ES2610190T3 - Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso - Google Patents

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Nathanael S. Gray
Jianming Zhang
Barun Okram
Xianming Deng
Jae Won Chang
Amy Wojciechowski
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Scripps Research Institute
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Dana Farber Cancer Institute Inc
Scripps Research Institute
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Abstract

Un compuesto seleccionado de entre lo siguiente: 4-(6-(4-(trifluorometoxi)fenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-(2-morfolinoetil)benzamida; 6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirimidin-4-amina; N-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina; 4-[5-Metil-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida; N-Metil-4-[5-metil-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida; N-Etil-4-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida; N-(2-Hidroxi-etil)-4-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida; [6-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(4-Metanosulfonil-fenil)-5-metil-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxifenil)-amina; {6-[4-(Propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-4-il}-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; {5-Metil-6-[4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-4-il}-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; N,N-Dietil-4-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida; N,N-Dietil-4-[5-metil-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida; {6-[4-(Piperidina-1-sulfonil)-fenil]-pirimidin-4-il}-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; 4-Metil-N-{4-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-bencenosulfonamida; 4-Metil-N-{4-[5-metil-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-bencenosulfonamida; N-{4-[6-(4-Trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-metanosulfonamida; {4-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-amida del ácido etanosulfónico; {4-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-amida del ácido butano-1-sulfónico; {4-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-amida del ácido propano-2-sulfónico; {4-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-amida del ácido pentano-2-sulfónico; N-(2-Hidroxi-etil)-4-[5-metil-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-benzamida; 4-[5-Metil-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida; N-(3-Metoxi-propil)-4-[5-metil-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-benzamida; N-{3-[5-Metil-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-acetamida; 3-[5-Metil-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-benzamida; Ácido 3-[5-metil-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-benzoico; (6-Bifenil-4-il-pirimidin-4-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; (6-Bifenil-4-il-5-metil-pirimidin-4-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(5-Metoxi-naftalen-2-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(5-Metoxi-naftalen-2-il)-5-metil-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxifenil)-amina; {3-[6-(4-Trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-acetonitrilo; [6-(3-Nitro-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; 4-Metoxi-N-{4-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-benzamida; [6-(4-Aminometil-fenil)-5-metil-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; 5-Bromo-N-(2-morfolin-4-il-etil)-N'-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirimidina-4,6-diamina; Amida del ácido 1-[5-bromo-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidina-3-carboxílico; {6-[2-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-imidazol-1-il]-pirimidin-4-il}-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; (4-Trifluorometoxi-fenil)-{6-[2-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-imidazol-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; N-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N'-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirimidina-4,6-diamina; [6-(3-Amino-5-ciclopropil-pirazol-1-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; N-(4-Trifluorometoxi-fenil)-N'-[1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirimidina-4,6-diamina; (6-Pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-pirimidin-4-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1H-Pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1-Isobutil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1-Isobutil-1H-pirazol-4-il)-5-metil-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; (4-Trifluorometoxi-fenil)-[6-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-amina; {6-[1-(4-Metanosulfonil-bencil)-1H-pirazol-4-il]-pirimidin-4-il}-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1-Etanosulfonil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1-Piridin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; N6-(2-Morfolin-4-il-etil)-N6'-(4-trifluorometoxi-fenil)-[4,4']bipirimidinil-6,6'-diamina; [5-Metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(5-Metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [5-Metil-6-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1H-Indol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1H-Indol-3-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1H-Indol-5-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; 4-[6-(4-Trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-furan-2-carbaldehído; (6-Benzo[b]tiofen-4-il-pirimidin-4-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1H-Indol-4-il)-5-metil-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; (6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1-Bencil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1-Bencil-1H-pirazol-4-il)-5-metil-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; N6,N6'-Bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-[4,4']bipirimidinil-6,6'-diamina; N6-(2-Morfolin-4-il-etil)-N6'-(4-trifluorometoxi-fenil)-[4,4']bipirimidinil-6,6'-diamina; N-(4-Metil-3-{1-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-benzamida; N-(4-Metil-3-{1-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-4-morfolin-4-ilmetil-3- trifluorometil-benzamida; [6-(1-Piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; 4-[6-(4-Trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ona; [6-(2-Metil-tiazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; 2-Fluoro-5-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-benzaldehído; {6-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-pirimidin-4-il}-(4-trifluorometoxifenil)-amina, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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Esquema 1
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5 Los compuestos del Esquema 2 se prepararon haciendo reaccionar un compuesto de heteroarilo bicíclico condensado halogenado con un grupo alquilo clorado opcionalmente sustituido en condiciones básicas. La amina sustituida resultante se acopló en la posición cloro del heteroarilo con un derivado de anilina para proporcionar los compuestos del Esquema 2.
10 El Esquema 2 también prevé una modificación del grupo funcional de la cadena lateral de la amina sustituida para proporcionar unos compuestos diversamente sustituidos.
Esquema 2
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En el Esquema 3, un compuesto de heteroarilo con una sustitución adyacente de cloro y aldehído se hizo reaccionar con un derivado de tiol sustituido o derivado de amina secundaria para proporcionar la estructura bicíclica condensada de los compuestos del Esquema 3.
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intra-lesiones e intracraneal o técnicas de infusión), mediante un nebulizador para inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginalmente, a través de un tanque implantado, o administración transdérmica a un paciente.
Los ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no están limitados a: comprimidos; comprimidos oblongos, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica blanda, obleas; trociscos; grageas; dispersiones; supositorios; ungüentos; cataplasmas (emplastos); pastas; polvos; vendajes; cremas; yesos; soluciones; parches; aerosoles (por ejemplo, nebulizadores nasales o inhaladores); geles; formas de dosificación líquida adecuadas para la administración oral o a través de las mucosas a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas, acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones y elixires; formas de dosificación líquida adecuadas para la administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que se puedan reconstituir para proporcionar formas de dosificación líquida adecuadas para la administración parenteral a un paciente.
La composición, la forma y el tipo de las formas de dosificación de la invención típicamente variarán dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento agudo de un trastorno, puede contener cantidades más grandes de uno o más de los principios activos que las que comprende una forma de dosificación usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De manera similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los principios activos, que las que comprende una forma de dosificación oral usada para tratar la misma enfermedad o trastorno. Estas y otras maneras en las cuales las formas de dosificación específicas abarcadas por la presente invención variarán entre sí, serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990).
Una composición para la administración oral puede ser cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no está limitada a, cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones. En el caso de los comprimidos para uso oral, los vehículos que comúnmente se usan incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran suspensiones acuosas o emulsiones por vía oral, el principio activo se puede suspender o disolver en una fase aceitosa combinada con agentes de emulsión o suspensión. Si se desea, se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. Una composición para aerosol nasal o inhalación se puede preparar de acuerdo con algunas técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y se puede preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes de solubilización o dispersión conocidos en la técnica. Un compuesto heterocíclico de la presente invención también se puede administrar en forma de supositorios para la administración rectal.
Si se desea, los comprimidos se pueden revestir mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar. Tales formas de dosificación se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e íntimamente los principios activos con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y formando a continuación el producto en la presentación deseada si es necesario.
Se prefieren los comprimidos y cápsulas de gelatina que comprendan el principio activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para los comprimidos, también c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio-aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) disgregantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, sabores y edulcorantes. Los comprimidos pueden ser o bien revestidos con película o bien de revestimiento entérico de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica.
Por ejemplo, un comprimido se puede preparar mediante compresión o moldeado. Los comprimidos prensados se pueden preparar prensando en una máquina adecuada los principios activos en una forma suelta tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Las composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas preferiblemente acuosas, y los supositorios preferiblemente se preparan de emulsiones grasosas o suspensiones. Las composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes de conservación, estabilización, humectación o emulsión, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o tampones. Además, los mismos también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezclado, granulado o revestimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0.1 a 75 %, de manera preferible de aproximadamente 1 a 50 %, del principio activo. Una composición inyectable estéril, por ejemplo, una suspensión acuosa u oleaginosa, inyectable, estéril, se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en el arte usando agentes, adecuados de dispersión o humectación (tal como, por ejemplo,-Tween 80) y
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agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o suspensión en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos, estériles, convencionalmente se emplean como un disolvente o medio de suspensión (por ejemplo, mono-o diglicéridos sintéticos). Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de sustancias inyectables, como son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de olivo o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, o carboximetil-celulosa o agentes de dispersión similares. Otros surfactantes comúnmente usados tales como Tweens o Spans u otros agentes de emulsión similares o mejoradores de biodisponibilidad los cuales se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación líquida, sólida, farmacéuticamente aceptables o también se pueden usar otras formas de dosificación para propósitos de formulación.
Las formulaciones adecuadas para la aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un vehículo. Los vehículos preferidos incluyen disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar a su paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un recipiente que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de tasa para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una tasa controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y unos medios para asegurar el dispositivo a la piel. También pueden usarse formulaciones transdérmicas de matriz.
Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y los ojos, preferiblemente son soluciones acuosas, ungüentos, cremas o geles bien conocidos en la técnica. Las mismas pueden contener agentes solubilizadores, estabilizadores, mejoradores de tonicidad, tampones y conservantes.
Las formulaciones farmacéuticas contienen una cantidad efectiva para inhibir la Bcr-abl, de un compuesto de la presente invención tal como se ha definido en lo que antecede, o bien sea solas o bien en combinación con otro agente terapéutico. En conjunción con otro principio activo, un compuesto de la presente invención puede administrarse o bien simultáneamente, antes o después del otro principio activo, o bien por separado mediante la misma ruta o una ruta diferente de administración o conjuntamente en la misma formulación farmacéutica.
El vehículo en la composición farmacéutica debe ser “aceptable” en el sentido de que sea compatible con el principio activo de la formulación (y preferiblemente, capaz de estabilizar el mismo) y no dañino para el sujeto a tratar. Por ejemplo, se pueden usar agentes de solubilización tales como ciclodextrinas, los cuales forman complejos específicos, más solubles, con los compuestos de la presente invención, o uno o más agentes de solubilización, como excipientes farmacéuticos para el suministro de los compuestos de la invención. Los ejemplos de otros vehículos incluyen dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa, lauril sulfato de sodio y Amarillo D&C n.º 10.
Tal como se usan en el presente documento, los términos “animal”, “sujeto” y “paciente” incluyen, pero no están limitados a, una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo, cobaya y ser humano (preferiblemente, un ser humano).
Los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención son útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de los mismos en conjunción o mezcla con excipientes o vehículos adecuados para aplicación enteral, parenteral, oral, a través de las mucosas, o tópica.
La interrelación de dosificaciones para animales y humanos (basada en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep 50: 219. El área superficial del cuerpo puede determinarse aproximadamente a partir de la altura y peso del paciente. Véase, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N. Y., 1970, 537. Una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención puede variar desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 1000 mg/kg, de manera más preferible de 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg, más preferiblemente de 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg; o cualquier rango en el cual el limite bajo del rango sea cualquier cantidad entre 0,001 mg/kg y 900 mg/kg y el límite superior del rango sea cualquier cantidad entre 0,1 mg/kg y 1000 mg/kg (por ejemplo, 0,005 mg/kg y 200 mg/kg, 0,5 mg/kg y 20 mg/kg). Las dosis efectivas también variarán, como se reconoce por los expertos en la técnica, dependiendo de las enfermedades tratadas, la vía de administración, el uso de excipiente y la posibilidad de uso conjunto con otros tratamientos terapéuticos tales como el uso de otros agentes.
La dosificación del compuesto activo administrado depende de la especie de animal de sangre caliente (mamífero), el peso corporal, la edad y el estado individual, y de la forma de administración. Una dosificación unitaria para la administración oral a un mamífero de aproximadamente 50 a 70 kg puede contener entre aproximadamente 5 y 500 mg del principio activo.
Un compuesto de la invención, por ejemplo, se puede administrar con una dosificación que varía desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, como alternativa con dosificaciones
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entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o de acuerdo con los requerimientos del fármaco particular. Los métodos del presente documento contemplan la administración de una cantidad efectiva de compuesto o composición de compuestos para lograr el efecto deseado o expuesto. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administrarán de manera aproximada de 1 hasta aproximadamente 6 veces por día o como alternativa, como una infusión continua. Tal administración se puede usar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de principio activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una forma dosificación individual variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Una preparación típica contendrá desde aproximadamente un 5 % hasta aproximadamente un 95 % del compuesto activo (p/p). Como alternativa, tales preparaciones contienen desde aproximadamente un 20 % hasta aproximadamente un 80 % del compuesto activo.
Pueden requerirse dosis más bajas o más altas que las que se han mencionado en lo que antecede. La dosificación y regímenes de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estatus de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la frecuencia de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y la evolución de la enfermedad, la afección o los síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, la afección o los síntomas, y el juicio del médico encargado del tratamiento.
Definiciones
Tal como se usa en la presente memoria, el término “alquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que contiene de 1 a 12 átomos de carbono. El término “alquilo inferior” se refiere a una cadena de alquilo C1-C6. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo y n-pentilo. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.
El término “alquenilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturado que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.
El término “alquinilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturado que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene los 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.
Los carbonos sp2 o sp de un grupo alquenilo y un grupo alquinilo, respectivamente, puede opcionalmente ser el punto de unión de los grupos alquenilo o alquinilo.
El término “alcoxi” se refiere a un radical -O-alquilo.
Un “amido” es un -C(O)NH2, y un “amido N-alquil-sustituido” es de la fórmula C(O)NHR; en donde se indica un grupo “amida” divalente, el grupo es -C(O)N-o -NC(O)-.
Tal como se usa en la presente memoria, el término “halógeno”, “halo” o “hal” significa -F, -Cl, -Br o -I.
Tal como se usa en la presente memoria, el término “haloalquilo” significa un grupo alquilo en el que uno o más (incluyendo la totalidad) de los radicales hidrógeno se han sustituido con un grupo halo, en donde cada grupo halo se selecciona de forma independiente de entre -F, -Cl, -Br, y -I. El término “halometilo” significa un metilo en el que de uno a tres radical(es) hidrógeno se ha(n) sustituido con un grupo halo. Grupos haloalquilo representativos incluyen trifluorometilo, bromometilo, 1,2-dicloroetilo, 4-yodobutilo, 2-fluoropentilo, y similares.
El término “cicloalquilo” se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico con 3-8 miembros o bicíclico con 7-14 miembros que tiene al menos un anillo saturado, o a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico con 3-8 miembros o bicíclico con 7-14 miembros, que tiene al menos un anillo no aromático, en donde el anillo no aromático tiene algún grado de insaturación. Los grupos cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes. En una realización, 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de cada anillo de un grupo cicloalquilo pueden sustituirse con un sustituyente. Los ejemplos representativos del grupo cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]hept-2-enilo, dihidronaftalenilo, benzociclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, ciclooctatrienilo, ciclooctatetraenilo, ciclononenilo, ciclononadienilo, ciclodecenilo, ciclodecadienilo y similares.
El término “arilo” se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico. Los grupos arilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes. En una realización, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de cada anillo de un grupo arilo pueden sustituirse con un sustituyente. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, y similares.
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Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
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MS m/z 439,20 (M + 1). > 10 0,22 1,85
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RMN de 1H 400 MHz (DMSO-d6) δ 10,15 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,21 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,96 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,77 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,34 (m, 1H), 5,10 (s a, 1H), 3,39 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 6,4 Hz). MS m/z 455,10 (M + 1). > 10 0,21 1,45
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MS m/z 410,05 (M + 1). > 10 0,26 6,10
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MS m/z 425,21 (M + 1). > 10 1,93 > 10
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MS m/z 438,20 (M + 1). > 10 0,45 4,8
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MS m/z 453,12 (M + 1). > 10 2,04 9,95
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
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MS m/z 467,21 (M + 1). 8,85 0,59 3,88
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MS m/z 481,30 (M + 1). > 10 3,96 9,19
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MS m/z 479,03 (M + 1). > 10 1,06 1,41
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MS m/z 501,22 (M + 1). > 10 1,19 > 10
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MS m/z 515,32 (M + 1). > 10 4,32 > 10
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RMN de 1H 400 MHz (DMSO-d6) δ 10,09 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 2,47 (d, 3H, J = 4,8 Hz)); MS m/z 425,02 (M + 1). 2,21 0,04 0,600
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
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MS m/z 439,04 (M + 1). 8,31 0,46 2,18
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MS m/z 467,10 (M + 1). 8,92 0,51 2,89
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MS m/z 453,21 (M + 1). 6,93 0,51 2,25
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MS m/z 481,12 (M + 1). 3,80 0,68 1,66
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MS m/z 433,20 (M + 1). > 10 0,42 4,67
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MS m/z 502,23 (M + 1). 3,79 0,14 0,81
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
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MS m/z 461,10 (M + 1). 3,11 0,29 1,85
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MS m/z 403,12 (M + 1). > 10 3,97 > 10
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MS m/z 389,12 (M + 1). > 10 0,80 > 10
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MS m/z 390,10 (M + 1). > 10 6,09 > 10
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MS m/z 408,20 (M + 1). > 10 1,48 3,18
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MS m/z 422,23 (M + 1). > 10 > 10 > 10
imagen57
MS m/z 412,12 (M + 1). > 10 0,62 > 10
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
imagen58
MS m/z 426,40 (M + 1). > 10 > 10 > 10
imagen59
MS m/z 371,10 (M + 1). 8,82 0,24 3,39
imagen60
MS m/z 377,06 (M + 1). > 10 0,55 > 10
imagen61
MS m/z 481,24 (M + 1). 9,22 > 10 > 10
imagen62
MS m/z 375,12 (M + 1). > 10 > 10 > 10
imagen63
MS m/z 462,01 (M + 1). > 10 > 10 > 10
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
imagen64
MS m/z 460,20 (M + 1). > 10 4,00 > 10
imagen65
MS m/z 450,10 (M + 1). > 10 > 10 > 10
imagen66
MS m/z 497,12 (M + 1). > 10 > 10 > 10
imagen67
MS m/z 377,10 (M + 1). 5,62 0,24 3,27
imagen68
MS m/z 377,08 (M + 1). > 10 2,18 > 10
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
imagen69
MS m/z 481,11 (M + 1). 2,56 0,82 1,48
imagen70
MS m/z 372,10 (M + 1). > 10 7,14 > 10
imagen71
RMN de 1H 400 MHz (DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 7,86 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,14 (s, 1H). MS m/z 322,02 (M + 1). > 10 0,090 0,46?
imagen72
MS m/z 336,10 (M + 1). > 10 0,10 3,10
imagen73
MS m/z 378,12 (M + 1). > 10 0,36 1,55
imagen74
MS m/z 392,21 (M + 1). 1,46 0,36 1,55
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
imagen75
RMN de 1H 400 MHz (DMSO-d6) δ 10,32 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,39 (s, 2H), 7,84 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), > 10 0,150 > 10
2,24 (s, 3H). (M + 1). MS m/z 364,11 (M + 1).
imagen76
MS m/z 390,21 (M + 1). > 10 0,160 > 10
imagen77
MS m/z 414,24 (M + 1). > 10 0,150 4,25
imagen78
MS m/z 413,02 (M + 1). 7,3 0,19 4,00
imagen79
MS m/z 462,12 (M + 1). > 10 0,90 9,8
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
imagen80
MS m/z 350,12 (M + 1). > 10 0,49 3,00
imagen81
MS m/z 412,10 (M + 1). > 10 0,81 6,23
imagen82
RMN de 1H 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,8 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,64 7,58 (m, 4H), 7,53 -7,51 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). MS m/z 426,01 (M + 1). 8,85 1,79 5,24
imagen83
MS m/z 371,01 (M + 1). > 10 0,14 6,67
imagen84
Ms m/z 371,10 (M + 1). > 10 1,4 9,28
imagen85
MS m/z 371,21 (M + 1). > 10 0,29 8,71
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
imagen86
MS m/z 350,54 (M + 1). > 10 0,94 3,83
imagen87
MS m/z 388,20 (M + 1). 3,06 1,76 3,74
imagen88
MS m/z 385,12 (M + 1). > 10 > 10 > 10
imagen89
MS m/z 422,04 (M + 1). > 10 1,9 4,6
imagen90
MS m/z 412,12 (M + 1). > 10 0,17 1,30
imagen91
MS m/z 426,20 (M + 1). 9,9 1,82 8,72
imagen92
MS m/z 509,12 (M + 1). > 10 > 10 7
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
imagen93
MS m/z 462,18 (M + 1). > 10 6,69 > 10
imagen94
MS m/z 546,33 (M + 1). > 10 3,53 > 10
imagen95
MS m/z 713,01 (M + 1). > 10 6,25 6,61
imagen96
MS m/z 413,1 (M + 1). > 10 0,4 9,0
imagen97
MS m/z 372,14 (M + 1). 6,85 0,166 > 10
imagen98
MS m/z 349,01 (M + 1). > 10 0,196 > 10
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
imagen99
RMN de 1H 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,96 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 2,74 (s, 3H). MS m/z 352,03 (M + 1). > 10 1,23 > 10
imagen100
MS m/z 378,02 (M + 1). 4,12 0,849 5,844
imagen101
MS m/z 431,20 (M + 1). 0,710 0,049 0,386

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  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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