ES2611286T3

ES2611286T3 - Régimen de dosis variables múltiples para el tratamiento de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa

Info

Publication number: ES2611286T3
Application number: ES05777317.8T
Authority: ES
Inventors: Rebecca S. Hoffman; Elliot Chartash; Lori K. Taylor; George Richard Granneman; Philip Yan
Original assignee: Abbott Biotech Ltd Bermuda
Current assignee: AbbVie Biotechnology Ltd
Priority date: 2004-04-09
Filing date: 2005-04-11
Publication date: 2017-05-08
Anticipated expiration: 2025-04-11
Also published as: EP2338516A3; IL178430A; ZA200608097B; EP2335731A2; TW201422239A; KR20190039349A; EP1737491A4; IL220192A; CA2504868A1; TWI439284B; US20140248277A1; US20160185849A1; KR20160079933A; US20150175690A1; KR20170143008A; LT1737491T; JP2012046524A; EP2335732A2; US20200017580A1; EP1737491B1

Abstract

Un anticuerpo anti-TNFα humano aislado para su uso en el tratamiento de enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, en el que el tratamiento se realiza con un procedimiento de dosis variables múltiples que comprende (i) la administración subcutánea de una dosis de inducción de 160 mg del anticuerpo anti-TNFα humano a un sujeto que lo necesita, seguido por la administración subcutánea de una dosis de inducción de 80 mg del anticuerpo anti- TNFα humano al sujeto, seguido por la administración subcutánea de al menos una dosis de tratamiento de 40 mg del anticuerpo anti-TNFα humano al sujeto, de manera que se produce el tratamiento de enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, o (ii) la administración subcutánea de al menos una dosis de inducción de 160 mg del anticuerpo anti-TNFα humano a un sujeto que lo necesita, y posteriormente la administración subcutánea de al menos una dosis de tratamiento de 80 mg del anticuerpo anti-TNFα humano al sujeto, de manera que se produce el tratamiento de enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, en el que el anticuerpo anti-TNFα humano es D2E7 (adalimumab).

Description

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[0051] El término "anticuerpo", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, pretende referirse a moléculas de inmunoglobulina formadas por cuatro cadenas de polipéptidos, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces de disulfuro. Cada cadena pesada está formada por una región 5 variable de cadena pesada (abreviado en la presente memoria descriptiva como HCVR o VH) y una región constante de cadena pesada. La región constante de cadena pesada está formada por tres dominios, CH1, CH2 y CH3. Cada cadena ligera está formada por una región variable de cadena ligera (abreviado en la presente memoria descriptiva como LCVR o VL) y una región constante de cadena ligera. La región constante de cadena ligera está formada por un dominio, CL. Las regiones VH, y VL pueden subdividirse además en regiones de hipervariabilidad, denominadas

10 regiones de determinación de complementariedad (CDR), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones de marco (FR). Cada VH y VL está compuesta por tres CDR y cuatro FR, dispuestas desde el extremo amino al extremo carboxi en el orden siguiente: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Los anticuerpos de la presente descripción se describen en más detalle en las patentes de EE.UU. nº 6.090.382; 6.258.562; y 6.509.015, y en los documentos US-2003/0.092.059 y US-2003/0.219.438.

15 [0052] El término "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo (o simplemente "porción de anticuerpo"), tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a uno o más fragmentos de un anticuerpo que conservan la capacidad de unirse específicamente a un antígeno (por ejemplo, hTNFα). Se ha demostrado que la función de unión a antígeno de un anticuerpo puede realizarse por fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Los

20 ejemplos de fragmentos de unión comprendidos en el término "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo incluyen (i) un fragmento de Fab, un fragmento monovalente que consiste en los dominios VL, VH, CL y CH1; (ii) un fragmento de F(ab’)2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos por un puente de disulfuro en la región bisagra; (iii) un fragmento de Fd que consiste en los dominios VH y CH1; (iv) un fragmento de Fv que consiste en los dominios VL y VH de un solo brazo de un anticuerpo, (v) un fragmento dAb (Ward y col. (1989)

25 Nature 341:544-546), que consiste en un dominio VH; y (vi) una región de determinación de complementariedad (CDR) aislada. Además, aunque los dos dominios del fragmento de Fv, VL y VH, están codificados por genes separados, pueden unirse, usando procedimientos recombinantes, por un conector sintético que permite obtenerlos como una única cadena de proteínas en la que las regiones VL y VH se emparejan para formar moléculas monovalentes (conocido como Fv de cadena única (scFv); véase, por ejemplo, Bird y col. (1988) Science 242:423

30 426; y Huston y col. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Dichos anticuerpos monocatenarios también pretenden incluirse dentro del término "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo. Otras formas de anticuerpos monocatenarios, tales como los diacuerpos, están también comprendidas. Los diacuerpos son anticuerpos biespecíficos bivalentes en los que los dominios VH y VL se expresan en una única cadena polipeptídica, aunque usando un conector que es demasiado corto para permitir el emparejamiento entre los dos dominios en la misma

35 cadena, forzando así a los dominios a emparejarse con dominios complementarios de otra cadena y creando dos sitios de unión a antígenos (véase, por ejemplo, Holliger, P., y col. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak, RJ., y col. (1994) Structure 2:1121-1123). Las partes de anticuerpos de la presente descripción se describen en más detalle en las patentes de EE.UU. nº 6.090.382, 6.258.562, 6.509.015, y en los documentos US2003/0.092.059 y US-2003/0.219.438.

40 [0053] Los fragmentos de unión son producidos por técnicas de ADN recombinante, o por escisión enzimática

o química de inmunoglobulinas intactas. Los fragmentos de unión incluyen Fab, Fab’, F(ab’)2, Fabc, Fv, cadenas únicas y anticuerpos monocatenarios. Además de inmunoglobulinas o anticuerpos "biespecíficos" o "bifuncionales", se entiende que una inmunoglobulina o anticuerpo tiene cada uno de sus sitios de unión idénticos. Un “anticuerpo

45 biespecífico" o "bifuncional" es un anticuerpo híbrido artificial que tiene dos pares diferentes de cadena pesada/ligera y dos sitios de unión diferentes. Los anticuerpos biespecíficos pueden producirse mediante diversos procedimientos que incluyen fusión de hibridomas o unión de fragmentos Fab’. Véase, por ejemplo, Songsivilai & Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321 (1990); Kostelny y col., J. Immunol. 148, 1547-1553 (1992).

50 [0054] Una "sustitución de aminoácidos conservadora", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, es aquella en la que el residuo de aminoácidos es sustituido por otro residuo de aminoácidos que tiene una cadena lateral similar. Las familias de residuos de aminoácidos que tienen cadenas laterales similares se han definido en la técnica, incluyendo cadenas laterales básicas (por ejemplo, lisina, arginina, histidina), cadenas laterales ácidas (por ejemplo, ácido aspártico, ácido glutámico), cadenas laterales polares no cargadas (por ejemplo, glicina, asparagina,

55 glutamina, serina, treonina, tirosina, cisteína), cadenas laterales no polares (por ejemplo, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, metionina, triptófano), cadenas laterales ramificadas en beta (por ejemplo, treonina, valina, isoleucina) y cadenas laterales aromáticas (por ejemplo, tirosina, fenilalanina, triptófano, histidina).

[0055] El término "anticuerpo humano", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, pretende incluir

anticuerpos que tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulinas de línea germinal humanas. Los anticuerpos humanos de la presente descripción pueden incluir residuos de aminoácidos no codificados por secuencias de inmunoglobulinas de línea germinal humanas (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagenia aleatoria o específica del sitio in vitro o por mutación somática in vivo), por ejemplo en las CDR y en

5 particular CDR3. Sin embargo, el término "anticuerpo humano", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, no pretende incluir anticuerpos en los que las secuencias CDR derivadas de la línea germinal de otra especie de mamífero, tal como un ratón, se han injertado en secuencias de marco humanas.

[0056] El término "anticuerpo recombinante humano", tal como se usa en la presente memoria descriptiva,

10 pretende incluir todos los anticuerpos humanos que son preparados, expresados, creados o aislados por medios recombinantes, tales como anticuerpos expresados usando un vector de expresión recombinante transfectado en una célula hospedadora (descrito en detalle a continuación), anticuerpos aislados a partir de una biblioteca de anticuerpos humanos combinatorios recombinantes (descrito en detalle a continuación), anticuerpos aislados a partir de un animal (por ejemplo, un ratón) que es transgénico para genes de inmunoglobulinas humanos (véase, por

15 ejemplo, Taylor, L.D. y col. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287) o anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados por cualquier otro medio que implica el corte y empalme de secuencias de genes de inmunoglobulina humana en otras secuencias de ADN. Dichos anticuerpos recombinantes humanos tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulinas de línea germinal humanas. En algunos casos, sin embargo, dichos anticuerpos recombinantes humanos se someten a mutagenia in vitro (o, cuando se usa un animal

20 transgénico para secuencias de Ig humana, mutagenia somática in vivo) y así las secuencias de aminoácidos de las regiones VH y VL de los anticuerpos recombinantes son secuencias que, aunque se obtienen de y están relacionadas con secuencias VH y VL de línea germinal humana, no pueden existir de forma natural en el repertorio de línea germinal de anticuerpos humanos in vivo.

25 [0057] Un "anticuerpo aislado", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, pretende referirse a un anticuerpo que está libre sustancialmente de otros anticuerpos que tienen diferentes especificidades antigénicas (por ejemplo, un anticuerpo aislado que se une específicamente a hTNFα está libre sustancialmente de anticuerpos que se unen específicamente a antígenos distintos de hTNFα). Un anticuerpo aislado que se une específicamente a hTNFα puede, sin embargo, tener reactividad cruzada con otros antígenos, tales como moléculas de TNFα de otras

30 especies (como se expone en más detalle a continuación). Por otra parte, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente libre de otro material celular y/o productos químicos.

[0058] Un "anticuerpo neutralizador", tal como se usa en la presente memoria descriptiva (o un "anticuerpo que neutraliza la actividad de hTNFα"), pretende referirse a un anticuerpo cuya unión a hTNFα produce la inhibición 35 de la actividad biológica de hTNFα. Esta inhibición de la actividad biológica de hTNFα puede evaluarse midiendo uno

o más indicadores de la actividad biológica de hTNFα , tales como la citotoxicidad inducida por hTNFα (in vitro o in vivo), la activación celular inducida por hTNFα y la unión de hTNFα a receptores hTNFα. Estos indicadores de la actividad biológica de hTNFα pueden evaluarse mediante uno o más ensayos estándar in vitro o in vivo conocidos en la técnica (véanse patentes de EE.UU. nº 6.090.382). Preferentemente, la capacidad de un anticuerpo de

40 neutralizar la actividad de hTNFα se evalúa por inhibición de la citotoxicidad inducida por hTNFα de las células L929. Como un parámetro adicional o alternativo de la actividad de hTNFα, puede evaluarse la capacidad de un anticuerpo para inhibir la expresión inducida por hTNFα de ELAM-1 en HUVEC, como medida de la activación celular inducida por hTNFα.

45 [0059] El término "resonancia plasmónica de superficie", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un fenómeno óptico que permite el análisis de interacciones bioespecíficas en tiempo real por detección de alteraciones en las concentraciones de proteínas en una matriz de biosensores, usando por ejemplo el sistema BIAcore (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Suecia, y Piscataway, NJ). Para descripciones adicionales véase el Ejemplo 1 de la patente de EE.UU. 6.258.562 y Jönsson y col. (1993) Ann. Biol. Clin. 51:19; Jönsson y col. (1991)

50 Biotechniques 11:620-627; Johnsson y col. (1995) J. Mol. Recognit. 8:125; y Johnnson y col. (1991) Anal. Biochem,

198:268.

[0060] El término "Koff", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, pretende referirse a la constante de liberación para disociación de un anticuerpo del complejo anticuerpo/antígeno.

55 [0061] El término "Kd", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, pretende referirse a la constante de disociación de una interacción anticuerpo-antígeno determinada.

[0062] El término "IC50" tal como se usa en la presente memoria descriptiva, pretende referirse a la

concentración del inhibidor requerida para inhibir el criterio de valoración biológico de interés, por ejemplo, para neutralizar la actividad de citotoxicidad.

[0063] El término "molécula de ácido nucleico", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, pretende 5 incluir moléculas de ADN y moléculas de ARN. Una molécula de ácido nucleico puede ser monocatenaria o bicatenaria, pero preferentemente es ADN bicatenario.

[0064] El término "molécula de ácido nucleico aislada", tal como se usa en la presente memoria descriptiva en referencia a ácidos nucleicos que codifican anticuerpos o partes de anticuerpos (por ejemplo, VH, VL, CDR3) que 10 se unen a hTNFα, pretende referirse a una molécula de ácido nucleico en la que las secuencias de nucleótidos que codifican el anticuerpo o la porción de anticuerpo están libres de otras secuencias de nucleótidos que codifican anticuerpos o partes de anticuerpos que se unen a antígenos distintos de hTNFα, en las que esas otras secuencias pueden flanquear de forma natural el ácido nucleico en el ADN genómico humano. Así, por ejemplo, un ácido nucleico aislado de la presente descripción que codifica una región VH de un anticuerpo anti-hTNFα no contiene

15 otras secuencias que codifiquen otras regiones VH que se unan a antígenos distintos a hTNFα.

[0065] El término "vector", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, pretende referirse a una molécula de ácido nucleico capaz de transportar otro ácido nucleico al que está unida. Un tipo de vector es un "plásmido", que se refiere a un bucle de ADN bicatenario circular en el que pueden ligarse segmentos de ADN 20 adicionales. Otro tipo de vector es un vector vírico, en el que pueden ligarse segmentos de ADN adicionales en el genoma vírico. Algunos vectores son capaces de replicación autónoma en una célula hospedadora en la que se introducen (por ejemplo, vectores bacterianos que tienen un origen bacteriano de replicación y vectores de mamíferos episómicos). Otros vectores (por ejemplo, vectores de mamíferos no episómicos) pueden integrarse en el genoma de una célula hospedadora tras la introducción en la célula hospedadora, y de este modo se replican junto 25 con el genoma del hospedador. Por otra parte, algunos vectores son capaces de dirigir la expresión de genes a los que están ligados operativamente. Dichos vectores se refieren en la presente memoria descriptiva como "vectores de expresión recombinantes" (o simplemente, "vectores de expresión"). En general, los vectores de expresión de utilidad en técnicas de ADN recombinante están a menudo en forma de plásmidos. En la presente memoria descriptiva, "plásmido" y "vector" pueden usarse indistintamente ya que el plásmido es la forma de vector usada más

30 comúnmente. Sin embargo, la presente descripción pretende incluir otras formas de vectores de expresión, tales como vectores víricos (por ejemplo, retrovirus con defectos de replicación, adenovirus y virus adenoasociados), que cumplen funciones equivalentes.

[0066] El término "célula hospedadora recombinante" (o simplemente "célula hospedadora"), tal como se usa

35 en la presente memoria descriptiva, pretende referirse a una célula en la que se ha introducido un vector de expresión recombinante. Debe entenderse que dichos términos pretenden referirse no sólo la célula objeto en particular sino a la progenie de dicha célula. Dado que pueden producirse algunas modificaciones en las generaciones sucesoras debido a mutación o a influencias ambientales, dicha progenie puede, de hecho, no ser idéntica a la célula progenitora, pese a lo cual se incluirá dentro del alcance del término "célula hospedadora" tal

40 como se usa en la presente memoria descriptiva.

[0067] El término "dosis”, tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a una cantidad de inhibidor de TNFα que se administra a un sujeto.

45 [0068] El término "dosis variable múltiple" incluye diferentes dosis de un inhibidor de TNFα que se administran a un sujeto para el tratamiento terapéutico. "Régimen de dosis variables múltiples" o "terapia de dosis variables múltiples" describe un plan de tratamiento que se basa en la administración de diferentes cantidades de inhibidor de TNFα en distintos instantes de tiempo durante el curso del tratamiento. En un caso, la presente descripción describe un procedimiento de dosis variables múltiples de tratamiento que comprende una fase de

50 inducción y una fase de tratamiento, en el que se administra un inhibidor de TNFα a una dosis más elevada durante la fase de inducción que en la fase de tratamiento.

[0069] El término "fase de inducción" o "fase de carga", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un periodo de tratamiento que comprende la administración de un inhibidor de TNFα a un sujeto con el

55 fin de alcanzar un nivel umbral. Durante la fase de inducción, se administra al menos una dosis de inducción de inhibidor de TNFα a un sujeto que sufre un trastorno en el que TNFα es perjudicial.

[0070] El término "nivel umbral", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un nivel terapéuticamente eficaz de un inhibidor de TNFα en un sujeto. Un nivel umbral se consigue administrando al menos

una dosis de inducción durante la fase de inducción de tratamiento. Puede administrarse cualquier número de dosis de inducción para conseguir un nivel umbral de inhibidor de TNFα. Una vez alcanzado un nivel umbral, se inicia la fase de tratamiento.

5 [0071] El término "dosis de inducción" o "dosis de carga”, usada indistintamente en la presente memoria descriptiva, se refiere a la primera dosis de inhibidor del TNFα, que es mayor en comparación que la dosis de mantenimiento o tratamiento. La dosis de inducción puede ser una única dosis o, alternativamente, un conjunto de dosis. La dosis de inducción se usa a menudo para llevar el fármaco al organismo en una cantidad en estado uniforme, y puede usarse para alcanzar rápidamente los niveles de fármaco de mantenimiento. Una dosis de

10 inducción se sigue posteriormente mediante la administración de dosis menores de inhibidor de TNFα, es decir, la dosis de tratamiento. La dosis de inducción se administra durante la fase de inducción de la terapia. En un caso de la presente descripción, la dosis de inducción es al menos dos veces la cantidad dada de la dosis de tratamiento. En otro caso de la presente descripción, la dosis de inducción de D2E7 es de 160 mg. En otro caso, la dosis de inducción de D2E7 es de 80 mg.

15 [0072] El término "fase de tratamiento" o "fase de mantenimiento", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un periodo de tratamiento que comprende la administración de un inhibidor de TNFα a un sujeto con el fin de mantener un efecto terapéutico deseado. La fase de tratamiento sigue a la fase de inducción, y, por tanto, se inicia una vez que se alcanza un nivel umbral.

20 [0073] El término "dosis de tratamiento" o "dosis de mantenimiento" es la cantidad de inhibidor de TNFα tomada por un sujeto para mantener o continuar un efecto terapéutico deseado. Una dosis de tratamiento se administra después de la dosis de inducción. Una dosis de tratamiento puede ser una dosis única o, alternativamente, un conjunto de dosis. Una dosis de tratamiento se administra durante la fase de tratamiento de la

25 terapia. Las dosis de tratamiento son menores que la dosis de inducción y pueden ser iguales entre sí cuando se administran en sucesión. En un caso, la presente descripción describe al menos una dosis de inducción de D2E7 de aproximadamente 160 mg, seguido por al menos una dosis de tratamiento de aproximadamente 80 mg. En otro caso, la presente descripción describe al menos una dosis de inducción de D2E7 de aproximadamente 80 mg, seguido por al menos una dosis de tratamiento de aproximadamente 40 mg. En otro caso más, la dosis de

30 tratamiento se administra al menos dos semanas después de la dosis de inducción.

[0074] Un "régimen posológico" o "régimen de dosificación" incluye un régimen de tratamiento basado en un conjunto de dosis determinado. En un caso, la presente descripción describe un régimen posológico para el tratamiento de enfermedad de Crohn, en el que primero se administra D2E7 como una dosis de inducción y después

35 se administra en dosis de tratamiento que son inferiores a la dosis de inducción.

[0075] El término "dosificación", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a la administración de una sustancia (por ejemplo, un anticuerpo anti-TNFα) para alcanzar un objetivo terapéutico (por ejemplo, el tratamiento de un trastorno asociado a TNFα).

40 [0076] Los términos "régimen de dosificación bisemanal", "dosificación bisemanal" y "administración bisemanal", tal como se usan en la presente memoria descriptiva, se refieren al curso temporal de administración de una sustancia (por ejemplo, un anticuerpo anti-TNFα) a un sujeto para alcanzar un objetivo terapéutico (por ejemplo, el tratamiento de un trastorno asociado a TNFα). El régimen de dosificación bisemanal no pretende incluir un

45 régimen de dosificación cada semana. Preferentemente, la sustancia se administra cada 9-19 días, más preferentemente, cada 11-17 días, más preferentemente todavía, cada 13-15 días, y con la máxima preferencia, cada 14 días.

[0077] El término "combinación" como en la frase "un primer agente en combinación con un segundo agente"

50 incluye la coadministración de un primer agente y un segundo agente, que por ejemplo puede disolverse o entremezclarse en el mismo soporte farmacéuticamente aceptable, o la administración de un primer agente, seguido por el segundo agente, o la administración del segundo agente, seguido por el primer agente. La presente descripción incluye, por tanto, procedimientos de tratamiento terapéutico combinado y composiciones farmacéuticas en combinación.

55 [0078] El término "concomitante" como en la frase "tratamiento terapéutico concomitante" incluye la administración de un agente en presencia de un segundo agente. Un procedimiento de tratamiento terapéutico concomitante incluye procedimientos en los que se coadministran agentes primero, segundo, tercero o adicionales. Un procedimiento de tratamiento terapéutico concomitante incluye también procedimientos en los que los agentes

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CDR2 VH de D2E7). Más preferentemente todavía, la LCVR tiene además un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7 (es decir, la CDR1 VL de D2E7) y la HCVR tiene un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8 (es decir, la CDR1 VH de D2E7). Las regiones de marco para VL son preferentemente de la familia de línea germinal humana VI, más preferentemente del gen Vk de línea

5 germinal humana A20 y con la máxima preferencia de las secuencias de marco VL de D2E7 mostradas en las Figuras 1A y 1B de la patente de EE.UU. nº 6.090.382. Las regiones de marco para VH son preferentemente son de la familia de línea germinal humana VH3, más preferentemente del gen VH de línea germinal humana DP-31 y con la máxima preferencia de las secuencias de marco VH de D2E7 mostradas en las Figuras 2A y 2B de la patente de EE.UU. nº 6.090.382.

10 [0090] En consecuencia, en otro caso, la presente descripción proporciona procedimientos de dosis variables múltiples para el tratamiento de un trastorno relacionado con TNFα mediante la administración de un anticuerpo humano aislado, o una porción de unión a antígeno del mismo. El anticuerpo o porción de unión a antígeno del mismo contiene preferentemente una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de

15 aminoácidos de SEQ ID NO: 1 (es decir, la VL de D2E7) y una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 (es decir, la VH de D2E7). En algunos casos, el anticuerpo comprende una región constante de cadena pesada, tal como una región constante de IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM o IgD. Preferentemente, la región constante de cadena pesada es una región constante de cadena pesada de IgG1 o una región constante de cadena pesada de IgG4. Además, el anticuerpo puede

20 comprender una región constante de cadena ligera, ya sea una región constante de cadena ligera kappa o una región constante de cadena ligera lambda. Preferentemente, el anticuerpo comprende una región constante de cadena ligera kappa. Alternativamente, la porción de anticuerpo puede ser, por ejemplo, un fragmento de Fab o un fragmento de Fv monocatenaria.

25 [0091] En otros casos más, la presente descripción proporciona procedimientos de dosis variables múltiples de tratamiento de un trastorno relacionado con TNF en el que es beneficiosa la administración de un anticuerpo anti-TNFα de un anticuerpo humano aislado, o porciones de unión a antígeno. El anticuerpo o porción de unión a antígeno del mismo contiene preferentemente dominios CDR3 VL y VH relacionados con D2E7, por ejemplo, anticuerpos, o porciones de unión a antígeno de los mismos, con una región variable de cadena ligera (LCVR) que

30 tiene un dominio CDR3 que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25 y SEQ ID NO: 26 o con una región variable de cadena pesada (HCVR) que tiene un dominio CDR3 que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada entre el grupo que consiste en SEQ ID

35 NO: 4, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34 y SEQ ID NO: 35.

[0092] En otro caso, el inhibidor de TNFα de la presente descripción es etanercept (descrito en los documentos WO-91/03.553 y WO-09/406.476), infliximab (descrito en la patente de EE.UU. nº 5.656.272), CDP571

40 (un anticuerpo IgG4 monoclonal humanizado de anti-TNF-alfa), CDP 870 (un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado de anti-TNF-alfa), D2E7 (un AMc anti-TNF humano), receptor de TNF soluble de Tipo I o un receptor de TNF soluble pegilado de Tipo I (PEG TNF-R1).

[0093] El anticuerpo de TNFα de la presente descripción puede modificarse. En algunos casos, el anticuerpo

45 de TNFα o el fragmento de unión a antígeno del mismo, se modifica químicamente para proporcionar un efecto deseado. Por ejemplo, la pegilación de anticuerpos y fragmentos de anticuerpo de la presente descripción puede realizarse mediante cualquiera de las reacciones de pegilación conocidas en la técnica, tal como se describe, por ejemplo, en las referencias siguientes: Focus on Growth Factors 3:4-10 (1992); documentos EP-0.154.316; y EP

0.401.384.

50 [0094] Preferentemente, la pegilación se realiza por medio de una reacción de acilación o una reacción de alquilación con una molécula de polietilenglicol reactiva (o un polímero soluble en agua reactivo análogo). Un polímero soluble en agua preferido para pegilación de los anticuerpos y fragmentos de anticuerpos de la presente descripción es polietilenglicol (PEG). Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, "polietilenglicol" pretende

55 comprender cualquiera de las formas de PEG que se han usado para derivar otras proteínas, tales como mono(C1C10)alcoxi-o ariloxi-polietilenglicol.

[0095] Los procedimientos para preparar anticuerpos y fragmentos de anticuerpos pegilados de la presente descripción comprenderán en general las etapas de (a) reacción del anticuerpo o fragmento de anticuerpo con

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vectores en células hospedadoras, tales como las descritas en Sambrook, Fritsch y Maniatis (eds.), Molecular Cloning; A Laboratory Manual, segunda edición, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989), Ausubel, F.M. y col. (eds.) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1989) y en la patente de EE.UU. nº 4.816.397 para Boss y col.

[0102] Para expresar un anticuerpo de D2E7 o relacionado con D2E7, primero se obtienen fragmentos de ADN que codifican las regiones variables de cadena ligera y pesada. Estos ADN pueden obtenerse por amplificación y modificación de secuencias variables de cadena ligera y pesada de línea germinal usando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Las secuencias de ADN de línea germinal para genes de región variable de cadena pesada 10 y ligera son conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, la base de datos de secuencias de línea germinal humanas "Vbase"; véase también Kabat, E.A., y col. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, quinta edición,

U.S. Department of Health and Human Services, NIH publicación nº 91-3242; Tomlinson, I.M., y col. (1992) "The Repertoire of Human Germ-line VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hipervariable Loops" J. Mol. Biol. 227:776-798; y Cox, J.P.L. y col. (1994) "A Directory of Human Germ-line V78

15 Segments Reveals a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol. 24:827-836.

[0103] Para obtener un fragmento de ADN que codifica la región variable de cadena pesada de un anticuerpo de D2E7, o relacionado con D2E7, se amplifica un miembro de la familia VH3 de genes VH de línea germinal humana por PCR estándar. Con la máxima preferencia, se amplifica la secuencia de línea germinal VH DP-31. Para 20 obtener un fragmento de ADN que codifica la región variable de cadena ligera de un anticuerpo de D2E7, o relacionado con D2E7, se amplifica un miembro de la familia VHI de genes VL de línea germinal humana por PCR estándar. Con la máxima preferencia, se amplifica la secuencia de línea germinal VL A20. Los cebadores de PCR adecuados para su uso en la amplificación de las secuencias VH de línea germinal de DP-31 y VL de línea germinal de A20 pueden diseñarse basándose en las secuencias de nucleótidos desveladas en las referencias citadas más

25 arriba, usando procedimientos estándar.

[0104] Una vez que se obtienen los fragmentos VH y VL de línea germinal, estas secuencias pueden mutarse para codificar las secuencias de aminoácidos de D2E7 o relacionadas con D2E7 desveladas en la presente memoria descriptiva. Las secuencias de aminoácidos codificadas por las secuencias de ADN VH y VL de línea germinal se 30 comparan primero con las secuencias de aminoácidos VH y VL de D2E7 y relacionadas con D2E7 para identificar residuos de aminoácidos en la secuencia de D2E7 o relacionada con D2E7 que difieren de la línea germinal. A continuación, se mutan los nucleótidos apropiados de las secuencias de ADN de línea germinal de manera que la secuencia de línea germinal mutada codifica la secuencia de aminoácidos de D2E7 o relacionada con D2E7, usando el código genético para determinar los cambios de nucleótidos que deberían realizarse. La mutagenia de las

35 secuencias de línea germinal se realiza por procedimientos estándar, tales como mutagenia mediada por PCR (en la que los nucleótidos mutados se incorporan en los cebadores de PCR de manera que el producto de PCR contiene las mutaciones) o mutagenia dirigida al sitio.

[0105] Una vez que se obtienen los fragmentos de ADN que codifican segmentos VH y VL de D2E7 o

40 relacionados con D2E7 (por amplificación y mutagenia de genes VH y VL de línea germinal, tal como se describe anteriormente), estos fragmentos de ADN pueden manipularse adicionalmente mediante técnicas estándar de ADN recombinante, por ejemplo para convertir los genes de regiones variables en genes de cadena de anticuerpos de longitud completa, en genes de fragmentos Fab o en un gen scFv. En estas manipulaciones, un fragmento de ADN que codifica VL o VH está enlazado operativamente con otro fragmento de ADN que codifica otra proteína, tal como

45 una región constante de anticuerpo o un conector flexible. El término "ligado operativamente", tal como se usa en este contexto, pretende significar que los dos fragmentos de ADN están unidos de manera que las secuencias de aminoácidos codificadas por los dos fragmentos de ADN permanecen en el marco.

[0106] El ADN aislado que codifica la región VH puede convertirse en un gen de cadena pesada de longitud

50 completa por unión operativa del ADN que codifica VH con otra molécula de ADN que codifica regiones constantes de cadena pesada (CH1, CH2 y CH3). Las secuencias de genes de región constante de cadena pesada humanos son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Kabat, E.A., y col. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, quinta edición, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publicación nº 91-3242) y fragmentos de ADN que comprenden estas regiones pueden obtenerse por amplificación PCR estándar. La región constante de

55 cadena pesada puede ser una región constante de IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM o IgD, aunque con la máxima preferencia es una región constante de IgG1 o IgG4. Para un gen de cadena pesada de fragmento de Fab, el ADN que codifica VH puede estar ligado operativamente con otra molécula de ADN que codifica sólo la región constante CH1 de cadena pesada.

[0107] El ADN aislado que codifica la región VL puede convertirse en un gen de cadena ligera de longitud completa (así como un gen de cadena ligera Fab) por unión operativa con el ADN que codifica VL con otra molécula de ADN que codifica la región constante de cadena ligera, CL. Las secuencias de genes de región constante de cadena ligera humanos son conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, Kabat, E.A., y col. (1991) Sequences of

5 Proteins of Immunological Interest, quinta edición, U.S. Department of Health and Human Services, NIH nº publicación 91-3242) y los fragmentos de ADN que comprenden estas regiones pueden obtenerse por amplificación PCR estándar. La región constante de cadena ligera puede ser una región constante kappa o lambda, aunque con la máxima preferencia es una región constante kappa.

10 [0108] Para crear un gen scFv, los fragmentos de ADN que codifican VH y VL están ligados operativamente con otro fragmento que codifica un conector flexible, por ejemplo, que codifica la secuencia de aminoácidos (Gly4Ser)3, de manera que las secuencias VH y VL pueden expresarse como una proteína monocatenaria contigua, con las regiones VL y VH unidas por el conector flexible (véase, por ejemplo, Bird y col. (1988) Science 242:423-426; Huston y col. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; McCafferty y col., Nature (1990) 348:552-554).

15 [0109] Para expresar los anticuerpos, o partes de anticuerpos de la presente descripción, se insertan ADN que codifican cadenas ligeras y pesadas de longitud parcial o completa, obtenidas tal como se describe anteriormente, en vectores de expresión de manera que los genes están ligados operativamente con secuencias de control de transcripción y traducción. En este contexto, el término "ligado operativamente" pretende significar que un

20 gen de anticuerpo está ligado en un vector de manera que las secuencias de control de transcripción y traducción en el vector sirven para su función pretendida de regular la transcripción y traducción del gen de anticuerpo. El vector de expresión y las secuencias de control de expresión se eligen de manera que sean compatibles con la célula hospedadora de expresión usada. El gen de cadena ligera de anticuerpo y el gen de cadena pesada de anticuerpo pueden insertarse en vectores separados o, más normalmente, los dos genes se insertan en el mismo vector de

25 expresión. Los genes de anticuerpos se insertan en el vector de expresión por procedimientos estándar (por ejemplo, ligación de sitios de restricción complementarios en los fragmentos de genes de anticuerpos y el vector, o ligación de extremo romo si no existen sitios de restricción). Antes de la inserción de las secuencias de cadena pesada o ligera de D2E7 o relacionada con D2E7, el vector de expresión puede llevar las secuencias de región constante de anticuerpos. Por ejemplo, una estrategia para convertir las secuencias VH y VL de D2E7 o

30 relacionadas con D2E7 en genes de anticuerpos de longitud completa consiste en insertarlos en vectores de expresión que ya codifican regiones constantes de cadena pesada y constantes de cadena ligera, respectivamente, de manera que el segmento VH esté ligado operativamente con el o los segmentos CH en el vector y el segmento VL esté ligado operativamente con el segmento CL en el vector. Además o alternativamente, el vector de expresión recombinante puede codificar un péptido de señal que facilita la secreción de la cadena de anticuerpos desde una

35 célula hospedadora. El gen de la cadena de anticuerpos puede clonarse en el vector de manera que el péptido de señal esté ligado en marco con el extremo amino del gen de la cadena de anticuerpos. El péptido de señal puede ser un péptido de señal de inmunoglobulina o un péptido de señal heterólogo (es decir, un péptido de señal de una proteína no de inmunoglobulina).

40 [0110] Además de los genes de cadena de anticuerpos, los vectores de expresión recombinantes de la presente descripción llevan secuencias reguladoras que controlan la expresión de los gen de cadena de anticuerpos en una célula hospedadora. El término "secuencia reguladora" pretende incluir promotores, potenciadores y otros elementos de control de expresión (por ejemplo, señales de poliadenilación) que controlan la transcripción o traducción de los genes de cadena de anticuerpos. Dichas secuencias reguladoras se describen, por ejemplo, en

45 Goeddel; Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990). Los expertos en la materia observarán que el diseño del vector de expresión, incluyendo la selección de secuencias reguladoras puede depender de factores como la elección de la célula hospedadora que será transformada, el nivel de expresión de proteína deseado, etc.. Las secuencias reguladoras preferidas para la expresión de células hospedadoras de mamíferos incluyen elementos víricos que dirigen altos niveles de expresión de proteínas en

50 células de mamíferos, tales como promotores y/o potenciadores derivados de citomegalovirus (CMV) (tal como el promotor/potenciador de CMV), virus 40 de simios (SV40) (tal como el promotor/potenciador de SV40), adenovirus (por ejemplo, el promotor tardío mayor de adenovirus (AdMLP)) y el polioma. Para una descripción más completa de elementos reguladores víricos, y secuencias de los mismos, véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 5.168.062 para Stinski, la patente de EE.UU. nº 4.510.245 para Bell y col. y la patente de EE.UU. nº 4.968.615 para Schaffner y

55 col.

[0111] Además de los genes de cadena de anticuerpos y las secuencias reguladoras, los vectores de expresión recombinantes de la presente descripción pueden llevar secuencias adicionales, tales como secuencias que regulan la replicación del vector en células hospedadoras (por ejemplo, orígenes de replicación) y genes

marcadores seleccionables. El gen marcador seleccionable facilita la selección de células hospedadoras en las que se ha introducido el vector (véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. nº. 4.399.216, 4.634.665 y 5.179.017, todas para Axel y col.). Por ejemplo, normalmente el gen marcador seleccionable confiere resistencia a los fármacos, tales como G418, higromicina o metotrexato, en una célula hospedadora en la que se ha introducido el vector. Los genes

5 marcadores seleccionables preferidos incluyen el gen de dihidrofolato reductasa (DHFR) (para su uso en células hospedadoras dhfr con selección/amplificación de metotrexato) y el gen neo (para selección de G418).

[0112] Para la expresión de las cadenas ligeras y pesadas, el o los vectores de expresión que codifican las cadenas pesadas y ligeras se someten a transfección en una célula hospedadora por técnicas estándar. Las 10 diversas formas del término "transfección" pretenden comprender una amplia variedad de técnicas usadas comúnmente para la introducción de ADN exógeno en una célula hospedadora procariótica o eucariótica, por ejemplo, electroporación, precipitación de fosfato de calcio, transfección de DEAE-dextrano y similares. Aunque teóricamente es posible expresar los anticuerpos de la presente descripción en células hospedadoras procarióticas o eucarióticas, la expresión de anticuerpos en células eucarióticas, y con la máxima preferencia células hospedadoras

15 de mamíferos, es la más preferida dado que es más probable que dichas células eucarióticas, y en particular células de mamíferos, se ensamblen con respecto a las células procarióticas y secreten un anticuerpo plegado adecuadamente e inmunológicamente activo. Se ha referido que la expresión procariótica de genes de anticuerpos es ineficaz para la producción de altos rendimientos de anticuerpo activos (Boss, M.A. y Wood, C. R. (1985) Immunology Today 6:12-13).

20 [0113] Las células hospedadoras de mamíferos preferidas para la expresión de los anticuerpos recombinantes de la presente descripción incluyen células de ovario de hámster chino (CHO) (incluyendo células CHO dhfr, descritas en Urlaub y Chasin (1980) Proc. Natl Acad Sci. USA 77:4216-4220, usadas con un marcador seleccionable DHFR, por ejemplo, tal como se describe en R.J. Kaufman y P.A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601

25 621), células de mieloma de NS0, células COS y células SP2. Cuando se introducen vectores de expresión recombinantes que codifican genes de anticuerpos en células hospedadoras de mamíferos, los anticuerpos se producen por cultivo de las células hospedadoras durante un periodo de tiempo suficiente para permitir la expresión del anticuerpo en las células hospedadoras o, más preferentemente, la secreción del anticuerpo en el medio de cultivo en el que se cultivan las células hospedadoras. Los anticuerpos pueden recuperarse del medio de cultivo

30 usando procedimientos estándar de purificación de proteínas.

[0114] Las células hospedadoras pueden usarse también para producir porciones de anticuerpos intactos, tales como fragmentos Fab o moléculas scFv. Debe entenderse que las variaciones en el procedimiento anterior están dentro del alcance de la presente descripción. Por ejemplo, puede ser deseable la transfección de una célula 35 hospedadora con ADN que codifica la cadena ligera o la cadena pesada (pero no ambas) de un anticuerpo de la presente descripción. También puede usarse tecnología de ADN recombinante para eliminar parte o la totalidad del ADN que codifica una o las dos cadenas ligeras y pesadas que no es necesario para la unión a hTNFα. Las moléculas expresadas a partir de estas moléculas de ADN truncadas están comprendidas también en los anticuerpos de la presente descripción. Además, pueden producirse anticuerpos bifuncionales en los que una

40 cadena pesada y una cadena ligera son un anticuerpo de la presente descripción y la otra cadena pesada y otra cadena ligera son específicas para un antígeno distinto de hTNFα por reticulación de un anticuerpo de la presente descripción con un segundo anticuerpo por procedimientos estándar de reticulación química.

[0115] En un sistema preferido para expresión recombinante de un anticuerpo, o porción de unión a antígeno

45 del mismo, de la presente descripción, se introduce un vector de expresión recombinante que codifica la cadena pesada del anticuerpo y la cadena ligera del anticuerpo en células dhfr-CHO por transfección mediada por fosfato de calcio. En el vector de expresión recombinante, los genes de cadena pesada y ligera de anticuerpos están ligados operativamente cada uno a elementos reguladores de potenciador de CMV/promotor de AdMLP para activar altos niveles de transcripción de los genes. El vector de expresión recombinante también lleva un gen DHFR, que permite

50 la selección de células CHO que se han sometido a transfección con el vector usando selección/amplificación de metotrexato. Las células hospedadoras transformantes seleccionadas se cultivan para permitir la expresión de las cadenas pesadas y ligeras de anticuerpos y el anticuerpo intacto se recupera del medio de cultivo. Se usan técnicas estándar de biología molecular para preparar el vector de expresión recombinante, transfectar las células hospedadoras, seleccionar transformantes, cultivar las células hospedadoras y recuperar el anticuerpo del medio de

55 cultivo.

[0116] Los anticuerpos humanos recombinantes de la presente descripción además de D2E7 o una porción de unión a antígeno del mismo, o los anticuerpos relacionados con D2E7 desvelados en la presente memoria descriptiva pueden aislarse mediante detección selectiva de una biblioteca de anticuerpos combinatoria

recombinante, preferentemente una biblioteca de presentación de fagos scFv, preparada usando ADN VL y VH humanos preparados a partir de ARNm obtenido de linfocitos humanos. Las metodologías para la preparación y detección selectiva de dichas bibliotecas son conocidas en la técnica. Además de kits disponibles comercialmente para generar bibliotecas de presentación de fagos (por ejemplo, el catálogo Recombinant Phage Antibody System 5 de Pharmacia, nº catálogo 27-9400-01; y el kit de presentación de fatos SurfZAP™ de Stratagene, nº catálogo 240612), pueden encontrarse ejemplos de procedimientos y reactivos aptos en particular para su uso en la generación y detección selectiva de bibliotecas de presentación de anticuerpos, por ejemplo, en Ladner y col. La patente de EE.UU. nº 5.223.409; Kang y col. PCT nº publicación WO-92/18.619; Dower y col. PCT nº publicación WO-91/17.271; Winter y col. PCT nº publicación WO-92/20.791; Markland y col. PCT nº publicación WO-92/15.679; 10 Breitling y col. PCT nº publicación WO-93/01.288; McCafferty y col. PCT nº publicación WO-92/01.047; Garrard y col. PCT nº publicación WO-92/09.690; Fuchs y col. (1991) Biotechnology 9:1370-1372; Hay y col. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse y col. (1989) Science 246:1275-1281; McCafferty y col., Nature (1990) 348:552-554; Griffiths y col. (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins y col. (1992) J Mol Biol 226:889-896; Clackson y col. (1991) Nature 352:624-628; Gram y col. (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrard y col. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377;

15 Hoogenboom y col. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137; y Barbas y col. (1991) PNAS 88:7978-7982.

[0117] En un caso preferido, para aislar anticuerpos humanos con alta afinidad y baja constante de liberación para hTNFα, se usa primero un anticuerpo anti-hTNFα murino que tiene alta afinidad y una baja constante de liberación para hTNFα (por ejemplo, MAK 195, el hibridoma para el cual el número de depósito es ECACC 87 20 050801) para seleccionar secuencias de cadenas pesadas y ligeras humanas que tienen similar actividad de unión hacia hTNFα, usando los procedimientos de impresión de epítopos descritos en Hoogenboom y col., PCT nº publicación WO-93/06.213. Las bibliotecas de anticuerpos usadas en este procedimiento son preferentemente bibliotecas de scFv preparadas y sometidas a detección selectiva tal como se describe en McCafferty y col., PCT nº publicación WO-92/01.047, McCafferty y col., Nature (1990) 348:552-554; y Griffiths y col. (1993) EMBO J 12:725

25 734. Las bibliotecas de anticuerpos scFv se someten preferentemente a detección selectiva usando TNFα humano recombinante como antígeno.

[0118] Una vez que se seleccionan los segmentos VL y VH humanos iniciales, se realizan experimentos de "mezcla y correspondencia", en los que se someten a detección selectiva diferentes pares de los segmentos VL y 30 VH seleccionados inicialmente en cuanto a unión a hTNFα, para seleccionar combinaciones preferidas de pares VL/VH. Además, para mejorar adicionalmente la afinidad y/o reducir la constante de liberación para unión a hTNFα, los segmentos VL y VH del par o los pares preferidos de VL/VH pueden mutarse de forma aleatoria, preferentemente dentro de la región CDR3 de VH y/o VL, en un proceso análogo al proceso de mutación somática in vivo responsable de la maduración de afinidad de los anticuerpos durante una respuesta inmunitaria natural. Esta 35 maduración de afinidad in vitro puede conseguirse amplificando las regiones VH y VL mediante el uso de cebadores de PCR complementarios a CDR3 VH o CDR3 VL, respectivamente, habiendo alcanzado esos cebadores "picos" con una mezcla aleatoria de las cuatro bases de nucleótidos en ciertas posiciones de manera que los productos de PCR resultantes codifican segmentos VH y VL en los que se han introducido mutaciones aleatorias en las regiones CDR3 VH y/o VL. Estos segmentos VH y VL mutados aleatoriamente pueden volverse a someter a detección

40 selectiva en cuanto a unión a hTNFα y pueden seleccionarse secuencias que muestran alta afinidad y una baja tasa de liberación para unión a hTNFα.

[0119] Después de la detección selectiva y el aislamiento de un anticuerpo anti-hTNFα de la presente descripción a partir de una biblioteca de presentación de inmunoglobulinas recombinantes, el ácido nucleico que 45 codifica el anticuerpo seleccionado puede recuperarse del paquete de presentación (por ejemplo, del genoma de fago) y subclonarse en otros vectores de expresión por técnicas estándar de ADN recombinante. Si se desea, el ácido nucleico puede manipularse adicionalmente para crear otras formas de anticuerpos de la presente descripción (por ejemplo, ligado a ácido nucleico que codifica dominios adicionales de inmunoglobulina, tales como regiones constantes adicionales). Para expresar un anticuerpo recombinante humano aislado por detección selectiva de una

50 biblioteca combinatoria, el ADN que codifica el anticuerpo se clona en un vector de expresión recombinante y se introduce en células hospedadoras de mamíferos, tal como se describe en más detalle anteriormente.

[0120] Los procedimientos de aislamiento de anticuerpos humanos con alta afinidad y baja constante de liberación para hTNFα se describen también en las patentes de EE.UU. nº 6.090.382, 6.258.562 y 6.509.015. 55

III. Usos de los inhibidores de TNFα de la presente descripción

[0121] La presente descripción proporciona un procedimiento de dosis variables múltiples para inhibir la actividad de TNFα en un sujeto que sufre un trastorno en el que la actividad de TNFα es perjudicial. TNFα se ha

relacionado con la fisiopatología de una amplia variedad de trastornos (véase, por ejemplo, Moeller, A., y col. (1990) Cytokine 2:162-169; patentes de EE.UU. nº 5.231.024 para Moeller y col.; publicación de patente europea nº 260.610-B1 para Moeller, A.). TNFα se ha relacionado con la fisiopatología de una amplia variedad de trastornos relacionados con TNFα que incluyen sepsis, infecciones, enfermedades autoinmunitarias, rechazo de trasplantes y 5 enfermedad de injerto contra el huésped (véase, por ejemplo, Moeller, A., y col. (1990) Cytokine 2:162-169; patentes de EE.UU. nº 5.231.024 para Moeller y col.; publicación de patente europea nº 260.610-B1 para Moeller, A., y col. Vasilli, P. (1992) Annu. Rev. Immunol. 10:411-452; Tracey, K.J. y Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med. 45:491-503). La presente descripción proporciona procedimientos de dosis variables múltiples para inhibir la actividad de TNFα en un sujeto que sufre un trastorno relacionado con TNFα, procedimiento que comprende la administración a un sujeto

10 una dosis de inducción inicial y posteriormente la administración de una dosis de tratamiento de un anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFα, de manera que se inhibe la actividad de TNFα. Preferentemente, el TNFα es TNFα humano y el sujeto es un sujeto humano. En un caso, el inhibidor de TNFα es D2E7, también referido como HUMIRA® (adalimumab).

15 [0122] Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "un trastorno en el que la actividad de TNFα es perjudicial" pretende incluir enfermedades y otros trastornos en los que la presencia de TNFα en un sujeto que sufre el trastorno se ha demostrado o se sospecha que es responsable de la fisiopatología del trastorno o un factor que contribuye a un empeoramiento del trastorno. En consecuencia, un trastorno en el que la actividad de TNFα es perjudicial es un trastorno en el que se espera que la inhibición de la actividad de TNFα alivie los síntomas

20 y/o la progresión del trastorno. Dichos trastornos pueden evidenciarse, por ejemplo, por un aumento en la concentración de TNFα en un fluido biológico de un sujeto que sufre el trastorno (por ejemplo, un aumento en la concentración de TNFα en suero, plasma, líquido sinovial, etc., del sujeto), que puede detectarse, por ejemplo, usando un anticuerpo anti-TNFα tal como se describe anteriormente. Existen numerosos ejemplos de trastornos en los que la actividad de TNFα es perjudicial. A continuación se expone en detalle el uso de inhibidores de TNFα, que

25 incluye anticuerpos y partes de anticuerpos, de la presente descripción en el tratamiento de trastornos específicos por el uso de una terapia de dosis variables múltiples:

A. Sepsis

30 [0123] El factor de necrosis tumoral tiene un papel establecido en la fisiopatología de la sepsis, con efectos biológicos que incluyen hipotensión, supresión miocárdica, síndrome de fuga vascular, necrosis orgánica, estimulación de la liberación de mediadores secundarios tóxicos y activación de la cascada de coagulación (véase, por ejemplo, Moeller, A., y col. (1990) Cytokine 2:162-169; patentes de EE.UU. nº 5.231.024 para Moeller y col.; publicación de patente europea nº 260.610-B1 para Moeller, A.; Tracey, K.J. y Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med.

35 45:491-503; Russell, D y Thompson, R.C. (1993) Curr. Opin. Biotech. 4:714-721). Los procedimientos de dosis variables múltiples de la presente descripción pueden usarse para tratar sepsis en cualquiera de sus escenarios clínicos, lo que incluye choque séptico, choque endotóxico, sepsis gramnegativa y síndrome de choque tóxico.

[0124] Además, para tratar la sepsis, un anticuerpo anti-hTNFα, o una porción de anticuerpo, de la presente

40 descripción puede coadministrarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales que pueden aliviar adicionalmente la sepsis, tales como un inhibidor de interleucina-1 (tal como los descritos en los documentos PCT Publicación nº WO-92/16.221 y WO-92/17.583), la citocina interleucina-6 (véase, por ejemplo, el documento PCT nº publicación WO-93/11.793) o un antagonista de factor de activación de plaquetas (véase, por ejemplo, solicitud de patente europea nº publicación EP-374-510). Otras terapias de combinación que incluyen terapias de dosis variables

45 múltiples para el tratamiento de sepsis se exponen a continuación en la subsección IV. En un caso preferido, un anticuerpo anti-TNFα o una porción de anticuerpo se administra a un sujeto humano dentro de un subgrupo de pacientes con sepsis que tiene una concentración en suero o plasma de IL-6 superior a 500 pg/ml, y más preferentemente 1.000 pg/ml, en el momento del tratamiento (véase documento PCT nº publicación WO-95/20.978 para Daum, L., y col.).

50

B. Enfermedades autoinmunitarias

[0125] El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con un papel en la fisiopatología de una diversidad de enfermedades autoinmunitarias. Por ejemplo, TNFα se ha relacionado con la activación de la inflamación de los 55 tejidos y la destrucción articular en la artritis reumatoide (véase, por ejemplo, Moeller, A., y col. (1990) Cytokine 2:162-169; patentes de EE.UU. nº 5.231.024 para Moeller y col.; publicación de patente europea nº 260.610-B1 para Moeller, A.; Tracey y Cerami, más arriba; Arend, W.P. y Dayer, J-M. (1995) Arth. Rheum. 38:151-160; Fava, R.A., y col. (1993) Clin. Exp. Immunol. 94:261-266). TNFα también se ha relacionado con la promoción de la muerte de las células de los islotes y con la mediación de la resistencia a la insulina en la diabetes (véase, por ejemplo, Tracey y

imagen10

secundaria a SIDA o CRS).

D. Trasplante

5 [0132] El factor de necrosis tumoral se ha implicado como un mediador clave del rechazo de aloinjertos y de enfermedad del injerto contra el hospedador (EICH) y en la mediación de una reacción adversa que se ha observado cuando el anticuerpo de rata OKT3, dirigido contra el complejo CD3 de receptores de linfocitos T, se usa para inhibir el rechazo de trasplantes renales (véase, por ejemplo, Eason y col. (1995) Transplant 59:300; Suthanthiran y Strom (1994) New Engl. J. Med. 331:365). En consecuencia, los anticuerpos, y partes de anticuerpos, de la presente

10 descripción, pueden usarse para inhibir el rechazo de trasplantes usando tratamiento de dosis variables múltiples, lo que incluye rechazos de aloinjertos y xenoinjertos y para inhibir EICH. Aunque el anticuerpo o porción de anticuerpo puede usarse en solitario, más preferentemente se usa en combinación con uno o más otros agentes que inhiben la respuesta inmunitaria contra el aloinjerto o inhibir EICH. Por ejemplo, en un caso, un anticuerpo o porción de anticuerpo de la presente descripción se usa en combinación con OKT3 para inhibir reacciones inducidas por OKT3.

15 En otro caso, un anticuerpo o porción de anticuerpo de la presente descripción se usa en combinación con uno o más anticuerpos dirigidos a otras dianas que intervienen en la regulación de respuestas inmunitarias, tales como las moléculas de superficie celular CD25 (receptor-α de interleucina-2), CD11a (LFA-1), CD54 (ICAM-1), CD4, CD45, CD28/CTLA4, CD80 (B7-1) y/o CD86 (B7-2). En otro caso más, un anticuerpo o porción de anticuerpo de la presente descripción se usa en combinación con uno o más agentes inmunosupresores generales, tales como ciclospoxina A

20 o FK506.

E. Malignidad

[0133] El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la inducción de caquexia, la estimulación de

25 crecimiento tumoral, el refuerzo del potencial metastásico y la mediación de la citotoxicidad en malignidades. En consecuencia, los anticuerpos, y partes de anticuerpos, que se dirigen contra TNF, pueden usarse en el tratamiento de dosis variables múltiples de malignidades, en las que el tratamiento inhibe el crecimiento tumoral o la metástasis y/o alivia la caquexia secundaria a una malignidad. El anticuerpo, o la porción de anticuerpo, puede administrarse sistémicamente o localmente en el lugar del tumor.

30

F. Trastornos pulmonares

[0134] El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la fisiopatología de síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto (SSRA), lo que incluye la estimulación de activación endotelial de leucocitos, la dirección de la 35 citotoxicidad a los neumocitos y la inducción del síndrome de fuga vascular. Los procedimientos de dosis variables múltiples de la presente descripción pueden usarse para tratar diversos trastornos pulmonares, que incluyen síndrome de sufrimiento respiratorio del adulto, usando el tratamiento de dosis variables múltiples (véase, por ejemplo, el documento PCT nº publicación WO-91/04.054), pulmón en shock, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, sarcoidosis pulmonar, fibrosis pulmonar y silicosis. El anticuerpo, o la porción de anticuerpo, puede

40 administrarse sistémicamente o localmente a la superficie del pulmón, por ejemplo en forma de aerosol. Un anticuerpo, o porción de anticuerpo, también puede administrarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales útiles en el tratamiento de dosis variables múltiples de trastornos pulmonares, tal como se expone en detalle en la subsección IV.

45 [0135] Otros ejemplos de trastornos pulmonares en los que TNFα se ha relacionado con la fisiopatología incluyen enfermedad pulmonar intersticial idiopática y trastornos de las vías respiratorias obstructivos crónicos (véase, por ejemplo, Piquet y col. (1989) J Exp Med. 170:655; Whyte y col. (2000) Am J Respir Crit Care Med. 162:755; Anticevich y col. (1995) Eur J Pharmacol. 284:221). La presente descripción proporciona además procedimientos para el tratamiento de actividad de TNFα en un sujeto que sufre dicho trastorno pulmonar,

50 procedimiento que comprende la administración al sujeto de un anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFα usando un régimen de dosis variables múltiples de manera que la actividad de TNFα en el sujeto que sufre enfermedad pulmonar intersticial idiopática o un trastorno de las vías respiratorias obstructivo crónico se inhibe. A continuación se exponen en detalle ejemplos de enfermedades pulmonares intersticiales idiopáticas y trastornos de las vías respiratorias obstructivos crónicos en los que la actividad de TNFα es perjudicial.

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1. Enfermedad pulmonar intersticial idiopática

[0136] En un caso, el anticuerpo de TNFα de la presente descripción se usa en el régimen de tratamiento de dosis variables múltiples para tratar a sujetos que tienen una enfermedad pulmonar intersticial idiopática. El término

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agentes antiinflamatorios (aminosalicilatos y corticoesteroides) y agentes inmunomoduladores (azatioprina y 6mercaptopurina [6-MP], ciclosporina, metotrexato [MTX], agentes antibióticos y agentes biológicos). Los niveles de proteína C reactiva (PCR) y la velocidad de sedimentación eritrocítica (VSE) reflejan reacciones en fase aguda inespecífica. La endoscopia es un medio primario de diagnóstico de enfermedad de Crohn. Las características 5 radiológicas de la enfermedad de Crohn se muestran mediante exploración con bario e incluyen edema mucoso, úlceras aftosas y lineales, estrechamiento y constricciones asimétricos y separación de asas adyacentes del intestino provocadas por engrosamiento mesentérico. Las anomalías son focales y asimétricas. La lesión histológicaprimaria es una úlcera aftosa. Los sujetos con enfermedad de Crohn pueden ser evaluados mediante el Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (IAEC), que es una medida estándar de la gravedad de la enfermedad en la

10 que las puntuaciones más elevadas indican una actividad de enfermedad más grave.

[0148] Los ejemplos de trastornos relacionados con la enfermedad de Crohn que pueden tratarse usando los procedimientos de la presente descripción incluyen fistulas en la vejiga, la vagina y la piel; obstrucciones intestinales; abscesos; deficiencias nutricionales; complicaciones por el uso de corticoesteroides; inflamación de las

15 articulaciones; eritema nudoso; piodermia gangrenosa; y lesiones del ojo. Otros trastornos asociados comúnmente con la enfermedad de Crohn incluyen artralgias relacionadas con la enfermedad de Crohn, enfermedad de Crohn fistulizante, colitis indeterminante e inflamación de la bolsa quirúrgica.

H. Trastornos cardiacos

20 [0149] Los procedimientos de dosis variables múltiples de la presente descripción también pueden usarse para tratar diversos trastornos cardiacos o coronarios, lo que incluye isquemia cardiaca (véase, por ejemplo, la solicitud de patente europea nº publicación EP-453.898) e insuficiencia cardiaca (debilidad del músculo cardiaco) (véase, por ejemplo, PCT nº publicación WO-94/20.139). TNFα se ha implicado también en la fisiopatología de

25 reestenosis (véase, por ejemplo, Clausell y col. (1994), más arriba; Medall y col. (1997) Heart 78:273).

[0150] Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "un trastorno cardiaco en el que la actividad de TNFα es perjudicial" pretende incluir enfermedades coronarias y cardiovasculares en las que se ha demostrado o se sospecha que la presencia de TNFα en un sujeto que sufre el trastorno es responsable de la 30 fisiopatología del trastorno o un factor que contribuye a un empeoramiento del trastorno, que incluye trastornos cardiovasculares, por ejemplo, reestenosis. El término "trastorno cardiovascular" o "trastorno coronario" tal como se usa indistintamente en la presente memoria descriptiva, se refiere a cualquier enfermedad, trastorno o estado que afecte al sistema cardiovascular, por ejemplo, el corazón, los vasos sanguíneos y/o la sangre. Un trastorno coronario se caracteriza en general por un estrechamiento de los vasos sanguíneos que irrigan sangre y oxígeno al corazón 35 (arterias coronarias). La enfermedad coronaria puede proceder de la acumulación de material graso y placa. Cuando las arterias coronarias se estrechan, el flujo de sangre al corazón puede ralentizarse o detenerse. Los trastornos coronarios de la presente descripción pueden aplicarse a cualquier anomalía de una arteria, ya sea estructural, histológica, bioquímica o cualquier otra anomalía. Un ejemplo de enfermedad cardiaca coronaria es la reestenosis. En un caso, un trastorno coronario se refiere a cualquier enfermedad, trastorno o estado que afecte al sistema

40 cardiovascular excluyendo la isquemia cardiaca y la insuficiencia cardiaca.

[0151] Los trastornos coronarios en los que la actividad de TNFα es perjudicial proceden a menudo de un bloqueo de una arteria. Dicho bloqueo puede estar causado por un coágulo, que se forma normalmente en una arteria coronaria que se ha estrechado previamente por cambios relacionados normalmente con la ateroesclerosis. 45 Por ejemplo, si la placa ateroesclerótica dentro de la pared arterial se agrieta, puede desencadenar la formación de un trombo, o coágulo. Dichos trastornos pueden evidenciarse, por ejemplo, por un aumento en la concentración de TNFα en un fluido biológico de un sujeto que sufre el trastorno (por ejemplo, un aumento en la concentración de TNFα en suero, plasma, líquido sinovial, etc., del sujeto), que puede detectarse, por ejemplo, usando un anticuerpo anti-TNFα tal como se describe anteriormente. Un trastorno coronario puede originarse también por un desequilibrio

50 en la presión arterial, un mal funcionamiento del corazón o una oclusión de un vaso sanguíneo, por ejemplo, por un trombo. Los trastornos coronarios incluyen enfermedad de las arterias coronarias y enfermedad vascular periférica.

[0152] Existen numerosos ejemplos de trastornos cardiacos en los que la actividad de TNFα es perjudicial, entre ellos la reestenosis. El uso de los anticuerpos, partes de anticuerpos y otros inhibidores de TNFα en regímenes

55 de dosis variables múltiples para el tratamiento de trastornos coronarios específicos se expone en detalle a continuación. En algunos casos, un anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFα se administra al sujeto en combinación con otro agente terapéutico, tal como se describe a continuación.

[0153] La presente descripción proporciona un procedimiento de dosis variables múltiples para inhibir la

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paciente con hipertensión no tratada puede no haber sufrido insuficiencia cardiaca congestiva, pero está en riesgo debido a su condición de hipertenso. En un caso de la presente descripción, el anticuerpo D2E7 se usa para tratar a un sujeto en riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva usando un tratamiento de dosis variables múltiples.

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3. Síndromes coronarios agudos

[0164] El TNFα se ha relacionado con la fisiopatología de síndromes coronarios agudos (véase Libby (1995) Circulation 91:2844). Los síndromes coronarios agudos incluyen aquellos trastornos en los que el sujeto experimenta 10 dolor debido a una limitación del flujo sanguíneo que provoca que no llegue al corazón suficiente oxígeno. Los estudios han encontrado que el TNFα tiene un papel en los síndromes coronarios agudos. Por ejemplo, en un nuevo modelo de ligadura coronaria-trasplante cardiaco heterótropo en ratas capaz de inducir infarto de miocardio en ausencia de efectos hemodinámicos corriente abajo, la administración de receptor de TNF soluble quimérico (sTNFR) suprimió la remodelación VI transitoria y la disfunción (Nakamura, y col. (2003) J. Cardiol. 41:41). También

15 se encontró que la inyección directa de un plásmido de expresión de sTNFR en el miocardio produjo una reducción en la magnitud del infarto en ratas experimentales con infarto de miocardio agudo (IMA) (Sugano y col. (2002) FASEB J 16:1421).

[0165] En un caso, se usa un anticuerpo de TNFα en un procedimiento de dosis variables múltiples para el

20 tratamiento o prevención de un síndrome coronario agudo en un sujeto, en el que el síndrome coronario agudo es un infarto de miocardio o una angina.

[0166] Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "infarto de miocardio" o "IM" se refiere a un ataque cardiaco. Un infarto de miocardio implica la necrosis o el daño permanente de una región del corazón 25 debido a un aporte inadecuado de oxígeno a esa zona. Esta necrosis está provocada normalmente por una obstrucción en una arteria coronaria debido a ateroesclerosis o un émbolo. Los IM que son tratados con el anticuerpo de TNFα de la presente descripción incluyen infarto de miocardio por ondas Q y ondas no Q. La mayor parte de los ataques cardiacos son causados por un coágulo que bloquea una de las arterias coronarias (los vasos sanguíneos que llevan sangre y oxígeno al músculo cardiaco). Por ejemplo, un coágulo en la arteria coronaria

30 interrumpe el flujo de sangre y oxígeno al músculo cardiaco, lo que conduce a la muerte de las células cardiacas en esa zona. El músculo cardiaco dañado pierde permanentemente su capacidad de contraerse, y el músculo cardiaco restante necesita compensarlo. Un IM también puede deberse a un exceso de estrés en la persona.

[0167] El término "angina" se refiere un dolor de ahogo espasmódico, con sofoco, y especialmente denota la

35 angina de pecho que es un dolor torácico paroxístico debido, con la mayor frecuencia, a anoxia del miocardio. La angina incluye la angina variante y la angina por el ejercicio. Un sujeto que tiene angina padece una cardiopatía isquémica que se manifiesta por un dolor subesternal presionante, intenso y súbito que a menudo irradia al hombro izquierdo y recorre el brazo izquierdo. El TNFα se ha relacionado con la angina, ya que los niveles de TNFα están regulados por aumento en pacientes con IM y angina estable (Balbay y col. (2001) Angiology 52109).

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4. Ateroesclerosis

[0168] "Ateroesclerosis" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a una dolencia en la que se deposita material graso a lo largo de las paredes de las arterias. Este material graso se engruesa, se 45 endurece y puede llegar a bloquear las arterias. La ateroesclerosis se refiere también a la arterioesclerosis, o endurecimiento de las arterias, y a acumulación de la placa arterial. Se ha demostrado que los anticuerpos policlonales dirigidos contra TNFα son eficaces para neutralizar la actividad de TNFα que produce inflamación y reestenosis en el modelo ateroesclerótico de conejo (Zhou y col., más arriba). En consecuencia, un anticuerpo de TNFα puede usarse para tratar o prevenir sujetos afectados o en riesgo de tener ateroesclerosis usando el

50 procedimiento de dosis variables múltiples de la presente descripción.

5. Miocardiopatía

[0169] El término "miocardiopatía" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se usa para definir

55 enfermedades del miocardio en las que el músculo cardiaco o miocardio está debilitado, lo que produce normalmente un bombeo cardiaco inadecuado. La miocardiopatía puede estar provocada por infecciones víricas, ataques cardiacos, alcoholismo, hipertensión (alta presión arterial) grave de larga duración o por causas autoinmunitarias.

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procedimientos de dosis variables múltiples que comprenden la administración de un anticuerpo, o fragmento de unión a antígeno del mismo, de la presente descripción pueden usarse para tratar EA.

[0177] En un caso, el procedimiento de dosis variables múltiples de la presente descripción se usa para tratar

5 una espondiloartropatía asociada con EII, lo que incluye EA. A menudo, la EA se trata con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tales como aspirina o indometacina. En consecuencia, un anticuerpo de TNFα usado en el procedimiento de dosis variables múltiples de la presente descripción también puede administrarse en combinación con agentes usados comúnmente para reducir la inflamación y el dolor asociados comúnmente con la espondilitis anquilosante.

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2. Artritis psoriásica

[0178] El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la fisiopatología de la artritis psoriásica (APs) (Partsch y col. (1998) Ann Rheum Dis. 57:691; Ritchlin y col. (1998) J Rheumatol. 25:1544). Tal como se refiere en la 15 presente memoria descriptiva, la artritis psoriásica o psoriasis asociada con la piel se refiere a una artritis inflamatoria crónica que se asocia con la psoriasis, que es un trastorno cutáneo crónico que provoca la aparición de placas rojas en el cuerpo. Aproximadamente 1 de cada 20 personas con psoriasis desarrollarán artritis junto con el trastorno cutáneo, y en aproximadamente el 75% de los casos, la psoriasis precede a la artritis. La APs se muestra en diversas formas, desde artritis leve a grave, en las que la artritis afecta normalmente a los dedos y la columna.

20 Cuando la columna está afectada, los síntomas son similares a los de la espondilitis anquilosante, tal como se describe anteriormente. El anticuerpo de TNFα, o fragmento de unión a antígeno del mismo, de la presente descripción puede usarse en el tratamiento de dosis variables múltiples de APs.

[0179] La APs se asocia a veces con la artritis mutilante. Artritis mutilante se refiere a un trastorno que se

25 caracteriza por erosión ósea excesiva que produce una gran deformidad erosiva que mutila la articulación. En un caso, el procedimiento de dosis variables múltiples de la presente descripción puede usarse para tratar la artritis mutilante.

3. Artritis reactiva/síndrome de Reiter

30 [0180] El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la fisiopatología de la artritis reactiva, que se refiere también como síndrome de Reiter (Braun y col. (1999) Arthritis Rheum. 42(10):2039). La artritis reactiva (ARe) se refiere a una artritis que complica una infección en otro lugar del organismo, a menudo después de infecciones entéricas o urogenitales. A menudo la ARe se caracteriza por determinados síntomas clínicos, que

35 incluyen inflamación de las articulaciones (artritis), uretritis, conjuntivitis y lesiones de la piel y las membranas mucosas. Además, la ARe puede producirse después de la infección con una enfermedad de transmisión sexual o infección disentérica, que incluye Chlamydia, Campylobacter, Salmonella o Yersinia. En consecuencia, el procedimiento de dosis variables múltiples de la presente descripción puede usarse para tratar la ARe.

40 4. Espondiloartropatías indiferenciadas

[0181] En un caso, los procedimientos de dosis variables múltiples de la presente descripción se usan para tratar a sujetos que sufre espondiloartropatías indiferenciadas (véase Zeidler y col. (1992) Rheum Dis Clin North Am. 18:187). Otros términos usados para describir espondiloartropatías indiferenciadas incluyen oligoartritis seronegativa 45 y oligoartritis indiferenciada. Las espondiloartropatías indiferenciadas, tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refieren a un trastorno en el que el sujeto muestra sólo algunos de los síntomas asociados con una espondiloartropatía. Esta dolencia se observa normalmente en adultos jóvenes que no tienen EII, psoriasis o los síntomas clásicos de EA o síndrome de Reiter. En algunos casos, las espondiloartropatías indiferenciadas pueden ser una indicación temprana de EA. En un caso, el procedimiento de dosis variables múltiples de la presente

50 descripción comprende la administración de diferentes dosis de un anticuerpo de TNFα, o un fragmento de unión a antígeno del mismo, para tratar espondiloartropatías indiferenciadas.

J. Trastornos metabólicos

55 [0182] El TNFα se ha relacionado con la fisiopatología de una amplia variedad de trastornos, que incluyen trastornos metabólicos, tales como diabetes y obesidad (Spiegelman y Hotamisligil (1993) Cell 73:625; Chu y col. (2000) Int J Obes Relat Metab Disord. 24:1085; Ishii y col. (2000) Metabolism. 49:1616). El término "trastorno metabólico”, tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a enfermedades o trastornos que afectan al modo en que el organismo procesa las sustancias necesarias para realizar las funciones fisiológicas. Los ejemplos

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consecuencia, los procedimientos de dosis variables múltiples de la presente descripción pueden usarse para tratar el dolor visceral.

M. Trastornos hepáticos

5 [0216] El TNFα se ha relacionado con la fisiopatología de una amplia variedad de trastornos hepáticos (véase, por ejemplo, Colletti y col. (1990) J Clin Invest. 85:1936; Tiegs (1997) Acta Gastroenterol Belg. 60:176; Fernandez y col. (2000) J Endotoxin Res. 6:321). La presente descripción proporciona procedimientos de dosis variables múltiples para inhibir la actividad de TNFα en un sujeto que sufre dicho trastorno hepático.

10 [0217] Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "un trastorno hepático en el que la actividad de TNFα es perjudicial" pretende incluir enfermedades y otros trastornos del hígado o dolencias asociadas con una lesión hepatocelular o trastornos de las vías biliares en los que se ha constatado o se sospecha que la presencia de TNFα en un sujeto que sufre el trastorno responsable de la fisiopatología del trastorno o un factor que

15 contribuye a un empeoramiento del trastorno. En consecuencia, un trastorno hepático en el que la actividad de TNFα es perjudicial es un trastorno en el que se espera que la inhibición de la actividad de TNFα alivie los síntomas y/o la progresión del trastorno hepático. En un caso, el trastorno hepático se refiere a una enfermedad o dolencia hepática humana asociada con lesión hepatocelular o un trastorno de las vías biliares excluida la hepatitis, la hepatitis alcohólica y la hepatitis vírica.

20 [0218] Los ejemplos de modelos animales usados para evaluar la eficacia terapéutica de un agente para el tratamiento de un trastorno hepático usando procedimientos de dosis variables múltiples incluyen el modelo de virus de la hepatitis C en el chimpancé (véase Shimizu y col. (1990) Proc Natl Acad Sci. USA 87:6441). Los ejemplos de modelos animales usados para estudiar los trastornos cutáneos y ungueales incluyen, por ejemplo, el modelo de

25 ratón con inmunodeficiencia combinada grave (SCID) (psoriasis) y el pollo de línea Smith (SL) y el ratón despigmentado (vitíligo) (véase Nickoloff (2000) Investig Dermatol Symp Proc, 5:67; Austin y col. (1995) Am J Pathol. 146:1529; Lerner y col. (1986) J Invest Dermatol. 87:299).

[0219] Los trastornos hepáticos incluyen muchas enfermedades y trastornos en los que las funciones

30 hepáticas funcionan de forma inadecuada o dejan de funcionar. Las lesiones hepatocelulares pueden incluir cirrosis alcohólica, deficiencia de antitripsina α1, cirrosis autoinmunitaria, cirrosis criptógena, hepatitis fulminante, hepatitis B y C y esteatohepatitis. Los ejemplos de los trastornos de las vías biliares incluyen fibrosis quística, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante y obstrucción biliar (Wiesner (1996) "Current Indications, Against Indications and Timing for Liver Transplant" en Transplant of the Liver, Saunders (publ.); Busuttil y Klintmalm (eds.) capítulo 6; Klein

35 (1998) Partial Hypertension: The Role of Liver Transplant, Musby (publ.) en Current Surgical Therapy 6ª ed. Cameron, J. (ed)).

[0220] El término "hepatitis" se refiere a inflamación del hígado. La hepatitis puede deberse a infecciones por diversos organismos, entre ellos bacterias, virus (hepatitis A, B, C, etc.) o parásitos. Las toxinas químicas tales como

40 alcohol, drogas o setas venenosas también pueden dañar al hígado y provocar su inflamación. Una causa rara pero extremadamente peligrosa de hepatitis procede de una sobredosis de paracetamol (Tylenol), que puede ser mortal. Además, las células inmunitarias del organismo pueden atacar al hígado y provocar hepatitis autoinmunitaria. La hepatitis puede resolverse con rapidez (hepatitis aguda) o causar una enfermedad de larga duración (hepatitis crónica). En algunos casos, puede producirse daño hepático progresivo o insuficiencia hepática. La incidencia y la

45 gravedad de la de hepatitis varían dependiendo de muchos factores, entre ellos la causa del daño hepático y cualquier enfermedad de base en un paciente.

[0221] En un caso, la presente descripción presenta procedimientos variables múltiples para el tratamiento de un trastorno hepático en el que la actividad de TNFα es perjudicial, que comprende la administración de un sujeto de

50 una cantidad eficaz de un inhibidor de TNFα en una dosis de inducción y posteriormente en una dosis de tratamiento, de manera que se trata dicho trastorno. En un caso, el trastorno hepático se selecciona entre el grupo que consiste en virus de la hepatitis C, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad de hígado graso, virus de la hepatitis B, hepatotoxicidad y hepatitis no alcohólica, que incluye esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). A continuación se describen en detalle ejemplos de trastornos hepáticos.

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1. Virus de la hepatitis C (VHC)

[0222] El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la fisiopatología del virus de la hepatitis C (véase Gonzalez-Amaro. (1994) J Exp Med. 179:841; Nelson y col. (1997) Dig Dis Sci 42:2487; Kallinowski y col. (1998) Clin

Exp Immunol. 111:269). El término "virus de la hepatitis C" o "VHC" se usa para describir el virus de la hepatitis que es el agente causal de hepatitis no A y no B. El virus de la hepatitis C provoca una inflamación del hígado. El VHC infección causa hepatitis C. La hepatitis C en el estadio agudo es, en general, más leve que la hepatitis B, pero una mayor proporción de dichas infecciones se cronifican. El VHC es una causa principal de hepatitis aguda y 5 hepatopatía crónica, que incluye cirrosis y cáncer de hígado. El VHC es uno de los virus (A, B, C, D y E), que constituyen en conjunto la inmensa mayoría de casos de hepatitis vírica. Es un virus de ARN con envoltura de la familia Flaviviridae que parece tener un estrecho rango de hospedadores. Una característica importante del virus es la relativa mutabilidad de su genoma, que a su vez está relacionado probablemente con la elevada propensión (80%) de inducir infección crónica. El VHC se agrupa en varios genotipos distintos que pueden ser importantes en la

10 determinación de la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. En un caso, la presente descripción proporciona un procedimiento de dosis variables múltiples para el tratamiento del VHC.

2. Hepatitis autoinmunitaria (HAI)

15 [0223] El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la fisiopatología de la hepatitis autoinmunitaria (véase Cookson y col. (1999) Hepatology 30:851; Jazrawi y col. (2003) Liver Transpl. 9:377). Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, "hepatitis autoinmunitaria" se refiere a un trastorno hepático caracterizado por inflamación del hígado causada por células inmunitarias dañinas que confunden las células hepáticas normales con un tejido extraño o un patógeno (agente causante de enfermedad). La hepatitis autoinmunitaria es responsable a

20 menudo de una destrucción progresiva del parénquima hepático con una alta mortalidad si no se trata (Johnson y col. (1993) Hepatology, 18:998). Una de las características de la hepatitis autoinmunitaria es la presencia de autoanticuerpos circulantes en casi el 90% del suero de los pacientes. Dichos anticuerpos pueden usarse para identificar sujetos que tienen hepatitis autoinmunitaria.

25 [0224] Las diferencias clínicas y serológicas entre los pacientes han llevado a clasificar la HAI en dos tipos. El tipo 1 se caracteriza por la presencia de anticuerpos antimúsculo liso (SMA) y/o antinucleares (ANA) en el suero de los pacientes, mientras que el suero de los pacientes del tipo II muestra anticuerpos microsómicos de riñón antihepáticos 1 (LKM1) (Homberg y col. (1987) Hepatology, 7:1333; Maggiore y col. (1993) J. Pediatr. Gastroenterol Nutr. 17:376). Un marcador serológico, los anticuerpos de citosol antihepático tipo I (LC1), se ha identificado en el

30 30% de los pacientes con una HAI de tipo II. Además, se ha demostrado que LC1 es el único marcador serológico en el 10% de los pacientes sometidos a ensayo (Martini y col. (1988) Hepatology, 8:1662). En un caso, el procedimiento de dosis variables múltiples de la presente descripción se usa para tratar la HAI.

3. Enfermedad de hígado graso

35 [0225] El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la fisiopatología de la enfermedad de hígado graso (véase Valenti y col. (2002) Gastroenterology 122:274; Li y col. (2003) Hepatology 37:343). La enfermedad de hígado graso se refiere a una enfermedad en la que se acumula grasa (hepatocitos) en exceso en el hígado. Según se cree la enfermedad de hígado graso está causada por la sobrenutrición, la hiperingestión de alcohol, la diabetes y

40 los efectos secundarios debidos a la administración de fármacos. La enfermedad de hígado graso puede causar enfermedades graves tales como hepatitis crónica y cirrosis hepática. En pacientes con enfermedad de hígado graso, los lípidos, en particular la grasa neutra, se acumulan en los hepatocitos hasta el punto de que la cantidad supera el intervalo permisible fisiológicamente. Desde un punto de vista bioquímico, un patrón para valorar el hígado graso es que el peso de la grasa neutra sea aproximadamente el 10% (100 mg/g de peso en húmedo) o más del

45 peso en húmedo del tejido hepático. En un caso, el procedimiento de dosis variables múltiples de la presente descripción se usa para tratar la enfermedad de hígado graso.

4. Virus de la hepatitis B (VHB)

50 [0226] El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la fisiopatología del virus de la hepatitis B (véase Kasahara y col. (2003) J Virol. 77:2469; Wang (2003) World J Gastroenterol. 9:641; Biermer y col. (2003) J Virol. 77:4033). El término "virus de la hepatitis B" (VHB) se usa para describir el virus (virus de la hepatitis sérica) que produce hepatitis vírica de tipo B en los seres humanos. Se trata de una enfermedad vírica con un largo periodo de incubación (aproximadamente de 50 a 160 días) a diferencia del virus de la hepatitis A (virus de la hepatitis

55 infecciosa) que tiene un periodo de incubación corto. El virus de la hepatitis B se transmite normalmente por la inyección de sangre o derivados sanguíneos infectados o simplemente por el uso de agujas, bisturíes u otros instrumentos contaminados. En sentido clínico y patológico, la enfermedad es similar a la hepatitis vírica de tipo A; sin embargo, no existe inmunidad protectora cruzada. El antígeno vírico (HBAg) está presente en el suero después de la infección.

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N. Trastornos cutáneos y ungueales

[0233] El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la fisiopatología de los trastornos cutáneos y ungueales. En un caso, el procedimiento de dosis variables múltiples de la presente descripción que comprende la 5 administración de una dosis de inducción de un anticuerpo de TNFα seguido por una dosis de tratamiento posterior, puede usarse para tratar trastornos cutáneos y ungueales. El término "trastorno cutáneo" o "enfermedad cutánea" tal como se usa indistintamente en la presente memoria descriptiva, se refiere a anomalías, distintas de heridas con lesión, de la piel que han inducido un estado de inflamación. En un caso, el trastorno cutáneo de la presente descripción es un trastorno cutáneo inflamatorio, en el que la piel se caracteriza por dilatación capilar, infiltración 10 leucocitaria, rubefacción, calor y/o dolor. Los ejemplos de trastornos cutáneos incluyen, pero no se limitan a, psoriasis, pénfigo vulgar, esclerodermia, dermatitis atópica, sarcoidosis, eritema nudoso, hidradenitis supurativa, liquen plano, síndrome de Sweet y vitíligo. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "trastorno cutáneo y ungueal en el que la actividad de TNFα es perjudicial" pretende incluir trastornos cutáneos y/o ungueales y otros trastornos en los que se ha demostrado o se sospecha que la presencia de TNFα en un sujeto que sufre el 15 trastorno es responsable de la fisiopatología del trastorno o un factor que contribuye a un empeoramiento del trastorno, por ejemplo, psoriasis. En consecuencia, los trastornos cutáneos y ungueales en los que la actividad de TNFα es perjudicial son trastornos en los que se espera que la inhibición de la actividad de TNFα alivie los síntomas y/o la progresión del trastorno. El uso de los anticuerpos, partes de anticuerpos y otros inhibidores de TNFα de la presente descripción en el tratamiento de trastornos cutáneos y ungueales específicos se expone en detalle a

20 continuación. En algunos casos, el procedimiento terapéutico de la presente descripción se realiza en combinación con otro agente terapéutico, tal como se describe a continuación en la Sección IV. En un caso, el procedimiento de dosis variables múltiples de la presente descripción que comprende la administración de un anticuerpo de TNFα en combinación con otro agente terapéutico se usa para el tratamiento de psoriasis y el tratamiento de psoriasis asociada con artritis.

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1. Psoriasis

[0234] El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la fisiopatología de la psoriasis (Takematsu y col. (1989) Arch Dermatol Res. 281:398; Victor y Gottlieb (2002) J Drugs Dermatol. 1:264). El término "psoriasis" tal

30 como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a trastornos cutáneos asociados con hiperplasia epidérmica. Los ejemplos de psoriasis incluyen, pero no se limitan a, psoriasis en placas crónica, psoriasis en gotas, psoriasis invertida, psoriasis pustulosa, psoriasis vulgar y psoriasis eritrodérmica. La psoriasis también puede asociarse con otros trastornos inflamatorios, que incluyen enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y artritis reumatoide (AR).

35 [0235] La psoriasis se describe como una inflamación de la piel (irritación y rubefacción) caracterizada por frecuentes episodios de rubefacción, prurito y descamación seca, espesa y plateada en la piel. En particular, se forman lesiones que implican alteraciones primarias y secundarias en la proliferación epidérmica, respuestas inflamatorias de la piel y una expresión de moléculas reguladoras tales como linfocinas y factores inflamatorios. La

40 piel psoriásica se caracteriza morfológicamente por un aumento del recambio de las células epidérmicas, engrosamiento de la epidermis, queratinización anómala, infiltrados celulares inflamatorios en la epidermis e infiltración de linfocitos y leucocitos polimorfonucleares en la capa de la epidermis lo que produce un aumento en el ciclo de las células basales. A menudo la psoriasis afecta a las uñas, que frecuentemente muestran depresiones, separación de la uña, engrosamiento y decoloración. A menudo la psoriasis se asocia con otros trastornos

45 inflamatorios, por ejemplo artritis, que incluye artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y enfermedad de Crohn. Aproximadamente una tercera parte de los de sujetos con psoriasis tiene también artritis psoriásica (APs) que, tal como se describe anteriormente, provoca rigidez, tumefacción de las articulaciones, dolor y reducción del ámbito de movimiento (Greaves y col. (1995) N. Eng. J. Med. 332:581).

50 [0236] Las evidencias de psoriasis se observan más comúnmente en el tronco, los codos, las rodillas, el cuero cabelludo, los pliegues cutáneos o las uñas de los dedos de las manos, pero pueden afectar a cualquiera o a la totalidad de las partes de la piel. Normalmente, se tarda aproximadamente un mes para que las nuevas células cutáneas avancen desde las capas inferiores a la superficie. En la psoriasis, este proceso sólo tarda unos días, con lo que se acumulan células muertas de la piel y se forman escamas gruesas. Los síntomas de psoriasis incluyen:

55 manchas cutáneas, que están secas o enrojecidas, cubiertas por una descamación plateada, zonas de piel levantada, acompañadas por bordes enrojecidos, que pueden agrietarse y causar dolor, y que normalmente están situados en los codos, las rodillas, el tronco, el cuero cabelludo y las manos; lesiones cutáneas, que incluyen pústulas, agrietamiento de la piel y rubefacción cutánea; dolor y molestias en las articulaciones que pueden asociarse con la artritis, por ejemplo, artritis psoriásica.

[0237] El tratamiento de la psoriasis incluye a menudo incluye corticoesteroides tópicos, análogos de la vitamina D y retinoides tópicos u orales, o combinaciones de los mismos. En un caso, el inhibidor de TNFα de la presente descripción se administra en combinación con o en presencia de uno de estos tratamientos comunes. Los

5 agentes terapéuticos adicionales que también pueden combinarse con el inhibidor de TNFα de la presente descripción para el tratamiento de psoriasis se describen en más detalle en la Sección IV.

[0238] El diagnóstico de psoriasis se basa normalmente en el aspecto de la piel. Además puede ser necesaria una biopsia cutánea, o raspado y cultivo de zonas de la piel para descartar otros trastornos cutáneos.

10 Pueden usarse rayos X para verificar una artritis psoriásica si el dolor de las articulaciones está presente y es persistente.

[0239] Las mejorías en la psoriasis en un sujeto pueden vigilarse mediante la puntuación del Índice de Gravedad y Área Psoriásica Score (IGAP) en el sujeto. El procedimiento para determinar el IGAP se ha descrito en 15 Fredriksson y Pettersson (1978) Dermatologica 157:238 y Marks y col. (1989) Arch Dermatol 125:235. Brevemente, el índice se basa en la evaluación de cuatro puntos anatómicos, que incluyen la cabeza, las extremidades superiores, el tronco y las extremidades inferiores, para determinar el eritema, la induración y la descamación usando una escala de 5 puntos (0 = ausencia de síntomas; 1 = leve; 2 = moderado; 3 = acusado; 4 = muy acusado). Basándose en la extensión de las lesiones en un punto anatómico dado, al área afectada se le asigna un valor

20 numérico (0 = 0; 1 = < 10%; 2 = 10-29%; 3 = 30-49%; 4 = 50-69%; 5 = 70=89%; 6 = 90-100%). A continuación se calcula la puntuación del IGAP, en la que el posible intervalo de puntuación de IGAP es de 0,0 a 72,0 donde la máxima puntuación representa eritrodermia completa del grado de mayor gravedad.

[0240] En un caso de la presente descripción, se usa un inhibidor de TNFα en el tratamiento de dosis

25 variables múltiples para psoriasis, lo que incluye psoriasis en placas crónica, psoriasis en gotas, psoriasis invertida, psoriasis pustulosa, pénfigo vulgar, psoriasis eritrodérmica, psoriasis asociada con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y psoriasis asociada con artritis reumatoide (AR). En otro caso, se usa un inhibidor de TNFα, tal como D2E7, en un régimen de dosis variables múltiples para tratar a sujetos que tienen psoriasis en combinación con APs. Los tipos específicos de psoriasis incluidos en el procedimiento terapéuticos de la presente descripción se describen en

30 detalle a continuación:

a. Psoriasis en placas crónica

[0241] El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la fisiopatología de la psoriasis en placas crónica

35 (Asadullah y col. (1999) Br J Dermatol, 141:94). La psoriasis en placas crónica (referida también como psoriasis vulgar) es la forma más común de psoriasis. La psoriasis en placas crónica se caracteriza por zonas de la piel enrojecidas y elevadas, desde el tamaño de una moneda a mucho mayor. En la psoriasis en placas crónica, las placas puede ser únicas o múltiples, pueden variar de tamaño desde unos milímetros a varios centímetros. Las placas son normalmente rojas con una superficie escamosa, y reflejan la luz cuando se raspan suavemente, para

40 crear un efecto "plateado". Las lesiones (que a menudo son simétricas) de la psoriasis en placas crónica aparecen en todo el cuerpo, aunque con predilección para las superficies extensoras, que incluyen las rodillas, los codos, las regiones lumbosacras, el cuero cabelludo y las uñas. En ocasiones la psoriasis en placas crónica puede aparecer en el pene, la vulva y las flexuras, aunque normalmente sin descamación. El diagnóstico de pacientes con psoriasis en placas crónica se basa normalmente en las características clínicas descritas anteriormente. En particular, la

45 distribución, el color y la descamación plateada típica de la lesión en la psoriasis en placas crónica son características de la psoriasis en placas crónica.

b. Psoriasis en gotas

50 [0242] La psoriasis en gotas se refiere a una forma de psoriasis con placas de descamación en forma característica de gotas de agua. Los brotes de la psoriasis en gotas suelen darse en general después de una infección, muy especialmente una infección de garganta estreptocócica. El diagnóstico de la psoriasis en gotas se basa normalmente en el aspecto de la piel, y en el hecho de que a menudo existen antecedentes de dolor de garganta reciente.

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c. Psoriasis invertida.

[0243] La psoriasis invertida es una forma de psoriasis en la que el paciente presenta zonas lisas, normalmente húmedas, de piel que están enrojecidas e inflamadas, a diferencia de la descamación asociada con la

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[0251] En algunos casos, el eritema nudoso puede asociarse con infecciones que incluyen, estreptococos, coccidioidomicosis, tuberculosis, hepatitis B, sífilis, enfermedad por arañazo de gato, tularemia, Yersinia, leptospirosis psitacosis, histoplasmosis, mononucleosis (VEB). En otros casos, eritema nudoso puede asociarse con sensibilidad a ciertos medicamentos que incluyen anticonceptivos orales, penicilina, sulfonamidas, sulfonas,

5 barbitúricos, hidantoína, fenacetina, salicilatos, yoduros y progestina. El eritema nudoso se asocia a menudo con otros trastornos que incluyen leucemia, sarcoidosis, fiebre reumática y colitis ulcerosa.

[0252] Los síntomas de eritema nudoso se presentan normalmente en las espinillas, aunque las lesiones también pueden aparecer en otras zonas del cuerpo, que incluyen las nalgas, las pantorrillas, los tobillos, los muslos

10 y las extremidades superiores. Otros síntomas en sujetos con eritema nudoso pueden incluir fiebre y malestar.

6. Hidradenitis supurativa

[0253] La hidradenitis supurativa se refiere a un trastorno cutáneo en el que se desarrollan lesiones o bultos

15 inflamados, tumefactos y dolorosos en las ingles y en ocasiones bajo los brazos y debajo de las mamas. La hidradenitis supurativa aparece cuando se bloquea la producción de las glándulas apocrinas por la sudoración o cuando no son capaces de drenar normalmente debido al desarrollo glandular incompleto. Las secreciones atrapadas en las glándulas fuerzan la sudoración y proliferan las bacterias en el tejido circundante, que provoca induración, inflamación e infección subcutánea. La hidradenitis supurativa se confina a aquellas zonas del cuerpo

20 que contienen glándulas apocrinas. Estas áreas son las axilas, la areola del pezón, las ingles, el perineo y las regiones circunanal y periumbilical.

7. Liquen plano

25 [0254] El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la fisiopatología del liquen plano (Sklavounou y col. (2000) J Oral Pathol Med. 29:370). El liquen plano se refiere a un trastorno de la piel y las membranas mucosas que produce inflamación, prurito y lesiones cutáneas distintivas. El liquen plano puede asociarse con la hepatitis C o con ciertos medicamentos.

30 8. Síndrome de Sweet

[0255] Las citocinas inflamatorias, que incluyen el factor de necrosis tumoral, se han relacionado con la fisiopatología del síndrome de Sweet (Reuss-Borst y col. (1993) Br J Haematol. 84:356). El síndrome de Sweet, que fue descrito por R.D. Sweet en 1964, se caracteriza por la aparición súbita de fiebre, leucocitosis y erupción cutánea. 35 La erupción consiste en pápulas y placas sensibles, eritematosas y bien demarcadas que muestran infiltrados neutrófilos densos microscópicamente. Las lesiones pueden aparecer en cualquier lugar, aunque principalmente en la parte superior del cuerpo incluida la cara. Las lesiones individuales se describen a menudo como seudovesiculares o seudopustulosas, aunque pueden ser claramente pustulosas, bullosas o ulcerativas. Se ha referido también con frecuencia afectación oral y ocular (conjuntivitis o epiescleritis) en pacientes con síndrome de

40 Sweet. La leucemia tiene se ha asociado también con el síndrome de Sweet.

9. Vitíligo

[0256] El vitíligo se refiere a un trastorno cutáneo en el que existe pérdida de pigmento de las áreas de piel

45 que produce la aparición de manchas blancas irregulares con textura normal de la piel. Las lesiones características del vitíligo aparecen como zonas planas despigmentadas. Los bordes de las lesiones están claramente definidos pero son irregulares. Frecuentemente las zonas afectadas en sujetos con vitíligo incluyen la cara, los codos y las rodillas, las manos y los pies y los genitales.

50 10. Esclerodermia

[0257] El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la fisiopatología de esclerodermia (Tutuncu y col. (2002) Clin Exp Rheumatol. 20(6 Suppl 28):S146; Mackiewicz y col. (2003) Clin Exp Rheumatol. 21:41; Murota y col. (2003) Arthritis Rheum. 48:1117). La esclerodermia se refiere a una enfermedad difusa del tejido conjuntivo

55 caracterizada por cambios en la piel, los vasos sanguíneos, los músculos esqueléticos y los órganos internos. La esclerodermia se refiere también como síndrome CREST o esclerosis sistémica progresiva, y normalmente afecta a personas de edades comprendidas entre 30 y 50 años. Las mujeres resultan afectadas más a menudo que los hombres.

[0258] La causa de esclerodermia se desconoce. La enfermedad puede producir síntomas locales o sistémicos. El curso y la gravedad de la enfermedad varía ampliamente en las personas afectadas. El exceso de depósitos de colágeno en la piel y otros órganos produce los síntomas. También se producen daños en los pequeños vasos sanguíneos en la piel y los órganos afectados. En la piel pueden producirse úlceras, calcificación y

5 cambios en la pigmentación. Las características sistémicas pueden incluir fibrosis y degeneración del corazón, los pulmones, los riñones y el aparato digestivo.

[0259] Los pacientes que sufren esclerodermia muestran ciertas características clínicas, que incluyen, blanqueamiento, tonalidad azul o rubefacción de los dedos de las manos y los pies en respuesta al calor y al frío 10 (fenómeno de Raynaud), dolor, rigidez y tumefacción de los dedos de las manos y las articulaciones, engrosamiento de la piel y manos y antebrazos brillantes, reflujo esofágico o acedía, dificultad en la deglución y disnea. Otros síntomas clínicos usados para diagnosticar la esclerodermia incluyen una velocidad de sedimentación eritrocítica (VSE) elevada, un factor reumatoide (FR) elevado, una prueba positiva de anticuerpos antinucleares, un análisis de orina que muestra proteína y sangre microscópica, una radiografía de tórax que puede mostrar fibrosis y estudios de

15 la función pulmonar que muestran enfermedad pulmonar restrictiva.

11. Trastornos ungueales

[0260] Los trastornos ungueales incluyen cualquier anomalía de las uñas. El término "trastorno ungueal" o

20 "enfermedad ungueal" tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a dolencias en las que las uñas de los dedos de las manos o de los pies muestran anomalías en el color, la forma, la textura o el grosor. Los trastornos ungueales específicos incluyen, pero no se limitan a, fóveas, coiloniquia, líneas de Beau, uñas en cuchara, onicólisis, uñas amarillas, terigión (observado en liquen plano) y leuconiquia. Las fóveas se caracterizan por la presencia de pequeñas depresiones de la superficie ungueal. Los bordes o elevaciones lineales pueden

25 desarrollarse a lo largo de la uña en la dirección "longitudinal" o "transversal". Las líneas de Beau son depresiones lineales que aparecen en dirección "cruzada" (transversal) en las uñas de las manos. La leuconiquia describe puntos

o rayas blancos en las uñas. La coiloniquia es una forma anómala de las uñas en la que la uña tiene bordes elevados y es fina y cóncava. La coiloniquia se asocia a menudo con deficiencia de hierro.

30 [0261] Los trastornos ungueales que pueden tratarse con el anticuerpo de TNFα de la presente descripción también incluyen uñas psoriásicas. Las uñas psoriásicas incluyen cambios en las uñas que son atribuibles a psoriasis. En algunos casos la psoriasis puede aparecer sólo en las uñas y en ninguna otra parte del cuerpo. Los cambios psoriásicos en las uñas pueden ser de leves a graves, y reflejan en general la magnitud de la afectación psoriásica de la placa ungueal, la matriz ungueal, es decir, el tejido a partir del cual crece la uña, el lecho ungueal,

35 es decir, el tejido situado bajo la uña, y la piel en la base de la uña. Los daños en el lecho ungueal por el tipo de psoriasis pustulosa puede provocar la pérdida de la uña. Los cambios ungueales en la psoriasis se encuadran en general en categorías que pueden aparecer en solitario o conjuntamente. En una categoría de uñas psoriásicas, la placa ungueal aparece muy hundida, probablemente debido a defectos en el crecimiento de la uña causados por la psoriasis. En otra categoría, la uña tiene una decoloración amarilla o rosa amarillenta, probablemente debido a la

40 afectación psoriásica del lecho ungueal. Un tercer subtipo de uñas psoriásicas se caracteriza por zonas blancas que aparecen bajo la placa ungueal. Las zonas blancas son en realidad burbujas de aire que forman puntos en los que la placa ungueal se desprende del lecho ungueal. También puede haber piel enrojecida en torno a la uña. Una cuarta categoría se evidencia por el desmenuzamiento de la placa ungueal en zonas amarillentas, es decir, onicodistrofia, probablemente debido a la afectación psoriásica de la matriz ungueal. Una quinta categoría se caracteriza por la

45 pérdida de la uña en su totalidad debido a la afectación psoriásica de la matriz ungueal y el lecho ungueal.

[0262] El procedimiento de dosis variables múltiples de tratamiento de la presente descripción también puede usarse para tratar los trastornos ungueales asociados a menudo con el liquen plano. Las uñas en sujetos con liquen plano muestran a menudo un adelgazamiento y dureza superficial de la placa ungueal con bordes longitudinales o

50 terigión.

[0263] El procedimiento de dosis variables múltiples de tratamiento de la presente descripción puede usarse para tratar trastornos ungueales, como los descritos en la presente memoria descriptiva. A menudo los trastornos ungueales se asocian con trastornos cutáneos. En un caso, la presente descripción incluye un procedimiento de

55 dosis variables múltiples de tratamiento para trastornos ungueales usando un anticuerpo de TNFα. En otro caso, el trastorno ungueal se asocia con otro trastorno, que incluye un trastorno cutáneo tal como psoriasis. En otro caso, el trastorno asociado con un trastorno ungueal es artritis, que incluye artritis psoriásica.

12. Otros trastornos cutáneos y ungueales

[0264] El procedimiento de dosis variables múltiples de tratamiento de la presente descripción puede usarse para tratar otros trastornos cutáneos y ungueales, tales como dermatitis actínica crónica, penfigoide ampolloso y alopecia areata. La dermatitis actínica crónica (DAC) se refiere también como dermatitis por 5 fotosensibilidad/síndrome reticuloide actínico (DF/RA). La DAC es una dolencia en la que la piel se infla, especialmente en áreas que han estado expuestas a luz solar o luz artificial. Comúnmente, los pacientes con DAC tienen alergias a determinadas sustancias que entran en contacto con su piel, en particular diversas flores, maderas, perfumes, cremas solares y compuestos de caucho. El penfigoide ampolloso se refiere a un trastorno cutáneo caracterizado por la formación de grandes ampollas en el tronco y las extremidades. La alopecia areata se refiere a

10 pérdida de cabello caracterizada por zonas redondas de completa calvicie en el cuero cabelludo o la barba.

O. Vasculitis

[0265] El TNFα se ha relacionado con la fisiopatología de a variedad de vasculitis (véase, por ejemplo,

15 Deguchi y col. (1989) Lancet. 2:745). En un caso, la presente descripción proporciona un procedimiento de dosis variables múltiples para inhibir la actividad de TNFα en un sujeto que sufre una vasculitis en la que la actividad de TNFα es perjudicial.

[0266] El término "vasculitis" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo de

20 trastornos que se caracterizan por la inflamación de los vasos sanguíneos. Los vasos sanguíneos de todos los tamaños pueden verse afectados, desde el mayor vaso del cuerpo (la aorta) a los vasos sanguíneos más pequeños de la piel (capilares). El tamaño del vaso sanguíneo afectado varía según el tipo específico de vasculitis. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "una vasculitis en la que la actividad de TNFα es perjudicial" pretende incluir vasculitis en la que se ha demostrado o se sospecha que la presencia de TNFα en un sujeto que

25 sufre el trastorno es responsable de la fisiopatología del trastorno o un factor que contribuye a un empeoramiento del trastorno. Dichos trastornos pueden evidenciarse, por ejemplo, por un aumento en la concentración de TNFα en un fluido biológico de un sujeto que sufre el trastorno (por ejemplo, un aumento en la concentración de TNFα en suero, plasma, líquido sinovial, etc., del sujeto), que puede detectarse, por ejemplo, usando un anticuerpo anti-TNFα tal como se describe anteriormente.

30 [0267] Existen numerosos ejemplos de vasculitis en los que la actividad de TNFα es perjudicial, que incluyen la enfermedad de Behcet. El uso de los anticuerpos, partes de anticuerpos y otros inhibidores de TNFα para el tratamiento de dosis variables múltiples de la presente descripción de vasculitis específica se expone en detalle a continuación. En algunos casos, el anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFα de la presente

35 descripción se administra al sujeto en combinación con otro agente terapéutico, tal como se describe a continuación

[0268] El régimen de dosis variables múltiples de la presente descripción puede usarse para tratar una vasculitis en la que la actividad de TNFα es perjudicial, en el que se espera que la inhibición de la actividad de TNFα alivie los síntomas y/o la progresión de la vasculitis o prevenga la vasculitis. Los sujetos que sufren o están en riesgo

40 de desarrollar vasculitis pueden identificarse a través de síntomas clínicos y pruebas. Por ejemplo, los sujetos con vasculitis desarrollan a menudo anticuerpos para ciertas proteínas en el citoplasma de neutrófilos, anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA). Así, en algunos casos, la vasculitis puede evidenciarse mediante pruebas (por ejemplo, ELISA), que miden la presencia de ANCA.

45 [0269] La vasculitis y sus consecuencias puede ser la única manifestación de enfermedad o puede ser un componente secundario de otra enfermedad primaria. La vasculitis puede confinarse a un único órgano o puede afectar simultáneamente a varios órganos, y dependiendo del síndrome, las arterias y las venas de todos los tamaños pueden verse afectadas. La vasculitis puede afectar a cualquier órgano del cuerpo.

50 [0270] En la vasculitis, la luz del vaso normalmente está comprometida, lo que se asocia con isquemia de los tejidos irrigados por el vaso afectado. El amplio rango de trastornos que pueden derivarse de este proceso se debe al hecho de que puede verse afectado cualquier tipo, tamaño y localización del vaso (por ejemplo, arteria, vena, arteriola, vénula, capilar). Las vasculitis se clasifican en general según el tamaño de los vasos afectados, tal como se describe más adelante. Debe observarse que algunas vasculitis de los vasos pequeños y grandes pueden implicar a

55 arterias de tamaño medio; pero las vasculitis de los vasos grandes y medios no afectan a los vasos menores que las arterias. La enfermedad de los grandes vasos incluye, pero no se limita a, arteritis de células gigantes, también conocida como arteritis temporal o arteritis craneal, polimialgia reumática y enfermedad o arteritis de Takayasu, que se conoce también como síndrome del cayado aórtico, arteritis femenina juvenil y enfermedad sin pulso. La enfermedad de los vasos medios incluye, pero no se limita a, poliarteritis nudosa clásica y enfermedad de Kawasaki,

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poliarteritis infantil. Los sujetos afectados por enfermedad de Kawasaki desarrollan vasculitis que afecta a menudo a las arterias coronarias lo que puede conducir a miocarditis y pericarditis. A menudo, cuando la inflamación aguda disminuye, las arterias coronarias pueden desarrollar aneurisma y trombosis y conducir a infarto de miocardio.

5 [0284] La enfermedad de Kawasaki es una vasculitis sistémica febril asociada con edema en las palmas de las manos y las plantas de los pies, con aumento de tamaño de los ganglios linfáticos cervicales, labios agrietados y "lengua de fresa”. Aunque la respuesta inflamatoria se produce en vasos de todo el cuerpo, la localización más común del daño en los órganos finales es en las arterias coronarias. La enfermedad de Kawasaki afecta predominantemente a niños de menos de 5 años. La incidencia más elevada se produce en Japón, aunque cada vez

10 es más reconocida en Occidente y hoy es la causa principal de cardiopatía adquirida en niños estadounidenses. La complicación más grave de la enfermedad de Kawasaki es la arteritis coronaria y la formación de aneurismas que aparece en la tercera parte de los pacientes no tratados.

3. Enfermedad de los pequeños vasos

15 [0285] En un caso, el anticuerpo de TNFα de la presente descripción se usa para tratar a sujetos que presentan vasculitis de los pequeños vasos. El término "pequeño o pequeños vasos" se usa para referirse a las arteriolas, las vénulas y los capilares. Las arteriolas son arterias que contienen sólo 1 ó 2 capas de células de músculo liso y son terminales y continuas con la red capilar. Las vénulas transportan sangre desde la red capilar a

20 las venas y los capilares conectan las arteriolas y las vénulas. A continuación se describen ejemplos de vasculitis de los pequeños vasos.

a. Enfermedad de Behcet

25 [0286] El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la fisiopatología de la enfermedad de Behcet (Sfikakis (2002) Ann. Rheum. Dis. 61:ii51-3; Dogan y Farah (2002) Oftalmologia. 52:23). La enfermedad de Behcet es un trastorno crónico que comporta inflamación de los vasos sanguíneos de todo el cuerpo. La enfermedad de Behcet también puede causar varios tipos de lesiones cutáneas, artritis, inflamación intestinal y meningitis (inflamación de las membranas del encéfalo y la médula espinal). Como consecuencia de la enfermedad de Behcet,

30 el sujeto con el trastorno puede tener inflamación en los tejidos y órganos de todo el cuerpo, lo que incluye el tubo digestivo, el sistema nervioso central, el sistema vascular, los pulmones y los riñones. La enfermedad de Behcet es tres veces más común en hombres que en mujeres y es más común en el Mediterráneo oriental y en Japón.

[0287] Los sujetos que tienen enfermedad de Behcet pueden mostrar síntomas clínicos que incluyen úlceras

35 orales recurrentes (semejantes a úlceras gangrenosas), úlceras genitales recurrentes e inflamación ocular. Los niveles séricos de TNFα, IL-8, IL-1, IL-6 INF- e IL-12 son elevados en los pacientes de Behcet, y se ha demostrado que la producción de estos factores es elevada en los monocitos de pacientes de Behcet (véase, por ejemplo, Inflammatory Disease of Blood Vessels (2001) Marcel Dekker, Inc., eds. G.S. Hoffman y C.M. Weyand, p. 473).

40 b. Granulomatosis de Wegener

[0288] El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la fisiopatología de granulomatosis de Wegener (Marquez y col. (2003) Curr. Rheumatol. Rep. 5:128; Harman y Margo (1998) Surv. Ophthalmol. 42:458). La granulomatosis de Wegener se refiere a una vasculitis que provoca inflamación de los vasos sanguíneos en el tracto 45 respiratorio superior (nariz, senos, oídos), los pulmones y los riñones. La granulomatosis de Wegener se refiere también como granulomatosis de la línea media. La granulomatosis de Wegener incluye una inflamación granulomatosa que afecta al tracto respiratorio, y la vasculitis necrosante que afecta a los vasos de tamaño medio. Los sujetos que presentan granulomatosis de Wegener también tienen a menudo artritis (inflamación de las articulaciones). También puede estar presente glomerulonefritis en los sujetos afectados, aunque puede estar

50 afectado prácticamente cualquier órgano.

[0289] Los pacientes afectados por granulomatosis de Wegener muestran normalmente síntomas clínicos que comprenden sinusitis o epistaxis recurrente, úlceras mucosas, otitis media, tos, hemoptisis y disnea. Los primeros síntomas de granulomatosis de Wegener incluyen frecuentemente síntomas del tracto respiratorio superior,

55 dolores articulares, debilidad y cansancio.

c. Síndrome de Churg-Strauss

[0290] El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la fisiopatología de síndrome de Churg-Strauss

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50:573; Halme (1989) Am J Obstet Gynecol 161:1718; Mori y col. (1991) Am J Reprod Immunol 26:62; Taketani y col. (1992) Am J Obstet Gynecol 167:265; Overton y col. (1996) Hum Reprod 1996; 11:380). En un caso, el anticuerpo de TNFα de la presente descripción se usa para tratar la endometriosis. El término "endometriosis" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a una dolencia en la que el tejido que normalmente

5 reviste el útero (endometrio) crece en otras zonas del cuerpo, causando dolor, sangrado irregular y frecuentemente infertilidad.

3. Prostatitis

10 [0298] El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la fisiopatología de la prostatitis, ya que los hombres con prostatitis crónica y dolor pélvico crónico tienen niveles significativamente más elevados de TNF e IL-1 en el semen en comparación con los controles (Alexander y col. (1998) Urology 52:744; Nadler y col. (2000) J Urol 164:214; Orhan y col. (2001) Int J Urol 8:495). Además, en un modelo de prostatitis en ratas los niveles de TNF también estaban aumentados en comparación con los controles (Asakawa y col. (2001) Hinyokika Kiyo 47:459;

15 Harris y col. (2000) Prostate 44:25). En un caso, el anticuerpo de TNFα de la presente descripción se usa para tratar la prostatitis.

[0299] El término "prostatitis" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a una inflamación de la próstata. La prostatitis se refiere también como síndrome de dolor pélvico. La prostatitis se manifiesta en

20 diversas formas, que incluyen prostatitis no bacteriana, prostatitis aguda, prostatitis bacteriana y prostatitis aguda. La prostatitis aguda se refiere a una inflamación de la próstata que se desarrolla de forma súbita. La prostatitis aguda está causada normalmente por una infección bacteriana de la próstata. La prostatitis crónica es una inflamación de la próstata que se desarrolla gradualmente, persiste durante un periodo prolongado y normalmente tiene síntomas sutiles. La prostatitis crónica es causada también normalmente por una infección bacteriana.

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4. Neovascularización coroidea

[0300] El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la fisiopatología de la neovascularización coroidea. Por ejemplo, en membranas neovasculares coroideas extirpadas quirúrgicamente, los vasos neovasculares se 30 tiñeron de positivo para TNF y para IL-1 (Oh H y col. (1999) Invest Ophthalmol Vis Sci 40:1891). En un caso, el anticuerpo de TNFα de la presente descripción se usa para tratar la neovascularización coroidea. El término "neovascularización coroidea" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere al crecimiento de nuevos vasos sanguíneos que se originan en la coroides a través de una rotura en la membrana de Bruch en el epitelio del pigmento subretiniano (EP sub-R) o espacio subretiniano. La neovascularización coroidea (NVC) es una

35 causa importante de pérdida visual en pacientes con la dolencia.

5. Ciática

[0301] El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la fisiopatología de la ciática (Ozaktay et al. (2002)

40 Eur Spine J. 11:467; Brisby y col. (2002) Eur Spine J. 11:62). En un caso, el anticuerpo de TNFα de la presente descripción se usa para tratar la ciática. El término "ciática" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a una dolencia que implica un deterioro del movimiento y/o la sensibilidad en la pierna, causado por daños en el nervio ciático. La ciática se refiere también comúnmente como neuropatía del nervio ciático y disfunción del nervio ciático. La ciática es una forma de neuropatía periférica. Aparece cuando existe un daño en el nervio ciático,

45 localizado en la parte posterior de la pierna. El nervio ciático controla los músculos de la parte posterior de la rodilla y la parte inferior de la pierna y proporciona sensibilidad a la parte posterior del muslo, parte de la pierna inferior y la planta del pie. La ciática puede ser indicativa de otro trastorno, que incluye una hernia de disco lumbar, estenosis raquídea, enfermedad discal degenerativa, espondilolistesis ístmica y síndrome piniforme.

50 6. Síndrome de Sjogren

[0302] El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la fisiopatología del síndrome de Sjogren (Koski y col. (2001) Clin Exp Rheumatol. 19:131). En un caso, el anticuerpo de TNFα de la presente descripción se usa para tratar el síndrome de Sjogren. El término "síndrome de Sjogren" tal como se usa en la presente memoria descriptiva 55 se refiere a un trastorno inflamatorio sistémico caracterizado por sequedad de boca, disminución del lagrimeo y otras membranas mucosas secas, y a menudo se asocia con trastornos reumáticos autoinmunitarios, tales como artritis reumatoide. La sequedad de los ojos y la boca es el síntoma más común de este síndrome. Los síntomas pueden aparecer en solitario, o con síntomas asociados con artritis reumatoide u otras enfermedades del tejido conjuntivo. Puede existir un aumento de tamaño asociado de las glándulas salivares. Otros órganos pueden resultar afectados.

imagen26

de anticuerpo, de la presente descripción, incluyen trastornos óseos inflamatorios, enfermedad por reabsorción ósea, alteraciones de la coagulación, quemaduras, lesión por reperfusión, formación de queloide, formación de tejido cicatricial, pirexia, enfermedad periodontal, obesidad, toxicidad por radiación, caquexia relacionada con la edad, enfermedad de Alzheimer, edema cerebral, lesión cerebral inflamatoria, cáncer, síndrome de fatiga crónica, 5 dermatomiositis, reacciones farmacológicas, tales como síndrome de Stevens-Johnson y reacción de Jarisch-Herxheimer, edema en y/o alrededor de la médula espinal, fiebres periódicas familiares, síndrome de Felty, fibrosis, glomerulonefritis (por ejemplo, glomerulonefritis post-estreptocócica o nefropatía de IgA), aflojamiento de prótesis, poliangiitis microscópica, trastorno del tejido conjuntivo mixto, mieloma múltiple, cáncer y caquexia, trastorno orgánico múltiple, síndrome mielodisplásico, osteólisis por orquitis, pancreatitis, que incluye absceso agudo, crónico 10 y pancreático, polimiositis, insuficiencia renal progresiva, seudogota, piodermia gangrenosa, policondritis recidivante, cardiopatía reumática, sarcoidosis, colangitis esclerosante, accidente cerebrovascular, reparación de aneurisma aórtico toracoabdominal (AATA), síndrome periódico asociado a receptor de TNF (SPART), síntomas relacionados con vacunación contra la fiebre amarilla, enfermedades inflamatorias asociadas con el oído, inflamación crónica del oído, otitis media crónica con o sin colesteatoma, inflamación del oído pediátrica, miotosis, cáncer de ovario, cáncer

15 colorrectal, terapia asociada con síndrome inflamatorio inducido (por ejemplo, síndromes después de administración de IL-2) y un trastorno asociado con una lesión por reperfusión.

[0309] Debe entenderse que todos los trastornos mencionados anteriormente relacionados con TNFα incluyen las formas adultas y juveniles de la enfermedad cuando resulta apropiado. También debe entenderse que

20 todos los trastornos mencionados anteriormente incluyen formas crónicas y agudas de la enfermedad. Además, los procedimientos de dosis variables múltiples de la presente descripción pueden usarse para tratar cada de uno de los trastornos mencionados anteriormente relacionados con TNFα en solitario o en combinación entre sí, por ejemplo, en un sujeto que sufre uveítis y lupus.

25 IV. Composiciones farmacéuticas y administración farmacéutica

A. Composiciones y administración

[0310] Los anticuerpos, porciones de anticuerpo y otros inhibidores de TNFα para su uso en los

30 procedimientos de dosis variables múltiples de la presente descripción pueden incorporarse en composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a un sujeto. Normalmente, la composición farmacéutica comprende un anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFα de la presente descripción y un soporte farmacéuticamente aceptable. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, "soporte farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier disolvente, medio de dispersión, recubrimiento, agente antibacteriano y antifúngico,

35 agentes isotónico y de retraso de la absorción, y similares que son compatibles fisiológicamente. Los ejemplos de soportes farmacéuticamente aceptables incluyen uno o más entre agua, suero salino, suero salino con tampón de fosfato, dextrosa, glicerol, etanol y similares, así como combinaciones de los mismos. En muchos casos, es preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, o cloruro de sodio en la composición. Los soportes farmacéuticamente aceptables pueden comprender además cantidades

40 menores de sustancias auxiliares tales como agentes de humectación o emulsionantes, conservantes o tampones, que mejoran la vida en almacenamiento o la eficacia del anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFα.

[0311] Las composiciones para su uso en los procedimientos de la presente descripción pueden estar en diversas formas. Incluyen, por ejemplo, formas de dosificación líquidas, semisólidas y sólidas, tales como soluciones 45 líquidas (por ejemplo, soluciones inyectables e infusibles), dispersiones o suspensiones, comprimidos, píldoras, polvos, liposomas y supositorios. La forma preferida depende del modo de administración pretendido y de la aplicación terapéutica. Las composiciones preferidas típicas están en la forma de soluciones inyectables o infundibles, tales como composiciones similares a las usadas para inmunización pasiva de seres humanos con otros anticuerpos u otros inhibidores de TNFα. El modo de administración preferido es parenteral (por ejemplo,

50 intravenoso, subcutáneo, intraperitoneal, intramuscular). En un caso preferido, el anticuerpo u otro inhibidor de TNFα se administra por infusión o inyección intravenosa. En otro caso preferido, el anticuerpo u otro inhibidor de TNFα se administra por inyección intramuscular o subcutánea.

[0312] Las composiciones terapéuticas deben ser normalmente estériles y estables en las condiciones de

55 fabricación y almacenamiento. La composición puede formularse en forma de solución, microemulsión, dispersión, liposoma, u otra estructura ordenada adecuada para una concentración de fármaco elevada. Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando el compuesto activo (es decir, anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFα) en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido por esterilización filtrada. En general, las

dispersiones se preparan por incorporación del compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos de preparación preferidos son secado al vacío y liofilización que produce un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado

5 adicional de una solución previamente filtrada estéril del mismo. La fluidez apropiada de una solución puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y por el uso de tensioactivos. La absorción prolongada de composiciones inyectables puede realizarse incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, sales de monoestearato y gelatina.

10 [0313] También pueden incorporarse compuestos activos suplementarios en las composiciones. En algunos casos, un anticuerpo o porción de anticuerpo para su uso en los procedimientos de la presente descripción está coformulado y/o coadministrado con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, un anticuerpo anti-hTNFα o porción de anticuerpo de la presente descripción puede coformularse y/o coadministrarse con uno o más

15 DMARD o uno o más AINE o uno o más anticuerpos adicionales que se unen a otras dianas (por ejemplo, anticuerpos que se unen a otras citocinas o que se unen a moléculas de la superficie celular), una o más citocinas, receptor TNFα soluble (véase, por ejemplo, documento PCT nº publicación WO-94/06.476) y/o uno o más agentes químicos que inhiben la producción o la actividad de hTNFα (tales como derivados de ciclohexano-ilideno tal como se describe en el documento PCT nº publicación WO-93/19.751) o cualquier combinación del mismo. Además, uno o

20 más anticuerpos de la presente descripción pueden usarse en combinación con dos o más de los agentes terapéuticos anteriores. Dichas terapias de combinación pueden usar ventajosamente dosificaciones inferiores de los agentes terapéuticos administrados, evitando así posibles efectos secundarios, complicaciones o bajo nivel de respuesta por el paciente asociado con las diversas monoterapias.

25 [0314] En un caso, la presente descripción incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un inhibidor de TNFα y un soporte farmacéuticamente aceptable, en el que la cantidad eficaz del inhibidor de TNFα puede ser eficaz para tratar un trastorno relacionado con TNFα, que incluye, por ejemplo, enfermedad de Crohn, en un régimen de dosis variables múltiples. En un caso, el anticuerpo o porción de anticuerpo para su uso en los procedimientos de dosis variables múltiples de la presente descripción se incorpora en una

30 formulación farmacéutica tal como se describe en los documentos WO-2004/016.286 y US-2004-0.033.228.

[0315] Esta formulación incluye una concentración 50 mg/ml del anticuerpo D2E7, en el que una jeringa precargada contiene 40 mg de anticuerpo para inyección subcutánea.

35 [0316] Los anticuerpos, porciones de anticuerpo, y otros inhibidores de TNFα de la presente descripción pueden administrarse mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica, aunque para muchas aplicaciones terapéuticas, la vía/modo preferidos de administración es la inyección subcutánea. En otro caso, la administración es por medio de inyección o infusión intravenosa. Como apreciarán los expertos en la materia, la vía y/o modo de administración variará dependiendo de los resultados deseados. En algunos casos, el compuesto activo puede

40 prepararse con un soporte que protegerá el compuesto frente a la liberación rápida, tal como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes, parches transdérmicos y sistemas de suministro microencapsulados. Pueden usarse polímeros biodegradables biocompatibles, tales como vinilacetato de etileno, polianhídridos, poliácido glicólico, colágeno, poliortoésteres y poliácido láctico. Muchos procedimientos para la preparación de dicha formulación están patentados o son conocidos en general para los expertos en la materia. Véase, por ejemplo,

45 Sustained and Controller Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1978.

[0317] Los anticuerpos de TNFα de la presente descripción también pueden administrarse en forma de formulaciones cristalinas de proteínas que incluyen una combinación de cristales de proteínas encapsulados en un 50 soporte polimérico para formar partículas recubiertas. Las partículas recubiertas de la formulación cristalina de proteínas pueden tener una morfología esférica y ser microesferas de hasta 500 micrómetros de diámetro o pueden tener alguna otra morfología y ser micropartículas. La concentración mejorada de cristales de proteínas permite el suministro del anticuerpo de la presente descripción por vía subcutánea. En un caso, los anticuerpos de TNFα de la presente descripción son suministrados por medio de un sistema de suministro de proteínas, en el que una o más de 55 la composición o formulación cristalina de proteínas, se administra a un sujeto con un trastorno relacionado con TNFα. Las composiciones y procedimientos de preparación de formulaciones estabilizadas de cristales de anticuerpos enteros o fragmento de cristales de anticuerpos también se describen en el documento WO-02/072.636.

[0318] En un caso, una formulación que comprende los fragmentos de anticuerpos cristalizados descritos en

los documentos WO-2004/016.286 y US-2004/0.033.228 se usan para tratar un trastorno relacionado con TNFα usando los procedimientos de dosis variables múltiples de la presente descripción.

[0319] En algunos casos, un anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFα de la presente

5 descripción puede administrarse oralmente, por ejemplo, con un diluyente insertado o un soporte comestible asimilable. El compuesto (y otros ingredientes, si se desea) puede estar también confinado en una cápsula de gelatina dura o blanda, prensado en comprimidos o incorporado directamente en la dieta del sujeto. Para administración terapéutica oral, los compuestos pueden incorporarse con excipientes y usarse en la forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y

10 similares. Para administrar un compuesto de la presente descripción por una vía distinta de la administración parenteral puede ser necesario recubrir el compuesto con, o coadministrar el compuesto con, un material para prevenir su inactivación.

[0320] Las composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden incluir una "cantidad

15 terapéuticamente eficaz" o una "cantidad profilácticamente eficaz" de un anticuerpo o porción de anticuerpo de la presente descripción. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, en dosificaciones y durante periodos de tiempo necesarios, para alcanzar el resultado terapéutico deseado. Una cantidad terapéuticamente eficaz del anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFα puede variar según factores tales como el estado patológico, la edad, el sexo y el peso de la persona, y la capacidad del anticuerpo, porción de

20 anticuerpo u otro inhibidor de TNFα de desencadenar una respuesta deseada en la persona. Una cantidad terapéuticamente eficaz es también aquella en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial del anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFα se ve compensado por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Una "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, en dosificaciones y durante periodos de tiempo necesarios, para alcanzar el resultado profiláctico deseado. Normalmente, dado que se usa una dosis profiláctica en sujetos

25 antes o en una fase temprana de la enfermedad, la cantidad profilácticamente eficaz será inferior que la cantidad terapéuticamente eficaz.

[0321] Los regímenes posológicos pueden ajustarse para proporcionar la respuesta óptima deseada (por ejemplo, una respuesta terapéutica o profiláctica). Por ejemplo, puede administrarse un único bolo, pueden 30 administrarse varias dosis divididas con el tiempo o puede reducirse o aumentarse proporcionalmente la dosis según lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica. Resulta especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en forma de dosis unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma de dosis unitaria tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos mamíferos que serán objeto de tratamiento; conteniendo cada

35 unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el soporte farmacéutico requerido. La especificación de las formas de dosis unitaria de la presente descripción están dictadas por y dependen directamente de (a) las características especiales del compuesto activo y el efecto terapéutico o profiláctico en particular que se conseguirá, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de formulación de compuestos de dicho compuesto activo para el tratamiento de la sensibilidad en los individuos

40 [0322] Un intervalo no limitativo de ejemplo para una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de un anticuerpo o porción de anticuerpo de la presente descripción es de 10 a 200 mg, más preferentemente de 20 a 160 mg, más preferentemente de 40 a 80 mg, y con la máxima preferencia 80 mg. En un caso, la cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo o porción del mismo para su uso en los procedimientos de la presente

45 descripción es de aproximadamente 20 mg. En otro caso la cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo o porción del mismo para su uso en los procedimientos de la presente descripción es de aproximadamente 40 mg. En otro caso más, la cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo o porción del mismo para su uso en los procedimientos de la presente descripción es de aproximadamente 80 mg. En un caso, la cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo o porción del mismo para su uso en los procedimientos de la presente descripción es de

50 aproximadamente 120 mg. En otro caso más, la cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo o porción del mismo para su uso en los procedimientos de la presente descripción es de aproximadamente 160 mg. Los intervalos intermedios de las dosificaciones indicadas anteriormente, por ejemplo de aproximadamente 78,5 a aproximadamente 81,5; de aproximadamente 15 a aproximadamente 25; de aproximadamente 30 a aproximadamente 50; de aproximadamente 60 a aproximadamente 100; de aproximadamente 90 a

55 aproximadamente 150; de aproximadamente 120 a aproximadamente 200, también pretenden formar parte de la presente descripción. Por ejemplo, los intervalos de valores que usan una combinación de cualquiera de los valores indicados anteriores como límites superior y/o inferior pretenden estar incluidos.

[0323] La presente descripción proporciona un procedimiento de dosis variables múltiples para el tratamiento

de un trastorno en el que la actividad de TNFα es perjudicial, que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de al menos una dosis de inducción de un inhibidor de TNFα, tal como un anticuerpo humano, de manera que se alcanza un nivel umbral de inhibidor de TNFα en una fase de inducción, y posteriormente la administración al sujeto de una dosis de tratamiento del anticuerpo humano en una fase de tratamiento, de manera que el tratamiento

5 tiene lugar.

[0324] El procedimiento de tratamiento de dosis variables múltiples de la presente descripción comprende la administración de un agente terapéutico en una fase de inducción, seguido por una cantidad inferior del agente terapéutico durante una fase de tratamiento. En un caso, la dosis de inducción comprende 160 mg o 80 mg. En otro 10 caso, la dosis de inducción está comprendida entre aproximadamente 20 y aproximadamente 200 mg de un inhibidor de TNFα. Más preferentemente la dosis de inducción está comprendida entre aproximadamente 40 y aproximadamente 160 mg de un inhibidor de TNFα. Con la máxima preferencia la dosis de inducción está comprendida entre aproximadamente 80 y aproximadamente 160 mg de un anticuerpo de TNFα. La fase de inducción se completa una vez que se alcanza un nivel umbral de agente terapéutico. La fase de inducción puede 15 incluir una sola dosis de inducción, o múltiples dosis de inducción en las que se usa la misma cantidad o una cantidad diferente de agente terapéutico. Puede administrarse más de una dosis de inducción durante la fase de inducción, en la que puede obtenerse cualquier cantidad de tiempo interna determinada entre dosis de inducción, lo que incluye, por ejemplo, una separación de una hora, una separación de un día, una separación de una semana, una separación de dos semanas, etc. Los ejemplos de tratamientos en fase de inducción de la presente descripción

20 usados para alcanzar un nivel umbral de inhibidor de TNFα incluyen, pero no se limitan a, los siguientes regímenes: una dosis de 160 mg seguida por una dosis de 80 mg; al menos una dosis de 160 mg; al menos una dosis de 80 mg; al menos dos dosis de 80 mg y dos 80 mg de dosis de inducción en un intervalo de una semana.

[0325] Se alcanza un nivel umbral una vez que se consigue un efecto terapéutico predeterminado. Por

25 ejemplo, el nivel umbral de un inhibidor de TNFα para el tratamiento de enfermedad de Crohn puede determinarse por vigilancia de un sujeto en la fase de inducción de tratamiento para una reducción en su índice IAEC. En otro ejemplo, el nivel umbral de un inhibidor de TNFα para el tratamiento de psoriasis puede determinarse por una disminución en las placas psoriásicas, una mejora en la puntuación del Índice de Gravedad de Área de Psoriasis (IGAP) del paciente, o una mejora en la puntuación de la Evaluación Global del Médico (EGM). En otro ejemplo más,

30 el nivel umbral de un inhibidor de TNFα para el tratamiento de un trastorno relacionado con TNFα se determina por la consecución de una concentración estable en suero y plasma sanguíneo del inhibidor de TNFα.

[0326] Una vez que se consigue un nivel umbral, se inicia la fase de tratamiento. Durante la fase de tratamiento se administra al menos una dosis de tratamiento. Durante la fase de tratamiento puede administrarse 35 más de una dosis de tratamiento, en la que puede producirse cualquier cantidad determinada de intervalo de tiempo entre dosis de inducción, lo que incluye, por ejemplo, una separación de una hora, una separación de un día, una separación de una semana, una separación de dos semanas, etc. En un caso, la dosis de tratamiento está comprendida entre aproximadamente 20 y aproximadamente 120 mg de un inhibidor de TNFα. Con la máxima preferencia la dosis de tratamiento está comprendida entre aproximadamente 40 y aproximadamente 80 mg de un

40 inhibidor de TNFα. En un caso, la fase de tratamiento comprende la administración de 40 mg de un inhibidor de TNFα. En otro caso, la fase de tratamiento comprende la administración de 80 mg de un inhibidor de TNFα.

[0327] El procedimiento de dosis variables múltiples descrito en la presente memoria descriptiva se basa en un régimen de tratamiento que incluye la administración de al menos dos dosis diferentes de un inhibidor de TNFα. 45 La dosis de inducción puede ser cualquier número múltiple mayor que la dosis de tratamiento. Por ejemplo, la dosis de inducción puede ser dos veces mayor que la dosis de tratamiento. En un caso de la presente descripción, la dosis de inducción es 160 mg, y la dosis de tratamiento es 80 mg. En otro caso, la dosis de inducción es 80 mg, y la dosis de tratamiento es 40 mg. En otro caso más, la dosis de inducción es 70 mg, y la dosis de tratamiento es 35 mg. En otro ejemplo, la dosis de tratamiento es del 40% al 60% de la dosis de inducción, por ejemplo, la dosis de inducción

50 es 160 mg y la dosis de tratamiento está comprendida entre 64 mg yo 96 mg o la dosis de inducción está comprendida entre 80 mg y la dosis de tratamiento es de 32 mg a 48 mg.

[0328] Debe observarse que los valores de dosificación pueden variar con el tipo y la gravedad de la dolencia que debe aliviarse. Debe entenderse además que para cualquier sujeto en particular, los regímenes posológicos

55 específicos deben ajustarse con el tiempo según la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de dosis expuestos en la presente memoria descriptiva son sólo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance o la práctica de la composición desvelada.

[0329] La presente descripción también se refiere al envasado de composiciones farmacéuticas o kits para administrar el régimen de dosis variables múltiples de la presente descripción. En un caso de la presente descripción, el kit comprende un inhibidor de TNFα, tal como un anticuerpo, e instrucciones de administración según el procedimiento de dosis variables múltiples para tratamiento. En un caso, el kit de la presente descripción 5 comprende una dosis de inducción y/o una dosis de tratamiento para el tratamiento de un trastorno en particular en el que la actividad de TNFα es perjudicial. El kit también puede incluir instrucciones relacionadas con la administración de las dosis de inducción y/o de tratamiento. Las instrucciones pueden describir cómo, por ejemplo, por vía subcutánea, y cuándo, por ejemplo, en la semana 0 y semana 2, se administrarán las diferentes dosis de inhibidor de TNFα a un sujeto para el tratamiento. Las instrucciones pueden describir también la administración del

10 inhibidor de TNFα durante las fases de inducción y de tratamientos del tratamiento de dosis variables múltiples.

[0330] Los kits que se usarán para los procedimientos de la presente descripción pueden incluir dosis individuales de un inhibidor de TNFα que pueden usarse en parte, en su totalidad o en combinación entre sí para alcanzar el régimen de dosis variables múltiples. Por ejemplo, el kit pueden incluir una serie de jeringas precargadas 15 que contienen el anticuerpo de TNFα D2E7, en el que cada jeringa contiene una dosis de 40 mg del inhibidor de TNFα. En un caso, la terapia de dosis variables múltiples incluye la administración de una dosis de inducción de 160 mg de D2E7, seguida por la administración posterior de una dosis de 80 mg de D2E7 al menos dos semanas después de la administración de la dosis de inducción para el tratamiento de enfermedad de Crohn. En dicho caso, las instrucciones describirían la administración de cuatro jeringas de D2E7 para la dosis de inducción, seguido por la

20 administración de dos jeringas de D2E7 al menos dos semanas después. Un kit de la presente descripción para el tratamiento de enfermedad de Crohn también puede incluir una dosis o varias dosis de metotrexato para la administración en combinación con D2E7.

[0331] En otro ejemplo, el kit de la presente descripción pueden incluir dosis de D2E7 para el tratamiento de

25 dosis variables múltiples de psoriasis. En un caso, el kit puede contener al menos una dosis de inducción de 80 mg de D2E7, y al menos una dosis de mantenimiento de 40 mg de D2E7. Las instrucciones para la administración de D2E7 para el tratamiento de psoriasis pueden incluir, por ejemplo, direcciones para administrar una dosis de 80 mg, una segunda dosis de 80 mg una semana más tarde, y una dosis de 40 mg una semana más tarde y posteriormente cada dos semanas. En otro ejemplo, las instrucciones pueden incluir direcciones para una única dosis de 80 mg de

30 D2E7, seguido por una dosis de tratamiento de 40 mg una semana más tarde y posteriormente cada dos semanas.

[0332] Otro aspecto de la presente descripción se refiere a kits que contienen una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-TNFα y un soporte farmacéuticamente aceptable y una o más composiciones farmacéuticas cada una de las cuales comprende un fármaco útil para el tratamiento de un trastorno relacionado con

35 TNFα y un soporte farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el kit comprende una única composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-TNFα, uno o más fármacos útiles para el tratamiento de un trastorno relacionado con TNFα y un soporte farmacéuticamente aceptable. Los kits contienen instrucciones para la dosificación de las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de un trastorno relacionado con TNFα en el que la administración de un anti-anticuerpo de TNFα es beneficiosa, tal como la enfermedad de Crohn o la psoriasis.

40 [0333] El envase o kit puede contener alternativamente el inhibidor de TNFα y puede promoverse para su uso, ya sea dentro del envase o a través de información acompañante, para los usos o el tratamiento de los trastornos descritos en la presente memoria descriptiva. Los productos farmacéuticos o kits envasados pueden incluir además un segundo agente (tal como se describe en la presente memoria descriptiva) envasado o promovido

45 conjuntamente con instrucciones para el uso del segundo agente con un primer agente (tal como se describe en la presente memoria descriptiva).

[0334] En un caso, la presente descripción también proporciona un procedimiento de dosis única para el tratamiento de un trastorno en el que la actividad de TNFα es perjudicial, que comprende la administración a un

50 sujeto que lo necesita de una sola dosis de un inhibidor de TNFα, tal como un anticuerpo humano. En un caso, el inhibidor de TNFα es el anticuerpo anti-TNFα D2E7. La dosis única de inhibidor de TNFα puede ser cualquier cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz. En un caso, un sujeto se administra una sola dosis de aproximadamente 20 mg, 40 mg o 80 mg de D2E7. La dosis única puede administrarse a través de cualquier vía, lo que incluye, por ejemplo, administración subcutánea.

55

B. Agentes terapéuticos adicionales

[0335] La presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas y procedimientos de uso del mismo para el tratamiento de un trastorno relacionado con TNFα usando un régimen de dosis variables múltiples. Las

composiciones farmacéuticas comprenden un primer agente que previene o inhibe un trastorno relacionado con TNFα. La composición farmacéutica y los procedimientos de uso pueden comprender un segundo agente que es un ingrediente farmacéutico activo; es decir, el segundo agente es terapéutico y su función va más allá de la de un ingrediente inactivo, tal como un soporte farmacéutico, conservante, diluyente o tampón. El segundo agente puede 5 ser útil en el tratamiento o prevención de trastornos relacionados con TNFα. El segundo agente puede reducir o tratar al menos un síntoma asociado con la enfermedad diana. Los agentes primero y segundo pueden ejercer sus efectos biológicos por mecanismos de acción similares o no relacionados; o bien uno o los dos de los agentes primero y segundo pueden ejercer sus efectos biológicos por una multiplicidad de mecanismos de acción. Una composición farmacéutica también puede comprender un tercer compuesto, o más aún, en el que el tercer (y cuarto,

10 etc.) compuesto tiene las mismas características que un segundo agente.

[0336] Debe entenderse que las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria descriptiva pueden tener los agentes primero y segundo, tercero o más en el mismo soporte farmacéuticamente aceptable o en un soporte farmacéuticamente aceptable diferente para cada caso descrito. Debe entenderse además que el agente

15 primero, segundo, tercero y adicional puede administrarse simultáneamente o en secuencia dentro de los casos descritos. Alternativamente, puede administrarse un primer y un segundo agente simultáneamente, y puede administrarse un tercer agente o adicional antes o después de los dos primeros agentes.

[0337] La combinación de agentes usados en los procedimientos y composiciones farmacéuticas descritos en

20 la presente memoria descriptiva puede tener un efecto terapéutico aditivo o sinérgico en la o las dolencias o enfermedades objeto de tratamiento. La combinación de agentes usados en los procedimientos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente memoria descriptiva también puede reducir un efecto perjudicial asociado con al menos uno de los agentes cuando se administra en solitario o sin el otro o los otros agentes de la composición farmacéutica en particular. Por ejemplo, la toxicidad de los efectos secundarios de un agente puede ser atenuada

25 por otro agente de la composición, permitiendo así una dosis más alta, mejorando el cumplimiento del paciente y mejorando el resultado terapéutico. Los efectos aditivos o sinérgicos, los beneficios y las ventajas de las composiciones se aplican a las clases de agentes terapéuticos, ya sean clases estructurales o funcionales, o a los compuestos individuales en sí.

30 [0338] En las composiciones pueden incorporarse también compuestos activos suplementarios. En algunos casos, un anticuerpo o porción de anticuerpo de la presente descripción se coformula y/o coadministra con uno o más agentes terapéuticos adicionales que son útiles para el tratamiento de un trastorno relacionado con TNFα en los que la actividad de TNFα es perjudicial. Por ejemplo, un anticuerpo anti-hTNFα, porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFα de la presente descripción puede coformularse y/o coadministrarse con uno o más anticuerpos

35 adicionales que se unen a otras dianas (por ejemplo, anticuerpos que se unen a otras citocinas o que se unen a moléculas de la superficie celular), una o más citocinas, receptor TNFα soluble (véase, por ejemplo, el documento PCT nº publicación WO-94/06.476) y/o uno o más agentes químicos que inhiben la producción o actividad de hTNFα (tales como derivados de ciclohexano-ilideno tal como se describe en el documento PCT nº publicación WO93/119.751). Además, uno o más anticuerpos u otros inhibidores de TNFα de la presente descripción pueden usarse

40 en combinación con dos o más de los agentes terapéuticos anteriores. Dichas terapias combinadas pueden usar ventajosamente dosificaciones más bajas de los agentes terapéuticos administrados, evitando así posibles toxicidades o complicaciones asociadas con las diversas monoterapias. El o los agentes terapéuticos específicos se seleccionan en general basándose en el trastorno concreto relacionado con TNFα que se tratará, tal como se expone a continuación.

45 [0339] Los ejemplos no limitativos de agentes terapéuticos con los que un anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFα pueden combinarse en un procedimiento de tratamiento de dosis variables múltiples de la presente descripción incluyen los siguientes: fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE); fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (AISC); CDP-571/BAY-10-3356 (anticuerpo humanizado anti-TNFα;

50 Celltech/Bayer); cA2/infliximab (anticuerpo quimérico anti-TNFα; Centocor); 75 kdTNFR-IgG/etanercept (receptor de TNF-proteína de fusión de IgG de 75 kD; Immunex; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44,235A); 55 kdTNF-IgG (receptor de TNF -proteína de fusión de IgG de 55 kD; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9,1/SB 210396 (anticuerpo anti-CD4 primatizado de no depleción; IDEC/SmithKline; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1995) Vol. 38, S185); DAB 486-IL-2 y/o DAB 389-IL-2 (proteínas de

55 fusión de Si-2; Seragen; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1993) Vol. 36, 1223); Anti-Tac (anti-IL-2Rα humanizado; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (citocina antiinflamatoria; DNAX/Schering); IL-10 (SCH 52000; IL-10 recombinante, citocina antiinflamatoria; DNAX/Schering); IL-4; IL-10 y/o agonistas de IL-4 (por ejemplo, anticuerpos agonistas); IL-1RA (antagonista de receptor de IL-1; Synergen/Amgen); anakinra (Cinaret®/Amgen); TNF-bp/s-TNF (proteína de unión TNF soluble; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, nº 9 (suplemento), S284;

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[0359] Un anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFα de la presente descripción puede usarse en combinación con otros agentes para tratar trastornos de la piel en el régimen de dosis variables múltiples de la presente descripción. Por ejemplo, un anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFα de la presente descripción se combina con terapia PUVA. PUVA es una combinación de psoraleno (P) y radiación 5 ultravioleta de onda larga (UVA) que se usa para tratar muchos trastornos de la piel diferentes. Los anticuerpos, partes de anticuerpos, u otros inhibidores de TNFα de la presente descripción también pueden combinarse con pimecrolimus. En otro caso, los anticuerpos de la presente descripción se usan para tratar la psoriasis, en la que los anticuerpos se administran en combinación con tacrolimus. En un caso más, tacrolimus e inhibidores de TNFα se administran en combinación con metotrexato y/o ciclosporina. En otro caso más, el inhibidor de TNFα de la presente

10 descripción se administra con tratamiento con láser de excímeros para el tratamiento de psoriasis.

[0360] Los ejemplos no limitativos de otros agentes terapéuticos con los que un inhibidor de TNFα puede combinarse para tratar un trastorno cutáneo o ungueal incluyen fototerapia UVA y UVB en el régimen de dosis variables múltiples de la presente descripción. Otros ejemplos no limitativos que pueden usarse en combinación con

15 un inhibidor de TNFα incluyen agentes terapéuticos anti-IL-12 y anti-IL-18, que incluyen anticuerpos.

[0361] En un caso, el anticuerpo de TNFα de la presente descripción se administra en combinación con un agente terapéutico adicional en el tratamiento de enfermedad de Behcet en el régimen de dosis variables múltiples de la presente descripción. Los agentes terapéuticos adicionales que pueden usarse para tratar la enfermedad de

20 Behcet incluyen, pero no se limitan a, prednisona, ciclofosfamida (Citoxan), Azatioprina (también llamada imurán, metotrexato, trimetoprim/sulfametoxazol (también llamado bactrim o septra) y ácido fólico.

[0362] Uno cualquiera de los agentes terapéuticos mencionados anteriormente, en solitario o en combinación, pueden administrarse a un sujeto que sufre un trastorno relacionado con TNFα en el que TNFα es 25 perjudicial, en combinación con el anticuerpo de TNFα usando un régimen de tratamiento con dosis variables múltiples de la presente descripción. En un caso, uno cualquiera de los agentes terapéuticos mencionados anteriormente, en solitario o en combinación, pueden administrarse a un sujeto que sufre artritis reumatoide además de un anticuerpo de TNFα para tratar un trastorno relacionado con TNFα. Debe entenderse que los agentes terapéuticos adicionales pueden usarse en terapia en combinación tal como se describe anteriormente, pero también

30 pueden usarse en otras indicaciones descritas en la presente memoria descriptiva en las que se desea un efecto beneficioso.

[0363] Debe entenderse también que los agentes adicionales mencionados anteriormente también pueden usarse en combinación con un inhibidor del TNFα, por ejemplo, un anticuerpo de TNFα, para tratar un trastorno 35 relacionado con TNFα usando procedimiento terapéutico de dosis única de la presente descripción.

[0364] La presente descripción se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos que no deben entenderse como limitativos.

40 EJEMPLOS

Ejemplo 1: Estudio de la eficacia de la terapia de dosis múltiple para el tratamiento de enfermedad de Crohn

Tratamiento de dosis variables múltiples de la enfermedad de Crohn con D2E7

45 [0365] Se realizaron estudios para determinar la eficacia de un régimen de dosis variables múltiples de un inhibidor de TNFα, en concreto D2E7 (referido también como adalimumab y Humira®), para el tratamiento de enfermedad de Crohn. Se evaluó la eficacia y la tolerabilidad de D2E7 en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Crohn activa en un estudio multicéntrico controlado por placebo en doble ciego aleatorizado.

50 [0366] En este estudio, se seleccionaron doscientos noventa y nueve pacientes sin exposición previa a antagonistas de TNF y con enfermedad de Crohn activa. La enfermedad de Crohn en cada paciente se confirmó por evaluación endoscópica o radiológica. Se aleatorizó a los sujetos de forma equitativa en de uno a cuatro grupos de tratamiento (tres grupos de tratamiento y un grupo placebo). Los sujetos elegibles incluyeron hombres y mujeres de

55 entre 18 y 75 años de edad que tenían un diagnóstico de enfermedad de Crohn durante más de cuatro meses. Además, los pacientes seleccionados tenían enfermedad de Crohn activa, definida como un valor del Índice de Actividad de Enfermedad de Crohn (IAEC) de 220 a 450 puntos.

[0367] En el valor basal (Semana 0), los sujetos recibieron una dosis de carga de D2E7 seguido por una dosis de tratamiento en la Semana 2, en la que la dosis de tratamiento era menor que la dosis de carga inicial. Los pacientes recibieron uno de los siguientes regímenes de tratamiento con dosis variables múltiples en la Semana 0 (basal) y la Semana 2 (Semana 0/Semana 2): 160 mg/80 mg de D2E7; 80 mg/40 mg de D2E7; 40 mg/20 mg de D2E7; o placebo/placebo. A los pacientes se les administró tratamiento con D2E7 o placebo por vía subcutánea

5 [0368] El estudio se llevó a cabo durante hasta diez semanas, incluido un periodo inicial de detección selectiva de dos semanas, un periodo de tratamiento de cuatro semanas (Semanas 0 a 4) y un periodo de seguimiento de cuatro semanas. En los participantes se evaluó la inducción de remisión clínica de la enfermedad de Crohn, definida como una puntuación IAEC <150 en la semana 4. También se evaluó la respuesta clínica, definida como una disminución en IAEC comparada con la lectura de referencia de IAEC de ≥ 70 [70] o ≥ 100 puntos [100]), en los participantes. Se midió adicionalmente la eficacia del régimen de dosis variables múltiples según las mejoras en la puntuación del Cuestionario de Enfermedad inflamatoria intestinal (CEII) del paciente, y las mejoras o la remisión de las fistulas supurantes. La remisión de las fistulas se definió como el cierre de todas las fistulas que supuraban hasta el valor basal durante al menos dos visitas consecutivas. La mejora en las fistulas se definió como

15 una disminución de ≥ 50% en el número de fistulas supurantes para al menos dos visitas consecutivas. También se midieron los niveles de proteína C reactiva (PCR), ya que los niveles de PCR reflejan la inflamación en el organismo.

[0369] Los resultados del estudio muestran que los tratamientos con dosis de D2E7 variables múltiples fueron eficaces para inducir una remisión de la enfermedad de Crohn. La Tabla 1 muestra el porcentaje de pacientes con remisión clínica (IAEC < 150) en la semana 4 del régimen de dosificación. Tal como se muestra a continuación en la Tabla 1, un 30% de los pacientes que recibieron 80/40 mg o 160/80 mg de D2E7 lograron la remisión clínica en comparación con el 12% que recibió placebo (p = 0,004). Los pacientes del grupo de dosis más alta, 160/80 mg, alcanzaron una tasa de remisión estadísticamente significativa del 36% frente a una tasa en el placebo del 12%.

25 Tabla 1: D2E7 induce la remisión clínica en los grupos de tratamiento en la Semana 4 Placebo 40/20 mg 80/40 mg 160/80 mg IAEC ≤ 150 12% 18% 24% 36%*

(*denota p = 0,001) (Placebo n = 74; 20 mg n = 74; 40 mg n = 75; 80 mg n = 76)

[0370] Los resultados de la remisión de la enfermedad de Crohn (IAEC < 150 medido) de cada grupo de dosificación se muestran también en la Figura 1 (obsérvese que las referencias de notificación en la Figura 1, así como en las Figuras 2-6, se refieren a la dosis de tratamiento, es decir, 40 mg se refiere al régimen de tratamiento de 80/40).

[0371] Los cambios medios a las 4 semanas en el índice IAEC para cada grupo de dosis (puntos con datos en el valor basal y en la semana 4) fueron los siguientes: placebo, -47 (n = 67); 20 mg, -73 (n = 70); 40 mg, -90 (n = 70); y 80 mg, -10,1 (n = 73). La disminución en el índice IAEC para pacientes que recibieron el tratamiento con

35 dosis variables múltiples de D2E7 también se muestra en la Figura 2. Los resultados de disminución en la respuesta clínica de IAEC ≥ 70 puntos y ≥ 100 puntos desde el valor basal a las cuatro semanas se muestran en las Figuras 3 y 4, respectivamente. Así, los pacientes que recibieron dosis variable múltiple de D2E7, especialmente los pacientes con enfermedad de Crohn que reciben 80/40 mg y 160/80 mg, mostraron una disminución en el índice IAEC que indica remisión de la enfermedad de Crohn. Además, tal como se muestra en la Figura 5, los pacientes que recibieron el régimen de dosificación de 160/80 mg mostraron la mayor disminución en los niveles de PCR, mientras el grupo placebo mostraba la menor disminución. Los pacientes mostraron también mejoras globales en su puntuación CEII, tal como se muestra en la Figura 6. Además, se alcanzaron concentraciones séricas sostenidas de D2E7 en fase temprana en el tratamiento como consecuencia del régimen de dosis variables múltiples.

45 [0372] La incidencia global de episodios adversos (EA) fue baja y no mostró diferencias entre los grupos. Los EA más comunes fueron reacciones en el sitio de inyección, la mayoría de las cuales fueron leves. Los resultados estadísticamente significativos no dependían de la concentración de PCR en su valor basal.

[0373] En suma, la dosis variable múltiple de D2E7 aumentó significativamente la frecuencia de remisión de la enfermedad en sujetos con enfermedad de Crohn. En combinación, el 30% de los sujetos que reciben dosis de D2E7 de 80/40 mg y 160/80 mg consiguieron remisión en comparación con sólo el 12% de los sujetos con placebo. Se produjo también un aumento importante en la respuesta clínica (una disminución en el índice IAEC de ≥ 70 puntos) y puntuaciones CEII de las dosis de tratamiento de 40 mg y 80 mg cada dos semanas en comparación con el placebo. En el grupo de tratamiento que recibió una dosis de tratamiento de 80 mg de D2E7 cada dos semanas, el

55 49% de los sujetos consiguió una respuesta clínica (una disminución en el IAEC de ≥ 100 puntos).

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Tabla 2: Regímenes de estudio de psoriasis

Régimen: Descripción detallada

A: D2E7 80 mg administrado sc en la Semana 0 (basal); D2E7 40 mg sc administrado cada dos semanas desde la Semana 1 a la Semana 11, con placebo administrado en semanas alternas

B: D2E7 80 mg sc administrado a partir de la Semana 0 (basal) y en la Semana 1 (80/80); D2E7 40 mg sc administrado semanalmente desde la Semana 2 a la Semana 11

C: Placebo sc se administrará como valor basal y a continuación semanalmente hasta la Semana 11, con dos inyecciones suministradas en la Semana 1 y la Semana 1

[0381] Con el fin de mantener el estudio ciego, todos los sujetos recibieron un total de 2 inyecciones como

5 valor basal y en la semana 1. Durante el restante periodo del estudio (semanas 2 a 12), los sujetos recibieron una inyección por semana. La dosis de tratamiento por inyección estuvo correlacionada con el régimen de dosis asignado aleatoriamente a cada sujeto.

[0382] El IGAP de los participantes del régimen de dosis variables múltiples se determinó según

10 procedimientos estándar (véase Fredriksson y Pettersson, más arriba y Marls y col., más arriba). El criterio de valoración de eficacia primaria del estudio fue el porcentaje de sujetos que alcanzaron una respuesta clínica tal como se define por al menos una reducción del 75% en la puntuación IGAP (≥ IGAP 75) en la Semana 12.

[0383] Las medidas de eficacia secundaria incluyeron una Evaluación Global del Médico (EGM) estática de

15 "limpia" o "casi limpia" en la Semana 12. La EGM se determinó según una escala de siete puntos usada para medir la gravedad de la psoriasis en el momento de la evaluación por el médico. Las descripciones de la enfermedad usadas incluyeron las siguientes: grave = elevación de las placas, descamación y/o eritema muy marcados; moderada a grave = elevación de las placas, descamación y/o eritema marcados; moderada = elevación de las placas, descamación y/o eritema moderados; leve a moderada = intermedia entre moderada y leve; leve = elevación

20 de las placas, descamación y/o eritema ligeros; casi limpia = intermedia entre leve y limpia; y limpia = sin signos de psoriasis.

[0384] Los resultados muestran que en la Semana 12 porcentajes estadísticamente significativos de pacientes alcanzaron una respuesta de IGAP 75 o superior en D2E7 que los de tratamiento con placebo. En

25 pacientes que recibieron dosis de tratamiento de 40 mg de D2E7 cds, el 53% mostró un IGAP de 75 o mayor. Además, el 80% de los pacientes que recibieron una dosis de tratamiento de 40 mg de D2E7 por semana mostró un IGAP 75 o superior, frente a sólo el 4% del placebo grupo de tratamiento (p < 0,001 con respecto a placebo). Las tasas de respuesta en la Semana 12 para los dos regímenes de dosificación de D2E7 fueron estadísticamente significativamente superiores que para el placebo, tal como se muestra en la Figura 7.

30 [0385] En conjunto, los cambios porcentuales medios en la puntuación IGAP para pacientes en terapia de dosis variables múltiples con D2E7 que en términos estadísticos fueron significativamente superiores que en el placebo. Los cambios fueron evidentes ya en la Semana 1 tras la dosis inicial, tal como se muestra en la Figura 8. En la Semana 12, el 49% de los pacientes con D2E7 que recibieron 40 mg cds y el 76% de los pacientes que

35 recibieron 40 mg de D2E7 por semana alcanzaron una EGM de "limpia" o "casi limpia”, en comparación con el 2% de los pacientes con placebo.

[0386] De los ciento cuarenta y ocho pacientes adultos inscritos en el estudio, el 29% también tenía antecedentes médicos de artritis psoriásica (APs). Las dos dosis de D2E7 fueron eficaces en el tratamiento de 40 psoriasis en pacientes con y sin APs. Los pacientes con APs tuvieron una respuesta de eficacia similar a D2E7 que aquellos que no tenían APs. Para los subgrupos con APs y sin APs, los porcentajes de pacientes que alcanzaron una respuesta de IGAP 75 o mejor en la semana 12 fueron estadísticamente significativos para las ramas de tratamiento de cada dos semanas (con APs, 47%; sin APs, 57%) y cada semana (con APs, 58%; sin APs, 87%) en comparación con el placebo. Se observaron mejoras continuas en la eficacia hasta la semana 24 en la rama de cada

45 dos semanas (con APs, 53%; sin APs, 70%). Las respuestas de eficacia en pacientes con y sin APs en las semanas 12 y 24 se muestran en Figuras 9 y 10, respectivamente.

[0387] En conclusión, D2E7 administrado durante 12 semanas fue eficaz en el tratamiento de psoriasis en placas crónica leve o moderada. El 53% de los pacientes con 40 mg cds alcanzó ≥ IGAP 75, en comparación con el

50 4% del placebo. El 80% de los pacientes con 40 mg por semana alcanzó ≥ IGAP 75. El 49% y el 76% de los pacientes con D2E7 40 mg cds y 40 mg por semana, respectivamente, estaban "limpios" o "casi limpios" de su psoriasis. Además, D2E7 fue igualmente eficaz en el tratamiento de pacientes con psoriasis con y sin APs.

Ejemplo 4: Eficacia de tratamiento de dosis única de D2E7

[0388] Se realizó un estudio para determinar la eficacia de un régimen de dosis única de D2E7 para el 5 tratamiento de artritis reumatoide (AR). El objetivo del estudio era determinar y comparar la seguridad de la dosis única y la eficacia de 3 dosis subcutáneas (sc) (20, 40 o 80 mg) de D2E7 en sujetos japoneses y caucásicos con AR.

[0389] D2E7 se administró como una única dosis sc (20,40 o 80 mg) en 40 sujetos japoneses (en Japón) y 36 caucásicos (en EE.UU.) con AR, adecuados para analizar la gravedad de la enfermedad en valor basal moderado o 10 grave, en 2 estudios clínicos independientes de diseño similar: grupos en paralelo de etiqueta abierta. En los Días 1, 15 y 29 del estudio, las evaluaciones de seguridad incluyeron exploraciones físicas, constantes vitales y valoraciones de laboratorio para determinar episodios adversos (AE), y las evaluaciones de eficacia incluyeron PCR,Evaluación de Actividad de la Enfermedad por el Médico y el Sujeto, Evaluación del Dolor por el Sujeto, Índice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación de Salud (DIHAQ) y recuentos de articulaciones sensibles o

15 inflamadas.

[0390] Los resultados del estudio mostraron que todos los grupos de tratamiento japoneses mostraron mejoras estadísticamente significativas de todos los componentes de ACR (excepto DIHAQ) en el Día 15 y en el Día 29 en comparación con el Día 1. En los 3 grupos de tratamiento caucásicos, sólo el grupo de tratamiento de 80 mg 20 mostró una mejora estadísticamente significativa en el Día 29 en todos los componentes de ACR individuales con la excepción de la puntuación DIHAQ. Aunque la duración del estudio fue de sólo 29 días, las respuestas ACR20 se alcanzaron en el 47,5% (19/40) de los pacientes japoneses y en el 30,6% (11/36) de los pacientes caucásicos. Además, la diferencia en la frecuencia de los sujetos que refirieron EA entre los grupos de tratamiento no fue clínicamente relevante dentro de cada estudio. De forma interesante, se produjo una mayor incidencia de EA en los

25 sujetos japoneses, lo que puede reflejar diferencias raciales o tendencias culturales del investigador a comunicar los resultados.

[0391] Los resultados muestran una mejora de magnitud comparable en los signos y síntomas de AR en los dos grupos en este estudio de corta duración usando un tratamiento de dosis única. Estos resultados sugieren 30 también una seguridad similar de la administración sc de dosis única de ADA en sujetos japoneses y caucásicos.

[0392] Como parte de la presente descripción se ofrece el Listado de Secuencias adjunto, cuyo contenido se resume en la tabla mostrada a continuación:

SEQ ID NO:: CADENA DE ANTICUERPOS REGIÓN TIPO DE SECUENCIA

1: D2E7 VL aminoácido

2: D2E7 VH aminoácido

3: D2E7 VL CDR3 aminoácido

4: D2E7 VH CDR3 aminoácido

5: D2E7 VL CDR2 aminoácido

6: D2E7 VH CDR2 aminoácido

7: D2E7 VL CDR1 aminoácido

8: D2E7 VH CDR1 aminoácido

9: 2SD4 VL aminoácido

10: 2SD4 VH aminoácido

11: 2SD4 VL CDR3 aminoácido

12: EP B12 VL CDR3 aminoácido

13: VL10E4 VL CDR3 aminoácido

14: VL100A9 VL CDR3 aminoácido

15: VLL100D2 VL CDR3 aminoácido

16: VLL0F4 VL CDR3 aminoácido

17: LOE5 VL CDR3 aminoácido

18: VLLOG7 VL CDR3 aminoácido

19: VLLOG9 VL CDR3 aminoácido

20: VLLOH1 VL CDR3 aminoácido

21: VLLOH10 VL CDR3 aminoácido

22: VL1B7 VL CDR3 aminoácido

23: VL1C1 VL CDR3 aminoácido

Claims

imagen1