ES2368001T3 - 5-fenil-3,6-dihidro-2-oxo-6h-[1,3,4]tiadiazinas sustituidas. - Google Patents

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Abstract

Compuestos de la fomula I **Fórmula** en donde R1 es H, A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, NO2, NH2, NHA, NAA', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH2, CONHA, CONAA', NACOA', NASO2A', COOH, COOA o CN, R2 es H, B es NHCOO(CH2)nR3 o NHCO(CH2)nR3, Q no esta presente o es un alquileno lineal o de cadena ramificada con 1-4 atomos de C, R3 es R1, Het o un alquilo insustituido o mono, bi, tri o tetrasustituido por R4 con 1-6 atomos de C un cicloalquilo con 3-8 atomos de C, R4 es A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA,SO2A,NO2,NH2, NHA, NAA',SO2NH2, SO2NHA,SO2NAA',CONH2,CONHA, CONAA', NACOA', NASO2A', COOH, COOA o CN, Het es un heterociclo mononuclear o binuclear, saturado o aromatico con 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que puede ser insustituido o mono, bi o trisustituido por R4, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxigeno carbonilo), A, A' es, respectivamente e independientemente entre si, alquilo no ramificado o de cadena ramificada, con 1-10 atomos de C, en donde 1-7 atomos de H se pueden reemplazar por F, Cl y/o Br, cicloalquilo con 3-8 atomos de C o cicloalquillalquileno con 4-10 atomos de C, Hal es F, Cl, Br o I, m es 0 o 1 n es 0, 1, 2 o 3, asi como sus solvatos, sales, tautomeros y estereoisomeros de uso farmaceutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

Description

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CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se basa en la tarea de hallar nuevos compuestos con características valiosas, especialmente aquellas que pudieran ser utilizadas para la obtención de medicamentos.
La presente invención comprende compuestos y la utilización de compuestos en los cuales juega un papel la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de quinasas, especialmente, de las tirosina quinasas y/o serina/treonina quinasas, asimismo, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, así como la utilización de los compuestos para el tratamiento de enfermedades asociadas a la quinasa.
La presente invención comprende, especialmente, compuestos y la utilización de compuestos en los cuales juega un papel la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de la met-quinasa.
Uno de los principales mecanismos a través de los cuales se provoca la regulación celular es la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana, que, a su vez, modulan recorridos bioquímicos en la célula. La fosforilización de proteína representa un desarrollo a través del cual las señales intracelulares son propagadas de molécula a molécula, lo cual tiene como resultado, finalmente, una respuesta celular. Estas cascadas de transducción de señales están altamente reguladas y a menudo se superponen, como se desprende de la presencia de muchas proteínas quinasas y también fosfatasas. La fosforilización de proteínas se presenta, predominantemente, en radicales de serina, treonina o tirosina, y las proteínas quinasas se clasificaron por ello según la especificidad del lugar de fosforilización, es decir, de las serina/treonina quinasas y tirosina quinasas. Dado que la fosforilización es un proceso tan ampliamente expandido en las células y dado que los fenotipos celulares son influenciados en gran medida por la actividad de estos recorridos, hoy se deduce que una cantidad de estados de enfermedad y/o afecciones se originan en una activación divergente o en mutaciones funcionales en los componentes moleculares de cascadas de quinasas. Como consecuencia, se ha prestado mucha atención a la caracterización de estas proteínas y compuestos capaces de modular su actividad (véase el artículo general: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
El papel de la tirosina quinasa receptora Met en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de la inhibición de la activación de Met dependiente del HGF (hepatocycte growth factor, o factor de crecimiento de los hepatocitos) se describe en S. Berthou et al., Oncogene, vol. 23, no 31, páginas 5387 a 5393 (2004). El inhibidor SU11274 descrito en dicho documento, un compuesto de pirrol-indolina, es potencialmente adecuado para combatir el cáncer.
Otro inhibidor de la Met-quinasa para la terapia del cáncer está descrito por J.G. Christensen et al. en Cancer Res. 2003, 63 (21), 7345-55. Otro inhibidor de tirosina quinasa para combatir el cáncer es descrito por H. Hov et al. en Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). El compuesto PHA-665752, un derivado del indol, está dirigido contra el receptor de HGF c-Met. Además, se informa allí que el HGF y Met contribuyen notablemente con el proceso maligno de diferentes formas de cáncer, por ejemplo, de mielomas múltiples.
Por ello es deseable la síntesis de compuestos reducidos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de las tirosina quinasas y/o las serina/treonina quinasas, especialmente, de la Met-quinasa, lo cual también es un objeto de la presente invención.
Se descubrió que los compuestos acordes a la invención y sus sales, en el caso de una buena compatibilidad, poseen características farmacológicas muy valiosas.
Individualmente, la presente invención comprende compuestos de la fórmula I, que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de las Met-quinasas, que contienen estos compuestos, así como procedimientos para su utilización para el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas a la Met-quinasa, como angiogénesis, cáncer, surgimiento, crecimiento y expansión de tumores, arteriosclerosis, enfermedades oculares, como la degeneración macular debido al envejecimiento, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, queloides de lesiones, rechazo de órganos transplantados, afecciones metabólicas y del sistema inmune, también enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y afecciones de los vasos sanguíneos, también, inestabilidad y permeabilidad y similares en mamíferos.
Los tumores sólidos, especialmente, de crecimiento acelerado, pueden ser tratados con inhibidores de la Metquinasa. Entre estos tumores sólidos se encuentran la leucemia monocitaria, carcinoma cerebral, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe y pulmonar.
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La presente invención está dirigida al procedimiento para la regulación, modulación o inhibición de Met-quinasa para la prevención y/o el tratamiento de afecciones en relación con una actividad de la Met-quinasa no regulada o perturbada. Los compuestos de la fórmula I también se pueden utilizar, especialmente, para el tratamiento de ciertas formas de cáncer. Además, los compuestos de la fórmula I pueden ser utilizados en el caso de ciertas quimioterapias de cáncer para brindar efectos aditivos o sinérgicos y/o pueden ser utilizados para reactivar la efectividad de ciertas quimioterapias y radiaciones de cáncer.
Por otro lado, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para el aislamiento y el análisis de la actividad o expresión de Met-quinasa. Además, son especialmente adecuados para la utilización en procedimientos de diagnóstico para afecciones en relación con la actividad de Met-quinasa no regulada o perturbada.
Puede demostrarse que en un modelo xenotransplante tumoral, los compuestos acordes a la invención presentan un efecto antiproliferativo in vivo. Los compuestos acordes a la invención se suministran a un paciente con una afección hiperproliferativa, por ejemplo, para la inhibición del crecimiento tumoral, para la reducción de una inflamación que acompaña a una enfermedad linfoproliferativa, para la inhibición del rechazo de un trasplante o daño neurológico debido a la reparación de tejidos, etc. Los presentes compuestos son útiles para fines profilácticos o terapéuticos. En el modo utilizado en este caso, el término "tratamiento" se entiende tanto con referencia a la prevención de enfermedades como así también al tratamiento de afecciones preexistentes. La prevención de proliferación se alcanza a través de la administración de compuestos acordes a la invención antes de la evolución de la manifestación de la enfermedad, por ejemplo, para evitar el crecimiento tumoral, prevenir el crecimiento metastásico, la reducción de restenosis que acompañan a las cirugías cardiovasculares, etc. Como alternativa, estos compuestos se utilizan para el tratamiento de enfermedades prolongadas, a través de la estabilización o mejora de los síntomas del paciente.
El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo, a una especie de primates, especialmente, humanos; roedores, inclusive ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, ganado vacuno, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, asimismo, facilitan un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.
La susceptibilidad de una célula determinada ante el tratamiento con los compuestos acordes a la invención puede ser determinada mediante pruebas in vitro. Habitualmente, se combina un cultivo de la célula con un compuesto acorde a la invención, con diferentes concentraciones, durante un periodo de tiempo suficiente para permitirle a los agentes activos inducir la muerte celular o inhibir la migración, generalmente, entre alrededor de una hora y una semana. Luego se cuentan las células vivas que quedan tras el tratamiento.
La dosis varía dependiendo de los compuestos específicos utilizados, la afección específica, el estado del paciente, etc. Habitualmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir notablemente la población celular indeseada en el tejido diana, manteniendo la capacidad vital del paciente. El tratamiento en general se prolonga hasta alcanzar una reducción considerable, por ejemplo, al menos, aproximadamente, un 50 % de reducción de la carga celular y puede prolongarse hasta que prácticamente no se encuentren células indeseadas en el cuerpo.
Para identificar una ruta de transducción de señales y para comprobar las interacciones entre diferentes rutas de transducción de señales, diferentes científicos desarrollaron modelos o sistemas de modelos adecuados, por ejemplo, modelos de cultivos celulares (por ejemplo, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para determinar niveles específicos de cascadas de transducción de señales pueden utilizarse compuestos que interactúan, para modular la señal (por ejemplo, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Los compuestos acordes a la invención también pueden ser utilizados como reactivos para pruebas de vía de señalización en animales y/o modelos de cultivos celulares o en las enfermedades clínicas mencionadas en la presente declaración.
La medición de la actividad de la quinasa es una técnica conocida por el especialista. Los sistemas de prueba genéticos para determinar la actividad de la quinasa con sustratos, por ejemplo, histona (por ejemplo, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pág. 333-338) o la proteína básica de mielina, están descritos en la literatura (por ejemplo, Campos-González, R. y Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, pág. 14535).
Para la identificación de inhibidores de la quinasa se cuenta con diferentes sistemas de análisis. En el análisis de la proximidad del centelleo (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) y el análisis Flash Plate se mide la fosforilización radioactiva de una proteína o péptido como sustrato con ATP. Si existe una relación inhibitoria no se puede comprobar ninguna señal radioactiva o sólo una resolución reducida. Asimismo, son útiles como procedimientos de análisis las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo homogénea (HTR-FRET) y la tecnología de polarización fluorescente (FP) (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
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Otros procedimientos de análisis no radioactivos ELISA utilizan fosfoanticuerpos específicos (Phospho-AK). El fosfo-AK sólo une el sustrato fosforilizado. Este enlace puede ser comprobado con un segundo anticuerpo anti-oveja conjugado con peroxidasa, a través de quimioluminescencia (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Existen muchas enfermedades acompañadas por una desregulación de la proliferación celular y de la muerte celular (apoptosis). Las afecciones de interés comprenden las siguientes afecciones pero la lista no es excluyente. Los compuestos acordes a la invención son útiles para el tratamiento de una serie de afecciones en las cuales se presenta la proliferación y/o migración de células de músculos lisos y/o células de infección en la íntima de un vaso, resultando en una circulación restringida de este vaso, por ejemplo, en el caso de lesiones oclusivas de la neoíntima. Entre las enfermedades oclusivas de los vasos de transplantes que nos interesan se encuentran la arteriosclerosis, las enfermedades de vasos coronarios tras trasplante, estenosis de transplante de venas, restenosis perianastomótica de prótesis, restenosis tras angioplastia o colocación de stent o similar.
ESTADO ACTUAL DE LA TÉCNICA
Otras tiadiazinonas están descritas en las memorias DE10150517 y WO03/037349. Las 4,5-dihidropiridazinonas para combatir el cáncer se describen en la memoria WO 03/079973 A2.
Los derivados de la quinolina se publican como inhibidores de la Met-quinasa en la memoria EP 1 411 046 A1.
Los derivados de pirrolindolina se conocen como inhibidores de Met-quinasa por la memoria WO 02/096361 A2.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención comprende compuestos de la fórmula I
imagen1
en donde
R1 es A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA,SO2A,NO2, NH2, NHA, NAA’,SO2NH2, SO2NHA,SO2NAA’,CONH2,CONHA, CONAA’, NACOA’, NASO2A’, COOH, COOA o CN, R2 es H, B es NHCOO(CH2)nR3 o NHCO(CH2)nR3, Q no está presente o es un alquileno lineal o de cadena ramificada con 1-4 átomos de C, R3 es R1 o Het o un alquilo insustituido o mono, bi, tri o tetrasustituído por R4 con 1-6 átomos de C o un cicloalquilo
con 3-8 átomos de C,
R4 es A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, NO2, NH2, NHA, NAA’, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA’, CONH2, CONHA, CONAA’, NACOA’, NASO2A’, COOH, COOA o CN, Het es un heterociclo mononuclear o binuclear, saturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede ser
insustituido o mono, bi o trisustituido por R4, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxígeno carbonilo),
A, A’ es, respectivamente e independientemente entre sí, un alquilo no ramificado o de cadena ramificada, con 1 a 10 átomos de C, en donde 1 a 7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br, cicloalquilo con 3-8 átomos de C o cicloalquilalquileno con 4-10 átomos de C,
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Hal es F, Cl,Br o I,
m es 0 o1
n es 0, 1,2 o3,
así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
El objeto de la invención también son las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiomeros, los racematos, los diastereomeros así como los hidratos y solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden acumulaciones de moléculas de disolventes inertes en los compuestos que se conforman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono o dihidratos o alcoholatos.
La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad del medicamento o de una sustancia activa farmacéutica que provoca una respuesta medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano, que, por ejemplo, es buscado o deseado por un investigador o médico.
Por otro lado, la expresión "cantidad de acción terapéutica" es una cantidad que, en comparación con el sujeto correspondiente, que no presenta esta cantidad, tiene las siguientes consecuencias: tratamiento de curación mejorado, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de un cuadro de una enfermedad, un estado de una enfermedad, una dolencia, una molestia o de efectos secundarios o también la reducción del avance de una enfermedad, dolencia o molestia.
La denominación "cantidad de acción terapéutica" también comprende las cantidades efectivas para elevar la función fisiológica normal.
El objeto de la invención también es la utilización de mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereomeros , por ejemplo, en una relación de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000.
De modo especialmente preferido se trata de mezclas de compuestos estereoisómeros.
El objeto de la invención son los compuestos de la fórmula I y sus sales, así como un procedimiento para la obtención de de compuestos de la fórmula I, así como sus derivados, solvatos, tautomeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, caracterizados porque un compuesto de la fórmula 1a
imagen1
en donde B es NH2 y R1 R2, m y Q tienen el significado indicado en la reivindicación 1, se convierte en un compuesto de la fórmula I, en
donde B es NHCOO(CH2)nR3, convirtiendo un compuesto de la fórmula 1a con un agente de acoplamiento seleccionado del conjunto a) isoproilidencloroformiato, b) p-nitrofenilcloroformiato,
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c) difosgeno,
d) trifosgeno,
y un compuesto de la fórmula II
HO(CH2)nR3 II
en donde n y R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1,
y/o
una base o un ácido de la fómula I es convertida en una de sus sales.
En todos los casos, si no se indica expresamente lo contrario, los radicales R1, R2, Q y B tienen los significados indicados en la fórmula I.
A o A’ es alquilo no ramificado (lineal) o de cadena ramificada y presenta 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C. A es, preferentemente, metilo, además, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo, asimismo, también pentilo, 1-, 2-o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2-o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3-o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-o 3,3-dimetilbutilo, 1-o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil2-metilpropilo, 1,1,2-o 1,2,2trimetilpropilo, preferentemente, por ejemplo, trifluormetilo.
A es, de modo especialmente preferido, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, preferentemente, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo, trifluormetilo, pentafluoretilo o 1,1,1trifluoretilo.
Cicloalquilo significa, preferentemente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Cicloalquilalquilen significa, preferentemente, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, cilopentilmetilo, ciclohexilmetilo o cicloheptilmetilo.
Independientemente de otras sustituciones, Het es, preferentemente, 2-o 3-furilo, 2-o 3-tienilo, 1-, 2-o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4-o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-o 5-pirazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4-o 5-isoxazolilo, 2-, 4-o 5-tiazolilo, 3-, 4-o 5isotiazolilo, 2-, 3-o 4-piridilo, 2-, 4-, 5-o 6-pirimidinilo, preferentemente 1,2,3-triazol-1-, -4-o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, 3-o 5-ilo, 1-o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4-o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-o -5-ilo, 1,2,4tiadiazol-3-o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-o -5-ilo, 3-o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-indolilo, 4-o 5isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4-o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5, 6-o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-quinazolinilo, 5-o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-o 8-2H-benzo[1,4]oxazinilo, preferentemente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-o -5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol5-il o dibenzofuranilo.
Los radicales heterociclos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados.
Independientemente de otras sustituciones, Het también puede, ser, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4-o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4-o 5-furilo, tetrahidro-2-o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2-o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-o -5-pirrolilo, 1-, 2-o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2-o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3-o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3-o -4-piridilo, 1,2,3,4tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-o -6-piridilo, 1-, 2-, 3-o 4-piperidinilo, 2-, 3-o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3-o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4-o -5-ilo, hexahidro-1-, -3-o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4-o -5-pirimidinilo, 1-, 2
o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-o -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, 7-o -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-o 8-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, preferentemente, 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(diflúormetilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran5-o 6-ilo, 2,3-(2-oxo-metilendioxi)-fenil o también 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-o -7-ilo, preferentemente, además, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxo-furanilo, 3,4-dihidro-2-oxo-1H-quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazolilo, 2,3-dihidro-benzimidazolilo, 1,3-dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidro-indol o 2-oxo-2,3-dihidro-benzimidazolilo.
Het es, preferentemente, un heterociclo mononuclear saturado o aromático con 1 a 2 átomos N y/u O, que puede estar mono o bisustituido por A y/o =O (oxígeno carbonilo).
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Het es, de modo especialmente preferido, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolin-4-ilo, piperazinilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, imidazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, indolilo o indazolilo, en donde los radicales también pueden estar mono o bisustituidos por A.
R1 es, preferentemente, H, Hal, A, OH, OA, SO2A CN, NO2, COOA o COOH, especialmente, Cl, ganz especialmente preferido, 4-Cl.
B es, preferentemente, NHCOO(CH2)nR3, asimismo, NHCO(CH2)nR3.
El radical B se encuentra, preferentemente, en una posición meta respecto de Q.
Q es, preferentemente, CH2, CH(CH3) o CH(CH2CH3),
R3 es, preferentemente, Het o un alquilo insustituido o mono, bi, tri o tetrasustituído por R4 con 1-6 átomos de C o un cicloalquilo con 3-8 átomos de C.
R3
significa, de modo especialmente preferido 2-hidroxietilo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, morfolin-4-ilo, 3(N,Ndietilamino) propilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilo, metilo, etilo, propilo, piridilo, 1-metil-piperazin-4-ilo, piperazin-4ilo,
R4
significa, preferentemente, OH, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, terc.-butilamino, isopropilamino
Hal es, preferentemente, F, Cl o Br, pero también I, de modo especialmente preferido, F o Cl.
Para toda la invención vale que todos los radicales que se presentan múltiples veces, pueden ser iguales o diferentes, es decir, son independientes entre sí.
Los compuestos de la fórmula I pueden presentar uno o múltiples centros quirales y por ello se presentan en diferentes formas estereoisómeras. La fórmula I comprende todas estas formas.
Correspondientemente, son objeto de la invención, especialmente, aquellos compuestos de la fórmula I en los cuales al menos uno de los radicales mencionados presenta uno de los significados preferidos indicados. Un grupo preferido de compuestos pueden ser expresados por las siguientes fórmulas parciales 1a a 1i, que se corresponden con la fórmula I y en las cuales los radicales no especificados poseen el significado de la fórmula I, en donde, sin embargo,
en 1a, R1 es H, Hal, A, OH, OA, SO2A, CN, NO2, COOA o COOH;
en 1b,R2 es H;
en Ic Het es un heterociclo mononuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 2 átomos N y/u O
que puede ser insustituido o estar mono o bisustituido por A;
en 1d Q es CH2, CH(CH3) o CH(CH2CH3);
en 1e R3 es Het o un alquilo insustituido o mono, bi, tri o tetrasustituído por R4 con 1-6 átomos de C o un cicloalquilo con 3-8 átomos de C;
en 1f R4 es OH, NH2, NHA o NAA’;
en 1g A, A’ es, respectivamente e independientemente entre sí, alquilo no ramificado o de cadena ramificada, con 16 átomos de C,
en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro;
en 1h Het es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolin-4-ilo, piperazinilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, imidazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, indolilo o indazolilo,
en donde los radicales también pueden estar mono o bisustituidos por A;
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en 1i R1 es H, Hal, A, OH, OA, SO2A, CN, NO2, COOA o COOH,
R2 es H,
B es NHCOO(CH2)nR3 o NHCO(CH2)nR3,
Q es CH2, CH(CH3) o CH(CH2CH3),
R3 es Het o un alquilo insustituido o mono, bi, tri o tetrasustituído por R4 con 1-6 átomos de C o un cicloalquilo con 38 átomos de C,
R4 es OH, NH2, NHA o NAA’,
A, A’ es, respectivamente e independientemente entre sí, alquilo no ramificado o de cadena ramificada, con 1-6 átomos de C,
en donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro; Het es un heterociclo mononuclear saturado o aromático con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede ser insustituido o mono o bisustituido por A,
Hal es F, Cl,Br o I, m es 0 o1 n es 0, 1,2 o3, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las
proporciones. Los compuestos de la fórmula I y también las materias primas para su obtención están fabricados según métodos en sí conocidos, como los descritos en la literatura (por ejemplo, en obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Métodos de la química orgán ica), Editorial Georg-Thieme, Stuttgart), a saber, en condiciones
de reacción conocidas y adecuadas para las conversiones mencionadas. A su vez, también se pueden utilizar variantes conocidas no mencionadas en mayor detalle aquí. Los compuestos iniciales de las fórmula 1a y II generalmente son conocidos. Si son nuevos, también pueden ser
obtenidos mediante métodos conocidos.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, preferentemente, convirtiendo los compuestos de la fórmula 1a con un reagente de acoplamiento seleccionado del conjunto a) isoproilidencloroformiato, b) p-nitrofenilcloroformiato, c) difosgeno, d) trifosgeno, y un compuesto de la fórmula II La conversión se lleva a cabo, preferentemente, como reacción en un sólo
recipiente. La conversión se lleva a cabo, en general, en un disolvente inerte. El tiempo de reacción se encuentra, según las condiciones aplicadas, entre unos minutos y 14 días, la temperatura
de reacción, entre, aproximadamente, -15° y 150°, n ormalmente, entre -5° y 90°, de modo especialmente preferido, entre 20°y 60°. Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos como hexano, éter de petróleo, benzol, tolueno
o xileno; hidrocarburos clorados como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc.-butanol; éteres como
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dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléter como etilenglicol monometiléter o monoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglimos); cetonas como acetona o butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como dimetilsulfóxido (DMSO); carbono-azufre; ácidos carboxílicos como ácido fórmico o ácido acético; compuestos de nitrógeno como nitrometano
o nitrobenzol; ésteres como acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados.
Son especialmente preferidos el acetonitrilo diclorometano y/o DMF.
La conversión se realiza, en general, en presencia de un agente enlazante ácido, preferentemente, una base orgánica como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina.
También puede ser adecuada la adición de un hidróxido o un carbonato o bicarbonato alcalino o alcalinotérreo, u otra sal en un ácido débil de metales alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente, del potasio, sodio, calcio o cesio.
Sales farmacéuticas y otras formas
Los compuestos acordes a la invención mencionados se pueden utilizar en su forma no salina definitiva. Por otro lado, la presente invención también comprende la utilización de estos compuestos en forma de sus sales farmacológicamente inocuas, que pueden ser derivadas de diferentes ácidos y bases, orgánicos o inorgánicos, según modos conocidos de proceder. Las formas salinas farmacéuticamente inofensivas de los compuestos de la fórmula I se obtienen, en gran parte, de manera convencional. Si el compuesto de la fórmula I contiene un grupo de ácido carboxílico, se puede formar una de sus sales adecuadas convirtiendo el compuesto con una base adecuada para obtener una sal de adición de base. Tales bases son, por ejemplo, ácidos de metales alcalinos, entre ellos, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio, hidróxido de metales alcalinotérreos como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metales alcalinotérreos, por ejemplo, etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como diferentes bases orgánicas como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se encuentran entre ellas. En el caso de determinados compuestos de la fórmula I, se pueden formar las sales de adición de ácido, tratando estos compuestos con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo, hidrógenos halogenados, como bromuro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales, como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquilsulfonatos y monoarilsulfonatos, como etano-sulfonato, toluenosulfonato y benzol-sulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales, como acetato, trifluoracetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Correspondientemente, entre las sales de adición de ácido, farmacéuticamente inofensivas, de los compuestos de la fórmula I se hallan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzolsulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforado, alcanforsulfonato, caprilato, cloruro, clorbenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrogenfosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metaposfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalinsulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, penilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, sin que la lista sea excluyente.
Además, entre las sales básicas de los compuestos acorde a la invención se encuentran las sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III), de hierro (II), de litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), de potasio, de sodio y de cinc, sin que la lista sea excluyente. Entre las sales mencionadas anteriormente se prefiere el amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos como calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I, derivadas de bases orgánicas no tópicas, farmacolóicamente inocuas, se encuentran las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, entre ellas, también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N’-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina así como tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo cual no significa que la lista sea excluyente.
Los compuestos de la presente invención, que contienen grupos básicos que contienen nitrógeno, se pueden cuaternizar con los agentes como alquilohalogenuros (C1-C4), por ejemplo, metil, etil, isopropil y tert. butilcloruro, bromuro y yoduro; di (C1-C4) alquilsulfatos, por ejemplo, dimetil, dietil y diamilsulfatos, alquilohalogenuros (C10-C18), por ejemplo, decil, dodecil, lauril, miristil y estearilcloruro, bromuro y yoduro; así como arilo-(C1-C4) alquilohalogenuros, por ejemplo, bencilcloruro y fenetilbromuro. Con tales sales se pueden obtener compuestos acordes a la invención que se pueden mezclar tanto con agua como con aceite.
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Entre las sales farmacéuticas mencionadas preferidas se encuentran el acetato, trifluoracetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosolato y trometamina, lo cual no debe significar que la lista sea excluyente.
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I se obtienen poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniendo la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar de manera usual gracias a la puesta en contacto de la forma salina con una base y el aislamiento de la base libre. Las formas de base libres se diferencian, en cierto sentido, de sus correspondientes formas salina en lo que respecta a determinadas cualidades físicas, como la solubilidad en disolventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden a sus respectivas formas de base libres.
Como ya hemos mencionado, las sales de adición de base farmacéuticamente inofensivas de los compuestos de la fórmula I se obtienen con metales o aminas como los metales alcalinos y los metales alcalinotérreos o las aminas orgánicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas orgánicas preferidas son N,N’dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína. Las sales de adición de base de los compuestos ácidos, acordes a la invención, de la fórmula I, se obtienen poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniendo la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar de manera usual gracias a la puesta en contacto de la forma salina con un ácido y el aislamiento del ácido libre. Las formas de ácidos libres se diferencian, en cierto sentido, de sus correspondientes formas salina, en lo que respecta a determinadas cualidades físicas, como la solubilidad en disolventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden a sus respectivas formas de ácidos libres.
Si un compuesto acorde a la invención contiene más de un grupo que puede formar aquellas sales farmacéuticamente inofensivas, la invención también comprende múltiples sales. Entre las típicas formas salinas múltiples se encuentran, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y trihidrocloruro, pero dicha lista no es restrictiva.
Teniendo en cuenta lo anterior podemos ver que en este contexto se entiende por "sal farmacéuticamente inofensiva" una sustancia activa que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, especialmente, cuando esta forma salina le otorga características farmacológicas mejoradas a la sustancia activa, en comparación con la forma libre de la sustancia u otra forma salina de la sustancia que se utilizó anteriormente. La forma salina farmacológicamente inocua de la sustancia activa también puede otorgarle a esta sustancia activa una primera característica farmacocinética deseada, que no presentaba anteriormente, e incluso puede influir positivamente en la farmacodinámica de esta sustancia activa en relación con su acción terapéutica en el cuerpo.
Son objeto de la invención, asimismo, medicamentos que contienen, al menos, un compuesto de la fórmula I acorde a la reivindicación 1 y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, así como, eventualmente, excipientes y/o adyuvantes.
Las formulaciones farmacéuticas pueden ser suministradas en forma de unidades de dosificación que contienen una cantidad predeterminada de sustancia activa por unidad de dosificación. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente, 1 mg a 700 mg, de modo especialmente preferido, 5 mg a 100 mg de un compuesto acorde a la invención, según el estado de la enfermedad por tratar, la vía de suministro y la edad, el peso y el estado del paciente, o las formulaciones farmacéuticas pueden ser suministradas en forma de unidades de dosificación predeterminadas que contienen una cantidad determinada de sustancia activa por unidad de dosificación. Las formulaciones de unidades de dosificación preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una dosis parcial, como indicado anteriormente, o una fracción correspondiente, de una sustancia activa. Además, dichas formulaciones farmacéuticas pueden obtenerse con un procedimiento conocido en el sector farmacéutico.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar a la vía se suministro adecuada deseada, por ejemplo, a la vía oral (inclusive bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (inclusive bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (inclusive subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Dichas formulaciones pueden ser obtenidas con todos los procedimientos conocidos en el sector farmaéutico, por ejemplo, mezclando la sustancia activa con el o los portadores o sustancias auxiliares.
Las formulaciones adaptadas al suministro oral pueden ser suministradas en unidades separadas, por ejemplo, en cápsulas o pastillas; en polvo o en granulado; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o comidas espumantes; o en emulsiones líquidas de aceite en agua o agua en aceite.
Por ejemplo, en el caso de la administración por vía oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente activo se puede combinar con un portador inerte, oral, no tóxico y farmacológicamente inocuo, por ejemplo, etanol, glicerina, agua o similar. El polvo se obtiene mezclando el compuesto, triturando hasta alcanzar un tamaño fino adecuado, con un portador farmacéutico, triturado de manera similar, por ejemplo, un hidrato de carbono comestible,
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como el almidón o la manita. Tambiénse puede agregar un saborizante, conservantes, agentes de dispersión y colorantes.
Las cápsulas se fabrican obteniendo una mezcla en polvo como la descrita anteriormente y rellenando con ella capsulas de gelatina moldeadas. A la mezcla en polvo se le puede agregar, antes del proceso de llenado, lubricantes y deslizantes, por ejemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida. Un agente efervescente o solubilizador, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o de potasio, también pueden ser agregados para mejorar la disponibilidad del medicamento tras la ingesta.
Además, en el caso de que así se desee o cuando sea necesario, se pueden incorporar a la mezcla sustancias aglutinantes, lubricantes y efervescentes así como colorantes adecuados. Entre los aglutinantes adecuados se encuentran el almidón, gelatina, azúcares naturales, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, goma natural y sintética, por ejemplo, acacia, traganto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, entre otros Entre los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación se encuentran el oleato de sodio, el estearato de sodio, el estearato de magnesio, el benzoato de sodio, el acetato de sodio, el cloruro de sodio, entre otros. Entre los agente efervescentes se encuentran, sin limitarnos a ello, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano, entre otros. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, fabricando una mezcla en polvo, granulando
o secando por prensado, agregando un lubricante y un agente efervescente y prensando todo hasta obtener comprimidos. Una mezcla en polvo se obtiene mezclando un compuesto reducido de manera adecuada con un disolvente o una base, como se ha descrito anteriormente y, eventualmente, con una sustancia aglutinante, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de disolución, por ejemplo, parafina, un acelerador de resorción, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un absorbente, por ejemplo, bentonita, caolina o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo se puede granular humedeciéndola con un sustancia aglutinante, por ejemplo, un jarabe, una pasta de almidón, mucílago de acacia o soluciones de materiales de polímeros o de celulosa y prensándola por un tamiz. Como alternativa al granulado, la mezcla en polvo se puede pasar por una máquina pastilladora, en la cual se forman trozos de forma irregular que son rotos para obtener granulados. Los granulados pueden ser engrasados mediante la adición de ácido esteárico, una sal esteárica, talco o aceite mineral, para evitar la adherencia en los moldes de pastillas. La mezcla engrasada es prensada luego formando pastillas. Los compuestos acordes a la invención también pueden ser combinados con una sustancia soporte de corriente libre, inerte, y luego son prensados directamente formando pastillas, sin pasar por los pasos de granulado o prensado en seco. Puede presentar una capa de protección transparente o no transparente, que consiste en un sellado de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa de brillo de cera. A dichos revestimientos se les pueden agregar colorantes para poder distinguir entre diferentes unidades de dosificación.
Los líquidos orales, por ejemplo, jarabes y elixires, pueden ser obtenidos en forma de unidades de dosificación, de modo que una cantidad determinada presente una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden obtener disolviendo los compuestos en una solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se obtienen utilizando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden ser formuladas a través de dispersión del compuesto en un vehículo no tópico. También se pueden agregar solubilizadores y emulsionantes, por ejemplo, alcoholes estearílicos etoxilados y éter de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes, por ejemplo, aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, o similares.
Las formulaciones de unidades de dosificación para la administración oral también pueden ser incorporadas, eventualmente, en microcápsulas. La formulación también se puede obtener prolongando o retardando la liberación, por ejemplo, revistiendo o incorporando el material particular en polímeros, ceras, o similares.
Los compuestos de la fórmula I así como sales, solvatos y sus derivados de función fisiológica también pueden suministrarse en forma de sistemas de suministro con liposomas, por ejemplo, vehículos unilamelares pequeños, vehículos unilamelares grandes y vehículos multilamelares. Los liposomas pueden ser formados por diferentes fosfolípidos, por ejemplo, colesterina, estearilamina o fosfatodilcolinas.
Los compuestos de la fórmula I y las sales, solvatos y derivados de función fisiológica también pueden ser suministrados utilizando anticuerpos monoclonales como portadores individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también pueden ser acoplados a polímeros solubles como soportes adecuados de medicamentos. Tales polímeros pueden ser polivinilpirrolidona, copolímero del Pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de ácido de polietileno, sustituida con radicales de palmitoilo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables, adecuados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsiloncaprolactona, ácido polihidroxibutérico, poliortoéster, poliacetalos, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica pueden suministrarse como parche independiente, con un contacto estrecho con la epidermis del receptor. De este modo se puede suministrar, por
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ejemplo, la sustancia activa del parche mediante iontoforesis, como se describe en líneas generales en Pharmacautical Research (Investigación farmacéutica), 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites.
Para el tratamiento del ojo, o de otro tejido externo, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican, preferentemente, como pomada o crema tópicas. En el caso de la formulación de una pomada, la sustancia activa puede aplicarse con una base de crema parafínica o que se puede mezclar con agua. De modo alternativo, la sustancia activa puede ser formulada con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Entre las formulaciones farmacéuticas adecuadas a la aplicación tópica en el ojo se encuentran las gotas para los ojos, en las cuales la sustancia activa está disuelta o suspendida en un portador adecuado, especialmente, en un solvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica comprenden pastillas para chupar, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración rectal pueden ser suministradas en forma de supositorios o enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las que el excipiente es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con un tamaño de partículas en el rango de, por ejemplo, 20-500 micrómetros, suministrado del mismo modo que el rapé, es decir, por inhalación rápida a través de las vías nasales desde un recipiente con el polvo, que se sostiene cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para la administración como spray nasal o gotas para la nariz con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de la sustancia activa en agua o aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas a la administración por inhalación comprenden polvillos o nieblas de partículas finas que pueden ser obtenidas mediante diferentes tipos de dosificadores bajo presión, con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser aplicadas en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray.
Entre las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral se encuentran las soluciones inyectables estériles acuosas u no acuosas, los antioxidantes, búferes, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se isotoniza con la sangre del receptor por tratar; así como las suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes suspensores y espesantes. Las formulaciones pueden ser suministradas en recipientes de dosis única o de múltiples dosis, por ejemplo, en ampollas y botellitas selladas, y almacenadas en estado secado en frío (liofilizado), de modo que para la inyección sólo sea necesario agregar el líquido portante, por ejemplo, agua, momentos antes del uso. Las soluciones para inyección y suspensiones obtenidas acorde a la receta pueden ser obtenidas a partir de polvos, granulados y pastillas estériles.
Se entiende que las formulaciones pueden contener, además de los componentes mencionados, otros medios usuales en el área de la especialidad, en lo que respecta al tipo respectivo de formulación; por ejemplo, las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden contener saborizantes.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, inclusive, por ejemplo, de la edad y del peso del animal, del estado preciso de la enfermedad que requiere el tratamiento, así como de su grado de dificultad, la composición de la formulación, así como de la vía de administración, y es determinada, finalmente, por el médico o veterinario que realiza el tratamiento. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto acorde a la invención para el tratamiento de crecimiento neoplástico, por ejemplo, de carcinoma de intestino grueso o de mama, se encuentra, en general, en el rango de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y, especialmente, en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Es decir, para un mamífero adulto de 70 kg de peso, la cantidad real por día se hallaría, usualmente, entre 70 y 700 mg, asimismo, esta cantidad puede ser administrada en una dosis única por día o, usualmente, en una serie de dosis parciales (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis total por día sea la misma. Una cantidad efectiva de una sal o de un solvato o de un derivado fisiológico funcional puede ser determinada como parte de la cantidad efectiva del compuesto acorde a la invención en sí. Se puede suponer que las dosificaciones similares son adecuadas para el tratamiento de otros estados de enfermedades diferentes de los mencionados.
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Son objeto de la invención, asimismo, los medicamentos que contienen, al menos, un compuesto de la fórmula I y/o sus solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, y, al menos, otra sustancia de acción medicinal.
El objeto de la invención es, asimismo, un set (kit) conformado por paquetes separados de
(a)
una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, y
(b)
una cantidad efectiva de otra sustancia de acción medicinal.
El set contiene recipientes adecuados, como cajitas, botellas individuales, bolsas o ampollas. El set puede contener ampollas separadas en las cuales se encuentra una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otra sustancia activa medicinal, disuelta o en forma liofilizada.
UTILIZACIÓN
Los presentes compuestos son adecuados como sustancias activas farmacéuticas para mamíferos, especialmente, para seres humanos, para el tratamiento de enfermedades asociadas a la tirosina quinasa. Entre estas enfermedades se encuentran la proliferación de células tumorales, la neovascularización (o angiogénesis), que estimula el crecimiento de tumores sólidos, la nevascularización en el ojo (retinopatía diabética, degeneración macular debido al envejecimiento y similares) así como inflamación (psoriasis, artritis reumatoidea y similares).
La presente invención comprende la utilización de compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la obtención de un medicamento para el tratamiento o la prevención de cáncer. Los carcinomas preferidos para el tratamiento provienen del grupo del carcinoma cerebral, carcinoma de tracto urogenital, el carcinoma del sistema linfático, el carcinoma de estómago, de laringe y pulmonar. Otro grupo preferido de formas de cáncer son la leucemia monocitaria, el adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastoma y carcinoma de mama.
La presente invención también comprende la utilización de compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la obtención de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad en la cual interviene la angiogénesis.
Una enfermedad de ese tipo, asociada a la angiogénesis, es una enfermedad ocular, como la vascularización de la retina, la retinopatía diabética, la degeneración macular debido al envejecimiento y similares.
La utilización de compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la obtención de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias también es parte del alcance de la presente invención. Entre estas enfermedades inflamatorias se encuentran, por ejemplo, la artritis reumatoidea, la psoriasis, la dermatitis de contacto, la reacción de hipersensibilidad de tipo retardada y similares.
También se comprende la utilización de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la obtención de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad asociada a la tirosina quinasa o una afección asociada a la tirosina quinasa en un mamífero, en este procedimiento se suministra a un mamífero enfermo que requiere de dicho tratamiento una cantidad de acción terapéutica del compuesto acorde a la invención. La cantidad terapéutica depende de la enfermedad respectiva y puede ser determinada sin mayor dificultad por el especialista.
La presente invención también comprende la utilización de compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la obtención de un medicamento para el tratamiento o la prevención de vascularización de la retina.
El procedimiento para el tratamiento o la prevención de enfermedades oculares como la retinopatía diabética y la degeneración macular por envejecimiento también es una parte integral de la invención. La utilización para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto y la reacción de hipersensibilidad de tipo retardada, así como el tratamiento o la prevención de patologías óseas del grupo de osteosarcoma, osteoartritis y raquitis, también es parte de la presente invención.
La expresión "enfermedades o afecciones asociadas a la tirosina quinasa" hace referencia a los estados patológicos dependientes de la actividad de una o múltiples tirosina quinasas. Las tirosina quinasas participan directa o indirectamente en las vías de trasducción de señales de diferentes actividades celulares, entre ellas, la proliferación,
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adhesión, y migración y diferenciación. Entre estas enfermedades asociadas a la actividad de la tirosina quinasas se encuentran la proliferación de células tumorales, la neovascularización, que estimula el crecimiento de tumores sólidos, la neovascularización ocular (retinopatía diabética, degeneración macular debido al envejecimiento y similares) así como inflamación (psoriasis, artritis reumatoidea y similares).
Los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados a los pacientes para el tratamiento de cáncer, especialmente, tumores de crecimiento rápido.
Es objeto de la invención, por ello, la utilización de compuestos de la fórmula I, así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las cuales juegan un papel la inhibición, regulación y/o modulación de la trasducción de señales de quinasas.
Se prefiere la Met-quinasa.
Se prefiere la utilización de compuestos de la fórmula I, así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las cuales se influye la inhibición de las tirosina quinasas, a través de los compuestos acordes a la reivindicación I.
Es especialmente preferido el uso para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las cuales se influye la inhibición de las Met-quinasas, a través de los compuestos acordes a la reivindicación 1. Es preferida, sobre todo, la utilización para el tratamiento de una enfermedad, en donde la enfermedad es un tumor sólido.
El tumor sólido está seleccionado, preferentemente, del grupo de los tumores de pulmón, del epitelio pavimentoso, de la vejiga, de estómago, de riñón, de cuello y cabeza, de esófago, de cuello de útero, de glándula tiroides, de intestino, de hígado, de cerebro, de próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago y/o de laringe.
El tumor sólido también es seleccionado, preferentemente, del conjunto del adenocarcinoma pulmonar, del adenocarcinoma pulmonar de células pequeñas, del cáncer de páncreas, de glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.
Se prefiere, además, la utilización para el tratamiento de un tumor del sistema circulatorio e inmunológico, preferentemente, para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de la leucemia mieloide aguda, de la leucemia mieloide crónica, de la leucemia linfática aguda y/o de la leucemia linfática crónica.
Los compuestos de la fórmula I publicados pueden ser suministrados junto con otros agentes terapéuticos, inclusive los anticancerígenos. En este contexto, el témino "anticancerígenos" comprende todo agente que puede ser suministrado a un paciente con cáncer a los fines de su tratamiento.
El tratamiento anticancerígeno definido aquí puede ser utilizado como única terapia o comprender adicionalmente al compuesto acorde a la invención una cirugía o terapia de rayos o quimioterapia convencionales. Dicha quimioterapia puede comprender una o múltiples de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i)
agentes antiproliferativos/antineoplásticos/que dañan el ADN y sus combinaciones, como las utilizadas en la oncología médica, como agentes de alquilación (por ejemplo, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucil, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos, como flúorpirimidina, como 5-flúoruracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosido de citosina, hidroxiurea y gemcitabina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, y taxoides, como taxol y taxoter); inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas, como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán y camptotecina) y agentes diferenciadores celulares (por ejemplo, ácido all-trans-retinoico, ácido 13-cis-retinoico y fenretinide);
(ii)
agentes zitostáticos, como anti-estrógenos (por ejemplo, tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen y yodoxifen), agentes que disminuyen la regulación del receptor de estrógeno (por ejemplo, fulvestrant), anti-andrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progesteronas (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestán) e inhibidores de la 5-α-reductasa, como finasteride;
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(iii) agentes que inhiben la invasión de células tumorales (por ejemplo, inhibidores de la metalloproteinasa, como marimastato e inhibidores de la función de receptor del activador del plasminógeno uroquinasa);
(iv)
inhibidores de la función de factor de crecimiento, dichos inhibidores comprenden, por ejemplo, anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor de factor de crecimiento (por ejemplo, anticuerpos anti-erbb2 trastuzumab [HerceptinTM] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de la farnesiltransferasa, inhibidores de la tirosina quinasa e inhibidores de la serina/treonina quinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de tirosina quinasas de la familia EGFR, como N-(3cloro-4-flúorfenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (Gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2metoxietoxi)quinazolin-4-amina (Erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-flúorfenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento que provienen de las plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;;
(v)
agentes antiangiógenos, como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento vascular endotelial (por ejemplo, el anticuerpo contra el factor de crecimiento vascular de las células endoteliales bevacizumab [AvastinTM], compuestos como los presentados en las declaraciones de patente internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actúan mediante otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función integrin-ανß y angiostatina);
(vi)
agentes que dañan los vasos, como combretastatina A4 y los compuestos presentados en las declaraciones de patente internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisense, por ejemplo, aquellas que están orientadas contra las diana enumeradas, como ISIS 2503, una anti-ras-antisense;
(viii) ensayos terapéuticos genéticos, inclusive, por ejemplo, ensayos para reemplazar los genes modificados, como p53 modificado o BRCA1 o BRCA2 modificado, ensayos GDEPT (terapia enzimática de profármaco genética dirigida
o gene-directed enzyme pro-drug-therapy), que utilizan aquellas como citosindesaminasa, timidina quinasa o una enzima bacterial nitroreductasa, así como ensayos para incrementar la tolerancia del paciente respecto de la quimioterapia o la terapia de rayos, como la terapia de gen de resistencia multidroga; y
(ix) ensayos de inmunoterapia, inclusive, por ejemplo, ensayos ex-vivo y en-vivo para incrementar la inmunogenicidad de células tumorales de pacientes, como transfección con citocinas, como interleucina 2, interleucina 4 o factor que estimula la colonia de granulocitos macrófagos, ensayos para reducir la anergia de células T, ensayos utilizando células inmunes, como células dendríticas transfectadas con citoquinas, ensayos utilizando líneas de células tumorales transfectadas con citoquina y ensayos utilizando anticuerpos anti-idiotípicos.
Preferentemente, pero no de manera exclusiva, los medicamentos de la siguiente tabla 1 se combinan con los compuestos de la fórmula I.
Tabla 1
Agente de alquilación
Ciclofosfamida Lomustina
Busulfano
Procarbazina
Ifosfamida
Altretamina
Melfalano
fosfato de estramustina
Hexametilmelamina
Mecloretamina
Tiotepa
estreptozocina
Clorambucil
Temozolomida
Dacarbazina
semustina
Carmustina
Agente platino
Cisplatina Carboplatina
Oxaliplatina
ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatina
Lobaplatina (Aetema)
Carboxiftalatoplatino
Satraplatina (Johnson Matthey)
Tetraplatina
BBR-3464 (Hoffrnann-La Roche)
Ormiplatina
SM-11355 (Sumitomo)
Iproplatina
AP-5280 (Access)
Antimetabolitos
Azacitidina Tomudex
Gemcitabina
Trimetrexato
Capecitabina
Deoxicoformicina
5-Fluoruracilo
Fludarabina
Floxuridina
Pentostatina
2-Clordesoxiadenosina
Raltitrexed
6-Mercaptopurina
hidroxiurea
6-Tioguanina
Decitabina (SuperGen)
Citarabina
Clofarabina (Bioenvision)
2-Fluordesoxicitidina
Irofulveno (MGI Pharrna)
Metotrexato
DMDC (Hoffmann-La Roche)
Idatrexato
Etinilcitidina (Taiho )
Inhibidores de la topoisomerasa
Amsacrina Rubitecan (SuperGen)
Epirubicina
Exatecanmesilato (Daiichi)
Etopósido
Quinamed (ChemGenex)
Tenipósido o mitoxantrona
Gimatecano (Sigma-Tau)
Irinotecano (CPT-11)
Diflomotecano (Beaufour-Ipsen)
7-etil-10-hidroxicamptotecina
TAS-103 (Taiho)
Topotecano
Elsamitrucina (Spectrum)
Dexrazoxano (TopoTarget)
J-107088 (Merck & Co)
Pixantrone (Novuspharrna)
BNP-1350 (BioNumerik)
Análogo de la Rebecamicina (Exelixis)
CKD-602 (Chong Kun Dang)
BBR-3576 (Novuspharrna)
KW-2170 (Kyowa Hakko)
Antibióticos antitumorales
Dactinomicina (Actinomycin D) Amonafide
Doxorubicina (Adriamicina)
Azonafide
Deoxirubicina
Antrapirazol
Valrubicina
Oxantrazol
Daunorubicina (Daunomicina)
Losoxantrona
Epirubicina
Sulfato de bleomicina (Blenoxan)
Terarubicina
Ácido de bleomicina
Idarubicina
Bleomicina A
Rubidazona
Bleomicina B
Plicamicina
Mitomicina C
Porfiromicina
MEN-10755 (Menarini)
Cianomorfolino-doxorubicina
GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)
Mitoxantrona (Novantron)
Agente antimitótico
Paclitaxel SB 408075 (GlaxoSmithKline)
Docetaxel
E7010 (Abbott)
Colquicina
PG-TXL (Cell Therapeutics)
Vinblastina
IDN 5109 (Bayer)
Vincristina
A 105972 (Abbott)
Vinorelbina
A 204197 (Abbott)
Vindesina
LU 223651 (BASF)
Dolastatina 10 (NCI)
D 24851 (ASTA Medica)
Rizoxina (Fujisawa)
ER-86526 (Eisai)
Mivobulina (Warner-Lambert)
Combretastatina A4 (BMS)
Cemadotina (BASF)
Isohomo halicondrina-B (PharmaMar)
RPR 109881A (Aventis)
ZD 6126 (AstraZeneca)
TXD 258 (Aventis)
PEG-Paclitaxel (Enzon)
Epotilona B (Novartis)
AZ10992 (Asahi)
T 900607 (Tularik)
IDN-5109 (Indena)
T 138067 (Tularik)
AVLB (Prescient NeuroPharma)
Criptoficina 52 (Eli Lilly)
Azaepotilona B (BMS)
Vinflunina (Fabre)
BNP-7787 (BioNumerik)
Auristatina PE (Teikoku Hormone)
Profármaco CA-4 (OXiGENE)
BMS 247550 (BMS)
Dolastatina -10 (NrH)
BMS 184476 (BMS)
CA-4 (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS)
Taxoprexina (Protarga)
Inhibidores de aromatasa
Aminoglutetimida Exemestano
Letrozol
Atamestano (BioMedicines)
Anastrazol
YM-511 (Yamanouchi)
Formestano
Inhibidores de la timidilato-sintasa
Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias)
ZD-9331 (BTG)
CoFactor™ (BioKeys)
Antagonistas de ADN
Trabectedina (PharmaMar) Mafosfamida (Baxter International)
Glufosfamida (Baxter International)
Apazicone (Spectrum
Albumina + 32P (Isotope Solutions)
Pharmaceuticals)
Timectacina (NewBiotics)
O6-Bencilguanina (Paligent)
Edotreotide (Novartis)
Inhibidores de la farnesiltransferasa
Arglabina (NuOncology Labs) Tipifarnib (Johnson & Johnson)
lonafarnib (Schering-Plough)
Alcohol perililo (DOR BioPharma)
BAY-43-9006 (Bayer)
Inhibidores de bombeo
CBT-1 (CBA Pharma) Trihidrocloruro de zosuquidar (Eli Lilly)
Tariquidar (Xenova)
Dicitrato de biricodar (Vertex)
MS-209 (Schering AG)
Inhibidores de la histonacetiltransferasa
Tacedinalina (Pfizer) Pivaloiloximetilbutirato (Titan)
SAHA (Aton Pharma)
Depsipéptido (Fujisawa)
MS-275 (Schering AG)
Inhibidores de metalloproteinasa
Neovastat (Aeterna Laboratories) CMT -3 (CollaGenex)
Inhibidores de la ribonucleosidreductasa
Marimastat (British Biotech) BMS-275291 (Celltech)
maltolato de galio (Titan)
Tezacitabin (Aventis)
Triapina (Vion)
Didox (Molecules for Health)
agonistas/antagonistas de TNF-alfa
Virulizina (Lorus Therapeutics) Revimid (Celgene)
CDC-394 (Celgene)
Antagonistas de receptores de la endotelin-A
Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
ZD -4054 (AstraZeneca)
Agonistas del receptor de ácido retinoico
Fenretinida (Johnson & Johnson) Alitretinoína (Ligand)
LGD-1550 (Ligand)
Moduladores inmunológicos
Interferona Terapia Dexosom (Anosys)
Oncófagos (Antigenics)
Pentrix (Australian Cancer
GMK (Progenics)
Technology)
Vacuna contra adenocarzinoma (Biomira)
JSF-154 (Tragen)
CTP-37 (AVI BioPharma)
Vacuna contra el cáncer (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx)
Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech)
BLP-25 (Biomira)
Vacuna Synchrovax
MGV (Progenics)
(CTL Immuno)
!3-Alethin (Dovetail)
vacuna contra el melanoma (CTL Immuno)
CLL-Thera (Vasogen)
Vacuna p21-RAS (GemVax)
Agentes hormonales y antihormonales
Estrógenos Prednisona
estrógenos conjugados
Metilprednisolona
Etinilostradiol
Prednisolona
clorotrianiseno
Aminoglutetimida
Idenestrol
Leuprolide
Hidroxiprogesterona-caproato
Goserelina
medroxiprogesterona
Leuporelina
Testosterona
Bicalutamida
Propionato de testosterona
Flutamida
Fluoximesterona
Octreotida
Metiltestosterona
Nilutamida
Dietilstilbestrol
Mitotano
Megestrol
P-04 (Novogen)
Tamoxifeno
2-metoxiestradiol (EntreMed)
Toremofina Dexametasona
Arzoxifeno (Eli Lilly)
Agentes fotodinámicos
Talaporfina (Light Sciences) Pd-bacteriofeoforbido (Yeda)
Theralux (Theratechnologies)
Lutetium-Texaphyrin (Pharmacyclics)
Motexafina gadolinio (Pharmacyclics)
Hipericina
Inhibidores de tirosina quinasa
Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Leflunomida
CEP-701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia)
CEP-751 (Cephalon)
ZDl839 (AstraZeneca)
MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene Science)
PKC412 (Novartis)
Canertjnib (Pfizer)
Phenoxodiol O
Squalamin (Genaera)
Trastuzumab
SU5416 (Pharmacia)
(Genentech)
SU6668 (Pharmacia)
C225 (ImClone)
ZD4190 (AstraZeneca)
rhu-Mab (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca)
MDX-H210 (Medarex)
Vatalanib (Novartis)
2C4 (Genentech)
PKI166 (Novartis)
MDX-447 (Medarex)
GW2016 (GlaxoSmithKline)
ABX-EGF (Abgenix)
EKB-509 (Wyeth)
IMC-1C11 (ImClone)
EKB-569 (Wyeth)
Diferentes agentes
SR-27897 (inhibidor de CCK-A, Sanofi-Synthelabo) BCX-1777 (inhibidor de PNP, BioCryst)
Tocladesin (agonista de AMP cíclico, Ribapharm)
Ranpirnasa
Alvocidib (inhibidor de CDK, Aventis)
(estimulante de la ribonucleasa, Alfacell)
CV-247 (inhibidor de COX-2, Ivy Medical)
Galarubicina (inhibidor de la síntesis de RNA,
P54 (inhibidor de COX-2, Phytopharm)
Dong-A)
CapCell™ (estimulante CYP450 Bavarian Nordic)
Tirapazamina
GCS-IOO (agonista de gal3, GlycoGenesys)
(reductor, SRI International)
Inmunógeno G17DT (inhibidor de Gastrina, Aphton)
N-acetilcisteína
Efaproxiral (Oxygenator, AlIos Therapeutics)
(reductor, Zambon)
PI-88 (inhibidor de heparinasa, Progen)
R-flurbiprofeno (inhibidor de NF-kappaB,
Tesmilifen (antagonista de histamina, YM BioSciences)
Encore)
Histamina (agonista de receptor H2, Maxim)
3CPA (inhibidor NF-kappaB, Active
Tiazofurina (inhibidor de IMPDH, Ribapharm)
Biotech)
Cilengitid (integrina Antagonista, Merck KGaA)
Seocalcitol (agonista de receptor de vitamina D, Leo)
131-I-TM-601 (antagonista de ADN, TransMolecular)
Eflornitina (inhibidor de ODC, ILEX Oncology)
Ácido minodrónico (inhibidor de osteoclasteno, Yamanouchi)
Indisulam (estimulante de p53ribonucleasa, Eisai)
Aplidin (inhibidor PPT,
PharmaMar)
SR-31747 (antagonista IL-1, Sanofi-Synthelabo)
Rituximab (anticuerpos CD20,
CCI-779 (inhibidor de la mTOR quinasa, Wyeth)
Genentech) Gemtuzumab (anticuerpos CD33,
Exisulinda (inhibidor PDE-V, Cell Pathways)
Wyeth Ayerst)
CP-461 (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways)
PG2 (intensificador hematopoyético,
AG-2037 (inhibidor de GART, Pfizer)
Pharmagenesis)
WX-UK1
Immunol™ (enjuague bucal de triclosan,
(activador-inhibidor de plasminogeno, Wilex)
Endo)
PBI-1402 (estimulante PMN, ProMetic LifeSciences)
Triacetiluridina (profármaco de uridina
Bortezomib (inhibidor de proteasoma, Millennium)
WelIstat)
SRL-172 (estimulante de células T, SR Pharma)
SN-4071 (agente de sarcoma,
TLK-286 (inhibidor de la glutatión-S-transferasa, Telik)
Signature BioScience)
PT-100 (agonista del factor de crecimiento, Point Therapeutics)
TransMID-107™ (inmunotoxina, KS
Midostaurina (inhibidor PKC, Novartis)
Biomedix)
Briostatina-1 (estimulante de PKC, GPC Biotech)
PCK-3145 (estimulante de la apoptosis,
CDA-II (estimulante de la apoptosis, Everlife)
Procyon)
SDX-101 (estimulante de la apoptosis, Salmedix)
Doranidazol (estimulante de la apoptosis, Pola)
Ceflatonina (estimulante de la apoptosis, ChemGenex)
CHS-828 (agente citotóxico, Leo)
Ácido transretinoico (diferenciador, NIH)
MX6 (estimulante de la apoptosis, MAXIA)
Apomina (estimulante de la apoptosis, ILEX Oncology)
Urocidina (estimulante de la apoptosis, Bioniche)
Ro-31-7453 (estimulante de la apoptosis, La Roche)
Brostalicina (estimulante de la apoptosis, Pharmacia)
Agente de alquilación
Ciclofosfamida Lomustina
Busulfano
Procarbazina
Ifosfamida
Altretamina
Melfalano
fosfato de estramustina
Hexametilmelamina
Mecloretamina
Tiotepa
estreptozocina
Clorambucil
Temozolomida
Dacarbazina
semustina
Carmustina
Agente platino
Cisplatina Carboplatina
Oxaliplatina
ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatina
Lobaplatina (Aetema)
Carboxiftalatoplatino
Satraplatina (Johnson Matthey)
Tetraplatina
BBR-3464 (Hoffrnann-La Roche)
Ormiplatina
SM-11355 (Sumitomo)
Iproplatina
AP-5280 (Access)
Antimetabolitos
Azacitidina Tomudex
Gemcitabina
Trimetrexato
Capecitabina
Deoxicoformicina
5-Fluoruracilo
Fludarabina
Floxuridina
Pentostatina
2-Clordesoxiadenosina
Raltitrexed
6-Mercaptopurina
hidroxiurea
6-Tioguanina
Decitabina (SuperGen)
Citarabina
Clofarabina (Bioenvision)
2-Fluordesoxicitidina
Irofulveno (MGI Pharma)
Metotrexato Idatrexato
DMDC (Hoffmann-La Roche)
Etinilcitidina (Taiho)
Inhibidores de la topoisomerasa
Amsacrina Rubitecan (SuperGen)
Epirubicina
Exatecanmesilato (Daiichi)
Etopóxido
Quinamed (ChemGenex)
Tenipóxido o mitoxantrona
Gimatecano (Sigma-Tau)
Irinotecano (CPT-11)
Diflomotecano (Beaufour-Ipsen)
7-etil-10-hidroxicamptotecina
TAS-103 (Taiho)
Topotecano
Elsamitrucina (Spectrum)
Dexrazoxano (TopoTarget)
J-107088 (Merck & Co)
Pixantrone (Novuspharrna)
BNP-1350 (BioNumerik)
Análogo de la Rebecamicina (Exelixis)
CKD-602 (Chong Kun Dang)
BBR-3576 (Novuspharrna)
KW-2170 (Kyowa Hakko)
Antibióticos antitumorales
Dactinomicina (Actinomycin D) Amonafide
Doxorubicina (Adriamicina)
Azonafide
Deoxirubicina
Antrapirazol
Valrubicina
Oxantrazol
Daunorubicina (Daunomicina)
Losoxantrona
Epirubicina
Sulfato de bleomicina (Blenoxan)
Terarubicina
Ácido de bleomicina
Idarubicina
Bleomicina A
Rubidazona
Bleomicina B
Plicamicina
Mitomicina C
Porfiromicina
MEN-10755 (Menarini)
Cianomorfolinodoxorubicina
GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)
Mitoxantrona (Novantron)
Agente antimitótico
Paclitaxel SB 408075
Docetaxel
(GlaxoSmithKline)
Colquicina
E7010 (Abbott)
Vinblastina
PG-TXL (Cell Therapeutics)
Vincristina
IDN 5109 (Bayer)
Vinorelbina
A 105972 (Abbott)
Vindesina
A 204197 (Abbott)
Dolastatina 10 (NCI)
LU 223651 (BASF)
Rizoxina (Fujisawa)
D 24851 (ASTA Medica)
Mivobulina (Warmer-Lambert)
ER-86526 (Eisai)
Cemadotina (BASF)
Combretastatina A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis)
Isohomo halicondrina-B (PharmaMar)
TXD 258 (Aventis)
ZD 6126 (AstraZeneca)
Epotilona B (Novartis)
PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 900607 (Tularik)
AZ10992 (Asahi)
T 138067 (Tularik)
IDN-5109 (Indena)
Criptoficina 52 (Eli Lilly)
AVLB (Prescient NeuroPharma)
Vinflunina (Fabre)
Azaepotilona B (BMS)
Auristatina PE (Teikoku Hormone)
BNP-7787 (BioNumerik)
BMS 247550 (BMS)
Profármaco CA-4 (OXiGENE)
BMS 184476 (BMS)
Dolastatina -10 (NrH)
BMS 188797 (BMS)
CA-4 (OXiGENE)
Taxoprexina (Protarga)
Inhibidores de aromatasa
Aminoglutetimida Exemestano
Letrozol
Atamestano (BioMedicines)
Anastrazol
YM-511 (Yamanouchi)
Formestano
Inhibidores del timidilato sintasa
Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias)
ZD-9331 (BTG)
CoFactor™ (BioKeys)
Antagonistas de ADN
Trabectedina (PharmaMar) Mafosfamida (Baxter International)
Glufosfamida (Baxter International)
Apazicone (Spectrum
Albumina + 32P (Isotope Solutions)
Pharmaceuticals)
Timectacina (NewBiotics)
O6-Bencilguanina (Paligent)
Edotreotide (Novartis)
Inhibidores de farnesil transferasa
Arglabina (NuOncology Labs) Tipifarnib (Johnson & Johnson)
lonafarnib (Schering-Plough)
Alcohol perililo (DOR BioPharma)
BAY-43-9006 (Bayer)
Inhibidores de bombeo
CBT-1 (CBA Pharma) Trihidrocloruro de zosuquidar (Eli Lilly)
Tariquidar (Xenova)
Dicitrato de biricodar (Vertex)
MS-209 (Schering AG)
Inhibidores de histona acetiltransferasa
Tacedinalina (Pfizer) Pivaloiloximetilbutirato (Titan)
SAHA (Aton Pharma)
Depsipéptido (Fujisawa)
MS-275 (Schering AG)
Inhibidores de metalloproteinasa
Neovastat (Aeterna Laboratories) CMT -3 (CollaGenex)
Inhibidores de la ribonucleosidreductasa
Marimastat (British Biotech) BMS-275291 (Celltech)
maltolato de galio (Titan)
Tezacitabin (Aventis)
Triapina (Vion)
Didox (Molecules for Health)
agonistas / antagonistas de TNF-alfa
Virulizina (Lorus Therapeutics) Revimid (Celgene)
CDC-394 (Celgene)
Antagonistas de receptores de la endotelin-A
Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
ZD -4054 (AstraZeneca)
Agonistas del receptor de ácido retinoico
Fenretinida (Johnson & Johnson) Alitretinoína (Ligand)
LGD-1550 (Ligand)
Moduladores inmunológicos
Oncófagos (Antigenics) Terapia Dexosom (Anosys)
GMK (Progenics)
Pentrix (Australian Cancer
Vacuna contra adenocarzinoma (Biomira)
Technology)
CTP-37 (AVI BioPharma)
JSF-154 (Tragen)
JRX-2 (Immuno-Rx)
Vacuna contra el cáncer (Intercell)
PEP-005 (Peplin Biotech)
Norelin (Biostar)
Vacuna Synchrovax (CTL Immuno)
BLP-25 (Biomira)
vacuna contra el melanoma (CTL Immuno)
MGV (Progenics)
Vacuna p21-RAS (GemVax)
!3-Alethin (Dovetail)
CLL-Thera (Vasogen)
Agentes hormonal y antihormonal
Estrógenos Prednisona
estrógenos conjugados
Metilprednisolona
Etinilostradiol
Prednisolona
clorotrianiseno
Aminoglutetimida
Idenestrol
Leuprolide
caproato de hidroxiprogesterona
Goserelina
medroxiprogesterona
Leuporelina
Testosterona
Bicalutamida
Propionato de testosterona
Flutamida
Fluoximesterona
Octreotida
Metiltestosterona
Nilutamida
Dietilstilbestrol
Mitotano
Megestrol
P-04 (Novogen)
Tamoxifeno
2-metoxiestradiol (EntreMed)
Toremofina
Arzoxifeno (Eli Lilly)
Dexametasona
Agente fotodinámico
Talaporfina (Light Sciences) Pd-bacteriofeoforbido (Yeda)
Theralux (Theratechnologies)
Lutetium-Texaphyrin (Pharmacyclics)
Motexafina gadolinio (Pharmacyclics)
Hipericina
Inhibidores de tirosina quinasa
Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Leflunomid (Sugen/Pharmacia)
CEP-701 (Cephalon)
ZDl839 (AstraZeneca)
CEP-751 (Cephalon)
Erlotinib (Oncogene Science)
MLN518 (Millenium)
Canertjnib (Pfizer)
PKC412 (Novartis)
Squalamin (Genaera)
Phenoxodiol O
SU5416 (Pharmacia)
Trastuzumab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia)
C225 (ImClone)
ZD4190 (AstraZeneca)
rhu-Mab (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca)
MDX-H210 (Medarex)
Vatalanib (Novartis)
2C4 (Genentech)
PKI166 (Novartis)
MDX-447 (Medarex)
GW2016 (GlaxoSmithKline)
ABX-EGF (Abgenix)
EKB-509 (Wyeth)
IMC-1C11 (ImClone)
EKB-569 (Wyeth)
Diferentes agentes
SR-27897 (inhibidor de CCK-A, Sanofi-Synthelabo) BCX-1777 (inhibidor de PNP, BioCryst)
Tocladesin (agonista de AMP cíclico, Ribapharm)
Ranpirnasa (estimulante de la ribonucleasa, Alfacell)
Alvocidib (inhibidor de CDK, Aventis)
Galarubicina (inhibidor de la síntesis de RNA,
CV-247 (inhibidor de COX-2, Ivy Medical)
Dong-A)
P54 (inhibidor de COX-2, Phytopharm)
Tirapazamina
CapCell™ (estimulante CYP450 Bavarian Nordic)
(reductor, SRI International)
GCS-IOO (agonista de gal3, GlycoGenesys)
N-acetilcisteína (reductor, Zambon)
Inmunógeno G17DT (inhibidor de Gastrina, Aphton)
R-flurbiprofeno (inhibidor de NF-kappaB, Encore)
Efaproxiral (Oxygenator, AlIos Therapeutics)
3CPA (inhibidor NF-kappaB, Active Biotech)
PI-88 (inhibidor de heparinasa, Progen)
Seocalcitol (agonista de receptor de vitamina D, Leo)
Tesmilifen (antagonista de histamina, YM BioSciences)
131-I-TM-601 (antagonista de ADN, TransMolecular)
Histamina (agonista de receptor histamina H2)
Eflornitina (inhibidor de ODC, ILEX Oncology)
Ácido minodrónico (inhibidor de osteoclasteno, Yamanouchi)
Indisulam (estimulante de p53ribonucleasa, Eisai)
Aplidin (inhibidor PPT, PharmaMar)
Tiazofurina (inhibidor de IMPDH, Ribapharm)
PharmaMar)
Cilengitide (antagonista de integrina, Merck KGaA)
Rituximab (anticuerpos CD20, Genentech)
SR-31747 (antagonista IL-1, Sanofi-Synthelabo)
Gemtuzumab (anticuerpos CD33, Wyeth Ayerst)
CCI-779 (inhibidor de la mTOR quinasa, Wyeth)
PG2 (intensificador hematopoyético, Pharmagenesis)
Exisulinda (inhibidor PDE-V, Cell Pathways)
CP-461 (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways)
Immunol™ (enjuague bucal Triclosan,
(activador-inhibidor de plasminogeno, Wilex)
Endo)
PBI-1402 (estimulante PMN, ProMetic LifeSciences)
Triacetiluridina (profármaco de uridina,
Bortezomib (inhibidor de proteasoma, Millennium)
WelIstat)
SRL-172 (estimulante de células T, SR Pharma)
SN-4071 (agente de sarcoma, Signature
TLK-286 (inhibidor de la glutatión-S-transferasa, Telik)
BioScience)
PT-100
TransMID-107™ (inmunotoxina, KS
(agonista del factor de crecimiento, Point Therapeutics)
Biomedix)
Midostaurina (inhibidor PKC, Novartis)
PCK-3145 (estimulante de la apoptosis
Briostatina-1 (estimulante de PKC, GPC Biotech)
Procyon)
CDA-II (estimulante de la apoptosis, Everlife)
Doranidazol (estimulante de la apoptosis,
SDX-101 (estimulante de la apoptosis, Salmedix)
Pola)
Ceflatonina (estimulante de la apoptosis, ChemGenex)
CHS-828 (agente citotóxico, Leo)
Ácido transretinoico (diferenciador, NIH)
MX6 (estimulante de la apoptosis, MAXIA)
Apomina (estimulante de la apoptosis, ILEX Oncology)
Urocidina (estimulante de la apoptosis, Bioniche)
Ro-31-7453 (estimulante de la apoptosis, La Roche)
Brostalicina (estimulante de la apoptosis, Pharmacia)
Un tratamiento común de este tipo puede lograrse mediante dosificación simultánea, sucesiva o separada de los 5 componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de combinación utilizan los compuestos acordes a la invención.
ENSAYOS
Los compuestos de la fórmula I, descritos en los ejemplos, se evaluaron en los análisis descritos en adelante, y se descubrió que presentan una acción inhibidora de la quinasa. Otros análisis se conocen por la literatura y podrían
10 ser realizados de manera simple por el especialista (véase, por ejemplo, Dhanabal et al., Cancer Res. 59: 189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538-549).
Medición de la actividad de la Met quinasa
La Met quinasa se expresa, acorde a las indicaciones del fabricante (Met, active, Upstate, no de catálogo 14-526) y a
15 los fines de la producción proteica, en células de insectos (Sf21; S. frugiperda) y la posterior purificación por cromatografía de afinidad como proteína humana recombinante "N-terminal 6His-tagged" en un vector de expresión de baculovirus.
Para la medición de la actividad de la quinasa se pueden utilizar diferentes sistemas de medición disponibles. En el análisis de la proximidad del centelleo (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) y el procedimiento 20 de análisis Flash Plate o la prueba de enlace de filtros, se mide la fosforilización radioactiva de una proteína o péptido como sustrato con ATP marcado (32P-ATP, 33P-ATP). Si existe una relación inhibitoria no se puede comprobar ninguna señal radioactiva o una resolución reducida. Asimismo, son útiles como procedimientos de análisis las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo homogénea (HTR-FRET) y la tecnología de polarización fluorescente (FP) (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191
25 214).
Otros procedimientos de análisis no radioactivos ELISA utilizan fosfoanticuerpos específicos (Phospho-AK). El Phospho-AK sólo une el sustrato fosforilizado. Este enlace puede ser comprobado con un segundo anticuerpo conjugado con peroxidasa, a través de quimioluminescencia (Ross et al., 2002, Biochem. J.). Procedimiento Flashplate (Met quinasa):
30 Se utilizaron como placas de prueba las placas de microtitulación Flashplate® de 96 pocillos de la empresa Perkin Eimer (no de catálogo SMP200). En la placa de ensayo se pipetan los componentes de la reacción de quinasa descrita más adelante.
5
10
15
20
25
30
35
La Met quinasa y el sustrato poly Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1) se incuban con 33PATP marcado radioactivamente en presencia y ausencia de sustancias de prueba en un volumen total de 100 µl a temperatura ambiente, durante 3 horas. La reacción se detiene con 150 µl de una solución de 60mM de EDTA. Tras la incubación, durante otros 30 minutos, a temperatura ambiente, se extraen por absorción los residuos y los pocillos son lavados tres veces con, respectivamente, 200 µl de una solución al 0,9 % de NaCl. La medición de la radioactividad ligada se lleva a cabo mediante un equipo de medición de escintilación (Topcount NXT, Perkin-Elmer).
Como valor pleno se utiliza la reacción de quinasa sin inhibidor. Éste debería aproximadamente en el rango de 60009000 cpm. Como valor farmacológico cero se utiliza la estaurosporina con una concentración final de 0,1 mM. Una determinación de los valores de inhibición (IC50) se lleva a cabo utilizando el programa RS1_MTS ().
Condiciones de reacción de la quinasa por pocillo: 30 µl de búfer de ensayo 10 µl de la sustancia a evaluar en el búfer de ensayo, con 10 % de DMSO 10 µl de ATP (concentración final 1 µM frío, 0,35 µCi 33P-ATP) 50 µl de mezcla de Met quinasa/sustrato en el búfer de ensayo; (10 ng de enzima/pocillo, 50 ng de pAGLT/pocillo) Soluciones utilizadas: -Búfer de ensayo: 50 mM de HEPES 3 mM de cloruro de magnesio 3 µM de ortovanadato de sodio 3 mM de cloruro de manganeso (II) 1 mM de ditiotreitol (DTT) pH= 7,5 (regular con hidróxido de sodio) -Solución de detención: 60 mM de titriplex III (EDTA) -33P-ATP: Perkin Elmer
-Met quinasa: Upstate, no de catálogo 14-526, Stock 1 Pg/10 Pl; act espec. actividad 954 U/mg; -Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1: Sigma no de cat. P1152
En adelante, y anteriormente, todas las indicaciones de temperatura se efectúan en °C. En los siguiente s ejemplos, "procesamiento usual" significa: En caso de ser necesario, se agrega agua, en caso de ser necesario, se regulan, según la constitución del producto final, los valores de pH entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica mediante sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o a través de cristalización. Valores Rf en gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.
Espectrometría de masas (MS): EI (ionización de choque electrónico) M+
FAB (bombardeo con átomos acelerados) (M+H)+
APCl-MS (atmospheric pressure chemical ionization -mass spectrometry o ionización química por presión atmosférica-espectroscometría de masa) (M+H)+. Tiempo de retención RT [min] : La determinación se lleva a cabo con HPLC Columna: ChromolithPerformance RP-18e (Merck KGaA, Cat. 1.02129.0001) 5 Eluyentes: Eluyente A: 0,1 M de NaH2PO4 acuoso
Eluyente B: Acetonitrilo + 10 % de agua Tasa de flujo: 4 ml/min Gradiente:
10 0 min 1% de B 1 min 1% de B 7 min 99% de B 8 min 99% de B Longitud de onda (detección): 220 nm
15 Ejemplo 1
La obtención de 3-dietilamino-propiléster de ácido {3-[5-(4-cloro-fenil)-2-oxo-6H-[1,3,4]tiadiazin-3-ilmetil]-fenil}carbamínico ("A1") se lleva a cabo de manera análoga al siguiente esquema a) en tanto las haloacetofenonas requeridas no estén disponibles en el mercado se pueden obtener de modo análogo al siguientes procedimiento de síntesis:
imagen1
En un matraz de tres cuellos de 250 ml, provisto de agitador magnético, refrigerador, termómetro, embudo de goteo
5 con compensación de presión y tubo de secado, se disuelven 5,57 g de 3,4-dimetoxiacetofenona en 60 ml de dietiléter y 30 ml 1,4-dioxano y a temperatura ambiente se agregaron por goteo 1,54 ml de bromo bajo agitación, en donde al poco tiempo se formó una precipitación. Se continua agitando 1 h a temperatura ambiente, en donde se disuelve nuevamente la precipitación, la temperatura se incrementa en 3 ˚C y se obtiene una solución transparente, de color amarillo claro. Ésta es vertida sobre hielo, se mezcló buen y se aspiró la precipitación formada entre las
10 fases. Se lava con agua y luego con una cantidad reducida de éter MTB y luego es secada (=K1). La lejía madre se extrae con éter MTB, se seca, se filtra y se extrae. El producto obtenido es triturado con éteres MTB, se aspira y se seca (=K2). K1 y K2 se reunen. Se obtiene 2’-bromo-4-cloro-acetofenona, F. 91=92˚; rendimiento: 5,88 g (76 %)
b) a una solución de 25,65 g de potasio-O-etilditiocarbonato en 24 ml de agua se agregaron lentamente por goteo 8,09 ml de hidróxido de hidrazinio y se agitó 6 h a temperatura ambiente. Se deja reposar 16 h a temperatura
15 ambiente, se agregan 12 ml de agua y se extrae con éter. Las fases de éter reunidas se secan, filtran y extraen.
Se obtienen 16,4 g de etiléster de ácido hidrazincarbotiónico.
c) Una solución de 10,04 g de 2’-bromo-4-cloroacetofenona (43 mmol) en 40 ml de acetonitrilo se mezcla con 5,17 g de etiléster de ácido hidrazina carbotionico (43 mmol) y se agita 3 h a temperatura ambiente, en donde se forma paulatinamente una precipitación. La mezcla de reacción se aspira, se lava con un poco de acetonitrilo y leugo se
20 lava y se seca con éter. Se obtienen 6,59 g (68 %) de 5-(4-clorofenil)-3,6-dihidro[1,3,4]tiadiazin-2-ona.
d) a una solución de 4,00 g de 5-(4-clorofenil)-3,6-dihidro-[1,3,4]tiadiazin-2-ona en 80 ml de acetonitrilo se agregan 4,19 g de bromuro de 3-nitrobencilo y 9,95 g de carbonato de potasio y se agita 2h a 80˚. Se vierte en agua, se extrae 2x veces con dietiléter, se seca, se filtra y se extrae. El prducto obtenido se mezcla con un poco de dietiléter, se cristaliza y se seca en un armario de vacío a 50 ˚C. Se obtienen 5,5 g (86 %) de 5-(4-clorofenil)-3-(3-nitrobencil)
5 3,6-dihidro-[1,3,4]tiadiazin-2-ona.
e) 5,47 g de 5-(4-clorofenil)-3-(3-nitrobencil)-3,6-dihidro-[1,3,4]tiadiazin-2-ona se disuelven en 100 ml de THF y posteriormente se agregan 1,3 g de RaNi. Posteriormente se lleva a cabo la introducción de hidrógeno hasta que no se pueda detectar más el educto. Para el procesamiento el catalizador se extrae por filtración, se lava con THF y la materia filtrada se reduce hasta su secado y se cristaliza a partir de diclorometano/dietiléter.
10 Se obtienen 4,6 g (94%) de 3-(3-amino-bencil)-5-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-[1,3,4]tiadiazin-2-ona.
f) 199 mg (0,6 mmol) de 3-(3-amino-bencil)-5-(4-cloro-fenilo)-3,6-dihidro-[1,3,4]tiadiazin-2-ona se disuelven en en 4 ml de THF en un recipiente multiagitador de 8 ml, se agregan 107 ml de diisopropiletilamina, se refrigera en un baño de agua y hielo, se agregan por goteo 78 ml de cloroformiato de isopropilideno y posteriormente se agita durante 1 h a 70 ˚C. Luego se refrigera a temperatura ambiente y se agregan 107 ml (0,72 mmol) de 3-dietilamino-propan-1-ol y
15 se somete 96 h a reflujo. Para el procesamiento se disuelve la mezcla de reacción con ml de diclorometano, se agita con 20 ml de 1 N de HCl y 20 ml de 2 N de NaOH, se seca con sulfato de sodio, se extrae y se purifica por cromatografía (diclorometano/metanol: 9:1). Las fracciones que contienen el producto se extraen y se cristalizan a partir de dietiléter/éter de petróleo 40-60. Se obtienen 128mg de 3-dietilaminopropiléster de ácido {3-[5-(4-clorofenil)-3,6-dihidro-2-oxo-6H-[1,3,4]tiadiazin-3-ilmetil]-fenil}-carbamínico ("A1"), F. 115-117˚;
20 HPLC (100 %): RT : 4,67 min.
De manera análoga se obtienen los siguientes compuestos:
No
Estructura F. [˚C]; RT [min]
"A2"
157-158˚
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 9.680 (S, 1H), 7.849 (D, 2H), 7.546 (D, 2H), 7.475 (S, 1H), 7.394 (D, 1H), 7.235 (T, 1H), 6.960 (D, 1H), 4.993 (S, 2H) 4.803 (T, 1H), 4.331 (S, 2H), 4.093 (T, 2H), 3.614 (D, 2H)
"A3"
70-105 (desintegración; formación de gas); 4,56
"A4"
112-117 (desintegración; formación gas); 4,53
1H NMR (250 MHz, OMSO-d6) 9.719 (S, 1H), 7.856 (D, 2H), 7.558 (D, 2H), 7.472 (S, 1H), 7.400 (D, 1H), 7.253 (T, 1H), 6.982 (D, 1H), 5.003 (S, 2H), 4.347 (S, 2H), 4.046 (M!, 2H), 2.985-2.621 (M, 7H), 2.556 (S, 3H), 2,038 (M, 1H), 1.639 (M, 1H)
No
Estructura F. [˚C]; RT [min]
"A5"
106-107; 4,59
"A6"
96-97; 4,59
"A7"
155-156; 5,84
"A8"
imagen1 59-61; 4,59
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 9.623 (S, 1H), 7.819 (M1, 2H), 7.522 (M, 3H), 7.385 (DB, 1H), 7.240 (T, 1H), 6,967 (D, 1H), 5.005 (S, 2H), 4.346 (S, 2H), 4.108 (T, 2H), 2.553 (T, 2H), 2.325 (S, 6H), 1.830 (M, 2H)
"A9"
66-68; 4,27
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 9.583 (S, 1H), 7.888 (M+, 2H), 7.473(SB, 1H), 7.300 (M!, 4H), 6.963 (D, 1H), 4.986 (S, 2H), 4.324 (S, 2H), 4.093 (T, 2H), 2.335 (T, 2H), 2.160 (S, 6H), 1.767 (M, 2H)
No
Estructura F. [˚C]; RT [min]
"A10"
"A11"
61-64
"A12"
imagen1
"A14"
167-168
"A16"
59-65
"A17"
58-64
No
Estructura F. [˚C]; RT [min]
"A18"
58-63
"A19"
56-62
"A20"
imagen1 94-95
"A21"
"A22"
117-119
"A23"
imagen1 101-103
"A24"
No
Estructura F. [˚C]; RT [min]
"A25"
"A26"
"A27"
65-68
"A28"
imagen1 74-76
"A32"
123-124
"A33"
93-94
No
Estructura F. [˚C]; RT [min]
"A34"
"A35"
"A36"
"A37"
"A38"
"A39"
No
Estructura F. [˚C]; RT [min]
"A40"
"A42"
153-154
"A43"
imagen1 116-117
"A44"
"A45"
No
Estructura F. [˚C]; RT [min]
"A46"
"A47"
"A48"
"A49"
"A50"
No
Estructura F. [˚C]; RT [min]
"A51
"A52"
"A53"
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) [ppm] 9.636 (s, 1H), 7.784 (m, 2H), 7.461 (sb, 1H), 7.424 (d, 1H), 7.371 (m, 2H), 7.281 (m, 1H), 6.970 (d, 1H), 5.100 (s, 2H), 4.090 (t, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.356 (m, 8H), 2.157 (s, 3H), 1.759 (dd, 2H)
Ejemplo 2a
La obtención del ejemplo de comparación N-{3-[5-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-2-oxo-6H-[1,3,4]tiadiazin-3-ilmetil]-fenil}-2metilamino-acetamida ("B1") se lleva a cabo de manera análoga al siguiente esquema
imagen1
2a.1 A una solución de 260 mg de EDCl HCl [N-etilo-N,N’-(dimetilaminopropil)-carbodiimida] y 169 mg de DMAP (dimetilaminopiridina) en 20 ml de diclormetano y 3 gotas de DMF se agregan 87,6 mg de Boc-N-metilglicina y se agira durante 30 minutos. Luego se agrega una solución de 200 mg de "2be" (del ejemplo 2b) en diclorometano y se
5 agita 16 horas a temperatura ambiente en atmósfera de N2. Se procede de manera habitual y se obtiene “2aa”.
2a.2 A una solución de 150 mg de "2aa" en 10 ml de etanol se agregan, a 0˚, 10 ml de un solución al 20 % de KOH. Se agita 10 minutos a temperatura ambiente, se procesa de manera usual y se obtiene "2ab". Éste se disuelte en diclorometano, se agregan, a 0˚, 2 ml de TFA y se agita 20 minutos a temperatura ambiente. Se procede de manera habitual y se obtiene “B1”.
10 De manera análoga a la obtención de "B1" se obtienen los siguientes compuestos
No
estructura F. [˚C]; RT [min]
"B7"
No
estructura F. [˚C]; RT [min]
"B8"
"B9"
Ejemplo 2b
La obtención del ejemplo de comparación N-{3-[5-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-2-oxo-6H-[1,3,4]tiadiazin-3-ilmetil]-fenil}acetamida ("B2") se lleva a cabo de manera análoga al siguiente esquema
imagen1
2b.1 A una solución de 15 g de 4-cloro-2-hidroxi-acetofenona en 300 ml de diclorometano se agregan por goteo 17,8 g de trietilamina y se refrigera a 0˚. Se agregan 12,72 g de cloruro de pivalilo y se agita 16 horas a atmósfera N2. Se 10 procede de manera habitual y se obtiene "2ba"
imagen1
2b.2 A una solución de 25 g de "2ba" de 600 ml de 1,4-dioxano se agrega por goteo a 0˚ una solución de 15,68 g de bromo en 200 ml de 1,4-dioxano. Se agita 3 horas y se pocesa de manera habitual. Se obtiene "2bb"
imagen1
2b.3 A una solución de 45 g de "2bb" en 400 ml de terc.-butanol se agrega una solución de 16,21 g de O-etilhidrazincarbotioato
imagen1
en 100 ml de terc.-butanol. Se lleva a ebullición durante 16 horas a 80˚ en atmósfera de N2. Se refrigera, se procesa de manera usual y se obtiene
imagen1
2b.4 A una mezcla de 5,075 g de carbonato de potasio en 40 ml de DMF se agregan 4 g de "2bc" y se agita 30 minutos. Luego se agrega una solución de 2,64 g de bromuro de m-nitrobencilo en DMF y se agitó 16 horas a temperatura ambiente en atmósfera de N2. Se procesa de manera habitual, se purifica con cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 95: 5) y se obtiene 1,2 g de "2bd"
imagen1
2b.5 A una solución de 1,8 g de "2bd" en 20 ml de metanol se agrega una solución de 1,87 g de NH4Cl en 10 ml de agua. Se agrega 1,3 g de polvo de hierro y se lleva a ebullición durante 3 horas bajo reflujo. Se refrigera se filtra y se procede de manera usual, obteniendo 900 mg de "2be"
imagen1
2b.6 A una suspensión de 16,6 mg de NaH (60 % en aceite mineral) en THF se agregan, a 0˚, 27,2 mg de acetilcloruro y una solución de 150 mg de "2be" en THF. Se agita 16 horas a temperatura ambiente, se procesa de manera usual y se obtienen 120mg de "2bf".
imagen1
10 2b.7 A una solución de 120 mg de "2bf" en 10 ml de etanol se agregan, a 0˚ 10 ml, una solución etanólica de KOH al 20 %. Se agita 10 minutos a temperatura ambiente, se procesa de manera usual y se obtienen 60 mg de "B2".
De manera análoga a la obtención de "B2" se obtienen los siguientes compuestos
No
estructura F. [˚C]; RT [min]
"B6"
imagen1
Datos farmacológicos Inhibición de la Met-quinasa Tabla 1
Compuesto
IC50(enzima)
Nº
"A6"
A
"A7"
A
"A11"
A
"A12"
A
"A17"
A
"A20"
A
"A33"
A
"B1"
A
"B2"
A
"B6"
A
5 IC50: 10nM-1 µM=A
1 µM-10µM=B
> 10mM= C
Los siguientes ejemplos corresponden a medicamentos:
Ejemplo A: Frascos para inyección
10 Una solución de 100 g de una sustancia activa de la fórmula I y 5 g de disodio hidrógeno fosfato es regulada en 3 l de agua bidestilada con 2 N de ácido clorhídrico hasta alcanzar un pH de 6,5, es sometida a filtración estéril, trasvasada a frascos para inyección, liofilizada en condiciones estériles y cerrada estérilmente. Cada frasco para inyección contiene 5 mg de sustancia activa.
Ejemplo B: Supositorios
15 Se funde una mezcla de 20 g de una sustancia activa de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se la vierte en moldes y se la deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de sustancia activa.
Ejemplo C: Solución
Se prepara una solución de 1 g de una sustancia activa de la fórmula I, 9,38 g de NaH2PO4 . 2 H2O 28,48 g Na2HPO4 ·12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se regula a un pH de 6,8, se 20 completa hasta alcanzar 1 I y se esteriliza a través de radiación. Esta solución puede ser utilizada en forma de gotas para los ojos.
Ejemplo D: Pomada
Se mezclan 500 mg de una sustancia activa de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
Ejemplo E: Pastillas
Una mezcla de 1 kg de sustancia activa de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de fécula de patata, 0,2 kg de talco y 5 0,1 kg de estearato de magnesio se prensan de manera usual para obtener pastillas, de modo tal que cada pastilla contenga 10 mg de sustancia activa.
Ejemplo F: Grageas
De manera análoga al ejemplo E, se prensan los comprimidos que luego son revestidos de manera habitual con un baño de sacarosa, fécula de patata, talco, traganto y colorante.
10 Ejemplo G: Cápsulas
2 kg de sustancia activa de la fórmula I se rellenan de manera habitual en cápsulas de gelatina rígida, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de la sustancia activa.
Ejemplo H: Ampollas
Una solución de 1 kg de sustancia activa de la fórmula I en 60 I de agua bidestilada es sometida a filtrado estéril, 15 trasvasada a ampollas, liofilizada en condiciones estériles y cerrada. Cada ampolla contiene 10 mg de sustancia activa.

Claims (19)

1. Compuestos de la fómula I
imagen1
en donde
5 R1 es H, A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, NO2, NH2, NHA, NAA’, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA’, CONH2,
CONHA, CONAA’, NACOA’, NASO2A’, COOH, COOA o CN,
R2 es H,
B es NHCOO(CH2)nR3 o NHCO(CH2)nR3,
Q no está presente o es un alquileno lineal o de cadena ramificada con 1-4 átomos de C, 10 R3 es R1, Het o un alquilo insustituido o mono, bi, tri o tetrasustituído por R4 con 1-6 átomos de C un cicloalquilo con 3-8 átomos de C, R4
es A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA,SO2A,NO2,NH2, NHA, NAA’,SO2NH2, SO2NHA,SO2NAA’,CONH2,CONHA, CONAA’, NACOA’, NASO2A’, COOH, COOA o CN, Het es un heterociclo mononuclear o binuclear, saturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede ser
15 insustituido o mono, bi o trisustituido por R4, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxígeno carbonilo), A, A’ es, respectivamente e independientemente entre sí, alquilo no ramificado o de cadena ramificada, con 1-10 átomos de C,
en donde 1-7 átomos de H se pueden reemplazar por F, Cl y/o Br, cicloalquilo con 3-8 átomos de C o cicloalquillalquileno con 4-10 átomos de C, 20 Hal es F, Cl,Br o I, m es 0 o1
n es 0, 1,2 o3, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
25 2. Compuestos conforme a la reivindicación 1, en donde
R1 es H, Hal, A, OH, OA, SO2A, CN, NO2, COOA o COOH,
así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
3. Compuestos conforme a la reivindicación 1 o 2, en donde
30 Het es un heterociclo mononuclear saturado o aromático con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede ser insustituido o mono o bisustituido por A,
5
10
15
20
25
30
35
así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
4.
Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1-3, en donde Q es CH2, CH(CH3) o CH(CH2CH3), así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las
proporciones.
5.
Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1-4, en donde
R3 es Het o un alquilo insustituido o mono, bi, tri o tetrasustituído por R4 con 1-6 átomos de C o un cicloalquilo con 38 átomos de C,
así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
6.
Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1-5, en donde R4 es OH, NH2, NHA o NAA’, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las
proporciones.
7.
Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1-6, en donde
A, A’ es, respectivamente e independientemente entre sí, un alquilo no ramificado o de cadena ramificada, con 1 a 6 átomos de C, en donde 1 a 5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro,
así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
8. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 7,
en donde Het es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolin-4-ilo, piperazinilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, imidazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, indolilo o indazolilo, en donde los radicales también pueden estar mono o bisustituidos por A, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las
proporciones.
9. Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1-8, en donde R1 es H, Hal, A, OH, OA, SO2A, CN, NO2, COOA o COOH, R2 es H, B es NHCOO(CH2)nR3 o NHCO(CH2)nR3, Q es CH2, CH(CH3) o CH(CH2CH3), R3 es Het o un alquilo insustituido o mono, bi, tri o tetrasustituído por R4 con 1-6 átomos de C o un cicloalquilo con 3
8 átomos de C, R4 es OH, NH2, NHA o NAA’, A, A’ es, respectivamente e independientemente entre sí, un alquilo no ramificado o de cadena ramificada, con 1 a 6
átomos de C, en donde 1 a 5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Het es un heterociclo mononuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 2 átomos N y/u O que
que puede ser insustituido o estar mono o bisustituido por A, Hal es F, Cl,Br o I, m es 0 o1 n es 0, 1,2 o3, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las
proporciones.
10. Compuestos conformes a la reivindicación 1, seleccionados del grupo de
No
Estructura
"A1"
"A2"
"A3"
"A4"
"A5"
imagen1
No
Estructura
"A6"
"A7"
"A8"
imagen1
"A9"
imagen1
"A10"
"A11"
No
Estructura
"A12"
"A14"
"A16"
"A17"
imagen1
"A18"
imagen1
"A19"
"A20"
No
Estructura
"A21"
"A22"
"A23"
"A24"
"A25"
"A26"
No
Estructura
"A27"
"A28"
"A32"
"A33"
"A34"
"A35"
No
Estructura
"A36"
"A37"
"A38"
"A39"
"A40"
"A42"
No
Estructura
"A43"
"A44"
"A45"
"A46"
"A47"
imagen1
No
Estructura
"A48"
"A49"
"A50"
"A51
"A52"
imagen1
"A53"
No
Estructura
"B6"
"B7"
"B8"
"B9"
así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.
11. Procedimiento para la obtención de de compuestos de la fórmula I acorde a las reivindicaciones 1-10, así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, caracterizado porque un compuesto de la fórmula Ia
imagen1
10 en donde B es NH2,
5
10
15
20
25
30
35
Y R1 y R2 y Q tienen el significado indicado en la reivindicación 1,
se convierte en un compuesto de la fórmula I, en donde
B es NHCOO(CH2)nR3,
convirtiendo un compuesto de la fórmula la con un reagente de acoplamiento seleccionado del conjunto a) isoproilidencloroformiato, b) p-nitrofenilcloroformiato, c) difosgeno, d) trifosgeno, y un compuesto de la fórmula II
HO(CH2)nR3 II
en donde n y R3 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y/o una base o un ácido de la fórmula I es convertida en una de sus sales.
12.
Medicamentos que contienen, al menos, un compuesto de la fórmula I acorde a la reivindicación 1-10 y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, así como, eventualmente, excipientes y/o adyuvantes.
13.
Utilización de compuestos acordes a la reivindicación 1-10 así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en donde la enfermedad por tratar es un tumor sólido.
14.
Utilización acorde a la reivindicación 13, en la cual el tumor sólido proviene del grupo de los tumores del epitelio pavimentoso, de la vejiga, de estómago, de riñón, de cuello y cabeza, de estómago, de cuello de útero, de la glándula tiroides, de intestino, de hígado, de cerebro, de próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de laringe y/o de pulmón.
15.
Utilización acorde a la reivindicación 13, en la cual el tumor sólido proviene del grupo de leucemia monocitaria, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.
16.
Utilización acorde a la reivindicación 13, en la cual el tumor sólido proviene del grupo de adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.
17.
Utilización de compuestos acordes a la reivindicación 1-10 así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, asimismo, la enfermedad por tratar es un tumor del sistema sanguíneo e inmune.
18.
Utilización acorde a la reivindicación 17, en donde el tumor proviene del grupo de la leucemia mieloide aguda, de la leucemia mieloide crónica, de la leucemia linfática aguda y/o de la leucemia linfática crónica.
19.
Medicamentos que contienen, al menos, un compuesto de la fórmula I acorde a una o múltiples de las reivindicaciones 1 a 10 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones y, al menos, otra sustancia de acción medicinal.
20.
Set (kit), que consiste en empaques separados de
(a)
una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I acorde a una o múltiples de las reivindicaciones 1 a 10 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones,
y
(b)
una cantidad efectiva de otra sustancia de acción medicinal.
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