ES2609767T3

ES2609767T3 - Combinaciones de un inhibidor de PI3K y un inhibidor de MEK

Info

Publication number: ES2609767T3
Application number: ES10768448.2T
Authority: ES
Inventors: Marcia Belvin; Iris T. Chan; Lori Friedman; Klaus P. Hoeflich; John Prescott; Jeffrey Wallin
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2009-10-12
Filing date: 2010-10-11
Publication date: 2017-04-24
Anticipated expiration: 2030-10-11
Also published as: US20110086837A1; KR20120064132A; PH12012500709A1; CO6531463A2; EP2488178B1; KR101489045B1; CR20120173A; TW201118082A; BR112012008483A2; JP5745678B2; MX345155B; MX2012004286A; RU2563193C2; JP2013507415A; IL219105A0; AR078588A1; CN102740851A; AU2010314287A1; MA33974B1; WO2011054620A1

Abstract

Combinación terapéutica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de I, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de III,**Fórmula** para la utilización en el tratamiento de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos en un mamífero como formulación combinada o mediante alternancia.

Description

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actividad de las lípido quinasas, incluyendo PI3K, y para tratar trastornos tales como cáncer mediado por las lípido quinasas.

El documento nº WO 2007/044515 se refiere a compuestos y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los

5 mismos. Dichos compuestos son inhibidores de MEK y resultan útiles en el tratamiento de las enfermedades proliferativas, tales como el cáncer. Muchos cánceres (por ejemplo el melanoma, los cánceres colorrectal, pancreático, ovárico, CPCNP y de tiroides) presentan una frecuencia elevada y solapante de mutaciones oncogénicas que activan las rutas tanto de RAS como de PI3K. Además, en las células tumorales, la inhibición de una ruta activada puede resultar en la activación de la otra; por lo tanto, la inhibición de ambas rutas, de RAS y de

10 PI3K, representa una nueva estrategia anticáncer. De esta manera, la inhibición combinada de MEK y PI3K es un enfoque excitante al tratamiento de los cánceres.

La invención se refiere a composiciones de 4-(2-(1H-indazol-4-il)-6-((4-(metilsulfonil)piperazín-1-il)metil)tieno[3,2d]pirimidín-4-il)morfolina (I), también conocida como GDC-0941 (documentos nº US 2008/0076768 y nº WO

15 2006/046031), que inhiben la PI3K, y un inhibidor de MEK indicado en la presente memoria para la utilización en el tratamiento de un paciente con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos.

La invención se refiere además a composiciones de I y un inhibidor de MEK, en el que el inhibidor es [3,4-difluoro-2(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-((S)-3-hidroxi-3-piperidín-2-il-azetidín-1-il)-metanona, también conocida como

20 GDC-0973/XL-518 (III).

La invención se refiere además a dosis de I y III que pueden utilizarse en terapia de combinación y regímenes de administración útiles para la práctica de la terapia de combinación con I y III.

25 La invención se refiere a una combinación terapéutica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de I, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de III,

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para la utilización en el tratamiento de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos en un mamífero como formulación combinada o mediante alternancia.

La invención se refiere a una formulación terapéutica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de35 fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de I, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de III

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40 para la utilización en el tratamiento de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos en un mamífero como formulación combinada o mediante alternancia.

En una realización, la invención se refiere a la formulación terapéutica para la utilización según lo anteriormente expuesto, en la que en dicho paciente se administran concurrentemente 80 mg, 100 mg, 130 mg o 180 mg de I y 2045 mg, 40 mgo 60 mg de III.

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expuesto, en la que en dicho paciente se administra un compuesto de fórmula I en combinación con un compuesto de fórmula III, en el que dicho paciente se encuentra en un ciclo de 28 días en el que en dicho paciente se administra tanto el compuesto de fórmula I y el compuesto de fórmula III durante 21 días consecutivos y ningún compuesto de fórmula I o III durante los siguientes 7 días consecutivos.

En una realización, la invención se refiere a la formulación terapéutica para la utilización según lo anteriormente expuesto, en la que en dicho paciente se administra un compuesto de fórmula I en combinación con un compuesto de fórmula III, en el que dicho paciente se encuentra en un ciclo de 28 días en el que en dicho paciente se administra tanto el compuesto de fórmula I y el compuesto de fórmula III durante 14 días consecutivos y ningún compuesto de fórmula I o III durante los siguientes 14 días consecutivos.

En una realización, la invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula I en combinación con un compuesto de fórmula III:

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en la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos.

La figura 1 muestra la sinergia in vitro observada con GDC-0941 y GDC-0973. Se representó gráficamente el índice combinación (IC) de GDC-0941 y GDC-0973 en un panel de líneas celulares de melanoma y de CPCNP. Cada punto representa una sola línea celular. Según el método de Chou y Talalay (Adv. Enz. Regul. 22:27-55, 1984), un índice de combinación <0,3 indica sinergia fuerte y un índice de combinación <0,7 indica sinergia.

La figura 2 muestra la combinación de GDC-0973 y GDC-0941 en el modelo de xenoinjerto mutante NCI-H2122 (CPCNP, K-RasG12C). Se inocularon células NCI-H2122 (10X106 en solución salina equilibrada de Hanks (HBSS)

+ Matrigel) en ratones desnudos (nu/nu) y se dejó que los tumores se estableciesen hasta un volumen promedio de ~240 mm3. A continuación se inició el tratamiento administrando vehículo (círculos blancos, líneas discontinuas pequeñas, n=10), GDC-0941 (50 mg/kg, QD, PO; cajas medio rellenas, líneas discontinuas, n=5), GDC-973 (5 mg/kg, QD, PO; triángulos negros, líneas discontinuas grandes, n=5), o la combinación de GDC0941 y GDC-0973 (rombos negros, líneas continuas, n=5). Se realizaron mediciones con calibrador de los tumores de los animales y del peso corporal cada 3-4 días durante todo el estudio y se calcularon los volúmenes tumorales (VT = [L x (W2)]/2) y se representaron gráficamente +/-SEM. Se calculó el porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral mediante el cálculo del área bajo la curva (ABC) de cada grupo de tratamiento respecto al control de vehículo. Se llevaron a cabo pruebas t de Student con los datos del día 21 para determinar la significancia a partir del valor de p.

La figura 3 muestra la combinación de GDC-0973 y GDC-0941 en el modelo de xenoinjerto mutante A2058 (melanoma, B-RafV600E, PTENnull). Se inocularon células A2058 (10X106 en solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) + Matrigel) en ratones desnudos (nu/nu) y se dejó que los tumores se estableciesen hasta un volumen promedio de ~190 mm3. (A) A continuación se inició el tratamiento administrando vehículo (círculos blancos, líneas discontinuas pequeñas, n=7), GDC-0941 (30 mg/kg, QD, PO; cajas medio rellenas, líneas discontinuas, n=7), GDC-973 (6 mg/kg, QD, PO; triángulos negros, líneas discontinuas grandes, n=7), o la combinación de GDC-0941 y GDC-0973 (rombos negros, líneas continuas, n=7). (B) A continuación se inició el tratamiento administrando vehículo (círculos blancos, líneas discontinuas pequeñas, n=7), GDC-0941 (100 mg/kg, QD, PO; cajas medio rellenas, líneas discontinuas, n=7), GDC-973 (10 mg/kg, QD, PO; triángulos negros, líneas discontinuas grandes, n=7), o la combinación de GDC-0941 y GDC-0973 (rombos negros, líneas continuas, n=7). Se realizaron mediciones con calibrador de los tumores de los animales y del peso corporal cada 3-4 días durante todo el estudio y se calcularon los volúmenes tumorales (VT = [L x (W2)]/2) y se representaron gráficamente +/-SEM. Se calculó el porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral mediante el cálculo del área bajo la curva (ABC) de cada grupo de tratamiento respecto al control de vehículo. Se llevaron a cabo pruebas t de Student con los datos del día 21 para determinar la significancia a partir del valor de p.

La figura 4 muestra la combinación de GDC-0941 y GDC-0973 en (A) el modelo de xenoinjerto FaDu (carcinoma de células escamosas hipofaríngeo). (A) A continuación se inició el tratamiento administrando vehículo (círculos blancos), GDC-0941 (100 mg/kg, QD, PO; triángulos negros), GDC-973 (5 mg/kg, QD, PO; cuadrados negros) o

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incrementar la tasa de respuesta tumoral inicial en tumores controlados por múltiples sucesos oncogénicos, así como de reducir las tasas de resistencia adquirida que podrían producirse con cualquiera de los agentes por sí solos. Lo anterior se debe a la inhibición de las rutas activadoras compensatorias, que entonces prolongarían la actividad de la combinación respecto a la actividad observada con cualquiera de los agentes por sí solo. La activación de la ruta de PI3K-AKT se ha relacionado con varios tipos de cáncer (Ward et al., Chem. Biol. 10:207-13, 2003; Cantley, en: The Harvey Lectures, Series 100, 2004-2005. Hoboken: John Wiley and Sons Inc., 2006:103-22). En los tumores comúnmente se encuentran mutaciones activadoras y transformantes en p110α, subunidad de PI3K (Bachman et al., Cancer Biol. Ther. 3:772-5, 2004; Samuels et al., Science 304:554, 2004; Karakas et al., Br. J. Cancer 94:455-9, 2006). Además, la ruta se encuentra activada en muchos tipos de cáncer mediante la señalización de receptor de tirosina quinasa, mutaciones RAS o la pérdida de la fosfatasa PTEN (Cantley, Science 296:1655-7, 2002).

La utilización como diana de cualquiera de dichas rutas individualmente puede atenuar la señalización y se ha demostrado que resulta eficaz en algunos modelos animales (Folkes et al., J. Med. Chem. 51:5522-32, 2008; Hoeflich et al., Clin. Cancer Res. 15(14):4649-4664, 2009). Sin embargo, en muchos tumores, la proliferación y supervivencia celulares están controladas por múltiples rutas efectoras, tales como en tumores con la activación concurrente de las rutas RAS y PI3K, tal como se observa con frecuencia en el melanoma, el cáncer de pulmón y el cáncer colorrectal. En estos casos, la utilización como diana de ambas rutas no clínicamente se ha demostrado que resulta significativamente más eficaz que la utilización como diana de una sola de las rutas. Por ejemplo, los inhibidores de MEK y PI3K han demostrado una eficacia en combinación mejorada en modelos de ratón mutante KRAS de cáncer de pulmón o de cáncer de mama en comparación con los agentes individuales (Engelman et al., Nat. Med. 14:1351-6, 2008; Hoeflich et al., Clin. Cancer Res. 15(14):4649-4664, 2009). En la presente memoria y en el documento nº US2009/0098135 los datos no clínicos demuestran la eficacia de la combinación in vitro e in vivo de un inhibidor de MEK y un inhibidor de PI3K. Los modelos no clínicos sugieren que la inhibición de tanto la ruta de PI3K como la de MEK resulta en una eficacia mejorada, en particular en los genotipos mutantes RAF y RAS. Por lo tanto, una combinación de inhibidor de MEK (tal como GDC-0973) y de PI3K (tal como GDC-0941) resulta particularmente beneficiosa en pacientes mutantes RAS/RAF con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos.

La solicitud se refiere a métodos de tratamiento de un paciente con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos utilizando 4-(2-(1H-indazol-4-il)-6-((4-(metilsulfonil)piperazín-1-il)metil)tieno[3,2-d]-pirimidín-4il)morfolina (I), también conocida como GDC-0941 (documentos nº US 2008/0076768 y nº WO 2006/046031), que inhibe PI3K, en combinacióncon un inhibidor de MEK indicado en el documento nº US2009/0156576.

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Puede prepararse GDC-0941 siguiendo los métodos indicados en los documentos nº US 2008/0076768, nº US2008/0207609, nº US2008/0207611 y nº US2009/0131429.

El inhibidor de MEK útil en combinación con GDC-0941, un inhibidor de PI3K, para la utilización en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos, tal como se indica en la presente memoria, incluyendo GDC-0973/XL-518 (III), se lista posteriormente, en la Tabla 1. Los inhibidores de MEK de la Tabla 1, incluyendo GDC-0973/XL-518, pueden prepararse siguiendo los métodos indicados en el documento nº US2009/0156576.

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En una realización de la solicitud se proporciona un método de tratamiento de un paciente con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos utilizando 4-(2-(1H-indazol-4-il)-6-((4-(metilsulfonil)piperazín-1il)metil)tieno[3,2-d]-pirimidín-4-il)morfolina (I), también conocida como GDC-0941, un inhibidor de PI3K, en combinación con un inhibidor de MEK indicado en la presente memoria.

En otra realización de la presente solicitud se proporciona un método de tratamiento de un paciente con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que comprende administrar en dicho paciente concurrentemente, GDC-0941 en combinación con un inhibidor de MEK seleccionado de la Tabla 1, incluyendo GDC-0973/XL-518.

Otra realización de la presente solicitud se refiere a un método de tratamiento de un paciente con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que comprende administrar en dicho paciente concurrentemente, GDC-0941

(I) y GDC-0973/XL-518 (III)

En otra realización de la presente solicitud se proporciona un método de tratamiento de un paciente con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que comprende administra en dicho paciente concurrentemente, GDC0941 (I) en combinación con un inhibidor de MEK seleccionado de la Tabla 1, incluyendo GDC-0973/XL-518 (III), en el que dicho paciente se encuentra en un ciclo de 28 días en el que en dicho paciente se administra tanto GDC-0941 como un inhibidor de MEK seleccionado de la Tabla 1, incluyendo GDC-0973/XL-518 durante 21 días consecutivos y nada de GDC-0941 o un inhibidor de MEK seleccionado de la Tabla 1, incluyendo GDC-0973/XL-518 durante los siguientes 7 días consecutivos.

En otra realización de la presente solicitud se proporciona un método de tratamiento de un paciente con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que comprende administrar en dicho paciente concurrentemente, GDC-0941 en combinación con un inhibidor de MEK seleccionado de la Tabla 1, incluyendo GDC-0973/XL-518, en el que dicho paciente se encuentra en un ciclo de 28 días en el que en dicho paciente se administra tanto GDC-0941 como un inhibidor de MEK seleccionado de la Tabla 1, incluyendo GDC-0973/XL-518 durante 14 días consecutivos y nada de GDC-0941 o un inhibidor de MEK seleccionado de la Tabla 1, incluyendo GDC-0973/XL-518 durante los siguientes 14 días consecutivos.

En otra realización de la presente solicitud se proporciona un método de tratamiento de un paciente con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que comprende administrar en dicho paciente concurrentemente, GDC-0941 en combinación con un inhibidor de MEK seleccionado de la Tabla 1, incluyendo GDC-0973/XL-518, en el que dicho paciente se encuentra en un ciclo de 28 días en el que en dicho paciente se administra tanto GDC-0941 como un inhibidor de MEK seleccionado de la Tabla 1, incluyendo GDC-0973/XL-518 durante 21 días consecutivos y nada de GDC-0941 o un inhibidor de MEK seleccionado de la Tabla 1, incluyendo GDC-0973/XL-518 durante los siguientes 7 días consecutivos.

En otra realización de la presente solicitud se proporciona un método de tratamiento de un paciente con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que comprende administrar en dicho paciente concurrentemente, GDC-0941 y GDC-0973/XL-518, en el que dicho paciente se encuentra en un ciclo de 28 días en el que en dicho paciente se administra tanto GDC-0941 como GDC-0973/XL-518 durante 14 días consecutivos y nada de GDC-0941

o GDC-0973/XL-518 durante los siguientes 14 días consecutivos.

En otra realización de la presente solicitud se proporciona un método de tratamiento de un paciente con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que comprende administrar en dicho paciente concurrentemente, 80 mg, 100 mg, 130 mg o 180 mg de GDC-0941 en combinación con 20 mg, 40 mg o 60 mg de un inhibidor de MEK seleccionado de la Tabla 1, incluyendo GDC-0973/XL-518, en el que dicho paciente se encuentra en un ciclo de 28 días en el que en dicho paciente se administra tanto GDC-0941 como un inhibidor de MEK seleccionado de la Tabla 1, incluyendo GDC-0973/XL-518 durante 21 días consecutivos y nada de GDC-0941 o un inhibidor de MEK seleccionado de la Tabla 1, incluyendo GDC-0973/XL-518 durante los siguientes 7 días consecutivos.

En otra realización de la presente solicitud se proporciona un método de tratamiento de un paciente con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que comprende administrar en dicho paciente concurrentemente, 80 mg, 100 mg, 130 mg o 180 mg de GDC-0941 en combinación con 20 mg, 40 mg o 60 mg de un inhibidor de MEK seleccionado de la Tabla 1, incluyendo GDC-0973/XL-518, en el que dicho paciente se encuentra en un ciclo de 28 días en el que en dicho paciente se administra tanto GDC-0941 como un inhibidor de MEK seleccionado de la Tabla 1, incluyendo GDC-0973/XL-518 durante 14 días consecutivos y nada de GDC-0941 o un inhibidor de MEK seleccionado de la Tabla 1, incluyendo GDC-0973/XL-518 durante los siguientes 14 días consecutivos.

En otra realización de la presente solicitud se proporciona un método de tratamiento de un paciente con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que comprende administrar en dicho paciente concurrentemente 80 mg, 100 mg, 130 mg o 180 mg de GDC-0941 y 20 mg, 40 mg o 60 mg de GDC-0973/XL-518, en el que dicho

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paciente se encuentra en un ciclo de 28 días en el que en dicho paciente se administra tanto GDC-0941 como GDC0973/XL-518 durante 21 días consecutivos y nada de GDC-0941 o GDC-0973/XL-518 durante los siguientes 7 días consecutivos.

En otra realización de la presente solicitud se proporciona un método de tratamiento de un paciente con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que comprende administrar en dicho paciente concurrentemente 80 mg, 100 mg, 130 mg o 180 mg de GDC-0941 y 20 mg, 40 mg o 60 mg de GDC-0973/XL-518, en el que dicho paciente se encuentra en un ciclo de 28 días en el que en dicho paciente se administra tanto GDC-0941 como GDC0973/XL-518 durante 14 días consecutivos y nada de GDC-0941 o GDC-0973/XL-518 durante los siguientes 14 días consecutivos.

En otra realización de la presente solicitud se proporcionan métodos de tratamiento de un paciente con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos mutantes RAS/RAF utilizando 4-(2-(1H-indazol-4-il)-6-((4(metilsulfonil)piperazín-1-il)metil)tieno[3,2-d]-pirimidín-4-il)morfolina, también conocida como GDC-0941, un inhibidor de PI3K, en combinación con un inhibidor de MEK indicado en la presente memoria.

En otra realización de la presente solicitud se proporciona un método de tratamiento de un paciente con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos mutantes RAS/RAF que comprenden administrar en dicho paciente concurrentemente, GDC-0941 en combinación con un inhibidor de MEK seleccionado de la Tabla 1, incluyendo GDC-0973/XL-518.

En otra realización de la presente solicitud se proporciona un método de tratamiento de un paciente con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos mutantes RAS/RAF que comprende administrar en dicho paciente concurrentemente, GDC-0941 y GDC-0973/XL-518.

En otra realización de la presente solicitud se proporciona un método para el tratamiento de un paciente con un tumor sólido localmente avanzado o metastásico, que comprende administrar una combinación terapéutica, como formulación combinada o mediante alternancia, en un mamífero, en el que la combinación terapéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de I, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de III, en el que dichos tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos están sometidos a la regulación anormal de la ruta RAS/RAF/MEK/ERK.

En otra realización de la presente solicitud se proporciona un método para el tratamiento de un paciente con un tumor sólido localmente avanzado o metastásico, que comprende administrar una combinación terapéutica, como formulación combinada o mediante alternancia, en un mamífero, en el que la combinación terapéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de I, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de III, en el que dichos tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos expresan mutaciones de los genes RAS o RAF.

En otra realización de la presente solicitud se proporciona un método para el tratamiento de un paciente con un tumor sólido localmente avanzado o metastásico, que comprende administrar una combinación terapéutica, como formulación combinada o mediante alternancia, en un mamífero, en el que la combinación terapéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de I, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de III, en el que dichos tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos están sometidos a la regulación anormal de la ruta de señalización de PI3K.

En otra realización de la presente solicitud se proporciona un método para el tratamiento de un paciente con un tumor sólido localmente avanzado o metastásico, que comprende administrar una combinación terapéutica, como formulación combinada o mediante alternancia, en un mamífero, en el que la combinación terapéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de I, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de III, en el que dichos tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos sobreexpresan PI3K o Akt, por ejemplo en el que dichos tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos expresan mutaciones del gen PI3K o en el que dichos tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos muestran una pérdida de la fosfatasa supresora tumoral y el homólogo de tensina (PTEN).

En otra realización de la presente solicitud se proporciona un método para el tratamiento de un paciente con un tumor sólido localmente avanzado o metastásico, que comprende administrar una combinación terapéutica, como formulación combinada o mediante alternancia, en un mamífero, en el que la combinación terapéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de I, y

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concurrentemente 80 mg, 100 mg, 130 mg o 180 mg de GDC-0941 y 20 mg, 40 mg o 60 mg de GDC-0973/XL-518, en el que dicho paciente se encuentra en un ciclo de 28 días en el que en dicho paciente se administra tanto GDC0941 como GDC-0973/XL-518 durante 21 días consecutivos y nada de GDC-0941 o GDC-0973/XL-518 durante los siguientes 7 días consecutivos.

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En otra realización de la presente solicitud se proporciona un método de tratamiento de un paciente con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos mutantes RAS/RAF, que comprende administrar en dicho paciente concurrentemente 80 mg, 100 mg, 130 mg o 180 mg de GDC-0941 y 20 mg, 40 mg o 60 mg de GDC-0973/XL-518, en el que dicho paciente se encuentra en un ciclo de 28 días en el que en dicho paciente se administra tanto GDC

10 0941 como GDC-0973/XL-518 durante 14 días consecutivos y nada de GDC-0941 o GDC-0973/XL-518 durante los siguientes 14 días consecutivos.

En otro aspecto, entre los métodos de tratamiento de la invención se incluyen los que comprenden administrar GDC0941 y un inhibidor de MEK seleccionado de la Tabla 1, incluyendo GDC-0973/XL-518 en forma de diversas

15 farmacéuticamente aceptables y/o composiciones farmacéuticas.

El inhibidor de PI3K GDC-0941 (I) y los inhibidores de MEK indicados en la presente memoria, tales como los indicados en la Tabla 1, incluyendo GDC-0973/XL-518 (III) incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, metabolitos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

20 Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Tabla 1

Todos los compuestos, con la excepción del compuesto 28, son compuestos de referencia.

Comp. nº: Estructura

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El estado mutacional RAS/RAF en los pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos pueden determinarse a partir de muestras de tejido tumoral de los pacientes utilizando métodos conocidos de la técnica, por ejemplo para determinar la presencia o la ausencia de las mutaciones BRaf (por ejemplo BRafV600E), NRas o KRas

5 indicadas anteriormente.

El inhibidor de PI3K GDC-0941 y los inhibidores de MEK, incluyendo GDC-0973/XL518 de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas además de solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales commo el agua y el etanol, y se pretende que la invencion comprende formas tanto solvatadas como no solvatadas.

10 El inhibidor de PI3K GDC-0941 y los inhibidores de MEK, incluyendo GDC-0973/XL518, de la presente invención pueden existir también en diferentes formas tautoméricas, y la totalidad de dichas formas se encuentran comprendidas dentro del alcance de la invención. El término "tautómero" o la expresión "forma tautomérica" se refieren a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles a través de una barrera de baja

15 energía. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones mediante la migración de un protón, tal como isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Entre los tautómeros de valencia se incluyen las interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de enlace.

20 El inhibidor de PI3K GDC-0941 y los inhibidores de MEK, incluyendo GDC-0973/XL518, de la presente invención

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Combinación terapéutica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de I, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de III,

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para la utilización en el tratamiento de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos en un mamífero como10 formulación combinada o mediante alternancia.
2. Formulación terapéutica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de I, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de III,

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para la utilización en el tratamiento de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos en un mamífero como formulación combinada o mediante alternancia.

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3.

Formulación terapéutica para la utilización según la reivindicación 2, en la que en dicho paciente se administran concurrentemente 80 mg, 100 mg, 130 mg o 180 mg de I y 20 mg, 40 mg o 60 mg de III.
4.

Formulación terapéutica para la utilización según la reivindicación 2, en la que en dicho paciente se

25 administra un compuesto de fórmula I en combinación con un compuesto de fórmula III, en el que dicho paciente se encuentra en un ciclo de 28 días en el que en dicho paciente se administra tanto el compuesto de fórmula I como el compuesto de fórmula III durante 21 días consecutivos y ningún compuesto de fórmula I o III durante los siguientes 7 días consecutivos.

30 5. Formulación terapéutica para la utilización según la reivindicación 2, en la que en dicho paciente se administra un compuesto de fórmula I en combinación con un compuesto de fórmula III, en el que dicho paciente se encuentra en un ciclo de 28 días en el que en dicho paciente se administran ambos, el compuesto de fórmula I y el compuesto de fórmula III durante 14 días consecutivos y ningún compuesto de fórmula I o III durante los siguientes 14 días consecutivos.

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6. Utilización de un compuesto de fórmula I en combinación con un compuesto de fórmula III:

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40 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos.

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