ES2608040T3 - Derivados de hidropirrolopirrol para uso como inhibidores de ácidos grasos sintasa - Google Patents

Abstract

Compuestos de la formula I**Fórmula** en la que R1 denota A o Cyc, R2 denota H, F, Cl, Br, OH, CN, NO2, A', OA', SA', SO2Me, COA' o CONA'2, R denota Ar o Het, X1, X2, X3, X4 cada uno, independientemente uno de otro, denota CH o N, A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde dos átomos de carbono adyacentes pueden formar un enlace doble y/o uno o dos grupos CH- y/o CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por átomos de N-, O- y/o S y en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por R4, Cyc significa cicloalquilo con 3 - 7 átomos de C, que está no sustituido o monosustituido por OH, Hal o A, A' denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, R4 denota F, Cl, Br, OH, CN, NO2, A', OA', SA', SO2Me, COA' o CONA'2, Ar denota fenilo, que es no sustituido, o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por Hal, A, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, N(R3)2COA, NR3SO2A, [C(R3)2]pSO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2 y/o COA, R3 denota H o alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, Het denota un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que pueden ser no sustituidos o mono-, di-, tri-, tetra- y pentasustituidos por Hal, A, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, O[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2, CHO, COA, >=S, >=NH, >=NA y/o >=O (oxígeno de carbonilo), Hal denota F, Cl, Br o I, n1, n2, n3, n4 denotan 1, m denota 1, 2 o 3, n denota 0, 1 o 2, p denota 0, 1, 2, 3 o 4, con la condición de que solamente uno o dos de X1, X2, X3, X4 denotan N, y sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, excluyendo los compuestos**Fórmula** 2-[2-[(2S)-2-etoxicarbonilpirrolidin-1-il]-4,6-dimetil-pirimidin-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-5- carboxilate de tert-butilo,**Fórmula** 2-[2-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2-il)-4,6-dimetil-pirimidin-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-5- carboxilate de tert-butilo,**Fórmula** 2-[2-[4-(metanosulfonamido)-1-piperidil]-4,6-dimetil-pirimidine-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 5- carboxilato de tert-butilo.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de hidropirrolopirrol para uso como inhibidores de acidos grasos sintasa Campo de la invencion

La presente invencion se relaciona con novedosos derivados de hidropirrolopirrol que inhiben la actividad de acidos grasos sintasa de (FASN; tambien abreviado como FAS), con composiciones farmaceuticas que los comprenden, con procesos para su preparacion, y con dichos compuestos para uso en terapia para el tratamiento de canceres.

Antecedentes de la invencion

El acido graso sintasa (FAS) es una enzima crltica para la lipogenesis endogena y juega un papel importante en la modulation de los intermedios clave de metabolismo celular de llpidos y carbohidratos. FAS es altamente expresado en los tejidos con alta actividad metabolica (por ejemplo, el hlgado, el tejido adiposo y el cerebro) y hay buenas razones para creer que un inhibidor del FAS causarla efectos metabolicos beneficiosos en los tejidos perifericos. Ademas, la inhibition del FAS en el hipotalamo puede dar como resultado la ingesta reducida de alimentos. Los inhibidores de FAS irreversibles no especlficos cerulenina y C-75 han sido reportados en la literatura por disminuir los niveles cerebrales de neuropeptidos orexigenicos y por disminuir la ingesta de alimentos. FAS tambien es altamente expresado en sebocitos humanos, celulas que producen llpidos de las glandulas sebaceas. El acne es el trastorno mas comun relacionado con la glandula sebacea. La patogenesis del acne implica (sobre) production de llpidos por la glandula sebacea y se ha informado de que los inhibidores de FAS de mamlferos inhiben la produccion de sebo en los sebocitos (US 2005/0053631). El acne no se presenta sin llpidos del sebo. Existe una necesidad medica no satisfecha en el tratamiento del acne para los agentes que reducen la produccion de sebo.

Puesto que la slntesis de acidos grasos en bacterias es esencial para la supervivencia celular, FAS bacteriana (sintasa de tipo II) ha surgido como un objetivo potencial para la terapia antibacteriana. A diferencia de la mayorla de otros procariotas, la actividad de acidos grasos sintasa en las micobacterias se lleva a cabo mediante una cadena peptldica individual de alto peso molecular (sintasa tipo I) relacionada con FAS de mamlfero. FAS tipo I de micobacterias ha sido descrita como un objetivo potencial para el tratamiento de antimicobacterias, por ejemplo, el tratamiento de la tuberculosis. Con un tercio de la poblacion mundial que esta infectada por el bacilo de la tuberculosis, y las cepas resistentes a multiples faarmacos de Mycobacterium tuberculosis en desarrollo, existe una alta necesidad medica por nuevas terapias de tuberculosis. (Silvana C. Ngo, et al.: Inhibition of isolated Mycobacterium tuberculosis Fatty Acid Synthase I by Pyrazinamide Analogs; Antimicrobial agents and Chemotherapy 51,7 (2007) 2430-2435).

Recientemente, microdominios de las membranas de organulos ricos en esfingomielina y colesterol (llamados "balsas lipldicas") han sido considerados para actuar como un andamio para el complejo de replication del virus de la hepatitis C (HCV) (F. Amemiya, et al.: Targeting Lipid Metabolism en the Treatment of Hepatitis C Virus Infection. The Journal of Infectious Diseases 197 (2008) 361 -70). En consecuencia, las alteraciones de la composition y/o la distribucion de llpidos de membrana pueden influir en la replicacion viral. De hecho, se ha demostrado que los agentes relacionados con el metabolismo de llpidos, como los acidos grasos poliinsaturados o inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) afectan a la replicacion del HCV de genotipo 1 (dto). Estos agentes pueden atenuar la replicacion del HCV a traves de la destruction de las balsas de llpidos, de acuerdo con sus acciones farmacologicas. Un mecanismo molecular alternativo posiblemente responsable de la inhibicion de la replicacion del HCV es a traves de la alteration de la localization de protelnas del huesped a traves de alteraciones en el anclaje lipldico (S. M. Sagan, et al.: The influence of cholesterol and lipid metabolism on host cell structure and hepatitis C virus replication. Biochem. Cell Biol. 84 (2006) 67-79). A diferencia de los acidos grasos poliinsaturados, la adicion de acidos grasos saturados o acido oleico a celulas Sfil cultivadas promovio la replicacion del ARN del HCV (S. B. Kapadia, F. V. Chisari: Hepatitis C virus RNA replication is regulated by host geranylgeranylation and fatty acids. PNAS 102 (2005) 2561 -66). En llnea con esto, se ha informado que la expresion de la acido graso sintasa se incremento en una llnea celular de hepatoma humano despues de la infection de HCV ((W. Yang, et al.: Fatty acid synthase is up-regulated during hepatitis C virus infection and regulates hepatitis C virus entry. Hepatology 48,5 (2008) 1396- 1403). Adicionalmente, la inhibicion de la bioslntesis de acidos grasos mediante TOFA (un inhibidor de la acetil-CoA carboxilasa) o inhibidores de acidos grasos sintasa (cerulenina, C75), llevo a disminuir la produccion de HCV (dto).

El efecto de la actividad de acidos grasos sintasa (FAS) sobre la replicacion viral o infeccion no parece estar restringida a HCV, sino que tambien se ha informado para el VIH (D. H. Nguyen, D. D. Taub: Targeting Lipids to Prevent HIV infection. Molecular Interventions 4,6 (2004) 318-320), Poliovirus (R. Guinea, L. Carrasco: Effects of Fatty Acids on Lipid Synthesis and Viral RNA Replication en Poliovirus-Infected Cells. Virology 185 (1991) 473-476), virus de Epstein-

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Barr (Y. Li., et al.: Fatty acid synthase expression is induced by the Epstein-Barr virus immediate-early protein BRLF1 and is required for lytic viral gene expression. Journal of Virology 78,8 (2004) 4197-4206), virus del papiloma humano (L. Louw, et al.: HPV-induced recurrent laryngeal papillomatosis: fatty acid role- players. Asia Pac J Clin Nutr 17 (S1) (2008) 208-211), virus coxsackie B3 (A. Rassmann, et al.: The human fatty acid synthase: A new therapeutic target for coxsackievirus B3-induced diseases? Antiviral Research 76 (2007) 150-158), virus del sarcoma de Rous (H. Goldfine, et al.: Effects of inhibitors of lipid synthesis on the replication of Rous Sarcoma Virus. A specific effect of cerulenin on the processing of major non-glycosylated viral structural proteins. Biochimica et Biophysica Acta 512 (1978) 229-240), as! como citomegalovirus humano (HCMV), y virus de influenza A (J. Munger, et al.: Systems-level metabolic flux profiling identifies fatty acid synthesis as a target for antiviral therapy. Nature Biotechnology 26 (2008) 1 179-1 186).

En conjunto, existe una creciente evidencia, que la actividad de FAS del huesped juega un papel importante en la infeccion viral y la replicacion viral, lo que sugiere FAS como un objetivo para la terapia antiviral. La expresion de FAS esta fuertemente incrementada en muchos tipos de cancer y existe evidencia de que se requiere la slntesis de acidos grasos eficiente para la supervivencia de celulas tumorales. Por lo tanto, la inhibicion de FAS se ha sugerido como una nueva direccion para la oncologla (Expert Opin. Investig. Drugs 16,1 (2007)1817-1829).

Los acidos grasos tienen un papel esencial en una variedad de procesos celulares que incluyen bloques de construccion para las membranas, anclas para las protelnas de membrana de direccionamiento, los precursores en la slntesis de segundos mensajeros de llpidos y como un medio para almacenar energla, , Menendez JS and Lupu R, Fatty acid synthase and the lipogenic fenotype en cancer pathogenesis, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007). Los acidos grasos o bien se pueden obtener de la dieta o se pueden sintetizar de novo a partir de precursores de carbohidratos. La bioslntesis de este ultimo es catalizada por la FAS homodimerica multifuncional. La FAS sintetiza acidos grasos de cadena larga mediante el uso de la acetil-CoA como un cebador y Malonil Co-A como donante de 2 carbonos, y NADPH como equivalentes reductores (Wakil SJ, Lipids, Structure and function of animal fatty acid synthase, 39: 1045-1053 (2004), Asturias FJ et al., Structure and molecular organization of mammalian fatty acid synthase, Nature Struct. Mol. Biol. 12:225-232 (2005), Maier T, et al., Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at 4.5 A Resolution, Science 311: 1258-1262 (2006).

DE novo la slntesis de acidos grasos esta activa durante la embriogenesis y en los pulmones del feto donde se usan acidos grasos para la produccion de un surfactante pulmonar. En los adultos, la mayorla de los tejidos humanos normales adquieren preferencialmente acidos grasos de la dieta. Por lo tanto, el nivel de novo de lipogensis y expresion de enzimas liopogenic es baja, Weiss L, et al, Fatty-acid biosynthesis en man, a pathway of minor importance. Purification, optimal assay conditions, and organ distribution of fatty-acid synthase. Biological Chemistry Hoppe-Seyler 367(9):905-912 (1986). Por el contrario, muchos tumores tienen altas tasas de novo de slntesis de acidos grasos (Medes G, et al, Metabolism of Neoplastic Tissue. IV. A Study of Lipid Synthesis en Neoplastic Tissue Slices en Vitro, Can Res, 13:27-29, (1953). Ahora se ha demostrado que FAS se sobreexpresa en numerosos tipos de cancer, incluyendo el de prostata, ovario, colon, pulmon endometrio, vejiga, estomago y rinon Kuhajda FP, Fatty-acid synthase and human cancer: new perspectives on its role en tumor biology, Nutrition; 16:202-208 (2000). Esta expresion diferencial y la funcion de FAS en tumores y celulas normales proporcionan una metodologla para la terapia del cancer con el potencial de una ventana terapeutica sustancial.

La inhibicion mediada de ARN farmacologico y de interferencia pequena de FAS ha demostrado una inhibicion preferencial de la proliferacion de celulas cancerosas. Adicionalmente estos inhibidores de inducir la apoptosis en celulas cancerosas en vitro y retardan el crecimiento de tumores humanos en modelos de xenoinjerto murino en vivo, Menendez JS and Lupu R, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007). Con base en estos hallazgos, FAS se considera un objetivo potencial importante de la intervencion antineoplasica.

La invention tenia como el objeto de encontrar nuevos compuestos que tuvieran propiedades valiosas, en particular las que se puede utilizar para la preparation de medicamentos

Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la invencion y sus sales tienen propiedades farmacologicas muy valiosas mientras que son bien tolerados.

La presente invencion se relaciona especlficamente con compuestos de la formula I que inhiben FASN, con composiciones que comprenden estos compuestos, y con compuestos para uso para el tratamiento de enfermedades y afecciones inducidas por FASN.

Los compuestos de la formula I, pueden ser adicionalmente utilizadas para el aislamiento y la investigation de la actividad o expresion de FASN. Ademas, son particularmente adecuados para uso en metodos de diagnostico para enfermedades en relation con la actividad no regulada o perturbada de FASN.

El huesped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamlfero, por ejemplo, una especie de primates, 5 particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hamsters; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interes para las investigaciones experimentales, proveyendo un modelo para el tratamiento de enfermedad humana.

La susceptibilidad de una celula en particular al tratamiento con los compuestos de acuerdo con la invention se puede determinar mediante ensayos en vitro. Tlpicamente, un cultivo de la celula se combina con un compuesto de acuerdo 10 con la invencion a diversas concentraciones durante un perlodo de tiempo que sea suficiente para permitir que los agentes activos tales como anti IgM induzcan una respuesta celular tal como la expresion de un marcador de superficie, usualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Las pruebas en vitro pueden llevarse a cabo utilizando celulas cultivadas a partir de sangre o de una muestra de biopsia. La cantidad de marcador de superficie expresada se establecio por citometrla de flujo usando anticuerpos especlficos que reconocen el marcador. La dosis 15 varla dependiendo del compuesto especlfico usado, la enfermedad especlfica, el estado del paciente, etc. Una dosis terapeutica es tlpicamente suficiente para reducir considerablemente la poblacion celular no deseada en el tejido objetivo, mientras que la viabilidad del paciente se mantiene. El tratamiento se continua generalmente hasta que se ha producido una reduction considerable, por ejemplo, una al menos aproximadamente 50% de reduction de la carga celular, y puede continuarse hasta que esencialmente no se detecten mas celulas no deseadas en el cuerpo.

20 Tecnica anterior

Derivados de piperidina espiroclclicos se describen en el documento WO 2012/064642 A1 como inhibidores de FAS para el tratamiento de cancer.

Derivados de ciclopentanocarboxamida se describen en el documento WO 2011/048018 A1 como inhibidores de FAS para el tratamiento de la obesidad y la diabetes.

25 Resumen de la invencion

La invencion se relaciona con compuestos de la formula I

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en la que

R1 denota A o Cyc,

30 R2 denota H, F, Cl, Br, OH, CN, NO2, A', OA', SA' SO2Me, COA' o CONA'2,

R denota Ar o Het,

X1, X2, X3, X4 cada uno, independientemente uno de otro, denotan CH o N,

A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1 a 10 atomos de C, en donde dos atomos de carbono adyacentes pueden formar un doble enlace y/o uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por atomos 35 de N-, O- y/o S y en donde 1-7 atomos de H pueden ser reemplazados por R4

Cyc denota cicloalquilo con 3-7 atomos de C, el cual es no sustituido o monosustituido por OH, Hal o A,

A' denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 atomos de C, en donde 1-5 atomos de H se pueden ser reemplazados por F,

R4 denota F, Cl, Br, OH, CN, NO2, A', OA', SA', SO2Me, COA' o CONA'2,

Ar denota fenilo, el cual es no sustituido, o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por Hal, A, [C(R3)2]pOR3, 5 [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, N(R3)2COA, NR3SO2A, [C(R3)2]pSO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2,

NHCOOA, NHCON(R3)2 y/o COA,

R3 denota H o alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 atomos de C,

Het denota un heterociclo mono- o biclclico, saturado, no saturado o aromatico que tiene de 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que pueden ser no sustituidos o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasusustituidos por Hal, A, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, 10 SR3, NO2 CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2 S(O)mA, O[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2,

CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxlgeno de carbonilo),

Hal denota F, Cl, Br o I,

n1, n2, n3, n4 denotan 1,

m denota 1, 2 o 3,

15 n denota 0, 1 o 2,

p denota 0, 1, 2, 3 o 4,

con la condicion de que solamente uno o dos de X1, X2, X3, X4 denotan N, excluyendo los compuestos

imagen2

20 2-[2-[(2S)-2-etoxicarbonilpirrolidin-1-il]-4,6-dimetil-pirimidin-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-5- carboxilato de tert-butilo,

imagen3

2-[2-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2-il)-4,6-dimetil-pirimidin-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-5- carboxilato de tert-butilo,

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2-[2-[4-(metanosulfonamido)-1-piperidil]-4,6-dimetil-pirimidin-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-5- carboxilato de tert-butilo, y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.

La invencion tambien se relaciona con las formas opticamente activas (estereoisomeros), los enantiomeros, los racematos, los diastereomeros y los hidratos y solvatos de estos compuestos.

Ademas, la invencion se relaciona con derivados farmaceuticamente aceptables de compuestos de formula I. El termino solvatos de los compuestos se considera que significa aducciones de moleculas de solventes inertes sobre los compuestos que se forman debido a su fuerza de atraccion mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoxidos. Se entiende, que la invencion tambien se relaciona con los solvatos de las sales.

El termino derivados farmaceuticamente aceptables se considera que significa, por ejemplo, las sales de los compuestos de acuerdo con la invencion.

La expresion "cantidad efectiva " denota la cantidad de un medicamento o de un ingrediente activo farmaceutico que provoca en un tejido, sistema, animal o ser humano una respuesta biologica o medica que se busca o se desea, por ejemplo, por un investigador o medico.

Ademas, la expresion "cantidad terapeuticamente efectiva" denota una cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene la siguiente consecuencia:

Tratamiento mejorado, curacion, prevencion y erradicacion de una enfermedad, slndrome, condicion, afeccion, trastorno o efectos colaterales o tambien la reduccion en el avance de una enfermedad, trastorno o afeccion.

La expresion "cantidad terapeuticamente efectiva" tambien abarca las cantidades que son efectivas para incrementar la funcion fisiologica normal.

La invencion tambien se relaciona con el uso de mezclas de los compuestos de la formula I, por ejemplo mezclas de dos diastereomeros, por ejemplo en la relacion 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000.

Estos son particularmente de manera preferible mezclas de compuestos estereoisomericos.

"Tautomeros" se refiere a formas isomericas de un compuesto que estan en equilibrio entre si. Las concentraciones de las formas isomericas dependeran del entorno, el compuesto se encuentra en y puede ser diferente dependiendo de, por ejemplo, si el compuesto es un solido o esta en una solucion organica o acuosa.

La invencion se relaciona con los compuestos de la formula I y sales de los mismos y con un proceso para la preparacion de compuestos de la formula I y sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, tautomeros y estereoisomeros de los mismos, caracterizado porque

un compuesto de la formula II

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en la que R1, R2, X1, X2, X3, X4, n1, n2, n3 y n4 tienen los significados indicados en la Reivindicacion 1, e Y denota Br o I,

se hace reaccionar con un compuesto de la formula III

R-L III

en la que R tiene el significado indicado en la Reivindicacion 1,

y L denota un acido boronico o un grupo ester del acido boronico, en un acoplamiento de tipo Suzuki, y/o

una base o acido de la formula I se convierte en una de sus sales.

Mas atras y mas adelante, los radicales R1, R2, R, X1, X2, X3, X4, n1, n2, n3 n4 y tienen los significados indicados para la formula I, a menos que se indique expresamente otra cosa.

A denota alquilo, este es no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de C. A denota preferiblemente metilo, adicionalmente etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tert-butilo, adicionalmente tambien pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2- trimetilpropilo, adicionalmente preferiblemente, por ejemplo, trifluorometilo.

A muy particualrmente de manera preferible denota alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1 -trifluoroetilo. Ademas, A denota preferiblemtente CH2OCH3, CH2CH2O o CH2CH2OCH3. Cyc denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, preferiblemente no sustituido o monosustituido por OH, Hal o A.

R2 denota preferiblemente H.

R3 denota preferiblemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo o hexilo, particularmente de manera preferible H o metilo.

n1, n2, n3, n4 muy particularmente de manera preferible denotan 1.

Ar denota preferiblemente o-, m- o p-toluilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, mo p-tert-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m o p-(N-metilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonil-fenilo, o- , m- o p- (N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m- o p- (N,N-dimetilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)fenil, o-, m- o p- (N, N-dietilamino)fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o- , m- o p- (metilsulfonamido)fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p- metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p- [2-(morfolin- 4-il)etoxi]fenilo, o-, m- o p-[3-(N,N-dietilamino)propoxi] fenilo, adicionalmente de manera preferible 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6, 3,4-, o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo,

2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo , 3-amino-4-cloro, 2-amino-3-cloro, 2-amino-4- cloro, 2-amino-5-cloro o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino o 3-nitro-4-N,N-dimetilamino-fenilo, 2,3- diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p- yodofenilo, 3,6- dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-

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bromo-6- metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6- metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo.

Ar adicionalmente de manera preferible denota fenilo, que es monosustituido por Hal, A o [C(R2)2]pCOOR2.

Independientemente de sustituciones adicionales, Het denota , por ejemplo , 2- o 3-furilo, 2-o 3-tienilo, 1-, 2- o 3- pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, adicionalmente de manera preferible 1,2,3-triazol-1 -, -4- o -5-ilo, 1,2,4- triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4- tiadiazol-2- o -5- ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3-o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7- benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-iso-quinolilo, 3-, 4-, 5-, 6, 7- o 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8-2H-benzo-1,4-oxazinilo, ademas preferiblemente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-, -5-ilo o 2,1,3- benzoxadiazol-5-ilo, azabiciclo[3.2.1]octilo o dibenzofuranilo. Los radicales heteroclclicos tambien pueden ser parcial o totalmente hidrogenados. Independientemente de sustituciones adicionales, Het puede as! tambien denotar, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o 5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5- pirrolilo, 1-, 2- o 3- pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro- 1-, -3- o -4-pirazolilo,

1.4- dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro- 1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pi rimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-quinolilo,

1.2.3.4- tetrahidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8- 3,4-dihidro- 2H-benzo-1,4-oxazinilo, adicionalmente de manera preferible 2,3-metilenodioxifennilo, 3,4-metilenodioxifennilo, 2,3-etilenodioxifennilo, 3,4- etilenodioxifennilo, 3,4-(difluorometilenodioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxometilenodioxi) fenilo o also 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, adicionalmente de manera preferible 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3- dihidro-2-oxofuranilo, 3,4-dihidro-2-oxo-1 H-quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2-oxo-2,3-di-hidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidrobenzimidazolilo, 1,3-dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidroindol o 2-oxo-2,3-dihidrobenzimidazolilo.

Het denota preferiblemente un heterociclo mono- o biclclico aromatico que tiene de 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que puede ser no sustituido o mono- o disustituido por Hal o A.

Het adicionalmente denota preferiblemente furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo , quinolilo o isoquinolilo, que puede ser no sustituidos o mono- o disustituido por Hal o A. Het muy particularmenete denota prefereiblemente benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo o isoquinolilo.

Hal denota prefereiblemente F, Cl o Br, pero tambien, particularmente de manera preferible F o Cl.

A lo largo de la invencion, todos los radicales que se presentan mas de una vez pueden ser identicos o diferentes, esto es, son independientes unos de otros.

Los compuestos de la formula I pueden tener uno o mas centros quirales y por lo tanto pueden presentarse en diversas formas estereoisomericas. La formula I abarca todas estas formas.

De acuerdo con lo anterior, la invencion se relaciona, en particular, con los compuestos de la formula I en la que al menos uno de dichos radicales tiene uno de los significados preferidos indicados anteriormente. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden expresarse mediante las siguientes subformulas Ia hasta Ik, que conforman a la formula I y en la que los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado para la formula I, pero en la que

en Ia X1, X3 denotan CH,

X2, X4 denotan N;

en Ib X1, X2, X3, X4 denotan CH

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en Ic X1, X3, X4 denotan CH,

X2 denota N;

en Id X1,X2, X3 denotan CH,

X4 denota N;

en le X1, X2 denotan CH,

X3, X4 denotan N; en If X3, X4 denotan CH,

X1, X2 denotan N; en Ig R2 denota H;

en Ih Het denota un heterociclo aromatico mono- o biclciico que tiene de 1 a 4 atomos de N, O y S, que pueden ser no sustituidos o mono o disustituidos por Hal o A;

en Ii Het denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo o isoquinolilo, que pueden ser no sustituidos o mono o disustituidos por Hal o A;

en Ij Het denota benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo o isoquinolilo;

en Ik R1 denota A o Cyc,

R2 denota H,

R denota Het,

X1, X2, X3, X4 cada uno, independientemente uno de otro, denota CH o N,

A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 atomos de C, en donde 1-5 atomos de H pueden ser reemplazados por F,

Cyc denota cicloalquilo con 3-7 atomos de C,

Het denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo o isoquinolilo, que pueden ser no sustituidos o mono o disustituidos por Hal o A,

Hal denota F, Cl, Br o I,

n1, n2, n3, n4 denotan 1

con la condicion de que solamente uno o dos de X1, X2, X3, X4 denotan N, y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.

Los compuestos de la formula I y tambien los materiales de partida para su preparacion son, ademas, preparados por metodos conocidos per se, como se describe en la literatura (por ejemplo en las obras standard, tales como Houben- Weilo, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser precisos bajo condiciones de reaccion que son conocidas y adecuadas para las dichas reacciones. Tambien se puede hacer uso aqul de variantes conocidas per se que no se mencionan aqul con mayor detalle.

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Los compuestos de partida de la formula II y III son generalmente conocidos. Si son nuevos, sin embargo, se pueden preparar por metodos conocidos per se.

Los compuestos de la formula I pueden obtenerse preferentemente haciendo reaccionar un compuesto de la formula II con un compuesto de la formula III.

En los compuestos de la formula III, L denota preferiblemente

Dependiendo de las condiciones usadas, el tiempo de reaccion esta entre unos pocos minutos y 14 dlas, la temperatura de reaccion esta entre aproximadamente -30° y 160° normalmente entre 20° y 160°, en parti cular entre aproximadamente 100° y aproximadamente 160°.

Ejemplos de solventes inertes adecuados son hidrocarburos, tales como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o tert-butanol; eteres, tales como eter dietllico, eter diisopropllico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; eteres de glicol, tales como etilen glicol monometil o monoetil eter, etilenglicol dimetl eter (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfoxidos, tales como dimetilsulfoxido (DMSO); disulfuro de carbono; acidos carboxllicos, tales como acido formico o acido acetico; compuestos nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de los dichos solventes.

Se da preferencia particular a dioxano.

Sales farmaceuticas y otras formas

Los dichos compuestos de acuerdo con la invention se pueden utilizar en su forma no salina final. Por otra parte, la presente invencion tambien abarca el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables, que pueden derivarse de diversos acidos y bases organicos e inorganicos mediante procedimientos conocidos en la tecnica. Formas de sal farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula I son en su mayor parte preparado por metodos convencionales. Si el compuesto de la formula I contiene un grupo carboxilo, una de sus sales adecuadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la sal de adicion de base correspondiente. Tales bases son, por ejemplo, hidroxidos de metales alcalinos, incluyendo hidroxido de potasio, hidroxido de sodio e hidroxido de litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos, tales como hidroxido de bario e hidroxido de calcio; alcoxidos de metales alcalinos, por ejemplo etoxido de potasio y propoxido de sodio; y diversas bases organicas, tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la formula I estan igualmente incluidos. En el caso de ciertos compuestos de la formula I, se pueden formar sales de adicion de acido mediante el tratamiento de estos compuestos con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrogeno, tales como cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno o yoduro de hidrogeno, otros acidos minerales y las correspondientes sales de los mismos, tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y alquil- y monoarilsulfonatos, tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, y otros acidos organicos y sus correspondientes sales de los mismos, tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. DE acuerdo con lo anterior, las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula I incluyen los siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentano-propionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, formiato, galacterato (de acido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato,

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La reaccion se lleva a cabo en general bajo condiciones de un acoplamiento de tipo Suzuki.

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malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2- naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una restriccion.

Adicionalmente, las sales de bases de los compuestos de acuerdo con la invencion incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio y zinc, pero esto no esta destinado a representar una restriccion. De las sales anteriormente mencionadas, se da preferencia a amonio; las sales de metales alcalinos de sodio y de potasio, y sales de metales alcalinoterreos calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de la formula I que se derivan de bases farmaceuticamente aceptables organicas no toxicas incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo tambien aminas sustituidas de origen natural, aminas clclicas, y resinas de intercambio ionico basicas, por ejemplo arginina, betalna, cafelna, cloroprocalna, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocalna, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procalna, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), pero esto no esta destinado a representar una restriccion.

Los compuestos de la presente invencion que contienen grupos basicos que contienen nitrogeno pueden ser cuaternizados usando agentes tales como haluros de (Ci-C4)alquilo, por ejemplo metilo, etilo, cloruro de isopropilo y tert-butilo, bromuro y yoduro; sulfatos de di(Ci-C4)alquilo, por ejemplo de dimetilo, dietilo y sulfato de diamilo; haluros de (Ci0-Ci8)alquilo, por ejemplo cloruro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo, bromuro y yoduro; y haluros de aril(Ci-C4)alquilo, por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Ambos compuestos solubles en agua y en aceite de acuerdo con la invencion se pueden preparar usando tales sales.

Las sales farmaceuticas antes mencionadas que se prefieren incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, pero esto no esta destinado a representar una restriccion.

Se da preferencia particular a clorhidrato, dihidrocloruro, hidrobromuro, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.

Las sales de adicion de acido de compuestos basicos de la formula I se preparan poniendo la forma de base libre en contacto con una cantidad suficiente del acido deseado, haciendo la formacion de sal de una manera convencional. La base libre puede ser regenerada poniendo la forma salina en contacto con una base y aislando la base libre de una manera convencional. Las formas de base libre se diferencian en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades flsicas, tales como solubilidad en solventes polares; para los propositos de la invencion, sin embargo, las sales corresponden de otra manera a las respectivas formas de base libre de las mismas.

Como se menciono, las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula I se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y metales alcalinoterreos o aminas organicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas organicas preferidas son N, N'-dibenciletilendiamina, cloroprocalna, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procalna.

Las sales de adicion de base de compuestos acidos de acuerdo con la invencion se preparan poniendo la forma de acido libre en contacto con una cantidad suficiente de la base deseada, produciendo la formacion de la sal de una manera convencional. El acido libre puede ser regenerada poniendo la forma de sal en contacto con un acido y aislando el acido libre de una manera convencional. Las formas de acido libre difieren en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades flsicas, tales como solubilidad en solventes polares; para los propositos de la invencion, sin embargo, las sales corresponden de otra manera a las respectivas formas de acido libre de las mismas.

Si un compuesto de acuerdo con la invencion contiene mas de un grupo que es capaz de formar sales farmaceuticamente aceptables de este tipo, la invencion tambien abarca sales multiples. Formas de sales multiples tlpicas incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y trihidrocloruro, pero esto no esta destinado a representar una restriccion.

Con respecto a lo que se ha indicado anteriormente, se puede observar que la expresion "sal farmaceuticamente aceptable" en el presente contexto se entiende un principio activo que comprende un compuesto de la formula I en forma de una de sus sales, en particular si esta forma de sal imparte propiedades farmacocineticas mejoradas en el

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ingrediente activo en comparacion con la forma libre del principio activo o de cualquier otra forma de sal del ingrediente activo utilizado antes. La forma de sal farmaceuticamente aceptable del ingrediente activo tambien puede proveer este ingrediente activo por primera vez con una propiedad farmacocinetica deseada que no tenia antes e incluso puede tener una influencia positiva en la farmacodinamica de este ingrediente activo con respecto a su eficacia terapeutica en el cuerpo.

Isotopos

Se pretende adicionalmente que un compuesto de la formula I incluya formas marcadas por isotopos de los mismos. Una forma marcada isotopicamente de un compuesto de la formula I es identica a este compuesto aparte del hecho de que uno o mas atomos del compuesto han sido reemplazados por un atomo o atomos que tienen una masa atomica

0 numero de masa que se diferencia de la masa atomica o numero de masa del atomo que usuanmente se produce

de forma natural. Ejemplos de isotopos que son facilmente disponibles comercialmente y que se pueden incorporar en un compuesto de la formula I por metodos bien conocidos incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxlgeno, fosforo, fluor y cloro, por ejemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Un

compuesto de la formula I, un profarmaco, del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera que contenga uno o mas de los isotopos antes mencionados y/u otros isotopos de otros atomos se pretende que sean parte de la presente invencion. Un compuesto marcado isotopicamente de la formula I se puede utilizar en un numero de maneras beneficiosas Por ejemplo, un compuesto marcado isotopicamente de la formula I en la que, por ejemplo, se ha incorporado un radioisotopo, tal como 3H o 14C, es adecuado para ensayos de distribucion de medicamento y/o de tejidos sustrato. Estos radioisotopos, esto es, tritio (3H) y carbono-14 (14C), son particularmente preferidos debido a una preparation simple y excelente detectabilidad. La incorporation de isotopos mas pesados, por ejemplo deuterio (2H), en un compuesto de la formula I tiene ventajas terapeuticas debido a la mayor estabilidad metabolica de este compuesto marcado isotopicamente. La estabilidad metabolica mas alta se traduce directamente en un aumento en la vida media en vivo o dosificaciones mas bajas, las que bajo la mayorla de circunstancias representarla una realization preferida de la presente invencion. Un compuesto marcado isotopicamente de la formula I usualmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas de slntesis y la description relacionada, en la parte ejemplo y en la parte de preparacion en el presente texto, sustituyendo un reactivo no marcado isotopicamente por un reactivo marcado isotopicamente facilmente disponible.

El deuterio (2H) tambien se puede incorporar en un compuesto de la formula I para el proposito con el fin de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto por medio del efecto isotopico cinetico primario. El efecto isotopico cinetico primario es un cambio de la tasa de una reaction qulmica que resulta de intercambio de nucleos isotopicos, lo que a su vez es causado por el cambio en las energlas de estado basal necesarios para la formation del enlace covalente despues de este intercambio isotopico. El intercambio de un isotopo mas pesado usualmente da como resultado una disminucion de la energla de estado basal para un enlace qulmico y por lo tanto provoca una reduction de la tasa a la rotura del enlace limitante de la tasa. Si se produce la rotura del enlace en o en la proximidad de una region de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reaccion de multiples productos, las relaciones de distribucion de productos pueden ser alteradas sustancialmente. Para la explication: si el deuterio esta unido a un atomo de carbono en una position no intercambiable, diferencias de tasas de kM/kD = 2-7 son tlpicas. Si esta diferencia de tasa se aplica exitosamente a un compuesto de la formula I que es susceptible a la oxidation, el perfil de este compuesto en vivo puede modificarse drasticamente y dando como resultado propiedades farmacocineticas mejoradas.

Cuando se descubren y desarrollan agentes terapeuticos, la persona experta en la tecnica intenta optimizar parametros farmacocineticos mientras que conserva propiedades deseables en vitro. Es razonable suponer que muchos compuestos con perfiles farmacocineticos pobres son susceptibles al metabolismo oxidativo. Los ensayos microsomales en vitro de hlgado actualmente disponibles proporcionan valiosa information sobre el curso del metabolismo oxidativo de este tipo, lo que a su vez permite el diseno racional de compuestos deuterados de la formula

1 con estabilidad mejorada a traves de la resistencia a tal metabolismo oxidativo. Se obtienen de esta manera mejoras significativas en los perfiles farmacocineticos de los compuestos de la formula I, y pueden expresarse cuantitativamente en terminos de incrementos en la vida media en vivo (t/2), la concentration en el efecto terapeutico maximo (Cmax), area bajo la curva de respuesta a la dosis (AUC) y F; y en terminos de costes reducidos de elimination, dosis y materiales.

La siguiente esta destinado a ilustrar lo anterior: un compuesto de la formula I que tiene multiples sitios potenciales de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo atomos de hidrogeno bencllico y atomos de hidrogeno unidos a un atomo de nitrogeno, se prepara como una serie de analogos en los que diversas combinaciones de atomos de hidrogeno son reemplazados por atomos de deuterio, de modo que algunos, la mayorla o todos estos atomos de

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hidrogeno han sido reemplazados por atomos de deuterio. Las determinaciones de la vida media permiten la determinacion favorable y precisa de la medida en que la mejora en la resistencia al metabolismo oxidativo ha mejorado. De esta manera, se determina que la vida media del compuesto original se puede ampliar hasta en un 100% como resultado de intercambio de deuterio-hidrogeno de este tipo.

El intercambio de deuterio-hidrogeno en un compuesto de la formula I tambien se puede utilizar para conseguir una modification favorable del espectro de metabolito del compuesto de partida con el fin de disminuir o eliminar metabolitos toxicos no deseados. Por ejemplo, si un metabolito toxico surge a traves de la escision del enlace oxidativo de carbono-hidrogeno (C-H), puede suponerse razonablemente que el analogo deuterado se disminuira en gran medida o eliminara la production del metabolito no deseado, incluso si la oxidation particular no es una etapa determinante de tasa. Information adicional sobre el estado de la tecnica con respecto al intercambio de deuterio- hidrogeno se puede encontrar, por ejemplo, en Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, and Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.

La invention adicionalmente se relaciona con medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la formula I y/o sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las relaciones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.

Las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificacion que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificacion. Tal unidad puede comprender, por ejemplo, de 0.5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, particularmente de manera preferible de 5 mg a 100 mg, de un compuesto de acuerdo con la invencion, dependiendo de la condition a tratar, el metodo de administration y la edad, peso y condicion del paciente, o las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificacion que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificacion. Las formulaciones de unidades de dosificacion preferidas son aquellas que comprenden una dosis diaria o una dosis parcial, como se indica mas arriba, o una fraction correspondiente de la misma de un ingrediente activo. Adicionalmente, las formulaciones farmaceuticas de este tipo se pueden preparar usando un proceso que se conoce generalmente en la tecnica farmaceutica.

Las formulaciones farmaceuticas se pueden adaptar para la administracion a traves de cualquier metodo adecuado, por ejemplo mediante metodo oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, topica (incluyendo bucal, sublingual o transdermica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa o intradermica). Tales formulaciones se pueden preparar usando los procesos conocidos en la tecnica farmaceutica, por ejemplo, combinando el ingrediente activo con los excipientes o adyuvantes.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion oral pueden administrarse como unidades separadas, tales como, por ejemplo, capsulas o tabletas; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en llquidos acuosos o no acuosos; espumas o alimentos de espuma comestibles; o aceite-en-agua o emulsiones llquidas aceite en agua o emulsiones llquidas de agua en aceite.

Asl, por ejemplo, en el caso de la administracion oral en la forma de una tableta o capsula, el componente de ingrediente activo puede combinarse con un excipiente inerte oral, no toxico y farmaceuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamano fino adecuado y mezclandolo con un excipiente farmaceutico triturado de manera similar, tal como, por ejemplo, un carbohidrato comestible, tal como, por ejemplo, almidon o manitol. Un saborizante, conservante, dispersante y colorante pueden estar presentes igualmente.

Las capsulas se producen preparando una mezcla en polvo como se describe anteriormente y llenando cubiertas de gelatina formadas con la misma. Los deslizantes y lubricantes, tales como, por ejemplo, acido sillcico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma solida, se pueden agregar a la mezcla en polvo antes de la operation de llenado. Un desintegrante o solubilizante, tal como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, pueden igualmente ser anadidos con el fin de mejorar la disponibilidad del medicamento despues de que la capsula ha sido tomada.

Ademas, si se desea o es necesario, se pueden incorporar igualmente a la mezcla aglomerantes, lubricantes y desintegrantes, asl como colorantes. Aglomerantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales, tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes hechos de malz, goma natural y sintetica, tal como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes

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usados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin estar restringidos a ellos, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Las tabletas se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulacion o prensado en seco en la mezcla, anadiendo un lubricante y un desintegrante y prensando la mezcla entera para dar tabletas. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto triturado de manera adecuada con un diluyente o una base, como se describio anteriormente, y opcionalmente con un aglomerante, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de la disolucion, tal como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la absorcion, tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria, y/o un absorbente, tal como, por ejemplo, bentonita, caolln o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo se puede granular humedeciendola con un aglomerante, tal como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidon, mucllago de acadia o soluciones de celulosa o materiales pollmeros y prensandola a traves de un tamiz. Como alternativa a la granulacion, la mezcla de polvo se puede pasar a traves de una maquina de formacion de tabletas, dando grumos de forma no uniforme, que se rompen para formar granulos. Los granulos pueden lubricarse mediante adicion de acido estearico, una sal estearato, talco o aceite mineral con el fin de evitar que se pegue a los moldes de fundicion de tabletas. La mezcla lubricada se prensa entonces para dar tabletas. Los compuestos de acuerdo con la invencion tambien se pueden combinar con un excipiente inerte que fluye libremente y luego presionarlos directamente para dar tabletas sin llevar a cabo la granulacion o etapas de prensado en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente u opaca que consiste de una capa de sellado de sehllac, una capa de azucar o material de pollmero y una capa de brillo de cera. Los colorantes pueden anadirse a estos recubrimientos con el fin de que permitan diferenciar entre diferentes unidades de dosificacion.

Llquidos orales, tales como, por ejemplo, solucion, jarabes y elixires, se pueden preparar en forma de unidades de dosificacion de tal manera que una cantidad dada comprenda una cantidad especificada previamente del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solucion acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan usando un vehlculo alcoholico no toxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersion del compuesto en un vehlculo no toxico. Del mismo modo se pueden anadir solubilizantes y emulsionantes, tales como, por ejemplo, alcoholes etoxilados de isoestearilo y eteres de polioxietilen sorbitol, conservantes, aditivos de sabor, tales como, por ejemplo, aceite de menta o enduilzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales y similares.

Las formulaciones de unidad de dosificacion para administracion oral, si se desea, pueden ser encapsuladas en microcapsulas. La formulacion tambien se puede preparar de tal manera que la liberacion se prolongue o se retarde, tales como, por ejemplo, por recubrimiento o emebbimiento de material particulado en pollmeros, cera y similares.

Los compuestos de la formula I y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente de los mismos tambien se pueden administrar en forma de sistemas de liberacion de liposomas, tales como, por ejemplo, pequenas veslculas unilaminares, grandes veslculas unilaminares y veslculas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfollpidos, tales como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la formula I y las sales y tautomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien pueden suministrarse usando anticuerpos monoclonales como vehlculos individuales a los que se acoplan las moleculas del compuesto. Los compuestos tambien pueden acoplarse a pollmeros solubles como vehlculos de medicamentos direccionados. Tales pollmeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxi-etilaspartamidofenol o polilisina de oxido de polietileno, sustituidos por radicales de palmitoilo. Los compuestos pueden adicionalmente estar acoplados a una clase de pollmeros biodegradables que son adecuados para conseguir la liberacion controlada de un medicamento, por ejemplo, acido polilactico, poli-epsilon-caprolactona, acido polihidroxibutfrico, poliortoesteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copollmeros de bloque entrecruzados o anfipaticos de hidrogeles

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion transdermica pueden administrarse como apositos independientes para contacto prolongado, cercano con la epidermis del receptor. Asl, por ejemplo, el ingrediente activo se puede suministrar desde el aposito por iontoforesis, como se describe en terminos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Compuestos farmaceuticos adaptados para administracion topica pueden formularse como unguentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, aspersiones, aerosoles o aceites.

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Para el tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como un unguento topico o crema. En el caso de la formulacion para dar un unguento, el ingrediente activo se puede emplear o bien con una base de crema paraflnica o miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo puede formularse para dar una crema con una base de crema de aceite en agua o base de agua en aceite.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la aplicacion topica en el ojo incluyen gotas para los ojos, en los que se disuelve el ingrediente activo o se suspende en un vehlculo adecuado, en particular un solvente acuoso.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la aplicacion topica en la boca comprenden comprimidos para deshacer en la boca, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion nasal en la que la sustancia vehlculo es un solido, comprenden un polvo grueso que tiene un tamano de partlcula, por ejemplo, en el rango de 20-500 micrones, que se administra de la manera en que se toma el rape, es decir, por inhalacion rapida a traves de las fosas nasales desde un recipiente que contiene el polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para la administracion como spray nasal o gotas para la nariz con un llquido como sustancia vehlculo comprenden soluciones de ingredientes activos en agua o aceite.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion por inhalacion abarcan polvos o nieblas de partlculas finas, que pueden generarse mediante diversos tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion vaginal pueden administrarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de aspersion.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion parenteral incluyen soluciones de inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que comprenden antioxidantes, reguladores, bacteriostaticos y solutos, por medio de los cuales la formulacion se hace isotonica con la sangre del receptor que se va a tratar; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspension y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en una dosis individual o recipientes multidosis, por ejemplo ampolletas selladas y viales, y se almacenan en estado de secado por congelacion (liofilizado), de tal manera que solamente es necesaria la adicion del vehlculo llquido esteril, por ejemplo agua para finalidades de inyeccion, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones inyectables y suspensiones preparadas de acuerdo con la receta pueden prepararse a partir de polvos esteriles, granulos y tabletas.

No hace falta decir que, ademas de los componentes particularmente mencionados mas arriba, las formulaciones pueden comprender tambien otros agentes habituales en la tecnica con respecto al tipo particular de formulacion; asl, por ejemplo, las formulaciones adecuadas para la administracion oral pueden comprender sabores.

Una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la formula I depende de una serie de factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la condicion precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y el metodo de administracion, y esta determinada en ultima instancia por el medico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invencion esta generalmente en el rango de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamlfero) por dla y, particularmente, tlpicamente en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso copropral por dla. Por lo tanto, la cantidad real por dla para un mamlfero adulto que pesa 70 kg esta usualmente entre 70 y 700 mg, donde esta cantidad puede administrarse como una dosis individual por dla o usualmente en una serie de dosis parciales (tal como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por dla, de tal manera que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad efectiva de una sal o solvato o de un derivado fisiologicamente funcional del mismo puede determinarse como la fraccion de la cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la invencion per se. Se puede suponer que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otras condiciones mencionadas mas arriba.

Un tratamiento combinado de este tipo se puede lograr con la ayuda de dispensacion simultanea, consecutiva o separada de los componentes individuales del tratamiento. Los productos de combinacion de este tipo emplean los compuestos de acuerdo con la invencion.

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La invencion se relaciona adicionalmente con medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la formula I y/o sales farmaceuticamente aceptables, tauotmers y estereoisomeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y al menos un ingrediente adicional activo para medicamentos.

La invencion tambien se relaciona con un conjunto (kit), que consiste de empaques separados de

(a) una cantidad efectiva de un compuesto de la formula I y/o sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y

(b) una cantidad efectiva de un ingrediente adicional activo para medicamentos.

El conjunto comprende recipientes adecuados, tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede, por ejemplo, comprender ampollas separadas, conteniendo cada uno una cantidad efectiva de un compuesto de la formula I y/o sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y una cantidad efectiva de un ingrediente adicional activo para medicamentos en forma disuelta o liofilizada.

"Tratar" como se usa en este documento, significa un alivio, en su totalidad o en parte, de los slntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o ralentizar, o detener la progresion adicional o empeoramiento de esos slntomas, o la prevencion o profilaxis de la enfermedad o trastorno en un sujeto en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno.

El termino "cantidad efectiva" en relacion con un compuesto de formula (I) puede significar una cantidad capaz de aliviar, en su totalidad o en parte, los slntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o ralentizar o detener la progresion adicional o empeoramiento de esos slntomas, o prevenir o proveer profilaxis para la enfermedad o trastorno en un sujeto que tiene o esta en riesgo de desarrollar una enfermedad divulgada aqul, tales como enfermedades inflamatorias, condiciones inmunologicas, cancer o condiciones metabolicas.

Uso

Los presentes compuestos de formula I son utiles para tratar o prevenir trastornos y/o condiciones cardiovasculares. Se espera que el tratamiento con los presentes compuestos disminuya la morbilidad cardiovascular y la mortalidad asociadas con la aterosclerosis debido a sus propiedades antidislipidemicas as! como antiinflamatorias. Las condiciones de la enfermedad cardiovascular incluyen macro-angiopatlas de diversos organos internos que causan infarto de miocardio, falla cardlaca congestiva, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial periferica de las extremidades inferiores. Debido a su efecto sensibilizador a la insulina de los compuestos de formula I tambien se espera que prevengan o retrasen el desarrollo de diabetes tipo 2 del slndrome metabolico y diabetes del embarazo. Por lo tanto, se espera que retrase el desarrollo de complicaciones a largo plazo asociadas con hiperglicemia cronica en diabetes mellitus, tales como las micro-angiopatlas que causan enfermedad renal, dano retinal y enfermedad vascular periferica de los miembros inferiores.

Ademas, los presentes compuestos de formula I son utiles para tratar o prevenir trastornos y/o condiciones inflamatorias y/o neurodegenerativas. Ejemplos de tales trastornos o condiciones son el slndrome de ovario poliqulstico y estados de enfermedad inflamatoria que incluyen trastornos neurodegenerativos tales como deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis multiple.

Los compuestos de la presente invencion tambien pueden ser utiles para disminuir la produccion de sebo en las glandulas sebaceas de la piel despues de la aplicacion sistemica o topica. Las enfermedades de las glandulas sebaceas son el acne, la seborrea, sebaceoma y carcinoma sebaceo. La patogenesis del acne involucra (sobre)produccion de llpidos por la glandula sebacea y por lo tanto compuesto de la presente invencion pueden ser particularmente utiles en el tratamiento del acne. Ademas, los compuestos de formula I pueden ser utiles como agentes antimicobacterianos en el tratamiento de infecciones micobacterianas, tales como por ejemplo, tuberculosis. Los compuestos de la invencion pueden ser utiles para tratar condiciones asociadas con la infeccion viral, como por ejemplo, La hepatitis C, el SIDA, Polio, influenza, verrugas.

Ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen la artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto, reaccion de hipersensibilidad retardada y similares.

Tambien se abarca el uso de los compuestos de la formula I y/o sales, tautomeros e stereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion

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de una enfermedad inducida por FASN o una condicion inducida por FASN en un mamlfero, en la que para este metodo se administra una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invencion a un mamlfero enfermo que necesite de tal tratamiento. La cantidad terapeutica varla de acuerdo con la enfermedad especlfica y puede determinarse por la persona experta en la tecnica sin un esfuerzo excesivo.

La expresion "enfermedades o condiciones inducidas por FASN" se relaciona con condiciones patologicos que dependen de la actividad de FASN. Las enfermedades asociadas con la actividad FASN incluyen cancer, esclerosis multiple, enfermedades cardiovasculares, lesion del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamacion.

La presente invencion se relaciona especlficamente con compuestos de la formula I y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, para el uso para el tratamiento de enfermedades en las que juega un papel la inhibicion, regulacion y/o inhibition de modulation de las FASN.

La presente invencion se relaciona especlficamente con compuestos de la formula I y las sales, tautomeros y estereoisomeros aceptables farmaceuticamente de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, para el uso para la inhibicion de FASN.

La presente invencion se relaciona especlficamente con compuestos de la formula I y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, para el uso para el tratamiento de cancer, esclerosis multiple, enfermedades cardiovasculares, lesion del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamacion.

Canceres representativos en los que los compuestos de formula I son utiles para tratar o prevenir incluyen, pero no se limitan a, cancer de cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esofago, bronquios, laringe, faringe, pecho, huesos, pulmon, colon, recto, estomago, prostata, vejiga urinaria, utero, cervix, mama, ovarios, testlculos u otros organos reproductivos, piel, tiroides, sangre, nodos linfaticos, rinon, hlgado, pancreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores solidos y tumores de origen sangulneo.

Por otra parte, canceres representativos en los que los compuestos de formula I son utiles para tratar o prevenir incluyen el cancer de cerebro (gliomas), glioblastomas, leucemias, slndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, la enfermedad de Lhermitte-Duclos, de mama, cancer de mama inflamatorio, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing sarcoma, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, colon, cabeza y cuello, rinon, pulmon, hlgado, melanoma, ovarico, pancreatico, de prostata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de celulas gigantes del hueso y de la tiroides.

Enfermedades cardiovasculares representativas en los que los compuestos de formula I son utiles para tratar o prevenir incluyen, pero no se limitan a, restenosis, aterosclerosis y sus consecuencias, tales como apoplejla, infarto de miocardio, dano isquemico al corazon, pulmon, intestino, rinon, hlgado, pancreas, bazo o el cerebro.

Los compuestos divulgados de la formula I se pueden administrar en combination con otros agentes terapeuticos conocidos, incluyendo agentes anticancer. Como se usa aqul, el termino "agente anticancer" se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con cancer con el proposito de tratar el cancer.

El tratamiento anticancer definido aqul se puede aplicar como una sola terapia o puede involucrar, ademas del compuesto de la invencion, cirugla convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o mas de las siguientes categorlas de agentes antitumorales:

(i) agentes que danan el ADN/ antiproliferativos/antineoplasicos y combinaciones de los mismos, como se usa en oncologla medica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrogeno, melfalan, cloroambucil, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosido de citosina, hidroxiurea y gemcitabina); antibioticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitoticos (por ejemplo alcaloides de vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, y taxoides, como taxol y taxotere); inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas, como etoposido y teniposido, amsacrina, topotecan, irinotecan y camptotecina) y agentes diferenciadores de celulas (por ejemplo todos los acidos trans-retinoicos, acido 13-cis- retinoico y fenretinida);

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(ii) agentes citostaticos, tales como antiestrogenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), subreguladores del receptor de estrogeno (por ejemplo fulvestrant), antiandrogenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progesteronas (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a-reductasa, tales como finasterida;

(iii) agentes que inhiben la invasion de celulas de cancer (por ejemplo inhibidores de metalo-proteinasa, como marimastat, e inhibidores de la funcion del receptor del activador del plasminogeno uroquinasa);

(iv) inhibidores de la funcion del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inhibidores de la farnesil transferasa , inhibidores de la tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidermico (por ejemplo inhibidores de la familia de tirosina quinasa EGFR, tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7- metoxi-6-(3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinil-fenil)-6,7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6- acrilamido-N-(3- cloro-4-fluorofenil) -7- (3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4- amina (Cl 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;

(v) agentes antiangiogenicos, tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento de celulas endoteliales anti-vascular bevacizumab [Avastin™], compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacional publicadas WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la funcion de integrina avp3 y angiostatina);

(vi) agentes que danan los vasos, tales como combretastatina A4 y compuestos divulgados en las solicitudes de patentes internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;

(vii) terapias antisentido, por ejemplo las que estan dirigidas a los objetivos listados anteriormente, tales como ISIS 2503, un anti-Ras antisentido;

(viii) metodologlas de terapia genica, incluyendo, por ejemplo, metodologlas para la sustitucion de genes aberrantes, tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2, GDEPT aberrantes (terapia profarmaco de enzima dirigida a genes) metodologlas, tales como las que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y metodologlas para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como terapia genica de resistencia a multiples farmacos; y

(ix) metodologlas de inmunoterapia, incluyendo, por ejemplo, metodologlas ex-vivo e en-vivo para incrementar la inmunogenicidad de celulas tumorales del paciente, tales como transfeccion con citoquinas, tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias de macrofagos de granulocitos, metodologlas para disminuir la anergia de celulas T, metodologlas que usan celulas inmunitarias transfectadas, tales como celulas dendrlticas transfectadas con citoquinas, metodologlas que usan llneas celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y metodologlas utilizando anticuerpos anti-idiotlpicos.

Los medicamentos de la Tabla 1 a continuacion son preferiblemente, pero no exclusivamente, combinados con los compuestos de la formula I.

Tabla 1.

Agentes alquilantes

Ciclofosfamida Lomustina

Busulfan Procarbazina

Ifosfamida Altretamina

Melfalan Fosfato de estramustina

Hexametilmelamina Mecloroetamina

Tiotepa Estreptozocina cloroambucilo Temozolomida Dacarbazina Semustina Carmustina

Agentes de platino

Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino ZD-0473 (AnorMED) Spiroplatino Lobaplatino (Aetema) Carboxiftalatoplatino Satraplatino (Johnson Matthey) Tetraplatino Ormiplatino BBR-3464 Iproplatino (Hoffrnann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)

Antimetabolitos

Azacitidina Tomudex Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Desoxicoformicina 5- fluorouracil Fludarabina Floxuridina Pentostatina 2-clorodesoxiadenosina Raltitrexed 6- Mercaptopurina Hidroxiurea 6-Tioguanina Decitabina (SuperGen) Citarabins Clofarabina (Bioenvision) 2-fluorodesoxicitidina Irofulven (MGI Pharrna) Metotrexato DMDC (Hoffmann-La Roche) Idatrexato Etinilcitidina (Taiho)

Inhibidores de topoisomerasa

Amsacrina Rubitecan (SuperGen) Epirubicina Mesilato de Exatecan Etoposide (Daiichi) Teniposide o Quinamed (ChemGenex) mitoxantrona Gimatecan (Sigma-Tau) Irinotecan (CPT-11) Diflomotecan (Beaufour-Ipsen) 7-etil-10-

hidroxicamptotiecina TAS-103 (Taiho) Topotecan Elsamitrucina (Spectrum) Dexrazoxanet J-107088 (Merck & Co) (TopoTarget) BNP-1350 (BioNumerik) Pixantron (Novuspharrna) CKD-602 (Chong Kun Dang) analogo de Rebeccamicina (Exelixis) KW-2170 (Kyowa Hakko) BBR-3576 (Novuspharrna)

Antibioticos antitumorales

Dactinomicina (Actinomicina D) Amonafide Doxorubicin (Adriamicina) Azonafide Desoxirubicina Antrapirazoli Valrubicina Oxantrazol Daunorubicina Losoxantrona (Daunomicina) Sulfato de Bleomicina Epirubicina (Blenoxan) Terarubicina acido Bleomiclnico Idarubicina Bleomicina A Rubidazon Bleomicina B Plicamicinp Mitomicina C Porfiromicina MEN-10755 (Menarini) Cianomorfolinodoxorubicina GPX-100 (Gem Pharmaceuticals) Mitoxantron (Novantron)

Agentes antimitoticos

Paclitaxel SB 408075 Docetaxel (GlaxoSmithKline) Colchicina E7010 (Abbott) Vinblastina PG-TXL (Cell Therapeutics) Vincristina IDN 5109 Bayer) Vinorelbina A 105972 (Abbott) Vindesina A 204197 (Abbott) Dolastatina 10(NCl) LU 223651 (BASF) Rizoxina (Fujisawa) D 24851 (ASTA Medica) Mivobulina (Warner-Lambert) ER-86526 (Eisai) Cemadotina (BASF) Combretastatina A4 (BMS) RPR 109881a (Aventis) Isohomohalicondrina-B TXD 258 (Aventis) (PharmaMar) Epotilona B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca) T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon) T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi) Criptoficina 52 (Eli Lilly) IDN-5109 (Indena) Vinflunina (Fabre) AVLB Auristatina PE (Teikoku Hormone) (Prescient NeuroPharma) Azaepotilon B (BMS)

BMS 247550 (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) BMS 184476 (BMS) CA-4-profarmaco (OXiGENE) BMS 188797 (BMS) Dolastatina-10 (NrH) Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)

Inhibidores de la aromatasa

Aminoglutetimida Exemestan Letrozol Atamestan (BioMedicines) Anastrazol YM-511 (Yamanouchi) Formestan

Inhibidores de timidilato sintasa

Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias) ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)

Antagonistas del ADN

Trabectedina (PharmaMar) Mafosfamide (Baxter International) Glufosfamida (Baxter International) Apazicuona (Spectrum Pharmaceuticals) Albumina + 32P (Isotope Solutions) 06-bencilguanina Timectacina (NewBiotics) (Paligent) Edotreotid (Novartis)

Inhibidores de farnesil transferasa

Arglabin (NuOncology Labs) Tipifarnib (Johnson & Johnson) lonafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) alcohol de Perililo (DOR BioPharma)

Inhibidores de la bomba

CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar Tariquidar (Xenova) trihdrocloruro (Eli Lilly) MS-209 (Schering AG) Dicitrato de Biricodar (Vertex)

Inhibidores de histona acetiltransferasa

Tacedinalina (Pfizer) Butirato de pivaloiloximetilo SAHA (Aton Pharma) (Titan) MS-275 (Schering AG) Depsipeptido (Fujisawa)

Inhibidores de metaloproteinasa Inhibidores de la ribonucleotido reductasa

Neovastat (Aeterna Laboratories) CMT -3 (CollaGenex) Marimastat (British Bio-tech) BMS-275291 (Celltech) maltolato de galio (Titan) Tezacitabina (Aventis) Triapina (Vion) Didox (Molecules for Health)

agonista/antagonistas de TNF-alfa

Virulizin (Lorus Therapeutics) Revimid (Celgene) CDC-394 (Celgene)

Antagonistas de receptor de Endotelina-A

Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) ZD-4054 (AstraZeneca)

Agomistas del receptor de acido retinoico

Fenretinida (Johnson & Johnson) Alitretinoin (Ligand) LGD-1550 (Ligand)

Inmunomoduladores

Interferon Oncofago (Antigenics) GMK (Progenies) vacuna de Adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) Terapia de Dexosoma (Ano-sys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) Vacuna anticancer (Intercell)

JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)

PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)

Vacunas Synchrovax (CTL Immuno) MGV (Progenics)

!3-Aletin (Dovetail)

Vacuna contra el melanoma (CTL Immuno) CLL-Thera (Vasogen)

Vacuna p21-RAS (Gem-Vax)

Agentes hormonalaes y antihormonales

Estrogenos Estrogenos Conjugados Prednisona Metilprednisolona

Etiniloestradiol Prednisolona

clorotrianisen Aminoglutetimida

Idenestrol Leuprolide

Hidroxiprogesterona Goserelina

caproato Leuporelina

Medroxiprogesterona Bicalutamida

Testosterona Flutamida

Propionato de testosterona Octreotida

Fluoximesterona Nilutamida

Metiltestosterona Mitotan

Dietilestilbestrol P-04 (Novogen)

Megestrol 2-Metoxioestradiol (EntreMed)

Tamoxifen

Toremofin Arzoxifen (Eli Lilly)

Dexametasona

Agentes fotodinamicos

Talaporfin (Light Sciences) Bacteriofeoforbida de Pd

Teralux (Theratechnologies) (Yeda) Texafirina de lutecio Motexafin-Gadolinio (Pharmacyclics) (Pharmacyclics) Hipericina

Tirosina quinasa Imatinib (Novartis) Kahalide F (PharmaMar)

Inhibidores

Leflunomida (Sugen/Pharmacia) CEP-701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium) Erlotinib (Oncogene Science) PKC412 (Novartis) Fenoxodiol O Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)

Escualamina (Genaera) C225 (ImClone) SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex) ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex) Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)

PKI166 (Novartis) GW2016 IMC-1C11 (ImClone) (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth)

Agentes diversos

SR-27897 (CCK-A inhibitor, Sanofi- BCX-1777 (Inhibidor de PNP, BioCryst) Synthelabo) Tocladesine (cyclic AMP agonist, Ranpirnasa (estimulante de ribonucleasa, Ribapharm) Alfacell) Alvocidib (inhibidor de CDK, Aventis) Galarubicin (inhibidor de la slnstesis de ARN, Dong-A) CV-247 (inhibidor de COX-2, Ivy Tirapazamina (agente reductor, SRI Medical) International)

P54 (inhibidor de COX-2, Phytopharm)

CapCell™ (estimulante de CYP450, Bavarian Nordic)

GCS-IOO (antagonista de gal3, GlycoGenesys)

G17DT immunogen (inhibidor de gastrin, Aphton)

Efaproxiral (oxIgenaDor, Allos Therapeutics)

PI-88 (inhibidor deheparanasa, Progen)

Tesmilifen (antagomista de la histamina, YM BioSciences)

Histamina (agonista del receptor de histamina H2, Maxim)

Tiazofurin (inhibidor de IMPDH, Ribapharm)

Cilengitida (antagonista de integrina, Merck KGaA)

SR-31747 (antagonista de IL-1, Sanofi- Synthelabo)

N-Acetilcisteina (agente redactor, Zambon)

R-Flurbiprofen (inhibidor de NF-kappaB, Encore)

3CPA (inhibidor de NF-kappaB, Active Biotech)

Seocalcitol (agonista del receptor de vitamina D, Leo)

131-I-TM-601 (antagonista de AND, TransMolecular)

Eflornitin (inhibidor de ODC, ILEX Oncology)

Acido minodronico

(inhibidor de de osteoclastos, Yamanouchi)

Indisulam (estimulante de p53, Eisai) Aplidin (inhibidor de PPT, PharmaMar) Rituximab (anticuerpo CD20, Genentech)

CCI-779 (inhibidor de mTOR quinasa, Wyeth)

Exisulind (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways)

CP-461 (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways)

AG-2037 (inhibidor de GART, Pfizer)

WX-UK1 (inhibidor del activador de plasminogeno, Wilex)

Gemtuzumab (CD33 antibody, Wyeth Ayerst)

PG2 (promotor de hematopoyesis, Pharmagenesis)

Immunol™ (enjuague bucal triclosan, Endo)

Triacetiluridina (profarmaco de la uridina, Wellstat)

SN-4071 (agente sarcoma, Signature BioScience)

PBI-1402 (estimulante de PMN, ProMetic LifeSciences)

Bortezomib (inhibidor del proteasoma, Millennium)

SRL-172 (estimulante de celulas T, SR Pharma)

TLK-286 (inhibidor de glutation-S transferasa, Telik)

PT-100 (agonista del factor de crecimiento, Point Therapeutics)

Midostaurina (inhibidor de PKC, Novartis)

Briostatina-1 (estimulante de PKC, GPC Biotech)

TransMID-107™ (immunotoxina, KS Biomedix)

PCK-3145 (promotor de la apoptosis, Procyon)

Doranidazol (promotor de la apoptosis, Pola)

CHS-828 (agente citotoxico, Leo)

Acido trans-retlnico (diferenciador, NIH) MX6 (promotor de la apoptosis, MAXIA)

Apomina (promotor de la apoptosis, ILEX Oncology)

CDA-II (promotor de la apoptosis, Everlife)

SDX-101 (promotor de la apoptosis, Salmedix)

Ceflatonin (promotor de la apoptosis, ChemGenex) * * * 5 * * * * 10 * * * * 15

Urocidin (promotor de la apoptosis, Bioniche)

Ro-31-7453 (promotor de la apoptosis, La Roche)

Brostallicin (promotor de la apoptosis, Pharmacia)

Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las siguientes definiciones:

aq (acuoso), h (hora), g (gramo), L (litro), mg (miligramo), MHz (Megahertz), min. (minuto), mm (millmetros), mmol

(milimoles), mM (milimolar), p.f. (Punto de fusion), eq (equivalentes), ml (mililitro), L (microlitro), ACN (acetonitrilo),

5 AcOH (acido acetico), CDCb (cloroformo deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrilo), c- hex

(ciclohexano), DCC (carbodiimida de diciclohexili), DCM (diclorometano), DIC (carbodiimida de diisopropilo), DIEA

(diisopropiletilamina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfoxido), DMSO-d6 (dimetilsulfoxido deuterado), EDC

(1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilcarbodiimida), ESI (ionizacion por electroaspersion), EtOAc (acetato de etilo), Et2O

(eter dietllico), EtOH (etanol), HATU (dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metilen]-dimetil-amonio

10 hexafluorofosfato), HPLC (Cromatografla Llquida de Alto Rendimiento), i-PrOH (2-propanol), K2CO3 (carbonato de

potasio), LC (cromatografla llquida), MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnesio), MS (espectrometrla de masas),

MTBE (metil tert-butil-eter), NaHCO3 (bicarbonato de sodio), NaBH4 (borohidruro de sodio), NMM (N-metil morfolina),

RMN (Resonancia magnetica Nuclear), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio), TA

(temperatura ambiente), Rt (tiempo de retencion), SPE (extraccion en fase solida), TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1-H-

15 benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametIluronio), TEA (trietilamina), TFA (acido trifluoroacetico), THF (tetrahidrofurano), TLC (cromatografla en capa fina), UV (ultravioleta).

Descripcion de los ensayos en vitro

Abreviaturas:

GST = glutation-S-transferasa

5

10

15

20

25

30

35

40

FRET = transferencia de energla por resonancia en fluorescencia (FRET)

HTRF® = (fluorescencia homogenea resuelta en el tiempo)

HEPES = regulador de acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etanosulfonico

TDT = Ditiotreitol

BSA = albumina de suero bovino

CHAPS = detergente;

CHAPS = 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato Pruebas de actividad bioqulmica del acido graso sintasa humana FASN

El acido graso sintasa FASN es una enzima multifuncional con siete actividades catallticas que sintetizan de ese modo acidos grasos de cadena larga especialmente palmitoil-CoA en presencia de co-factor NADPH a partir de los sustratos acetil-CoA y malonil-CoA. La slntesis reductora se realiza mediante la oxidacion de NADPH a NADP. Puesto que NADPH tiene un alto rendimiento cuantico de la intensidad de fluorescencia en comparacion con NADP con excitacion a 340 nm y emision a 460 nm, la reaccion se puede monitorizar a traves de la disminucion de la intensidad de fluorescencia. La prueba de actividad bioqulmica de FASN se realizo como formato de ensayo de intensidad de fluorescencia cinetica en dos puntos de tiempo en 384 pozos en placas de microtitulacion negras de 384 pozos que enlazan medios de bajo volumen medios de bajo volumen Greiner en un volumen total de ensayo de 8 pl y se utilizo para la pantalla de alto rendimiento. En cada pozo se dispensaron 3 pl 40 nM de acido graso sintasa de longitud completa recombinante humana (producidas internamente en celulas SF9) en el siguiente regulador de ensayo: regulador de fosfato de potasio 50 mM pH 7.0, 0.005% (p/v) de BSA, glutation 2 mM, 0.02% de Tween-20. Luego se anadieron 2 pl de NADPH 200 pM en regulador de ensayo, seguido por la adicion de los compuestos de prueba en 10 concentraciones de dilucion empezando con 30 pM (concentracion final) para obtener un contenido final de DMSO de 1% (v/v). La mezcla se incubo durante al menos 15 min a temperatura ambiente. Despues de la preincubacion, la reaccion enzimatica se inicio mediante la adicion de 2 pl de solucion de sustrato (acetil-CoA 80 pM, malonil-CoA 240 pM). Se realizo una primera medicion de la intensidad de fluorescencia (un punto de tiempo) con un lector multimodo Envision (Perkin Elmer LAS Alemania GmbH) a longitud de onda de excitacion de 340 nm (modo de lampara) y longitud de onda de emision de 460 nm. La reaccion se incubo durante 30 minutos a temperatura ambiente. Despues de esta intensidad de la fluorescencia se midio de nuevo en el Envision utilizando los mismos parametros como se describe anteriormente (segunda medicion de puntos de tiempo). Los datos se analizaron restando el primer valor de medicion del punto de tiempo desde el segundo valor de medicion de punto de tiempo (despues de la reaccion enzimatica). Se determinaron las diferencias de las senales de emision. Estas reflejan directamente la tasa de conversion de NADPH. El valor total utilizada fue la reaccion libre de inhibidor. Un valor cero farmacologico se utilizo como GSK837149A (Sigma-Aldrich) en una concentracion final de 5-10 pM. Los valores de inhibicion (IC50) se determinaron utilizando ya sea el programa Symyx Assay Explorer® o Condosseo® de GeneData.

Mas atras y mas adelante, todas las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos siguientes, "manipulacion convencional" significa: se anade agua si es necesario, se ajusta el pH, si es necesario, a valores entre 2 y 10, dependiendo de la constitucion del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separan las fases, la fase organica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora, y el residuo se purifica por cromatografla sobre silica gel y/o por cristalizacion. Valores de Rf en silica gel; eluyente: acetato de etilo/metanol 9: 1.

Condiciones A de HPLC/MS

columna: Chromolith PerformanceROD RP-18e, 100 x 3 mm2

gradiente: A:B = 99:1 a 0:100 en 1.8 min

tasa de flujo: 2.0 ml/min

eluyente A: agua + 0.05 % de acido formico

eluyente B: acetonitrilo + 0.04 % de acido formico

5

10

15

20

25

longitud de onda: 220 nm Espectroscopia de masas: modo positivo Condiciones B de HPLC/MS

columna: Chromolith PerformanceROD RP-18e, 100 x 3 mm2

gradiente: A:B = 99:1 a 0:100 en 3.5 min

tasa de flujo: 2.0 ml/min

eluyente A: agua + 0.05 % de acido formico

eluyente B: acetonitrilo + 0.04 % de acido formico

longitude de onda: 220 nm

Espectroscopia de masas: modo positivo

1H RMN se registro en Bruker DPX-300, DRX-400 o espectrometro AVII-400, utilizando la senal residual de solvente deuterado como referencia interna. Los desplazamientos qulmicos (5) se indican en ppm con respecto a la senal de solvente residual (5 = 2.49 ppm para 1H RMN en DMSO-d6). Los datos de 1H RMN se informan como sigue: desplazamiento qulmico (multiplicidad, constantes de acoplamiento, y numero de hidrogenos). La multiplicidad se abrevia como sigue: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), br (amplio).

La qulmica de microondas se realiza en un reactor de microondas de moldo individual EmrysTM Optimizador de Personal Chemistry.

Ejemplo 1

Slntesis de 1-[5-(4-isoquinolin-6-il-benzoil) hexahidro-pirrolo [3,4-c] pirrol-2-il] propan-1-ona ("A1")

imagen7

1.1 Se disuelve hexahidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tert-butilo (0.65 g, 3.06 mmol) en 20 ml de DCM. Se anade N-etildiisopropilamina para slntesis (1.56 ml; 9.19 mmol) y la mezcla se enfrla hasta 0°C. Ahora se disuelve cloruro de 4-bromobenzoilo para la slntesis (0.74 g, 3.37 mmol) en 10 ml de DCM y se anade gota a gota a la reaccion, seguido por agitacion a TA durante 14 h. La mezcla de reaccion se extrae con 50 ml de agua. La capa organica se separa, se seca sobre MgSO4, se filtra y luego se reduce hasta sequedad bajo vaclo para producir 1.10 g (90.9%) de

5

10

15

20

25

tert-butil ester de acido 5-(4-bromo-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxllico 1 como un aceite de color naranja leve.

1.2 Se disuelve tert-butil eter de acido 5-(4-Bromo-benzoil)hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxllico (1.1 g; 2.78 mmol) en 15 ml de HCl/isopropanol (5-6N) y luego se agita a TA durante 2 hrs. La mezcla de reaccion se reduce hasta sequedad bajo vaclo para producir 0.90 g (97.5%) (4-bromo-fenil)-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona 2.

1.3 Se disuelve clorhidrato de (4-Bromo-fenil)-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona (300 mg; 0.9 mmol) en 5 ml de DCM, se anade N-etildiisopropilamina para la slntesis (0.46 ml; 2,7_mmo)) y luego se enfrla hasta 0°C. Se anade gota a gota cloruro de propionilo para la slntesis (0.095 ml; 1.09 mmol) seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reaccion se separa entre DCM y agua. La capa organica se separa, se seca sobre MgSO4, se filtra y luego se reduce hasta sequedad bajo vaclo para producir 316 mg, (99.5%) de 1-[5-(4-bromo-benzoil)- hexahidro-pirrolo[ 3,4-c]pirrol-2-il]-propan-1-ona 3 como un aceite de color marron.

1.4 Se disuelven 1-[5-(4-Bromo-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propan-1-ona (100 mg; 0.285 mmol) y acido 6-isoquinolin-ilboronico (55.2 mg; 0.31 mmol) en 1,4-dioxano seco (max 0.005% H2O.), SeccoSolv® (5.0 ml; 0.058 mol) y la mezcla se purga con nitrogeno durante 5 minutos. Se anaden carbonato de sodio anhidro (90.6 mg, 0.86 mmol) y dicloruro de bis(trisciclohexil-fosfina)-paladio (II), 99% (6.4 mg, 8.7 pM) y la mezcla de reaccion se calienta hasta 150°C durante 90 minutos bajo microondas. La mezcla se extrae con acetato de etilo/agua. La capa organica se seca sobre MgSO4 se filtra y se evapora en vacuo. El producto se purifica en HPLC prep. para dar 56 mg (49%) de 1-[5-(4-isoquinolin-6-il-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propan-1-ona ("A1") como un solido de color blanco;

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) 5 [ppm] 9.96 (s, 1H), 8.75 - 8,65 (m, 3H), 8.57 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 8.7 Hz, J = 1,2 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.92 - 3.21 (m, 8H), 3,12 - 2,87 (m, 2H), 2.39 - 2,20 (m, 2H), 1.10 - 0,99 (m, 3H).

Los siguientes compuestos se obtienen de manera analoga

1-[5-(4-benzofuran-6-il-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propan-1-ona ("A2)

imagen8

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) 5 [ppm] 7.98 - 7,94 (m, 2H), 7.79 - 7,74 (m, 2H), 7.70 - 7,62 (m, 4H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 3.91 - 3.20 (m, 8H), 3.11 - 2.84 (m, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 1.10 - 0.99 (m, 3H);

1-[5-(4-isoquinolin-6-il-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etanona ("A3")

imagen9

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) 5 [ppm] 9.96 (s, 1H), 8.75 - 8,66 (m, 3H), 8.57 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.92 - 3.22 (m, 8H), 3.14 - 2,87 (m, 2H), 2.02 (d, J = 13.3 Hz, 3H);

1-{5-[4-(1H-indol-6-il)-benzoil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-propan-1-ona ("A4")

5

imagen10

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6,) 5 [ppm] 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.67 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 7.65 - 7,58 (m, 3H), 7.45 - 7.37 (m, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1 H), 6.47 - 6,44 (m, 1 H), 3.82 - 3,08 (m, 8H) 3,05 - 2,78 (m, 2H), 2.31 - 2,16 (m, 2H), 1,04 - 0,94 (m, 3H);

(5-ddopropanocarbonN-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-N)-[4-(1H-mdol-6-N)-fenN]-metanona ("A5")

10

imagen11

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6,) 5 [ppm] 11.19 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1 H), 6.48 - 6,43 (m, 1 H), 3,92 - 3,12 (m, 8H), 3,10 - 2,80 (m, 2H), 1.85 - 164 (m, 1 H), 0.81 - 0,66 (m, 4H);

1-[5-(4-benzofuran-6-il-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etanona ("A6")

15

imagen12

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6,) 5 [ppm] 7.97 (s, 2H), 7.80 - 7,74 (m, 2H), 7.72 - 7,63 (m, 4H), 7.02 - 6,97 (m, 1 H), 3.90 - 3.20 (m, 8H), 3.13 - 2,86 (m, 2H), 2.07 - 1,97 (m, 3H);

1-{5-[4-(1H-indol-6-il)-benzoil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-etanona ("A7")

imagen13

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) 5 [ppm] 7.76 - 7,66 (m, 3H), 7.65 - 7,58 (m, 3H), 7.43 - 7.38 (m, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1 H), 6.49 - 6.42 (m, 1 H), 3.82 - 3,10 (m 8H), 2.93 (d, J = 40.2 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 9.9 Hz, 3H);

(5-ciclopropanocarbonil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4-isoquinolin-6-il-fenil)-metanona ("A8")

5

imagen14

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6,) 5 [ppm] 8.75 - 8.64 (m, 3H), 8.57 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.11 - 3.63 (m, 4H), 3.65 - 3.18 (m, 5H), 3.02 (dd, J = 63.6, 19.4 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 27.8 Hz, 1 H), 0.90 - 0.65 (m, 4H);

(4-benzofuran-6-il-fenil)-(5-ciclopropanocarbonil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona ("A9")

10

imagen15

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6,) 5 [ppm] 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.66 - 7.59 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1 H), 3.98 - 3.58 (m, 4H), 3.55 - 3,36 (m, 3H), 3.23 - 3,13 (m, 1 H), 3.11 - 2.79 (m, 2H), 1,81 - 1,66 (m, 1 H), 0.80 - 0,65 (m, 4H).

Datos farmacoloaicos

15

Tabla 2 Inhibicion de FASN de algunos compuestos representativos de la formula I

Compuesto No.

IC50 de FASN (ensayo enzimatico)

"A1"

A

"A2"

B

"A3"

B

"A4"

B

"A5"

B

5

10

15

20

25

30

"A6"

C

"A7"

B

"A8"

B

"A9"

IC50: < 0.3 pM = A 0.3 - 3 pM = B 3-50 pM = C

Los compuestos que se muestran en la Tabla 2 son particularmente compuestos preferidos de acuerdo con la invencion.

Los siguientes ejemplos se relacionan con medicamentos:

Ejemplo A: viales para inyeccion

Una solucion de 100 g de un ingrediente activo de la formula I y 5 g de hidrogenofosfato de disodio en 3 l de agua bidestilada se ajusta a pH 6.5 usando acido clorhldrico 2 N, esterilizada por filtracion, se transfiere en viales para inyeccion, se liofiliza bajo condiciones esteriles y se sella bajo condiciones esteriles. Cada vial para inyeccion contiene 5 mg de ingrediente activo.

Ejemplo B: Supositorios

Una mezcla de 20 g de un ingrediente activo de la formula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao se funde, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo.

Ejemplo C: Solucion

Se prepara una solucion de 1 g de un ingrediente activo de la formula I, 9.38 g de NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12 H2O y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6.8, y la solucion se completa hasta 1 I y se esteriliza mediante irradiacion. Esta solucion se puede utilizar en forma de gotas para los ojos.

Ejemplo D: Unguento

500 mg de un ingrediente activo de la formula I se mezclan con 99.5 g de vaselina bajo condiciones asepticas. Ejemplo E: Tabletas

Una mezcla de 1 kg de ingrediente activo de la formula I, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidon de patata, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio se presiona de una manera convencional para dar tabletas de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de ingrediente activo.

Ejemplo F: Grageas

Las tabletas se prensan de forma analoga al ejemplo E y, subsecuentemente recubiertos de una manera convencional con un revestimiento de sacarosa, almidon de patata, talco, tragacanto y colorante.

Ejemplo G: Capsulas

Se introducen 2 kg de ingrediente activo de la formula I en capsulas de gelatina dura de una manera convencional de tal manera que cada capsula contenga 20 mg del ingrediente activo.

Ejemplo H: Ampollas

Una solucion de 1 kg de ingrediente activo de la formula I en 60 l de agua bidestilada se filtra de manera esteril, se transfiere a ampollas, se liofiliza bajo condiciones esteriles y se sella bajo condiciones esteriles. Cada ampolla contiene 10 mg de ingrediente activo.

Claims (13)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   REIVINDICACIONES

   1. Compuestos de la formula I

   imagen1

   en la que

   R1 denota A o Cyc,

   R2 denota H, F, Cl, Br, OH, CN, NO2, A', OA', SA', SO2Me, COA' o CONA'2,

   R denota Ar o Het,

   X1, X2, X3, X4 cada uno, independientemente uno de otro, denota CH o N,

   A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 atomos de C, en donde dos atomos de carbono adyacentes pueden formar un enlace doble y/o uno o dos grupos CH- y/o CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por atomos de N-, O- y/o S y en donde 1-7 atomos de H pueden ser reemplazados por R4,

   Cyc significa cicloalquilo con 3 - 7 atomos de C, que esta no sustituido o monosustituido por OH, Hal o A,

   A' denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 atomos de C, en donde 1-5 atomos de H pueden ser reemplazados por F,

   R4 denota F, Cl, Br, OH, CN, NO2, A', OA', SA', SO2Me, COA' o CONA'2,

   Ar denota fenilo, que es no sustituido, o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por Hal, A, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, N(R3)2COA, NR3SO2A, [C(R3)2]pSO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2 y/o COA,

   R3 denota H o alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 atomos de C,

   Het denota un heterociclo mono- o biclclico saturado, insaturado o aromatico que tiene 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que pueden ser no sustituidos o mono-, di-, tri-, tetra- y pentasustituidos por Hal, A, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, O[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxlgeno de carbonilo),

   Hal denota F, Cl, Br o I,

   n1, n2, n3, n4 denotan 1,

   m denota 1, 2 o 3,

   n denota 0, 1 o 2,

   p denota 0, 1, 2, 3 o 4,

   con la condicion de que solamente uno o dos de X1, X2, X3, X4 denotan N,

   y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, excluyendo los compuestos

   imagen2

   2-[2-[(2S)-2-etoxicarbonilpirrolidin-1-il]-4,6-dimetil-pirimidin-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-5- 5 carboxilate de tert-butilo,

   imagen3

   2-[2-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2-il)-4,6-dimetil-pirimidin-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-5- carboxilate de tert-butilo,

   imagen4

   10 2-[2-[4-(metanosulfonamido)-1-piperidil]-4,6-dimetil-pirimidine-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-

   5- carboxilato de tert-butilo.
2. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1 en los que R2 denota H,

   y las sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los 15 mismos en todas las relaciones.
3. 3. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en los que

   Het denota un heterociclo mono o biclclico aromatico que tiene 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que pueden ser no sustituidos o mono- o disustituidos por Hal o A,

   y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los 20 mismos en todas las relaciones. 4
4. 4. Compuestos de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1-3, en los que

   5

   10

   15

   20

   25

   Het denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo o isoquinolilo, que pueden ser no sustituidos o mono- o disustituidos por Hal o A,

   y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
5. 5. Compuestos de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1-4, en los que

   Het denota benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo o isoquinolilo,

   y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
6. 6. Compuestos de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1-5, en los que R1 denota A o Cyc,

   R2 representa H,

   R representa Het,

   X1, X2, X3, X4, cada uno independientemente uno de otro, denotan CH o N,

   A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 atomos de C, en donde 1-5 atomos de H pueden ser reemplazados por F,

   Cyc denota cicloalquilo con 3-7 atomos de C,

   Het denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo o isoquinolilo, que pueden ser no sustituidos o mono- o disustituidos por Hal o A,

   Hal denota F, Cl, Br o I,

   n1, n2, n3, n4 denotan 1,

   con la condicion de que solamente uno o dos de X1, X2, X3, X4 denota N, y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.
7. 7. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionados del grupo

   No.

   Nombre

   "A1"

   1-[5-(4-isoquinolin-6-il-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-propan-1-ona

   "A2"

   1-[5-(4-benzofuran-6-il-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol-2-il]-propan-1-ona

   "A3"

   1-[5-(4-isoquinolin-6-il-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etanona

   "A4"

   1-{5-[4-(1H-indol-6-il)-benzoil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-propan-1-ona

   "A5"

   (5-ciclopropanocarbonil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-[4-(1 H-indol-6-il)-fenil]-metanona

   "A6"

   1-[5-(4-benzofuran-6-il-benzoil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etanona

   "A7"

   1-{5-[4-(1H-indol-6-il)-benzoil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-etanona

   "A8"

   (5-ciclopropanocarbonil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4-isoquinolin-6-il-fenil)-metanona

   "A9"

   (4-benzofuran-6-il-fenil)-(5-ciclopropanocarbonil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
8. 8. Proceso para la preparacion de compuestos de la formula I de acuerdo con las reivindicaciones 1-3 y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque

   un compuesto de la formula II

   imagen5

   en la que R1, R2, X1, X2, X3, X4, n1, n2, n3 y n4 tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, e Y denota Br o I,

   se hace reaccionar con un compuesto de formula III

   R-L III

   en la que R Tiene el significado indicado en la reivindicacion 1,

   y L denota un acido boronico o un grupo ester de acido boronico, en un acoplamiento de tipo Suzuki, y/o una base o acido de la formula I se convierte en una de sus sales.
9. 9. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y/o sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y opcionalmente un portador, excipiente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
10. 10. Compuestos de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, para el uso para el tratamiento y/o prevencion de cancer, esclerosis multiple, enfermedades cardiovasculares, lesion del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamacion.
11. 11. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 6 para el uso para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades seleccionados del grupo de cancer de cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esofago, bronquios, laringe, faringe, pecho, huesos, pulmon, colon, recto , estomago, prostata, vejiga urinaria, utero, cervix, mama, ovarios, testlculos u otros organos reproductivos, piel, tiroides, sangre, nodos linfaticos, rinon, hlgado, pancreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores solidos y tumores de origen sangulneo.
12. 12. Medicamento que comprende al menos un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y/o sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y al menos un ingrediente adicional activo para medicamentos.
13. 13. Conjunto (kit), que consiste de empaques separados de

    (a) Una cantidad efectiva de un compuesto de formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y/o sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y

    (b) una cantidad efectiva de un ingrediente adicional activo para medicamentos.