WO2019011414A1 - Solubilisat mit curcumin und boswellia - Google Patents

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Definitions

  • the invention relates to a solubilizate with curcumin and boswellia according to claim 1
  • Curcumin is discussed as an active ingredient based on various potential pharmacological properties.
  • Parkinson's for example Parkinson's, Alzheimer's, diabetes, colorectal tumors, pancreatic cancer and
  • the drug In order to enter the bloodstream after oral intake, the drug must pass through the intestinal wall, is then metabolized in the liver and passes as
  • Active ingredient is either microbially degraded in the intestine or eliminated with the faeces or bile.
  • the extract from the resin of the frankincense tree, Boswellia serrata extract contains in particular the boswellic acids "CCBA” CC-boswellic acid and "ßBA” ß-boswellic acid and its derivatives "KBA” 11-keto-ß-boswellic acid (CAS 17019-92-0) and "AKBA” 3-O-acetyl-l 1-keto- ⁇ -boswellic acid (CAS 67416-16-9) and "A BA" 3-O-acetyl-CC-boswellic acid and "A ⁇ BA” 3-O-acetyl ß-boswellic acid.
  • AKBA 3-O-acetyl-l 1-keto- ⁇ -boswellic acid
  • a BA 3-O-acetyl-CC-boswellic acid and "A ⁇ BA” 3-O-acetyl ß-boswellic acid.
  • AKBA is said to have an anti-inflammatory effect.
  • biswellia is used, in particular in the term “boswellia solubilisate” in the sense that the term “boswellia” refers to the active ingredients from the resin of the
  • Boswellic acid refers.
  • the term "boswellic acid solubilisate" refers to a micellar formulation of at least one boswellic acid, which may also contain at least one boswellic acid derivative.
  • the inventor therefore set himself the task of a
  • Curcumin and Boswellia makes the human or animal organism accessible.
  • it is one Object of the invention to allow the best possible bioavailability of curcumin and boswellia.
  • solubilizate according to claim 1 contains curcumin in a proportion of less than or equal to 10 wt .-%, preferably less than or equal to 8 wt .-%,
  • one or more boswellic acids and / or one or more boswellic acid derivatives in a proportion of less than or equal to 10 wt .-%, preferably less than or equal to 8 wt .-%, particularly preferably 4.7 wt .-% to 6, 6 wt. -% and
  • Polysorbate 20 or a mixture of polysorbate 20 and polysorbate 80 are examples of polysorbate 20 and polysorbate 80.
  • the solubilizate consists of curcumin in an amount of less than or equal to 10% by weight, preferably less than or equal to
  • 8 wt .-% particularly preferably 3 wt .-% to 7 wt .-%, one or more boswellic acids and / or one or more boswellic acid derivatives with a proportion of less than or equal to 10 wt .-%, preferably less than or equal to 8 Wt .-%, particularly preferably 4.7 wt .-% to 6, 6 wt. -% and
  • Polysorbate 20 or a mixture of polysorbate 20 and polysorbate 80 Due to the high proportion of boswellia, the invention provides in an advantageous embodiment that the
  • Boswellia should be solubilized and, in particular, depending on the question of whether further active substances should be micellised in addition to boswellia, the
  • Emulsifier to curcumin in the range between 30: 1 and 3: 1, preferably in the range between 25: 1 and 9: 1, preferably in the range between 23: 1 to 12: 1 are selected.
  • the emulsifier content, in particular the polysorbate content, according to the invention is for this purpose at least 70% by weight, preferably in the range between 75% by weight and 95% by weight, more preferably in the range between 79% by weight and
  • the invention offers the possibility that the solubilizate contains up to 20 wt .-%, preferably up to 15 wt .-% ethanol.
  • the addition of ethanol can reduce the proportion of polysorbate, which is an advantage in terms of the ADI value for polysorbate.
  • the solubilizate contains up to 25% by weight, preferably up to 10% by weight, of glycerol.
  • solubilizates according to the invention also have a narrow particle size distribution with a small mean in the physiological conditions of a gastric passage
  • Particle sizes preferably the diameter distribution of the micelles in a dilution of the solubilisate with distilled water in the ratio 1: 500 at pH 1.1 and 37 ° C of about nm to about nm. These values were determined by volume distribution. Details of particle size analysis of the micelles of the solubilisates are discussed below.
  • CRP C-reactive protein
  • MPO myeloperoxidase
  • the enzyme unit (U) is a unit which has since been replaced by the catalysis to indicate the enzyme activity. Since the numerical values change with the use of the catalysis, the enzyme unit (U) becomes in medicine and clinical chemistry still used.
  • An enzyme unit U corresponds to a micro-mole substrate turnover per minute.
  • micellized compositions of boswellia with curcumin give improved bioavailability
  • the turbidity of the solubilizate is preferably less than 25 FNU, preferably less than 3 FNU, measured as a result of scattered light measurement with infrared light according to the invention
  • the invention also provides a capsule filled with a boswellic acid solubilizate described above or a corresponding one
  • the capsule is formed as a soft gelatin capsule or hard gelatin capsule or as a soft, gelatin-free capsule or as a hard, gelatin-free capsule.
  • solubilizate according to the invention can be used in the context of
  • the invention also provides a fluid containing the solubilizate described above, wherein the fluid is selected from the group consisting of foods, beverages, cosmetics and pharmaceutical products.
  • the fluid in the context of the invention comprise an aqueous dilution of the solubilizate.
  • the invention also makes it possible in a particularly simple manner to use a solubilizate or fluid as medicaments for the treatment of inflammation-associated diseases, cancer, Alzheimer's, Parkinson's, obesity, high cholesterol, elevated blood sugar, metabolic syndrome and / or
  • the invention also provides a method for
  • solubilizate according to the invention in particular in a capsule or as a fluid, is administered to the patient, in particular orally,
  • the solubilizate is the
  • a curcumin dose in the range of 0.5 mg / kg body weight to 1 mg / kg body weight, preferably at a dose of 0.81 mg / kg body weight, and in a boswellia dose in the range of 1 mg / kg body weight to 2 mg / kg body weight, preferably with a dose of
  • solubilisates prepared individually can be mixed with one another or a solubilizate containing curcumin and
  • Boswellia is made directly.
  • the invention further provides methods of making a solubilizate as described above. If a co-micellization of boswellia with curcumin is desired, the invention sets the following variant
  • step a) heating to a temperature in the range of 40 ° C to 62 ° C, preferably to a temperature in the range of 45 ° C to 57 ° C, more preferably to a temperature in the range of 48 ° C and 52 ° C, takes place
  • step b) heating to a temperature in the range of 60 ° C to 75 ° C, preferably to a temperature in the range of 61 ° C to 70 ° C, more preferably to a temperature in the range of 63 ° C and 67 ° C takes place
  • step c) heating to a temperature in the range of 82 ° C to 97 ° C, preferably to a temperature in the range of 83 ° C to 92 ° C, more preferably to a temperature in the range of 85 ° C and 89 ° C takes place.
  • Solubilisat produce which can form in aqueous dilution micelles, which are loaded with both curcumin and boswellic acids.
  • the two active ingredients even with a correspondingly adapted temperature control in a preparatory step
  • step b) a step
  • the invention also relates to solubilizates which show micelles diluted in aqueous dilution both with curcumin and with boswellic acids alone, at least immediately after their preparation. Therefore, the
  • Invention also a method for producing a solubilizate described above by mixing a
  • Curcuminsolubilisats and a Boswellia solubilizate in particular in the ratio 1: 1 available.
  • the invention also relates to a method for producing a boswellia solubilizate with the following steps,
  • step b) heating to a temperature in
  • Range of 82 ° C to 97 ° C preferably to a temperature in the range of 84 ° C to 95 ° C, more preferably carried out at a temperature in the range of 87 ° C and 93 ° C.
  • Boswellia is used in the context of the present application, in particular an extract from the resin of
  • Boswellic acids and / or derivatives of boswellic acids are used.
  • alpha-boswellic acid CAS No. 471-66-9
  • beta-boswellic acid CAS No. 631-69-6
  • their derivatives are included
  • the curcumin product used was the product "Turmeric Oleoresin Curcumin Powder 95%” having product code EP-5001 from Green Leaf Extraction Pvt Limited, India, India
  • the curcumin powder is CAS No. 458-37-7 is a natural product, which by
  • Solvent extraction of rhizomes of Curcuma Longa is obtained.
  • the curcumin content of the powder is according to the manufacturer at least 95%. This curcumin content is determined by ASTA Method 18.0.
  • curcumin powder from Greenleaf as curcumin
  • curcumin extract from Neelam Phyto-extracts, Mumbai, India or curcumin BCM-95-SG or curcumin BCM-95- CG of eurochem GmbH, Gröbenzell,
  • the source of polysorbate 80 was the material "TEGO SMO 80 V FOOD” with the specification code “K04 EU-FOOD” from Evonik Nutrition & Care GmbH, Essen, Germany.
  • exemplary embodiments may also include TEGO SMO 80 V from InCoPA Gmbh, Illertissen, Germany or
  • the source of polysorbate 20 was the material "TEGO SML 20 V FOOD” with the specification code “K09 EU-FOOD” from Evonik Nutrition & Care GmbH, Essen, Germany,
  • Evonik's TEGO SML 20 can be used as part of the
  • polysorbate 20 also Crillet 1 / Tween 20-LQ (SG) from CRODA GmbH, Nettetal, Germany.
  • distilled water is used.
  • NANOFLEX backscatter particle analyzer performed.
  • the measuring principle is based on dynamic light scattering (DLS) in a 180 ° heterodyne backscatter arrangement. With this geometry, the scattered light becomes part of the Laser beam mixed (heterodyne technique). Because of the low light path from 200 microns to 300 microns in the sample, backscattering is beneficial for absorbing and highly concentrated samples.
  • the heterodyne technique enhances the signal-to-noise ratio and the sensitivity of the sub-10 onm range.
  • the laser light gets into the Y-fork of an optical fiber
  • Saphir window of the sample chamber partially reflected laser light and the backward scattered from the sample light.
  • Detector in the second branch of the Y-fork receives the interfering signals.
  • Each frequency component represents a Brown ' see diffusion constants and is thus attributable to a particle size
  • Particle size distribution uses the Stokes-Einstein formula:
  • a temperature sensor is located in the meter near the sapphire window close to the sample.
  • Solubilisates according to the invention are the following:
  • Turbidity meters calibrated with a standard suspension.
  • the display is thus not in the form of the measured light intensity, but as a concentration of
  • Suspension thus means the indication that the liquid in question causes the same light scattering as the standard suspension of the indicated concentration.
  • the internationally defined turbidity standard is Formazin.
  • FNU ie "Formazine Nephelometry Units”. This is the
  • solubilisates prepared individually can be mixed with one another or a solubilizate containing curcumin and
  • Boswellia is made directly.
  • the following is an example of the preparation using two solubilisates prepared individually beforehand
  • curcumin solubilizate is filled. This solubilizate was used for the preparation of a curcumin and boswellia solubilizate.
  • curcumin content can be further increased without negative consequences
  • a composition of 100 g of 95% curcumin powder and 900 g of polysorbate 80 results in a stable product as well as a composition of 95 g of 95% curcumin powder and 880 polysorbate 80
  • the 7% curcumin solubilizate has an average haze of 0.9 FNU.
  • Laser measurements Such a laser beam measurement, for example, by illuminating the sample using a commercial laser pointer, in particular with a
  • polysorbate 80 441 g of polysorbate 80 is used, which corresponds to a total of 943 g.
  • polysorbate 20 and polysorbate 80 are homogenized with stirring with each other while dissolved in each other.
  • Emulsifier mixture mixed with the water. It is stirred so much that the water evenly in the
  • Emulsifier solution is released.
  • the Boswellia serrata extract is incorporated with stirring in the water-diluted emulsifier.
  • the Boswellia serrata extract is added at such a slow rate that it is uniformly drawn into the dilute emulsifier solution with stirring.
  • Both solubilisates are optionally heated to a temperature in the range of 50 to 60 ° C to lower their viscosity, i. to improve the flowability.
  • Both solubilizates are homogenized by stirring to a mixed solubilizate with curcumin and boswellia. The product is cooled to a maximum temperature of 60 ° C and filled. This product is particularly suitable for
  • This solubilizate can be used, in particular, as an intermediate for the preparation of a co-solubilizate comprising boswellic acid and curcumin according to exemplary embodiment 6 be used.
  • a co-solubilizate comprising boswellic acid and curcumin according to exemplary embodiment 6 be used.
  • Boswellia solubilizate be for an amount of 953.5 g
  • polysorbate 20 and polysorbate 80 are homogenized with stirring with each other while dissolved in each other.
  • Emulsifier mixture mixed with the water. It is stirred so much that the water evenly in the
  • Emulsifier solution is released.
  • the Boswellia serrata extract is incorporated with stirring in the water-diluted emulsifier.
  • the Boswellia serrata extract is added at such a slow rate that it is uniformly drawn into the dilute emulsifier solution with stirring.
  • polysorbate 20 and polysorbate 80 are homogenized with stirring with each other while dissolved in each other. While maintaining the temperature, the
  • Emulsifier mixture mixed with the water. It is stirred so much that the water evenly in the
  • Emulsifier solution is dissolved.
  • the Boswellia serrata extract with stirring in the with Water diluted emulsifier incorporated.
  • the Boswellia serrata extract is added at such a slow rate that it is uniformly drawn into the dilute emulsifier solution with stirring.
  • Example 5 described Solubilisats this Solubilisat this first in the ratio 1: 500 diluted with distilled water and brought under constant stirring with a magnetic stirrer and with the aid of a hot plate to 37 ° C. Subsequently, the pH was adjusted to 1.1 with 32% hydrochloric acid. The samples were in the
  • Example to be set If higher loadings are set with active ingredient, this is limited by the fact that, when an individual active ingredient content that is individual for the respective composition is exceeded, no solubilisate is produced, but rather an emulsion. If the active ingredient content is increased, necessarily the corresponding proportions of the other components (in
  • solubilisates according to the invention irreversible in water is soluble and for these solubilisate under
  • Such dispersions may be (nano) emulsions, but they are not solubilizates in which the active ingredient or agents are included in the very small micelles. However, only the solubilizates allow according to the experience of the inventor significantly increased
  • RCT data which is the results of a randomized controlled trial (RCT), in which phytosomal curcumin was administered
  • RCT randomized controlled trial
  • curcumin may affect several health factors, including BMI (body mass index) and liver fat, and transaminase levels in people with non-alcoholic fatty liver (NAFLD).
  • BMI body mass index
  • NAFLD non-alcoholic fatty liver
  • curcumin has been associated with the lowering of serum total cholesterol, LDL cholesterol,
  • Triglycerides non-HDL cholesterol and uric acid.
  • Ch. Schiborr et al. "The oral bioavailability of curcumin from micronized powder and liquid micelles is significantly increased in healthy humans and differs between sexes", Molecular Nutrition & Food Research, 2014, 0, pages 1 to 12
  • Curcuminsolubilisat the applicant described.
  • the low systemic bioavailability has hitherto hindered the clinical application of curcumin. Due to the rapid conversion into the liver and intestinal wall, the concentrations of curcumin in the blood are low and the distribution in the tissue is limited after oral intake. Even after taking up to 12 g of curcumin, the maximum moves
  • curcumin powder Jupiter Leys, Cochin, India. It contained 82% by weight of curcumin.
  • the curcumin micronisate was manufactured by RAPS GmbH & Co. KG, Kulmbach, Germany with the so-called "concentrated powder form technology"
  • Diacetyltartaric acid glyceride which in the EU as
  • Quantitative limit (quantum satis) is generally permitted for food.
  • the resulting solution is sprayed onto a porous support of silicon dioxide.
  • the resulting curcumin micronisate contains 17.2% by weight.
  • Curcumin powder which corresponds to 14.1 wt .-% curcumin.
  • Applicant's curcumin isolate consisted of 7% by weight of curcumin powder, which corresponds to 6% by weight of curcumin, and
  • Curcumin administered in 50 g of woodruff syrup. Before intake of curcumin and after 0.5; 1; 1.5; 2; 4; Blood samples were taken 8 and 24 hours.
  • AUC area under the curve
  • Curcumin micronisate and the curcumin solubilisate as for the native curcumin Averaged over all subjects, a 185-fold higher AUC value after taking the
  • Curcuminsolubilisats compared to the native form
  • Subjects measured a 453-fold higher maximum total plasma concentration C ma x.
  • the time T ma x after which this higher maximum total concentration was detected in the plasma C ma x, clearly after taking the micellized curcumin from the solubilisate, namely about 7 times, shorter than the native form.
  • Curcuminsolubilisat the applicant according to their knowledge the formulation of curcumin, which of all hitherto
  • tested formulations have the highest bioavailability.
  • Boswellia acids of 3.12% were added to 20 g of solubilisate with 80 mL of water. From the resulting solution was added 2 mL corresponding to a dose of 128 mg BSE / kg
  • Boswellia acids data in mg / kg body weight
  • the determined ratio was used to determine a consistent level of values for the dry extract and for the solubilizate for the determination of the Cmax, Tmax and AUC values.
  • Table 4 shows the values calculated with this correction. For each of the boswellia acids mentioned, the value of the blood plasma content in ng / mL, averaged over the respective number of animals, was investigated over a period of 8 hours.
  • Boswellia acids after a single dose of the dry extract of Boswellia serrata (BSE, 80%) or 10%
  • the dry extract equivalent level of AKBA resulted in a 23-fold increase in Cmax and a 53-fold increase in AUC compared to the dry extract.
  • inventive formulation is significantly increased over the dry extract.
  • solubilisate amount For the daily dose of a human results in the following solubilisate amount:
  • Curcumin solubilisate The following calculation was made for a 12% Boswellia solubilizate according to the invention.
  • Curcumin and 10 mg Boswellia is thus 1,626.92 mg.
  • the solubilisates described above are all within the recommended daily limits
  • FCA Freund s e administered adjuvant
  • Group 1 formed the control group.
  • Group 2 received diclofenac as a reference drug at a dose of 3 mg / kg body weight.
  • Group 3 received native curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight.
  • Curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight Curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight.
  • Group 5 received native curcumin at a dose of 10 mg / kg body weight and
  • Group 6 curcumin solubilized in the same dosage.
  • Group 7 received native xanthohumol at a dose of 5 m / kg body weight and
  • Group 9 received a mixture of native curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight and native
  • Group 11 received a mixture of native curcumin at a dosage of 5 mg / kg body weight and native
  • Xanthohumol in a dosage of 5 mg / kg body weight
  • Curcumin and solubilized xanthohumol in each case the same dosage are identical.
  • TBARS thiobarbituratic acid reactive substances
  • FIG. 2 effect of curcumin in native and solubilized form and of diclofenac on the serum content of MPO (mU / ml), and
  • C-reactive protein is a specific marker for anti-inflammatory activity.
  • Both the native and solubilized forms of curcumin inhibited rat CRP serum levels in a dose-dependent manner, but the solubilized form was twice as effective as the native and significantly more potent than diclofenac at the selected dose (Figure la).
  • Boswellia xanthohumol is superior in potentiating the effect of curcumin at the doses considered.
  • MPO Myeloperoxidase
  • neutrophilic granulocytes in the affected tissue Its concentration is elevated in patients with rheumatoid arthritis and causes oxidative stress. In the
  • solubilized curcumin was efficiently reduced at both considered dosages in the same way and not significantly different from diclofenac.
  • native curcumin did not affect MPO levels ( Figure 2).
  • the use of boswellia with curcumin in both native and solubilized forms did not improve the effect of curcumin in reducing MPO levels.
  • Oxidative stress is one of the major factors contributing to joint destruction in rheumatoid arthritis (RA).
  • An increase in the production of so-called “reactive oxigen species (ROS)” leads to a reduced intake of endogenous antioxidants and ultimately results in the destruction of cells .
  • ROS reactive oxigen species
  • the increase in antioxidant status which is represented by an increase in TAC, can be used as an indication of protection against the development of degenerative inflammatory processes.
  • TAC antioxidant capacity
  • the table contains data on the effect of curcumin and
  • the clarity of the solubilizate can also be represented by its low turbidity. This is the following
  • Solubilization the better the bioavailability of the active ingredients or of the product containing them.
  • the inventive transparent and completely stable water-soluble formulation has, without excipients as in soft and hard gelatin capsules, in gelatin-free capsules (hard and / or soft) and in liquid on water
  • the invention provides a solubilisate of curcumin with boswellia for use as a medicament, in particular for use as a medicament having an antiinflammatory effect.

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Abstract

Um eine möglichst gute Bioverfügbarkeit von Curcumin und Boswellia zu ermöglichen stellt die Erfindung ein Solubilisat zur Verfügung, welches Curcumin mit einem Anteil von kleiner oder gleich 10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich 8 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 Gew.-% bis 7 Gew.-%, eine oder mehrere Boswelliasäuren und/oder eine oder mehrere Boswelliasäurederivate mit einem Anteil von insgesamt kleiner oder gleich 10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich 8 Gew.-%, besonders bevorzugt 4,7 Gew.-% bis 6, 6 Gew.-% und zumindest einen Emulgator mit einem HLB-Wert im Bereich zwischen 13 und 18, insbesondere Polysorbat 80 oder Polysorbat 20 oder einer Mischung aus Polysorbat 20 und Polysorbat 80 enthält.

Description

SOLUBILISAT MIT CURCUMIN UND BOSWELLIA
Die Erfindung betrifft ein Solubilisat mit Curcumin und Boswellia gemäß Anspruch 1. Des Weiteren betrifft die
Erfindung ein Fluid enthaltend ein derartiges Solubilisat, eine Kapsel gefüllt mit einem solchen Solubilisat
beziehungsweise Fluid und ein Arzneimittel oder
Nahrungsergänzungsmittel enthaltend ein solches
Solubilisat .
Curcumin wird als Wirkstoff basierend auf verschiedenen möglichen pharmakologischen Eigenschaften diskutiert .
Beispielsweise gibt es Anhaltspunkte für die antioxidative und auch für die antiinflammatorische Wirkung des Curcumins ebenso wie für die Wirksamkeit gegen Viren und Bakterien sowie gegen Krebs. Indikationen könnten daher
beispielsweise Parkinson, Alzheimer, Diabetes, kolorektale Tumoren, Bauchspeicheldrüsenkrebs und
Leberfunktionsstörungen sein.
Um nach oraler Einnahme in den Blutkreislauf gelangen zu können, muss der Wirkstoff die Darmwand passieren, wird dann in der Leber metabolosiert und gelangt als
bioverfügbarer Anteil in die Lebervene. Der Rest des insgesamt eingenommenen und im Körper freigesetzten
Wirkstoffes wird entweder mikrobiell im Darm abgebaut oder mit den Fäzes beziehungsweise der Galle eliminiert.
Eine Toxizität aufgrund der erfindungsgemäßen Mizellierung des Wirkstoffes im Vergleich zur nativen Form konnte anhand von Untersuchungen mit MTT-Assays zur Zelllebensfähigkeit („viability") ausgeschlossen werden. Der Nachweis der Zellvitalität mittels MTT-Test beruht dabei auf der
Reduktion des gelben, wasserlöslichen Farbstoffs 3- (4, 5- Dimethylthiazol-2-yl ) -2, 5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) in ein blau-violettes, wasserunlösliches Formazan.
Das Extrakt aus dem Harz des Weihrauchbaumes, Boswellia serrata Extrakt, enthält insbesondere die Boswelliasäuren „CCBA" CC-Boswelliasäure und „ßBA" ß-Boswelliasäure sowie deren Derivate „KBA" 11-keto-ß-Boswelliasäure (CAS 17019- 92-0) und „AKBA" 3-O-Acetyl-l 1-keto-ß-Boswelliasäure (CAS 67416-16-9) sowie „A BA" 3-O-Acetyl- CC-Boswelliasäure und „AßBA" 3-O-Acetyl- ß-Boswelliasäure . Besonders dem Derivat AKBA wird eine entzündungshemmende Wirkung zugeschrieben.
Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung wird der Ausdruck „Boswellia", insbesondere in dem Begriff „Boswellia- Solubilisat" in dem Sinne gebraucht, dass sich Ausdruck „Boswellia" auf die Wirkstoffe aus dem Harz des
Weihrauchbaumes bezieht, also auf zumindest eine
Boswelliasäure und/oder zumindest ein Derivat einer
Boswelliasäure bezieht. Der Ausdruck „Boswelliasäure- Solubilisat" bezeichnet dabei eine mizellare Formulierung zumindest einer Boswelliasäure. Diese kann auch zumindest ein Boswelliasäurederivat enthalten.
Der Erfinder stellte sich daher die Aufgabe, eine
Formulierung bereitzustellen, welche die
gesundheitsfördernden bis heilenden Eigenschaften von
Curcumin und Boswellia dem menschlichen oder tierischen Organismus zugänglich macht. Insbesondere ist es eine Aufgabe der Erfindung, eine möglichst gute Bioverfügbarkeit von Curcumin und Boswellia zu ermöglichen.
Diese Aufgaben werden in überraschend einfacher Weise gelöst mit einem Solubilisat nach Anspruch 1. Dieses enthält Curcumin mit einem Anteil von kleiner oder gleich 10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich 8 Gew.-%,
besonders bevorzugt 3 Gew.-% bis 7 Gew.-%,
eine oder mehrere Boswelliasäuren und/oder eine oder mehrere Boswelliasäurederivate mit einem Anteil von insgesamt kleiner oder gleich 10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich 8 Gew.-%, besonders bevorzugt 4,7 Gew.-% bis 6, 6 Gew . -% und
zumindest einen Emulgator mit einem HLB-Wert im Bereich zwischen 13 und 18, insbesondere Polysorbat 80 oder
Polysorbat 20 oder einer Mischung aus Polysorbat 20 und Polysorbat 80.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht das Solubilisat aus Curcumin mit einem Anteil von kleiner oder gleich 10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich
8 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 Gew.-% bis 7 Gew.-%, einer oder mehreren Boswelliasäuren und/oder einer oder mehreren Boswelliasäurederivate mit einem Anteil von insgesamt kleiner oder gleich 10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich 8 Gew.-%, besonders bevorzugt 4,7 Gew.-% bis 6, 6 Gew . -% und
zumindest einem Emulgator mit einem HLB-Wert im Bereich zwischen 13 und 18, insbesondere Polysorbat 80 oder
Polysorbat 20 oder einer Mischung aus Polysorbat 20 und Polysorbat 80. Aufgrund des hohen Anteils an Boswellia sieht die Erfindung in einer vorteilhaften Ausgestaltung vor, dass das
Solubilisat als Quelle dass das Solubilisat als Quelle für die eine oder mehreren Boswelliasäuren und/oder eine oder mehrere Boswelliasäurederivate ein durch Extraktion mittels Essigsaure-Ethylester aus dem Harz der Pflanze Boswellia serrata gewonnenes Extrakt enthält, wobei Boswelliasäuren in diesem Auszug in einer Konzentration von mindestens 85 Gew.-% vorliegen.
Es hat sich herausgestellt, dass je nachdem, wie viel
Boswellia solubilisiert werden soll, und insbesondere auch in Abhängigkeit von der Frage, ob weitere Wirkstoffe zusätzlich zu Boswellia mizelliert werden sollen, das
Massenverhältnis von Emulgator zu Boswelliasäuren und/oder zu Boswelliasäuren und zumindest einem ihrer Derivate im Bereich zwischen 20:1 und 3:1, bevorzugt im Bereich
zwischen 16:1 und 4:1, bevorzugt im Bereich zwischen 14:1 bis 5:1 liegt.
Je nachdem, wie viel Curcumin im Solubilisat mit Curcumin und Boswellia zusätzlich zu Boswellia mizelliert vorliegen soll, kann im Rahmen der Erfindung das Verhältnis von
Emulgator zu Curcumin im Bereich zwischen 30:1 und 3:1, bevorzugt im Bereich zwischen 25:1 und 9:1, bevorzugt im Bereich zwischen 23:1 bis 12:1 gewählt werden.
Für eine stabile Mizellierung von Curcumin und Boswellia im erfindungsgemäßen Solubilisat hat es sich als günstig erwiesen, wenn das Verhältnis von Emulgator zur Gesamtmasse von Curcumin und Boswelliasäuren und/oder von Curcumin und Boswelliasäuren und zumindest einem ihrer Derivate im
Bereich zwischen 15:1 und 3:1, bevorzugt im Bereich zwischen 10:1 und 4:1, bevorzugt im Bereich zwischen 8,8:1 bis 5,7:1 liegt .
Der Emulgatoranteil , insbesondere der Polysorbatanteil , liegt gemäß der Erfindung dazu bei mindestens 70 Gew-%, bevorzugt im Bereich zwischen 75 Gew-% und 95 Gew-%, besonders bevorzugt im Bereich zwischen 79 Gew-% und
88 Gew-% liegt. Je nachdem, wie viel Emulgator für einen bestimmten
Verwendungszweck des Solubilisats eingesetzt werden kann, bietet die Erfindung die Möglichkeit, dass das Solubilisat bis zu 20 Gew.-%, bevorzugt bis zu 15 Gew.-% Ethanol enthält. Durch Zugabe von Ethanol kann der Anteil von Polysorbat reduziert werden, was im Hinblick auf den ADI- Wert für Polysorbat einen Vorteil darstellt.
Für die Ausbildung stabiler Mizellen kann es je nachdem, welche Wirkstoffe in welcher Menge solubilisiert werden sollen, hilfreich sein, das Solubilisat bis zu 25 Gew.-%, bevorzugt bis zu 10 Gew.-% Glycerin enthält. Auch durch Zugabe von Glycerin kann der Anteil von Polysorbat
reduziert werden. Die Solubilisate gemäß der Erfindung haben auch unter den physiologischen Bedingungen einer Magenpassage eine enge Partikelgrößenverteilung mit kleinen mittleren
Partikelgrößen, bevorzugt reicht die Durchmesserverteilung der Micellen in einer Verdünnung des Solubilisats mit destilliertem Wasser im Verhältnis 1:500 bei pH 1,1 und 37°C von etwa
Figure imgf000007_0001
nm bis etwa nm. Diese Werte wurden anhand einer Volumenverteilung ermittelt. Einzelheiten zur Partikelgrößenanalyse der Mizellen der Solubilisate werden unten erläutert.
Die Erfindung stellt vorteilhafterweise Solubilisate mit sehr guter entzündungshemmenden Eigenschaften zur
Verfügung. Die antiinflamatorische Aktivität gemessen als Konzentration von C-reaktivem Protein (CRP) im Blutserum arthritischer Ratten liegt nach einmaliger Gabe des
Solubilisats in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht Curcumin und 10 mg/kg Körpergewicht Boswelliasäuren im Bereich von etwa 1200 pg/mL bis etwa 1500 pg/mL im
Vergleich zu etwa 3200 pg/mL bis etwa 3500 pg/mL nach einer Gabe gleicher Dosierung von nativem Curcumin
beziehungsweise Boswellia. Dazu wird auf die beigefügte Figur lb verwiesen und die Beschreibung dazu im Folgenden.
Die antiinflamatorische Wirkung eines erfindungsgemäßen Solubilisats von Curcumin und Boswellia gemessen als
Konzentration von Myeloperoxidase (MPO) im Blutserum arthritischer Ratten liegt nach einmaliger Gabe des
Solubilisats in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht Curcumin und 10 mg/kg Körpergewicht Boswelliasäuren im Bereich von etwa 750 mU/mL bis etwa 815 mU/mL und damit deutlich niedriger als etwa 1150 mU/mL bis etwa 1250 mU/mL nach einer Gabe gleicher Dosierung von nativem Curcumin beziehungsweise Boswellia. In diesem Zusammenhang wird auf die beigefügte Figur 3 verwiesen und die zugehörige
Beschreibung unten. Die Enzymeinheit (U) ist eine heute mittlerweile durch das Katal abgelöste Einheit zur Angabe der Enzymaktivität. Da sich bei Verwendung des Katal die Zahlenwerte ändern, wird die Enzymeinheit (U) in Medizin und klinischer Chemie weiterhin genutzt. Eine Enzymeinheit U entspricht einem Mikro-Mol Substratumsatz pro Minute.
Einen Hinweis auf die im Vergleich zu nicht gemäß der
Erfindung mizellierten Zusammensetzungen von Boswellia mit Curcumin verbesserte Bioverfügbarkeit gibt die
messtechnisch deutlich einfacher zugängliche Bestimmung der Trübung des Solubilisats. Die Trübung des Solubilisats ist vorzugsweise infolge der erfindungsgemäßen Formulierung kleiner als 25 FNU, bevorzugt kleiner als 3 FNU gemessen durch Streulichtmessung mit Infrarotlicht nach den
Vorschriften der Norm ISO 7027 bei einer Verdünnung des Solubilisats im Verhältnis 1:50 in Wasser bei pH 1,1 und 37°C.
Um die orale Anwendung des erfindungsgemäßen Solubilisats in für den Konsumenten beziehungsweise Patienten einfacher und angenehmer Weise zu ermöglichen, stellt die Erfindung zudem eine Kapsel gefüllt mit einem oben beschriebenen oder einem entsprechenden Boswelliasäure-Solubilisat zur
Verfügung, wobei die Kapsel als Weichgelatinekapsel oder Hartgelatinekapsel oder als weiche, gelatinefreie Kapsel oder als harte, gelatinefreie Kapsel ausgebildet ist.
Das erfindungsgemäße Solubilisat kann im Rahmen der
Erfindung zudem in andere Fluide, insbesondere
Flüssigkeiten eingearbeitet werden. Dabei bleiben die
Wirkstoffgefüllten kleinen Mizellen erhalten. Somit stellt die Erfindung auch ein Fluid enthaltend oben beschriebenes Solubilisat zur Verfügung, wobei das Fluid aus der Gruppe ausgewählt ist, welche Lebensmittel, Getränke, Kosmetika und pharmazeutische Produkte umfasst. Insbesondere kann das Fluid im Rahmen der Erfindung eine wässrige Verdünnung des Solubilisats umfassen.
Damit ermöglicht die Erfindung auch in besonders einfacher Weise die Verwendung eines oben beschriebenen Solubilisats oder Fluids als Arzneimittel zur Behandlung von mit einer Entzündung einhergehenden Krankheiten, Krebs, Alzheimer, Parkinson, Adipositas, hohen Cholesterinwerten, erhöhtem Blutzucker, metabolischem Syndrom und/oder
Autoimmunkrankheiten.
Die Erfindung stellt zudem ein Verfahren bereit zur
Behandlung von mit einer Entzündung einhergehenden
Krankheiten, Krebs, Alzheimer, Parkinson, Adipositas, hohen Cholesterinwerten, erhöhtem Blutzucker, metabolischem
Syndrom und/oder Autoimmunkrankheiten, bei welchem ein erfindungsgemäßes Solubilisat, insbesondere in einer Kapsel oder als Fluid, dem Patienten, insbesondere oral,
verabreicht wird. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Solubilisat dem
Patienten in einer Curcumin-Dosis im Bereich von 0,5 mg/kg Körpergewicht bis 1 mg/ kg Körpergewicht, bevorzugt mit einer Dosis von 0,81 mg/kg Körpergewicht, und in einer Boswellia-Dosis im Bereich von 1 mg/kg Körpergewicht bis 2 mg/ kg Körpergewicht, bevorzugt mit einer Dosis von
1, 62 mg/kg Körpergewicht, insbesondere einmal täglich, verabreicht .
Zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Solubilisats mit den Wirkstoffen Curcumin und Boswellia können entweder einzeln hergestellte Solubilisate miteinander gemischt werden oder ein Solubilisat enthaltend Curcumin und
Boswellia wird direkt hergestellt. Die Erfindung stellt des Weiteren Verfahren zum Herstellen eines oben beschriebenen Solubilisats bereit. Wird eine Co- Mizellierung von Boswellia mit Curcumin angestrebt, stellt die Erfindung folgende Variante für ein
Herstellungsverfahren bereit mit den Schritten
a) Vorlegen von Polysobat 80 und/oder Polysorbat 20 und/oder eine Mischung aus Polysorbat 20 und
Polysorbat 80
b) Zugabe von Boswellia serrata Extrakt-Pulver c) Zugabe von Curcumin Pulver
wobei in Schritt a) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 40°C bis 62°C, bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 45°C bis 57°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 48°C und 52°C, erfolgt
und wobei in Schritt b) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 60°C bis 75°C, bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 61°C bis 70°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 63°C und 67°C erfolgt
und wobei in Schritt c) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 82°C bis 97°C, bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 83°C bis 92°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 85°C und 89°C erfolgt. Durch diese Herstellungsweise wird es ermöglicht, ein
Solubilisat zu produzieren, welches in wässriger Verdünnung Mizellen ausbilden kann, welche sowohl mit Curcumin als auch mit Boswelliasäuren beladen sind. Dazu können die beiden Wirkstoffe auch bei einer entsprechend angepassten Temperaturführung in einem vorbereitenden Schritt
miteinander gemischt und dann als Mischung gemeinsam zugegeben werden. Insbesondere kann dabei vor Schritt b) ein Schritt
bl) Zugabe von Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 40°C bis 62°C, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 45°C bis 57°C, besonders bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 48°C und 52°C, durchgeführt werden.
Die Erfindung betrifft auch Solubilisate, welche sowohl allein mit Curcumin als auch allein mit Boswelliasäuren beladene Mizellen in wässriger Verdünnung zeigen, zumindest unmittelbar nach ihrer Herstellung. Daher stellt die
Erfindung ebenso ein Verfahren zum Herstellen eines oben beschriebenen Solubilisats durch Mischen eines
Curcuminsolubilisats und eines Boswellia-Solubilisats , insbesondere im Mengenverhältnis 1:1, zur Verfügung.
Insbesondere für diese Variante der Herstellung
erfindungsgemäßer Solubilisate betrifft die Erfindung zudem ein Verfahren zum Herstellen eines Boswellia-Solubilisats mit folgenden Schritten,
a) Vorlegen von Boswellia serrata Extrakt-Pulver b) Zugabe von Polysobat 80 und/oder Polysorbat 20 und/oder eine Mischung aus Polysorbat 20 und
Polysorbat 80
wobei in Schritt b) eine Erwärmung auf eine Temperatur im
Bereich von 82°C bis 97°C, bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 84°C bis 95°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 87°C und 93°C erfolgt. Optional kann dabei vor Schritt b) ein Schritt
bl) Zugabe von Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 82°C bis 97°C, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 84°C bis 95°C, besonders bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 87°C und 93°C, durchgeführt werden.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von
Ausführungsbeispielen näher erläutert. Dabei wurden die folgenden Komponenten verwendet.
Boswellia
Mit dem Begriff „Boswellia" wird im Rahmen der vorliegenden Anmeldung insbesondere ein Extrakt aus dem Harz der
Weihrauchpflanze bezeichnet. Speziell wurde ein Extrakt der Art boswellia serrata verwendet. Dabei handelte es sich um ein durch Extraktion mittels Essigsäure-Ethylester aus dem Harz der Pflanze mit dem botanischen Namen boswellia serrata gewonnenes Extrakt mit dem Produktcode „HC22519" des Herstellers Frutarom Belgium N.V., Londerzeel, Belgien. Ein Solubilisat enthaltend diesen Extrakt wird wegen dessen Gehalts an Boswelliasäuren auch als „Boswelliasäuren- Solubilisat" bezeichnet. Neben Extrakten aus dem Harz der Weihrauchpflanze können für den Zweck der erfindungsgemäßen Solubilisate auch
Boswelliasäuren und/oder Derivate der Boswelliasäuren verwendet werden. Dabei kommen insbesondere die Alpha- Boswelliasäure (CAS-Nr. 471-66-9), die Beta-Boswelliasäure (CAS-Nr. 631-69-6) sowie deren Derivate
3-O-Acetyl-Alpha-Boswelliasäure (CAS-Nr. 89913-60-0),
3-O-Acetyl-Beta-Boswelliasäure (CAS-Nr. 5968-70-7),
11-Keto-Beta-Boswelliasäure (KBA, CAS-Nr. 17019-92-0) und 3-0-Acetyl-ll-Keto-Beta-Boswelliasäure (AKBA, CAS-Nr.
67416-61-9) in Frage.
Curcumin
Als Curcumin würde das Produkt mit dem Namen „Turmeric Oleoresin Curcumin Powder 95 %" mit dem Produktcode EP-5001 der Green Leaf Extractions Pvt Limited, Kerala, Indien, verwendet. Das Curcuminpulver trägt die CAS-Nr. 458-37-7. Es handelt sich um ein Naturprodukt, welches durch
Lösungsmittelextraktion der Rhizome von Curcuma Longa gewonnen wird. Der Curcumin-Gehalt des Pulvers beträgt nach Herstellerangaben mindestens 95 %. Dieser Curcumin-Gehalt wird durch die ASTA-Methode 18.0 bestimmt.
In den unten beschriebenen Ausführungsbeispielen können alternativ zu dem erwähnten „oleoresin turmeric 95%"- Curcuminpulver von Greenleaf als Curcumin beispielsweise auch 95%iges Curcuminextrakt von Neelam Phyto-extracts , Mumbai, Indien oder Curcumin BCM-95-SG beziehungsweise Curcumin BCM-95-CG der eurochem GmbH, Gröbenzell,
Deutschland oder Curcuma Oleoresin 95 % der Henry Lamotte OILS GmbH, Bremen, Deutschland verwendet werden.
Polysorbat 80
Als Quelle für Polysorbat 80 wurde das Material „TEGO SMO 80 V FOOD" mit dem Spezifikationscode „K04 EU-FOOD" der Evonik Nutrition & Care GmbH, Essen, Deutschland,
verwendet. Das Produkt entspricht den EU-Anforderungen des Lebensmittelzusatzstoffes E 433. In den unten beschriebenen Ausführungsbeispielen können alternativ zu dem erwähnten TEGO SMO 80 V von Evonik als Polysorbat 80 auch TEGO SMO 80 V von der InCoPA Gmbh, Illertissen, Deutschland oder
Crillet 4/Tween 80-LQ-(SG) von der CRODA GmbH, Nettetal, Deutschland oder Lamesorb SMO 20 sowie Kotilen-O/1 VL von Univar oder der Kolb Distribut ions AG, Hedingen, Schweiz verwendet werden.
Polysorbat 20
Als Quelle für Polysorbat 20 wurde das Material „TEGO SML 20 V FOOD" mit dem Spezifikationscode „K09 EU-FOOD" der Evonik Nutrition & Care GmbH, Essen, Deutschland,
verwendet. Das Produkt entspricht den EU-Anforderungen des Lebensmittelzusatzstoffes E 432. Alternativ zu dem
erwähnten TEGO SML 20 von Evonik kann im Rahmen der
Erfindung als Polysorbat 20 auch Crillet 1/Tween 20-LQ-(SG) von der CRODA GmbH, Nettetal, Deutschland verwendet werden.
Wird bei der Herstellung eines Solubilisats zugegeben, wird destilliertes Wasser verwendet.
Die Partikelgrößenanalysen der Mizellen in wässrigen
Verdünnungen erfindungsgemäßer Solubilisate wurden gemessen nach dem Prinzip der dynamischen Licht Streuung mit
Laserlicht der Wellenlänge 780 nm. Die
Partikelgrößenmessungen wurden mit dem Part icleMetrix
NANOFLEX Rückstreu-Teilchenanalysator durchgeführt. Das Messprinzip beruht auf der dynamischen Licht Streuung (DLS) in einer 180° Heterodyn-Rückstreuanordnung . Bei dieser Geometrie wird zum gestreuten Licht ein Teil des Laserstrahls dazu gemischt (Heterodyn-Technik) . Wegen des geringen Lichtweges von 200 Mikrometer bis 300 Mikrometer in der Probe ist die Rückstreuung für absorbierende und hochkonzentrierte Proben von Vorteil. Die Heterodyn-Technik wirkt sich verstärkend auf das Signal/Rausch-Verhältnis und auf die Empfindlichkeit des Sub-10 Onm-Bereiches aus.
Das Laserlicht wird in die Y-Gabel einer Lichtfaser
eingekoppelt. Zurück kommen in derselben Faser das am
Saphirfenster der Probenkammer teilreflektierte Laserlicht und das von der Probe rückwärts gestreute Licht. Der
Detektor im zweiten Ast der Y-Gabel nimmt die miteinander interferierenden Signale auf. Eine schnelle
Fouriertransformations-Auswertung zerlegt die
fluktuierenden Streulichtanteile in ein frequenzabhängiges sogenanntes „Power-Spektrum". Jeder Frequenzanteil stellt eine Brown 'sehe Diffusionskonstate dar und ist damit einer Partikelgröße zuzuordnen. Zur Umrechnung in eine
Partikelgrößenverteilung wird die Stokes-Einstein-Formel verwendet :
Figure imgf000016_0001
In diese Gleichung gehen ein die Diffusionskonstante D, die Bolt zmannkonstante k, die Temperatur T, die dynamische Viskosität η des Mediums und der Durchmesser dp der
Partikel. Ein Temperatursensor ist im Messgerät probennah in der Nähe des Saphirfensters angebracht. Zur experimentellen Bestimmung der Trübung der
erfindungsgemäßen Solubilisate werden die
Trübungsmessgeräte mit einer Standardsuspension kalibriert. Die Anzeige erfolgt somit nicht in Form der gemessenen LichtIntensität , sondern als Konzentration der
Kalibriersuspension. Bei der Messung einer beliebigen
Suspension bedeutet also die Anzeige, dass die betreffende Flüssigkeit die gleiche LichtStreuung verursacht wie die Standardsuspension der angezeigten Konzentration. Der international festgelegte Trübungsstandard ist Formazin. Zu den geläufigsten Einheiten gehört die Angabe "FNU", das heißt "Formazine Nephelometrie Units". Dies ist die
beispielsweise in der Wasseraufbereitung verwendete Einheit für die Messung bei 90° gemäss den Vorschriften der Norm ISO 7072.
Zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Solubilisats mit den Wirkstoffen Curcumin und Boswellia können entweder einzeln hergestellte Solubilisate miteinander gemischt werden oder ein Solubilisat enthaltend Curcumin und
Boswellia wird direkt hergestellt. Im Folgenden wird zunächst ein Beispiel zur Herstellung unter Verwendung zweier zuvor einzeln hergestellter Solubilisate
beschrieben .
Ausführungsbeispiel 1
3 % Curcumin/ 6 % Boswelliasäure-Solubilisat
Zunächst wird ein 7 %iges Curcumin-Solubilisat hergestellt. Dazu werden
925 g Polysorbat 80
75 g Curcuminpulver 95 o
o (= 71,2 g Curcumin) verwendet. Das Polysorbat 80 wird auf 48 bis 52°C erwärmt. Unter Rühren wird das Curcumin-Pulver zum Polysorbat gegeben und dabei weiter auf eine Temperatur im Bereich von 95 bis 97 °C erwärmt. Die Zugabe des Pulvers erfolgt mit einer solchen Geschwindigkeit, dass es beim Rühren
gleichmäßig in den Emulgator eingezogen wird. Nach Abkühlen auf eine Temperatur unterhalb von maximal 60 °C wird das Curcumin-Solubilisat abgefüllt. Dieses Solubilisat wurde für die Herstellung eines Curcumin- und Boswellia- Solubilisats verwendet.
Es sei jedoch angemerkt, dass der Curcumin-Gehalt sich weiter erhöhen lässt, ohne damit negative Folgen,
beispielsweise für die Stabilität der Mizellen in Kauf nehmen zu müssen. Eine Zusammensetzung aus 100 g Curcumin- Pulver 95 %ig und 900 g Polysorbat 80 führt genauso zu einem stabilen Produkt wie eine Zusammensetzung aus 120 g Curcumin-Pulver 95 %ig und 880 Polysorbat 80. Die
Herstellung dieser beiden Varianten entspricht der oben beschriebenen. Neben einem 7 %igen können so bis zu 11 %ige Solubilisate hergestellt werden.
Bei einer Verdünnung im Verhältnis 1:500 in Wasser bei einem pH-Wert von 1,1 und einer Temperatur von 37°C hat das 7 %ige Curcumin-Solubilisat eine gemittelte Trübung von 0,9 FNU.
Als nächstes wurde ein 6 %iges Boswelliasäure-Solubilisat hergestellt. Dazu wurden
76 g Boswellia serrata Extrakt 80 %ig
(= 60,8 g Boswelliasäure)
24 g Wasser 400 g Polysorbat 20 verwendet . Unter Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 87 bis 93°C wird das Wasser mit dem Boswellia-Pulver gemischt. Unter Beibehaltung der Temperatur wird Polysorbat 20 eingearbeitet. Die Zugabe des Emulgators erfolgt dabei mit einer solchen Geschwindigkeit, dass sich die Fluide unter Rühren stabil zu einem Solubilisat homogenisieren. Bei der Herstellung kann eine starke Schaumbildung auftreten. Diese kann ignoriert werden, sofern bei der Abfüllung ein klares Solubilisat am Boden des Abnahmegefäßes zu erkennen ist. Die Kontrolle dieser Klarheit, welche auf die vollständige Mizellierung schließen lässt, erfolgt über
Laserstrahlmessungen. Eine solche Laserstrahlmessung kann beispielsweise durch Beleuchten der Probe mit Hilfe eines handelsüblichen Laserpointers , insbesondere mit einer
Wellenlänge im Bereich zwischen 650 nm und 1700 nm
(Spektralfarbe Rot) , und anschließender Sichtkontrolle des beleuchteten beziehungsweise durchleuchteten Solubilisats. Die Kontrolle wird nicht durch Probenahme und damit außerhalb des Reaktionskessels, sondern im Reaktionskessel durchgeführt . Der Laserstrahl wird durch ein Sichtglas , 1 Q Ι Ή H T Ί H Q
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entstandenen Part ikel strukturen im
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~- f Die Abfüllung des Produktes erfolgt bei ca. 50°C.
Ausführungsbeispiel 2
Alternativ konnte auch ein 7 %iges Boswelliasäure- Solubilisat hergestellt werden. Dazu wurden
82 g Boswellia serrata Extrakt 80 %ig
(= 65, 6 g Boswelliasäure)
70 g Wasser
350 g Polysorbat 20
441 g Polysorbat 80 verwendet, was einer Gesamtmenge von 943 g entspricht.
Unter Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 48 bis 52°C werden Polysorbat 20 und Polysorbat 80 unter Rühren miteinander homogenisiert und dabei ineinander gelöst.
Unter Beibehaltung der Temperatur wird die
Emulgatormischung mit dem Wasser versetzt. Dabei wird so stark gerührt, dass das Wasser gleichmäßig in der
Emulgatorlosung gelöst wird. Bei unveränderter Temperatur wird das Boswellia serrata Extrakt unter Rühren in das mit Wasser verdünnte Emulgatorgemisch eingearbeitet. Die Zugabe des Boswellia serrata Extrakts erfolgt mit einer derart langsamen Geschwindigkeit, dass dieses gleichmäßig in die verdünnte Emulgatorlosung unter Rühren eingezogen wird. Ausführungsbeispiel 3
Für die Herstellung des 3 % Curcumin-/ 6 % Boswelliasäure- Solubilisats werden
500 g 3 %iges Curcumin-Solubilisat
500 g 6 %iges Boswellia-Solubilisat verwendet .
Beide Solubilisate werden auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 60 °C optional erwärmt, um ihre Viskosität zu senken, d.h. die Fließfähigkeit zu verbessern. Beide Solubilisate werden durch Rühren zu einem Mischsolubilisat mit Curcumin und Boswellia homogenisiert. Das Produkt wird auf eine Temperatur von maximal 60 °C abgekühlt und abgefüllt. Dieses Produkt eignet sich besonders zur
Verwendung als Kapselfüllung.
Unter einer Verdünnung von Wasser im Verhältnis 1:500 wurden bei einem pH-Wert von 1,1 und einer Temperatur von 37 °C Trübungsmessungen vorgenommen. Diese lieferten einen Wert für das oben genannte Solubilisat mit Curcumin und Boswellia von 20,5 FNU.
Ausführungsbeispiel 4
5 %iges Boswelliasäure-Solubilisat
Dieses Solubilisat kann insbesondere als Zwischenprodukt für die Herstellung eines Co-Solubilisats enthaltend Boswelliasäure und Curcumin gemäß Ausführungsbeispiel 6 verwendet werden. Zur Herstellung dieser Variante des erfindungsgemäßen Boswellia-Solubilisats werden für eine Menge von 953,5 g
59 g Boswellia serrata Extrakt 80 %
(47,2 g Boswelliasäure)
60 g Wasser
381 g Polysorbat 20
462,5 g Polysorbat 80 verwendet .
Unter Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 48 bis 52°C werden Polysorbat 20 und Polysorbat 80 unter Rühren miteinander homogenisiert und dabei ineinander gelöst.
Unter Beibehaltung der Temperatur wird die
Emulgatormischung mit dem Wasser versetzt. Dabei wird so stark gerührt, dass das Wasser gleichmäßig in der
Emulgatorlosung gelöst wird. Bei unveränderter Temperatur wird das Boswellia serrata Extrakt unter Rühren in das mit Wasser verdünnte Emulgatorgemisch eingearbeitet. Die Zugabe des Boswellia serrata Extrakts erfolgt mit einer derart langsamen Geschwindigkeit, dass dieses gleichmäßig in die verdünnte Emulgatorlosung unter Rühren eingezogen wird.
Anschließend wird die Temperatur auf 63 bis 67°C erhöht. Das Curcumin-Pulver wird dann unter Rühren in das
Zwischenprodukt eingearbeitet. Dabei wird so stark gerührt, dass das Pulver gleichmäßig in das Fluid eingezogen wird. Die Temperatur wird dabei weiter auf einen Wert im Bereich zwischen 85 und 89°C erhöht. Nach Abkühlung auf eine
Temperatur unterhalb von maximal 45°C wird das Produkt abgefüllt und bei maximal 25°C dunkel gelagert. Auch dieses Solubilisat ist besonders für die Füllung von Kapseln geeignet .
Auch für dieses Solubilisat wurde die Trübung unter physiologischen Bedingungen bei einer Verdünnung in Wasser von 1:500 bestimmt. Es ergab sich ein Wert von 1,9 FNU als Mittelwert zweier Messungen (2,9 FNU; 0,8 FNU).
Ausführungsbeispiel 5
3%Curcumin / 4 , 7%Boswelliasäure-Solubilisat Es werden
59 g Boswellia serrata Extrakt 80 %
(47,2 g Boswelliasäure)
37,5 g 95 %iges Curcumin-Pulver (
35, 6 g Curcumin)
60 g Wasser
381 g Polysorbat 20
462,5 g Polysorbat 80 verwendet .
Unter Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 48 bis 52°C werden Polysorbat 20 und Polysorbat 80 unter Rühren miteinander homogenisiert und dabei ineinander gelöst. Unter Beibehaltung der Temperatur wird die
Emulgatormischung mit dem Wasser versetzt. Dabei wird so stark gerührt, dass das Wasser gleichmäßig in der
Emulgatorlösung gelöst wird. Bei unveränderter Temperatur wird das Boswellia serrata Extrakt unter Rühren in das mit Wasser verdünnte Emulgatorgemisch eingearbeitet. Die Zugabe des Boswellia serrata Extrakts erfolgt mit einer derart langsamen Geschwindigkeit, dass dieses gleichmäßig in die verdünnte Emulgatorlosung unter Rühren eingezogen wird.
Für eine Partikelgrößenanalyse dieses unter
Ausführungsbeispiel 5 beschriebenen Solubilisats wurde dieses Solubilisat dieses zunächst im Verhältnis 1:500 mit destilliertem Wasser verdünnt und unter ständigem Rühren mit einem Magnetrührer und mit Hilfe einer Heizplatte auf 37 °C gebracht. Anschließend wurde der pH-Wert mit 32 %iger Salzsäure auf 1,1 eingestellt. Die Proben wurden im
Anschluss sofort vermessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Dabei wurden die Daten zweier Messungen gemittelt.
Figure imgf000024_0001
Ausführungsbeispiel 6
5,4 % Curcumin-/ 6 , 6 % Boswelliasäure-Solubilisat
Auch diese weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Solubilisats wurde direkt hergestellt. Ebenfalls wie bei dem zuvor beschriebenen Curcumin-Boswelliasäure-Solubilis erfolgte auch hier eine Co-Mizellierung der Wirkstoffe. Dazu wurden hier
Boswellia serrata Extrakt
(= 65, 6 g Boswelliasäure) Curcumin-Pulver 95 %ig (= 54,1 g Curcumin)
70 g Wasser
350 g Polysorbat 20
441 g Polysorbat 80 verwendet .
Die Herstellung des 5,4 % Curcumin-/ 6 , 6 % Boswelliasäure - Solubilisats erfolgten ebenso wie die Herstellung des zuvor beschriebenen 3, 6 % Curcumin-/4 , 7 % Boswelliasäure- Solubilisats .
Ob eine ausreichend vollständige Homogenisierung der
Komponenten zu einem erfindungsgemäßen Solubilisat
abgeschlossen ist, wird bei der Herstellung über Messungen der Klarheit des Produktes mit Hilfe eines Laserstrahls überprüft . Im Rahmen der Erfindung können die Gehalte an Curcumin und Boswelliaextrakt in den einzelnen Solubilisaten je nach Anwendungsfall auch deutlich höher als im gezeigten
Beispiel eingestellt werden. Werden höhere Beladungen mit Wirkstoff eingestellt, ist dies dadurch begrenzt, dass bei Überschreiten eines für die jeweilige Zusammensetzung individuellen Wirkstoffgehalts kein Solubilisat, sondern eine Emulsion hergestellt wird. Wird der Wirkstoffgehalt erhöht, sinken notwendigerweise die entsprechenden Anteile der anderen Komponenten (in
Gew.-%) . Oberhalb einer spezifischen Grenze erhält man ein disperses System, das jedoch nicht wie die
erfindungsgemäßen Solubilisate irreversible in Wasser löslich ist und die für diese Solubilisate unter
physiologischen Bedingungen der Magenpassage, also bei pH 1,1 und 37°C, gemessene sehr niedrige Trübung aufweist. Derartige Dispersionen können (Nano-) Emulsionen sein, sie sind aber keine Solubilisate, in denen der Wirkstoff oder die Wirkstoffe in den sehr kleinen Mizellen eingeschlossen vorliegen. Nur die Solubilisate ermöglichen aber nach den Erfahrungen des Erfinders die deutlich erhöhte
Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe gemäß der Erfindung, selbst wenn eine Emulsion eine höhere
Wirkstoffbeladung erlaubte.
Im Rahmen wissenschaflicher Studien wurde die verbesserte Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Solubilisate untersucht .
N. Gray publizierte unter
"http : / /nutraingredients . com/Research/" seinen Beitrag „Curcumin touted for metabolic benefits in people with fatty liver disease: RCT data". Dabei handelt es sich um Ergebnisse einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT englisch: randomized controlled trial) , bei welcher phytosomales Curcumin verabreicht wurde. Ein Phytosom ist ein Komplex aus einem natürlichen Wirkstoff und
Phospholipiden . Diese legen nahe, dass eine achtwöchige Gabe von Curcumin mehrere Faktoren für die Gesundheit beeinflussen kann, darunter den BMI (body mass index) und den Fettgehalt der Leber sowie Transaminasegehalt bei Menschen mit nicht-alkoholischer Fettleber (NAFLD) . Zudem wurde Curcumin in Verbindung gebracht mit der Senkung des Serumgehalts an Gesamtcholesterin, LDL Cholesterin,
Triglyceriden, nicht-HDL-Cholesterin und Harnsäure. In der Publikation von Ch . Schiborr et al . : „The oral bioavailability of curcumin from micronized powder and liquid micelles is significantly increased in healthy humans and differs between sexes", Molecular Nutrition & Food Research, 2014, 0, Seiten 1 bis 12 werden
Untersuchungen zur Bioverfügbarkeit von nativem Curcumin und einem Curcuminmikronisat im Vergleich zu einem
Curcuminsolubilisat der Anmelderin beschrieben. Die geringe systemische Bioverfügbarkeit steht bisher einer klinischen Anwendung von Curcumin entgegen. Aufgrund der schnellen Umsetzung in Leber und Darmwand sind nach oraler Aufnahme die Konzentrationen von Curcumin im Blut gering und die Verteilung im Gewebe limitiert. Sogar nach Aufnahme von bis zu 12 g Curcumin bewegt sich die maximale
Plasmakonzentration beim Menschen im Bereich unter
160 nmol/L.
Im Rahmen der Untersuchungen wurde natives Curcuminpulver (Jupiter Leys, Cochin, Kerala State, Indien) verwendet. Es enthielt 82 Gew.-% Curcumin. Das Curcuminmikronisat wurde von der RAPS GmbH & Co. KG, Kulmbach, Deutschland, mit der sogenannten „konzentrierten Pulverform-Technologie"
(concentrated powder form technology) durch Mischen von 25 Gew.-% Curcuminpulver mit 58,3 Gew.-% Triacetin
(Glycerintriacetat ) und 16,7 Gew.-% Panodan®, einem
Diacetylweinsäureglycerid, welches in der EU als
Lebensmittelzusatzstoff der Bezeichnung E 472e ohne
Höchstmengenbeschränkung (quantum satis) für Lebensmittel allgemein zugelassen ist. Die entstehende Lösung wird auf einen poröses Trägermaterial aus Siliziumdioxid gesprüht. Das entstehende Curcuminmikronisat enthält 17,2 Gew.-% Curcuminpulver, was 14,1 Gew.-% Curcumin entspricht. Das Curcuminsolubilisat der Anmelderin bestand aus 7 Gew.-% Curcuminpulver, was 6 Gew.-% Curcumin entspricht, und
93 Gew.-% Tween 80.
An der Studie nahmen 23 gesunde Personen, 13 Frauen im Alter von 19 bis 28 Jahren und 10 Männer im Alter von 20 bis 28 Jahren teil. Ihnen wurde morgens nüchtern eine
Einzeldosis von 500 mg Curcuminoiden, welche 410 mg
Curcumin enthielt, in 50 g Waldmeistersirup verabreicht. Vor Aufnahme des Curcumins sowie nach 0,5; 1; 1,5; 2; 4; 8 und 24 Stunden wurden Blutproben genommen.
Die damit gewonnenen Messdaten wurden statistisch
ausgewertet und die AUC (area under the curve) mit der Software GraphPad Prism 6 berechnet. Der AUC-Wert ist das zuverlässigste Maß für die Bioverfügbarkeit, denn in diesen Wert fließt die gesamte Reaktion des Organismus über die Zeit ein. Teilweise wird die maximale Gesamtkonzentration im Plasma Cmax als Wert herangezogen, um einen x-fache
Zunahme der Bioverfügbarkeit zu quantifizieren. Die
maximale Gesamtkonzentration im Plasma Cmax gibt allerdings nur den Zustand zu einem bestimmten Zeitpunkt an und ist daher weniger aussagekräftig als der AUC-Wert.
In den Nullproben wurde in keinem Fall Curcumin detektiert. Die die maximale Gesamtkonzentration im Plasma Cmax und der zugehörige AUC-Wert war signifikant höher für das
Curcuminmikronisat und das Curcuminsolubilisat als für das native Curcumin. Gemittelt über alle Probanden wurde eine 185-fach höherer AUC-Wert nach der Einnahme des
Curcuminsolubilisats im Vergleich zur nativen Form
gemessen. Bezogen auf natives Curcumin wurde nach der Einnahme des Curcuminsolubilisats gemittelt über alle
Probanden eine 453-fach höhere maximale Gesamtkonzentration im Plasma Cmax gemessen. Dabei war die Zeit Tmax, nach der diese höhere maximale Gesamtkonzentration im Plasma Cmax detektiert wurde, nach Einnahme des mizellierten Curcumins aus dem Solubilisat deutlich, nämlich über 7fach, kürzer gegenüber der nativen Form.
Mit dem 185-fach höheren AUC-Wert ist das
Curcuminsolubilisat der Anmelderin nach deren Wissen die Formulierung von Curcumin, welches von allen bisher
untersuchten Formulierungen die höchste Bioverfügbarkeit aufweist .
Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker e. V.,
Eschborn, Deutschland, bestimmte die Hauptboswellinsäuren
(BAs) nach oraler Gabe von im Blutplasma von Ratten zur Bestimmung der Bioverfügbarkeit in einem 10 %igen
Solubilisat von Boswellia serrata-Extrakt der Anmelderin im Vergleich mit nativem Trockenextrakt von Boswellia serrata
(BSE, 80 %) . Die Angaben beziehen sich auf Gew.-%. Die Tierversuche wurden am Institut für Pharmazie und
Molekulare Biotechnologie in der Abteilung Pharmazeutische Technologieund Pharmakologie, Heidelberg, Deutschland, durchgeführt .
Die Boswelliasäuren größter Relevanz sind gemäß U.
Siemoneit et al . „Inhibition of microsomal Prostaglandin E2-synthase-l as a molecular basis for the anti- inflammatory actions of boswellic acids from frankincense" , British Journal of Pharmacology 162 (1), Seiten 147 - 162, KBA, AKBA und beta-BA. Die größte Verfügbarkeit für den Organismus der Versuchstiere dieser Boswelliasauren im Blutplasma wurde mit dem 10 %igen Solubilisat von Boswellia serrata-Extrakt der Anmelderin im Vergleich mit nativem Trockenextrakt von Boswellia serrata (BSE, 80 %) erzielt. Die Formulierung als Solubilisat führte zu einem
signifikanten Anstieg der Werte für AUC und Cmax im
Vergleich zum reinen Extrakt.
Für diese Untersuchungen wurde 12 weiblichen Albino-Wistar Ratten mit einem Körpergewicht von 250 g oral natives
Trockenextrakt von Boswellia serrata (BSE, 80 %) oder
10 %iges Solubilisat von Boswellia serrata-Extrakt der Anmelderin verabreicht. Dazu wurden zunächst 300 mg BSE mit 15 mL Wasser versetzt. Von der entstehenden Suspension wurden 2 mL den Ratten verabreicht. Dies entspricht einer Dosis von 128 mg BSE/kg Körpergewicht. Basierend auf einem Gehalt von 33,21 % an Boswelliasauren insgesamt (KBA, AKBA, beta-BA, A-beta-BA, alpha-BA und A-alpha-BA) im Boswellia serrata-Extrakt, wurden damit einem Tier 57,67 mg BSE/kg Körpergewicht oral zugeführt.
Im Fall des Solubilisats mit einem Gesamtgehalt an
Boswelliasauren von 3,12 % wurden 20 g Solubilisat mit 80 mL Wasser versetzt. Von der entstehenden Lösung wurden 2 mL entsprechend einer Dosis von 128 mg BSE/kg
Körpergewicht äquivalent zu der Dosis des BSE den Ratten oral verabreicht.
Blutplasmaproben wurden zu definierten Zeitpunkten
entnommen, nämlich zur oralen Gabe („0") und nach 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, und nach 8 h. Die Proben wurden zentrifugiert und bei -20°C gelagert. Der Gehalt an Boswelliasauren in den Proben wurde nach einem sensitiven LC-MS/MS-Verfahren basierend auf
Flüssigkeitschromatographie bestimmt, welches in K. Gerbeth et al . „Determination of major boswelic acids in plasma by high-pressure liquid chromatography/mass spektrometry" , Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56(5), Seiten 998 - 1005, näher erläutert wird. Es wurden folgende Zusammensetzungen im natives Trockenextrakt von Boswellia serrata (BSE, 80 %) beziehungsweise im Solubilisat
gefunden.
Tabelle 1 : Bestimmung der Boswelliasäuren im Trockenextrakt von Boswellia serrata (BSE, 80 %) , Angaben in Gew.-%
Figure imgf000031_0001
Tabelle 2 : Bestimmung der Boswelliasäuren in einem 10%igen Solubilisat von Boswellia serrata der Anmelderin, Angaben in Gew.-%
Figure imgf000031_0002
Die absolute verabreichte Gesamtmenge von 128 mg Boswellia serrata Trockenextrakt (100 %) pro kg Körpergewicht
enthielt damit die aufgefundenen Boswelliasäuren in
folgender Dosis Tabelle 3: Verabreichte Dosis der individuellen
Boswelliasauren, Angaben in mg/kg Körpergewicht
Figure imgf000032_0001
Das ermittelte Verhältnis wurde herangezogen, um ein übereinstimmendes Level der Werte für das Trockenextrakt und für das Solubilisat für die Bestimmung der Werte für Cmax, Tmax und AUC zu bestimmen. In der Auswertung in
Tabelle 4 sind die Werte wiedergegeben, die mit dieser Korrektur berechnet wurden. Untersucht wurde für jede der genannten Boswelliasauren der über die jeweilige Anzahl de Tiere gemittelte Wert des Gehalts im Blutplasma in ng/mL über eine Dauer von 8 Stunden.
Die Auswertung der für 6 Ratten gemittelten Messdaten führt zu folgendem Ergebnis.
Tabelle 4: AUC, Cmax und Tmax für die einzelnen
Boswelliasauren nach einmaliger Gabe des Trockenextrakts von Boswellia serrata (BSE, 80 %) oder des 10%igen
Solubilisat von Boswellia serrata der Anmelderin
Cmax / ng/mL Tmax / h AUC / ng/mL*h
KBA Trockenextrakt 0 0 0
Solubilisat 440, 09 0, 92 1187,74
AKBA Trockenextrakt 38,44 2,00 97, 66
Solubilisat 890, 06 2, 67 5142,44
CC-BA Trockenextrakt 282, 60 7, 33 1260,43
Solubilisat 1480, 87 7, 33 8590,25 ß-BA Trockenextrakt 447,33 7, 67 1983, 15
Solubilisat 2511,23 6, 33 14875,20
A-CC-BA Trockenextrakt 184,48 7,00 745,26
Solubilisat 841, 64 7, 67 3808, 67
A- ß-BA Trockenextrakt 766, 13 7, 67 3081,89
Solubilisat 1760, 32 7, 67 10833,70
Während die orale Gabe von BSE nicht zu einer im Blutplasma nachweisbaren Konzentrat ionvon KBA führte, wurde mit dem Boswellia-Solubilisat KBA in die Blutbahn transportiert und damit von der Anmelderin in bioverfügbarer Form zur
Verfügung gestellt.
Das Boswellia-Solubilisat der Anmelderin mit zu dem
Trockenextrakt äquivalenten Gehalt an AKBA führte zu einem 23fach erhöhten Wert für Cmax und zu einem 53fach erhöhten AUC-Wert im Vergleich zum Trockenextrakt.
Das Boswellia-Solubilisat der Anmelderin mit zu dem
Trockenextrakt äquivalenten Gehalt an CC-BA beziehungsweise ß-BA führte zu einem 5fach beziehungsweise fast 6fach erhöhten Wert für Cmax und zu einem fast 7fach
beziehungsweise 7,5fach erhöhten AUC-Wert im Vergleich zum Trockenextrakt .
Das Boswellia-Solubilisat der Anmelderin mit zu dem
Trockenextrakt äquivalenten Gehalt an A-CC-BA
beziehungsweise A- ß-BA führte zu einem fast 5fach
beziehungsweise 2fach erhöhten Wert für Cmax und zu einem 5fach beziehungsweise 3,5fach erhöhten AUC-Wert im
Vergleich zum Trockenextrakt.
Zusammenfassend kann also festgestellt werden, dass die Formulierung des Boswellia serrata-Trockenextraktes als erfindungsgemäßes Solubilisat zu einer deutlichen
Steigerung der Werte für Cmax und AUC für die untersuchten Boswelliasauren führt. Das bedeutet, dass die
Bioverfügbarkeit dieser Boswelliasauren durch die
erfindungsgemäße Formulierung signifikant gegenüber dem Trockenextrakt erhöht wird.
Die den in Tierversuchen an Ratten ermittelten Dosen entsprechenden Dosierungen für den Menschen wurden wie unten beschrieben errechnet. Die Umrechnung der Dosierung für Ratten in die Dosierung für Menschen, jeweils in mg pr kg Körpergewicht und Tag, erfolgt nach der Gleichung
Dosierung Ratte
Dosierung Mensch = — °6
5 mg Curcumin/kg Körpergewicht Ratte 0,81 mg Curcumin/kg Körpergewicht Mensch. 10 mg Boswellia/kg Körpergewicht Ratte 1,62 mg Boswellia/kg Körpergewicht Mensch.
Auf Basis eines Körpergewichts von 70 kg ergibt sich eine Tagesdosis für Menschen von:
Curcumin :
((5 37) x 6) x 70 = 56, 76 mg Curcumin/Mensch/Tag
Boswellia : ((10 37) x6) x 70 = 113,51 mg Boswellia/Mensch/Tag
Für die Tagesdosis eines Menschen ergibt sich folgende Solubilisat-Menge :
Die folgende Berechnung wurde durchgeführt für ein
erfindungsgemäßes 6 %iges Curcumin-Solubilisat . Curcumin :56,76 mg x 16,67 = 946,19 mg Solubilisat
Polysorbat :
946,19 mg Solubilisat x 0,925 = 870,49 mg Polysorbat
Curcumin-Solubilisat . Die folgende Berechnung wurde durchgeführt für ein 12 %iges Boswellia-Solubilisat gemäß der Erfindung.
Boswellia: 113,51 mg x 8,33 = 945,54 mg Solubilisat
Polysorbat: 945,54 mg x 0,80 = 756,43 mg Polysorbat im Boswellia-Solubilisat.
Die Gesamtmenge an Polysorbat im Solubilisat mit 5 mg
Curcumin und 10 mg Boswellia beträgt damit 1.626,92 mg. Von einem Körpergewicht von 70 kg und der WHO-Empfehlung von einer Tagesaufnahme von 25 mg Polysorbat (= 1.750 mg Polysorbat /Tag) ausgehend, liegen die oben beschriebenen Solubilisate alle innerhalb der empfohlenen täglichen
Aufnahmemenge der WHO .
An der Universität Kairo in der Fakultät für Pharmazie am Institut für Pharmakologie wurden von Herrn Prof. Dr. M. T. Khayyal Untersuchungen zum anti-inflammatorischen Effekt von Kombinationen aus Curcumin mit Boswellia jeweils in nativer oder in gemäß der Erfindung solubilisierter Form durchgeführt .
Es wurden anti-inflammatorische Marker und die
antioxidative Kapazität bestimmt. Weibliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 150 und 200 g wurden gemäß „Pearson et al . (1956)" der „Adjuvant induced arthritis" ausgesetzt. Den Tieren wurde über eine subplantare
Injektion 0,1 ml Freundes Adjuvans (FCA) am Tag 0 in die rechte Hinterpfote verabreicht. Die Tiere wurden nach dem Zufallsprinzip in 12 Gruppen mit jeweils 8 Tieren
aufgeteilt .
Gruppe 1 bildete die Kontrollgruppe.
Gruppe 2 erhielt Diclofenac als Referenzwirkstoff in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht.
Gruppe 3 erhielt natives Curcumin in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht.
Gruppe 4 erhielt gemäß der Erfindung solubilisiertes
Curcumin in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht.
Gruppe 5 erhielt natives Curcumin in einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht und
Gruppe 6 in derselben Dosierung solubilisiertes Curcumin. Gruppe 7 erhielt natives Xanthohumol in einer Dosierung von 5 m/kg Körpergewicht und
Gruppe 8 solubilisiertes Xanthohumol in derselben
Dosierung .
Gruppe 9 erhielt eine Mischung aus nativem Curcumin in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht und nativem
Boswelliaextrakt in einer Dosierung von 10 mg/kg
Körpergewicht . Gruppe 10 erhielt eine Mischung von solubilisiertem
Curcumin und solubilisiertem Boswellia in jeweils derselben Dosierung .
Gruppe 11 erhielt eine Mischung aus nativem Curcumin in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht und nativem
Xanthohumol in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht und
Gruppe 12 erhielt eine Mischung aus solubilisiertem
Curcumin und solubilisiertem Xanthohumol in jeweils derselben Dosierung.
Alle Extrakte bzw. Solubilisate wurden einmal täglich von Tag 0 bis Tag 21 nach der Impfung mit dem Adjuvans oral verabreicht. Nach Tag 21 wurden die Tiere getötet und
Serumproben präpariert und bei - 80 °C gelagert. Gemessen wurden Myeloperoxidase (MPO) , C-reaktives Protein (CRP) , die gesamte antioxidative Kapazität (TAC) und die
(thiobarbituratic acid reactive substances) (TBARS) .
Die Ergebnisse werden im Folgenden anhand er beigefügten Figuren erläutert. Es zeigen
Figur la Effekt von Curcumin in nativer und
solubilisierter Form und von Diclofenac auf den Serumgehalt an CRP (pg/L) ,
Figur lb Effekt von Curcumin (5mg/mL) in nativer und
solubilisierter Form gegeben zusammen mit
entweder Boswellia oder Xanthohumol im Vergleich zu Diclofenac auf den Serumgehalt an CRP (pg/L) , Figur 2 Effekt von Curcumin in nativer und solubilisierter Form und von Diclofenac auf den Serumgehalt an MPO (mU/mL) , und
Figur 3 Effekt von Curcumin in nativer und
solubilisierter Form gegeben zusammen mit
entweder Boswellia oder Xanthohumol im Vergleich zu Diclofenac auf den Serumgehalt an MPO (mU/mL)
Zunächst wurden die Auswirkungen auf das C-reaktive Protein (CRP) untersucht. C-reaktives Protein ist ein spezifischer Marker für eine antiinflammatorische Aktivität. Sowohl die native als auch die solubilisierte Form von Curcumin hemmte das CRP-Serumlevel der Ratten in dosisabhängiger Weise, wobei die solubilisierte Form jedoch doppelt so wirksam war wie die native und deutlich wirksamer als Diclofenac in der gewählten Dosis (Figur la) .
Wird Boswellia gemeinsam mit Curcumin in jeweils nativer Form verabreicht, ändert sich der inhibitorische Effekt auf das Serum CRP nicht signifikant (Figur lb) . Wenn jedoch gemeinsam und in entsprechender Dosierung Curcumin und Boswellia in solubilisierter Form verabreicht werden, wird der antiinflammatorische Effekt verstärkt. In dieser
Beziehung ist Boswellia Xanthohumol darin überlegen, den Effekt von Curcumin bei den betrachteten Dosierungen zu potenz ieren .
Myeloperoxidase (MPO) im Plasma spielt eine zentrale Rolle als pro-inflammatorischer Mediator in rheumatoider Arthritis und ist ein Indikator für das Einwandern
neutrophiler Granulozyten in das betroffene Gewebe. Seine Konzentration ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht und verursacht oxidativen Stress. In den
Untersuchungen wurde die Konzentration an MPO durch
solubilisiertes Curcumin effizient reduziert, und zwar bei beiden betrachteten Dosierungen in gleicher Weise und nicht signifikant unterschiedlich von Diclofenac. Allerdings beeinflusste natives Curcumin die MPO-Level nicht (Figur 2) . Die Gabe von Boswellia zusammen mit Curcumin sowohl in nativer als auch in solubilisierter Form verbesserte den Effekt des Curcumins bei der Reduzierung der MPO- Konzentration nicht.
Oxidativer Stress ist einer der Hauptfaktoren, die bei rheumatoider Arthritis (RA) zur Gelenkzerstörung beitragen. Ein Anstieg der Produktion von sogenannten „reactive oxigen species (ROS)" führt zu einer verminderten Zufuhr von endogenen Antioxidantien und resultiert schließlich in der Zerstörung von Zellen. Die neutrophilen Granulozyten, welche im rheumatoiden Gelenk freigesetzt werden,
produzieren freie Sauerstoffradikale, die zu einer erhöhten Bildung von Lipidperoxiden führen, welche sich in einem Anstieg im Serum TBARS zeigen. Daher kann der Anstieg im Antioxidantien-Status , welcher durch eine Zunahme im TAC repräsentiert wird, als Anzeige des Schutzes gegen die Entwicklung degenerativer entzündlicher Prozesse genutzt werden. Es gibt eine inverse Beziehung zwischen dem Level des TAC und dem des TBARS, ein hohes Level der
antioxidativen Kapazität TAC korrespondiert zu einer geringen Konzentration von TBARS. Die durchgeführten Untersuchungen zeigten, dass die native Form von Curcumin bei beiden betrachteten Dosierungen keinen signifikanten Einfluss auf die Level von TBARS oder TAC hat. Solubilisiertes Curcumin gemäß der Erfindung reduzierte bei beiden ausgewählten Dosierungen den Level von TBARS und erhöhte die TAC, wobei kaum Unterschiede zur Wirkung von Diclofenac erkennbar sind.
Diese Daten sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Die Tabelle enthält Daten zum Effekt von Curcumin und
Boswellia in nativer und solubilisierter Form entweder alleine gegeben oder in Kombination mit Diclofenac in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht einmal täglich über 21 Tage auf die antioxidative Kapazität TAC und die
thiobarbitursäure-reaktiven Substanzen TBARS im Serum arthritischer Ratten (n=8) . Angegeben sind Mittelwerte ± Standardfehler SEM.
Gruppe TAC TBARS
(nmol /Mikroliter) (nmol/L)
Arthritische
57, 26 ± 3,36 13, 10 ± 0,39 Kontrollgruppe
Diclofenac
82, 08 ± 2, 96 7, 93 ± 0,84 (3 mg/kg)
Natives Curcumin
60,31 ± 3,25 11,64 ± 0,39 (5 mg/kg)
Solubilisiertes
77,01 ± 0,73 5, 97 ± 0,47 Curcumin (5 mg/kg)
Natives Curcumin
68,41 ± 1,09 13,18 ± 0,46 (10 mg/kg)
Solubilisiertes
Curcumin 87, 15 ± 5,27 6,82 ± 0,56 (10 mg/kg)
Natives Curcumin
(5 mg/kg) +
64,56 ± 1,45 12,08 ± 0, 52 Boswellia
(10 mg/kg) Solubilisiertes
Curcumin (5 mg/kg)
76, 94 ± 2,17 6,81 ± 0,19 + Boswellia
(10 mg/kg)
Das Verabreichen von Boswellia zusammen mit Curcumin in jeweils nativer Form zeigte gemäß den in der Tabelle dargestellten Ergebnissen keinen signifikanten Effekt zur Reduzierung des oxidativen Stresses. In solubilisierter
Form waren diese Kombinationen jedoch genauso wirksam wie Diclofenac bei der Reduzierung von TBARS und der Erhöhung des TAC im Serum der arthritischen Ratten.
Durch die gemessenen kleinen Partikelgrößen wird
vorteilhafterweise die Ausbildung einer insbesondere für die Wahrnehmung mit dem menschlichen Auge klaren
Flüssigkeit erreicht.
Die Klarheit des Solubilisats läßt sich auch durch seine geringe Trübung darstellen. Dazu wird folgende
Arbeitshypothese angewandt: Je klarer eine wässrige
Verdünnung eines Solubilisats oder einer anderen
Formulierung von Curcumin und Boswellia, insbesondere unter physiologischen Bedingungen einer Magenpassage also bei einem pH-Wert von 1,1 und einer Temperatur von 37°C, ist, desto besser ist dessen Solubilisation . Je besser die
Solubilisation, desto besser ist die Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe beziehungsweise des sie enthaltenden Produktes.
Diese Bioverfügbarkeit lässt sich bereits an der besonders geringen Trübung des Solubilisats ablesen, welche sich als eine Art Kenngröße für die Bioverfügbarkeit verstehen lässt. Die erfindungsgemäße transparente und vollständig stabil wasserlösliche Formulierung weist, ohne Hilfsstoffe wie in Weich- und Hartgelatinekapseln, in gelatinefreien Kapseln (hart und/oder weich) und in flüssigen auf Wasser
basierenden Endprodukten pH-unabhängig eine stabile
Transparenz auf. Produkte mit derartiger Transparenz und Wasserlöslichkeit werden seitens der relevanten Industrie dringend für innovative Produkte als Kapselfüllung gesucht. Eine Formulierung von Curcumin mit Boswellia, also mit zumindest einer Boswelliasäuren und/oder zumindest einem Derivat einer Boswelliasäure, die diesen Anforderungen gerecht wird, existiert bisher nach Kenntnis des Erfinders noch nicht.
Infolge der erfindungsgemäßen Formulierung in einem
Solubilisat mit sehr kleinen, stabilen und
magensaftresistenten Mizellen schafft die Erfindung ein Solubilisat von Curcumin mit Boswellia zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Verwendung als Arzneimittel mit antiinflammatorischer Wirkung.
Es ist dem Fachmann ersichtlich, dass die Erfindung nicht auf die vorstehend beschriebenen Beispiele beschränkt ist, sondern vielmehr in vielfältiger Weise variiert werden kann. Insbesondere können die Merkmale der einzeln
dargestellten Beispiele auch miteinander kombiniert oder gegeneinander ausgetauscht werden.

Claims

Patentansprüche
Solubilisat enthaltend, insbesondere bestehend aus,
Curcumin mit einem Anteil von kleiner oder gleich 10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich 8 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 Gew.-% bis 7 Gew.-%,
eine oder mehrere Boswelliasäuren und/oder ein oder mehrere Boswelliasäurederivate mit einem Anteil von insgesamt kleiner oder gleich 10 Gew.-%, bevorzugt kleiner oder gleich 8 Gew.-%, besonders bevorzugt 4,7 Gew.-% bis 6,6 Gew.-% und
zumindest einen Emulgator mit einem HLB-Wert im Bereich zwischen 13 und 18, insbesondere Polysorbat 80 oder Polysorbat 20 oder einer Mischung aus Polysorbat 20 und Polysorbat 80.
Solubilisat nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass das Solubilisat als
Quelle für die eine oder mehreren Boswelliasäuren und/oder eine oder mehrere Boswelliasäurederivate ein durch Extraktion mittels Essigsäure-Ethylester aus dem Harz der Pflanze Boswellia serrata gewonnenes Extrakt enthält, wobei Boswelliasäuren in diesem Auszug in einer Konzentration von mindestens 85 Gew.-%
vorliegen .
Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
das Verhältnis von Emulgator zu Boswelliasäuren und/oder zu Boswelliasäuren und zumindest einem ihrer Derivate im Bereich zwischen 20:1 und 3:1, bevorzugt im Bereich zwischen 16:1 und 4:1, bevorzugt im Bereich zwischen 14:1 bis 5:1 liegt. Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
das Verhältnis von Emulgator zu Curcumin im
Bereich zwischen 30:1 und 3:1, bevorzugt im Bereich zwischen 25:1 und 9:1, bevorzugt im Bereich zwischen 23:1 bis 12:1 liegt.
Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
das Verhältnis von Emulgator zur Gesamtmasse von Curcumin und Boswelliasäuren und/oder von Curcumin und Boswelliasäuren und zumindest einem ihrer Derivate im Bereich zwischen 15:1 und 3:1, bevorzugt im Bereich zwischen 10:1 und 4:1, bevorzugt im Bereich zwischen 8,8:1 bis 5,7:1 liegt.
Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
der Emulgatoranteil , insbesondere der
Polysorbatanteil , bei mindestens 70 Gew-%, bevorzugt im Bereich zwischen 75 Gew-% und 95 Gew-%, besonders bevorzugt im Bereich zwischen 79 Gew-% und 88 Gew-% liegt .
Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
das Solubilisat bis zu 20 Gew.-%, bevorzugt bis zu 15 Gew.-% Ethanol enthält.
Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Solubilisat bis zu 25 Gew.-%, bevorzugt bis zu 10 Gew.-% Glycerin enthält.
9. Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
die Durchmesserverteilung der Micellen in einer Verdünnung des Solubilisats mit destilliertem Wasser im Verhältnis 1:500 bei pH 1,1 und 37°C von etwa
Figure imgf000045_0001
nm bis etwa nm reicht.
10. Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 9,
dadurch gekennzeichnet, dass
die antiinflamatorische Aktivität gemessen als Konzentration von C-reaktivem Protein (CRP) im
Blutserum arthritischer Ratten nach einmaliger Gabe des Solubilisats in einer Dosierung von 5 mg/kg
Körpergewicht Curcumin und 10 mg/kg Körpergewicht Boswelliasäuren im Bereich von etwa 1200 pg/mL bis etwa 1500 pg/mL liegt.
11. Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 10,
dadurch gekennzeichnet, dass
die antiinflamatorische Wirkung gemessen als Konzentration von Myeloperoxidase (MPO) im Blutserum arthritischer Ratten nach einmaliger Gabe des
Solubilisats in einer Dosierung von 5 mg/kg
Körpergewicht Curcumin und 10 mg/kg Körpergewicht Boswelliasäuren im Bereich von etwa 750 mU/mL bis etwa 815 mU/mL liegt.
12. Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
die Trübung des Solubilisats kleiner als 25 FNU, bevorzugt kleiner als 3 FNU ist gemessen durch
Streulichtmessung mit Infrarotlicht nach den
Vorschriften der Norm ISO 7027 bei einer Verdünnung des Solubilisats im Verhältnis 1:50 in Wasser bei pH 1,1 und 37°C.
13. Kapsel gefüllt mit einem Solubilisat nach einem der vorangegangenen Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass
die Kapsel als Weichgelatinekapsel oder Hartgelatinekapsel oder als weiche, gelatinefreie Kapsel oder als harte, gelatinefreie Kapsel
ausgebildet ist.
14. Fluid enthaltend ein Solubilisat nach einem der
Ansprüche 1 bis 12,
dadurch gekennzeichnet, dass
das Fluid aus der Gruppe ausgewählt ist, welche Lebensmittel, Getränke, Kosmetika und pharmazeutische Produkte umfasst.
15. Fluid nach Anspruch 14,
dadurch gekennzeichnet, dass
das Fluid eine wässrige Verdünnung des Solubilisats umfasst.
16. Verwendung eines Solubilisats nach einem der
Ansprüche 1 bis 12 oder eines Fluids nach einem der Ansprüche 14 oder 15 als Arzneimittel zur Behandlung von mit einer Entzündung einhergehenden Krankheiten, Krebs, Alzheimer, Parkinson, Adipositas, hohen Cholesterinwerten, erhöhtem Blutzucker, metabolischem Syndrom und/oder Autoimmunkrankheiten.
Verfahren zur Behandlung von mit einer Entzündung einhergehenden Krankheiten, Krebs, Alzheimer,
Parkinson, Adipositas, hohen Cholesterinwerten, erhöhtem Blutzucker, metabolischem Syndrom und/oder Autoimmunkrankheiten,
dadurch gekennzeichnet, dass
ein Solubilisat nach einem der Ansprüche 1 bis 12, insbesondere in einer Kapsel nach Anspruch 13 oder als Fluid nach einem der Ansprüche 14 oder 15, dem Patienten, insbesondere oral, verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 21,
dadurch gekennzeichnet, dass
das Solubilisat dem Patienten in einer Curcumin- Dosis im Bereich von 0,5 mg/kg Körpergewicht bis 1 mg/ kg Körpergewicht, bevorzugt mit einer Dosis von
0,81 mg/kg Körpergewicht, und in einer Boswellia-Dosis im Bereich von 1 mg/kg Körpergewicht bis 2 mg/kg
Körpergewicht, bevorzugt mit einer Dosis von
1,62 mg/kg Körpergewicht,
insbesondere einmal täglich, verabreicht wird.
Verfahren zum Herstellen eines Solubilisats nach einem der Ansprüche 1 bis 16,
mit folgenden Schritten
a) Vorlegen von Polysobat 80 und/oder Polysorbat 20 und/oder eine Mischung aus Polysorbat 20 und
Polysorbat 80
b) Zugabe von Boswellia serrata Extrakt-Pulver c) Zugabe von Curcumin Pulver wobei
in Schritt a) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 40°C bis 62°C, bevorzugt auf eine
Temperatur im Bereich von 45°C bis 57°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 48 °C und 52°C, erfolgt
und wobei
in Schritt b) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 60°C bis 75°C, bevorzugt auf eine
Temperatur im Bereich von 61°C bis 70°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 63°C und 67°C erfolgt,
und wobei
in Schritt c) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 82°C bis 97°C, bevorzugt auf eine
Temperatur im Bereich von 83°C bis 92°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 85°C und 89°C erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 19,
wobei vor Schritt b) ein Schritt
bl) Zugabe von Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 40°C bis 62°C, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 45°C bis 57°C, besonders bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 48°C und 52°C, durchgeführt wird.
Verfahren zum Herstellen eines Solubilisats nach einem der Ansprüche 1 bis 16,
durch Mischen eines Curcuminsolubilisats und eines Boswellia-Solubilisats , insbesondere im
Mengenverhältnis 1:1.
22. Verfahren zum Herstellen eines Boswellia-Solubilisats , insbesondere zur Verwendung in einem Verfahren nach Anspruch 21, mit folgenden Schritten,
a) Vorlegen von Boswellia serrata Extrakt-Pulver b) Zugabe von Polysobat 80 und/oder Polysorbat 20
und/oder eine Mischung aus Polysorbat 20 und
Polysorbat 80
wobei
in Schritt b) eine Erwärmung auf eine Temperatur im Bereich von 82°C bis 97°C, bevorzugt auf eine
Temperatur im Bereich von 84°C bis 95°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 87 °C und 93°C erfolgt.
23. Verfahren nach Anspruch 22,
wobei vor Schritt b) ein Schritt
bl) Zugabe von Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 82°C bis 97°C, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 84°C bis 95°C, besonders bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 87°C und 93°C, durchgeführt wird.
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