precipitado recogido, preferiblemente con agua o un lfquido acuoso, y
j) secar el precipitado lavado, produciendo asf un compuesto purificado y en particular cristalino con la formula (I).
[0073] En cuanto a otras caractensticas y ventajas respecto a la forma de realizacion que se describe en el parrafo precedente, se hace referencia en su totalidad a la descripcion entera.
[0074] Finalmente, las ventajas de la presente invencion debe ser resumidas nuevamente de la siguiente manera:
El metodo segun la presente invencion representa un metodo rapido y muy conveniente y suave que incluye un tratamiento final muy simple (sin la necesidad de prestar atencion a condiciones laboriosas tales como condiciones anhidras) para la preparacion de compuestos con la formula (I), preferiblemente en una forma cristalina y en particular incolora, con rendimiento y pureza elevados, en particular independientemente de si la 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina es coloreada o no.
[0075] Preferiblemente, el metodo segun la presente invencion proporciona, en particular sin purificacion adicional, compuestos con la formula (I) con purezas por encima de 95%, en particular por encima del 98%, preferiblemente por encima de 99%, mas preferiblemente por encima de 99,5 %.
[0076] Otras caractensticas y ventajas de la invencion seran mas evidentes a partir de la descripcion siguiente de formas de realizacion preferidas en la forma de ejemplos junto con el objeto de las reivindicaciones dependientes.
Las caractensticas individuales se pueden realizar bien singularmente o separadamente en combinacion en una forma de realizacion de la invencion.
Las formas de realizacion preferidas sirven meramente para la ilustracion y mejor comprension de la invencion y no debe entenderse que limiten de ninguna manera la invencion.
Ejemplos
[0077] Las mediciones de HPLC de muestras de Moxonidina fueron realizadas usando el sistema HPLC, equipado con Lichrospher 60 RP-select B, 5 pm, 250 mm x 4 mm, columna, y un detector de UV accionado a 230 nm.
Los analisis fueron realizados utilizando fase movil consistente en 88 % de solucion tampon de sal de sodio de acido pentanosulfonico con pH = 3.5, ajustado con acido sulfurico diluido (H2SO4) y 12 % de acetonitrilo.
[0078] En lo que sigue, 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina se abrevia como DMAIA. Ejemplo 1 (referencia) - Preparacion de Moxonidina por reaccion de DMAIA con 1 equivalente molar de carbonato
5
10
15
20
25
30
35
potasico a 65 °C
[0079] Carbonato potasico (2,4 g, 0,0174 mol, 1 equivalents molar) se anadio a una suspension de DMAIA (5,0 g, 0,0174 mol) en metanol (40 ml) y la mezcla fue calentada a 65 °C durante 3 horas.
Luego la mezcla reactiva fue enfriada a temperatura ambiente y se anadieron acido acetico (4 ml) y agua (35 ml). Despues de agitacion durante media hora, la mezcla reactiva fue concentrada a aproximadamente 1/4 del volumen. 25% de solucion de hidroxido amonico (4 ml) fue anadido y la mezcla se agito durante una hora.
Un precipitado fue recogido por filtracion, lavado con agua y secado a 50 °C para proporcionar 3,5 g de Moxonidina cruda en 83,45 % de rendimiento y en 94,84% de pureza.
Ejemplo 2 - Preparacion de Moxonidina por catalisis por transferencia de fase
[0080] Se anadio hidroxido sodico (10 ml, 50 % de solucion acuosa, 5,0 g, 0,125 mol) a una solucion de DMAIA (5,0 g, 0,0174 mol, 87 % de pureza) en metanol (20 ml), cloruro de metileno (100 ml) y bromuro de tetra-n-butilamonio (0,32 g, 0,1 mol %).
La reaccion fue ligeramente exotermica y durante un cuarto de hora la temperatura alcanzo los 30 °C.
Luego la solucion fue calentada a 35 °C durante 2 horas.
La fase acuosa fue separada por embudo y los disolventes de la fase organica fueron destilados.
El residuo fue suspendido en agua (50 ml) y el precipitado fue recogido por filtracion, lavado con agua hasta pH ~7 del agua de lavado y secado a 50 °C.
El rendimiento de Moxonidina fue de 3,43 g (93,97%; hacia 87% de pureza de DMAIA) con una pureza de 99,91 %. Ejemplos 3-16
[0081] La misma reaccion, que se proporciona en ejemplo 2, se efectuo utilizando catalizadores diferentes y condiciones diferentes como se describe en las tablas 1 a 4.
Tabla 1 - Preparacion de Moxonidina por reaccion en concentracion diferente de hidroxido sodico en fase acuosa
N°
DMAIA [g] ([mol]) solv. ([ml]) NaOH [g/ml], % H2O T [°C] t [h] rendimiento bruto [g] ([%]) pureza [%] IV [%] V [%]
3
4,35 (0,0151) MeOH (20) CH2Cl2 (100) 5/10,50 35 1,0 3,43 (94,02) 99,91 - 0,0 6
4
4,35 (0,0151) MeOH (20) CH2Cl2 4/10,40 35 1,5 3,40 (93,20) 99,73 - 0,1 2
(100)
5
4,35 (0,0151) MeOH (20) CH2Cl2 (100) 3/10,30 35 2,0 3,35 (91,83) 99,86 - 0,0 6
6
4,35 (0,0151) MeOH (20) CH2Cl2 (100) 2/10,20 35 6,0 2,88 (78,95) 99,72 - 0,1 0
Tabla 2 - Preparacion de Moxonidina por reaccion con cantidad diferente de catalizador
N°
DMAIA [g] ([mol]) solv. ([ml]) Catalizador ([ mol %]) T. [°C] t [h] rendimiento bruto [g] ([%]) pureza [%] IV [%] V [%]
7
4,35 (0,0151) MeOH (20) CH2Cl2 (100) TBABr (0,075) 35 2,5 3,50 (95,94) 99,75 - 0,06
8
4,35 (0,0151) MeOH (20) CH2Cl2 (100) TBABr (0,005) 35 3,0 3,23 (88,54) 99,51 0,0 1 0,10
Tabla 3 - Preparacion de Moxonidina por reaccion sin calentamiento con 0,1 mol % de tetra-n-butilo bromuro de
amonio y concentracion diferente de hidroxido sodico
N°
DMAIA [g] ([mol]) solv. ([ml]) NaOH [g/ml], % H2O T. [°C] t [h] rendimiento bruto [g] ([%]) pureza [%] IV % V%
9
4,35 (0,0151) MeOH (100) (20) CH2Cl2 5/10,50 30 1,0 3,50 (95,94) 99,42 0,16 0,0 5
10
4,35 (0,0151) MeOH (100) (20) CH2Cl2 4/10,40 30 2,5 3,44 (94,30) 99,52 0,04 0,0 6
11
4,35 MeOH (20) CH2Cl2 3/10,30 30 6,0 3,36 (92,10) 99,72 - 0,1 2
5
10
15
20
25
30
35
40
Tabla 4- Preparacion de Moxonidina por reaccion con catalizadores diferentes en cantidad de 0,1 mol%
N°
DMAIA [g] ([mol]) solv. ([ml]) Catalizador ([ mol %]) T. [°C] t [h] rendimiento bruto [g] ([%]) pureza [%] IV % V%
12
4,35 (0,0151) MeOH (100) (20) CH2Cl2 TBAJ (0,1) 35 3 3,51 (96,21) 99,70 0,0 7 0,09
13
4,35 (0,0151) MeOH (100) (20) CH2Cl2 TEBACI (0,1) 35 2 3,44 (94,30) 99,66 0,0 2 0,14
14
4,35 (0,0151) MeOH (100) (20) CH2Cl2 TEBABr (0,1) 35 2 3,47 (95,12) 99,69 0,0 8 0,10
15
4,35 (0,0151) MeOH (100) (20) CH2Cl2 MTOACl (0,1) 35 3,5 3,30 (90,46) 99,72 0,0 4 0,11
16
4,35 (0,0151) MeOH (100) (20) CH2Cl2 TBAHS JM)______ 35 2,5 3,44 (94,30) 99,73 - 0,13
[0082] La fase acuosa separada se puede usar una segunda vez, lo que reduce a la mitad el consumo de catalizador e hidroxido sodico.
[0083] La fase acuosa separada despues del final de la reaccion se puede usar una segunda vez sin cantidades nuevas de hidroxido sodico, agua y catalizador.
Ejemplo 17 - Preparacion de Moxonidina por catalisis por transferencia de fase usando fase acuosa una segunda vez
[0084] La fase acuosa separada se anadio a la solucion de DMAIA (5,0 g, 0,0174 mol, 87% de pureza) en metanol (20 ml) y cloruro de metileno (100 ml).
La reaccion fue ligeramente exotermica y durante un cuarto de hora la temperatura alcanzo los 30 °C. Luego la solucion fue calentada a 35 °C durante 6 horas. La fase acuosa fue separada por embudo y los disolventes de la fase organica fueron destilados. El residuo fue suspendido en agua (50 ml) y el precipitado fue recogido por filtracion, lavado con agua hasta pH ~7 y secado a 50 °C. El rendimiento de la Moxonidina bruta fue de 3,47 g (95,12%; hacia 87% de pureza de DMAIA).
[0085] La mezcla de cloruro de metileno y metanol se puede reducir un 25 %.
Ejemplo 18 - Preparacion de Moxonidina por catalisis por transferencia de fase usando una cantidad un 25 % inferior de disolventes
[0086] Se anadio hidroxido sodico (10 ml, 50 % solucion acuosa, 5,0 g, 0,125 mol) a una solucion de DMAIA (5,0 g, 0,0174 mol, 87 % de pureza) en metanol (15 ml), cloruro de metileno (70 ml) y bromuro de tetra-n-butilamonio (0,32 g, 0,1 mol %). La reaccion fue ligeramente exotermica y durante un cuarto de hora la temperatura alcanzo los 30 °C. Luego la solucion fue calentada a 35 °C durante 3 horas. La fase acuosa fue separada por embudo y los disolventes de la fase organica fueron destilados. El residuo fue suspendido en agua (50 ml) y el precipitado fue recogido por filtracion, lavado con agua y secado a 50 °C. El rendimiento de la Moxonidina bruta fue de 3,56 g (97,58%; hacia 87% de pureza de DMAIA).
Ejemplos 19-21
Preparacion de otras 4-cloro-N-(imidazolidin-2-ilideno)-6-alcoxi-2-metil-pirimidin-5-aminas usando alcoholes diferentes como alcohol etflico, 2-propanol, n-butilo alcohol
[0087] Los experimentos fueron realizados siguiendo las condiciones del ejemplo 2. Otros detalles y los resultados obtenidos se representan en la tabla 5 a continuacion:
Tabla 5 - Preparacion de otras 4-cloro-N-(imidazolidin-2-ilideno)-6-alcoxi-2-metilpirimidin-5-aminas usando diferentes
alcoholes
N°
DMAIA [g] ([mol]) solv. ([ml]) NaOH [g/ml], % H2O T [°C] t [h] rendimiento bruto [g] ([%])
19
4.35 (0.0151) EtOH (20) CH2Cl2 (100) 5/10,50 30 2.0 3.68 (95.35)
20
4.35 (0.0151) 2-PrOH (20) CH2Cl2 (100) 5/10,50 30 3.5 3.86 (94.80)
21
4.35 (0.0151) n-BuOH (20) 5/10,50 30 3.0 4.01 (93.65)
5
10
15
20
25
30
35
| |________________| CH2CI2 (100) |______________|_________|______|_____________________
La leyenda para las tablas 1-5 es como sigue:
[0088]
T = temperature
t = tiempo
Solv. = disolventes
MeOH = metanol
EtOH = etanol
N-BuOH = n-butanol
2-PrOH = 2-propanol
CH2Cl2 = cloruro de metileno
TBABr = bromuro de tetra-n-butilamonio
TBACJ = yoduro de tetra-n-butilamonio
TEBABr = bromuro trietil bencilamonio
TEBACl = cloruro de trietil-benzilamonio
MTOACl = cloruro de metil-trioctilamonio
TBAHS = hidrosulfato de tetra-n-butilamonio
IV = 4,6-dicloro-2-metil-5-(2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina
V = 4,6-dimetoxi-2-metil-5-(2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina
[0089] Ademas, el termino "rendimiento bruto [g] ([%])" en las tablas 1 a 4 define el rendimiento bruto de la
Moxonidina en g y %, respectivamente, mientras que el termino "rendimiento bruto [g] ([%])" en la tabla 5 define el rendimiento bruto de las 4-cloro-N-(imidazolidin-2-ilideno)-6-alcoxi-2-metilpirimidin-5-aminas particulares en g y %, respectivamente.
[0090] Ademas, el termino "pureza [%]" en las tablas 1 a 4 define la pureza de la Moxonidina.
[0091] Ademas, el termino "IV [%]" en las tablas 1 a 4 define el rendimiento de 4,6-dimetoxi-2-metil-5-(2-imidazolin-2- il)-aminopirimidina (ver formula iV), mientras que el termino "V [%]" en tablas 1 a 4, define el rendimiento de 4,6- dicloro-2-metil-5-(2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina (ver formula V).
[0092] En resumen, el metodo segun la invencion proporciona el producto deseado predominantemente con un rendimiento mas alto y en cualquier caso con una pureza mas alta.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    imagen1
    caracterizado por el hecho de que 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazo-lin-2-il)-aminopirimidina y un alcohol se hacen reaccionar en presencia de un catalizador de transferencia de fase y de que el alcohol se usa en combinacion con al menos otro disolvente organico.
  2. 2. Metodo segun la reivindicacion 1, caracterizado por el hecho de que el alcohol se usa en combinacion con al menos un disolvente organico insoluble en agua.
  3. 3. Metodo segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizado por el hecho de que al menos otro disolvente organico es seleccionado del grupo consistente en cloruro de metileno, cloroformo, benceno, dietil eter, diisopropil eter, eter de petroleo y mezclas de los mismos.
  4. 4. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el alcohol es seleccionado del grupo consistente en metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, tert. butanol, n-pentanol, n-hexanol, ciclohexanol, alcohol de alilo, 3-buten-1-ol, 2-propin-1-ol, 3-butin-1-ol, 2-butin-1-ol, 4-pentin-1-ol y combinaciones de los mismos.
  5. 5. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el compuesto es Moxonidina (4-cloro-N-(imidazolidin-2-ilideno)-6-metoxi-2-metilpirimidin-5-amina) y el alcohol es metanol que se hace reaccionar con 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina.
  6. 6. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el catalizador de transferencia de fase es seleccionado del grupo consistente en sal de amonio cuaternario, en particular sal de alquilamonio y/o sal de alquilarilamonio, sal de fosfonio, eter corona, eter aza corona , criptando, molecula acflica analoga a eter corona, por ejemplo oligoetileno glicol y/o polietilenglicol, y mezclas de los mismos.
  7. 7. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el catalizador de transferencia de fase se usa en una cantidad de 0,05 mol % a 5,0 mol%, en particular 0,3 mol % a 3,0 mol%, preferiblemente 0,1 mol%, por un mol de 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina.
  8. 8. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que la 4,6-dicloro-2- metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina se disuelve en una mezcla de disolventes del alcohol y preferiblemente al menos otro disolvente organico no soluble en agua para producir una solucion organica.
  9. 9. Metodo segun la reivindicacion 8, caracterizado por el hecho de que el catalizador de transferencia de fase se anade a la solucion organica.
  10. 10. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que la reaccion es posteriormente provocada en presencia de una base inorganica.
  11. 11. Metodo segun la reivindicacion 10, caracterizado por el hecho de que la base inorganica es un hidroxido metalico, en particular seleccionado del grupo consistente en hidroxido de metal alcalino, hidroxido de metal alcalinoterreo y mezclas de los mismos, mas preferiblemente seleccionado del grupo consistente en hidroxido de litio, hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de cesio, hidroxido barico, hidroxido de magnesio, hidroxido calcico, hidroxido de estroncio y mezclas de los mismos.
  12. 12. Metodo segun la reivindicacion 10 o 11, caracterizado por el hecho de que la base inorganica se proporciona en forma de solucion acuosa.
    5
    10
    15
    20
    25
  13. 13. Metodo segun la reivindicacion 12, caracterizado por el hecho de que la solucion acuosa contiene la base inorganica en una cantidad de 10 % en peso a 52 % en peso, en particular 20 % en peso a 51 % en peso, preferiblemente 50 % en peso, respecto al peso total de la solucion acuosa.
  14. 14. Metodo segun la reivindicacion 12 o 13, caracterizado por el hecho de que la solucion acuosa se anade a la solucion organica segun la reivindicacion 8, donde la solucion organica contiene preferiblemente el catalizador de transferencia de fase, formando asf una fase organica y una fase acuosa.
  15. 15. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende los pasos siguientes:
    a. proporcionar una solucion organica con la 4,6-dicloro-2-metil-5-(1-acetil-2-imidazolin-2-il)-aminopirimidina, el alcohol y al menos otro disolvente organico insoluble en agua,
    b. anadir un catalizador de transferencia de fase a la solucion organica,
    c. anadir una solucion acuosa que contiene una base inorganica, preferiblemente un hidroxido metalico, a la solucion organica con el catalizador de transferencia de fase, formando asf un sistema bifasico de una fase organica y una fase acuosa,
    d. opcionalmente, calentar el sistema bifasico,
    e. separar la fase organica y la fase acuosa,
    f. eliminar, en particular evaporar, los disolventes organicos de la fase organica, produciendo asf un residuo de producto bruto,
    g. suspender el residuo, tfpicamente en agua o en un lfquido acuoso, dando como resultado un precipitado,
    h. recoger el precipitado mediante filtracion,
    i. opcionalmente, lavar el precipitado recogido, preferiblemente con agua o un lfquido acuoso y
    j. secar el precipitado lavado, produciendo asf el compuesto purificado y en particular cristalino que tiene la formula (I).
ES12195263.4T 2012-12-03 2012-12-03 Método mediante catálisis por transferencia de fase Active ES2608004T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12195263.4A EP2738165B1 (en) 2012-12-03 2012-12-03 Method by means of phase transfer catalysis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2608004T3 true ES2608004T3 (es) 2017-04-05

Family

ID=47325911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12195263.4T Active ES2608004T3 (es) 2012-12-03 2012-12-03 Método mediante catálisis por transferencia de fase

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP2738165B1 (es)
ES (1) ES2608004T3 (es)
HK (1) HK1198760A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111450877A (zh) * 2020-04-29 2020-07-28 江苏中丹化工技术有限公司 回收的乙（甲）醇中提取三乙基甲基氯化铵催化剂的工艺

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2937023A1 (de) 1979-09-13 1981-04-02 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Neue substituierte 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine und verfahren zu deren herstellung
US4323570A (en) 1978-11-15 1982-04-06 Beiersdorf Aktiengesellschaft Substituted aminopyrimidines
DE2849537C2 (de) 1978-11-15 1983-03-17 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CZ294649B6 (cs) 2004-02-10 2005-02-16 Farmak, A. S. Způsob přípravy 4-chlor-N-(4,5-dihydro-1-H-imidazol-2-yl)-6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidinaminu
EP1873151B1 (en) 2006-06-26 2008-09-10 Chemagis Ltd. Improved process for producing moxonidine
EP2268634A2 (en) * 2008-03-13 2011-01-05 Actavis Group PTC EHF Processes for the preparation of bosentan and related compounds using novel intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
HK1198760A1 (en) 2015-06-05
EP2738165A1 (en) 2014-06-04
EP2738165B1 (en) 2016-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2656239T3 (es) Método de preparación de la forma cristalina I del racemato de 4-hidroxido-2-oxo-1-pirrolidina-acetamida
ES2553035T3 (es) Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}-metilcarbamato de metilo y su purificación para el uso como principio activo farmacéutico
ES2624500T3 (es) Método para sintetizar diclorhidrato de sapropterina
ES2806034T3 (es) Acidos carboxílicos de cannabinoide, sales de ácidos carboxílicos de cannabinoide, su preparación y aplicaciones
ES2770050T3 (es) Nuevo procedimiento para la preparación de dolutegravir y sus sales farmacéuticamente aceptables
AU2019400110B2 (en) Radioactive fluorine-labeled Larotrectinib compound and preparation method therefor
ES2680146T3 (es) Hidrocloruro de rilpivirina
BR112017023935B1 (pt) processo para a preparação de um composto
KR20150006876A (ko) 광학적으로 순수하고 임의로 치환된 2-(1-히드록시-알킬)-크로멘-4-온 유도체의 제조방법 및 약제 제조에 있어서의 그의 용도
ES2290728T3 (es) Proceso para la preparacion de derivados de (4-(2,6-diamino-9h-purin-9-il)-1,3-dioxolan-2-il)metanol protegidos en oh.
ES2881882T3 (es) Método para producir ácido N-retinoilaminoalcanosulfónico
PT106142A (pt) Processo para a preparação de brometo de tiotrópio
ES2865296T3 (es) Cristal de 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazincarboxamida y método para su producción
ES2714754T3 (es) Proceso para preparar monohidrato de bosentán y sus productos intermedios
ES2608004T3 (es) Método mediante catálisis por transferencia de fase
ES3055912T3 (en) Efficient process for making 6-carboxy benzoxazole derivatives
ES2837361T3 (es) Proceso para preparar compuestos de indol-carboxamida
ES2689447T3 (es) Procedimiento para la preparación de 5-fluorotriptofol
CN115427418B (zh) 一种肌醇衍生物及其用途
ES2805723T3 (es) Método para producir epirrubicina e intermedio de producción novedoso para la misma
ES2556833T3 (es) Proceso para la preparación de [(3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]carbamato de bencilo e intermedios del proceso
ES2741505T3 (es) Procedimiento para la preparación de acetato de abiraterona y sus productos intermedios
ES2613453T3 (es) Método para sintetizar diclorhidrato de sapropterina
ES2330479T3 (es) Procedimiento para la preparacion de duloxetina.
ES2358669T3 (es) Sales de ácido (2s,3s)-3-[[(1s)-1-isobutoximetil-3-metilbutil]carbamoil]oxirano-2-carboxilico.