ES2609504T3 - Solubilizado de curcumina - Google Patents

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Abstract

Solubilizado constituido por curcumina con una fracción menor o igual a un 10 % en peso, preferentemente menor o igual a un 7,5 % en peso, de modo especialmente preferente un 6 % en peso, y al menos un emulsionante con un valor HLB en el intervalo de 13 a 18, esto es, polisorbato 80 o polisorbato 20, o una mezcla de polisorbato 20 y polisorbato 80, situándose el diámetro medio de las micelas cargadas con curcumina entre 5 nm y 40 nm, preferentemente entre 6 nm y 20 nm, de modo especialmente preferente entre 7 nm y 10 nm.

Description

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DESCRIPCION
Solubilizado de curcumina
Curcumina es un extracto de rafz amarilla y desde hace siglos es conocida a nivel global y suficientemente como especia, colorante de productos alimenticios (E100), pero tambien como remedio en la medicina tradicional, as^ como en las ultimas decadas en la medicina academica como producto activo eficiente en la inmunologfa, osteogenesis, angiogenesis, neurogenesis y carcinogenesis mediante la publicacion de numerosos resultados de estudios.
La curcumina se ofrece en numerosos productos finales (complementos alimenticios), como por ejemplo en capsulas o en bebidas lfquidas, opalescentes, en su forma nativa (polvo), o combinada con substancias auxiliares, como aceite, glicerina, etanol, fosfolfpidos, o bien lecitina, ciclodextrina, goma arabiga, gelatina, pectinas, esteres sacaricos de acidos grasos alimentarios o saponinas. Sin embargo, en este caso es problematico que estas formulaciones no sean transparentes, no proporcionen una disolucion acuosa clara y presentan una absorcion, o bien biodisponibilidad extremadamente reducida.
Para el aumento de la biodisponibilidad es conocido el empleo de otros componentes, ademas de curcumina, para la creacion de sistemas soporte, como por ejemplo emulsiones o liposomas. Mientras que en emulsiones la curcumina se disuelve en una fase lipofila y se estabiliza en forma de gotas en entorno acuoso, en el caso de liposomas, la curcumina se puede mantener en una capa de fosfolfpidos. De este modo se puede aumentar la biodisponibilidad ciertamente hasta un 50 %, pero tales formulaciones, como liposomas, son extremadamente inestables desde el punto de vista mecanico, y tampoco son resstentes frente al medio en el estomago.
En la medicina academica recibe una especial atencion la curcumina, en especial en combinacion con neurogenesis (entre otras la enfermedad de Alzheimer) y carcinogenesis (cancer). Para poder combatir de modo preventivo estas enfermedades de la poblacion, primordialmente debidas a la edad, que han adoptado entre tanto una medida amenazante en la economfa polttica, es una tarea de la invencion la optimizacion de la absorcion, o bien de la biocompatibilidad de curcumina mediante formulacion correspondientemente apropiada. Por lo demas, es una tarea de la invencion conseguir una distribucion fina homogenea de manera estable de curcumina en los correspondientes productos finales, como productos alimenticios y complementosalimenticios.
La invencion pone a disposicion una formulacion de curcumina micelar, sobre cuya base se pudo determinar una biodisponibilidad al menos 230 veces mas elevada en comparacion con curcumina nativa, en el ambito de un estudio humano. La invencion pone a disposicion un solubilizado constituido por curcumina con una fraccion menor o igual a un 10 % en peso, preferentemente menor o igual a un 7,5 % en peso, de modo especialmente preferente un 6 % en peso, y al menos un emulsionante con un valor HLB en el intervalo de 13 a 18, esto es, polisorbato 80 o polisorbato 20, o una mezcla de polisorbato 20 y polisorbato 80, situandose el diametro medio de las micelas cargadas con curcumina entre 5 nm y 40 nm, preferentemente entre 6 nm y 20 nm, de modo especialmente preferente entre 7 nm y 10 nm.
De este modo se puede realizar ventajosamente una carga elevada de micelas con curcumina, sin que las micelas revienten y la curcumina se libere como sedimento en el caso de dilucion con agua.
La formulacion de curcumina transparente y completamente estable, hidrosoluble, segun la invencion presenta, sin las substancias auxiliares citadas anteriormente, como en capsulas de gelatina blanda y dura, en capsulas exentas de gelatina (dura y/o blanda) y en bebidas o productos finales lfquidos basados en agua, una transparencia estable y ademas una biodisponibilidad claramente mejorada independientemente del pH. Los productos con tal transparencia y solubilidad en agua, pero tambien en especial biodisponibilidad tan elevada, se investigan imperiosamente por parte de la industria relevante para productos innovadores, como relleno de capsulas, asf como en forma de bebida de curcumina transparente. Una formulacion de curcumina que cumpla estos requisitos no existe aun segun conocimiento del inventor.
El tamano especialmente reducido de las micelas en el solubilizado segun la invencion conduce a un producto claro y transparente de manera duradera. Tambien contribuye a ello la distribucion de tamanos de partfcula limitada, ya que la distribucion de diametro de micelas se extiende solo de aproximadamente 4 nm a aproximadamente 30 nm.
La distribucion de tamanos de partfcula de la micelas se midio segun el principio de dispersion lummica dinamica en disposicion de retrodifusion de 180° con luz laser de longitud de onda 780 nm. Mediante los pequenos tamanos de partfcula se consigue ventajosamente la formacion de un lfquido claro en especial para la percepcion con el ojo humano. La claridad del solubilizado se puede representar tambien medante su opacidad reducida.
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A tal efecto se aplica la siguiente hipotesis de trabajo: cuanto mas clara es una dilucion acuosa de un solubilizado u otra formulacion de curcumina, tanto mejor es su solubilizacion. Cuanto mejor es la solubilizacion, tanto mayor es la biodisponibilidad.
Por lo demas, el solubilizado segun la invencion se distingue por que la concentracion de curcuminoide total en el plasma sangumeo humano, medida una hora despues de administracion oral de 500 mg de curcumina en forma de solubilizado, se situa en aproximadamente 500 ng de curcuminiode por mL de plasma ± 100 ng de curcuminoide por mL de plasma. Por el contrario, en el caso de ingestion oral de curcumina nativa en forma de polvo solo se alcanza aproximadamente 1,3 ng de curcuminoide por mL de plasma despues de una hora.
El estudio humano que proporciona estos valores se llevo a cabo en 24 personas sanas de una edad entre 19 y 29 anos, que recibieron una unica dosis oral de 500 mg de curcumina nativa o curcumina en forma del solubilizado segun la invencion. En diferentes momentos en el intervalo de 24 horas tras la administracion de curcumina se extrajeron muestras de sangre. Para minimizar la posible influencia de alimentacion digerida paralelamente, se sirvieron comidas estandarizadas a los voluntarios. Una hora tras la ingestion de curcumina en forma nativa se midio menos de 1 nmol/L de plasma, 8 horas tras la ingestion 2,4 nmol/L y 24 horas tras la ingestion 2,4 nmol/L. Por el contrario, en el caso de curcumina del solubilizado segun la invencion, una hora tras la ingestion se midieron 1,964 nmol/L de plasma sangumeo, 8 horas tras la ingestion ya 307,1 nmol/L, y 24 horas tras la ingestion 67,7 nmol/L. En este caso se empleo un solubilizado con un 66,5 % en peso de curcumina (como producto comercial denominado „6% NovaSOL curcumin“ del solicitante). Por lo tanto, se mostraron aumentos de la concentracion de curcumina en el plasma sangumeo en un factor entre 36 y 2800 mediante la formulacion como solubilizado segun la invencion frente a curcumina nativa.
Medida durante un intervalo de tiempo de 24 horas, el area bajo la curva de la concentracion de curcumina total en el plasma sangumeo (area bajo la curva de concentracion en plasma-tiempo AUC de curcumina total) 42,6 nmol h/L en el caso de administracion de curcumina nativa, y 9821,4 nmol h/L en el caso de administracion del solubilizado segun la invencion. En general se puede decir que el plasma AUC se situa en el intervalo de aproximadamente 9500 a aproximadamente 10000 nmol h/L durante 24 horas del solubilizado de curcumina segun la invencion.
Por consiguiente, la biodisponibilidad del solubilizado de curcumina al 66,5 % es claramente mejor que la forma nativa. Considerado como plasma AUC durante 24 horas, la biodisponibilidad a traves de la formulacion de solubilizado segun la invencion se ha aumentado aproximadamente 230 veces.
Esta se puede leer ya en la turbidez del solubilizado, claramente reducida, que se puede entender como un tipo de magnitud caractenstica de la biodisponibilidad. La opacidad del solubilizado segun la invencion es menor que 30 FNU, preferentemente menor que 20 FNU, y de modo especialmente preferente se situa en el intervalo entre 0,5 FNU y 2 FNU, medida mediante medicion de luz dispersa en luz infrarroja segun las prescripciones de la norma ISO 7027 con una dilucion de solubilizado en proporcion 1 : 1000 en agua.
El solubilizado segun la invencion mantiene esta turbidez reducida tambien despues de 24 horas de almacenaje a 21°C y pH 7, asf como despues de 1 hora de almacenaje a 37°C y pH 1,1, es decir, por una parte bajo condiciones de almacenaje a temperatura ambiente en dilucion acuosa, y por otra parte en el paso por el estomago. Por lo tanto, la curcumina en el solubilizado segun la invencion, tras el actual entendimiento del inventor, se presenta aun en forma de micelas estables, muy reducidas, tambien tras paso por el estomago. y por lo tanto se pude absorber especialmente bien en el tracto digestivo ulterior.
Para la determinacion experimental de la turbidez se calibran los aparatos de medida de turbidez con una suspension de referencia. Por consiguiente, la indicacion no se efectua en forma de la intensidad lummica medida, sino como concentracion de la suspension de calibrado. Por lo tanto, en el caso de medida de una suspension arbitraria, la indicacion significa que el respectivo lfquido ocasiona la misma dispersion lummica que la suspension de referencia de la concentracion indicada. La referencia de turbidez determinada internacionalmente es formacina. A las unidades mas comunes pertenecen el dato “FNU“, es decir, “Formazine Nephelometric Units". Esta es la unidad empleada, a modo de ejemplo en la elaboracion de agua, para la medida a 90° segun las prescripciones de la norma iSo 7072. La turbidez del solubilizado segun la invencion es menor que 30 FNU, preferentemente menor que 20 FNU, y de modo especialmente preferente se situa en el intervalo entre 0,5 FNU y 2 FNU, medida mediante medicion de luz dispersa con luz infrarroja segun las prescripciones de la norma ISO 7027 con una dilucion de solubilizado en proporcion 1 : 1000 en agua.
Segun caso de aplicacion, el solubilizado segun la invencion puede contener hasta un 5 % en peso de agua y/o entre un 12 % en peso y un 20 % en peso de glicerina.
Se ha mostrado ventajoso que el solubilizado segun la invencion se pueda poner a disposicion en forma simple en capsulas para la administracion oral, ya que este no ataca la casema. Por lo tanto, la invencion pone a disposicion tambien una capsula cargada con el solubilizado, pudiendo estar configurada la capsula como capsula de gelatina
blanda o capsula de gelatina dura, o como capsula blanda, exenta de gelatina, o como capsula dura, exenta de gelatina.
Otra forma de administracion es un fluido que contiene el solubilizado segun la invencion, pudiendo ser el fluido un producto alimenticio, una bebida, un producto cosmetico, como en especial una crema, locion o pomada, o un 5 producto farmaceutico. El fluido puede comprender en especial una dilucion acuosa de solubilizado. La aplicabilidad del solubilizado segun la invencion en un fluido no esta vinculada a su viscosidad, el solubilizado se puede incorporar tanto en medios hidrofilos, como tambien en medios lipofilos.
A continuacion se explican ejemplos de realizacion para solubilizados segun la invencion.
Las medidas de tamano de partfcula se llevaron a cabo con el analizador de partfculas de retrodifusion ParticleMetrix 10 NANOTRAC. El principio de medida se basa en la dispersion lummica dinamica (DLS) en una disposicion de retrodifusion Heterodyn de 180°. En el caso de esta geometna, a la luz difusa se anade una parte del rayo laser. Esto tiene el mismo efecto positivo respecto a la proporcion senal/ruido, como la superposicion de todas las longitudes de onda de la luz en un espectrometro de Fourier. El color de la muestra no tiene ninguna influencia sobre la calidad de la medicion. Las mediciones se llevaron a cabo en dilucion acuosa de 1000 veces. El solubilizado se 15 disolvio en agua bajo agitacion a tal efecto. Este es completamente soluble en agua de manera clara. Esta disolucion es estable y transparente.
Ejemplo 1: solubilizado de curcumina con polisorbato 80
Para la obtencion del solubilizado se emplean unicamente 930 g de polisorbato 80 y 70 g de polvo de curcumina al 95 %. En estos 70 g esta contenido un 95 % de curcumina, es decir, 66,5 g.
20 Como polisorbato 80 son empleables preparados comerciales, como por ejemplo TEGO SMO 20 V, InCoPa o Crillet 4/Tween 80-LQ-(SG), Croda o Lamesorb SMO 80, Cognis. Como polvo de curcumina al 95 % se pueden emplear igualmente preparados comerciales, a modo de ejemplo Oleoresin Turmeric 95% (polvo de curcumina), Jupiter Leys o curcumina BCM-95-SG, Eurochem o curcumina BCM-95-CG, Eurochem u oleoresina de curcuma 95%, Henry Lamotte.
25 El polisorbato 80 se calienta a aproximadamente 48°C hasta aproximadamente 52°C. Bajo agitacion se anade lentamente el polvo de curcumina al polisorbato 80. Durante la adicion del polvo de curcumina se calienta adicionalmente a unos 87°C hasta aproximadamente 91°C. El solubilizado producido se enfna a menos de 60°C, y entonces esta listo para el envasado.
El solubilizado es naranja amarillento hasta rojizo, muy oscuro, y de color intensivo, asf como transparente.
30 La fraccion de curcumina se puede aumentar a hasta aproximadamente un 10 % en peso a costa de la fraccion de polisorbato 80.
Ejemplo 2: solubilizado de curcumina con polisorbato 20
Para la obtencion del solubilizado se emplearon unicamente 894 g de polisorbato 80 y 106 g de polvo de curcumina al 95 %. En estos 106 g esta contenido un 95 % de curcumina, es decir, 100,7 g.
35 Como polisorbato 20 son empleables preparados comerciales, como por ejemplo TEGO SML 20 V, InCoPa o Tween 20, Crillet 1-LQ-(SG), Croda o Lamesorb SMO 80, Cognis. Como polvo de curcumina al 95 % se pueden emplear igualmente preparados comerciales, a modo de ejemplo Oleoresin Turmeric 95% (polvo de curcumina), Jupiter Leys o curcumina BCM-95-SG, Eurochem o curcumina BCM-95-CG, Eurochem u oleoresina de curcuma 95%, Henry Lamotte.
40 El polisorbato 20 se calienta a aproximadamente 63°C hasta aproximadamente 67°C. Bajo agitacion se anade lentamente el polvo de curcumina al polisorbato 80. Durante la adicion del polvo de curcumina se calienta adicionalmente a unos 83°C hasta aproximadamente 87°C. El solubilizado producido se enfna a menos de 45°C, y entonces esta listo para el envasado.
El solubilizado es naranja amarillento hasta rojizo, muy oscuro, y de color intensivo, asf como transparente.
45 La fraccion de curcumina se puede variar a costa de la fraccion de polisorbato 20.
En la figura 1 adjunta se muestran fotograffas de muestras de diversas formulaciones de curcumina. En el lado izquierdo de la figura se exponen las muestrsa 24 horas tras adicion a agua a una temperatura de 21°C bajo
5
10
15
20
25
condiciones neutras (pH 7). En el lado derecho de la figura se exponen las muestras bajo condiciones fisiologicas 1 hora tras adicion a agua a una temperatura de 37°C, bajo condiciones similares a las del estomago (pH 1,1). A los preparados de partida se anadio respectivamente una cantidad de agua tal que la concentracion de curcumina en la muestra representada se situaba en 11,4 g/L.
En particular se compararon las siguientes formulaciones.
Muestra A
Extracto de curcumina, forma nativa, polvo, 95 % de curcumina (BCM 95). Se introdujeron 12 g de polvo en 1 litro de agua.
Muestra B
Micronizado de curcumina al 17,5 %, polvo, colza. Se introdujeron 65,1 g de polvo en 1 litro de agua.
Muestra C
Formulacion de curcumina al 13 %, polvo, Wacker Chemie. Se introdujeron 87,7 g de polvo en 1 litro de agua. Muestra D
Solubilizado de curcumina segun la invencion conforme al ejemplo 1. Se introdujeron 200 g de solubilizado lfquido en 1 litro de agua.
Mientras que las muestras A, B y C muestran tanto formacion de sedimento, como tambien separacion de fases tanto a temperatura ambiente bajo condiciones neutras, como tambien a 37°C y condiciones acidas, la muestra D es clara y homogenea. Ademas, el solubilizado segun la invencion no muestra separacion de fases ni formacion de sedimento en el intervalo de temperaturas total de -20°C a 100°C. Ademas, la muestra D muestra una coloracion roja mas intensa tanto a temperatura ambiente bajo condiciones neutras, como tambien a 37°C y condiciones acidas, debido a lo cual la muestra, como fotograffa en blanco y negro, parece claramente mas oscura que las muestras A, B y C, que estan tenidas de naranja amarillento.
Para el especialista es evidente que la invencion no esta limitada a los ejemplos de realizacion descritos anteriormente, sino que mas bien se puede variar de multiples maneras. En especial tambien se pueden combinar o intercambiar entre sf las caractensticas de los distintos ejemplos de realizacion.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. - Solubilizado constituido por
    curcumina con una fraccion menor o igual a un 10 % en peso, preferentemente menor o igual a un 7,5 % en peso, de modo especialmente preferente un 6 % en peso, y
    al menos un emulsionante con un valor HLB en el intervalo de 13 a 18, esto es, polisorbato 80 o polisorbato 20, o una mezcla de polisorbato 20 y polisorbato 80,
    situandose el diametro medio de las micelas cargadas con curcumina entre 5 nm y 40 nm, preferentemente entre 6 nm y 20 nm, de modo especialmente preferente entre 7 nm y 10 nm.
  2. 2. - Solubilizado segun la reivindicacion 1, caracterizado por que
    la anchura de distribucion de diametro de las micelas se extiende de aproximadamente 4 nm a aproximadamente 30 nm.
  3. 3. - Solubilizado segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que
    la concentracion de curcuminoide total en el plasma sangumeo humano, medida una hora despues de administracion oral de 500 mg de curcumina en forma del solubilizado segun una de las reivindicaciones precedentes, se situa en aproximadamente 500 ng de curcuminiode por mL de plasma ± 100 ng de curcuminoide por mL de plasma.
  4. 4. - Solubilizado segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que
    la concentracion de curcuminoide total en el plasma sangumeo humano durante un intervalo de tiempo de 24 horas, medida como area bajo la curva de concentracion de curcumina total en el plasma sangumeo (area bajo la curva de concentracion en plasma-tiempo AUC de curcumina total) se situa en el intervalo de aproximadamente 9.500 a aproximadamente 10.000 nmol h/L.
  5. 5. - Solubilizado segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que
    la turbidez del solubilizado es menor que 30 FNU, preferentemente menor que 20 FNU, y de modo especialmente preferente se situa en el intervalo entre 0,5 FNU y 2 FNU, medida mediante medicion de luz dispersa en luz infrarroja segun las prescripciones de la norma ISO 7027 con una dilucion de solubilizado en proporcion 1 : 1000 en agua.
  6. 6. - Solubilizado segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que
    la turbidez del solubilizado despues de 24 horas de almacenaje a 21°C y pH 7 es menor que 30 FNU, preferentemente menor que 20 fNu, y de modo especialmente preferente se situa en el intervalo entre 0,5 FNU y 2 FNU, medida mediante medicion de luz dispersa con luz infrarroja segun las prescripciones de la norma ISO 7027 con una dilucion de solubilizado en proporcion 1 : 1000 en agua.
  7. 7. - Solubilizado segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que
    la turbidez del solubilizado despues de 1 hora de almacenaje a 37°C y pH 1,1 es menor que 30 FNU, preferentemente menor que 20 fNu, y de modo especialmente preferente se situa en el intervalo entre 0,5 FNU y 2 FNU, medida mediante medicion de luz dispersa con luz infrarroja segun las prescripciones de la norma ISO 7027 con una dilucion de solubilizado en proporcion 1 : 1000 en agua.
  8. 8. - Solubilizado segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que el solubilizado contiene adicionalmente hasta un 5 % en peso de agua.
  9. 9. - Solubilizado segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que el solubilizado contiene entre un 12 % en peso y un 20 % en peso de glicerina.
  10. 10. - Capsula cargada con un solubilizado segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que
    la capsula esta configurada como capsula de gelatina blanda o capsula de gelatina dura, o como capsula blanda, exenta de gelatina, o como capsula dura, exenta de gelatina.
  11. 11. - Fluido que contiene un solubilizado segun una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por que
    el fluido se selecciona a partir del grupo que comprende productos alimenticios, bebidas, cosmeticos y productos farmaceuticos.
  12. 12. - Fluido segun la reivindicacion 11, caracterizado por que 5 el fluido comprende una dilucion acuosa del solubilizado.
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