ES2609912T3 - Compuestos de 2,6-dioxo, -2,3-dihidro-1h-purina útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con la actividad del canal trpa1 - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** donde R1 y R2 son cada uno independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por 1-4 R5; L es NR6C(O) o C(O)NR6, R3a es carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y R3b es un heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, estando cada uno opcionalmente sustituido por 1-4 R7; cada R5 es independientemente halo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, amido, mido alquilación, dialquilamido, tioil, sulfonilo, carbociclo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; cada R6 es independientemente H, C1-C6 alquilo, C1-C6 alquenilo, hidroxi C1-C6 alquilo, alcoxi C1-C6 alquilo, cianoalquilo, haloalquilo, arilalquilo, S(O)alquilo, acilo, amino, amidilo, S(O)2H, arilo, o alcoxiarilo; cada R7 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halo, hidroxilo, alcoxi, oxo, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido (por ejemplo, donde el nitrógeno de la amida está sustituido por un grupo de alquilo, o donde el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), alcoxilo de hidroxilo, alcoxi-C(O)OH, -C(O)Oalquilo, urea, sulfonilurea, acilo, nitro, o ciano, estando cada uno opcionalmente sustituido por 1-3 R8; cada R8 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halo, hidroxilo, alcoxi, oxo, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, C(O)OH, -C(O)O alquilo, tioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido (por ejemplo, donde el nitrógeno de la amida está sustituido por un grupo de alquilo, o donde el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), urea, sulfonilurea, acilo, nitro, ciano, carbociclo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; R9 es H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halo, C1-C6 haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido, urea, sulfonilurea, acilo, nitro, o ciano, estando cada uno opcionalmente sustituido por 1-3 R8; y m es 1, 2, 3, 4, 5, o 6.

Description

Reclamación de prioridad

[0001] Esta solicitud reivindica prioridad del documento USSN 60/945.840, presentado el 22 de junio de 2007 y el documento USSN 60/945.866, presentado el 22 de junio de 2007

Fondo

[0002] Una variedad de proteínas de los canales de iones existe para mediar en el flujo de iones a través de membranas celulares. La expresión y función apropiadas de las proteínas del canal iónico son esenciales para el mantenimiento de la función celular, la comunicación intracelular y similares. Numerosas enfermedades son el resultado de una regulación errónea del potencial de la membrana o manipulación aberrante del calcio. Dada la importancia central de los canales iónicos en la modulación del potencial de membrana y el flujo iónico en las células, la identificación de agentes que pueden promover o inhibir canales iónicos particulares son de gran interés como herramientas de investigación y como posibles agentes terapéuticos.

D9 se refiere a métodos para la modulación de actividades de canal iónico nocivo TRPAI y métodos para el cribado de moduladores de TRPAI.

D13 se refiere a compuestos y métodos para tratar dolor, incontinencia y otras condiciones.

Resumen de la invención

[0003] La invención se define por las reivindicaciones. Todos los compuestos, realizaciones o ejemplos que no quepan dentro del alcance de las reivindicaciones no forman parte de la invención y se describen en la presente memoria sólo como referencia. La presente invención proporciona métodos y composiciones para tratar o prevenir condiciones tales como dolor modulando la actividad del canal TRPA1. Los compuestos descritos en el presente documento modulan la función de TRPA1 inhibiendo un flujo de iones mediado por TRPA1 o inhibiendo la corriente hacia adentro, la corriente externa o ambas corrientes mediadas por TRPA1. La inhibición de una corriente particular es la capacidad de inhibir o reducir dicha corriente (por ejemplo, hacia dentro y/o hacia fuera) en un ensayo in vitro o in vivo. Los siguientes artículos son ejemplares del estado de la técnica con respecto a la estructura y función de TRPA1 (Jordt et al (2004) Nature 427:260-265, Bautista et al., (2005) PNAS: 102 (34):12248-12252).

[0004] Un aspecto de la presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir una condición que implica la activación de TRPA1 o para la cual una actividad reducida de TRPA1 puede reducir la gravedad mediante la administración de un antagonista de TRPA1 que inhibe corriente mediada por TRPA1 y/o flujo de iones mediado por TRPA1. Se describe en más detalle abajo los antagonistas de TRPA1 que han medido IC50 para la inhibición de TRPA1 de 10 micromolares o menos, 5 micromolares o menos, 2 micromolares o menos, 1 micromolar o menos, 500 nanomolares o menos, 200 nanomolares o menos, 100 nanomolares o menos, e incluso 10 nanomolares o menos. En ciertas realizaciones, el antagonista TRPA1 inhibe una o ambas de las corrientes mediadas por TRPA1 hacia el interior y hacia el exterior con una CI50 de 1 micromolar o menos, y más preferiblemente con una CI50 de 500 nanomolares o menos, 200 nanomolares o menos, 100 nanomolares o menos, 25 nanomolares o menos e incluso 10 nanomolares o menos. En ciertas realizaciones, el antagonista de TRPA1 inhibe al menos el 95% de la corriente mediada por TRPA1 o flujo de iones mediado por TRPA1 cuando se administra a 5 micromolares o menos, e incluso más preferiblemente a 1 micromolar o menos.

[0005] En ciertas realizaciones, los antagonistas TRPA1 sujetos inhiben TRPA1 con una CI50 al menos un orden de magnitud más bajo que su CI50 para la inhibición de una o más de TRPV5, TRPV6, NaV 1,2, TRPV1, uniporter mitocondrial y actividades de canal hERG, e incluso más preferiblemente dos o incluso tres órdenes de magnitud más bajos.

[0006] En ciertas realizaciones, los antagonistas TRPA1 sujetos son al menos 10, 20, 30, 40, o 50 veces selectivos para inhibir la actividad TRPA1 respecto a una o más de TRPV5, TRPV6, NaV 1,2, TRPV1, uniporter mitocondrial, o actividades de canal hERG. En otras palabras, el antagonista inhibe la actividad de TRPA1 (una o más funciones de TRPA1) 10, 20, 30, 40, o 50 veces más potentemente que uno o más de los canales anteriores.

[0007] En ciertas realizaciones, los antagonistas TRPA1 sujetos inhiben TRPA1 con una CI50 al menos un orden de magnitud más potente que su Ki para el receptor de AMPA. En ciertas otras realizaciones, los antagonistas TRPA1 sujetos inhiben TRPA1 con una CI50 al menos dos órdenes de magnitud, o incluso tres órdenes de magnitud, o cuatro órdenes de magnitud más potente que su Ki para el receptor de AMPA. En ciertas realizaciones, los antagonistas de TRPA1 en cuestión no se unen apreciablemente al receptor de AMPA. En otras palabras, los

antagonistas sujetos inhiben TRPA1 con una CI50 particular, y, cuando se administra por vía de esa concentración, el antagonista no une apreciablemente el receptor AMPA (por ejemplo, une específicamente y apreciablemente el receptor AMPA). En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención inhiben una corriente mediada por TRPA1 con una CI50 que es más potente que su Ki para el receptor de AMPA. En tales realizaciones, la capacidad de los inhibidores de TRPA1 en cuestión para disminuir el dolor sería, por tanto, independiente de la unión y la modulación del receptor de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilo-4-isoxazolpropiónico (AMPA) que ha sido implicado en recepción del dolor neuropático.

[0008] En ciertas realizaciones, los antagonistas TRPA1 inhiben TRPA1 con una CI50 al menos un orden de magnitud más baja que su CI50 para la inhibición de TRPV1, y aún más preferiblemente dos o incluso tres órdenes de magnitud inferiores. En ciertas formas de realización, los antagonistas TRPA1 sujetos se pueden seleccionar para la selectividad para TRPA1 frente a TRPV1 en base a tener CI50 para la inhibición de TRPV1 mayor que 10 micromolares.

[0009] En ciertas realizaciones, los antagonistas TRPA1 inhiben una o más de TRPV2, TRPV4, TRPV3 y/o TRPM8 con una CI50 de 10 micromolares o menos.

[0010] En ciertas realizaciones, el antagonista TRPA1 tiene un índice terapéutico (TI) para el tratamiento de la condición con el compuesto de 10 o mayor, e incluso más preferiblemente tiene una T.I. de al menos 25, 50 o incluso 100.

[0011] En realizaciones preferidas, el inhibidor de TRPA1 tiene una CI50 para la inhibición TRPA1 que, a esa concentración, no causa el alargamiento del intervalo QT en el paciente ni altera la regulación de temperatura en el paciente.

[0012] En ciertas realizaciones, el inhibidor de TRPA1 se usa para tratar o mejorar el dolor. Las clases ejemplares de dolor que pueden tratarse usando un inhibidor de TRPA1 incluyen, pero no se limitan a, dolor nociceptivo, dolor inflamatorio y dolor neuropático. El dolor que puede ser tratado con un inhibidor de TRPA1 puede ser crónico o agudo.

[0013] En ciertas realizaciones, el inhibidor de TRPA1 se usa para tratar o mejorar los síntomas de la incontinencia.

[0014] En ciertas realizaciones, el inhibidor de TRPA1 es no narcótico y tiene pocos efectos secundarios narcóticos

o ninguno de ellos. En ciertas otras realizaciones, el inhibidor de TRPA1 puede usarse para tratar o aliviar el dolor con menos efectos secundarios que los analgésicos narcóticos. Ejemplos de efectos secundarios que pueden estar sustancialmente ausentes en las dosificaciones eficaces de los inhibidores de TRPV3 incluyen uno o más de exoftalmos, catalepsia, disrupción de la motilidad intestinal e inhibición de la sensibilidad en áreas no lesionadas del cuerpo.

[0015] En ciertas realizaciones, un inhibidor de TRPA1 utilizado en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades

o indicaciones descritas en este documento tiene una o más de las características estructurales o funcionales descritas en este documento.

[0016] Se describe aquí un compuesto de fórmula (I),

donde,

R1 y R2 son cada uno independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido poR1-4 R5; L es NR6SO2, SO2NR6, C(O)NR6, NR6C(O), OC(O)NR6, NR6C(O)O, NR6C(O)NR6, S, S(O), S(O)2, NR6, CH2, O, C(O), C(O)NS(O)2, S(O)2NC(O), heteroarilo, o ciclilo ;

R3 es ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-4 R7; cada R5 es independientemente halo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, amido, alquilamido, dialquilamido, tioil, sulfonilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; cada R6 es independientemente H, C1-C6 alquilo, C1-C6 alquenilo, hidroxi C1-C6 alquilo, alcoxiC1-C6 alquilo, cianoalquilo, haloalquilo, arilalquilo, S(O) alquilo, acilo, amino, amidilo, o S(O)2H, arilo, alcoxiarilo; cada R7 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, amino, akilamino, dialquilamilo, tioilo, alquiltioilo, sulfonilo, sulfonamidilo (por ejemplo, cuando el nitrógeno de la sulfonamida está sustituido por un alquilo o cuando el nitrógeno de la sulfonamida junto con dos carbonos a los que está unido forma un anillo), amido (por ejemplo, cuando el nitrógeno de la amida está sustituido por un alquilo, o donde el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), urea, sulfonilurea, acilo, -C(O)Arilo, NHC(O)Arilo, -C(O)NHarilo, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo, nitro, ciano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 3 R8; cada R8 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, halo, C1-C6 haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido (por ejemplo, cuando el nitrógeno de la amida está sustituido por un alquilo, o donde el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), C(O)OH, -C(O)Oalquilo, urea, sulfonilurea acilo, nitro, ciano, ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; opcionalmente sustituido por 1 a 3 C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, o halo; R9 es independientemente H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, halo, C1-C6 haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido, urea, sulfonilurea, acilo, nitro, ciano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 3 R8; Cada m y n son independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6.

[0017] En algunas realizaciones, cuando L es heteroarilo o ciclopropilo, n es al menos 1.

[0018] En algunas realizaciones, R1 es C1-C6 alquilo, por ejemplo, metilo.

[0019] En algunas realizaciones, R1 además está sustituido por una amina de dialquilo, por ejemplo, una amina de dimetilo.

[0020] En algunas formas de realización, en las que R1 es

[0021] En algunas realizaciones, R1 es C1-C6 alquilo sustituido por heterociclilo, por ejemplo, un nitrógeno que contiene heterociclilo tal como morfolinilo.

[0022] En algunas realizaciones, R2 es C1-C6 alquilo, por ejemplo, metilo. [0023] En algunas realizaciones, R2 además está sustituido por una amina de dialquilo, por ejemplo, una amina de dimetilo.

[0024] En algunas realizaciones, donde R2 es

[0025] En algunas realizaciones, R2 es C1-C6 alquilo sustituido por heterociclilo, por ejemplo, un nitrógeno que contiene heterociclilo tal como morfolinilo.

[0026] En algunas formas de realización, tanto R1 como R2 son C1-C6 alquilo, por ejemplo, tanto R1 como R2 son metilo.

[0027] En algunas realizaciones, R3 es monocíclico, por ejemplo un ciclilo monocíclico, un arilo monocíclico, un heterociclilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico.

[0028] En algunas realizaciones, R3 es arilo, por ejemplo, fenilo.

[0029] En algunas realizaciones, R3 es fenilo sustituido por 1-3 R7. En algunas formas de realización, R7 es Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, al menos 1 R7 se coloca en la posición para. [0030] En algunas realizaciones, R3 es fenilo sustituido por 1 R7. En algunas formas de realización, R7 es Me, OMe,

o halo. En algunas realizaciones, R7 se coloca en la posición para, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo, por ejemplo, R7 es metilo.

[0031] En algunas realizaciones, R3 es

[0032] En algunas realizaciones, R3 es heterociclilo, por ejemplo, un heterociclilo que contiene nitrógeno y/o un heterociclilo de 5 miembros. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-3 R7. En algunas realizaciones, al menos 1 R7 se encuentra en la posición 3 del anillo de 5 miembros. En algunas formas de realización, R7 es Me,

25 OMe, o halo.

[0033] En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1 R7, por ejemplo, Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, R7 se encuentra en la posición 3 del anillo de 5 miembros, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo.

[0034] En algunas realizaciones, R3 es un heterociclilo de 6 miembros, por ejemplo, R3 es

En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-4 R7.

[0035] En algunas realizaciones, R3 es heteroarilo, por ejemplo, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, por ejemplo, un

45 heteroarilo de 5 miembros. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-3 R7, por ejemplo, Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, al menos 1 R7 se encuentra en la posición 3 del anillo de 5 miembros, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1 R7, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, R7 está en la posición 3 del anillo de 5 miembros, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, R7 está en la posición 4 del anillo de 5 miembros, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo.

[0036] En algunas realizaciones, R3 es un heteroarilo que contiene nitrógeno, por ejemplo,

En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 miembros está sustituido por al menos 1 R7 (por ejemplo, uno o dos), por ejemplo, está en la posición 3 o 4 del anillo de 5 miembros.

[0037] En algunas realizaciones, R3 es un heteroarilo de 6 miembros, por ejemplo, sustituido por 1-3 R7 tal como Me,

65 OMe, o halo. En algunas realizaciones, al menos 1 R7 se coloca en la posición para, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1 R7, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo. En

algunas realizaciones, R7 se coloca en la posición para, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo. [0038] En algunas realizaciones, R3 es un 6 miembros, heteroarilo que contiene nitrógeno

[0039] En algunas realizaciones, R3 es

En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-4 R7.

[0040] En algunas realizaciones, R3 es un heteroarilo de 6 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno, por ejemplo,

En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-3 R7.

[0041] En algunas realizaciones, R3 es un heteroarilo o heterociclilo que tiene dos anillos fusionados. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-4 R7. [0042] En algunas realizaciones, R3 es un heteroarilo o heterociclilo que tiene tres anillos fusionados. En algunas

realizaciones, R3 está sustituido por 1-4 R7. [0043] En algunas realizaciones, cada R7 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioilo, sulfonilo, sulfonamidilo, amido (por ejemplo, cuando el nitrógeno de la amida está sustituido por un alquilo, o donde el nitrógeno de la amida

junto con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), urea, sulfonilurea, nitro, ciano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 3 R8; [0044] En algunas realizaciones, L es L es NR6SO2, SO2 NR6, C(O)NR6, NR6C ( O), OC(O)NR6, NR6C(O)O,

NR6C(O)NR6, S, S(O), S(O)2, C(O)NS(O)2, S(O)2 NC(O), heteroarilo, o ciclilo.

[0045] En algunas realizaciones, L es L es NR6SO2, SO2 NR6OC(O)NR6, NR6C(O)O, NR6C(O)NR6, S, S(O), S(O)2, C(O)NS(O)2, S(O)2NC(O), heteroarilo o ciclilo. [0046] En algunas realizaciones, L es NR6SO2 o SO2 NR6, OC(O)NR6, NR6C(O)O, NR6C(O)NR6. En algunas

realizaciones, R6 es H. [0047] En algunas realizaciones, L es OC(O)NR6 o NR6C(O)O. En algunas realizaciones, R6 es H. [0048] En algunas realizaciones, L es NR6C(O)NR6. En algunas realizaciones, R6 es H. [0049] En algunas realizaciones, L es ciclilo o heterociclilo, por ejemplo, ciclopropilo. [0050] En algunas realizaciones, L es C(O). [0051] En algunas realizaciones, R9 es H. [0052] En algunas realizaciones, R9 es halo, por ejemplo, cloro. [0053] En algunas realizaciones, m es 1. [0054] En algunas realizaciones, n es 2.

[0055] En algunas realizaciones, m es 1 y n es 2. [0056] En algunas realizaciones, n es 0. [0057] En algunas realizaciones, m es 1 y n es 0. [0058] En algunas realizaciones, m+n ≤ 6. [0059] En algunas realizaciones, el compuesto tiene una de las fórmulas siguientes:

[0060] En un aspecto, el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia)

donde,

R1 y R2 son cada uno independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-4 R5; L es NR6C(O) o C(O)NR6; R3 es ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-4 R7; cada R5 es independientemente halo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, amido (por ejemplo, donde el nitrógeno de la amida está sustituido por un grupo alquilo, o donde el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los cuales se une, forma un anillo), alquilamido, dialquilamido, tioilo, sulfonilo, ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada R6 es independientemente H, C1-C6 alquilo, arilalquilo, S(O) alquilo, acetilo, o S(O)H; cada R7 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, amino, acilamino, dialquilamilo, tioilo, alquiltioilo, sulfonilo, sulfonamidilo, amido (por ejemplo, cuando el nitrógeno de la amida está sustituido por un alquilo o el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), urea, sulfonilurea, acilo, -C(O)Arilo, -NHC(O)Arilo, -C(O)NHarilo, nitro, ciano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 3 R8; cada R8 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, halo, C1-C6 haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido (por ejemplo, donde el nitrógeno de la amida está sustituido por un alquilo, o donde el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), urea, sulfonilurea acilo, nitro, ciano, ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; opcionalmente sustituido por 1 a 3 C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, o halo; cada R9 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, halo, C1-C6 haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido, urea, sulfonilurea, acilo, nitro, ciano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 3 R8; m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y

n es 2, 3, 4, 5 ó 6.

[0061] En algunas realizaciones, cuando m es 1, n es 2, L es C(O)NH, y R1 y R2 son ambos metilo, R3 no es fenilo. En algunas formas de realización, cuando L es NR6C(O), m es al menos 2. [0062] En algunas realizaciones, R1 es C1-C6 alquilo, por ejemplo, metilo. [0063] En algunas realizaciones, R1 que además está sustituido por una amina de dialquilo, por ejemplo, una amina

de dimetilo. [0064] En algunas formas de realización, en la que R1 es

[0065] En algunas realizaciones, R1 es C1-C6 alquilo sustituido por heterociclilo, por ejemplo, un nitrógeno que contiene heterociclilo tal como morfolinilo.

[0066] En algunas realizaciones, R2 es C1-C6 alquilo, por ejemplo, metilo. [0067] En algunas realizaciones, R2 además está sustituido por una amina de dialquilo, por ejemplo, una amina de dimetilo.

[0068] En algunas realizaciones, donde R2 es

[0069] En algunas realizaciones, R2 es C1-C6 alquilo sustituido por heterociclilo, por ejemplo, un nitrógeno que contiene heterociclilo tal como morfolinilo. [0070] En algunas formas de realización, tanto R1 como R2 son C1-C6 alquilo, por ejemplo, tanto R1 y R2 son metilo. [0071] En algunas realizaciones, R3 es monocíclico, por ejemplo un ciclilo monocíclico, un arilo monocíclico, un

heterociclilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico. 45 [0072] En algunas realizaciones, R3 es arilo, por ejemplo, fenilo.

[0073] En algunas realizaciones, R3 es fenilo sustituido por 1-3 R7. En algunas formas de realización, R7 es Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, al menos 1 R7 se coloca en la posición para. [0074] En algunas realizaciones, R3 es fenilo sustituido por 1 R7. En algunas formas de realización, R7 es Me, OMe,

o halo. En algunas realizaciones, R7 se coloca en la posición para, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo, por ejemplo, R7 es metilo.

[0075] En algunas realizaciones, R3 es 55

[0076] En algunas realizaciones, R3 es heterociclilo, por ejemplo, un heterociclilo que contiene nitrógeno y/o un 65 heterociclilo de 5 miembros. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-3 R7. En algunas realizaciones, al menos 1 R7 se encuentra en la posición 3 del anillo de 5 miembros. En algunas formas de realización, R7 es Me,

OMe, o halo. [0077] En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1 R7, por ejemplo, Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, R7 se encuentra en la posición 3 del anillo de 5 miembros, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo.

[0078] En algunas realizaciones, R3 es un heterociclilo de 6 miembros, por ejemplo, R3 es

15 En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-4 R7.

[0079] En algunas realizaciones, R3 es heteroarilo, por ejemplo, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, por ejemplo, un heteroarilo de 5 miembros. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-3 R7, por ejemplo, Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, al menos 1 R7 se encuentra en la posición 3 del anillo de 5 miembros, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1 R7, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, R7 se encuentra en la posición 3 del anillo de 5 miembros, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, R7 está en la posición 4 del anillo de 5 miembros, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo.

25 [0080] En algunas realizaciones, R3 es un heteroarilo que contiene nitrógeno, por ejemplo,

En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 miembros está sustituido por al menos 1 R7 (por ejemplo, uno o dos), por ejemplo, en la posición 3 o 4 del anillo de 5 miembros.

[0081] En algunas realizaciones, R3 es un heteroarilo de 6 miembros, por ejemplo, sustituido por 1-3 R7 tal como Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, al menos 1 R7 se coloca en la posición para, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1 R7, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, R7 se coloca en la posición para, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo.

[0082] En algunas realizaciones, R3 es

En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-4 R7.

55 [0083] En algunas realizaciones, R3 es un heteroarilo de 6 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno, por ejemplo,

65 En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-3 R7.

[0084] En algunas realizaciones, R3 es un heteroarilo o heterociclilo que tiene dos anillos fusionados. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-4 R7. En algunas realizaciones, R3 es un heteroarilo o heterociclilo que tiene tres anillos fusionados. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-4 R7.

5 [0085] En algunas realizaciones, cada R7 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioilo, sulfonilo, sulfonamidilo, amido (por ejemplo, cuando el nitrógeno de la amida está sustituido por un alquilo, o donde el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), urea, sulfonilurea, nitro, ciano, cada uno de los cuales está sustituido independientemente con 1-3 R8.

[0086] En algunas realizaciones, L es C(O)NR6. [0087] En algunas realizaciones, L es NR6C(O).

15 [0088] En algunas realizaciones, R9 es H. [0089] En algunas realizaciones, R9 es halo, por ejemplo, cloro. [0090] En algunas realizaciones, m es 1. [0091] En algunas realizaciones, n es 2. [0092] En algunas realizaciones, m es 1 y n es 2.

25 [0093] En algunas realizaciones, n es 0. [0094] En algunas realizaciones, m es 1 y n es 0. [0095] En algunas realizaciones, m+n ≤ 6. [0096] En algunas realizaciones preferidas, el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia')

[0097] También se describe aquí un compuesto de fórmula (Ib)

donde,

65 R1 y R2 son cada uno independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-4 R5; L es NR6C(O)O C(O)NR6; R3 es ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,

cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-4 R7; cada R5 es independientemente halo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, amido (por ejemplo, donde el nitrógeno de la amida está sustituido por un grupo alquilo, o donde el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los cuales Se une, forma un anillo), alquilamido, dialquilamido, tioilo, sulfonilo, ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada R6 es independientemente H, C1-C6 alquilo, alquilo arilalquilo, S(O), acetilo, o S(O)H; cada R7 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, halo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino, dialquilamino, Tioilo, alquiltioilo, sulfonilo, sulfonamidilo, amido (por ejemplo, cuando el nitrógeno de la amida está sustituido por un alquilo, o donde el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los que está unido), urea, sulfonilurea, acilo, -C(O)Arilo,NHC(O)Arilo, -C(O)NHarilo, nitro, ciano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 3 R8; cada R8 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, halo, C1-C6 haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, Sulfonil, sulfonamidilo, amido (por ejemplo, donde el nitrógeno de la amida está sustituido por un alquilo, o donde el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), urea, sulfonilurea, acilo, nitro, Ciano, ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; opcionalmente sustituido por 1 a 3 C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, o halo; cada R9 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, halo, C1-C6 haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido, urea, sulfonilurea, acilo, nitro, ciano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 3 R8; Cada R8 es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo, C1-C6 haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, dialquilamino, tioilo, sulfonilo, sulfonamidilo, amido (por ejemplo, donde el nitrógeno de la amida está sustituido por un alquilo, o donde el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), urea, sulfonilurea, acilo, nitro, ciano, cíclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; opcionalmente sustituido por 1-3 C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, o halo; Cada R9 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, alquinilo C2-C6, halo, haloalquilo C1-C6, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, amino, acilamino, dialquilamino, tioilo, alquiltioilo, sulfonilo, sulfonamidilo, amido, urea, sulfonilurea, acilo, nitro, ciano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-3 R8; m es 0, 1, 2, 3, 4,5 ó 6.

[0098] En algunas realizaciones, cuando L es NR6C(O), m es al menos 2.

[0099] En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6, por ejemplo, metilo.

[0100] En algunas realizaciones, R1 está además sustituido por una dialquilamina, por ejemplo, una dimetilamina

[0101] En algunas realizaciones, donde R1 es

[0102] En algunas realizaciones, R1 es C1-C6 alquilo sustituido por heterociclilo, por ejemplo, un nitrógeno que contiene heterociclilo tal como morfolinilo.

[0103] En algunas realizaciones, R2 es C1-C6 alquilo, por ejemplo, metilo. [0104] En algunas realizaciones, R2 que además está sustituido por una amina de dialquilo, por ejemplo, una amina de dimetilo.

[0105] En algunas realizaciones, donde R2 es

[0106] En algunas realizaciones, R2 es C1-C6 alquilo sustituido por heterociclilo, por ejemplo, un nitrógeno que contiene heterociclilo tal como morfolinilo.

[0107] En algunas formas de realización, tanto R1 como R2 son C1-C6 alquilo, por ejemplo, tanto R1 como R2 son metilo.

[0108] En algunas realizaciones, R3 es monocíclico, por ejemplo un ciclilo monocíclico, un arilo monocíclico, un heterociclilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico.

[0109] En algunas realizaciones, R3 es arilo, por ejemplo, fenilo. 5

[0110] En algunas realizaciones, R3 es fenilo sustituido por 1-3 R7. En algunas formas de realización, R7 es Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, al menos 1 R7 se coloca en la posición para.

[0111] En algunas realizaciones, R3 es fenilo sustituido por 1 R7. En algunas formas de realización, R7 es Me, OMe,

o halo. En algunas realizaciones, R7 se coloca en la posición para, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo, por ejemplo, R7 es metilo.

[0112] En algunas realizaciones, R3 es

25 [0113] En algunas realizaciones, R3 es heterociclilo, por ejemplo, un heterociclilo que contiene nitrógeno y/o un heterociclilo de 5 miembros. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-3 R7. En algunas realizaciones, al menos 1 R7 se encuentra en la posición 3 del anillo de 5 miembros. En algunas formas de realización, R7 es Me, OMe, o halo.

[0114] En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1 R7, por ejemplo, Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, R7 se encuentra en la posición 3 del anillo de 5 miembros, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo.

35 [0115] En algunas realizaciones, R3 es un heterociclilo de 6 miembros, por ejemplo, R3 es

[0116] En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-4 R7.

45 [0117] En algunas realizaciones, R3 es heteroarilo, por ejemplo, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, por ejemplo, un heteroarilo de 5 miembros. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-3 R7, por ejemplo, Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, al menos 1 R7 se encuentra en la posición 3 del anillo de 5 miembros, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1 R7, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, R7 se encuentra en la posición 3 del anillo de 5 miembros, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, R7 está en la posición 4 del anillo de 5 miembros, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo.

[0118] En algunas realizaciones, R3 es un heteroarilo que contiene nitrógeno, por ejemplo, 55

[0119] En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 miembros está sustituido por al menos 1 R7 (por ejemplo, uno o dos), por ejemplo, en la posición 3 ó 4 del anillo de 5 miembros.

[0120] En algunas realizaciones, R3 es un heteroarilo de 6 miembros, por ejemplo, sustituido por 1-3 R7 tal como Me,

OMe, o halo. En algunas realizaciones, al menos 1 R7 se coloca en la posición para, por ejemplo, cuando R es Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1 R7, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, R7 se coloca en la posición para, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo.

[0121] En algunas realizaciones, R3 es

[0122] En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-4 R7.

[0123] En algunas realizaciones, R3 es un heteroarilo de 6 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno, por ejemplo,

25 [0124] En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-4 R7. [0125] En algunas realizaciones, R3 es un heteroarilo o heterociclilo que tiene dos anillos fusionados. En algunas

realizaciones, R3 es sustituido poR1-4 R7. En algunas realizaciones, R3 es un heteroarilo o heterociclilo que tiene tres anillos fusionados. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-4 R7. [0126] En algunas realizaciones, cada R7 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo,

halo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioilo, sulfonilo, sulfonamidilo, amido (por ejemplo, cuando el nitrógeno de la amida está sustituido por un alquilo, o donde el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), urea, sulfonilurea, nitro, ciano, cada uno de los cuales

35 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 R8. [0127] En algunas realizaciones, L es C(O)NR6. [0128] En algunas realizaciones, L es NR6C(O). [0129] En algunas realizaciones, R9 es H. [0130] En algunas realizaciones, R9 es halo, por ejemplo, cloro.

45 [0131] En algunas realizaciones, m es 1. [0132] También se describe en este documento un compuesto de fórmula (Ic)

donde,

65 R1 y R2 son cada uno independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-4 R5; L es NR6, CH2, o O; R3 es ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cada

uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-4 R7; cada R5 es independientemente halo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, amido (por ejemplo, donde el nitrógeno de la amida está sustituido por un grupo alquilo, o donde el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los cuales Se une, forma un anillo), alquilamido, dialquilamido, tioilo, sulfonilo, ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada R6 es independientemente H, C1-C6 alquilo, alquilo arilalquilo, S(O), acetilo, o S(O)H; cada R7 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 arilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido (por ejemplo, cuando el nitrógeno de la amida está sustituido por un grupo alquilo, alcoxi, ariloxilo, o donde el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), urea, sulfonilurea, acilo, nitro, ciano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 3 R8; cada R8 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, halo, C1-6 haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido (por ejemplo, cuando el nitrógeno de la amida está sustituido por un alquilo o el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), urea, acilo sulfonilurea, -C(O)Arilo, -NHC(O)Arilo, -C(O)NHarilo, nitro, ciano, ciclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; opcionalmente sustituido por 1 a 3 C1-C6 alquilo, C1-6 haloalquilo, o halo; cada R9 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, halo, C1-6 haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido, urea, sulfonilurea, acilo, nitro, ciano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 3 R8; m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;y n es 1, 2, 3, 4, 5, o 6. En algunas formas de realización, cuando L es CH2 y R3 es fenilo, m y n en conjunto no es igual a 2, 3 ó 4. En algunas realizaciones, cuando L es NR6, R3 no es fenilo no sustituido o fenilo sustituido por OMe o C1-C6 alquilo sustituido adicionalmente con C(O)Ar. En algunas formas de realización cuando L es NR6 u O, m es al menos 2.

[0133] En algunas realizaciones, R1 es C1-C6 alquilo, por ejemplo, metilo.

[0134] En algunas realizaciones, R1 está además sustituido por una dialquilamina, por ejemplo, una dimetilamina.

[0135] En algunas formas de realización, en la que R1 es

[0136] En algunas realizaciones, R1 es C1-C6 alquilo sustituido por heterociclilo, por ejemplo un heterociclilo tal como morfolinilo.

[0137] En algunas realizaciones, R2 es C1-C6 alquilo, por ejemplo, metilo. [0138] En algunas realizaciones, R2 está además sustituido por una amina de dialquilo, por ejemplo, una amina de dimetilo.

[0139] En algunas formas de realización, donde que R2 es

[0140] En algunas realizaciones, R2 es C1-C6 alquilo sustituido por heterociclilo, por ejemplo, un heterociclilo tal como morfolinilo.

[0141] En algunas formas de realización, tanto R1 como R2 son C1-C6 alquilo, por ejemplo, tanto R1 como R2 son metilo.

[0142] En algunas realizaciones, R3 Es monocíclico, por ejemplo un ciclilo monocíclico, un arilo monocíclico, un heterociclilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico.

[0143] En algunas realizaciones, R3 Es arilo, por ejemplo, fenilo.

[0144] En algunas realizaciones, R3 es fenilo sustituido por 1-3 R7. En algunas realizaciones, R7 Es Me, OMe o halo. En algunas formas de realización, al menos 1 R7 Se coloca en la posición para.

[0145] En algunas realizaciones, R3 es fenilo sustituido por 1 R7 . En algunas realizaciones, R7 Es Me, OMe o halo. En algunas realizaciones, R7 se coloca en la posición para, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe, o halo, por ejemplo, R7 Es metilo.

[0146] En algunas realizaciones, R3 es

[0147] En algunas realizaciones, R3 es heterociclilo, por ejemplo, un heterociclilo que contiene nitrógeno y/o un heterociclilo de 5 miembros. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-3 R7. En algunas realizaciones, al menos 1 R7 está en la posición 3 del anillo de 5 miembros. En algunas realizaciones, R7 Es Me, OMe o halo.

25 [0148] En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1 R7. por ejemplo, Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, R7 está en la posición 3 del anillo de 5 miembros, por ejemplo, cuando R7 Es Me, OMe o halo.

[0149] En algunas realizaciones, R3 es un heterociclilo 6 miembros, por ejemplo, R3 es

[0150] En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-4 R7 .

[0151] En algunas realizaciones, R3 es heteroarilo, por ejemplo, un heteroarilo de 5 o 6 miembros, por ejemplo, un heteroarilo 5 miembros. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-3 R7, por ejemplo, Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, al menos 1 R7 está en la posición 3 del anillo de 5 miembros, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe o halo. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1 R7, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe o halo. En algunas realizaciones, R7 está en la posición 3 del anillo de 5 miembros, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe o halo. En algunas realizaciones, R7 está en la posición 4 del anillo de 5 miembros, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe o

45 halo.

[0152] En algunas realizaciones, R3 es un nitrógeno que contiene heteroarilo, por ejemplo,

[0153] En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 miembros está sustituido por al menos 1 R7 (Por ejemplo, uno o dos), por ejemplo, en la posición 3 ó 4 del anillo de 5 miembros.

[0154] En algunas realizaciones, R3 es un heteroarilo de 6 miembros, por ejemplo, sustituido por 1-3 R7 tal como Me, OMe o halo. En algunas realizaciones, al menos 1 R7 se coloca en la posición para, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe o halo. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1 R7, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe o halo. En algunas realizaciones, R7 se coloca en la posición para, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe o halo.

[0155] En algunas realizaciones, R3 es 65

[0156] En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-4 R7 . [0157] En algunas realizaciones, R3 es un heteroarilo de 6 miembros que contiene 2 nitrógenos, por ejemplo,

En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-3 R7. En algunas realizaciones, R3 es un heteroarilo o heterociclilo que tiene dos anillos fusionados. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-4 R7. En algunas realizaciones, R3 es un heteroarilo o heterociclilo que tiene tres anillos fusionados. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1-4 R7.

25 [0158] En algunas realizaciones, cada R7 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido (por ejemplo, donde el nitrógeno del amida está sustituido por un grupo alquilo, o donde el nitrógeno de la amida junto con dos átomos de carbono a los que está unido, forma un anillo), urea, sulfonilurea, acilo, nitro, ciano, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido por 1 a 3 R8;

[0159] En algunas formas de realización, L es NR6. [0160] En algunas realizaciones, L es O.

35 [0161] En algunas formas de realización, L es CH2 . [0162] En algunas realizaciones, R9 es H. [0163] En algunas realizaciones, R9 es halo, por ejemplo, cloro. [0164] En algunas realizaciones, m es 1. [0165] En algunas realizaciones, n es 2.

45 [0166] En algunas realizaciones, m es 1 y n es 2. [0167] En algunas realizaciones, n es 0. [0168] En algunas realizaciones, m es 1 y n es 0. [0169] En un aspecto, la invención presenta un compuesto de fórmula (Id)

[0170] Fórmula (Id) donde

R3 es un heteroarilo de 3 miembros fusionado por anillo, opcionalmente sustituido por 1-4 R8; cada R7 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 Alquinilo, cíclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino,

5 dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido (por ejemplo, cuando el nitrógeno de la amida está sustituido por un alquilo, el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), urea, sulfonilurea, ac ilo, nitro, ciano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-3 R8; cada R8 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, halo, C1-6 haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido (por ejemplo, cuando el nitrógeno

10 de la amida está sustituido por un alquilo o el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), urea, acilo de sulfonilurea, -C(O)arilo, -NHC(O)arilo, -C(O)NHarilo, nitro, ciano, ciclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; opcionalmente sustituido por 1-3 C1-C6 alquilo, C1-6 haloalquilo, o halo; R9 es independientemente H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, halo, C1-6 haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido, urea, sulfonilurea,

15 acilo, nitro, ciano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-3 R8.

[0171] En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 0, 1 o 3 R7, siendo cada uno de los cuales independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halo, hidroxilo, alcoxi, acilo, nitro, o ciano.

20 [0172] En un aspecto, la invención presenta un compuesto de fórmula (VIII),

donde,

R1 y R2 son cada uno independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, siendo cada uno de los cuales opcionalmente sustituido por 1-4 R5;

40 L es NR6C(O) O C(O)NR6, R3a es carbociclo, heterociclilo, arilo o heteroarilo y R3b es un heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-4 R7; cada R5 es halo independientemente, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, amido (por ejemplo, donde el nitrógeno de la amida está sustituido por un grupo alquilo, o donde el nitrógeno de la amida junto

45 con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), alquilamido, dialquilamido, tioil, sulfonilo, carbociclo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada R6 es independientemente H, C1-C6alquilo, C1-6 alquenilo, hidroxialquilo C1-C6alquilo, alcoxiC1-C6alquilo, cianoalquilo, haloalquilo, arilalquilo, S(O) alquilo, acilo, amino, amidilo, o S(O)2H, arilo, alcoxiarilo; cada R7 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, halo, hidroxilo, alcoxi, oxo, arilo,

50 heteroarilo, carbociclo heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido (por ejemplo, donde el nitrógeno de la amida está sustituido por un alquilo, o donde el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), hidroxilo alcoxilo, alcoxi -C(O)OH, -C(O)Oalquilo, urea, sulfonilurea, acilo, nitro, ciano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-3 R8;

55 cada R8 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 Alquinilo, halo, hidroxilo, alcoxi, oxo, ariloxi, amino, aquilamino, dialquilamino, C(O)OH, -C(O)Oalquilo, tioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido (por ejemplo, donde el nitrógeno de la amida está sustituido por un alquilo, o donde el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), urea, sulfonilurea, acilo, nitro, ciano, carbociclo heterociclilo, arilo o heteroarilo; R9 es H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, halo, C1-6 haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi,

60 amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido, urea, sulfonilurea, acilo, nitro, ciano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-3 R8; m es 1, 2, 3, 4, 5, o 6.

[0173] En algunas realizaciones, m es al menos 2 cuando L está conectado al carbono de metileno a través de un 65 heteroátomo.

[0174] En algunas realizaciones, R1 es C1-C6 alquilo, por ejemplo, metilo. [0175] En algunas realizaciones, R1 está además sustituido por una dialquilamina, por ejemplo, una dimetilamina. [0176] En algunas formas de realización, en la que R1 es

15 [0177] En algunas realizaciones, R1 es C1-C6 alquilo sustituido por heterociclilo, por ejemplo un heterociclilo tal como morfolinilo. [0179] En algunas realizaciones, R2 es C1-C6 alquilo, por ejemplo, metilo. 20 [0179] En algunas realizaciones, R2 está además sustituido por una amina de dialquilo, por ejemplo, una amina de dimetilo. [0180] En algunas formas de realización, donde R2 es

[0181] En algunas realizaciones, R2 es C1-C6 alquilo sustituido por heterociclilo, por ejemplo, un heterociclilo tal como morfolinilo.

[0182] En algunas realizaciones, R3a es monocíclico, por ejemplo un ciclilo monocíclico, un arilo monocíclico, un heterociclilo monocíclico o un heteroarilo monocíclico.

[0183] En algunas realizaciones, R3a es arilo, por ejemplo, fenilo. 40

[0184] En algunas realizaciones, R3a

En algunas realizaciones, R3a y/o R3b está sustituido por 1-4 R7.

[0185] En algunas realizaciones, R3a es heterociclilo, por ejemplo, un heterociclilo que contiene nitrógeno y/o un 55 heterociclilo de 5 miembros. En algunas realizaciones, al menos 1 R3b está en la posición 3 del anillo de 5 miembros.

[0186] En algunas realizaciones, R3a está sustituido por 1 R7, por ejemplo, Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, R7 está en una posición distinta de la posición 3 del anillo de 5 miembros, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe o halo.

60 [0187] En algunas formas de realización, R3a es un heterociclilo de 6 miembros, por ejemplo, R3 es

5 En algunas realizaciones, R3a y/o R3b está sustituido por 1-4 R7.

[0188] En algunas realizaciones, R3a es heteroarilo, por ejemplo, un heteroarilo de 5 o 6 miembros, por ejemplo, un heteroarilo de 5 miembros. En algunas formas de realización, R3a está sustituido por 1-3 R7, por ejemplo, Me, OMe, o halo. En algunas realizaciones, al menos 1 R7 está en la posición 2 ó 3 del anillo de 5 miembros, por ejemplo,

10 cuando R7 es Me, OMe o halo. En algunas realizaciones, R3 está sustituido por 1 R7, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe o halo. En algunas realizaciones, R7 está en la posición 2 ó 3 del anillo de 5 miembros, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe o halo. En algunas realizaciones, R7 está en la posición 4 del anillo de 5 miembros, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe o halo.

15 [0189] En algunas realizaciones, R3a es un heteroarilo que contiene nitrógeno, por ejemplo,

25 En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 miembros está sustituido por al menos un R7 (por ejemplo, uno o dos), por ejemplo, en la posición 3 o 4 del anillo de 5 miembros. En algunas realizaciones, R3a y/o R3b que además está sustituido por un carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo (por ejemplo, fenilo o tiofenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 R7). En algunas realizaciones, R3a es

40 [0190] En algunas realizaciones, R3a es un heteroarilo que contiene nitrógeno, por ejemplo,

50 En algunas realizaciones, R3a y/o R3b además está sustituido por 1-4 R7.

[0191] En algunas realizaciones, al menos un R7 es amino, alquilamino, dialquilamino o heterociclilo (por ejemplo, un heterociclilo que contiene nitrógeno tal como pirrolidina o piperidina). En algunas realizaciones, al menos 1 R7 se sitúa en la posición para del anillo de fenilo.

55 [0192] En algunas realizaciones, R3a es un heteroarilo de 6 miembros, por ejemplo, sustituido por 1-3 R7 tal como Me, OMe o halo. En algunas realizaciones, al menos 1 R7 se coloca en la posición para, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe o halo. En algunas realizaciones, R3a está sustituido por 1 R7, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe o halo. En algunas realizaciones, R7 se coloca en la posición para, por ejemplo, cuando R7 es Me, OMe o halo.

60 [0193] En algunas realizaciones, R3a es

5

En algunas realizaciones, R3a está sustituido por 1-4 R7 .

10

[0194] En algunas realizaciones, R3a es un heteroarilo de 6 miembros que contiene 2 nitrógenos, por ejemplo,

En algunas realizaciones, R3a está sustituido por 1-4 R7.

20 [0195] En algunas realizaciones, R3a es un heteroarilo o heterociclilo que tiene dos anillos fusionados. En algunas realizaciones, R3a está sustituido por 1-4 R7. En algunas realizaciones, R3a es un heteroarilo o heterociclilo que tiene tres anillos fusionados. En algunas realizaciones, R3a está sustituido por 1-4 R7.

25 [0196] En algunas realizaciones, cada R7 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halo, hidroxilo, alcoxi, oxo, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido, urea, sulfonilurea, acilo, nitro, o ciano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-3 R8.

30 [0197] En algunas realizaciones, L es C(O)NR6o NR6C(O). En algunas realizaciones, R6 es H. En algunas realizaciones, L es C(O).

[0198] En algunas realizaciones, R9 es H.

35 [0199] En algunas realizaciones, R9 es halo, por ejemplo, c hloro.

[0200] En algunas realizaciones, m es 1.

[0201] En algunas realizaciones, n es 2. 40 [0202] En algunas realizaciones, m es 1 y n es 2, por ejemplo, donde L es C(O)NR6.

[0203] En algunas realizaciones, n es 0.

45 [0204] En algunas realizaciones, m es 1 y n es 0, por ejemplo, donde R3 es arilo o heteroarilo (por ejemplo, sustituido adicionalmente por al menos un R7).

[0205] En algunas realizaciones, m+n ≤ 6.

50 [0206] En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula (VIII’)

60 Fórmula (VIII’). En algunas realizaciones, L es C(O)NR6. [0207] En un aspecto, el compuesto es un compuesto de Fórmula (VIII”)

[0208] Fórmula (VIII”), en el que B es O, S, o NR6; D y E son independientemente CH, CR7 O N. En algunas realizaciones,R3b es fenilo, por ejemplo, un fenilo opcionalmente sustituido por 1-4 R7. En algunas realizaciones, al menos un R7 es amino, alquilamino, dialquilamino o heterociclilo (por ejemplo, un heterociclilo que contiene nitrógeno tal como pirrolidina o piperidina). En algunas realizaciones, al menos 1 R7 se sitúa en la posición para del anillo de fenilo.

[0209] En algunas realizaciones, D y E son independientemente O, S, o NR6.

[0210] En algunas realizaciones, B es S, D es CH, y E es N.

[0211] En un aspecto, el compuesto es un compuesto de Fórmula (VIII”‘)

[0212] La Fórmula (VIII”‘), En el que B es O, S, o NR6; D y E son independientemente CH, CR7 O N. En algunas realizaciones,al menos un R7 es amino, alquilamino, dialquilamino o heterociclilo (por ejemplo, un heterociclilo que 35 contiene nitrógeno tal como pirrolidina o piperidina). En algunas realizaciones, al menos 1 R7 se sitúa en la posición para del anillo de fenilo.

[0213] En algunas realizaciones, D y E son independientemente O, S, o NR6.

[0214] En algunas realizaciones, B es S, D es CH, y E es N.

[0215] En un aspecto, la invención presenta un compuesto de fórmula (VIIIa)

donde

55 R3a es carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo,

R3b

es un heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros; opcionalmente sustituido por 1-3 R7; cada R7 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, halo, oxo, hidroxilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonilo, sulfonamidilo (por ejemplo, donde el nitrógeno de la sulfonamida está sustituido por un alquilo, o donde el nitrógeno de la sulfonamida junto con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), amido (por ejemplo, cuando el nitrógeno de la amida está sustituido por un alquilo o donde el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), alcoxilo hidroxilo, alcoxi alcoxilo, urea, sulfonilurea, acilo, nitro, ciano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-3 R8; cada R8 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6

65 alquinilo, arilo, heteroarilo, carbociclo, halo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido, urea, acilo sulfonilurea, nitro, ciano, ciclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; y R9 es H o halo.

[0216] En algunas realizaciones, R3a es arilo o heteroarilo. [0217] En algunas realizaciones, R3a es heteroarilo. [0218] En algunas realizaciones, R3a es tiazol. [0219] En algunas realizaciones, R7 es C1-C6 alquilo, halo, arilo, o heteroarilo, por ejemplo, opcionalmente

sustituidos con 1-3 R8 [0220] En un aspecto, la invención presenta un compuesto de fórmula (VIIIb)

en la que R3b es un heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros; opcionalmente sustituido por 1-3 R7; cada R7 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, halo, hidroxilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido, hidroxilo alcoxilo, alcoxi alcoxilo, urea, sulfonilurea, nitro, ciano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 R8;

R7a

es H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, halo, hidroxilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido, alcoxilo hidroxilo, alcoxi alcoxilo, urea, sulfonilurea, acilo, nitro, ciano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-3 R8; cada R8 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, arilo, heteroarilo, carbociclo, halo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido, urea, acilo sulfonilurea, nitro, ciano, carbociclo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; y R9 es H o halo.

[0221] En algunas realizaciones, R3b que además está sustituido por al menos un R7 adicional (por ejemplo, un halo).

[0222] En algunas realizaciones, R7 es amino, alquilamino, dialquilamino o heterociclilo (por ejemplo, un heterociclilo tal como pirrolidina o piperidina).

[0223] En algunas realizaciones, R7 es dietilamina

[0224] En algunas realizaciones, R7 es pirrolidinilo.

[0224] En algunas realizaciones, R3b que además está sustituido por al menos un R7 adicional (por ejemplo, un halo).

[0226] En algunas realizaciones, al menos 1 R7 se sitúa en la posición para del anillo de fenilo.

[0227] En algunas realizaciones, R3b es un arilo o heteroarilo bicíclico condensado, por ejemplo, opcionalmente sustituidos con 1-3 R7 .

[0228] En algunas realizaciones, R7 es H.

[0229] En algunas realizaciones, R7 es C1-C6 alquilo.

[0230] En algunas realizaciones, R9 es H.

[0231] En algunas realizaciones, un compuesto es un estereoisómero sustancialmente puro. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un compuesto descrito en la presente invención se ha purificado para proporcionar un compuesto enriquecido sustancialmente en quiral (por ejemplo, en el que el compuesto está sustancialmente libre de otros estereoisómeros). En algunas realizaciones, el compuesto es al menos aproximadamente 60% puro, por

ejemplo, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 85%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97%, al menos aproximadamente 98%, o al menos aproximadamente 99%.

[0232] En algunas formas de realización, el compuesto no es un compuesto representado en la Tabla 2 (por ejemplo, no es uno cualquiera de los compuestos individuales) que tiene una fórmula descrita en este documento. Por ejemplo, los compuestos de la invención no son un compuesto descrito en la Tabla 2 de USSN 11/645.307 presentada el 12 de diciembre, 2006.

[0233] Un aspecto de la presente invención proporciona una preparación farmacéutica adecuada para su uso en un paciente humano o para uso veterinario, que comprende una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos mostrados anteriormente (por ejemplo, un compuesto de describe en este documento o una sal del mismo, o un solvato, hidrato, metabolito oxidativo o profármaco del compuesto o su sal), y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones, las preparaciones farmacéuticas pueden ser para uso en el tratamiento o prevención de una afección que implica la activación de TRPA1 o para la que la actividad reducida de TRPA1 puede reducir la gravedad. En ciertas realizaciones, las preparaciones farmacéuticas tienen una actividad pirógena lo suficientemente baja como para ser adecuadas para su uso en un paciente humano, o para uso veterinario. En ciertas realizaciones, la preparación farmacéutica comprende una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos mostrados anteriormente, en el que el compuesto inhibe TRPA1 (por ejemplo, una corriente mediada por TRPA1 y/o flujo de iones mediado por TRPA1) con una CI50 de 10 micromolares o menos. En ciertas realizaciones, la preparación farmacéutica comprende un compuesto que inhibe TRPA1 con una CI50 de 5 micromolares o menos, 2 micromolares o menos, 1 micromolar o menos, o incluso con una IC50 de 500 nM o menos, 250 nM o menos, 200 nM o menos, o incluso 100 nM o menos.

[0234] Los antagonistas TRPA1 de la presente invención se pueden utilizar como parte de una profilaxis o el tratamiento de una variedad de trastornos y condiciones, incluyendo, pero no limitado a, dolor agudo y/o crónico, sensibilidad al tacto, quemaduras, inflamación, neuropatía diabética, psoriasis, eczema, dermatitis, neuralgia post herpética, migraña, incontinencia, fiebre, sofocos, osteoartritis, mucositis oral, dolor de cáncer, cistitis de la vejiga, dolor asociado con la enfermedad de Crohn y el Síndrome del Intestino Irritable (IBS), artritis reumatoide, síndrome de Grierson-Gopalan (más conocido como síndrome de pies ardientes), síndrome de boca ardiente (BMS) y tos, o se utiliza como un depilatorio para promover la pérdida o inhibir el crecimiento del cabello en un paciente. Otras enfermedades o estados ejemplares que pueden ser tratados usando un antagonista de TRPA1 de la presente invención se detallan a lo largo de la memoria descriptiva. La invención contempla los compuestos que tienen cualquiera de las estructuras proporcionadas en la memoria descriptiva para su uso en el tratamiento o para reducir los síntomas de cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en la solicitud. La invención contempla además el uso de compuestos que tengan cualquiera de las estructuras proporcionadas en la especificación en la fabricación de un medicamento o preparación farmacéutica para tratar o reducir los síntomas de cualquiera de las enfermedades o condiciones proporcionadas en la memoria descriptiva. Los compuestos para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición particular pueden formularse para la administración mediante una vía apropiada para la enfermedad o afección particular.

[0235] Los antagonistas TRPA1 se pueden administrar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, los antagonistas TRPA1 se administran conjuntamente con uno o más de un agente anti-inflamatorio, un agente anti-acné, agente anti-arrugas, agente anti-cicatrices, agente anti-psoriásico, agente antiproliferativo, agente anti-fúngico, agente anti-vírico, agente anti-séptico, agente anti-migrañoso, agente queratolítico o un inhibidor del crecimiento del cabello.

[0236] Los antagonistas TRPA1 se pueden administrar por vía tópica, oral, transdérmica, rectal, vaginal, parenteral, intranasal, intrapulmonar, intraocular, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapasular, subaracnoidea, intraspinal, intrasternal o por inhalación.

[0237] En ciertas realizaciones preferidas, se administra tópicamente un antagonista de TRPA1.

[0238] En ciertas realizaciones preferidas, se administra oralmente un antagonista de TRPA1.

[0239] En ciertas realizaciones preferidas, se administra parentalmente un antagonista de TRPA1.

[0240] En ciertas realizaciones preferidas, se administra un antagonista de TRPA1 para prevenir, tratar o aliviar signos y síntomas de dolor agudo, dolor crónico, sensibilidad al tacto, sensibilidad a picor, o como parte del tratamiento de una quemadura, como, por ejemplo, dolor postquirúrgico, dolor de cáncer o dolor neuropático.

[0241] En ciertas realizaciones preferidas, se administra un antagonista de TRPA1 para prevenir, tratar o aliviar los signos y síntomas de la migraña.

[0242] En ciertas realizaciones preferidas, un antagonista TRPA1 se administra para prevenir, tratar o aliviar los signos y síntomas de un trastorno o estado seleccionado del grupo que consiste en la neuropatía diabética, inflamación, psoriasis, eczema, dermatitis, neuralgia post-herpética (culebrilla), incontinencia, incontinencia urinaria, fiebre, sofocos, pancreatitis, síndrome de dolor regional crónico, enfermedad de Fabray y tos.

[0243] En ciertas realizaciones preferidas, se administra un antagonista de TRPA1 para prevenir, tratar o aliviar signos y síntomas de osteoartritis.

[0244] En ciertas realizaciones preferidas, se administra un antagonista de TRPA1 para prevenir, tratar o aliviar los signos y síntomas de la artritis reumatoide.

[0245] En ciertas realizaciones preferidas, se administra un antagonista de TRPA1 para prevenir, tratar o aliviar signos y síntomas de mucositis oral.

[0246] En ciertas realizaciones preferidas, se administra un antagonista de TRPA1 para promover la pérdida de crecimiento o inhibir el crecimiento de pelo en un paciente.

[0247] Todavía otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un antagonista de TRPA1, por ejemplo, una pequeña molécula que inhibe corriente agente hacia el interior mediada por TRPA1 con una CI50 de 1 micromolar o menos, en la fabricación de un medicamento para prevenir, tratar o aliviar los síntomas de una enfermedad, trastorno o afección que implica la activación de TRPA1, o para los que la actividad reducida de TRPA1 puede reducir la gravedad, en un paciente.

[0248] Sin embargo, otro aspecto de la presente invención se refiere a una preparación farmacéutica que comprende un agente que inhibe corriente hacia adentro mediada TRPA1 con una CI50 de 1 micromolares o menos; y un excipiente o disolvente farmacéuticamente aceptable en el que el agente se proporciona en una forma de dosificación que proporciona una cantidad eficaz para prevenir, tratar o aliviar los síntomas de una enfermedad, trastorno o afección que implica la activación de TRPA1 o para la que la actividad reducida de TRPA1 puede reducir la gravedad en un paciente. En ciertas realizaciones preferidas, la preparación farmacéutica no provoca el alargamiento del intervalo QT en el paciente.

[0249] En ciertas realizaciones ilustrativas, la preparación farmacéutica comprende un agente que inhibe corriente mediada por TRPA1 con una CI50 de al menos un orden de magnitud más bajo que su CI50 para la inhibición de la función NaV 1,2, la función TRPV1, la función TRPV5, la función TRPV6, la función uniporter mitocondrial y la función HERG; y un excipiente o disolvente farmacéuticamente aceptable, en el que el agente se proporciona en una forma de dosificación que proporciona una cantidad eficaz para prevenir, tratar o aliviar los síntomas de una enfermedad, trastorno o afección que implica la activación de TRPA1 o para la que la actividad reducida de TRPA1 puede reducir la gravedad, en un paciente, pero que no causa el alargamiento del intervalo QT.

[0250] En otra realización ilustrativa, la preparación farmacéutica comprende un agente que inhibe una Corriente mediada TRPA1 con una CI50 de 1 micromolar o menos; y un excipiente o disolvente farmacéuticamente aceptable, en el que el agente se proporciona en una forma de dosificación que proporciona una cantidad eficaz para prevenir, tratar o aliviar los síntomas de una enfermedad, trastorno o afección que implica la activación de TRPA1 o para la que la actividad reducida de TRPA1 puede reducir la gravedad, en un paciente, pero que no causa la elongación del intervalo QT.

[0251] Una preparación preferida es una formulación tópica para reducir la actividad TRPA1 en la piel o la mucosa, que comprende un agente que inhibe una corriente mediada por TRPA1 con una CI50 de 1 micromolar o menos.

[0252] Otra preparación preferida es un parche o un vendaje extraíble, que comprende: (i) una base polimérica; y (ii) un agente que inhibe una corriente mediada por TRPA1 con una CI50 de 1 micromolar o menos.

[0253] Todavía otra formulación ilustrativa es una composición exfoliante de la piel para aplicación tópica a un sujeto animal que comprende un vehículo tópico; uno o más ingredientes exfoliantes de la piel seleccionados del grupo que consiste en ácidos carboxílicos, ácidos ceto, α-hidroxiácidos, β-hidroxiácidos, retinoides, peróxidos, y alcoholes orgánicos, dichos uno o más ingredientes exfoliantes de la piel contenidos en una cantidad total de al menos aproximadamente 12% en peso y capaz de inducir la irritación de la piel y efectuar la exfoliación de la piel de dicho sujeto; y un agente que inhibe una corriente mediada por TRPA1 con una CI50 de 1 micromolar o menos, agente que se proporciona en una cantidad eficaz para efectos analgésicos, anti-irritantes y/o anti-inflamatorios cuando se aplica a la piel.

[0254] Sin embargo, otra forma de realización es una composición para la administración peroral antitusiva que comprende un agente que inhibe tanto la corriente mediada por TRPA1 con una CI50 de 1 micromolar o menos, y un vehículo farmacéutico oralmente aceptable en la forma de un líquido de base acuosa, o sólido soluble en la boca, seleccionado del grupo que consiste en jarabe, elixir, suspensión, pulverización, pastilla, pastilla masticable, polvo y tabletas masticables. Tales composiciones antitusivas pueden incluir uno o más agentes adicionales para tratar la

tos, alergia o síntomas de asma seleccionado del grupo que consiste en: antihistaminas, inhibidores de 5lipoxigenasa, inhibidores de leucotrienos, inhibidores de H3, agonistas receptores β-adrenérgicos, derivados de xantina, agonistas de receptores α-adrenérgicos, estabilizantes de mastocitos, expectorantes, antagonistas de receptores de taquicinina NK1, NK2 y NK3, y el agonistas GABAB.

[0255] Otra realización más es un dispensador de aerosol de dosis medida que contiene una composición farmacéutica de aerosol para la administración pulmonar o nasal que comprende un agente que inhibe una corriente mediada por TRPA1 con una CI50 de 1 micromolar o menos. Por ejemplo, puede ser un inhalador de dosis medida, un inhalador de polvo seco o un nebulizador de chorro de aire.

[0256] Otra realización es un ungüento para los ojos o gotas para los ojos para la administración ocular. Tales composiciones oculares pueden ser útiles para el tratamiento o alivio de dolor ocular que incluye dolor resultante de la abrasión de los ojos o dolor post-quirúrgico.

[0257] En otro aspecto, la invención contempla que cualquiera de los inhibidores TRPA1 de la presente invención, incluyendo inhibidores que tienen una o más de las características descritas en este documento, se pueden utilizar para inhibir una función de TRPA1, por ejemplo, una corriente mediada por TRPA1 y flujo de iones mediado por TRPA1. En algunas realizaciones, los compuestos se pueden usar para inhibir una corriente mediada por TRPA1 in vitro, por ejemplo, en células en cultivo. En algunas realizaciones, los compuestos se pueden utilizar para inhibir una corriente mediada por TRPA1 in vivo. En ciertas realizaciones, los compuestos inhiben tanto una corriente mediada por TRPA1 tanto hacia el interior como hacia el exterior. En ciertas realizaciones, los compuestos inhiben una TRPA1 mediada por flujo de iones in vitro, por ejemplo, en células en cultivo. En ciertas otras formas de realización, los compuestos inhiben una TRPA1 mediada en flujo in vivo.

[0258] Se contemplan las preparaciones farmacéuticas y los usos de los antagonistas de TRPA1 que tienen cualquier combinación de las características anteriores o siguientes, así como cualquier combinación de las características estructurales o funcionales de los antagonistas TRPA1 descritos en este documento. Cualquiera de estos antagonistas o preparaciones pueden usarse en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en este documento. Cualquiera de estos antagonistas o preparaciones se pueden usar para inhibir una función de TRPA1, por ejemplo, una corriente mediada por TRPA1 y/o flujo de iones mediado por TRPA1.

Descripción de los dibujos

[0259]

Las Figuras 1A y 1 B son gráficos que muestran los niveles plasmáticos de los compuestos 7 (administración intravenosa u oral) y 8 (administración por vía oral) de la Tabla 3 con el tiempo. La Figura 1C es una tabla que resume la farmacocinética del compuesto 7 de la Tabla 3, tras la administración oral e intravenosa. Las Figuras 2A y 2B son gráficos que muestran los niveles plasmáticos de compuesto 7 y el compuesto 8 de la Tabla 3 con el tiempo después de la administración oral. La Figura 3 es un gráfico que muestra el número total de retiradas en las diversas fases de la respuesta al dolor en ratas sometidas a la prueba de la formalina. La Figura 4 es un gráfico que muestra la latencia en ratas tratadas con gapapentina o compuesto 7 de la Tabla 3. La Figura 5 es la Tabla 2, que muestra compuestos que no son parte de la invención. La Figura 6 es la Tabla 4 una tabla que muestra compuestos ejemplares de la invención. Los compuestos de la Tabla 4 de la Figura 6, no comprendidos dentro del alcance de las reivindicaciones son únicamente para referencia.

Descripcion detallada de la invencion

[0260] La homeostasis celular es el resultado de la suma de los sistemas reguladores implicados en, entre otras cosas, la regulación del flujo de iones y el potencial de membrana. Se logra la homeostasis celular, al menos en parte, por el movimiento de iones dentro y fuera de las células a través de la membrana plasmática y dentro de las células por el movimiento de iones a través de membranas de orgánulos intracelulares, incluyendo, por ejemplo, el retículo endoplásmico, retículo sarcoplásmico, mitocondrias y orgánulos endocíticos, incluyendo endosomas y lisosomas.

[0261] El movimiento de iones a través de las membranas celulares se realiza por proteínas especializadas. Los canales TRP son una gran familia de canales de cationes no selectivos que funcionan para ayudar a regular el flujo de iones y el potencial de membrana. Los canales TRP se subdividen en 6 subfamilias, incluyendo la familia TRPA (ANKTM1). TRPA1 es un miembro de la clase TRPA de los canales TRP.

[0262] Los canales de cationes no selectivos tales como TRPA1 modulan el flujo de iones de calcio y sodio a través de membranas celulares. El influjo de sodio y calcio conduce a una despolarización de la célula. Esto aumenta la probabilidad de que canales iónicos por voltaje cerrado alcanzarán el umbral requerido para la activación. Como

resultado, la activación de los canales de cationes no selectivos puede aumentar la excitabilidad eléctrica y aumentar la frecuencia de los eventos dependientes de voltaje. Eventos dependientes de voltaje incluyen, pero no se limitan a, los potenciales de acción neuronales, potencial de acción cardíaco, la contracción del músculo liso, la contracción del músculo cardiaco, y la contracción muscular esquelética.

[0263] El influjo de calcio causado por la activación de canales de cationes no selectivos tales como TRPA1 también altera la concentración de calcio libre intracelular. El calcio es una segunda molécula mensajera ubicua dentro de la célula. Por lo tanto las alteraciones en los niveles de calcio intracelulares tienen profundos efectos sobre la transducción de señales y la expresión génica. Por lo tanto, la activación de los canales de cationes no selectivos tales como TRPA1 puede conducir a cambios en la expresión génica y el fenotipo celular. Eventos de expresión genética incluyen, pero no se limitan a, la producción de ARNm que codifican receptores de la superficie celular, canales iónicos, y quinasas. estos cambios en la expresión génica pueden dar lugar a la hiperexcitabilidad en esa célula. Bloqueadores de TRPA1, por tanto, también tienen el potencial de disminuir o prevenir el dolor y/o para disminuir la vejiga hiperactiva.

[0264] Proteínas de TRPA1 son canales operados por receptor expresados en neuronas sensoriales (véase, por ejemplo, Jordt et al (2004). Nature 427:260-265), incluyendo aquellos con cuerpos celulares que residen en el ganglio de la raíz dorsal, ganglio trigémino, y ganglios nodosa (véase Jordt et al (2004). Nature 427:260-265, Nagata et al (2005) J. Neurosci 25 (16) 4052-61). Además, los bajos niveles de mensaje TRPA1 se pueden encontrar en algunos tipos de fibroblastos (véase Jaquemar et al (1999) JBC 274 (11): 7325-33). También se ha informado que TRPA1 se expresa en la vejiga. La estimulación de una serie de receptores extracelulares, incluyendo, pero no limitado a, G-receptores acoplados a proteínas o quinasas de tirosina receptores son suficientes para activar TRPA1.

[0265] Proteínas TRPA1 adecuados para su uso de acuerdo con los métodos proporcionados en este documento incluyen, por ejemplo: humano (SEQ ID NO: 1 y SEQ ID NO: 3 secuencias de ácido amino, codificadas por SEQ ID NO: 2 y SEQ ID NO: 4 secuencias de nucleótidos, respectivamente) y murino (SEQ ID NO: 5 secuencias de ácido amino, codificadas por SEQ ID NO: 6 secuencias de nucleótidos). Proteínas TRPA1 particulares también incluyen proteínas codificadas por los ADNc que hibridan con la secuencia TRPA1 (véase SEQ ID NO: 2) en condiciones rigurosas.

[0266] TRPA1 es el canal iónico que responde al aceite de mostaza. Los ingredientes activos en el aceite de mostaza (isotiocianato de alilo) y el ingrediente activo en el ajo (alicina) son a la vez capaces de activar TRPA1. Otros estímulos también pueden ser capaces de activar TRPA1. Se ha informado de que temperaturas bajas entre 4 y 15°C activan TRPA1 (véase Story et al, (2003) Cell 112 (6): 819-829). Sin embargo, este descubrimiento ha sido motivo de controversia (véase Jordt et al (2004). Nature 427: 260-265; Nagata et al (2005) J. Neurosci 25 (16): 405261). Además, comparte muchas similitudes estructurales TRPA1 con canales TRP (es decir, TRPN1, Drosophila TRPA1) en los animales inferiores, que responden a la estimulación mecánica.

[0267] TRPA1 se expresa en, entre otros tejidos, los epitelios de las células ciliadas del oído interno, y la interrupción de este canal en el pez cebra y el ratón inhibe la transducción de la célula ciliada. Por lo tanto, TRPA1 se ha propuesto en la técnica como un candidato para el canal de transducción de audición de vertebrado mecanosensitivo (véase Corey et al, (2004). Nature 432 (7018): 723-730). Si esto fuera el caso, sugeriría que los bloqueadores de TRPA1 podrían conducir a la pérdida de la audición, y por lo tanto no tendría ningún uso práctico como agente terapéutico. Sin embargo, la observación de que la respuesta de sobresalto no se vea afectada sustancialmente en el ratón knockout TRPA1 nos ha llevado a la conclusión de que los antagonistas TRPA1 no pueden dañar el oído, y serían entonces candidatos a fármacos adecuados.

[0268] La modulación de la función de las proteínas TRPA1 proporciona un medio de modulación de homeostasis de calcio, homeostasis del sodio, polarización de la membrana, y/o niveles de calcio intracelular, y compuestos que pueden modular la función de TRPA1 son útiles en muchos aspectos, incluyendo, pero no limitado a, mantenimiento de la homeostasis del calcio, modulación intracelular de los niveles de calcio, modulación de la polarización de la membrana, y tratar o prevenir enfermedades, trastornos o condiciones asociadas con calcio y/o homeostasis de sodio o dyshomeostasis.

[0269] Se dan a conocer en el presente documento métodos para tratar o mejorar los efectos de las enfermedades y condiciones mediante el uso de pequeñas moléculas que inhiben una corriente mediada por TRPA1 y un flujo de iones mediado por TRPA1 con una CI50 de menos de 10 micromolares. Compuestos adecuados ejemplares para uso en cualquiera de los métodos de la invención (por ejemplo, para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en este documento) incluyen compuestos que tienen una o más de las características estructurales o funcionales descritas en este documento (por ejemplo, la estructura, la especificidad, la potencia, solubilidad, etc.).

[0270] Se contempla el uso de cualquier antagonista de TRPA1 que posee uno o más de los atributos funcionales o estructurales descritos, en particular, el uso de antagonistas TRPA1 de un compuesto descrito en el presente documento, así como el uso de cualquiera de los antagonistas particulares que entran dentro del alcance de las reivindicaciones proporcionadas en las Tablas 1, 3 ó 4. A lo largo de la solicitud, cuando los atributos funcionales

5 10 15 20 25

particulares se atribuyen a los antagonistas TRPA1, se entiende que tales atributos pueden caracterizar inhibidores TRPA1 estructuralmente relacionados con o que difiere de un compuesto descrito en el presente documento. [0271] En ciertas realizaciones, un compuesto adecuado inhibe una corriente mediada por TRPA1 hacia dentro y/o hacia el exterior con una CI50 de menos de 10 micromolares. En ciertas realizaciones, un compuesto adecuado adicionalmente o alternativamente, inhibe el flujo de iones mediado por TRPA1 con una CI50 de menos de 10 micromolares. CI50 se puede calcular, por ejemplo, en un ensayo in vitro. Por ejemplo, IC50 se puede calcular utilizando determinaciones electrofisiológicas de la corriente, como el análisis de pinza de parche estándar. CI50 también puede ser evaluada utilizando cambios en la concentración o el flujo de indicadores de iones, tales como los métodos de flujo de calcio descritos en este documento. [0272] Se describe aquí un método para tratar o prevenir una condición que implica la activación de TRPA1 o para la que la actividad reducida de TRPA1 puede reducir la gravedad, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este documento o una sal del mismo, o un solvato, hidrato, metabolito oxidativo o profármaco del compuesto o su sal: Los compuestos de la invención son como se define en las reivindicaciones. De los compuestos proporcionados en las Tablas 1,3 y 4, los que no están comprendidos en el alcance de las reivindicaciones son sólo para referencia: A representa un compuesto que demuestra la actividad de <1 µM tal como se mide en el ensayo de pinzamiento zonal. B representa una actividad que demuestra compuesto de > 1 µM -<10 µM tal como se mide en el ensayo de pinzamiento zonal. C representa una actividad que demuestra compuesto de> 10 µM tal como se mide en el ensayo de pinzamiento zonal. D representa otros compuestos ejemplares.

30

35

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45

50

55

Tabla 1:

1

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(3-metoxifenilo) acetamida D

2

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-fluorofenilo) acetamida C

3

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-p-tolilacetamida C

4

(E)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N’-(4-(trifluorometilo) bencilideno) acetohidrazida B

5

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-metilo-N-(2-(piridina-2-il) acetato de acetamida D

6

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(2-(piridina-2-il)etilo) acetamida D

7

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(3-metoxifenilo) acetamida D

8

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(2-adamantiletilo) acetamida A

9

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(5-fluoro-2-metilfenil) acetamida B

10

N-ciclooctilo-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

11

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(adamantilmetilo) acetamida D

12

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(tiocromano-4-il) acetamida D

13

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(2-fluorofenilo) acetamida D

14

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(2-(furano-2-il)-2-(pirrolidina-1-il) etilo) acetamida D

15

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(3-fluoro-4metoxibencilo)-N-metilacetamida D

16

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(3-metoxibencilo) acetamida D

17

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-fluorofenetilo) acetamida D

18

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-p-tolilpropanamida A

19

N -((2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-2-il) metilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1Hpurina-7 (6H)-il) acetamida D

20

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il) acetamida A

21

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(2,3-dimetilciclohexilo) acetamida D

22

metilo 4-((2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)acetamido) metilo) benzoato de metilo D

23

N-(3,4-dimetoxibencilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

24

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-isobutilo N(dioxitetrahidrotiofeno-3-il) acetamida D

25

N-((3,5-dimetilo-1-fenil-1H-pirazol-4-il)metilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1Hpurina-7(6H)-il)-N-metilacetamida D

26

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-metilo-N-(4-metilbencilo) acetamida D

27

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-ciclohexilo-Netilacetamida D

28

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(3,4-dihidro-2H-benzo [ b] [1,4] dioxepina-7-il) acetamida D

29

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(1-ciclopentilo-1H-pirazol5-il) acetamida D

30

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-metilo-N-(1,2,3, 4tetrahidronaftaleno-1-il) acetamida D

31

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-fenilbutano-2-il) acetamida D

32

N-ciclohexilo-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-etilacetamida D

33

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(2-(4clorofeniltio) etilo) acetamida A

34

N-((2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxina-2-il) metilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1Hpurina-7 (6H)-il)-N-metilacetamida D

35

N-(2-ciclohexeniletilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

36

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N1-(5,6,7,8tetrahidronaftaleno-2-il) etilo) acetamida D

37

N-(2-il-3,5-dicloropiridina)-2-(2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7 1,3-dimetilo (6H)-il) propanamida D

38

N-(2-il-5-cloropiridina)-2-(2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7 1,3-dimetilo (6H)-il) propanamida D

39

N-((4-clorofenil) (ciclopropil) metilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

40

N1-(3,4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepina-7-il)-2-metilpropilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

41

N-(((1-bencilo-1H-pirazol-4-il)metilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)il)-N-metilacetamida D

42

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(2,2-difenilpropilo) acetamida C

43

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-((2-etilbenzofurano-3-il) metilo)N-metilacetamida D

44

N-(ciclohexilmetilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida B

45

N-ciclohexilo-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-metilpropanamida D

46

3-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-metoxibencilo) propanamida C

47

2-(1,3-dietilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-metoxifenetilo) acetamida C

48

1-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-metoxifenetilo) metanosulfonamida C

49

N-(2-ciclohexiletilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida C

50

2-(2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7 1,3-dimetilo (6H)-il)-N-(2-(4-hidroxiciclohexilo) etilo) acetamida C

51

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(3,4-dimetilfenetilo) acetamida B

52

N-(2-(bifenilo-4-il)etilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida A

53

N-(4-(benciloxi) fenetilo)-2-(1,3-dimetilo-2, 6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida B

54

2-(1,3-dimetilo-2,6,8-trioxo-2,3,7,8-tetrahidro-1H-purina-9(6H)-il)-N-(4-metoxifenetilo) acetamida C

55

2-(2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7 1,3-dimetilo (6H)-il)-N-((3R, 4R) -quinuclidina-3-il) acetamida C

56

N-(4-butoxifenetilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida B

57

N-(4-ciclohexilfenetilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida A

58

2-(2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7 1,3-dimetilo (6H)-il)-N-((1S, 2R)-2-(4-metoxifenilo) ciclopropilo) acetamida B

59

N-(4-terc-butilfenetilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida B

60

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-metoxibencilsulfonilo) acetamida B

61

N-(4-metoxifenetilo)-2-(1,3,9-trimetil-2,6,8-trioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H, 8H, 9H)-il) acetamida B

62

4-metilfenetilo 2-(2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7 1,3-dimetilo (6H)-il) acetato B

63

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(2-(piperidina-1-il) etilo) acetamida C

64

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(2-morfolinoetilo) acetamida C

65

2-(2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7 1,3-dimetilo (6H)-il)-N-((1S, 2S)-2-(4-metoxifenilo) ciclopropilo) acetamida B

66

2-(1,3-diciclopropilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-metoxifenetilo) acetamida D

67

2-(2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7 1,3-dimetilo (6H)-il)-N-(2-(4-metoxiciclohexilo) etilo) acetamida D

68

2-(2,6,8-trioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7 1,3-dimetilo (6H, 8H, 9H)-il)-N-(4-metoxifenetilo) acetamida C

69

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(2-(piridina-4-il) etilo) acetamida C

70

2-(2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7 1,3-dimetilo (6H)-il)-N-(2-(4-metilo-piperazina-1-il) etilo) acetamida B

71

1,3-dimetilo-7-(2-(4-metilfenetilamino) etilo)-1H-purina-2,6 (3H, 7H)-diona B

72

N-((6H)-il) etilo 2-(2,3-dihidro-1H-purina-7 1,3-dimetilo-2,6-dioxo)-N-(4-metilfenetilo) metanosulfonamida B

73

2-(3-metilo-2,6-dioxo-1-propilo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-metilfenetilo) acetamida C

74

1,3-dimetilo-7-(2-(metilo (4-metilfenetilo) amino) etilo)-1H-purina-2,6 (3H, 7H) -diona B

75

2-(1-metilo-2,6-dioxo-3-propilo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-metilfenetilo) acetamida B

76

N-((6H)-il) etilo 2-(2,3-dihidro-1H-purina-7 1,3-dimetilo-2,6-dioxo)-N-(4-metilfenetilo) acetamida A

77

2-(1-metilo-2,6-dioxo-3-propilo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-fenetilacetamida A

78

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(2-fenilpropil) acetamida B

79

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(3-fluorofenetilo) acetamida B

80

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-etilfenetilo) acetamida B

81

(S)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(1-hidroxi-3-fenilpropano-2-il) acetamida B

82

N-(2,3-dimetoxifenetilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida B

83

N-(2,3-diclorofenetilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida B

84

N-(2-(benzo[d][1,3] dioxol-5-il) etilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida B

85

(R)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(1-hidroxi-3-fenilpropano-2il) acetamida B

86

N-(2,5-dimetoxifenetilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida B

87

N-(2,4-diclorofenetilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida B

88

N-(2,6-diclorofenetilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida B

89

N-(2-bromofenetilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida B

90

2-(2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7 1,3-dimetilo (6H)-il)-N-(2-(quinuclidina-3-il) etilo) acetamida D

91

2-(3-(2-(dimetilamino) etilo)-1-metilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4metilfenetilo) acetamida D

92

21-(2-(dimetilamino) etilo)-3-metilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4metilfenetilo) acetamida D

93

N-(6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

94

N-(6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida A

95

N-(4-clorobenzo[d]tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

96

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(5,6-dimetilbenzo[d]tiazol-2-il) acetamida D

97

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(6-etoxibenzo[d]tiazol-2-il) acetamida A

98

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-metoxibenzo[d]tiazol-2-il) acetamida D

99

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-metilbenzo[d]tiazol-2-il) acetamida D

100

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(6-(metilsulfonilo) benzo[d]tiazol2-il) acetamida D

101

2-(2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7 1,3-dimetilo (6H)-il)-N-(2-hidroxi-2-feniletilo) acetamida D

102

N-(3-clorofenetilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

103

(S)-2-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamido)-3fenilpropanamida D

104

N-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina-4-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina7(6H)-il) acetamida D

105

N-(4-bromofenetilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

106

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(2,2-difeniletilo) acetamida D

107

(S)-2-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamido)-3-fenilpropanoato D

108

N-(3,5-dimetoxifenetilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

109

(R)-2-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamido)-3fenilpropanamida D

110

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo [d] tiazol 2-il) acetamida D

111

etilo 2-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamido) -5-metiltiazol-4carboxilato de metilo D

112

N-(2-(1,4-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-il) etilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina7(6H)-il) acetamida D

113

etilo 2-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamido) benzo [d] tiazol6-carboxilato de metilo D

114

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-metilo-N-fenetilacetamida D

115

1,3-dimetilo-7-((5-(4-metilbencilo)-1,3,4-oxadiazol-2-il) metilo)-1H-purina-2,6 (3H, 7H)-diona D

116

2-(2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7 1,3-dimetilo (6H)-il)-N-(2-(6-metilpiridina-3-il) etilo) acetamida D

117

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(2-(1-metilo-1H-imidazol-2-il) etilo) acetamida D

118

1,3-dimetilo-7-(3-(6-metilo-1H-indol-2-il) propilo)-1H-purina-2,6 (3H, 7H)-diona D

119

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-etilo-N-(piridina-4-ilmetil) acetamida D

120

N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

121

etilo 2-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamido) -4-metiltiazol-5carboxilato D

122

N-(4H-cromeno [4,3-d] tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

123

etilo 2-(2-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamido) tiazol-4-il) acetato D

124

2-(2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7 1,3-dimetilo (6H)-il)-N-(4-metiltiazol-2-il) acetamida D

125

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-il) acetamida D

126

N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-(l,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

127

N’-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)acetilo) -4-metilbenzohidrazida D

128

2-(2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7 1,3-dimetilo (6H)-il)-N-(2-(5-metilpiridina-2-il) etilo) acetamida D

129

1-(2,3-dihidro-purina-7-1H 1,3-dimetilo-2,6-dioxo (6H)-il) etilo 2-() -1-(4-metilfenetilo) urea D

130

1,3-dimetilo-7-((5-p-tolil-1,3,4-oxadiazol-2-il) metilo)-1H-purina-2,6 (3H, 7H)-diona D

131

N-((6H)-il) etilo 2-(2,3-dihidro-1H-purina-7 1,3-dimetilo-2,6-dioxo)-N-(4-metilfenetilo) propionamida D

132

1,3-dimetilo-7-((2-(4-metilfenetilo) ciclopropilo) metilo)-1H-purina-2,6 (3H, 7H)-diona D

133

N-(3-bromo-4-metoxifenetilo)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

134

N-((1R, 2R)-1,3-dihidroxi-1-fenilpropano-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1Hpurina-7(6H)-il) acetamida D

135

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(piperidina-4-il) acetamida D

136

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilo-piperidina-4il) acetamida D

137

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(2-hidroxi-2-feniletilo)-Nmetilacetamida D

138

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4,6-dimetilpirimidina-2-il) acetamida D

139

N-bencilo-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4,5,6,7tetrahidrobenzo [ d] tiazol-2-il) acetamida D

140

N-bencilo-2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4,5,6,7tetrahidrobenzo [d] tiazol-2-il) acetamida D

141

N-(4-acetiltiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

142

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-metilfenetilo) acetamida; D

143

N-(6-butilbenzo[d]tiazol-2-il)-2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamida; D

144

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(2-(inflexible-1-il) etilo) acetamida; D

145

1-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) etilo) -1-(4-metilfenetilo) urea; D

146

N-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) etilo)-N-(4-metilfenetilo) propionamida; D

147

N-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) etilo)-N-(4-metilfenetilo) pentanamida; D

148

2-(3-(2-hidroxietilo)-1-metilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-metilfenetilo) acetamida; D

149

2-(3-(2-amino-2-oxoetilo)-1-metilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-metilfenetilo) acetamida; D

150

N-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)etilo)-4-oxo-4-fenilbutanamida; D

151

N-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-l, 2,3,6-tetrahidropurina-7-il) etilo)-5-(4-fluorofenilo) -5oxopentanamida; D

152

2-(3-cloro-4-(trifluorometilo)fenilo)-N-(il) etilo 2-(1,2,3,6-tetrahidropurina-7-1,3-dimetilo-2,6dioxo) acetamida; D

153

2-(3-cloro-4-fluorofenilo)-N-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) etilo) acetamida; D

154

1-bencilo-N-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)etilo)-1H-pirazol-4carboxamida; D

155

N-(2-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) etilamino)-2-oxoetilo)-4metilbenzamida; D

156

N-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)etilo)-1-isopropilo-1H-pirazol-4carboxamida; D

157

N-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)etilo)-2-fenilacetamida; D

158

bencilo 2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) carbamato de etilo; D

159

N-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)etilo)-4-metilbenzamida; D

Tabla 3

160

N-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)etilo)-3,4,5-trimetoxibenzamida; D

161

4-cloro-N-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)etilo) picolinamida; D

162

5-bromo-N-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)etilo) furano-2carboxamida; D

163

5-cloro-N-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)etilo) tiofeno-2carboxamida; D

164

N-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)etilo) pirimidina-4-carboxamida; D

165

N-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)etilo) pirazina-2-carboxamida; D

166

N-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)etilo) ciclopentanocarboxamida; D

167

N-(4H-cromeno[4,3-d]oxazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamida D

168

N-(3,4-dihidrocromeno[3,4-d]imidazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina7-il) acetamida D

169

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(3-metilo-3,4-dihidrocromeno[3,4d]imidazol -2-il) acetamida D

170

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(3-etilo-3,4-dihidrocromeno [3,4-d] imidazol -2-il) acetamida D

171

N-(4H-cromeno[4,3-d]tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamida D

172

N-(7-cloro-4H-cromeno[4,3-d]tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7il) acetamida D

173

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-l, 2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(7-etoxi-4H-cromeno [4,3-d] tiazol2-il) acetamida D

1

2-(2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7 1,3-dimetilo (6H)-il)-N-(4-p-toliltiazol-2-il) acetamida A

2

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-(4-isopropilfenilo) tiazol-2-il) acetamida A

3

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(5-metilo-4-p-toliltiazol-2-il) acetamida A

4

N-(4-(4-terc-butilfenil) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida A

5

N-(4-(4-ciclohexilfenil) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida A

6

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-(4-etoxifenilo) tiazol-2-il) acetamida A

7

N-(4-(3,4-diclorofenil) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida A

8

N-(4-(2,4-difluorofenil) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida A

9

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-LH-purina-7(6H)-il)-N-(4,5-difeniltiazol-2-il) acetamida A

10

N-(4-(4-clorofenilo) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida A

11

N-(4-(3,4-difluorofenil) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida A

12

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(5-(4-fluorofenilo)-1,3,4il tiadiazol-2-) acetamida D

13

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(5-fenilo-1,3,4-tiadiazol-2il) acetamida D

14

N-(5-(4-clorofenilo)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina7(6H)-il) acetamida A

15

N-(4-(3-bromo-4-metoxifenilo) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H) il) acetamida D

16

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-(naftalen-1-il) tiazol-2-il) acetamida D

17

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-(naftalen-2-il) tiazol-2-il) acetamida A

18

N-(4-(2,4-diclorofenil) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

19

N-(4,5-dip-toliltiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

20

N-(4-(2,5-dimetilo-1-fenilo-1H-pirrol-3-il) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1Hpurina-7(6H)-il) acetamida D

21

N-(4-(1H-indol-3-il) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H) il) acetamida D

22

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-(5-metilfurano-2-il) tiazol-2-il) acetamida B

23

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-(piridina-2-il) tiazol-2-il) acetamida B

24

N-(4-(4-bromofenil) -6-(trifluorometilo) pirimidina-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro1H-purina-7( 6H)-il) acetamida D

25

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-(2,4-dimetilfenil) tiazol-2-il) acetamida D

26

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-(4-fluorofenilo) tiazol-2-il) acetamida D

27

N-(4-(2,5-dimetoxifenil) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

28

N-(4-(2,5-difluorofenil) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

29

N-(4-(2,3-dihidrobenzo [b] [[1,4] dioxin-6-il) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2, 3-dihidro1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

30

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-(5-metiltiofen-2-il) tiazol-2-il) acetamida D

31

N-alil-2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-feniltiazol-2il) acetamida D

32

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-(5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2il) tiazol-2-il) acetamida D

33

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(inflexible-1il)fenilo) acetamida; D

34

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-etilfenil) tiazol-2-il) acetamida; D

35

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-(5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2il)tiazol-2-yl)acetamida D

34

N-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)etilo)-3-(2-metilpirimidina-4-il) benzamida; D

36

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-etoxifenilo)-1H-imidazol-2-il) acetamida D

37

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-etoxifenilo)-5-metilo-1Himidazol-2 il) acetamida D

38

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-etoxifenilo)-5-fenilo-1Himidazol-2 il) acetamida D

26

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-(4-fluorofenilo) tiazol-2-il) acetamida D

27

N-(4-(2,5-dimetoxifenil) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

28

N-(4-(2,5-difluorofenil) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

29

N-(4-(2,3-dihidrobenzo [b] [[1,4] dioxin-6-il) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2, 3-dihidro1H-purina-7(6H)-il) acetamida D

30

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-(5-metiltiofen-2-il) tiazol-2-il) acetamida D

31

N-alil-2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-feniltiazol-2il) acetamida D

32

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-(5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2il) tiazol-2-il) acetamida D

33

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(inflexible-1il)fenilo) acetamida; D

34

2-(8-cloro-1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-etilfenil) tiazol-2-il) acetamida; D

34

N-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)etilo)-3-(2-metilpirimidina-4-il) benzamida; D

36

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-etoxifenilo)-1H-imidazol-2-il) acetamida D

37

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-etoxifenilo)-5-metilo-1Himidazol-2 il) acetamida D

38

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-etoxifenilo)-5-fenilo-1Himidazol-2 il) acetamida D

39

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-etoxifenilo)-1-metilo-1Himidazol-2 il) acetamida D

40

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-l, 2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-etoxifenilo) imidazol -1,5dimetilo-1H--2-il) acetamida D

41

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-etoxifenilo)-1-metilo-5-fenilo1H-imidazol-2-il) acetamida D

42

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-l, 2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-etoxifenilo)-1-etilo-1Himidazol-2-il) acetamida D

43

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-etoxifenilo)-1-etilo-5-metilo1H-imidazol-2-il) acetamida D

44

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-etoxifenilo)-1-etilo-5-fenilo-1Himidazol-2-il) acetamida D

45

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-etoxifenilo)-1-hidroxi-1Himidazol-2 il) acetamida D

46

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-etoxifenilo)-1-hidroxi-5-metilo1H-imidazol-2-il) acetamida D

47

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-etoxifenilo)-1-hidroxi-5-fenilo1H-imidazol-2-il) acetamida D

48

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-metoxifenilo) tiazol-2-il) acetamida D

49

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-isopropoxi-fenilo) tiazol-2-il) acetamida D

50

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-(dimetilamino)fenilo) tiazol-2-il) acetamida D

51

N-(4-(4-(dietilamino)fenilo) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamida D

52

N-(4-(4-acetamidofenilo) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamida D

53

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-ureidofenilo) tiazol-2-il) acetamida D

54

N-(4-(4-cianofenilo) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamida D

55

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(4-(2-hidroxietoxi)fenilo) tiazol-2il) acetamida D

56

N-(4-(2-clorofenilo) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamida D

57

N-(4-(3-clorofenilo) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamida D

58

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(2-etoxifenilo) tiazol-2-il) acetamida D

59

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(3-etoxifenilo) tiazol-2-il) acetamida D

60

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(2-metoxifenilo) tiazol-2-il) acetamida D

61

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(3-metoxifenilo) tiazol-2-il) acetamida D

62

N-(4-(2-bromofenilo) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamida D

63

N-(4-(3-bromofenilo) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamida D

64

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(2-fluorofenilo) tiazol-2-il) acetamida D

65

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(3-fluorofenilo) tiazol-2-il) acetamida D

66

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-o-toliltiazol-2-il) acetamida D

67

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-m-toliltiazol-2-il) acetamida D

68

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(2-(2-hidroxietoxi)fenilo) tiazol-2il) acetamida D

69

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(3-(2-hidroxietoxi)fenilo) tiazol-2il) acetamida D

70

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(3,4,5-triclorofenilo) tiazol-2-il) acetamida D

71

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(2,3,4-triclorofenilo) tiazol-2-il) acetamida D

72

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(2,4,5-triclorofenilo) tiazol-2-il) acetamida D

73

N-(4-(3,4-dimetoxifenil) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamida D

74

N-(4-(3-cloro-4-etoxifenil) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamida D

75

N-(4-(4-cloro-3-etoxifenil) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamida D

76

N-(4-(2-cloro-4-etoxifenil) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamida D

77

N-(4-(2,4-diclorofenil) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamida D

78

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(2,4,6-triclorofenilo) tiazol-2-il) acetamida D

79

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-feniltiazol-2-il) acetamida D

80

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4,5-difeniltiazol-2-il) acetamida D

81

2-(2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il 1,3-dimetilo)-N-(4,5-di (metilfenilo) tiazol-2-il) acetamida D

82

N-(4-(3,4-diclorofenil)-5-feniltiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamida D

83

N-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(metilfenil) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6 tetrahidropurina-7-il) acetamida D

84

N-(4-(3,4-diclorofenil)-5-(4-etoxifenilo) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6 tetrahidropurina-7-il) acetamida D

85

N-(4,5-bis (3,4-diclorofenilo) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7il) acetamida D

86

N-(4-(4-etoxifenilo)-2-il -5-feniltiazol)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamida D

87

N-(4-(4-etoxifenilo)-5-(metilfenilo) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-7tetrahidropurina il) acetamida D

88

N-(4-(4-etoxifenil)-5-(4-etoxifenilo) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6 tetrahidropurina-7-il) acetamida D

55 5

89

N-(5-(3,4-diclorofenil)-4-(4-etoxifenilo) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6 tetrahidropurina-7-il) acetamida D

90

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(5-feniltiazol-2-il) acetamida D

91

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(5-(metilfenilo) tiazol-2-il) acetamida D

92

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-l, 2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(5-(clorofenilo) tiazol-2-il) acetamida D

93

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(5-(metoxifenilo) tiazol-2-il) acetamida D

94

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(5-(etoxifenilo) tiazol-2-il) acetamida D

95

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(piridina-4-il) tiazol-2-il) acetamida D

96

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(piridina-3-il) tiazol-2-il) acetamida D

97

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-(pirimidina-2-il) tiazol-2-il) acetamida D

98

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4-feniloxazol-2-il) acetamida D

99

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(5-etilo-4-feniloxazol-2-il) acetamida D

100

2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il)-N-(4,5-difeniloxazol-2-il) acetamida D

101

N-(4,5-dip-toliloxazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamida D

102

N-(4,5-bis (4-metoxifenilo) oxazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamida D

103

N-(4-(3,4-diclorofenilo)-5-fluorotiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina7-il) acetamida D

104

N-(5-ciano-4-(3,4-diclorofenilo) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina7-il) acetamida D

105

N-(4-(3,4-diclorofenilo)-5-metoxitiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina7-il) acetamida D

106

N-(4-(3,4-diclorofenilo)-5-metiltiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7il) acetamida D

107

N-(4-(3,4-diclorofenilo)-5-etiltiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamida D

108

N-(4-(3,4-diclorofenilo)-5-(trifluorometilo) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6 tetrahidropurina-7-il) acetamida D

109

2-(4-(3,4-diclorofenilo)-2-(2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamido) tiazol 5 il)etilo dihidrógeno fosfato D

110

N-(4-(3,4-diclorofenilo)-5-metiltiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7il) acetamida D

111

N-(4-(3,4-diclorofenilo)-5-etiltiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurina-7-il) acetamida D

112

N-(4-(3,4-diclorofenilo)-5-isopropylthiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6tetrahidropurina-7-il) acetamida D

113

N-(4-(3,4-diclorofenilo)-5-(2-hidroxietil) tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-1,2,3,6 tetrahidropurina-7-il) acetamida D

[0273] Los compuestos ejemplares adicionales se proporcionan en la Tabla 4, Figura 6.

[0274] Un aspecto de la presente invención proporciona una preparación farmacéutica adecuada para su uso en un paciente humano, o para uso veterinario, que comprende una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos mostrados anteriormente (por ejemplo, un compuesto descrito en este documento o una sal del mismo, o un solvato, hidrato, metabolito oxidativo o profármaco del compuesto o su sal), y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones, las preparaciones farmacéuticas pueden ser para uso en el tratamiento o la prevención de una condición que implica la activación de TRPA1

[0275] o para que la actividad de TRPA1 reducida puede reducir la gravedad. En ciertas realizaciones, las preparaciones farmacéuticas tienen una actividad pirógena suficientemente baja como para ser adecuada para su uso en un paciente humano o para uso veterinario. En ciertas realizaciones, la preparación farmacéutica comprende una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos mostrados anteriormente, en el que el compuesto inhibe TRPA1 con una CI50 de 10 micromolares o menos. En ciertas realizaciones, la preparación farmacéutica comprende un compuesto que inhibe TRPA1 con una CI50 de 1 micromolar o menos, o incluso con una CI50 de 500 nM o menos, 250 nM o menos, 200 nM o menos, o incluso 100 nM o menos.

[0276] En ciertas realizaciones, el inhibidor de TRPA1 para su uso en los métodos o las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se selecciona de un compuesto que cae dentro del alcance de las reivindicaciones que aparecen en las Tablas 1, 3, o 4. En ciertas realizaciones, la presente invención contempla el uso de cualquier compuesto según se representa en opcionalmente sustituido en cualquiera de los métodos o preparaciones farmacéuticas de la presente invención.

[0277] Un aspecto de la presente invención proporciona el uso de un inhibidor de TRPA1 en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una condición que implica la activación de TRPA1 o para el cual la actividad de TRPA1 reducida puede reducir la gravedad, donde el inhibidor de TRPA1 está representado por cualquier de los compuestos mostrados anteriormente (por ejemplo, un compuesto descrito en este documento o una sal del mismo,

o un solvato, hidrato, metabolito oxidativo o profármaco del compuesto o su sal). En ciertas realizaciones, el compuesto inhibe una corriente mediada por TRPA1 con una CI50 de menos de 10 micromolares.

[0278] En ciertas realizaciones de la fórmula anterior, los sustituyentes sustituidos pueden estar sustituidos con uno

o más de: alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo, o heteroaralquilo, cualquiera de los cuales puede a su vez además estar sustituido, o halógeno, hidroxilo, carbonilo (por ejemplo, éster, carboxilo, o formilo), tiocarbonilo (por ejemplo, tioéster, tiocarboxilato, o tioformiato), cetona, aldehído, amino, acilamino, amido, amidino, ciano, nitro, azido , sulfonilo, sulfóxido, sulfato, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, y fosforilo.

[0279] Cualquiera de los compuestos particulares que caen dentro del alcance de las reivindicaciones que aparecen en las Tablas 1, 3, o 4 se pueden administrar para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en este documento. En algunas realizaciones, el compuesto es formulado como una preparación farmacéutica antes de la administración. En ciertas realizaciones, el inhibidor de TRPA1 para su uso en los métodos o las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se selecciona de un compuesto que cae dentro del alcance de las reivindicaciones que aparecen en las Tablas 1, 3, o 4. Cualquier compuesto que cae dentro del alcance de las reivindicaciones representado en las Tablas 1, 3, o 4 se puede usar en cualquiera de los métodos o preparaciones farmacéuticas de la presente invención.

[0280] Los compuestos particulares y las fórmulas estructurales descritas en este documento son meramente ejemplares. El uso de inhibidores de moléculas pequeñas TRPA1 que tiene una o más de las características funcionales o estructurales descritas en este documento se contemplan de manera similar,

[0281] Los compuestos de cualquiera de las estructuras anteriores se pueden utilizar en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de cualquier enfermedad descrita en este documento.

[0282] Los compuestos de cualquiera de las estructuras anteriores se pueden utilizar para inhibir una función de un canal TRPA1 in vitro o en vivo.

[0283] En ciertas realizaciones, los compuestos que incluyen todo o una parte funcional de cualquiera

de las estructuras anteriores pueden utilizarse en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades descritas en este documento. Adicional o alternativamente, tales compuestos se pueden usar en métodos in vitro o in vivo de la función de inhibición TRPA1, tales como una corriente mediada por TRPA1. [0284] En ciertas realizaciones, el antagonista de TRPA1 para su uso en los métodos de la presente invención es una molécula pequeña que no es un aminoglucósido. [0285] En realizaciones particulares, una pequeña molécula antagonista TRPA1 se escoge para su uso, ya que es más selectiva para una isoforma TRP que otros, por ejemplo, 10 veces, y más preferiblemente al menos 20, 40, 50, 60, 70, 80, o al menos de 100 o incluso 1000 veces más selectivo para TRPA1 sobre uno o más de TRPC6, TRPV5,

TRPV6, TRPM8, TRPV1, TRPV2, TRPV4, y/o TRPV3. En otras formas de realización, el diferencial es menor, por ejemplo, inhibe más fuertemente TRPA1 que TRPM8, TRPV1, TRPV2, TRPV3, y/o TRPV4, preferiblemente al menos dos veces, tres veces, cinco veces, o incluso diez veces más fuertes. Estas comparaciones se pueden hacer, por ejemplo, mediante la comparación de valores de CI50.

[0286] En realizaciones particulares, una pequeña antagonista de molécula TRPA1 se escoge para su uso, ya que es más selectivo para un TRPA1 que para otros canales iónicos no TRP, por ejemplo, 10 veces, y más preferiblemente al menos 20, 40, 50, 60, 70, 80, o al menos de 100 o incluso 1000 veces más selectivos para TRPA1 sobre uno o más de Nav1.2, Cav1.2, Cav3.1, HERG, y/o uniporter mitocondrial.

En otras formas de realización, el diferencial es menor, por ejemplo, inhibe más fuertemente TRPA1 de Nav1.2, Cav1.2, Cav3.1, HERG, y/o uniporter mitocondrial, preferiblemente al menos dos veces, tres veces, cinco veces, o incluso diez veces más fuertes. Estas comparaciones se pueden hacer, por ejemplo, mediante la comparación de valores de CI50.

[0287] En ciertas realizaciones, un compuesto que es un antagonista de TRPA1 se elige para antagonizar TRPA1 sobre otros canales iónicos, por ejemplo, el compuesto modula la actividad de TRPA1 al menos un orden de magnitud más fuertemente de lo que modula la actividad de uno o más de Nav1.2, Cav1.2, Cav3.1, HERG, y/o uniporter mitocondrial, preferiblemente al menos dos órdenes de magnitud más fuertemente, incluso más preferiblemente al menos tres órdenes de magnitud más fuertemente. En ciertas realizaciones, el compuesto modula la actividad de TRPA1 al menos 1,5 órdenes de magnitud más fuertemente que la actividad de una o más de Nav1.2, Cav1.2, Cav3.1, HERG, o uniporter mitocondrial. Estas comparaciones se pueden hacer, por ejemplo, mediante la comparación de valores de CI50.

[0288] De manera similar, en realizaciones particulares, una molécula pequeña se escoge para su uso, ya que carece de actividad significativa frente a uno o más objetivos distintos de TRPA1. Por ejemplo, el compuesto puede tener una CI50 por encima de 500 nM, por encima de 1 µM, o incluso por encima de 10 µM o 100 µM para la inhibición de una o más de TRPC6, TRPV5, TRPV6, Cav1.2, Cav3.1, Nav1.2, HERG, y el uniporter mitocondrial.

[0289] En realizaciones particulares, la molécula pequeña se escoge para su uso, ya que es más selectiva para una isoforma TRP que para otras, por ejemplo, 10 veces, y más preferiblemente al menos de 100 o incluso 1000 veces más selectiva para TRPA1 respecto a uno o más de TRPC6, TRPV5, TRPV6, TRPM8, TRPV1, HERG, Nav1.2, uniporter mitocondrial, TRPV3 y/o TRPV4. En otras formas de realización, el diferencial es menor, por ejemplo, inhibe más fuertemente TRPA1 que TRPM8, TRPV1 y/o TRPV4, preferiblemente al menos dos veces, tres veces, cinco veces, o incluso diez veces más fuertemente. Estas comparaciones se pueden hacer, por ejemplo, mediante la comparación de valores CI50.

[0290] En ciertas realizaciones, una molécula pequeña se escoge, ya que antagoniza la función tanto de TRPA1 como de TRPM8, TRPV1 y/o TRPV3. A pesar de que tales compuestos antagonizan selectivamente la función de ambos canales iónicos, los valores IC50 no tienen que ser idénticos.

[0291] En ciertas realizaciones de cualquiera de los anteriores, la molécula pequeña puede ser elegida porque es capaz de inhibir la activación mediada por el receptor (o mediada por frío/estrés) de TRPA1. En ciertas realizaciones, el antagonista de TRPA1 inhibe la activación de TRPA1 mediada por el receptor y activación de TRPA1 inducida por aceite de mostaza. En ciertas otras realizaciones, el antagonista de TRPA1 inhibe la activación de TRPA1 operada por receptor pero no inhibe la activación de TRPA1 inducida por aceite de mostaza. En ciertas otras realizaciones, el antagonista TRPA1 inhibe la activación inducida por aceite de mostaza de TRPA1 pero no inhibe la activación de TRPA1 mediada por frío.

[0292] En ciertas realizaciones de cualquiera de los anteriores, la molécula pequeña puede ser elegida, al ser capaz de inhibir la función de TRPA1 con una CI50 de menos de o igual a 1 uM, o incluso menor que o igual a 700, 600, 500, 400 , 300, 250, 200 ó 100 nM. En otras realizaciones, la molécula pequeña se elige debido a que inhibe una función TRPA1 con una CI50 de menos de o igual a 75 nM, menos de o igual a 50 nM, o incluso menos de o igual a 25, 10, 5, o 1 nM. En ciertas otras formas de realización de cualquiera de los anteriores, la molécula pequeña inhibe la función de TRPA1 con una CI50 de menos de o igual a 10 micromolares o menos de o igual a 5 micromolares o menos de o igual a 2,5 micromolares o menos de o igual a 1,5 micromolares.

[0293] En ciertas realizaciones de cualquiera de los anteriores, el compuesto puede ser elegido sobre la base de la tasa de inhibición de una función TRPA1. En una realización, el compuesto inhibe una función de TRPA1 en menos de 5 minutos, preferiblemente menos de 4, 3, ó 2 minutos. En otra realización, el compuesto inhibe una función de TRPA1 en menos de aproximadamente 1 minuto. En aún otra realización, el compuesto inhibe una función de TRPA1 en menos de aproximadamente 30 segundos.

[0294] En cualquiera de las realizaciones anteriores, la pequeña molécula antagonista de la función de TRPA1 puede inhibir la corriente hacia el exterior, la corriente hacia el interior, o cualquier combinación de una o más de estas corrientes. Los compuestos que inhiben más de una de las corrientes anteriores no puede hacerlo con el

mismo o con diferentes valores IC50. En cualquiera de los anteriores, la capacidad de un compuesto para inhibir una corriente particular se puede evaluar, ya sea in vitro o in vivo. Los compuestos que inhiben cualquiera de las corrientes anteriores in vitro o in vivo en el ensayo se caracterizan como compuestos que inhiben la función de TRPA1. Dicho de otra manera, una función de modo de ejemplo de TRPA1 que puede ser inhibida por los presentes compuestos es una corriente mediada por TRPA1. Adicional o alternativamente, una función de otro ejemplo de TRPA1 que puede ser inhibida por los presentes compuestos es el flujo de iones mediado por TRPA1.

[0295] En cualquiera de las anteriores o siguientes formas de realización, la molécula pequeña se caracteriza por un cierto nivel de actividad frente a otros canales de iones (por ejemplo, ciertos compuestos son selectivos para la inhibición de TRPA1 y otros compuestos exhiben un nivel de reactividad cruzada contra uno o más canales iónicos). Cuando una molécula pequeña se caracteriza por su actividad frente a otro canal de iones, la inhibición de una función o actividad del otro canal de iones se define de manera análoga a la forma en que se define una función de un canal TRPA1. Por lo tanto, la inhibición de la función de otro medio de canales iónicos, por ejemplo, inhibiendo el flujo de iones mediado por ese otro canal iónico o la inhibición de la corriente mediada por ese otro canal iónico.

[0296] En ciertas realizaciones de cualquiera de los anteriores, la inhibición de una función de TRPA1 significa que una función, por ejemplo, una corriente mediada por TRPA1, se reduce en más de un 50% en presencia de una cantidad eficaz de un compuesto en comparación en la ausencia del compuesto o en comparación con una cantidad de un compuesto ineficaz. En ciertas otras formas de realización, la inhibición de una función de TRPA1 significa que una función, por ejemplo, una corriente mediada por TRPA1 o el flujo de iones mediado por TRPA1, se reduce en al menos 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85% , o 90% en presencia de una cantidad eficaz de un compuesto en comparación con la ausencia del compuesto. En todavía otras formas de realización, la inhibición de una función de TRPA1 significa que una función, por ejemplo, una corriente mediada por TRPA1, se reduce en al menos 92%, 95%, 97%, 98%, 99%, o el 100% en presencia de una cantidad eficaz de un compuesto en comparación con la ausencia del compuesto.

[0297] En cualquiera de las realizaciones anteriores, valores CI50 se miden in vitro usando, por ejemplo, el análisis de pinza de parche o mediciones estándar de flujo de calcio. Métodos ejemplares in vitro para estimación CI50 basada en flujo de calcio se describen en el Ejemplo 1. Métodos utilizados para obtener más mediciones de IC50 definitivas se describen en el Ejemplo 2. Como alternativa, la estimación del % de inhibición del flujo de corriente o de iones también puede calcularse y utilizarse para evaluar la eficacia de un compuesto como un inhibidor.

[0298] Sin limitarse a la teoría, un compuesto puede inhibir una función de TRPA1 mediante la unión covalente o no covalente a una porción de TRPA1. Alternativamente, un compuesto puede inhibir una función de TRPA1 indirectamente, por ejemplo, mediante la asociación con un cofactor de proteína o no proteína necesario para la función de TRPA1. Un experto en la técnica apreciará fácilmente que un compuesto inhibidor pueda asociarse reversible o irreversible con TRPA1 o un cofactor de la misma. Los compuestos que se asocian con TRPA1 de forma reversible o un cofactor de los mismos pueden continuar para inhibir la función de TRPA1 incluso después de la disociación.

[0299] En ciertas realizaciones de cualquiera de los anteriores, el compuesto que inhibe una función de TRPA1 es una pequeña molécula orgánica o una pequeña molécula inorgánica. Pequeñas moléculas ejemplares incluyen, pero no se limitan a, pequeñas moléculas que se unen a un canal TRPA1 e inhiben una o más funciones de un canal TRPA1.

[0300] En ciertas realizaciones de cualquiera de los anteriores, el inhibidor de TRPA1 se usa para tratar o mejorar el dolor. Clases ejemplares de dolor que pueden tratarse con un inhibidor de TRPA1 incluyen, pero no se limitan a dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, y dolor neuropático. El dolor que puede tratarse con un inhibidor de TRPA1 puede ser crónico o agudo. En toda la memoria, una variedad de condiciones y enfermedades que se caracterizan, al menos en parte, por el dolor se tratan en detalle. La invención contempla que el dolor asociado con cualquiera de estas enfermedades o condiciones pueden tratarse utilizando cualquiera de los inhibidores de TRPA1 descritos en este documento. El inhibidor puede ser formulado en una preparación farmacéutica adecuada para la vía de administración prevista.

[0301] En ciertas realizaciones, el inhibidor de TRPA1 es no narcótico y tiene pocos o ningún efecto secundario narcótico. En ciertas otras realizaciones, el inhibidor de TRPA1 se puede utilizar para tratar o mejorar el dolor con menos efectos secundarios que los analgésicos narcóticos. Ejemplos de efectos secundarios que pueden estar sustancialmente ausentes en las dosis eficaces de los inhibidores de TRPA1 incluyen uno o más de exoftalmía, catalepsia, alteración de la motilidad intestinal, y la inhibición de la sensibilidad en las zonas no lesionadas del cuerpo.

[0302] En ciertas realizaciones, el inhibidor de TRPA1 se puede utilizar para tratar la incontinencia. En ciertas realizaciones, el inhibidor de TRPA1 se utiliza para reducir la hiperactividad de la vejiga por la disminución de la actividad de las neuronas que inervan la vejiga. En ciertas realizaciones, la incontinencia se acompaña de dolor. Por ejemplo, el incidente de incontinencia a la cistitis de vejiga o incidente de incontinencia a una lesión pueden acompañarse de dolor. Cuando la incontinencia se acompaña de dolor, un inhibidor de TRPA1 se puede administrar

tanto para tratar la incontinencia como para reducir el dolor.

[0303] Los inhibidores de TRPA1 sujeto pueden ser utilizados solos o en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos. Ejemplos de tales otros agentes farmacéuticamente activos incluyen, pero no se limitan a, agentes anti-inflamatorios (por ejemplo, AINE, antagonistas de la bradiquinina de los receptores, hormonas y autacoides tales como corticosteroides), agentes anti-acné (por ejemplo, retinoides), agentes anti-arrugas, agentes anti-cicatrización, agentes anti-incontinencia (tales como antagonistas de los receptores M1-) antieméticos (como antagonistas de NK1), agentes anti-psoriáticos, antiácidos, agentes antiproliferativos (por ejemplo, agentes antieczema, anti-cáncer), agentes antifúngicos, agentes anti-virales, agentes anti-sépticos (por ejemplo, antibacterianos), anestésicos locales, agentes anti-migrañas, agentes queratolíticos, estimulantes del crecimiento del cabello, inhibidores del crecimiento de pelo, y otros agentes utilizados para el tratamiento de enfermedades o condiciones de la piel. Ciertos agentes activos pertenecen a más de una categoría.

[0304] Para cualquiera de los anteriores, un inhibidor de TRPA1 se puede formular para la administración por una vía apropiada para la enfermedad o lesión que se está tratando. Por ejemplo, el inhibidor de TRPA1 se puede formular, por ejemplo, para administración oral, transdérmica, tópica, intraperitoneal, intravenosa, intravascular, intratecal, intrapericárdica, intramiocárdica, subcutánea, rectal, vaginal, o por la uretra. Además, el inhibidor de TRPA1 se puede formular para la entrega a través de un dispositivo. El dispositivo de ejemplo incluye, pero no se limita a, un catéter, alambre, stent, u otro dispositivo intraluminal. Otros dispositivos de suministro ejemplares también incluyen un parche, vendaje, protector bucal, o aparato dental.

[0305] La invención contempla composiciones farmacéuticas de cualquiera de los inhibidores TRPA1 anteriores. Los ejemplos de composiciones farmacéuticas se formulan en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0306] Los inhibidores de TRPA1 sujeto pueden usarse solos o como parte de un régimen terapéutico combinado con otros tratamientos, terapias, o intervenciones apropiadas para la enfermedad particular, condición, lesión o trastorno a tratar. Cuando se utiliza como parte de un régimen terapéutico, la invención contempla el uso de los inhibidores de TRPA1 en combinación con una o más de las siguientes modalidades de tratamiento: administración de productos farmacéuticos inhibidores no TRPA1, quimioterapia, radioterapia, terapia homeopática, la dieta, la gestión del estrés, y cirugía.

[0307] Cuando se administra solo o como parte de un régimen terapéutico, en ciertas realizaciones, la invención contempla la administración de inhibidores de TRPA1 para tratar una enfermedad primaria determinada, lesión, trastorno o estado. Adicional o alternativamente, la invención contempla la administración de los inhibidores de TRPA1 para tratar el dolor asociado con una enfermedad, lesión, trastorno o estado. En todavía otras realizaciones, la invención contempla la administración de inhibidores de TRPA1 para tratar los síntomas secundarios a la enfermedad primaria, lesión, trastorno o condiciones.

[0308] La invención contempla preparaciones farmacéuticas y usos de los antagonistas de TRPA1 que tienen cualquier combinación de las anteriores o siguientes características, así como cualquier combinación de las características estructurales o funcionales de los antagonistas de TRPA1 descritos en el presente documento. Cualquiera de estos antagonistas o preparaciones pueden usarse en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en este documento. Además, también se describe aquí el uso de cualquiera de tales antagonistas o preparaciones para la inhibición de una corriente mediada por TRPA1 in vitro. Se contemplan también combinaciones de cualquiera de los anteriores o siguientes aspectos y realizaciones de la invención. Por ejemplo, la invención contempla que antagonistas de TRPA1 que tengan cualquiera de las potencias y especificidades descritas en el presente documento en particular pueden formularse para la vía de administración apropiada y se pueden utilizar en el tratamiento de cualquiera de las condiciones o enfermedades que se detallan en este documento.

[0309] En ciertas realizaciones de cualquiera de los anteriores, los compuestos antagonistas TRPA1 para su uso en los métodos de la presente invención tienen una o más de cualquiera de las propiedades anteriores (por ejemplo, CI50 , especificidad, selectividad, actividad, formulación, etc.). Los compuestos y usos de los compuestos antagonistas que tienen cualquier combinación de las propiedades anteriores se contemplan específicamente.

[0310] Los términos "antagonista" e "inhibidor" se usan indistintamente para referirse a un agente que disminuye o suprime una actividad biológica, tal como para reprimir una actividad de un canal iónico, como TRPA1. Inhibidores de TRPA1 incluyen inhibidores que tienen cualquier combinación de las propiedades estructurales y/o funcionales descritas en este documento.

[0311] Una "cantidad eficaz" de, por ejemplo, un antagonista de TRPA1, con respecto a los procedimientos objeto de inhibición o tratamiento, se refiere a una cantidad del antagonista en una preparación que, cuando se aplica como parte de un régimen de dosificación deseado provoca un deseado resultado clínico o funcional. Sin estar ligado por la teoría, una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 para su uso en los métodos de la presente invención, incluye una cantidad de un antagonista de TRPA1 eficaz para disminuir uno o más funciones in vitro o in vivo de un canal TRPA1. Funciones de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, la polarización de la membrana (por ejemplo, un

antagonista puede promover la hiperpolarización de una célula), flujo de iones, la concentración de iones en una célula, corriente hacia el exterior, y la corriente de entrada. Los compuestos que antagonizan la función de TRPA1 incluyen compuestos que antagonizan una actividad funcional de TRPA1 in vitro o in vivo. Cuando una actividad funcional particular sólo es fácilmente observable en un ensayo in vitro, la capacidad de un compuesto para inhibir la función de TRPA1 en ese ensayo in vitro sirve como una aproximación razonable de la actividad de ese compuesto. En ciertas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para inhibir una corriente mediada por TRPA1 y/o la cantidad suficiente para inhibir el flujo de iones mediado por TRPA1.

[0312] Los inhibidores de TRPA1 para uso en los métodos de la presente invención pueden caracterizarse de acuerdo con su actividad, o la falta de actividad, contra uno o más de otros canales iónicos. Cuando se hace referencia a otros canales iónicos, la inhibición de una función de estos otros canales iónicos se define de manera similar. Por ejemplo, la inhibición de un canal iónico o una actividad de un canal iónico significa que el antagonista inhibe una o más actividades funcionales del otro canal de iones. Tales funciones incluyen la corriente mediada por el canal de iones particular, el flujo de iones, o la polarización de la membrana.

[0313] El término "ácido nucleico" se refiere a una forma polimérica de nucleótidos, ya sea ribonucleótidos o desoxinucleótidos o una forma modificada de cualquier tipo de nucleótido. Los términos también deben entenderse que incluyen, como equivalentes, análogos de ARN o ADN hechos de análogos de nucleótidos, y, como aplicable a la realización que se describe, una sola hebra (tales como sentido o antisentido) y polinucleótidos de doble cadena.

[0314] El término "prevención" es reconocido en la técnica, y cuando se utiliza en relación con una condición, tal como una recurrencia local (por ejemplo, dolor), una enfermedad como el cáncer, un complejo síndrome, como insuficiencia cardíaca o cualquier otroa condición médica, se entiende bien en la técnica, e incluye la administración de una composición que reduce la frecuencia de, o retrasa la aparición de síntomas de una afección médica en un sujeto en relación con un sujeto que no recibe la composición. Por lo tanto, la prevención de cáncer incluye, por ejemplo, la reducción del número de crecimientos cancerosos detectables en una población de pacientes que reciben un tratamiento profiláctico en relación con una población de control sin tratar, y/o retrasar la aparición de crecimientos cancerosos detectables en una población tratada frente a una población de control sin tratar, por ejemplo, en una cantidad estadísticamente y/o clínicamente significativa. La prevención de una infección incluye, por ejemplo, la reducción del número de diagnósticos de la infección en una población tratada frente a una población de control sin tratar, y/o retrasar la aparición de los síntomas de la infección en una población tratada frente a una población de control sin tratar. La prevención del dolor incluye, por ejemplo, la reducción de la magnitud de, o alternativamente retrasar, las sensaciones de dolor experimentadas por sujetos en una población tratada frente a una población de control sin tratar.

[0315] El término "polipéptido", y los términos "proteína" y "péptido" que se utilizan indistintamente en este documento, se refiere a un polímero de aminoácidos. Polipéptidos ejemplares incluyen productos génicos, proteínas de origen natural, homólogos, ortólogos, parálogos, fragmentos y otros equivalentes, variantes y análogos de los anteriores.

[0316] El término "profármaco" pretende abarcar compuestos que, bajo condiciones fisiológicas, se convierten en los agentes terapéuticamente activos de la presente invención. Un método común para hacer un profármaco es incluir restos seleccionados que se hidrolizan en condiciones fisiológicas para revelar la molécula deseada. En otras formas de realización, el profármaco se convierte por una actividad enzimática del animal huésped.

[0317] El término "identidad de secuencia" significa que las secuencias son idénticas (es decir, sobre una base de nucleótido por nucleótido de ácidos nucleicos o sobre una base ácido amino-ácido de polipéptidos) sobre una ventana de comparación. El término "porcentaje de identidad de secuencia" se calcula comparando dos secuencias óptimamente alineadas sobre la ventana de comparación, la determinación del número de posiciones en las que los aminoácidos idénticos en ambas secuencias para determinar el número de posiciones coincidentes, dividiendo el número de posiciones coincidentes por el número total de posiciones en la ventana de comparación y multiplicando el resultado por 100 para dar el porcentaje de identidad de secuencia. Métodos para calcular la identidad de secuencia son conocidos por los expertos en la técnica y se describen en más detalle a continuación.

[0318] El término "molécula pequeña" se refiere a un compuesto que tiene un peso molecular de menos de aproximadamente 2500 amu, preferiblemente menos de aproximadamente 2000 amu, incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 1500 amu, aún más preferiblemente menos de aproximadamente 1000 amu, o lo más preferiblemente menos de aproximadamente 750 amu.

[0319] Los términos "condiciones rigurosas" o "condiciones de hibridación rigurosas" se refieren a condiciones que promueven la hibridación específica entre dos cadenas de polinucleótidos complementarios a fin de formar un dúplex. Las condiciones rigurosas se pueden seleccionar para ser aproximadamente 5°C más bajas que el punto de fusión térmico (Tm) para un dúplex de polinucleótidos dado a una fuerza iónica y de pH definida. La longitud de las hebras de polinucleótidos complementarios y su contenido GC determinarán la Tm del dúplex, y por lo tanto las condiciones de hibridación necesarias para la obtención de una especificidad deseada de la hibridación. La Tm es la temperatura (bajo una fuerza iónica y pH definidos) a la que 50% de la secuencia de un polinucleótido que se hibrida

con una cadena complementaria perfectamente coincidente. En ciertos casos, puede ser deseable aumentar la rigurosidad de las condiciones de hibridación para ser aproximadamente igual a la Tm para un dúplex particular. En ciertas realizaciones, las condiciones de hibridación rigurosas incluyen una etapa de lavado de 0,2 X SSC a 65°C.

[0320] Los términos "TRPA1", "proteína TRPA1", y "canal TRPA1" se utilizan indistintamente en la aplicación. estos términos se refieren a un canal de iones (por ejemplo, un polipéptido) que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, o SEQ ID NO: 5, o un polipéptido equivalente, o un fragmento bioactivo funcional de los mismos. En ciertas realizaciones, el término se refiere a un polipéptido que comprende, consiste en, o consiste esencialmente en, la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, o SEQ ID NO: 5. TRPA1 incluye polipéptidos que conservan una función de TRPA1 y comprenden (i) toda o una porción de la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 o SEQ ID NO: 5; (ii) la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 o SEQ ID NO: 5 con 1 a alrededor de 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 50, 75 o sustituciones de aminoácidos más conservadores; (iii) una secuencia de aminoácidos que es al menos 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, ó 99% idéntica a SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 o SEQ ID NO: 5; y (iv) fragmentos funcionales de los mismos. Los polipéptidos de la invención también incluyen homólogos, por ejemplo, ortólogos y parálogos, de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 o SEQ ID NO: 5.

[0321] El término "TRPA1" se refiere además a un ácido nucleico que codifica un polipéptido de la invención, por ejemplo, un ácido nucleico que comprende una secuencia que consiste en, o consiste esencialmente en, la secuencia de polinucleótidos expuesta en la SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 6. Un ácido nucleico de la invención puede comprender toda, o una parte de: la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 6; una secuencia de nucleótidos al menos 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% idéntica a SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 6; una secuencia de nucleótidos que se hibrida en condiciones rigurosas con SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 6; secuencias de nucleótidos que codifican polipéptidos que son funcionalmente equivalentes a los polipéptidos de la invención; secuencias de nucleótidos que codifican polipéptidos de al menos aproximadamente 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% homóloga o idéntica a una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 o SEQ ID NO: 5; secuencias de nucleótidos que codifican polipéptidos que tienen una actividad de un polipéptido de la invención y que tienen al menos aproximadamente 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% o más de homología o identidad con SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 o SEQ ID NO: 5; secuencias de nucleótidos que difieren en 1 a aproximadamente 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 50, 75 o más sustituciones de nucleótidos, adiciones o eliminaciones, tales como variantes alélicas, de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 6; ácidos nucleicos derivados de y relacionadas evolutivamente con la SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 6; y complementos de, y secuencias de nucleótidos que resulta de la degeneración del código genético, para todos los anteriores y otros ácidos nucleicos de la invención. Los ácidos nucleicos de la invención también incluyen homólogos, por ejemplo, ortólogos y parálogos, de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 6 y también variantes de la SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 6 que se han optimizados de codones para la expresión en un organismo particular (por ejemplo, célula huésped). Cuando no se indique explícitamente, un experto en la técnica puede evaluar fácilmente si la TRPA1 se refiere a un ácido nucleico

o a una proteína.

[0322] El término "metabolito oxidativo" pretende abarcar compuestos que son producidos por el metabolismo del compuesto original en condiciones fisiológicas normales. específicamente, un metabolito oxidativo se forma por la oxidación del compuesto original durante el metabolismo. Por ejemplo, un grupo tioéter puede oxidarse en el sulfóxido o sulfona correspondiente.

[0323] El término "solvato" como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto formado por solvatación (por ejemplo, un compuesto formado por la combinación de moléculas de disolvente con moléculas o iones de soluto).

[0324] El término "hidrato", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto formado por la unión de agua con el compuesto original.

[0325] El término "tratamiento" incluye tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. El término tratamiento "profiláctico

o terapéutico" es reconocido en la técnica e incluye la administración al huésped de una o más de las composiciones objeto. Si se administra antes de la manifestación clínica de la afección no deseada (por ejemplo, enfermedad u otro estado no deseado del animal huésped) entonces el tratamiento es profiláctico (es decir, protege al huésped contra el desarrollo de la condición no deseada), mientras que si se administra después de la manifestación de la afección no deseada, el tratamiento es terapéutico, (es decir, que tiene por finalidad disminuir, mejorar o estabilizar la condición o efectos secundarios no deseados existentes).

[0326] Los términos "compuesto" y "agente" se utilizan indistintamente para referirse a los inhibidores/antagonistas de la invención. En ciertas realizaciones, los compuestos son moléculas orgánicas o inorgánicas pequeñas, por ejemplo, con pesos moleculares de menos de 7.500 amu, preferiblemente menos de 5.000 amu, y aún más preferiblemente menos de 2.000, 1.500, 1.000, o 500 amu. Una clase de moléculas orgánicas o inorgánicas pequeñas son no peptídicas, por ejemplo, que contiene 2, 1, o ningún péptido y/o enlaces de sacárido. En ciertas otras realizaciones, los compuestos son agentes peptídicos tales como polipéptidos o anticuerpos. En ciertas otras

realizaciones, los compuestos son proteínas, por ejemplo, anticuerpos o aptámeros. Tales compuestos pueden unirse e inhibir una función de TRPA1. En ciertas otras realizaciones, los compuestos son ácidos nucleicos, por ejemplo, oligonucleótidos antisentido de TRPA1 o constructos de TRPA1 RNAi. Tales compuestos pueden inhibir la expresión de TRPA1, inhibiendo de este modo la actividad de TRPA1. Otros compuestos ejemplares que pueden actuar como inhibidores incluyen ribozimas y fragmentos de péptidos. , [0327] El término "acilo" es reconocido en la técnica y se refiere a un grupo representado por hidrocarbiloC(O)-de fórmula general, preferiblemente alquiloC(O)-.

[0328] El término "acilamino" es reconocido en la técnica y se refiere a un resto que puede ser representado por la fórmula general:

en el que R9 es como se define anteriormente, y R'11 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R8, en donde m y R8 son como se definen anteriormente.

[0329] En este documento, el término "grupo alifático" se refiere a una cadena lineal, cadena ramificada, o un grupo hidrocarburo alifático cíclico e incluye grupos de alifáticos saturados e insaturados, tales como un grupo alquilo, un grupo alquenilo, y un grupo alquinilo.

[0330] El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un doble enlace y se pretende que incluya tanto los "alquenilos sustituidos" y "alquenilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a restos de alquenilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del grupo alquenilo. Tales sustituyentes pueden ocurrir en uno o más átomos de carbono que están incluidos o no incluidos en uno o más dobles enlaces. Por otra parte, dichos sustituyentes incluyen todos los previstos para los grupos de alquilo, como se discute a continuación, excepto donde la estabilidad es prohibitiva. Por ejemplo, se contempla la sustitución de grupos de alquenilo por uno o más grupos de alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo, o grupos de heteroarilo.

[0331] Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" tal como se utiliza aquí se refiere a un grupo de alquilo, como se define a continuación, que tiene un radical de oxígeno unido al mismo. Grupos de alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, terc-butoxi y similares. Un "éter" es dos hidrocarburos unidos covalentemente por un oxígeno. En consecuencia, el sustituyente de un alquilo que hace que alquilo un éter es o se asemeja a un alcoxilo, como puede ser representado por uno de -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-(CH2)m-R8, en donde m y R8 se han descrito anteriormente.

[0332] El término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos de cadena lineal de alquilo, grupos de alquilo de cadena ramificada, grupos de cicloalquilo (alicíclicos), grupos de cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos de alquilo sustituidos con cicloalquilo. En realizaciones preferidas, una cadena lineal o alquilo de cadena ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su cadena principal (por ejemplo, C1-C30 de cadena lineal, cicloalquilo C3-C30 para cadenas ramificadas), y más preferiblemente 20 o menos, y lo más preferiblemente 10 o menos. Del mismo modo, los cicloalquilos preferidos tienen 3-10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferiblemente tienen 5, 6 o 7 carbonos en la estructura de anillo.

[0333] Por otra parte, el término "alquilo" (o "alquilo inferior") como se usa en la memoria, ejemplos y reivindicaciones se pretende que incluya tanto "alquilos sustituidos" como "alquilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a restos de alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena principal de hidrocarburo. Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo, o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato, o un tioformiato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoilo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo, o un resto aromático o heteroaromático. Se entenderá por los expertos en la técnica que los restos sustituidos en la cadena de hidrocarburo pueden sustituirse, en su caso. Por ejemplo, los sustituyentes de un alquilo sustituido pueden incluir formas sustituidas y no sustituidas de amino, azido, imino, amido, fosforilo (incluyendo fosfonato y fosfinato), sulfonilo (incluyendo sulfato, sulfonamido, sulfamoilo y sulfonato), y grupos de sililo, así como éteres, alquiltios, carbonilos (incluyendo cetonas, aldehídos, carboxilatos, y ésteres), -CF3, -CN y similares. Alquilos sustituidos ejemplares se describen a continuación. Los cicloalquilos pueden

estar además sustituidos con alquilos, alquenilos, alcoxis, alquiltios, aminoalquilos, alquilos de carbonilo sustituidos, -CF3, -CN, y similares.

[0334] Las sustituciones análogas pueden hacerse a grupos de alquenilo y alquinilo para producir, por ejemplo, 5 aminoalquenilos, aminoalquinilos, amidoalquenilos, amidoalquinilos, iminoalquenilos, iminoalquinilos, tiioalquenilos, tioalquinilos, alquenilos o alquinilos sustituidos por carbonilo.

[0335] A menos que se especifique el número de carbonos de otra manera, "alquilo inferior" como se utiliza aquí significa un grupo de alquilo, como se definió anteriormente, pero que tiene de uno a diez átomos de carbono, más

10 preferiblemente de uno a seis átomos de carbono en su estructura de esqueleto. Del mismo modo, "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena similares. A lo largo de la aplicación, los grupos de alquilo preferidos son alquilos inferiores. En realizaciones preferidas, un sustituyente designado en el presente documento como alquilo es un alquilo inferior.

15 [0336] El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un triple enlace y que se pretende que incluya tanto los "alquinilos insustituidos" y "alquinilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a alquinilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del grupo alquinilo. Tales sustituyentes pueden ocurrir en uno o más átomos de carbono que están incluidos o no incluidos en uno o más triples enlaces. Por otra parte, dichos sustituyentes incluyen todos los

20 previstos para los grupos de alquilo, como se discutió anteriormente, excepto donde la estabilidad es prohibitiva. Por ejemplo, se contempla la sustitución de grupos de alquinilo por uno o más grupos de alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo, o grupos de heteroarilo.

[0337] El término "alquiltio" se refiere a un grupo de alquilo, como se define anteriormente, que tiene un radical de

25 azufre unido al mismo. En realizaciones preferidas, el resto "alquiltio" está representado por uno de -S-alquilo, -Salquenilo, -S-alquinilo y -S-(CH2)m-R8, en la que m y R8 se han definido anteriormente. Grupos de alquiltio representativos incluyen metiltio, etiltio, y similares.

[0338] Los términos "amina" y "amino" se reconocen en la técnica y se refieren tanto a aminas no sustituidas como 30 sustituidas, por ejemplo, un resto que puede ser representado por la fórmula general:

en el que R9 , R10 y R’10 representan cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo,-(CH2)mR8,

o R9 y R10 tomados junto con el átomo de N al que están unidos completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo; R8 representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo; y m 45 es cero o un número entero en el intervalo de 1 a 8. En realizaciones preferidas, sólo uno de R9 o R10 puede ser un carbonilo, por ejemplo, R9, R10 y el nitrógeno juntos no forman una imida. En ciertas de dichas realizaciones, ni R9 ni R10 está unido a N por un carbonilo, por ejemplo, la amina no es una amida o imida, y la amina es preferiblemente básica, por ejemplo, su ácido conjugado tiene un pKa por encima de 7. En formas de realización aún más preferidas, R9 y R10 (y opcionalmente R’10) representan cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, o

50 (CH2)mR8. Por lo tanto, el término "alquilamina" como se usa en este documento significa un grupo amina, como se ha definido anteriormente, que tiene un alquilo sustituido o no sustituido unido, es decir, al menos uno de R9 y R10 es un grupo de alquilo.

[0339] El término "amido" es reconocido en la técnica como un carbonilo sustituido por amino e incluye un resto que 55 puede ser representado por la fórmula general:

65 5

en el que R9, R10 son como se definen anteriormente. Las realizaciones preferidas de la amida no incluirán imidas que pueden ser inestables.

[0340] El término "aralquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de alquilo sustituido por un grupo arilo (por ejemplo, un grupo aromático o heteroaromático).

[0341] El término "arilo" como se usa en la presente memoria incluye grupos aromáticos de un solo anillo de 5, 6, y 7 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, por ejemplo, benceno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. Esos grupos de arilo que tienen heteroátomos en la estructura del anillo también pueden denominarse como "heterociclos de arilo" o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con tales sustituyentes como se describió anteriormente, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, policiclilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfato, fosfonato, fosfato phinate, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, restos aromáticos o heteroaromáticos, -CF3, -CN, o similares. El término "arilo" también incluye sistemas de anillo policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes (los anillos son "anillos fusionados") en el que al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos.

[0342] El término "carbociclo o ciclilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo aromático o no aromático en el que cada átomo del anillo es carbono.

[0343] El término "carbonilo" es reconocido en la técnica e incluye restos como se puede representar por la fórmula general:

en la que X es un enlace o representa un oxígeno o un azufre, y R11 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo,-(CH2)mR8 o una sal farmacéuticamente aceptable, R’11 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R8, donde m y R8 son como se definen anteriormente. Cuando X es un oxígeno y R11 o R’11 no es hidrógeno, la fórmula representa un "éster". Cuando X es un oxígeno, y R11 se define como anteriormente, el resto se denomina aquí como un grupo carboxilo, y particularmente cuando R11 es un hidrógeno, la fórmula representa un "ácido carboxílico". Cuando X es un oxígeno, y R’11 es hidrógeno, la fórmula representa un "formiato". En general, cuando el átomo de oxígeno de la fórmula anterior es reemplazado por azufre, la fórmula representa un grupo "tiocarbonilo". Cuando X es un azufre y R11 o R’11 no es hidrógeno, la fórmula representa un "tioéster". Cuando X es un azufre y R11 es hidrógeno, la fórmula representa un "ácido tiocarboxílico." Cuando X es un azufre y R11, es hidrógeno, la fórmula representa un "tiolformato." Por otra parte, cuando X es un enlace, y R11 no es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "cetona". Cuando X es un enlace, y R11 es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "aldehído".

[0344] El término "grupo de eliminación de electrones" se refiere a grupos químicos que hayan retirado la densidad electrónica del átomo o grupo de átomos a los que está unido un grupo de retirada de electrones. La retirada de la densidad electrónica incluye la retirada tanto por efectos inductivos como por efectos de deslocalización/resonancia. Ejemplos de grupos aceptores de electrones unidos a anillos aromáticos incluyen grupos de perhaloalquilo, tal como trifluorometilo, halógenos, azidas, grupos que contienen carbonilo, tales como grupos de acilo, grupos de ciano, y grupos que contiene imina.

[0345] El término "éster", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -C(O)OR9 en la que R9 representa un grupo de hidrocarbilo.

[0346] Los términos "halo" y "halógeno" como se usa en este documento significa halógeno e incluye cloro, fluoro, bromo, y yodo.

[0347] Los términos "hetaralquilo" y "heteroaralquilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo de alquilo sustituido por un grupo de hetarilo

[0348] El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o sistema de anillos tricíclico de 11-14 miembros, teniendo 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de o, N, O, o S (por ejemplo, átomos de carbono y 1-3, 1-6, o 1-9 heteroátomos de N, O, o S si es monocíclico, bicíclico o tricíclico,

respectivamente). Cualquier átomo de anillo puede estar sustituido (por ejemplo, por uno o más sustituyentes).

[0349] Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" se refieren a estructuras de anillo de 3 a 10 miembros, más preferiblemente anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen de uno a cuatro heteroátomos. Los heterociclos también pueden ser policiclos. Los grupos de heterociclilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiina, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazano, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas, y similares. El anillo heterocíclico puede estar sustituido en una o más posiciones con tales sustituyentes como se describió anteriormente, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfato, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, un aromático o resto heteroaromático, -CF3, -CN, o similares.

[0350] Los términos "heteroarilo" y "hetarilo" incluyen estructuras de anillo individuales aromáticas sustituidas o no sustituidas, preferiblemente anillos de 5 a 7 miembros, más preferiblemente anillos de 5 a 6 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen al menos un heteroátomo, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, más preferiblemente uno o dos heteroátomos. Los términos "heteroarilo" y "hetarilo" también incluyen sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes donde al menos uno de los anillos es heteroaromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos, y/o heterociclilos. Los grupos de heteroarilo incluyen, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina, y similares.

[0351] El término "heteroátomo" como se usa en la presente memoria significa un átomo de cualquier elemento distinto de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno y azufre.

[0352] Los términos "heterociclilo", "heterociclo" y "heterocíclico" se refieren a estructuras de anillos no aromáticos sustituidos o no sustituidos, preferiblemente anillos de 3 a 10 miembros, más preferiblemente anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillos incluyen al menos un heteroátomo, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, más preferiblemente uno o dos heteroátomos. Los términos "heterociclilo" y "heterocíclico" también incluyen sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes en el que al menos uno de los anillos es heterocíclico, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos, y/o heterociclilos. Los grupos de heterociclilo incluyen, por ejemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas, y similares.

[0353] El término "heterociclilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de alquilo sustituido por un grupo heterociclo.

[0354] El término "hidrocarbilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo que está unido a través de un átomo de carbono que no tiene un sustituyente = O o = S, y típicamente tiene al menos un enlace carbono-hidrógeno y una columna vertebral principalmente de carbono, pero pueden incluir opcionalmente heteroátomos. Por lo tanto, grupos como metilo, etoxietilo, 2-piridilo, y trifluorometilo se consideran hidrocarbilos para los fines de esta solicitud, pero sustituyentes tales como acetilo (que tiene un sustituyente = O en el carbono de enlace) y etoxi (que es unido a través de oxígeno, no carbono) no lo son. Los grupos de hidrocarbilo incluyen, pero no se limitan a arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, alquilo, alquenilo, alquinilo, y sus combinaciones.

[0355] El término "inferior" cuando se utiliza en conjunción con un resto químico, tal como, acilo, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi se entiende que incluye grupos en los que hay diez o menos átomos en el sustituyente, preferiblemente seis o menos. Un "alquilo inferior", por ejemplo, se refiere a un grupo de alquilo que contiene de diez

o menos átomos de carbono, preferiblemente de seis o menos. En ciertas realizaciones, acilo, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, o sustituyentes alcoxi definidos en este documento son acilo respectivamente inferior, aciloxi inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, o alcoxi inferior, tanto si aparecen solos como en combinación con otros sustituyentes, tal como en recitaciones de hidroxialquilo y aralquilo (en cuyo caso, por ejemplo, los átomos dentro del grupo arilo no se cuentan cuando se cuentan los átomos de carbono en el sustituyente de alquilo).

[0356] Tal como se utiliza aquí, el término "nitro" significa -NO2; el término "halógeno" designa -F, -Cl, -Br o -I; el término "sulfhidrilo" significa -SH; el término "hidroxilo" significa -OH; y el término "sulfonilo" significa -SO2-.

[0357] Los términos "policiclilo" o "grupo policíclico" se refiere a dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos) en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes, por ejemplo, los anillos son "anillos fusionados". Anillos que están unidos a través de átomos no adyacentes se denominan anillos "puenteados". Cada uno de los anillos del policiclo puede ser sustituido por tales

sustituyentes como se describió anteriormente, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfato, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, un resto aromático o heteroaromático, -CF3, -CN, o similares.

[0358] La frase "grupo protector", como se usa en este documento significa sustituyentes temporales que protegen un grupo funcional potencialmente reactivo de transformaciones químicas no deseadas. Ejemplos de tales grupos protectores incluyen ésteres de ácidos carboxílicos, éteres de sililo de alcoholes y acetales y cetales de aldehídos y cetonas, respectivamente. El campo de la química del grupo protector ha sido revisado (Greene, TW; Wuts,

10 Protective Groups PGM es Organic Synthesis, 2ª ed.; Wiley: Nueva York, 1991).

[0359] El término "sustituido" se refiere a restos que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena principal. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido por" incluye la condición implícita de que tal sustitución está en conformidad con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que los

15 resultados de sustitución en un compuesto estable, por ejemplo, que no se somete espontáneamente a transformación tal como por transposición, ciclación, eliminación, etc. en la presente memoria, el término "sustituido" se contempla para incluir todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes no aromáticos de compuestos orgánicos acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclico y heterocíclico y aromático. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno

20 o más y el mismo o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta invención, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualesquiera sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos descritos en el presente documento que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Los sustituyentes pueden incluir cualquiera de los sustituyentes descritos en este documento, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo, o un acilo), un

25 tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato, o un tioformiato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoilo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo, o un resto aromático o heteroaromático. Se entenderá por los expertos en la técnica que los restos sustituidos en la cadena de hidrocarburo pueden estar sustituidos, si es apropiado.

30 [0360] Se entenderá que "sustitución" o "sustituido por" incluye la condición implícita de que tal sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que los resultados de sustitución en un compuesto estable, por ejemplo, que no sufre espontáneamente transformación tal como por transposición, ciclación, eliminación, etc.

35 [0361] El término "sulfamoílo" es reconocido en la técnica e incluye un resto que puede ser representado por la fórmula general:

en la que R9 y R10 son como se definen anteriormente.

55 [0362] El término "sulfato" es reconocido en la técnica e incluye un resto que puede ser representado por la fórmula general:

en el que R41 es como se definió anteriormente.

[0363] El término "sulfonamido" se reconoce en la técnica e incluye un resto que puede ser representado por la fórmula general:

en la que R9 y R'11 son como se definen anteriormente.

[0364] El término "sulfonato" es reconocido en la técnica y incluye un resto que puede ser representado por la fórmula general:

35 en la que R41 es un par de electrones, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o arilo.

[0365] Los términos "sulfóxido" o "sulfinilo", como se usa aquí, se refieren a un resto que puede ser representado por la fórmula general:

donde R44 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, o arilo.

[0366] El término "tioéster", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -C()O)SR9 o -SC(O)R9 en la que R9 representa un hidrocarbilo.

55 [0367] Como se usa en el presente documento, la definición de cada expresión, por ejemplo, alquilo, m, n, etc., cuando se produce más de una vez en cualquier estructura, pretende ser independiente de su definición en la misma estructura en otro lugar.

[0368] Los términos triflilo, tosilo, mesilo, y nonaflilo son reconocidos en la técnica y se refieren a grupos de trifluorometanosulfonilo, p-toluenosulfonilo, metanosulfonilo, y nonafluorobutanosulfonilo, respectivamente. Los términos triflato, tosilato, mesilato, y nonaflato se reconocen en la técnica y se refieren a grupos funcionales de éster de trifluorometanosulfonato, éster p-toluensulfonato, éster metanosulfonato, y éster nonafluorobutanosulfonato y las moléculas que contienen dichos grupos, respectivamente.

65 [0369] Las abreviaturas Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometanosulfonilo, no

afluorobutanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y metanosulfonilo, respectivamente. Una lista más completa de las abreviaturas utilizadas por químicos orgánicos de experiencia ordinaria en la técnica aparece en el primer número de cada volumen del Journal of Organic Chemistry; esta lista se presenta típicamente en una tabla titulada Standard List of Abbreviations.

[0370] Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir, en particular, formas geométricas o estereoisoméricas. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluyendo cis-y trans-isómeros, R -y S-enantiómeros, diastereómeros, (d)-isómeros, (1)-isómeros, las mezclas racémicas de los mismos, y otras mezclasde los mismos, comprendiéndose dentro del alcance de la invención. Átomos de carbono asimétricos adicionales pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo de alquilo. Todos estos isómeros, así como mezclas de los mismos, están destinados a incluirse en esta invención.

[0371] Los métodos de preparación de compuestos sustancialmente isoméricamente puros son conocidos en la técnica. Si, por ejemplo, se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, se puede preparar mediante síntesis asimétrica, o por derivación con un auxiliar quiral, donde se separa la mezcla diastereómera resultante y el grupo auxiliar escinde para proporcionar los enantiómeros puros deseados. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional ácido, tal como carboxilo, las sales diastereoméricas se pueden formar con un ácido o base ópticamente activa apropiada, seguida por la resolución de los diastereómeros así formados por cristalización fraccionada o medios de cromatográfica bien conocidos en la técnica, y posterior recuperación de los enantiómeros puros. Alternativamente, las mezclas enantioméricamente enriquecidas y compuestos enantiómeros puros se pueden preparar mediante el uso de intermedios sintéticos que son enantioméricamente puros en combinación con las reacciones que o bien salen de la estereoquímica en un centro quiral sin cambios o resultan en su completa inversión. Las técnicas para invertir o dejar sin cambios un estereocentro particular, y aquellos para la resolución de mezclas de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica, y está dentro de la capacidad de un experto en la técnica elegir un método apropiado para una situación particular. Véase, en general, Furniss et al. (eds.), de Vogel's Encyclopedia of Practical Organic Chemistry 5ª Ed, Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, pp 809-816; y Heller, Acc. Chem. Res. 23: 128 (1990).

[0372] Los equivalentes contemplados de los compuestos descritos anteriormente incluyen compuestos que de otro modo corresponden a los mismos, y que tienen las mismas propiedades generales de los mismos (por ejemplo, la capacidad de inhibir la actividad de TRPA1), en donde se hacen una o más variaciones simples de sustituyentes que no afectan de manera adversa a la eficacia del compuesto. En general, los compuestos de la presente invención se pueden preparar por los métodos ilustrados en los esquemas de reacción generales como, por ejemplo, se describe a continuación, o por modificaciones de los mismos, utilizando materias primas fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales de partida. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que son en sí mismos conocidos, pero no se mencionan aquí.

[0373] Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Periodic Table of the Elements de la versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67ª Ed., 1986-1987, dentro de la cubierta. También para los propósitos de esta invención, el término "hidrocarburo" se contempla para incluir todos los compuestos permisibles que tienen al menos un hidrógeno y un átomo de carbono. En un aspecto amplio, los hidrocarburos permisibles incluyen acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclico y heterocíclico, compuestos orgánicos aromáticos y no aromáticos que pueden estar sustituidos o no sustituidos.

[0374] Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radiactivas o no, están destinadas a ser abarcadas dentro del alcance de la presente invención.

[0375] El símbolo , se utilice o no como un enlace o muestra perpendicular a un enlace indica el punto en el que el resto mostrado está unido al resto de la molécula, soporte sólido, etc.

[0376] Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.

[0377] El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos relativamente no tóxicos o bases, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en este documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales de adición de bases se pueden obtener poniendo en contacto la

forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, pura o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico, o sal de magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición de ácido se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como el clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogencarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico, o ácidos de fósforo y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, trifluoroacético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, y similares. También se incluyen las sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen tanto funcionalidades básicas como ácidas que permiten que los compuestos se convierten en cualquiera de sales de base o de adición de ácido.

[0378] Las formas neutras de los compuestos son regenerados preferiblemente poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los fines de la presente invención.

[0379] El término "actividad de pirógenos lo suficientemente baja", con referencia a una preparación farmacéutica, se refiere a una preparación que no contiene un pirógeno en una cantidad que daría lugar a un efecto adverso (por ejemplo, irritación, fiebre, inflamación, diarrea, dificultad respiratoria, choque endotóxico, etc.) en un sujeto al que se ha administrado la preparación. Por ejemplo, el término debe abarcar las preparaciones que están libres de, o sustancialmente libres de una endotoxina, tal como, por ejemplo, un lipopolisacárido (LPS).

Las enfermedades, trastornos o afecciones relacionadas con la función de TRPA1

[0380] En ciertas realizaciones, la invención proporciona composiciones para uso en la inhibición de una función de un canal TRPA1 in vitro o in vivo. Funciones de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, la corriente mediada por TRPA1. En ciertas realizaciones, la invención proporciona compuestos para uso en métodos para prevenir o tratar una enfermedad o trastorno o afección mediante la administración de un agente que modula el nivel y/o actividad de una proteína TRPA1. En otras realizaciones, el compuesto inhibe selectivamente el nivel de expresión y/o actividad de una proteína TRPA1. En otras palabras, en cierta realización, el compuesto inhibe la actividad de una proteína TRPA1 preferentemente en comparación con la actividad de uno o más de otros canales iónicos.

[0381] En realizaciones particulares de los métodos para prevenir o tratar enfermedades y trastornos descritos en este documento, la enfermedad o trastorno puede ser, por ejemplo, un dolor o la sensibilidad al tacto tal como el dolor relacionado con una enfermedad o trastorno, por ejemplo, dolor de cáncer, una enfermedad o trastorno dermatológico, por ejemplo, psoriasis y cariconomas de células escamosas y células basales, una enfermedad neurodegenerativa o trastorno, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), y otros trastornos cerebrales causados por el trauma u otros insultos como el envejecimiento, una enfermedad inflamatoria (por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria intestinal, glomerulonefritis, enfermedades neuroinflamatorias, esclerosis múltiple, y los trastornos del sistema inmune), cáncer (por ejemplo, liposarcoma) u otra enfermedad proliferativa, enfermedad renal y enfermedad hepática, un trastorno metabólico como la diabetes. Otras enfermedades y condiciones incluyen dolor post-quirúrgico, neuraligia post herpética, la incontinencia, y el herpes zóster.

[0382] Debido al papel importante que desempeña la regulación del calcio en muchos procesos celulares, incluyendo la activación celular, la expresión génica, el tráfico celular y la muerte celular por apoptosis, dishomeostasis de calcio está implicado en muchas enfermedades y trastornos relacionados con tales actividades celulares. Estas enfermedades y trastornos incluyen enfermedades dermatológicas y trastornos; enfermedades y trastornos neurológicos y neurodegenerativos; fiebre asociada con diversas enfermedades, trastornos o condiciones; incontinencia; enfermedades inflamatorias y trastornos tales como la enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de Crohn; enfermedades respiratorias y trastornos tales como la tos crónica, el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); trastornos digestivos tales como úlceras y reflujo acídico; enfermedades y trastornos metabólicos como la obesidad y la diabetes; enfermedades y trastornos hepáticos y renales; neoplasias incluyendo cánceres; trastornos relacionados con el envejecimiento; y la sensibilidad al dolor y al tacto.

[0383] Otras enfermedades o trastornos que pueden ser tratados incluyen enfermedades o trastornos relacionados con el ATP como la epilepsia, la cognición, emesis, dolor (por ejemplo, migraña), asma, enfermedad vascular periférica, hipertensión, inmune y condiciones inflamatorias, síndrome del intestino irritable, cistitis, depresión, enfermedades degenerativas asociadas al envejecimiento, incontinencia urinaria, eyaculación precoz, la fibrosis

quística, la diabetes, la contracepción y la esterilidad, y cicatrización de heridas (véase, por ejemplo, Foresta et al (1992) J. Biol Chem 257: 19443 hasta 19447; Wang et al (1990) Biochim Biophys Res Commun 166:251-258; Burnstock y Williams, (2000) J. Pharmacol Exp Ther 295: 862-869; y Burnstock, Pharmacol Rev (2006) 58: 58-86).

[0384] Los inhibidores de TRPA1 descritos en este documento se pueden utilizar en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o condiciones anteriores o siguientes, incluyendo, en el tratamiento del dolor asociado con cualquiera de las enfermedades o condiciones anteriores o siguientes. Cuando se utiliza en un método de tratamiento, un inhibidor puede ser seleccionado y formulado a base de la vía de administración deseada. Los inhibidores se pueden usar para tratar la enfermedad o afección subyacente, o para aliviar un síntoma de la enfermedad o condición. Síntomas de ejemplo incluyen el dolor asociado con una enfermedad o condición.

a. Sensibilidad al dolor y al tacto, o enfermedades o trastornos relacionados con el dolor

[0385] Las composiciones y métodos proporcionados en este documento pueden ser utilizados en conexión con la prevención o el tratamiento del dolor o la sensibilidad al dolor y el tacto. El dolor o la sensibilidad al dolor y al tacto se pueden indicar en una variedad de enfermedades, trastornos o condiciones, incluyendo, pero no limitado a, neuropatía diabética, dolor de mama, psoriasis, eczema, dermatitis, quemadura, neuralgia post herpética (culebrilla), dolor nociceptivo, neuropático periférico y el dolor neuropático central, dolor crónico, cáncer y tumor dolor, lesión de la médula espinal, lesión por aplastamiento y trauma inducido por dolor, migraña, cerebrovascular y dolor vascular, dolor de la enfermedad de células falciformes, dolor de la artritis reumatoide, dolor musculoesquelético, incluyendo signos tratar y síntomas de la osteoartritis y la artritis reumatoide, dolor orofacial y facial, incluyendo el trastorno dental, temperomandibular, y cáncer relacionado, dolor de espalda o de la pelvis inferior, dolor relacionado con incisión quirúrgica, dolor inflamatorio y no inflamatorio, dolor visceral, dolor psicogénico y el tejido blando dolor inflamatorio, dolor asociado a fibromialgia, y la distrofia simpática refleja, y el dolor que resulta de cálculos renales o infección del tracto urinario. Los compuestos y procedimientos de la invención se pueden usar en el tratamiento de dolor crónico, así como dolor agudo. El dolor crónico o agudo puede ser el resultado de una lesión, la edad, o una enfermedad.

[0386] Otros canales iónicos se han implicado en la recepción o la transmisión de dolor. Por ejemplo, la implicación de los canales de calcio de tipo N en las transmisiones sinápticas que transmiten las señales de dolor a partir de células nerviosas aferentes sensoriales en el sistema nervioso central ha sido reconocido. Se ha demostrado que ciertas neurotoxinas de péptidos de origen natural que bloquean específicamente los canales de calcio de tipo N para actuar como analgésicos extremadamente potentes y eficaces en una amplia gama de modelos de dolor animal, incluyendo los modelos de dolor inflamatorio y neuropático. La evidencia disponible sugiere que bloqueadores de canales de calcio de tipo N son por lo menos tan eficaces como los opiáceos, están desprovistos de un número de efectos secundarios típicos de opiáceos (por ejemplo, depresión respiratoria) y que el efecto analgésico no es objeto de desarrollo de la tolerancia.

[0387] También se ha demostrado que la analgesia potente periférica inducida por neurosteroide 5-alfa-reducido está mediada en parte por los efectos sobre canales de tipo T Ca2+ (Pathirathna et al, Pain. 2005 Apr;114(3):429-43).

[0388] La etosuximida, un bloqueador de canal de calcio de tipo T antiepiléptico y relativamente selectivo, también ha demostrado ser muy eficaz en la reversión de dolor neuropático causado por los citotóxicos paclitaxel o vincristina comúnmente empleados (Flatters y Bennett, Pain. 2004 May; 109 (1-2):150-61).

[0389] La pregabalina, un nuevo fármaco que interactúa con la subunidad de proteína alfa(2)-delta del canal de calcio dependiente de voltaje, es un tratamiento eficaz y seguro para el dolor de la neuropatía diabética (Richter et al., J Pain. 2005 Apr; 6 (4): 253-60).

[0390] Lo anterior demuestra la implicación de varios canales no TRP en la recepción o transmisión del dolor. En concreto, lo anterior demuestra la implicación de los diferentes canales de calcio en el dolor.

[0391] La presente invención describe métodos para el tratamiento del dolor que incluyen la administración de (i) antagonistas de una función de TRPA1; (ii) combinaciones de antagonistas selectivos de una función de TRPA1 y antagonistas selectivos de TRPV1 y/o función TRPV3; o (iii) un inhibidor de pan-TRP que inhibe una función de dos

o más de TRPA1, TRPV1, y TRPV3.

[0392] Además de los miembros de la familia TRPV, otros canales de TRP han sido implicados en la recepción del dolor y/o sensación. Por ejemplo, ciertos canales TRPM incluyendo TRPM8 han sido implicados en la recepción y/o sensación de dolor. Por consiguiente, en ciertas realizaciones, los métodos de la presente invención incluyen el tratamiento del dolor mediante la administración de (i) una combinación de un antagonista de TRPA1 selectiva y un antagonista de TRPM8 selectiva; (ii) una combinación de un antagonista de TRPA1 selectiva, un antagonista de TRPM8 selectiva, y uno o más de un antagonista de TRPV1 y/o de TRPV3 selectiva; (iii) un inhibidor de TRP cruzada que antagoniza una función de TRPA1 y TRPM8; o (iv) un inhibidor de pan que antagoniza una función de TRPA1, TRPM8, y uno o más de TRPV1 y TRPV3.

[0393] Sin pretender imponer ninguna teoría, se propone un posible mecanismo de cómo un antagonista de TRPA1 puede ayudar a reducir el dolor. Antagonistas de TRPA1 pueden conducir a la hiperpolarización de la célula. Esto puede conducir a una reducción en la activación de las neuronas y/o una disminución de la acción potencial de la frecuencia. Además, los inhibidores TRPA1 pueden reducir la entrada de calcio en las células dañadas y podrían impedir los cambios dependientes de calcio en la expresión génica que a veces acompañan la lesión.

Segundo. Enfermedades o trastornos dermatológicos

[0394] La afluencia de calcio a través de la membrana plasmática de las células de la piel es un elemento de señalización crítica implicada en la diferenciación celular en la epidermis de la piel (Dotto, 1999 Crit Rev Oral Biol Med 10: 442 a 457). Regulación o modulación de la vía de entrada de calcio, y por lo tanto un punto de control crítico para el crecimiento de las células de la piel, se pueden tratar o prevenir enfermedades de la piel o trastornos que se caracterizan por hiperplasia epidérmica, una enfermedad en la que células de la piel tanto proliferan demasiado rápidamente como se diferencian mal. Tales enfermedades incluyen la psoriasis, y carcinomas de células escamosas y basales. La psoriasis, la cual se estima que afecta hasta 7 millones de estadounidenses, aflige a los enfermos con leve a extrema incomodidad, mayor susceptibilidad a infecciones secundarias, y el impacto psicológico debido a la desfiguración de las zonas afectadas (Lebwohl y Ali, 2001 J Am Acad Dermatol 45: 487-498). Los carcinomas de células basales (BCC) y los carcinomas de células escamosas (SCC) de la piel representan al menos un tercio de todos los cánceres diagnosticados en los Estados Unidos cada año. Más de 1 millón de nuevos casos son reportados cada año y la incidencia va en aumento. A pesar de ser relativamente no agresivos, cánceres de crecimiento lento, las CBC son capaces de la destrucción y desfiguración del tejido local significativa. Los SCC son más agresivos y por lo tanto presentan complicaciones aún mayores. Además, dado que el 80% de las lesiones son en la cabeza y el cuello con otro 15% en los hombros, la espalda o el pecho, los CBC y los SCC de la piel pueden tener un impacto significativo en la apariencia y la calidad de vida del paciente afectado.

[0395] Muchos trastornos dermatológicos están acompañados de picor (prurito). Prurito y dolor comparten muchas similitudes mecánicas. Ambos están asociados con la activación de las fibras C, ambos son potenciados por el aumento de la temperatura y mediadores inflamatorios y ambos pueden ser sofocados con opiáceos. La disminución de la excitabilidad neuronal, en particular la excitabilidad C-fibra puede aliviar el prurito asociado con la diálisis, la dermatitis, el embarazo, la hiedra venenosa, alergia, la piel seca, la quimioterapia y eczema.

c. Enfermedades y trastornos neurológicos o neurodegenerativos

[0396] Las enfermedades y trastornos neurodegenerativos incluyen, pero no se limitan a la enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), y otros trastornos cerebrales causados por trauma u otros insultos incluyendo envejecimiento.

[0397] Mecanismos asociados con la señalización de calcio se pueden alterar en muchas enfermedades neurodegenerativas y en trastornos que resultan de la lesión cerebral. Por ejemplo, los fibroblastos o los linfocitos T de pacientes con AD han mostrado consistentemente un aumento en la liberación Ca2+ de depósitos intracelulares en comparación con los controles (Ito et al (1994) Proc Natl Acad Sci EE.UU. 91:534-538; Gibson et al (1996) Biochem Biophys ACTA 1316: 71-77; Etchenberrigaray et al (1998). Neurobiology of Disease, 5: 37-45). Consistente con estas observaciones, las mutaciones en los genes de presenilina (PS1 o PS2) asociados con la AD familiar (FAD) se ha demostrado aumentar la liberación Ca2+ mediada por InsP3 de depósitos internos (Guo et al (1996). Neuro Report, 8: 379-383; Leissring et al (1999) J. Neuroquímica, 72:10. 61-1068; Leissring et al (1999) J. Biol Chem 274 (46): 32535-32538; Leissring et al. (2000) J. Cell Biol 149 (4): 793-797; Leissring et al (2000) Proc Natl Acad Sci EE.UU. 97 (15): 8590 a 8593). Además, se informa que las mutaciones en PS1 o PS2 asociadas con un aumento en generación de péptidos amiloidogénicos de amiloide β en AD se asocian con una disminución en el nivel de calcio intracelular (Yoo et al (2000). Neuron, 27 (3): 561-572).

[0398] La lesión cerebral traumática experimental ha demostrado iniciar disturbios masivos en concentraciones Ca2+ en el cerebro que pueden contribuir a un mayor daño neuronal. Ca2+ Intracelular puede elevarse por muchos canales iónicos diferentes. Se ha demostrado, además, que bloqueadores de los canales pueden ser beneficiosos en el tratamiento de la disfunción motora neurológica cuando se administra en el período postraumático agudo (Cheney et al (2000) J. Neurotrauma, 17 (1): 83-91).

d. Enfermedades y trastornos inflamatorios

[0399] Las composiciones y métodos proporcionados en este documento también pueden ser utilizados en conexión con el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino, glomerulonefritis, enfermedades neuroinflamatorias tales como esclerosis múltiple, y los trastornos del sistema inmune.

[0400] La activación de los neutrófilos (PMN) por mediadores inflamatorios se logra en parte por el aumento de la concentración de calcio citosólico ([Ca2+]i). Se cree que cierta afluencia de calcio mediada por canal de calcio, en

particular, desempeña un papel importante en la activación de PMN. Se ha demostrado que el trauma aumenta afluencia de calcio operada por depósitos de PMN (Hauser et al (2000) J. Trauma Injury Infection and Critical Care 48 (4): 592-598) y que las elevaciones prolongadas de [Ca2+]i debido a la afluencia de calcio operada por depósitos mejorada puede alterar el acoplamiento estímulo-respuesta a quimiotaxinas y contribuir a la disfunción de PMN después de la lesión. La modulación de los PMN [Ca2+]i (Hauser et al (2001) J. Leukocyte Biology 69 (1): 63-68).

[0401] La neuropatía periférica, por ejemplo neuropatía diabética, es una condición particular que implica un componente tanto neuronal como inflamatorio. Sin vincularse por una teoría mecanicista, los antagonistas TRPA1 de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de neuropatías periféricas, incluyendo, pero no limitado a, neuropatía diabética. Además de su uso en el tratamiento de neuropatías periféricas (por ejemplo, reducir la inflamación), los inhibidores sujetos también pueden ser útiles en la reducción del dolor asociado con la neuropatía periférica.

[0402] La inflamación neurogénica a menudo se produce cuando la hiperexcitabilidad neuronal conduce a la liberación de péptidos que desencadenan la inflamación. Estos péptidos incluyen la sustancia P y CGRP. El bloqueo de TRPA1 reduciría la actividad neuronal y por lo tanto podría bloquear la inflamación neurogénica.

e. Cáncer y otras enfermedades proliferativas

[0403] Las composiciones y métodos proporcionados en este documento también pueden utilizarse en relación con el tratamiento de tumores malignos, incluyendo, pero no limitado a, los tumores malignos de origen linforreticular, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer endometrial, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de próstata y el cáncer rectal, además de cánceres de la piel descritos anteriormente. El nivel de calcio intracelular puede desempeñar un papel importante en la proliferación celular en las células cancerosas (Weiss et al (2001) International Journal of Cancer. 92 (6): 877-882).

[0404] Además, el dolor asociado con el cáncer o con el tratamiento del cáncer es una causa importante de dolor crónico. Los cánceres de hueso, por ejemplo, el osteosarcoma, se consideran excepcionalmente dolorosos, y los pacientes con cáncer de hueso avanzado pueden requerir sedación para tolerar el dolor intenso y persistente. De acuerdo con ello, los antagonistas de TRPA1 de la invención representan una terapia significativa posible para el tratamiento del dolor, por ejemplo, el dolor asociado con el cáncer o con el tratamiento del cáncer.

[0405] Teniendo en cuenta que TRPA1 se expresa de forma diferente en las células transformadas, bloqueadores de TRPA1 también pueden afectar a la proliferación de las células transformadas y por lo tanto deben ser un medio útil para retardar la enfermedad (véase Jaquemar et al (1999) JBC 274 (11): 7325-33). Por lo tanto antagonistas de TRPA1 podrían aliviar tanto la causa como los síntomas de dolor por cáncer.

[0406] Los tratamientos de cáncer no sólo son dolorosos, pero incluso pueden ser tóxicos para los tejidos sanos. Algunos agentes quimioterapéuticos pueden causar neuropatía dolorosa. de acuerdo con ello, los antagonistas de TRPA1 de la invención representan una terapia significativa posible para el tratamiento del dolor y/o inflamación asociada con los tratamientos de cáncer que causan la neuropatía.

[0407] Una función importante de las prostaglandinas es la protección de la mucosa gástrica. Incluido en esta función es la modulación de la concentración de calcio intracelular en las células gástricas humanas que juega un papel crítico en la proliferación celular. En consecuencia, la inhibición de las prostaglandinas por fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) puede inhibir la entrada de calcio en las células gástricas (Kokoska et al (1998) Surgery (St Louis) 124 (2): 429-437). Los AINE que alivian la inflamación con mayor eficacia también producen el mayor daño gastrointestinal (Canadian Family Physician, enero de 1998, Pág. 101). Por lo tanto, la capacidad de modular independientemente canales de calcio en determinados tipos de células pueden ayudar a aliviar este efecto secundario de la terapia anti-inflamatoria. Adicional o alternativamente, la administración de compuestos inhibidores de TRPA1 de la presente invención se puede usar en combinación con AINE, promoviendo así el alivio del dolor utilizando dosis reducida de AINE.

f. Incontinencia

[0408] La incontinencia es un problema social y médico significativo que afecta tanto a hombres como a mujeres. La incontinencia tiene muchas causas, incluyendo, pero no limitado a, la edad, el embarazo, la exposición a radiación, la cirugía, la lesión, el cáncer, la ampliación de la próstata, la hiperplasia prostática, y las enfermedades de la vejiga

o la musculatura que soporta la uretra. La invención contempla métodos para tratar la incontinencia debido a cualquiera de los anteriores, así como la incontinencia de la causa desconocida o la continencia debida a la ansiedad, el estrés o la depresión.

[0409] Las composiciones y métodos proporcionados en este documento pueden ser útiles en relación con el tratamiento de la incontinencia. Los modelos animales de incontinencia a menudo se asocian con un aumento en la frecuencia de potenciales de acción espontáneos y una despolarización crónica de las células musculares lisas. La evidencia sugiere que una corriente de cationes no selectiva podría conducir a esta despolarización. Al expresarse la TRPA1 ARNm en las neuronas que inervan la vejiga, el bloqueo de TRPA1 podría ser un tratamiento eficaz para la

incontinencia. Además, TRPA1 se activa por la estimulación del tipo 1 del receptor de acetilcolina muscarínico (M1, véase Jordt et al (2004). Nature 427: 260-265). Agentes antimuscarininc son fármacos bien conocidos para el tratamiento de condiciones tales como la vejiga hiperactiva. Por lo tanto el bloqueo de TRPA1, un objetivo corriente abajo del receptor M1 podría aliviar tales condiciones sin los efectos secundarios que están asociados con los antagonistas muscarínicos.

[0410] La incontinencia puede ser causada por cualquiera de una serie de lesiones, enfermedades y condiciones. Algunos de estos pueden causar incomodidad significativa y dolor, además de la inconveniencia y la vergüenza de la propia incontinencia. Por ejemplo, cistitis de vejiga es una condición dolorosa que también puede llevar a la incontinencia. En caso de lesiones o condiciones que resultan en la incontinencia y el dolor, los inhibidores de la TRPA1 se pueden utilizar para el tratamiento de la incontinencia, así como para aliviar el dolor.

[0411] Para las realizaciones en las que se usa un inhibidor de TRPA1 para tratar la incontinencia, la invención contempla rutas adicionales posibles de administración. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el inhibidor de TRPA1 se puede administrar directamente a la uretra o la vejiga a través de un catéter u otro dispositivo intraluminal. Sin embargo, en otras realizaciones, el inhibidor de TRPA1 se puede administrar por vía oral, intravenosa, subcutánea, etc.

g. Regulación de la temperatura

[0412] Debido a los efectos del flujo de iones en la tensión arterial y la relajación, los presentes compuestos también se pueden usar para afectar a la sensibilidad térmica. Además, dado que los canales son canales TRPA1 sensibles térmicos implicados en la recepción y sensación de estímulos de frío, los antagonistas de TRPA1 se pueden utilizar para modular la sensación de temperaturas de temperaturas bajas, frías y disminuidas que a menudo acompañan al dolor.

h. Hipertensión

[0413] Los bloqueadores de los canales de calcio dependientes de voltaje pertenecen a una clase de medicamentos desarrollados originalmente para tratar la hipertensión. Tales bloqueantes inhiben el movimiento de calcio en las células musculares del corazón y las arterias. Puesto que el calcio es necesario para que estos músculos se contraigan, tales bloqueadores reducen la presión arterial al disminuir la fuerza de la respuesta contráctil cardíaca y relaja las paredes musculares de las arterias. Aunque TRPA1 no es un canal de calcio dependiente de voltaje, todavía es instrumental en la regulación de la homeostasis del calcio, así como el equilibrio de otros iones, en células y tejidos. De acuerdo con ello, los antagonistas de TRPA1 de la invención pueden ser usados para tratar la hipertensión. Los usos adicionales de los compuestos en cuestión incluyen otras condiciones que pueden ser mejoradas, en su totalidad o en parte, mediante la relajación de las paredes musculares de los vasos sanguíneos. Condiciones ejemplares incluyen dolores de cabeza y ataques de migraña.

[0414] Como se indica anteriormente, los compuestos que antagonizan una función de TRPA1 se pueden utilizar en el tratamiento de muchas enfermedades, lesiones, trastornos y condiciones. En ciertas realizaciones, los inhibidores de TRPA1 se pueden utilizar en el tratamiento del dolor. Como se señaló anteriormente, los inhibidores de TRPA1 se pueden utilizar en el tratamiento de dolor resultante de lesión o enfermedad, así como el dolor experimentado como consecuencia del tratamiento. Clases ejemplares de dolor incluyen dolor nociceptivo, dolor inflamatorio y dolor neuropático. Tal dolor puede ser crónico o agudo. Inhibidores de TRPA1 se pueden utilizar en el tratamiento de una

o más de cualquiera de las clases anteriores de dolor. En ciertas realizaciones, los inhibidores de TRPA1 se pueden utilizar en el tratamiento del dolor nociceptivo. En ciertas otras realizaciones, los inhibidores de TRPA1 se pueden utilizar en el tratamiento de dolor inflamatorio. En ciertas otras realizaciones, los inhibidores de TRPA1 se pueden utilizar en el tratamiento del dolor neuropático.

[0415] Como se señaló anteriormente, los inhibidores de TRPA1 pueden ser particularmente útiles en el tratamiento del dolor asociado con el cáncer, la osteoartritis, la artritis reumatoide, neuralgia post-herpética, quemaduras, y otras indicaciones detalladas anteriormente. Para ilustrar aún más, las indicaciones ejemplares adicionales para las que los compuestos de la presente invención se pueden usar incluyen dolor oral, enfermedad de Fabry, síndrome de dolor regional complejo, pancreatitis y síndrome de fibromialgia.

Enfermedad de Fabry

[0416] Quejas poco precisas de dolor en las manos y los pies pueden ser un fenómeno frecuente. Estos síntomas se denominan acroparestesias, ya que reflejan la neuropatía periférica que es una manifestación frecuente de la enfermedad. Este dolor puede ser tanto episódico y crónico. Los episodios agudos pueden desencadenarse por la exposición a temperaturas extremas, estrés, emociones, y/o fatiga.

La fibromialgia

[0417] La fibromialgia (FMS; síndrome de fibromialgia) es un trastorno de dolor y fatiga musculoesquelética

generalizada. La fibromialgia se caracteriza por dolor en los músculos, ligamentos y tendones. La condición afecta a más mujeres que hombres, y se presenta en personas de todas las edades. En general, FMS se estima que afecta a un 3-6% de la población.

[0418] Los pacientes han descrito el dolor asociado con la fibromialgia como dolor muscular profundo, agudo, y punzante. El dolor a veces incluye una intensa sensación de ardor. El dolor y la rígidez a menudo son peores por la mañana o después del uso repetitivo de un grupo particular del músculo.

[0419] Además, varios niveles de fatiga que van de leve a incapacitante a menudo se asocian con la fibromialgia. Otros síntomas de la fibromialgia incluyen síntomas gastrointestinales. El síndrome del intestino irritable y síntomas similares a IBS tales como estreñimiento, diarrea, dolor abdominal frecuente, gas abdominal, náuseas y ocurren en más o menos 40 a 70% de los pacientes con FMS. El reflujo ácido o enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) se produce a una frecuencia similar.

[0420] Otro síntoma frecuente y debilitante de la FMS es dolores de cabeza crónicos, incluyendo la migraña y la cefalea tensional. Tales dolores de cabeza son experimentados por aproximadamente el 70% de los pacientes con FMS. Además, los pacientes con FMS a menudo experimentan el síndrome de disfunción de la articulación temporomandibular (también conocido como ATM) que produce dolor en la mandíbula, los dientes y la boca. ATM también puede exacerbar los dolores de cabeza.

[0421] Otros síntomas comunes de FMS incluyen, pero no se limitan a, el síndrome premenstrual y períodos dolorosos; dolor de pecho; rigidez matutina; deterioro cognitivo o de memoria; entumecimiento y sensación de hormigueo; espasmos musculares; vejiga irritable; la sensación de hinchazón en las extremidades; sensibilidades de la piel; ojos y boca secos; mareo; y alteraciones de la coordinación. Además, los pacientes suelen ser sensibles a los olores, ruidos fuertes, y las luces brillantes.

[0422] Se desconoce la causa de la FMS. Sin embargo, la aparición de la enfermedad se ha relacionado con infecciones (virales o bacterianas), artritis reumatoide, lupus, y hipotiroidismo. La relación entre estos y otros posibles factores desencadenantes no está claro.

[0423] El impacto de la FMS en el paciente se correlaciona directamente con el nivel de dolor y fatiga. El dolor puede ser tan severo que interfiere con el trabajo normal o el funcionamiento familiar. Actualmente no existe una cura para el FMS, y las terapias actuales se centran principalmente en la mejora del sueño (para disminuir la fatiga) y el tratamiento del dolor. Los compuestos de la presente invención se podrían usar para ayudar a controlar el dolor asociado con FMS. Tal dolor incluye, pero no se limita a, dolor oral en la mandíbula, los dientes y la boca. Este dolor también incluye dolor osteomuscular no oral, dolor debido a dolores de cabeza, y dolor debido a los síntomas gastrointestinales.

[0424] El síndrome de dolor regional complejo (CRPS, también conocido como síndrome de dolor crónico regional) es una condición de dolor crónico. CRPS era anteriormente conocida como distrofia simpática refleja (DSR). CRPS es una afección neurológica crónica, dolorosa y progresiva que afecta a la piel, los músculos, las articulaciones y los huesos. El síndrome generalmente se desarrolla en una extremidad lesionada, tal como una pierna rota o después de la cirugía. Sin embargo, muchos casos consisten únicamente de una lesión menor, como un esguince, y a menudo ningún caso perjudicial precipitante puede identificarse. CRPS implica dolor continuo e intenso que no es proporcional a la gravedad de la lesión. El dolor se empeora, y no se mejora, con el tiempo.

[0425] A pesar de que CRPS puede afectar a una variedad de regiones del cuerpo, afectando con mayor frecuencia los brazos, piernas, manos o pies. A menudo, el dolor comienza en una porción de un miembro, sino que se extiende a través del tiempo para incluir toda la extremidad o incluso para incluir un miembro diferente. Las características típicas incluyen cambios drásticos en el color y la temperatura de la piel sobre la extremidad o parte del cuerpo afectada, acompañándose de dolor ardiente intenso, sensibilidad de la piel, sudoración e inflamación.

[0426] En general, CRPS se caracteriza en dos categorías. Tipo I se produce en ausencia de una lesión de nervio precipitante, aunque puede haber habido algún otro tipo de precipitación de lesión. Tipo II (anteriormente denominado causalgia) se produce después de una lesión nerviosa. Estas categorías son meramente descriptivas, y no se correlacionan con sintomatología o pronóstico.

[0427] El National Institute of Neurological Disorders and Strokes (NINDS) informa que el 2% y el 5% de los pacientes con lesión de los nervios periféricos y 12% al 21% de los pacientes con parálisis en un lado del cuerpo (hemiplejía) desarrollan la distrofia simpática de reflejo como una complicación. La Reflex Sympathetic Dystrophy Syndrome Association of America (RSDSA) informa que la condición se produce después de un 1-2% de las fracturas óseas.

[0428] La precipitación de los acontecimientos asociados con el inicio de CRPS incluyen los siguientes: lesiones cerebrales, enfermedades del corazón, ataques al corazón, infección, parálisis de un lado del cuerpo (hemiplejía), radioterapia, trastorno de movimientos repetitivos (por ejemplo, el síndrome del túnel carpiano), trastornos de la

médula espinal, cirugía y trauma (por ejemplo, fractura ósea, por arma de fuego, accidente de coche). Sin embargo, en el 10-20% de los casos, ningún evento precipitante se puede encontrar. Se habrá de tener en cuenta que la lesión que precede a la aparición de CRPS puede o puede no ser significativa.

[0429] Los síntomas del CRPS pueden progresar en tres etapas. Una etapa aguda se produce durante los primeros 1-3 meses y puede incluir dolor de ardor, inflamación, aumento de la sensibilidad al tacto, aumento del crecimiento de pelo y de las uñas en la región afectada, dolor en las articulaciones, y los cambios de color y temperatura. Una fase distrófica puede implicar dolor e inflamación constante. La extremidad afectada a menudo se siente frío al tacto y parece azulado. Hay típicamente rigidez muscular y pérdida de masa (atrofia), así como la pérdida de hueso temprana (osteoporosis). Estos síntomas generalmente se presentan 3-6 meses después del desarrollo de la enfermedad. Durante una fase atrófica, la piel se vuelve fría y brillante, se aumenta la rigidez y debilidad muscular, y los síntomas pueden extenderse a otro miembro.

[0430] Otros síntomas incluyen: dolor quemante, sensibilidad extrema al tacto, cambios en el color de la piel (color rojo o azulado), los cambios de temperatura de la piel (calor o frío), dolor en las articulaciones, hinchazón (edema), infecciones frecuentes, rigidez muscular, espasmos musculares, temblor, debilidad, dermatitis, eczema, sudoración excesiva, y dolor de cabeza de migraña. Un inhibidor de TRPA1 puede ser útil no sólo en el tratamiento del dolor asociado con CRPS, sino también en el alivio de muchos de estos otros síntomas que incluyen dermatitis, eczema, y migrañas.

[0431] Los pacientes con CRPS a menudo sufren de depresión y ansiedad debido al impacto de la enfermedad de su calidad de vida.

[0432] Actualmente no existe una cura para el CRPS, y por lo tanto el tratamiento normalmente tiene como objetivo aliviar los síntomas dolorosos. Los médicos pueden recetar analgésicos tópicos, antidepresivos, corticoides y opioides para aliviar el dolor. Sin embargo, a este punto, ningún medicamento o combinación de medicamentos, ha producido una mejora constante de larga duración de los síntomas. Otros tratamientos pueden incluir terapia física, bloqueo del nervio simpático, estimulación de la médula espinal y bombas de infusión intratecales para entregar los opioides y los agentes anestésicos locales a través de la médula espinal.

[0433] Los objetivos del tratamiento se destinan al control del dolor y al mantenimiento de la mayor movilización posible de la extremidad afectada. Un plan de tratamiento individualizado está diseñado, el cual a menudo combina las modalidades de tratamiento. En la actualidad, se utilizan la terapia física, medicamentos, bloqueos nerviosos, y el apoyo psicosocial. Inhibidores de TRPA1 de acuerdo con la presente invención se pueden usar en lugar de o además de una o más de las modalidades de tratamiento actuales. Por ejemplo, un inhibidor de TRPA1 se puede utilizar como una alternativa a los medicamentos actuales, pero combinado con terapia física.

[0434] Los inhibidores de TRPA1 proporcionan una alternativa para el manejo del dolor en pacientes con CRPS. Inhibidores de TRPA1 se pueden usar en combinación con cualquiera de los medicamentos actuales utilizados para tratar pacientes con CRPS. Alternativamente, los inhibidores de TRPA1 se pueden usar como un medicamento alternativo.

[0435] Además de la terapia con medicamentos, los pacientes con CRPS a menudo reciben terapia física. Inhibidores de TRPA1 se pueden utilizar además de la terapia física. La terapia física puede ser importante para ayudar a retener el rango de movimiento y la función de la extremidad afectada. Manejo del dolor apropiado, por ejemplo utilizando un inhibidor de TRPA1, no sólo aumenta la comodidad del paciente, sino que también facilita la participación en la terapia física.

[0436] Independientemente de la combinación particular de las terapias utilizadas para tratar el dolor en pacientes con CRPS, el apoyo psicológico es a menudo crítico. Inhibidores de TRPA1 se pueden utilizar en combinación con el apoyo psicológico.

[0437] Los inhibidores de TRPA1 de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de CRPS. Por ejemplo, los inhibidores de TRPA1 de la presente invención se pueden usar para ayudar a aliviar el dolor asociado con CRPS. Inhibidores de TRPA1 se pueden usar solos o como parte de un régimen general de tratamiento para ayudar a controlar el dolor y otros síntomas asociados con CRPS. El manejo del dolor para los enfermos de CRPS es fundamental para mantener una calidad de vida significativa. Por otra parte, la gestión eficaz del dolor puede permitir que los enfermos puedan participar en la terapia física para ayudar a mantener la movilidad y el uso de las extremidades afectadas.

[0438] La pancreatitis es una inflamación del páncreas. El páncreas es una glándula grande detrás del estómago y cerca del duodeno. Normalmente, las enzimas digestivas no se activan hasta que llegan al intestino delgado, donde se empiezan a digerir los alimentos. Pero si estas enzimas se activan en el interior del páncreas, empiezan a "digerir" el propio páncreas.

[0439] La pancreatitis aguda ocurre de repente, tiene una duración de un período corto de tiempo, y por lo general

se resuelve. Pancreatitis crónica no se resuelve y resulta en una destrucción lenta del páncreas. Cualquiera de las formas puede causar complicaciones graves que incluyen hemorragia, daño a los tejidos, y la infección.

[0440] La pancreatitis aguda puede ser una enfermedad severa que pone en peligro la vida con muchas complicaciones. Alrededor de 80.000 casos ocurren en los Estados Unidos cada año, y aproximadamente el 20 por ciento de estos casos se caracterizan por ser severos.

[0441] La pancreatitis aguda es por lo general, aunque no exclusivamente, causada por cálculos biliares o por el abuso de alcohol. Pancreatitis aguda suele comenzar con dolor en el abdomen superior que puede durar unos pocos días. El dolor puede ser grave y puede llegar a ser constante. El dolor puede ser aislado en el abdomen o puede llegar a la parte posterior y a otras áreas. En algunas ocasiones, y para algunos pacientes, el dolor es intenso y repentino. En otras ocasiones, o para otros pacientes, el dolor comienza como un dolor leve que empeora después de comer. Alguien con pancreatitis aguda a menudo se ve y se siente muy enfermo. Otros síntomas pueden incluir hinchazón y sensibilidad en el abdomen, náuseas, vómitos, fiebre y pulso rápido. Los casos graves de pancreatitis aguda pueden causar la deshidratación y la presión arterial baja, e incluso puede conducir a la insuficiencia de órganos, hemorragia interna, o la muerte.

[0442] Durante los ataques de pancreatitis aguda, los niveles en sangre de amilasa y lipasa a menudo se aumentan en al menos 3 veces. Los cambios también pueden ocurrir en los niveles sanguíneos de glucosa, calcio, magnesio, sodio, potasio y bicarbonato.

[0443] El tratamiento actual depende de la gravedad del ataque. El tratamiento, en general, está diseñado para mantener las funciones vitales del cuerpo, controlar el dolor y prevenir complicaciones. Aunque la pancreatitis aguda suele resolverse en unos pocos días, a menudo se requiere el manejo del dolor durante un ataque. Inhibidores TPRV3 se pueden utilizar para aliviar el dolor asociado con pancreatitis aguda.

[0444] Pancreatitis crónica -Si continúa lesión en el páncreas, la pancreatitis crónica puede desarrollarse. La pancreatitis crónica se produce cuando las enzimas digestivas atacan y destruyen los tejidos del páncreas y cercanos, causando cicatrices y dolor. La pancreatitis crónica puede ser causada por el alcoholismo, o por conductos pancreáticos bloqueados, dañados, o estrechados. Además, factores hereditarios parecen influir en la enfermedad, y en ciertos casos, no hay ninguna causa identificable (denominada pancreatitis idiopática).

[0445] La mayoría de las personas con pancreatitis crónica tienen dolor abdominal. El dolor puede empeorarse al comer o beber, se propaga a la parte posterior, o se vuelve constante e incapacitante. Otros síntomas incluyen náuseas, vómitos, pérdida de peso y heces grasos.

[0446] El alivio del dolor es el primer paso en el tratamiento de la pancreatitis crónica. Una vez que se ha logrado el dolor, un plan de dieta alto en carbohidratos y bajo en grasa se pone en funcionamiento. Las enzimas pancreáticas pueden ser utilizadas para ayudar a compensar la producción de enzimas disminuida del páncreas lesionado. A veces se necesitan insulina u otros medicamentos para el control de glucosa en sangre.

[0447] Aunque el dolor suele ser gestionado con la terapia con medicamentos, la cirugía puede ser necesaria para aliviar el dolor. La cirugía puede ser necesaria para drenar un conducto pancreático agrandado o incluso para la eliminación de una porción de un páncreas gravemente herido.

[0448] El dolor se presenta con frecuencia con pancreatitis crónica. Por ejemplo, el dolor está presente para aproximadamente el 75% de los pacientes con pancreatitis crónica alcohólica, el 50% de los pacientes con pancreatitis crónica idiopática de inicio tardío, y 100% de los pacientes con aparición temprana de la pancreatitis crónica idiopática (DiMagno de 1999, Gastroenterology 116(5): 1252-1257).

[0449] Una minoría de los pacientes con dolor tienen lesiones fácilmente identificables, que son relativamente fáciles de tratar quirúrgicamente o por vía endoscópica. En otros pacientes, el dolor a menudo se cree que resulta de una variedad de causas, incluyendo presión elevada intrapancreática, isquemia y fibrosis. Sin vincularse por la teoría, sin embargo, estos fenómenos no son probablemente la causa subyacente del dolor. Más bien, el dolor puede resultar de un fondo de la sensibilización neuronal inducida por daños en el perineuro y la posterior exposición de los nervios a los mediadores y productos de inflamación.

[0450] Dada la importancia de la gestión eficaz del dolor en pacientes con pancreatitis crónica, terapias adicionales para el tratamiento de los síntomas dolorosos son importantes y útiles. Inhibidores de TRPA1 se pueden utilizar para controlar el dolor asociado con pancreatitis crónica. Inhibidores de TRPA1 se pueden usar solos o como parte de un plan general de tratamiento terapéutico para tratar a pacientes con pancreatitis crónica. Por ejemplo, los inhibidores de TRPA1 se pueden administrar con enzimas y/o de insulina pancreática como parte de un régimen terapéutico diseñado para gestionar los pacientes con pancreatitis crónica.

[0451] El dolor oral es una categoría particular de dolor que pueden tratarse usando los inhibidores TRPA1 de la presente invención. El término "dolor oral" se refiere a cualquier dolor en la boca, la garganta, los labios, las encías,

los dientes, la lengua o la mandíbula. El término se utiliza, independientemente de la causa del dolor y con independencia de si el dolor oral es un síntoma primario o secundario de una enfermedad, lesión o condición particular.

[0452] El dolor oral tiene un gran número de posibles causas. En ciertas realizaciones, el dolor por vía oral es causado por una lesión o enfermedad de la boca, la mandíbula, los dientes, las encías, la garganta, los labios o la lengua. En ciertas otras formas de realización, dolor oral es una consecuencia de una lesión o enfermedad que afecta principalmente a otra parte del cuerpo. En todavía otras formas de realización, el dolor oral es un efecto secundario de una terapia usada para tratar una lesión o enfermedad de la boca u otra parte del cuerpo. Inhibidores de TRPA1 son útiles en el tratamiento de dolor oral independientemente de su causa.

[0453] Todo dolor tiene un grave impacto negativo en la salud y el bienestar del paciente. Sin embargo, el dolor oral puede tener un impacto particularmente perjudicial sobre la salud y la calidad de vida del paciente. En particular, el dolor oral puede interferir con una alimentación adecuada. Por lo tanto, las personas con dolor en la boca son susceptibles a la pérdida de peso, desnutrición y deshidratación. En algunos casos, el dolor oral puede interferir con la hidratación y la nutrición de manera tan significativa que requiere apoyo artificial intravenoso, nasogástrico, o de otro tipo (por ejemplo, alimentación por tubo y/o hidratación). Además, el dolor oral puede interferir con una correcta higiene bucal. La mala higiene bucal puede exacerbar aún muchas de las causas de dolor en la boca, por ejemplo, dolor en la boca debido a una infección o absceso.

[0454] En ciertas realizaciones, dolor bucal es causado por las úlceras, llagas u otras lesiones en la boca. Por ejemplo, el dolor oral puede ser causado por las úlceras, llagas u otras lesiones en la lengua, encías, labios, garganta, u otros tejidos de la boca. Alternativamente o adicionalmente, el dolor oral puede ser causado por la inflamación de la garganta, lengua, encías, labios, u otros tejidos de la boca. La inflamación puede acompañar a úlceras u otras lesiones o inflamación puede producirse antes de o en la ausencia de formación de úlceras u otras lesiones.

[0455] En ciertas realizaciones, los inhibidores de TRPA1 para uso en el tratamiento de dolor oral se administran por vía oral. Preparaciones preferidas para la administración oral de los inhibidores de TRPA1 para su uso en el tratamiento del dolor oral son como un enjuague bucal, un gel, una pasta de dientes u otra pasta, un líquido, una pastilla, a través de un hisopo, o en asociación con un protector bucal o aparato dental. La preparación y el método particular de administración dependerá de la causa del dolor en la boca, el estado general de salud y condiciones médicas subyacentes del paciente, la severidad del dolor y otros medicamentos o terapias que el paciente está recibiendo simultáneamente. Un médico puede determinar fácilmente la formulación óptima para su uso en un paciente particular.

[0456] Las condiciones que figuran a continuación están destinadas a ilustrar la variedad de lesiones y enfermedades de etiología diversa que pueden conducir a dolor en la boca. Se da a conocer en el presente documento la administración de un inhibidor de TRPA1, de acuerdo con la presente invención, para tratar o prevenir el dolor oral. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente, por ejemplo, como un gel, pasta, lavado de boca, u otra preparación oral, para ayudar a tratar o prevenir dolor oral asociado con cualquier lesión, enfermedad, o condición. Independientemente de la formulación particular, la invención contempla la administración mediante, por ejemplo, aplicación directa a la zona afectada de la boca, el enjuague de toda la boca, a través de un hisopo, a través de una jeringa, o en un protector bucal u otro aparato dental.

[0457] Para cualquiera de estas condiciones, el inhibidor TRPA1 se puede administrar sólo, o en combinación con uno o más de otros compuestos o los regímenes de tratamiento apropiados para la lesión o condición particular.

La mucositis oral

[0458] La mucositis oral, también conocida como estomatitis, es una complicación común de muchos tratamientos de cáncer. Los pacientes que reciben la quimioterapia sistémica y/o radioterapia local a menudo desarrollan úlceras muy dolorosas de la mucosa oral. Este efecto secundario no se limita a los pacientes que sufren de cáncer de cabeza y cuello, sino que es un efecto secundario debilitante que afecta a aproximadamente el 40% de todos los pacientes de quimioterapia (Prevention and Treatment of Oral Mucositis in Cancer Patients, 1998, Best Practice: 2, páginas 1-6).

[0459] La mucositis oral es extremadamente doloroso. Además, la mucositis oral interfiere con la nutrición y la hidratación adecuada de los pacientes de cáncer. Dada la situación ya comprometida de los pacientes sometidos a quimioterapia y/o radioterapia, aún más la interferencia con la nutrición y la hidratación pueden socavar gravemente la salud del paciente. Además, estas úlceras presentan un mayor riesgo de infección. Este riesgo es particularmente agudo en pacientes con sistemas inmunes comprometidos. Ejemplos de pacientes con un riesgo particular de desarrollar una infección oportunista son los pacientes cuyo tratamiento incluye la eliminación de uno o más ganglios linfáticos, los pacientes que recibieron previamente quimioterapia de alta dosis con objeto de una médula ósea o trasplante de células madre, y los pacientes con un trastorno inmunosupresor subyacente (por ejemplo, VIH o hepatitis).

Úlceras afta

[0460] Las aftas, también conocidas como úlceras aftosas (aftas), pueden ser relativamente pequeñas y fuera de la vista. Sin embargo, son a menudo dolorosas, persistentes y molestas. Las aftas son úlceras superficiales en la boca que pueden hacer que sea incómodo comer y hablar. Pueden ocurrir en la lengua, el paladar blando, el interior de la mejilla o de los labios, o en la base de las encías. Las aftas son diferentes de herpes labial en que se producen en los tejidos blandos internos de la boca y no son contagiosas. Por el contrario, el herpes labial casi siempre comienza en los labios y no suelen propagarse a los tejidos blandos de la boca. Además, el herpes labial se causa por una forma del virus del herpes, que lo hace extremadamente contagioso.

[0461] Los investigadores creen que el estrés en general, o lesión de los tejidos pueden causar la erupción de las úlceras bucales. En algunos casos, una lesión menor, por ejemplo morder el interior de la boca o comer alimentos ásperos, puede desencadenar una úlcera bucal. Otras causas pueden incluir: (i) la función del sistema inmunitario defectuoso; (ii) problemas nutricionales, como una deficiencia de vitamina B-12, zinc, ácido fólico o hierro; (iii) enfermedades del tracto gastrointestinal; (iv) alergias a los alimentos; o (v) el ciclo menstrual.

[0462] Las aftas pueden aparecer a cualquier edad, pero a menudo aparecen por primera vez entre las edades de 10 y 40 años. Aunque las úlceras bucales por lo general se resuelven por sí solas, pueden ser muy incómodas.

Absceso dental

[0463] La infección o la descomposición pueden dar lugar a un absceso. Un absceso puede tener consecuencias médicas y dentales graves. Por ejemplo, una infección grave causada por un absceso dental puede conducir a una infección sinusal o sistémica. Por otra parte, un absceso puede conducir a la necesidad de extraer uno o más dientes. La extracción puede ser necesaria debido a la caries dental significativa, o porque la infección es demasiado grave para tratarse completamente en presencia del diente afectado.

[0464] Independientemente del resultado final, un absceso dental puede ser extremadamente doloroso. El dolor no sólo es incómodo, pero puede interferir con la nutrición y la hidratación adecuada. Métodos y composiciones para reducir el dolor asociado con abscesos dentales proporcionaría beneficios significativos para su gestión.

La enfermedad por reflujo gastroesofágico

[0465] La enfermedad de reflujo gastroesofágico, o ERGE, se produce cuando el esfínter esofágico inferior (EEI) no se cierra correctamente y el contenido del estómago escape hacia el esófago. El LES es un anillo de músculo en la parte inferior del esófago que actúa como una válvula entre el esófago y el estómago. Cuando el ácido de reflujo del estómago entra en contacto con el revestimiento del esófago, causa una sensación de ardor en el pecho o la garganta. Esto a menudo se experimenta como ardor del estómago. El fluido de reflujo incluso puede notarse en la parte posterior de la boca, una sensación a la que se refiere comúnmente como indigestión acídica.

[0466] A pesar de que es poco frecuente la acidez ocasional y no es necesariamente indicativa de la ERGE, acidez estomacal que ocurre más de dos veces por semana puede ser un signo de la ERGE. Además de las molestias de la acidez estomacal y la indigestión, la ERGE puede conducir a otros problemas de salud graves. Por ejemplo, con el tiempo, el ácido de reflujo en la parte posterior de la garganta puede conducir a úlceras orales, lesiones o úlceras en la boca, las encías, la lengua, la garganta o los labios. Las lesiones pueden causar dolor significativo, pueden interferir con la nutrición e hidratación, y pueden dejar a una persona vulnerable a la infección.

[0467] La administración de inhibidores de TRPA1, de acuerdo con la presente invención, puede ser útil en el tratamiento de dolor oral de las lesiones causadas por la ERGE. Inhibidores de TRPA1 se pueden utilizar como parte de un régimen de tratamiento en el que se administra el inhibidor de TRPA1 para ayudar a manejar la incomodidad de la lesión oral, mientras que otros agentes terapéuticos o intervenciones se utilizan para gestionar la ERGE.

Gingivoestomatitis

[0468] La gingivoestomatitis es un trastorno que involucra llagas en la boca y las encías que resultan de una infección viral. Vostomatitis gingivalis se caracteriza por la inflamación de las encías y la mucosa y múltiples úlceras orales. La inflamación y úlceras son causadas por infecciones virales, en particular las que causan enfermedades comunes de la infancia, como el virus del herpes (herpes labial y estomatitis herpética aguda), y virus Coxsackie (manos, fiebre aftosa y herpangina). Estos virus causan úlceras superficiales con un color grisáceo o base amarillenta y un margen ligeramente rojo, en los tejidos de las encías (gingiva), el revestimiento de las mejillas (mucosa bucal), u otros tejidos blandos de la boca. Aunque esta condición puede ocurrir en pacientes de cualquier edad, es particularmente común en los niños.

[0469] Las úlceras orales causadas por estos virus pueden ser muy dolorosas. Las úlceras son a menudo acompañadas de fiebre. En general, la condición puede tardar varias semanas en resolverse. Los tratamientos reconocidos para gingivoestomatitis se centran en reducir el dolor causado por las úlceras orales. Esto es particularmente importante para los niños que renuncien a los alimentos o líquidos debido a su incomodidad, lo que los hace especialmente susceptibles a la deshidratación. Los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar el dolor asociado con estas úlceras orales.

Candidiasis oral

[0470] La candidiasis oral es una infección por hongos en general, causada por el hongo de la levadura, Candida albicans, en las membranas mucosas de la boca. En sentido estricto, la candidiasis es sólo una infección candida temporal en la cavidad oral de los bebés. Sin embargo, el término se utiliza generalmente para referirse a las infecciones por hongos en la boca y en la garganta de niños y adultos.

[0471] Candida está presente en la cavidad oral de casi la mitad de la población. Por ejemplo, todo el mundo que usa prótesis tiene candida, sin sufrir necesariamente ningún efecto negativo. Generalmente, candida no crea problemas hasta que haya un cambio en la química de la cavidad oral de tal manera que el crecimiento de candida se vea favorecido por los otros microorganismos que normalmente habitan en la boca y la garganta. Los cambios en la química por vía oral suficientes para permitir el crecimiento de candida pueden ocurrir como un efecto secundario a la toma de antibióticos o quimioterápicos. La salud general del paciente también puede influir en la química de la boca. La infección por VIH, diabetes, la malnutrición, la edad, y la inmunodeficiencia son condiciones ejemplares que pueden cambiar la química por vía oral lo suficientemente para permitir el crecimiento excesivo de candida en la boca y la garganta.

[0472] Además de los cambios en la química oral, las personas cuyas dentaduras no encajan bien podrían experimentar roturas en las membranas mucosas de la boca. Estas roturas proporcionan una oportunidad para la infección por candida en la boca y los labios.

[0473] La candidiasis bucal provoca manchas en la boca blancas, de color crema o amarillas. Las manchas están ligeramente elevadas. Si se raspan estas manchas tienden a sangrar. La candidiasis bucal puede ser muy incómoda, y puede causar una sensación de ardor en la boca y la garganta. La incomodidad puede interferir con la hidratación y la nutrición. Por otra parte, la molestia puede interferir con una correcta higiene bucal, como el cepillado y uso de hilo dental.

[0474] El tratamiento estándar de la candidiasis es el uso de la administración de agentes anti-hongos. Estos agentes se pueden administrar directamente a la boca, por ejemplo, en forma de pastillas que son aspiradas o suspensiones orales que se mantienen en la boca antes de tragar. Los ejemplos incluyen nistatina (por ejemplo, suspensión oral de nistán), anfotericina (por ejemplo, pastillas de fungilina) o el miconazol (por ejemplo, gel oral de dactarina). Además de la terapia anti-hongos estándar, los compuestos de la presente invención se pueden administrar para controlar el dolor y la incomodidad asociada con la candidiasis.

Glositis

[0475] La glositis es una anomalía de la lengua que resulta de la inflamación. La glositis se presenta cuando hay inflamación aguda o crónica de la lengua. Hace que la lengua se hinche y cambia de color. Proyecciones digitiformes sobre la superficie de la lengua (papilas) se pierden, haciendo que la lengua tenga una apariencia lisa. Glositis tiene un número de causas, incluyendo, pero no limitado a, las siguientes: infecciones bacterianas; infecciones virales (incluyendo el herpes simple oral); lesión o trauma; la exposición a irritantes (por ejemplo, el tabaco, el alcohol, los alimentos calientes, especias); reacciones alérgicas; deficiencias de vitaminas o minerales (por ejemplo, la anemia por deficiencia de hierro, anemia perniciosa y otras deficiencias de vitamina B); o como un efecto secundario de otras enfermedades o trastornos.

[0476] Los síntomas de glositis incluyen hinchazón, dolor y sensibilidad de la lengua. Adicionalmente, la lengua a menudo cambia la apariencia, convirtiéndose en suave y color rojo oscuro. Como consecuencia de la inflamación y el malestar, la glositis a menudo hace que sea difícil masticar, tragar y hablar.

[0477] El tratamiento típico para glositis depende de la causa subyacente de la inflamación. Independientemente de los antibióticos particulares, antiinflamatorios, o agentes anti-virales que se pueden administrar para combatir la causa subyacente de la glositis, los compuestos según la presente invención se pueden administrar para disminuir el dolor y el malestar asociados con glositis. La disminución del dolor asociado con la glositis es especialmente importante cuando interfiere con la nutrición y la hidratación adecuada, o cuando interfiere con o impide una correcta higiene bucal.

Enfermedades cutáneas

[0478] Úlceras orales pueden ser el resultado de cualquiera de un número de enfermedades cutáneas. Por ejemplo, el plano liquen, pénfigo, penfigoide, y eritema multiforme pueden conducir a úlceras orales. Tales úlceras orales pueden causar dolor significativo que pueden tratarse usando los compuestos de la presente invención.

[0479] La reducción del dolor puede ayudar a facilitar la curación. Esto es especialmente importante para los pacientes con pénfigo y penfigoide que desarrollan úlceras orales. Tales pacientes ya están inmunosuprimidos, y por lo tanto pueden ser más susceptibles a las infecciones oportunistas de lesiones en la boca.

Enfermedades gastrointestinales

[0480] Úlceras orales pueden ser el resultado de cualquiera de un número de enfermedades gastrointestinales. Las condiciones que interfieren con la digestión apropiada, la gestión y el flujo de estómago y otros ácidos digestivos, la motilidad y la eliminación pueden conducir a úlceras orales y otras lesiones. En algunos casos, las úlceras orales son los resultados de los ácidos o alimentos parcialmente digeridos sujetos a reflujo hacia el esófago. En otros casos, las úlceras orales son el resultado de vómitos frecuentes. Y en otros casos, las úlceras orales se producen debido a la deficiencia de la vitamina, deficiencia de minerales u otra deficiencia nutricional secundaria a la enfermedad gastrointestinal. En otros casos, las úlceras orales son parte del complejo de etiología que caracteriza a la enfermedad gastrointestinal.

[0481] Las úlceras orales resultantes de o experimentadas como parte de una enfermedad gastrointestinal pueden ser extremadamente dolorosas. Pueden socavar la nutrición y la hidratación adecuada para un paciente cuya enfermedad gastrointestinal subyacente puede imponer múltiples limitaciones en la dieta. En consecuencia, los métodos y composiciones para disminuir la incomodidad y el dolor asociado con estas úlceras orales ofrecen beneficios sustanciales para los pacientes con una condición gastrointestinal subyacente.

[0482] Condiciones gastrointestinales ejemplares que pueden conducir a la inflamación oral, lesiones o úlceras incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, enfermedad celíaca y la dermatitis herpetiforme. Los principales síntomas de estas condiciones pueden ser administrados con la dieta, control del estrés y medicamentos. Los inhibidores de TRPA1 de la presente invención se pueden usar para ayudar a controlar el dolor y el malestar de la inflamación oral, lesiones o úlceras causadas por cualquiera de estas enfermedades gastrointestinales.

Enfermedades reumatoides

[0483] Una consecuencia de varias enfermedades reumatoides son las úlceras orales. Por ejemplo, el lupus, síndrome de Behçet, síndrome de Sweet, y la enfermedad de Reiter pueden conducir a úlceras orales. Tales úlceras orales pueden causar dolor en la boca significativa que puede tratarse usando los compuestos de la presente invención.

Síndrome de Sjogren

[0484] La boca seca es un síntoma común asociado con el síndrome de Sjögren. La boca seca es causada por una disminución en la producción de saliva. La saliva es un fluido esencial corporal para la protección y conservación de la cavidad oral y las funciones orales. A pesar de que la saliva es principalmente agua, también contiene más de 60 sustancias que sirven las siguientes funciones importantes: proteger, lubricar y limpiar la mucosa oral; ayudar la masticación, tragar y hablar; proteger los dientes contra la caries; proteger la boca, los dientes y la garganta de la infección por bacterias, levaduras, y virus; apoyar y facilitar nuestro sentido del gusto.

[0485] En vista de las importantes funciones de la saliva, disminución de la salivación puede conducir a muchos problemas. Si la condición persiste durante meses o años, un paciente puede desarrollar complicaciones orales, tales como dificultad para tragar, caries severa y progresiva, infecciones orales por hongos (en particular), o combinaciones de los anteriores. Muchas de las condiciones pueden causar molestias, por sí mismas, y también pueden conducir a lesiones orales o úlceras.

[0486] Hay varios medicamentos que están disponibles para ayudar a aumentar la secreción salival en pacientes con sequedad en la boca. La pilocarpina (Salagen®) y cevimelina (Evoxac®) reducen los síntomas de sequedad en la boca y aumentan la secreción salival. Sin embargo, estos medicamentos no previenen la caries dental ni tratan el dolor oral asociado a los síntomas o efectos de sequedad en la boca. Los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar el dolor asociado con la boca seca.

Deficiencias de vitaminas o minerales

[0487] En algunos casos, las deficiencias de vitaminas o minerales pueden conducir a úlceras u otras heridas en la boca. Por ejemplo, la deficiencia en vitamina C puede conducir a las lesiones orales características del escorbuto. Las deficiencias en vitaminas B1, B2, B6 o B12 también pueden conducir a lesiones orales. Además, las deficiencias en zinc, ácido fólico, hierro, selenio, o calcio pueden conducir a lesiones orales.

[0488] En ciertas realizaciones, una deficiencia de vitamina o mineral es un factor precipitante que conduce a un afta. Sin embargo, una vitamina o deficiencia de minerales también pueden dar lugar a otros tipos de úlceras orales y lesiones. Independientemente de la naturaleza de la lesión, los compuestos de la presente invención se pueden usar para ayudar a controlar el dolor asociado.

Las alergias

[0489] Las alergias a veces pueden conducir a úlceras bucales y otras lesiones orales. Las lesiones orales debido a una alergia pueden ser más probables cuando los tejidos de la boca de una persona entren en contacto con el alergeno causante. Sin embargo, el contacto entre el alérgeno y el tejido oral no se requiere necesariamente para producir una lesión oral. Alérgenos ejemplares que pueden conducir a lesiones orales incluyen alérgenos de alimentos como frutas y verduras (por ejemplo, fresas, limones, naranjas, piñas, manzanas, higos, tomates.); mariscos; chocolate; nueces; productos lácteos (por ejemplo, leche y queso); los granos de cereales (por ejemplo, trigo sarraceno, trigo, avena, centeno, cebada, proteína de gluten que se encuentra en los cereales); aditivos (por ejemplo, aldehido de canela (un agente saborizante), ácido benzoico (un conservante); pastas de dientes (por ejemplo, algunas personas tienen una sensibilidad al sulfato de sodio laurel encontrado en ciertas pastas de dientes y enjuagues bucales); fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE, algunas personas tienen una sensibilidad que produce aftas como respuesta a esta clase de fármaco).

Otras condiciones y lesiones ejemplares

[0490] Los anteriores son meramente ejemplares de enfermedades y condiciones que causan o conducen a la inflamación, lesiones, úlceras, u otras fuentes de dolor oral. En otras realizaciones, el dolor oral se debe a una lesión en la boca, mandíbula, labios, encías o dientes. En otras realizaciones, el dolor oral es debido a la cirugía oral, por ejemplo, la cirugía para el cáncer, la extracción del diente, o remodelación de la mandíbula. Otras condiciones que pueden conducir a úlceras orales, y dolor por lo tanto por vía oral, incluyen, pero no se limitan a varicela, herpes zoster, mononucleosis infecciosa, sífilis, tuberculosis, gingivitis necrotizante aguda y síndrome de boca ardiente. Además, las condiciones que conducen a un sistema inmune comprometido ponen a los pacientes en riesgo de, entre otras complicaciones, inflamación bucal, lesiones o úlceras. Infección por el VIH, el SIDA y la hepatitis son todas las condiciones que debilitan el sistema inmune y pueden conducir a lesiones orales o úlceras. Además, los individuos toman inmunosupresores (por ejemplo, los receptores de trasplante de órganos, receptores de médula ósea, las células madre destinatarios, los pacientes con una enfermedad autoinmune) están en mayor riesgo de desarrollar lesiones orales dolorosas.

[0491] La invención se refiere a inhibidores de TRPA1, de acuerdo con la presente invención, para su uso en el tratamiento del dolor bucal, independientemente de la causa subyacente. En ciertas realizaciones, los inhibidores de TRPA1 para tratar el dolor oral pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, como una pasta, enjuague bucal, gel, u otra preparación líquida. En ciertas realizaciones, la pasta, enjuague bucal, gel, u otra preparación líquida se administra a través de un hisopo, protector bucal, u otro aparato dental. En ciertas realizaciones, la preparación se aplica localmente a la boca, pero no se ingiere de otra manera. Por ejemplo, una formulación de lavado de la boca que no se traga puede utilizarse. Independientemente de la formulaion y la vía de administeration, la invención contempla la administración de los inhibidores de TRPA1 sujetos como parte de una estrategia general de tratamiento que también incluye terapias apropiadas para la enfermedad o afección particular que causó la inflamación oral, lesión o úlcera.

[0492] Los inhibidores de TRPA1 se pueden usar para tratar el dolor por vía oral como resultado de alguna de las lesiones, enfermedades o condiciones anteriores. Además, los solicitantes señalan que los inhibidores de TRPA1 sujetos también pueden ser útiles en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente subyacentes y condiciones propias. específicamente, los inhibidores de TRPA1 pueden ser útiles en el tratamiento de la inflamación, y por lo tanto las enfermedades o condiciones con un componente inflamatorio, si los síntomas se manifiestan en la boca o en otras partes del cuerpo, pueden ellos mismos ser tratables con los inhibidores de TRPA1 sujetos. En consecuencia, se contempla que para algunas condiciones, los efectos terapéuticos de la administración de un inhibidor de TRPA1 pueden ser de dos tipos: (i) la disminución de dolor asociada con uno o más síntomas de una enfermedad o afección y (ii) el tratamiento de los síntomas o enfermedad subyacente.

Modelos de enfermedades y lesiones

[0493] Los compuestos que antagonizan la función de TRPA1 pueden ser útiles en la profilaxis y el tratamiento de cualquiera de las lesiones, enfermedades, trastornos o condiciones anteriores. Además de ensayos in vitro de la actividad de estos compuestos, su eficacia se puede demostrar fácilmente en uno o más modelos animales. A modo de ejemplo, existen numerosos modelos animales bien conocidos. Uno o más modelos animales adecuados (por ejemplo, adecuados a la luz de la indicación particular) pueden ser seleccionados.

[0494] El dolor se puede categorizar como: dolor crónico y dolor agudo. Las dos categorías de dolor difieren en la duración, así como el mecanismo subyacente. El dolor crónico no es sólo persistente, pero también generalmente no responde bien al tratamiento con los analgésicos disponibles en la actualidad, los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos y opioides.

[0495] Dos sub-categorías amplias de dolor crónico son dolor neuropático y dolor del cáncer. Wang y Wang (2003) Advanced Drug Delivery Reviews 55: 949-965. El dolor neuropático se refiere al dolor que resulta de daño (por ejemplo, de una enfermedad, lesión, edad) en el sistema nervioso (por ejemplo, los nervios, la médula espinal, CNS, PNS). Dolor por cáncer puede ser causado por la infiltración de tumor, la compresión del nervio, sustancias secretadas por tumores, o el régimen de tratamiento particular (por ejemplo, radiación, quimioterapia, cirugía).

[0496] El dolor se clasifica a menudo también de manera mecánica como nociceptivo, inflamatorio o neuropático. El dolor nociceptivo es dolor experimentado siguiendo, por ejemplo, cambios o extremos en la temperatura, la exposición a los ácidos, la exposición a agentes químicos, la exposición a la fuerza, y la exposición a presión. La recepción de los estímulos dolorosos envía impulsos a los ganglios de raíz dorsal. La respuesta es típicamente una combinación de una respuesta refleja (por ejemplo, la retirada de los estímulos) y una reacción emocional. La inflamación es la respuesta del sistema inmune a una lesión o enfermedad. En respuesta a una lesión o enfermedad, los macrófagos, los mastocitos, neutrófilos y otras células del sistema inmune son reclutados. Esta infiltración de las células, junto con la liberación de citoquinas y otros factores (por ejemplo, histamina, serotonina, bradiquinina, prostaglandinas, ATP, H+, factor de crecimiento nervioso, TNFα, endotelinas, interleuquinas), puede causar fiebre, hinchazón y dolor. Los tratamientos actuales para el dolor de la inflamación incluyen inhibidores Cox2y opioides. El dolor neuropático se refiere al dolor que resulta de daños (por ejemplo, de una enfermedad, lesión, edad) al sistema nervioso (por ejemplo, los nervios, la médula espinal, CNS, PNS). El tratamiento actual para el dolor neuropático incluye antidepresivos tricíclicos, anticonvulsivos, bloqueadores de los canales de Na+, antagonistas del receptor de NMDA, y opioides. [0497] Existen numerosos modelos animales para el estudio del dolor. Los diversos modelos usan diversos agentes o procedimientos para simular dolor resultante de lesiones, enfermedades, u otras condiciones. Blackburn-Munro (2004) Trends in Pharmacological Sciences 25: 299-305 (véase, por ejemplo, las tablas 1, 3, o 4). A continuación, se pueden observar las características de comportamiento de los animales expuestos. Los compuestos o procedimientos que pueden reducir el dolor en los animales pueden ser puestos a prueba fácilmente mediante la observación de características de comportamiento de los animales expuestos en presencia frente a la ausencia del compuesto de prueba o procedimiento.

[0498] Pruebas de comportamiento ejemplares utilizados para estudiar el dolor crónico incluyen pruebas de dolor espontáneo, alodinia, e hiperalgesia. Id. Para evaluar el dolor espontáneo, la postura, la marcha, signos nocifensivos (por ejemplo, lamer la pata, acicalamiento excesivo, conducta exploratoria excesiva, protección de la parte del cuerpo lesionada, y la auto-mutilación) se pueden observar. Para medir el dolor evocado, respuestas de comportamiento pueden ser examinadas después de la exposición al calor (por ejemplo, modelo de lesión térmica).

[0499] Modelos animales ejemplares de dolor incluyen, pero no se limitan a, el modelo de Chung, el modelo de hiperalgesia inducido por carragenina, el modelo de hiperalgesia inducido por adyuvante completo de Freund, el modelo de lesión térmica, el modelo de la formalina y el modelo de Bennett. El modelo de Chung de dolor neuropático (sin inflamación) implica la ligación de uno o más nervios espinales. Chung et al. (2004) Methods Mol Med 99: 35-45; Kim y Chung (1992) Pain 50: 355-363. La ligadura de los nervios espinales resultan en una variedad de cambios de comportamiento en los animales, incluyendo la hiperalgesia térmica, alodinia fría, y el dolor en curso. Los compuestos que antagonizan TRPA1 se pueden administrar a animales ligados para evaluar si disminuyen estos cambios de comportamiento de ligación inducida en comparación con lo observado en ausencia de compuesto.

[0500] La hiperalgesia inducida por carragenina e hiperalgesia inducida por adyuvante completo de Freund (FCA) son modelos de dolor inflamatorio. Walker et al. (2003) Journal of Pharmacol Exp Ther 304: 56-62; McGaraughty et al. (2003) Br J Pharmacol 140: 1381-1388; Honore et al. (2005) J Pharmacol Exp Ther. Los compuestos que antagonizan TRPA1 se pueden administrar a carragenina o animales faltos de FCA para evaluar si disminuyen la hiperalgesia térmica en comparación a la observada en ausencia de compuesto. Además, la capacidad de los compuestos que antagonizan la función de TRPA1 para disminuir hipersensibilidad al frío y/o mecánica también se puede evaluar en estos modelos. Típicamente, se cree que el modelo de hiperalgesia inducida por carragenano para imitar el dolor inflamatorio agudo y se cree que el modelo CFA imita el dolor crónico y dolor inflamatorio crónico.

[0501] El modelo de Bennett utiliza una isquemia prolongada de la pata para reflejar el dolor crónico. Xanthos et al. (2004) J Pain 5: S1. Esto proporciona un modelo animal para el dolor crónico incluyendo dolor post-operatorio, síndrome de dolor regional complejo, y la distrofia simpática refleja. la isquemia prolongada induce cambios de comportamiento en los animales, incluyendo la hiperalgesia a estímulos mecánicos, sensibilidad al frío, los comportamientos de dolor (por ejemplo, la pata temblorosa, lamerse, y/o favorecer), y hiperpatía. Los compuestos que antagonizan TRPA1 se pueden administrar a los animales expuestos para evaluar si disminuyen cualquiera o todos de estos comportamientos en comparación con lo observado en ausencia de compuesto. Experimentos similares pueden llevarse a cabo en un modelo de lesión térmica o de quemaduras UV que pueden utilizarse para imitar el dolor post-operatorio.

[0502] Las migrañas se asocian con el dolor significativo y la incapacidad para llevar a cabo tareas normales. Varios modelos de migraña existen incluyendo el modelo de la inflamación neurogénica de la rata, (véase Buzzi et al (1990) Br J Pharmacol; 99: 202-206), y el Modelo Burstein (véase Strassman et al, (1996). Nature 384: 560 -564).

[0503] Los modelos adicionales de dolor neuropático incluyen modelos de dolor central basado en lesiones de la médula espinal. El dolor crónico se genera mediante la inducción de una lesión en la médula espinal, por ejemplo, dejando caer un peso sobre un área expuesta quirúrgicamente de la médula espinal (por ejemplo, modelo pesocaída). La lesión de la médula espinal, además, puede ser inducida por aplastamiento o compresión de la médula espinal, mediante la entrega de la neurotoxina, el uso de productos químicos fotográficos, o por hemisección de la médula espinal. Wang y Wang (2003).

[0504] Los modelos adicionales de dolor neuropático incluyen modelos de lesión del nervio periférico. El término neuropatía periférica abarca una variedad de enfermedades, condiciones y lesiones. Un experto en la técnica puede seleccionar fácilmente un modelo apropiado en vista de la condición o enfermedad particular bajo investigación. Modelos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, el modelo de neuroma, el modelo de Bennett, el modelo de Seltzer, el modelo de Chung (ligadura en cualquiera de L5 o L5/L6), el modelo crioneurolisis ciático, el modelo de resección de tronco caudal inferior, y el modelo ciático de la neuritis inflamatoria. Id.

[0505] Modelos ejemplares de dolor inflamatorio incluyen el modelo de rata de la inyección intraplantar bradicinina. En pocas palabras, la sensibilidad térmica basal de los animales se evalúa en un aparato de Hargreave. Después bloqueadores TRPA1 se administran sistémicamente. La bradiquinina se inyecta posteriormente en la pata y se permite que se desarrolle una hiperalgesia. Latencia de escape térmica se mide en múltiples momentos durante las próximas horas (Chuang et al, 2001;. Vale et al., 2004).

[0506] Modelos ejemplares de dolor neuropático asociado con enfermedades particulares están también disponibles. La diabetes y el herpes zóster son dos enfermedades que suelen ir acompañados de dolor neuropático. Incluso después de episodios de herpes zóster agudos, algunos pacientes continúan sufriendo de la neuralgia postherpética y la experiencia de dolor persistente que dura años. El dolor neuropático causado por el herpes zóster y/o neuralgia postherpética puede ser estudiado en el modelo de la neuralgia postherpética (NPH). La neuropatía diabética puede ser estudiada en modelos de ratones diabéticos, así como los modelos inducidos químicamente de la neuropatía diabética. Wang y Wang (2003).

[0507] Como se indica anteriormente, el dolor del cáncer puede tener cualquiera de una serie de causas, y existen numerosos modelos animales para examinar el dolor del cáncer relacionado con, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos o infiltración tumoral. Modelos ejemplares de dolor de cáncer relacionados con la toxina incluyen el modelo de neuropatía periférica inducido por vincristina, el modelo de neuropatía periférica inducido por taxol, y el modelo de neuropatía periférica inducido por cisplatino. Wang y Wang (2003). Un modelo ejemplar de dolor por cáncer causado por la infiltración de tumor es el modelo de dolor por invasión del cáncer (CIP). Id.

[0508] Los cánceres óseos primarios y metastásicos están asociados con un tremendo dolor. Existen varios modelos de dolor del cáncer de hueso, incluyendo el modelo de dolor del cáncer de hueso de fémur de ratón (FBC), modelo de dolor del cáncer de hueso calcáneo de ratón (CBC), y el modelo de cáncer de hueso de la tibia de rata (TBC). Id.

[0509] Un modelo adicional del dolor es el modelo de la formalina. Al igual que los modelos de carragenano y CFA, el modelo de la formalina implica la inyección de un irritante por vía intradérmica o por vía intraperitoneal en un animal. La inyección de formalina, una solución de 37 por ciento de formaldehído, es el agente más comúnmente usado para la inyección intradérmica de la pata (la prueba de la formalina). La inyección de una solución de formalina (generalmente alrededor de 3,5%) de 0,5 a 15 por ciento en la superficie dorsal o plantar de las patas delanteras o pata trasera produce una respuesta dolorosa bifásica de aumento y disminución de intensidad durante aproximadamente 60 minutos después de la inyección. Las respuestas típicas incluyen la elevación de la pata, lamerse, mordisquearse, o sacudirse. Estas respuestas se consideran nociceptivas. La fase inicial de la respuesta (también conocida como la fase temprana), que dura de 3 a 5 minutos, probablemente se debe a la estimulación directa de los nociceptores químicos. Esto es seguido por 10 a 15 minutos durante los cuales los animales muestran un comportamiento poco sugerente de la nocicepción. La segunda fase de esta respuesta (también conocida como la fase tardía) empieza aproximadamente 15 a 20 minutos después de la inyección de formalina y dura entre 20 a 40 minutos, alzándose en un principio tanto en número como en frecuencia de los comportamientos nociceptivos, alcanzando un pico y cayéndose a continuación. Las intensidades de estos comportamientos nociceptivos dependen de la concentración de formalina que se utilice. La segunda fase consiste en un período de sensibilización durante el cual se producen los fenómenos inflamatorios. Las dos fases de la capacidad de respuesta a la inyección de formalina hace que el modelo de formalina sea un modelo apropiado para el estudio de dolor inflamatorio nociceptivo y agudo. También puede modelar, en algunos aspectos, el dolor neuropático.

[0510] Además de cualquiera de los modelos anteriores de dolor crónico, los compuestos que antagonizan la función de TRPA1 se pueden poner a prueba en uno o más modelos de dolor agudo. Valenzano et al. (2005) Neuropharmacology 48: 658-672. Independientemente de si los compuestos son examinados en modelos de dolor crónico, dolor agudo, o ambos, estos estudios se efectúan típicamente (aunque no exclusivamente), por ejemplo, en ratones, ratas, o conejillos de indias. Adicionalmente, los compuestos pueden ser examinados en diversas líneas celulares que proporcionan ensayos de dolor in vitro. Wang y Wang (2003).

[0511] Muchas personas que buscan tratamiento para el dolor sufren de dolor visceral. Los modelos animales de dolor visceral incluyen el modelo de rata de dolor inflamatorio uterino (Wesselmann et al, (1997) Dolor 73:309-317), la inyección de aceite de mostaza en el tracto gastrointestinal para imitar el síndrome del intestino irritable (Kimball et al, (2005) Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 288 (6): G1266-73), la inyección de aceite de mostaza en la vejiga para imitar la vejiga hiperactiva o cistitis de vejiga (Riazimand (2004), BJU 94: 158-163). La eficacia de un compuesto TRPA1 se puede evaluar por una disminución en torsión, inflamación gastrointestinal o excitabilidad de la vejiga.

[0512] Se depende de los modelos animales anteriores ampliamente en el estudio del dolor. Lo siguiente proporciona referencias ejemplares adicionales que describen el uso de estos modelos en el estudio del dolor: modelo de lesión térmica (Jones y Sorkin, 1998, Brain Res 810: 93-99; Nozaki-Taguchi y Yaksh, 1998, Neuroscience Lett 254: 25 .. 28; Jun y Yaksh, 1998, Anesth Analg 86: 348-354), modelo de la formalina (Yaksh et al, 2001, J Appl Physiol 90: 2386-2402), el modelo de carragenina (Hargreaves et al, 1988, Pain 32:. 77-88), y el modelo de CFA (Nagakura et al, 2003, J Pharmacol Exp Ther 306: 490-497).

[0513] La inflamación es a menudo un factor importante que contribuye al dolor. Como tal, es útil para identificar compuestos que actúan como antiinflamatorios. Muchos compuestos que reducen la actividad neural también a prevenir la inflamación neurogénica. Para medir la inflamación directamente, el volumen de una pata de la rata se puede evaluar usando un pletismómetro. Después se toma la medición de línea de base, el carragenano puede ser inyectado en la pata y el volumen se puede controlar en el transcurso de horas en los animales que han sido tratados con vehículo o fármaco. Se considera que los medicamentos que reducen la hinchazón de la pata son antiinflamatorios.

[0514] Para probar la eficacia de los antagonistas TRPA1 para el tratamiento de la tos, los experimentos utilizando el modelo de conejillo de indias de la tos pueden llevarse a cabo fácilmente. Tanaka y Maruyama (2003) Journal Pharmacol Sci 93: 465-470; McLeod et al. (2001) Br J Pharmacol 132: 1175-1178. Brevemente, los conejillos de indias sirven como un modelo animal útil para la tos, ya que, a diferencia de otros roedores tales como ratones y ratas, conejillos de indias tosen. Además, la tos de conejillo de indias parece imitar la tos humana en términos de la postura, el comportamiento y apariencia del animal que tose.

[0515] Para inducir tos, conejillos de indios conscientes están expuestos a un agente inductor tal como ácido cítrico

o capsaicina. La respuesta del animal se mide contando el número de toses. La eficacia de un agente de supresión de la tos, por ejemplo un compuesto que inhibe TRPA1, se puede medir mediante la administración del agente y la evaluación de la capacidad del agente para disminuir la cantidad de tos provocada por la exposición al ácido cítrico, la capsaicina, u otro agente inductor de toser similar. De esta manera, los inhibidores de TRPA1 para uso en el tratamiento de la tos pueden ser evaluados y fácilmente identificados.

[0516] Los modelos adicionales de la tos incluyen el modelo de conejillo de indios inconsciente. Rouget et al. (2004) Br J Pharmacol 141: 1077-1083. Cualquiera de los modelos anteriores pueden ser adaptados para su uso con otros animales capaces de tos. Animales adicionales ejemplares capaces de tos incluyen gatos y perros.

[0517] Existen numerosos modelos de roedores de la incontinencia. Éstos incluyen modelos de incontinencia inducida por el daño nervioso, pinzamiento de la uretra y la inflamación. Modelos de pinzamiento uretral incluyen el modelo de obstrucción de la salida de la vejiga de rata. (Pandita, RK, y Andersson KE. Effects of intravesical administration of the K+ channel opener, Z.D6169, in conscious rats with and without bladder outflow obstruction. J Urol 162: 943-948, 1999). Modelos inflamatorios incluyen la inyección de aceite de mostaza en la vejiga.

[0518] Para probar la eficacia de un compuesto inhibidor de TRPA1 en el tratamiento de la incontinencia, diferentes concentraciones de compuesto (por ejemplo, baja, media y alta concentración) pueden ser administradas a ratas después de la obstrucción de la salida de la vejiga parcial quirúrgica (BOO). La eficacia de las diferentes dosis de compuesto inhibidor TRPA1 puede ser comparada con los controles excipientes administrados solos (control simulado). La eficacia se puede comparar con las ratas administradas a control positivo, como la atropina. Se espera que la atropina disminuya la hiperactividad de vejiga después de la obstrucción parcial del tracto urinario inferior en el modelo BOO. Tenga en cuenta que cuando se pone a prueba los compuestos en el modelo BOO, los compuestos se pueden administrar directamente a la vejiga o la uretra (por ejemplo, mediante catéter) o compuestos se pueden administrar sistémicamente (por ejemplo, por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, etc.).

[0519] Como se explicó anteriormente, los inhibidores de TRPA1 se pueden usar para tratar los síntomas de dolor asociado a la pancreatitis. La eficacia de los inhibidores TRPA1 en el manejo del dolor de pancreatitis se puede ensayar en uno o más modelos animales. Los inhibidores se pueden ensayar en modelos animales generales de dolor, por ejemplo modelos de dolor inflamatorio o dolor visceral. Alternativa o adicionalmente, los inhibidores de TRPA1 se pueden ensayar en modelos animales que imitan específicamente el dolor que acompañe pancreatitis u otra lesión pancreática.

[0520] Varios modelos de rata de dolor pancreático se ha descrito recientemente (Lu, 2003, Anesthesiology 98 (3): 734-740; Winston et al, 2003, Journal of Pain 4 (6): 329-337). Lu et al. pancreatitis inducida por la administración sistémica de dicloruro de dibutilestaño en ratas. Las ratas mostraron un aumento en los eventos de abstinencia después de la estimulación con filamentos de Von Frey del abdomen y la disminución de la latencia de retirada después de la estimulación térmica durante un período de 7 días. El estado de dolor inducido en estos animales también se caracterizó por el aumento de los niveles de la sustancia P en la médula espinal (Lu, et al., 2003). Para demostrar la eficacia de un inhibidor de TRPA1 en este modelo, un inhibidor de TRPA1 se puede administrar después de o simultáneamente con la entrega de dicloruro de dibutilestaño. Se pueden administrar un vehículo o un analgésico conocido a los animales de control. Indicios de dolor se pueden medir. La eficacia de un inhibidor de TRPA1 se puede evaluar mediante la comparación de los signos de dolor observados en los animales que recibieron un inhibidor de TRPA1 a la de los animales que no recibieron un inhibidor de TRPA1. Adicionalmente, la eficacia de un inhibidor de TRPA1 se puede comparar con la de medicamentos para el dolor conocido.

[0521] La eficacia de las pruebas con filamentos de von Frey como un medio para medir el comportamiento nociceptivo también se demostró mediante la inducción de la pancreatitis por la administración de L-arginina sistémica (Winston et al, 2003). La eficacia de un inhibidor de TRPA1 de manera similar puede ser probada después de pancreatitis inducida por la administración sistémica de L-arginina.

[0522] Lu et al. también describió ensayos de comportamiento directos para el dolor de páncreas usando la estimulación nociva aguda del páncreas a través de una cánula ductal interior en ratas despiertas y que se mueven libremente. estos ensayos incluyeron cruce de jaula, la cría, y la extensión de las extremidades posteriores en respuesta a la infusión de bradiquinina intrapancreática. La administración intratecal de cualquiera de D-APV (antagonista del receptor NMDA) o morfina sola redujo parcialmente comportamientos de dolor visceral en este modelo. Las combinaciones de ambos comportamientos redujeron el dolor a la línea de base. La eficacia de un inhibidor de TRPA1 de manera similar puede ser probada en este sistema.

[0523] Cualquiera de los modelos animales anteriores se pueden usar para evaluar la eficacia de un inhibidor de TRPA1 en el tratamiento de dolor asociado a la pancreatitis. La eficacia se puede comparar con un control sin tratamiento o placebo. Adicional o alternativamente, la eficacia puede evaluarse en comparación con uno o más medicamentos para aliviar el dolor conocidos.

Optimización del tratamiento del dolor

[0524] Los inhibidores de TRPA1, de acuerdo con la presente invención, se pueden utilizar en el tratamiento de una variedad de lesiones, enfermedades, condiciones y trastornos. Un uso terapéutico importante para los inhibidores de TRPA1 es en el tratamiento del dolor. Como se ilustra por la extensa lista de lesiones, condiciones y enfermedades para las que el dolor es un síntoma significativo y, a veces debilitante, la mejora de composiciones para uso en el tratamiento del dolor proporciona beneficios sustanciales para una enorme variedad de pacientes. Tales métodos y composiciones tienen el potencial de mejorar la calidad de la atención y la calidad de vida de los pacientes que sufren de una amplia gama de lesiones, enfermedades y condiciones. La presente solicitud contempla que un compuesto que inhibe TRPA1 se puede utilizar en el tratamiento de cualquiera de las lesiones, condiciones o enfermedades antes mencionadas.

[0525] Un problema importante con el tratamiento del dolor es cómo manejar el dolor, mientras que se reducen los efectos secundarios experimentados con muchos analgésicos. Por ejemplo, aunque muchos opiáceos y otros narcóticos disminuyen eficazmente el dolor, los pacientes son a menudo incapaces de conducir, trabajar, o concentrarse mientras que se tomen estos medicamentos. Así, mientras que los opiáceos como la morfina o dilaudina pueden ser adecuados para el uso a corto plazo o para el uso durante la hospitalización, que no son óptimos para el uso a largo plazo. Además, los opiáceos y otros narcóticos forman hábitos, y los pacientes generalmente desarrollan una tolerancia a estos fármacos. Estas características de los opioides y otros narcóticos los hacen sub-óptimos para el manejo del dolor.

[0526] La presente invención proporciona inhibidores TRPA1 para el uso in vitro y in vivo. La presente invención proporciona también composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden las clases particulares de compuestos que inhiben la actividad TRPA1. En ciertas realizaciones, los inhibidores de TRPA1 sujetos son selectivos. En otras palabras, en ciertas realizaciones, el compuesto inhibe la actividad de TRPA1 preferentemente sobre la actividad de otros canales iónicos. En ciertas realizaciones, el compuesto inhibe la actividad de TRPA1 preferentemente sobre TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, y/o actividad TRPM8. En ciertas otras formas de realización, el compuesto se selecciona debido a que reacciona de forma cruzada con uno o más de otros canales TRP involucrados con dolor. Por ejemplo, en ciertas formas de realización, el compuesto inhibe la actividad de TRPA1 y también inhibe la actividad de una o más de TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, y TRPM8.

Terapia de combinación

[0527] Otro aspecto de la invención proporciona una terapia conjunta en la que uno o más de otros agentes terapéuticos se administran con los moduladores TRPA1. Tal tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la administración simultánea, secuencial, o dosificación separada de los componentes individuales del tratamiento.

[0528] En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención se administra conjuntamente con un analgésico.

Analgésicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los opioides, glucocorticosteroides, antiinflamatorios no esteroidales, naftilalcanonas, oxicams, derivados de para-aminofenol, ácidos propiónicos, derivados del ácido propiónico, salicilatos, fenamatos, derivados de fenamato, pirozoles, y derivados de pirozol. Ejemplos de tales compuestos analgésicos incluyen, pero no se limitan a, codeína, hidrocodona, hidromorfona, levorfarnol, morfina, oxicodona, oximorfona, butorfanol, dezocina, nalbufina, pentazocina, etodolac, indometacina, sulindac, tolmetina, nabumetona, piroxicam, acetaminofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, diclofenaco, oxaprozina, aspirina, diflunisal, ácido meclofenámico, ácido mefanámico, prednisolona y dexametasona. Analgésicos preferidos son antiinflamatorios no esteroideos y opioides (preferiblemente morfina).

[0529] En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención se administra conjuntamente con un anti-inflamatorio no esteroideo. Compuestos anti-inflamatorios no esteroideos adecuados incluyen, pero no se limitan a, piroxicam, diclofenac, etodolac, indometacina, cetoralac, oxaprozina, tolmetina, naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, ibuprofeno, ácido mefenámico, sulindac, apazona, fenilobutazona, aspirina, celecoxib y rofecoxib.

[0530] En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención se administra conjuntamente con un agente antiviral. Agentes antivirales adecuados incluyen, pero no se limitan a, amantadina, aciclovir, cidofovir, desciclovir, deoxiaciclovir, famciclovir, foscarnet, ganciclovir, penciclovir, azidouridina, anasmicina, amantadina, bromovinildeoxusidina, clorovinildeoxusidina, citarbina, didanosina, desoxinojirimicina, dideoxicitidina, didesoxiinosina, didesoxinucleósido, edoxuidina, enviroxima, fiacitabina, foscarnet, fialuridina, fluorotimidina, floxuridina, hipericina, interferón, interleucina, isetionato, nevirapina, pentamidina, ribavirina, rimantadina, estavirdina, sargramostina, suramina, tricosantina, tribromotimidina, triclorotimidina, vidarabina, zidoviridina, zalcitabina 3-azido3-desoxitimidina, 2’,3’-didesoxiadenosina (dDA), 2’,3’-dideoxiguanosina (dDG), 2’,3’-didesoxicitidina (ddC), 2’,3’didesoxitimidina (ddT), 2'3'-didesoxi-didesoxitimidina (d4T), 2'-desoxi-3'-tia-citosina (3TC o lamivudima), 2’,3’-dideoxi2’-fluoroadenosina, 2’,3’-dideoxi-2'-fluoroinosina, 2’,3'-didesoxi-2',-fluorotimidina,2’,3’-dideoxi-2'-fluorocitosina, 2'3'didesoxi-2’,3’-didehidro-2’fluorotimidina (Fd4T), 2'3'-didesoxi-2'-beta-fluoroadenosina (F-ddA), 2'3'-didesoxi-2’-betafluoro-inosina (F -ddI), y 2’,3’-dideoxi-2'-beta-flurocitosina (F-ddC), fosfomonoformato trisódico, trifluorotimidina, 3'azido-3'timidina (AZT), didesoxiinosina (ddI), y idoxuridina.

[0531] En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención se administra conjuntamente con un agente antibacteriano. Agentes antibacterianos adecuados incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de amanfadina, sulfato de amanfadina, amicacina, sulfato de amicacina, amoglicosidas, amoxicilina, ampicilina, amsamicinas, bacitracina, beta-lactamas, candicidina, capreomicina, carbenicilina, cefalexina, cefaloridina, cefalotina, cefazolina, cefapirina, cefradina, cefaloglicina, quilomfenicoles, clorhexidina, gluconato de closhexidina, hidrocloruro de clorhexidina, cloroxina, chlorquiraldol, clortetraciclina, clorhidrato de clorurotetraciclina, ciprofloxacina, circulina, clindamicina, clorhidrato de clindamicina, clotrimazol, cloxacilina, democlociclina, diclosxacilina, diiodohidroxiquina, doxiciclina, etambutol, clorhidrato de etambutol, eritromicina, estolato de eritromicina, estearato de ermicina, farnesol, floxacilina, gentamicina, sulfato de gentamicina, gramicidina, giseofulvina, haloprogina, haloquinol, hexaclorofeno, iminocilclina, iodoclorhidroxiquina, kanamicina, sulfato de kanamicina, lincomicina, lineomicina, clorhidrato de lineomicina, macrólidos, meclociclina, metaciclina, clorhidrato de metaciclina, metenina, hipurato de metenamina, mandelato de metenamina, meticilina, metonidazol, miconazol, clorhidrato de miconazol, minociclina, clorhidrato de minociclina, mupirocina, nafcilina, neomicina, sulfato de neomicina, netimicina, sulfato de netilmicina, nitrofurazona, norfloxacina, nistatina, octopirox, oleandomicina, orcefalosporinas, oxacilina, oxiteaclina, clorhidrato de oxitetraciclina, xilenol parachlorometa, paromomicina, sulfato de paromomicina, penicilinas, penicilina G, penicilina V, pentamidina, clorhidrato de pentamidina, feneticilina, polimixinas, quinolonas, sulfato de estreptomicina, tetraciclina, tobramicina, tolnaftato, triclosán, trifampina, rifamicina, rolitetraciclina, espectinomicina, espiramicina, estruptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas, tetraciclina, tobramicina, sulfato de tobramicina, triclocarbono, triclosán, trimetoprimsulfametoxazol, tilosina, vancomicina, y irotricina.

[0532] En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención se administra conjuntamente con un supresor de la tos, descongestionante, o expectorante.

[0533] Ejemplos de retinoides que se pueden administrar con los inhibidores de TRPA1 sujeto, por ejemplo, donde el inhibidor de TRPA1 se puede utilizar para reducir el dolor y/o efecto inflamatorio del retinoide, incluyen, pero no se limitan a, compuestos tales como el ácido retinoico (tanto cis como trans), retinol, adapaleno, vitamina A y tazaroteno. Los retinoides son útiles en el tratamiento de la psoriasis, acné, rosácea, arrugas y cáncer de piel y los precursores de cáncer como el melanoma y la queratosis actínica.

[0534] Del mismo modo, los inhibidores de TRPA1 sujetos se pueden utilizar en combinación con agentes queratolíticos e incluyen peróxido de benzoilo, hidroxiácidos alfa, ácidos de frutas, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido azelaico, ácido tricloroacético, ácido láctico y piroctona.

[0535] Los inhibidores de TRPA1 sujetos también se pueden administrar junto con agentes depilatorios (pérdida de cabello).

[0536] Los inhibidores de TRPA1 sujetos pueden utilizarse con agentes anti-acné, agentes anti-eczema y agentes anti-psoráticos. Los compuestos particularmente útiles en el tratamiento del acné incluyen el ácido azelaico (un diácido alifático con propiedades antiacné), antralina (un compuesto difenólico con propiedades antifúngicas y antipsoriásicas), y masoprocol (ácido nordihidroguaiarético, un compuesto tetrafenólico con propiedades antioxidantes, también es útil en el tratamiento de queratosis actínica) y análogos de los mismos (tales como austrobailignano 6, oxoaustrobailignano 6, 4'-O-metilo-7,7'-dioxoaustrobailignano 6, macelignano, ácido demetildihidroguaiarético, 3,3’,4-trihidroxi-4' metoxilignano, saururenina, 4-hidroxi-3,3’, 4'-trimetoxilignano, y isoanwulignano). Los agentes anti-eczema incluyen el pimecrolimus y tacrolimus. Agentes activos antipsoriáticos adecuados para uso en la presente invención incluyen los retinoides (incluyendo isómeros y derivados del ácido retinoico, así como otros compuestos que se unen al receptor de ácido retinoico, tales como el ácido retinoico, acitretina, 13-cis-ácido retinoico (isotretinoína), 9-cis-ácido retinoico, tocoferilretinoato (éster de tocoferol de ácido retinoico (trans-o cis-)), etretinato, motretinida, 1-(13-cis-retinoiloxi)-2-propanona, 1-(13-cis-retinoiloxi)-3-decanoiloxi2-propanona, 1,3-bis-(13-cis-retinoiloxi)-2-propanona, 2-(13-cis-retinoiloxi)-acetofenona, 13-cis-retinoiloximetilo-2,2dimetilo propanoato de metilo, 2-(13-cis-retinoiloxi)-N-metilo-acetamida, 1-(13-cis-retinoiloxi)-3-hidroxi-2-propanona, 1-(13-cis-retinoiloxi) -2,3-dioleoilpropanona, succinimdilo 13-cis-retinoato, adapaleno, y tazaroteno), ácido salicílico (sal de monoamonio), antralina, 6-azauridina, derivados de vitamina D (incluyendo pero no limitado a rocaltrol (Roche Laboratories), EB 1089 (24α, 26α, 27α-trihomo 22,24-dien-1α,25-(OH)2-D3), KH 1060 (20-epi-22-oxa-24α,26α,27α-trihomo-1α,25-(OH)2-D3), MC 1288, GS 1558, CB 1093, 1,25-(OH)2-16-eno-D3, 1,25-(OH)2-16-eno-23-in-D3, y 25-(OH) 2-16-eno-23-in-D3, 22-oxacalcitriol; 1α-(OH)D5 (University of Illinois), ZK 161422 y ZK 157202 (Institute of Medical Chemistry-Schering AG), alfacalcidol, calcifediol, calcipotriol (calcipotriol), maxacalcitriol, colecalciferol, doxercalciferol, ergocalciferol, falecalcitriol, lexacalcitol, maxacalcitol, paricalcitol, secalciferol, seocalcitol, tacalcitol, calcipotrieno, calcitriol, y otros análogos como se describe en la Patente de EE.UU. Nº 5.994.332), pirogalol, y tacalcitol.

[0537] Los inhibidores de TRPA1 sujetos también se pueden administrar con vitaminas y derivados de los mismos, incluyendo la vitamina A, ácido ascórbico (vitamina C), alfa-tocoferol (vitamina E), 7-dehidrocolesterol (vitamina D), la vitamina K, ácido alfa-lipoico, antioxidantes solubles en lípidos, y similares.

[0538] Los inhibidores TRPA1 sujetos también se pueden utilizar con protectores de la piel, como la alantoína y esculina.

[0539] En ciertas realizaciones, dos o más compuestos de la invención se administran conjuntamente. Cuando dos o más compuestos de la invención se administran conjuntamente, los dos o más compuestos pueden tener un perfil de selectividad similar y actividad funcional, o los dos o más compuestos pueden tener un perfil de selectividad diferente y la actividad funcional. A modo de ejemplo, los dos o más compuestos pueden ser ambos de aproximadamente 10, 100 o 1000 veces más selectivos para antagonizar una función de TRPA1 sobre TRPV1, TRPV5, y TRPV6 (por ejemplo, los dos o más compuestos tienen un perfil de selectividad similar) y, además, pueden inhibir la función de TRPA1 con un CI50 similar (por ejemplo, una actividad funcional similar). Alternativamente, el uno de los dos o más compuestos pueden inhibir selectivamente TRPA1 mientras que el otro de los dos o más compuestos inhibe tanto TRPA1 como TRPV1 (por ejemplo, los dos o más compuestos tienen diferentes perfiles de selectividad). Se contemplan la administración de combinaciones de dos o más compuestos de la invención que tienen propiedades similares o diferentes.

[0540] En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención se administra conjuntamente con uno o más compuestos adicionales que antagonizan la función de un canal diferente. A modo de ejemplo, un compuesto de la invención se puede administrar conjuntamente con uno o más compuestos que antagonizan TRPV1, TRPM8, y/o TRPV3. El compuesto que antagoniza TRPV1, TPRM8, o TRPV3 puede ser selectivo para TRPV1, TRPM8 o TRPV3 (por ejemplo, inhibe TRPV1 o TRPV3 10, 100 o 1000 veces más fuertemente que TRPA1). Alternativamente, el compuesto que antagoniza TRPV1 o TRPV3 puede reaccionar de modo cruzado con otros canales TRP.

[0541] En ciertas otras formas de realización, un compuesto de la invención se administra conjuntamente con uno o más agentes adicionales o regímenes terapéuticos adecuados para la lesión, enfermedad, afección o trastorno particular a tratar.

Composiciones farmacéuticas

[0542] Aunque es posible que un compuesto de la presente invención se administre solo, es preferible administrar el compuesto como una formulación farmacéutica (composición). Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden formular para la administración de cualquier modo conveniente para uso en medicina humana o veterinaria. En ciertas realizaciones, el compuesto incluido en la preparación farmacéutica puede ser activo en sí mismo, o puede ser un profármaco, por ejemplo, capaz de ser convertido a un compuesto activo en un entorno fisiológico.

[0543] Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, que pueden usarse en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticas farmacéuticamente aceptables tales como se describe a continuación o por otros métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.

[0544] Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos descritos anteriormente, formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables (aditivos) y/o diluyentes. Como se describe en detalle a continuación, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser formuladas especialmente para la administración en forma sólida o líquida, incluyendo aquellos adaptados para lo siguiente: (1) administración oral, por ejemplo, soluciones acuosas o no acuosas o suspensiones, tabletas, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación a la lengua; (2) administración parenteral, por ejemplo, por inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, ungüento o spray aplicado a la piel; (4) intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; o (5) para la inhalación. Sin embargo, en ciertas realizaciones los compuestos en cuestión pueden simplemente disolverse o suspenderse en agua estéril. En ciertas realizaciones, la preparación farmacéutica es no pirogénica, es decir, no eleva la temperatura corporal de un paciente.

[0545] La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en el presente documento significa la cantidad de un compuesto, material o composición que comprende un compuesto de la presente invención que es eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado mediante la inhibición de la función de TRPA1 en al menos una subpoblación de células en un animal y por lo tanto el bloqueo de las consecuencias biológicas de esa función en las células tratadas, en una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico.

[0546] Las frases "administración sistémica", "administrado sistémicamente", "administración periférica" y "administrado periféricamente" como se utiliza aquí significa la administración de un compuesto, fármaco u otro material de modo diferente a la que sea directamente en el sistema nervioso central, tal que entra en el sistema del paciente y, por tanto, está sujeto al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, la administración subcutánea.

[0547] La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para uso en contacto con los tejidos de humanos seres y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

[0548] La frase "vehículo farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente memoria significa un producto farmacéutico material aceptable, composición o vehículo, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante, implicado en llevar o transportar los antagonistas sujetos de un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua exenta de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de tampón de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.

[0549] Como se ha indicado anteriormente, ciertas realizaciones de los presentes compuestos pueden contener un grupo funcional básico, tal como amino o alquilamino, y son, por lo tanto, capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" en este sentido, se refiere a las sales de adición de ácido relativamente no tóxicas, inorgánicas y orgánicas de compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado de la invención en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen el bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato y similares. (Véase, por ejemplo, Berge et al (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm Sci 66: 1-19)

[0550] Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos sujetos incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario de los compuestos, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico, y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, feniloacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isotiónico, y similares.

[0551] En otros casos, los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más grupos funcionales ácidos y, por tanto, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" en estos casos se refiere a las sales de adición de base relativamente no tóxicas, inorgánicas y orgánicas de compuestos de la presente invención. Estas sales pueden asimismo ser preparadas in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoníaco, o con una amina orgánica farmacéuticamente aceptable primaria, secundaria o terciaria. Sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y sales de aluminio y similares. Aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. (Véase, por ejemplo, Berge et al., Supra)

[0552] Agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como sulfato sódico de laurilo y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en las composiciones.

[0553] Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares.

[0554] Las formulaciones de la presente invención incluyen las adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sub-lingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped que está siendo tratado, el modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material vehículo para producir una sola forma de dosificación generalmente será aquella cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. Generalmente, de un cien por ciento, esta cantidad variará de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente el noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, preferiblemente de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 70 por ciento, más preferiblemente de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento.

[0555] Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de poner en asociación un compuesto de la presente invención con el portador y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo uniforme e íntimamente en asociación un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto.

[0556] Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, sellos, píldoras, comprimidos, pastillas (usando una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto), polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión aceite-eno-agua o una emulsión líquida de agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como lavados bucales y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también se puede administrar como un bolo, electuario o pasta.

[0557] En las formas de dosificación sólidas de la invención para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o extendedores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio de desintegración; (5) solución de agentes retardantes, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario;

(7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sulfato sódico de laurilo, y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

[0558] Un comprimido puede fabricarse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón sódico o celulosa reticulada de carboximetilcelulosa sódica), tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

[0559] Los comprimidos, y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden estar opcionalmente marcados o preparados con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También se pueden formular de manera que se proporciona una liberación lenta o controlada del ingrediente activo usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Se pueden esterilizar mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición tal que liberen el ingrediente activo solamente, o preferentemente, en una cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.

[0560] Las formas de dosificación líquidas para la administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y aceites de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.

[0561] Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, dulcificantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y agentes conservantes.

[0562] Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes etoxilados de isoestearilo, el sorbitol de polioxietileno y ésteres de sorbitán, cristalina microcelulosa, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.

[0563] Se sabe que los esteroles, tales como colesterol, formarán complejos con ciclodextrinas. Por lo tanto, en realizaciones preferidas, donde el inhibidor es un alcaloide esteroideo, puede ser formulado con ciclodextrinas, tales como α-, β-y γ-ciclodextrina, dimetilo-β-ciclodextrina y 2-hidroxipropilo-β-ciclodextrina.

[0564] Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal, vaginal, o uretral se pueden presentar como un supositorio, que puede prepararse mezclando uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes adecuados no irritantes o portadores que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera de supositorio o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

[0565] Alternativamente o adicionalmente, las composiciones se pueden formular para la entrega a través de un catéter, stent, alambre, u otro dispositivo intraluminal. La entrega a través de tales dispositivos puede ser especialmente útil para la entrega a la vejiga, la uretra, el uréter, el recto o el intestino.

[0566] Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contienen tales portadores que se conoce en la técnica por ser apropiados.

[0567] Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, sprays, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampones, o propelentes que puedan ser necesarios.

[0568] Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.

[0569] Los polvos y sprays pueden contener, además de un compuesto de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los sprays pueden, además, contener propulsores habituales, tales como clorofluorocarbonos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano.

[0570] Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar el suministro controlado de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Tales formas de dosificación se pueden hacer disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. Potenciadores de la absorción también se pueden utilizar para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de tal flujo puede controlarse proporcionando una membrana de control de tasa o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.

[0571] Las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos, soluciones y similares, también se contemplan dentro del alcance de esta invención.

[0572] Las expresiones "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral", como se usa en este documento significa modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, normalmente mediante inyección, e incluyen, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbitaria, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal y intraesternal.

[0573] Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para la administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones, o polvos estériles acuosos no acuosos isotónicos estériles farmacéuticamente aceptables o soluciones, que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes del uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.

[0574] Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que pueden ser empleados en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.

[0575] Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser provocada por la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

[0576] En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.

[0577] Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas de los compuestos en cuestión en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la tasa de liberación del fármaco puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.

[0578] Cuando los compuestos de la presente invención se administran como productos farmacéuticos, a humanos y animales, se les puede dar per se o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, de 0,1 a 99,5% (más preferiblemente, de 0,5 a 90%) de ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0579] La adición del compuesto activo de la invención a la alimentación animal se realiza preferiblemente preparando una premezcla de alimentación apropiada que contiene el compuesto activo en una cantidad eficaz e incorporando la premezcla en la ración completa.

[0580] Alternativamente, un concentrado o suplemento de alimentación intermedia que contiene el ingrediente activo puede ser mezclado en el pienso. La forma en que tales premezclas para piensos y raciones completas pueden prepararse y administrarse se describen en libros de referencia (tales como "Applied Animal Nutrition", WH Freedman y CO., San Francisco, EE.UU., 1969 o "Livestock Feed and Feeding" O and B books, Corvallis, Oregon, EE.UU., 1977).

[0581] Los métodos de introducción también pueden proporcionarse por dispositivos recargables o biodegradables. Varios dispositivos poliméricos de liberación lenta se han desarrollado y probado in vivo en los últimos años para el suministro controlado de fármacos, incluyendo los productos biofarmacéuticos proteicos. Una variedad de polímeros biocompatibles (incluyendo hidrogeles), incluyendo tanto polímeros capaces degradables como no biodegradables, se puede usar para formar un implante para la liberación sostenida de un compuesto en un sitio diana particular.

[0582] Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse, como para obtener una cantidad del ingrediente activo que es eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente en particular, composición, y modo de administración, sin ser tóxico para el paciente.

[0583] El nivel de dosificación seleccionado depende de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto particular empleado de la presente invención, o el éster, sal o amida, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción del compuesto particular que se emplea, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el compuesto particular empleado, edad, sexo, peso, condición, salud general e historial médico previo del ser paciente a tratar, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.

[0584] Un médico o veterinario que tiene experiencia ordinaria en la técnica puede determinar y prescribir la cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría comenzar con dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica a niveles más bajos que los requeridos con el fin de lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosificación hasta que se consiga el efecto deseado.

[0585] En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será aquella cantidad del compuesto que es la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico. Tal dosis eficaz dependerá generalmente de los factores descritos anteriormente. Generalmente, las dosis intravenosas, intracerebroventriculares y subcutáneas de los compuestos de esta invención para un paciente variarán de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día.

[0586] Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo puede administrarse como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas separadamente a intervalos apropiados durante todo el día, opcionalmente, en formas de dosificación unitarias.

[0587] El paciente que recibe este tratamiento es cualquier animal que lo necesite, incluyendo primates, en particular seres humanos, y otros mamíferos tales como equinos, bovinos, porcinos y ovinos; y aves de corral y animales domésticos en general.

[0588] El compuesto de la invención puede administrarse como tal o en mezclas con portadores farmacéuticamente aceptables y/o estériles y también se puede administrar en conjunción con otros agentes antimicrobianos tales como penicilinas, cefalosporinas, aminoglicósidos y glicopéptidos. Así terapia conjunta incluye la administración secuencial, simultánea y separada del compuesto activo de una manera que los efectos terapéuticos del primero administrado son todavía detectables cuando se administra la terapia subsiguiente.

[0589] La presente invención contempla la formulación de los compuestos objeto en cualquiera de las mencionadas composiciones farmacéuticas y preparados. Además, se contempla la administración a través de cualquiera de las vías anteriores de administración. Una persona experta en la técnica puede seleccionar la formulación apropiada y vía de administración basada en la condición a tratar y la salud general, la edad y tamaño del paciente que está siendo tratado.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Prueba de cribado de alto rendimiento

[0590] La prueba depende de la detección del aumento de la concentración intracelular de Ca2+ ([Ca2+]i) tras la activación del canal en células que expresan de manera inducible el canal TRPA1. Aumento Ca2+ se cuantificó con el uso de indicadores fluorescentes Ca2+ que fueron cargados en las células y a partir de entonces indicaban la [Ca2+]i. Afluencia Ca2+ siguió a la activación del canal TRPA1. Los compuestos que inhiben el aumento [Ca2+]i se consideraron temas para posterior investigación.

[0591] La línea HEK293/TREx disponible comercialmente (Invitrogen) se transfectó de forma estable con una construcción de TRPA1 (específicamente un constructo que codifica una proteína TRPA1 con una secuencia de aminoácidos representada en SEQ ID NO: 1) y se tamizó por imágenes de calcio convencional para encontrar clones con la expresión TRPA1 después de la estimulación con 1 µg/ml de tetraciclina. Estas células se mantuvieron en el medio de cultivo recomendado por el fabricante suplementado con 100 µg/ml de higromicina para promover la retención de la construcción TRPA1. Después de crecer hasta casi confluencia, las células se sembraron a una densidad de ~25.000 células/pocillo en placas Cellbind de 384 pocillos (Corning) en presencia de 1 µg/ml de tetraciclina, y se dejó crecer durante 20-30 horas. Una monocapa casi confluente resultó. Las células fueron entonces cargadas de tinte Ca2+: se añadió Fura-2/AM o Fluo4/AM para los pozos a una concentración final de 2 µM

o 1 µM, respectivamente, y se incubaron durante 80 min o 60 min, respectivamente, a temperatura ambiente. A continuación, el sobrenadante se eliminó de las células por inversión de las placas con un movimiento brusco, y 40 µl de Solución Salina Equilibrada de Hank (HBSS; 0,185 g/l de D-glucosa, 0,9767 g/l MgSO4 (anhidro), 0,4 g/l KCl, 0,06 g/l KH2PO4 (anhidro), 0,35 g/l de NaHCO3, 8,0 g/l de NaCl, y 0,04788 g/l Na2HPO4 (anhidro); pH 7,4) después se añadió a cada pocillo. Después de ~1 hora para la recuperación de la carga, las células se analizaron utilizando el sistema de Hamamatsu FDSS 6000, que permitió la iluminación alternativamente a 340 nM y 380 nM para experimentos Fura-2, o a 485 nM para los experimentos de Fluo4. Los marcos se adquirieron a una velocidad de 0,2 Hz. Durante la prueba, las placas se agitaron de forma continua, con mezcla de pipeta de pozos después de la adición de cada reactivo. Para la prueba de cribado, 13 µl de una acción diluida (al 50 µM) se añadió a cada pocillo durante 2 minutos después de la recogida de una corta línea de base (4 marco). 13 µl 37,5 µM AITC (alilisotiocianato) se añadió entonces a cada pocillo, logrando una concentración final de 10 µM de cada compuesto y 7,5 µM de AITC. Los datos se recogieron para ~3 minutos después de la adición de AITC, donde la intensidad de fluorescencia (por Fluo4) y la relación F340/F380 (para Fura-2) fueron proporcionales a la [Ca2+]i. Los controles negativos consistieron en células TRPA1 HEK293/Trex expuestas a AITC, pero no al compuesto. Células de control positivo eran por lo general las células HEK293/TREx ("padres") expuestas a AITC pero no al compuesto, pero también se utilizaron en ocasiones células normales TRPA1 HEK/293 TREx, pero no expuestas a AITC o al compuesto. Estos controles definieron una ventana de detección, y "éxitos" se definieron como aquellos compuestos que inhiben la respuesta de fluorescencia en al menos un 40%. Valores CI50 se determinaron para los compuestos definidos como "éxitos". Se utilizó el ensayo de fluorescencia basado en células Fluo4 para determinar la concentración intracelular de Ca2+ en presencia de la variación de la concentración del fármaco. Las concentraciones ensayadas fueron 40 µM, 20 µM, 10 µM, 5 µM, 2,5 µM, 1,25 µM, y 0,625 µM. Los compuestos se ensayaron por triplicado a todas las concentraciones. El software estándar se utilizó para ajustar curvas CI50.

[0592] Adicionalmente o alternativamente, la eficacia se puede representar como el % de inhibición en presencia (de una concentración dada de compuesto) frente a la ausencia del compuesto o en comparación con un compuesto de control. Por ejemplo, la eficacia puede ser representada como el % de inhibición del flujo de iones en presencia frente a la ausencia de compuesto.

Ejemplo 2: Experimentos de pinza de parche

[0593] Experimentos de pinza de parche permiten la detección de corrientes a través del canal TRPA1 en la línea celular que se ha descrito anteriormente. Para permitir el registro de la corriente en un nivel estable y evitar el "deterioro" observado por otros laboratorios, es necesario el uso de la técnica de parche perforado, lo que impide la diálisis del citoplasma con la solución de la pipeta. En los registros normales de pinza de parche de células enteras, un electrodo de vidrio se pone en contacto con una sola célula y un sello de alta resistencia (gigaohmio) se establece con la membrana celular. La membrana después se rompió para lograr la configuración de células enteras, que permite el control de la tensión de la membrana celular y la medición de corrientes que fluyen a través de la membrana usando el amplificador conectado al electrodo y que resulta en la sustitución de citoplasma con la solución de pipeta. En contraste, en el modo de parche perforado, un antibiótico, anfotericina, está presente en la solución de la pipeta y se difunde en contacto con la célula después de que se alcanza el sellado, en el transcurso de varios minutos. La anfotericina forma poros permeables a los iones en la membrana bajo la pipeta, que permite el paso de algunos iones pero manteniendo la mayoría de los componentes citosólicos nativos. Un sistema de perfusión permite un control de la solución extracelular, incluyendo la adición de bloqueadores y activadores de la corriente. La corriente se puede activar mediante la adición de 5 µM AITC a la solución.

[0594] Las células TRPA1 fueron inducidas durante 20-48 horas, alejadas de las placas de crecimiento, y se volvieron a sembrar a baja densidad (para lograr una buena separación física de una sola célula) en cubreobjetos de vidrio para la medición. En algunos casos, las células se cultivaron durante la noche de baja densidad en cubreobjetos de vidrio. Los registros de pinza de parche se hicieron en el modo de células enteras con un potencial de mantenimiento de -40 mV. Cada 5 segundos, una rampa de voltaje se aplicó -120 a +100 mV, 400 ms de duración. Las corrientes provocadas se cuantificaron a -80 mV y +80 mV. La solución interna consistía en 140 mM de aspartato de cesio, 10 mM EGTA, 2,2 mM CaCl2, 2,08 mM MgCl2 y 10 mM HEPES, pH 7,2, con 50 nM de Ca2+ calculada libre y 60 mg/ml de anfotericina añadida inmediatamente antes de los experimentos. La solución externa consistía en 150 mM NaCl, 4,5 mM KCl, 3 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM glutamina, 1 mM EGTA, pH 7,4. Tras la adición de AITC, corriente de TRPA1 se indujo sólo en las células que expresan TRPA1 y no en las células HEK293 TREx parentales. La eliminación del estímulo AITC hace que la mayor parte de la corriente se elimine. Bloqueadores potenciales se ensayaron para determinar la capacidad de bloquear las dos corrientes de entrada y salida en la presencia continuada de la AITC.

[0595] CI50 de los compuestos se estimó mediante ensayo de cada compuesto a 5 µM y 500 nM. Cuando el compuesto de 5 µM no mostró ningún bloque; CI50 se estimó en > 10 µM. Cuando el compuesto de 5 µM mostró bloque de 50% o menos, una estimación aproximada de CI50 en el rango de 5-10 µM se podría hacer. CI50 para los compuestos entre 500 nM y 5 µM se estimó de manera similar. Los compuestos que bloquean el 50% o más a 500 nM se volvieron a ensayar en varias concentraciones, y el % de bloque en cada concentración se instala por ecuaciones estándar para determinar CI50 con precisión utilizando un experimento de concentración/respuesta de 5 a 6 puntos. Salvo que se indique lo contrario, los Valores CI50 presentados en las Tablas 1, 2, 3 y 4 se obtuvieron a partir de experimentos de pinza de parche.

Ejemplo 3. Otros ensayos de cribado

[0596] Aunque los inhibidores de TRPA1 ejemplares proporcionados en este documento se identificaron utilizando los ensayos descritos entre los ejemplos 1 y 2, otros ensayos basados en células se pueden utilizar para identificar y/o caracterizar los inhibidores de TRPA1. Uno de tales ensayos se describe en la Solicitud de EE.UU. Nº de serie 11/078.188, presentada el 11 de marzo de 2005. Proteína TRPA1 puede expresarse en el sistema de célula procariota descrito en la Solicitud Nº de serie 11/078.188, y este sistema se puede utilizar para la detección de compuestos para modular una actividad de la proteína TRPA1. Alternativamente, un canal de iones que no sea TRPA1 puede expresarse en el sistema de célula procariota, y el sistema puede ser usado para evaluar el perfil de actividad de un inhibidor de TRPA1 identificada con respecto a otros canales iónicos.

[0597] Cualesquiera ensayos realizados para identificar y/o caracterizar compuestos que inhiben una actividad de TRPA1 se pueden realizar de un modo de alto rendimiento, o se puede realizar en una escala más pequeña mediante el examen de compuestos individuales o de un pequeño número de compuestos. Además, cualquiera de estos ensayos se pueden realizar (i) como un ensayo primario para identificar compuestos que inhiben la función de TRPA1; (ii) como un ensayo secundario para evaluar la especificidad de un compuesto con respecto a su actividad frente a otros canales iónicos; (iii) como un ensayo utilizado en un programa de química medicinal para optimizar compuestos sujetos.

Ejemplo 4: Ensayo de antagonistas de TRPA1 en un modelo de dolor de lesión térmica

[0598] El modelo de lesión térmica se puede utilizar para evaluar la eficacia de un inhibidor de TRPA1 ejemplar en el tratamiento del dolor nociceptivo utilizando el siguiente protocolo. Ratas macho Holtzman (aproximadamente 300 gramos) se ponen a prueba en fuga térmica utilizando un aparato del tipo Hargreaves. Bajo anestesia ligera, se aplica una lesión térmica (52°C durante 45 segundos) para un talón. Los animales se examinan para la latencia de escape térmico de la pata lesionada y no lesionada antes y a los 30, 60, 80, y 120 minutos después de la lesión. El fármaco (un inhibidor de TRPA1) o vehículo (metilcelulosa al 0,5%) se administra después de la medición de línea de base y aproximadamente 15 a 20 minutos antes de la lesión térmica. Además de la medición de la latencia de escape, las observaciones de comportamiento se realizan durante todo el experimento.

Ejemplo 5: Ensayo de antagonistas de TRPA1 en el modelo de Chung del dolor neuropático

[0599] En resumen, ratas Sprague Dawley macho (aproximadamente 175 gramos) se preparan con la ligadura de las raíces nerviosas L4/5. Después de los 5-8 días, los animales se ponen a prueba para la alodinia táctil usando filamentos de Von Frey. Los umbrales se evaluaron con el método de "arriba hacia abajo". El fármaco o vehículo se administra a los animales examinados periódicamente durante las próximas cuatro horas.

Ejemplo 6: Los métodos sintéticos

El procedimiento general para la preparación de amidas mediante el acoplamiento usando EDCI

[0600] A una mezcla de teofilina-7-ácido acético (2 mmol), DMAP (2 mmol), fenetilamina sustituida (2 mmol) y DIPEA (4 mmol) en DMF (20 mL) se añade EDCI (2 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 40°C y se agita durante la noche. La solución se concentra a vacío y el residuo se disuelve en EtOAc (100 ml), se lavó con H2O2, ácido cítrico (10%), NaHCO3 (sal.) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH/EtOAc (1~8%).

Procedimiento general B para la preparación de amidas a través de cloruro de ácido

[0601] Una suspensión de teofilina-7-ácido acético (2 mmol) en CHCl3 (15 mL) y MeCN (15 mL) se enfría en un baño de agua con hielo. A continuación se añade cloruro de oxalilo (2,2 mmol) gota a gota. DMF catalizadora (~25 µL) se añade a continuación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se enfría después en un baño de agua helada, y se añade DMAP (2,5 mmol) en una porción. La fenetilamina sustituida se añade gota a gota y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después de diluirse con CHCl3 (50 mL), la mezcla se lava con H2O, ácido cítrico (10% en H2O), NaHCO3 (sat.), secada sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH/EtOAc (1~8%).

Esquema 1

[0602] Dihidropirimidina-diona 2 se puede preparar por reacción de 1-propilurea (1) y etilo de 2-cianoacetato, que puede ser tratado posteriormente con bromo, etilo de 2-aminoacetato, y trietoximetano para producir el compuesto 6, etilo de 2-(2,6-dioxo-1-propilo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)acetato. La dihidropurina 6 obtenida se puede transformar en el compuesto 10 a través de la metilación, hidrólisis y una reacción de acoplamiento bajo CDI.

Esquema 2 [0603] dihidropirimidina-diona 2 se puede preparar por reacción de 1-propilurea (1) y etilo de 2-cianoacetato, que puede ser tratado posteriormente con bromo, etilo de 2-aminoacetato, y trietoximetano para producir el compuesto 6, acetato de 2-(1-metilo-2,6-dioxo-2,3-dihidro-1H-purina-7(6H)-il)etilo. La dihidropurina 6 obtenida se puede convertir en el compuesto 10 a través de reacción de alquilación, hidrólisis y una reacción de acoplamiento catalizada por CDI.

Esquema 3

[0604] N,N-Dimetiletano-1,2-diamina se puede convertir en urea 2, que puede entonces reaccionar con etilo de 2cianoacetato para producir dihidropirimidina-diona 3. El compuesto 3 puede tratarse posteriormente con bromo, etilo de 2-aminoacetato y trietoximetano para producir el compuesto 7, etilo de 2-(1-(2-(dimetilamino)etilo)-2,6-dioxo-2,3dihidro-1H-purina-7(6H)-il)acetato. La dihidropurina 7 obtenida puede ser transformada en el compuesto 11 a través de reacción de alquilación, hidrólisis y una reacción de acoplamiento catalizada por CDI.

Esquema 4 [0605] El compuesto 2 se puede preparar por acoplamiento de dihidropurina 1 con 2-p-toliletanol. Esquema 5

[0606] La esterificación de dihidropurina 1, seguida de reducción con LAH, oxidación de Swern y reacción de acoplamiento pueden producir el compuesto 5, que posteriormente se pueden convertir en el compuesto 6, compuesto 7, y el compuesto 8 a través de metilación, la acilación o sulfonilación.

Esquema 6

[0607] Dihidropurina 1 se acopló con 2-(4-metilo-piperazina-1-il)etanamina por el CDI para dar el compuesto 2.

Esquema 7

[0608] 2-(4-fenilpiperazina-1-il)etanamina 4 se puede preparar por reacción de 1-fenilpiperazina con 2cloroacetamida, seguida de una reacción de reducción con LAH. A continuación, amina 4 se puede acoplar con dihidropurina 5 para producir el compuesto 6.

Esquema 8

[0609] 2-(1-bencilo-1H-imidazol-2-il)etanamina 4 se puede preparar por protección de imidazol, seguido de alquilación y una reacción de desprotección con TFA. A continuación amina 4 se puede acoplar con dihidropurina 5 para proporcionar el compuesto 6.

Esquema 9 [0610] El tratamiento del imidazol 1 con n-BuLi, seguido por una reacción de alquilación, y una reacción de desprotección con TFA proporciona 2-(1-metilo-1H-imidazol-2-il)etanamina. Amina 3 se puede acoplar con dihidropurina 4 para producir el compuesto 5.

Esquema 10

[0611] 2-(Tiazol-2-il)etanamina 3 se puede preparar por tratamiento de tiazol 1 con n-BuLi, seguido por la adición de 2-bromoetanamina protegida por Boc y una reacción de desprotección con TFA. A continuación la amina 3 obtenida se puede acoplar con el ácido carboxílico 4 para proporcionar el compuesto 5.

Esquema 11 [0612] El tratamiento de oxazol 1 con n-BuLi, seguido por una reacción de alquilación, y una reacción de desprotección con TFA proporciona 2-(oxazol-2-il)etanamina 3. La amina 3 se puede acoplar con dihidropurina 4 para producir el compuesto 6.

Esquema 12

[0613] Compuesto 10 (Esquema 12) se puede preparar de acuerdo con procedimientos de reacción similares que se muestran en el esquema 1.

Esquema 13

[0614] El tratamiento de la indolina protegida 2 con LDA y dibromopropano produce el compuesto 3, que posteriormente puede reaccionar con purina-diona 4, seguido de la reacción de hidrólisis para producir el compuesto

6.

Esquema 14

[0615] p-Tolilmetanol (1) se puede convertir a 1-(bromometilo)-4-metilbenceno 2, que puede ser tratado con Mg y bromuro de alilo para producir el compuesto 3. El tratamiento de alqueno 3 con N2CH2CO2Et, seguido de una reacción de reducción, proporciona (2-(4-metilfenetilo)ciclopropilo)metanol (5). Ciclopropilmetanol 5 puede reaccionar con MsCl, y el compuesto resultante 6 puede acoplarse con purina-diona 7 para producir el compuesto 8.

Esquema 15 [0616] 2-(5-metilpiridina-2-il)etanamina 4 se puede preparar mediante la conversión de 2-cloro-5-metilpiridina (1) a 2bromo-5-metilpiridina, seguido de la reacción con 2-bromoetanamina protegida por Boc y la eliminación del grupo protector con TFA. A continuación la amina obtenida 4 se puede acoplar con el ácido carboxílico 5 para proporcionar el compuesto 6.

Esquema 16

[0617] LAH puede reducir etilo de 6-metilnicotinato para dar el alcohol 2, que se puede oxidar y posteriormente tratar con MeNO2 para producir el compuesto 4. El compuesto 4 se puede reducir a la amina 4, que puede acoplarse con el ácido carboxílico 6 para producir el compuesto 7.

Ejemplo 7: Síntesis de N-(4-(4-(dietilamino)fenilo)tiazol-2-il)-2-(1,3-dimetilo-2,6-dioxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-purina7(2H)-il)acetamida

[0618] [0619] A una solución de 4'-dietilamionoacetofenona (20,80g, 0,109mol) en 45 ml de HBr (48% en agua), una solución de bromo (5.50mL, 0,109mol) se añadió en 35 ml de HBr lentamente a través de embudo de adición durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con 300 mL de agua y se vertió en NaHCO3/mezcla de hielo. La mezcla se extrajo con CHCl3 (2X400mL), y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera y después se secaron sobre Na2SO4. Después de la evaporación, el aceite verde se disolvió en 120 ml de EtOH seguido de la adición de tiourea (8,30g, 0,109mol) y la solución se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de la evaporación de alrededor de 50 ml de EtOH en rotavapor, lote de precipitado sólido en el matraz. La mezcla se filtró, se lavó con EtOH (100 mL), y después se secó al vacío para obtener sólido parduzco 20,86 g (77%). Ref: J. Org. Chem. 2003, 68, 839-853.

[0620] En un matraz de fondo redondo secado al horno, teofilina-7-ácido acético (3,18 g, 13.3mmol) y trietilamina (2,5 ml, 18,2 mmol)) se disolvió en 60mL DMF y, a continuación se añadió 4-(dietilaminofenilo)-tiazol-2-ilamina (3,00 g, 12,1mmol). Después de la disolución total de amina, la solución se enfrió en un baño de agua helada durante 20 minutos, y después se añadió HATU en una porción. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente gradualmente y se agitó a esta temperatura durante 90min. Masa y TLC mostraron el consumo de amina. La solución se vertió en 500 mL de salmuera a 0°C, y la suspensión turbia se agitó durante 30min a esta temperatura. La suspensión se filtró y se lavó con agua y éter. El sólido se secó en un horno (50°C) durante 2 h, el sólido blanquecino después se suspendió en 500 ml de EtOAc/10%MeOH y se sometió a reflujo durante 2 horas. La filtración en caliente se llevó a cabo, y el sólido se lavó con éter y se secó en vacío para producir 4,00 g sólido blanco (71%). mp: 305-307°C. Rf = 0,31 (EtOAc).

Equivalentes

[0621] Los expertos en la materia reconocerán, o serán capaces de determinar usando nada más que la experimentación rutinaria, muchos equivalentes a las realizaciones específicas de la invención descrita en este documento.

Claims (13)

1. Reivindicaciones

   1. Un compuesto de fórmula (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

   donde R1 y R2 son cada uno independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por 1-4 R5; L es NR6C(O) o C(O)NR6, R3a es carbociclo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y R3b es un heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, estando cada uno opcionalmente sustituido por 1-4 R7; cada R5 es independientemente halo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, amido, mido alquilación, dialquilamido, tioil, sulfonilo, carbociclo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; cada R6 es independientemente H, C1-C6 alquilo, C1-C6 alquenilo, hidroxi C1-C6 alquilo, alcoxi C1-C6 alquilo, cianoalquilo, haloalquilo, arilalquilo, S(O)alquilo, acilo, amino, amidilo, S(O)2H, arilo, o alcoxiarilo; cada R7 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halo, hidroxilo, alcoxi, oxo, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido (por ejemplo, donde el nitrógeno de la amida está sustituido por un grupo de alquilo, o donde el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), alcoxilo de hidroxilo, alcoxi-C(O)OH, -C(O)Oalquilo, urea, sulfonilurea, acilo, nitro, o ciano, estando cada uno opcionalmente sustituido por 1-3 R8; cada R8 es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halo, hidroxilo, alcoxi, oxo, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, C(O)OH, -C(O)O alquilo, tioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido (por ejemplo, donde el nitrógeno de la amida está sustituido por un grupo de alquilo, o donde el nitrógeno de la amida junto con dos carbonos a los que está unido, forma un anillo), urea, sulfonilurea, acilo, nitro, ciano, carbociclo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; R9 es H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halo, C1-C6 haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonilo, sulfonamidilo, amido, urea, sulfonilurea, acilo, nitro, o ciano, estando cada uno opcionalmente sustituido por 1-3 R8; y m es 1, 2, 3, 4, 5, o 6.

2. 2.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es al menos 2 cuando L está conectado al carbono de metileno a través de un heteroátomo.

3. 3.

   El compuesto de la reivindicación 1 o 2 en el que R3b está sustituido por 1-4 R7.

   Fórmula (VIII’).

4. 4.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es C1-C6 alquilo.

5. 5.

   El compuesto de la de la reivindicación 1, en el que R2 es C1-C6 alquilo.

6. 6.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3a es monocíclico.

7. 7.

   El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3a es heteroarilo.

8. 8.

   El compuesto de la reivindicación 7, en el que R3a es un heteroarilo que contiene nitrógeno.

9. 9.

   El compuesto de la reivindicación 8, en el que R3a es

10. 10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (VIII’)

    Fórmula (VIII’).

11. 11.

    El compuesto de la reivindicación 10, en el que L es C(O)NR6.

12. 12.

    El uso de un compuesto de fórmula (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por TRPA1 seleccionado del grupo que consiste en dolor agudo y/o crónico, sensibilidad al tacto, quemaduras, inflamación, neuropatía diabética, psoriasis, eccema, dermatitis, neuralgia post-herpética, migraña, incontinencia, fiebre, sofocos, osteoartritis, mucositis oral, dolor de cáncer, cistitis de vejiga, dolor asociado con la enfermedad de Crohn y síndrome del intestino irritable (IBS), artritis reumatoide, síndrome de Grierson-Gopalan, síndrome de boca ardiente (BMS) y tos, o en la depilación para promover la pérdida de o inhibir el crecimiento de pelo en un paciente.

13. 13.

    Un compuesto de fórmula (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por TRPA1 seleccionado del grupo consistente en dolor agudo y/o crónico, sensibilidad al tacto, quemaduras, inflamación, neuropatía diabética, psoriasis, eczema, dermatitis, neuralgia post-herpética, migraña, incontinencia, fiebre, sofocos, osteoartritis, mucositis oral, dolor por cáncer, cistitis de la vejiga, dolor asociado con enfermedad de Crohn y síndrome de intestino irritable (IBS), la artritis reumatoide, síndrome Grierson-Gopalan, síndrome de boca ardiente (BMS) y la tos, o en la depilación para promover la pérdida de o inhibir el crecimiento de pelo en un paciente.

    FIGURA 1

    FIGURA 2

    FIGURA 3

    FIGURA 4

    Tabla 2 FIGURA 5 (1/42)

    Tabla 2 (Continuado) FIGURA 5 (2/42)

    Tabla 2 (Continuado) FIGURA 5 (3/42)

    Tabla 2 (Continuado) FIGURA 5 (4/42)

    Tabla 2 (Continuado) FIGURA 5 (5/42)

    Tabla 2 (Continuado) FIGURA 5 (6/42)

    Tabla 2 (Continuado) FIGURA 5 (7/42)

    Tabla 2 (Continuado) FIGURA 5 (8/42)

    Tabla 2 (Continuado) FIGURA 5 (9/42)

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