ES2612746T3 - Métodos de uso para análogos de ciclopamina - Google Patents

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William Matsui
Michael J. Grogan
Karen J. Mcgovern
Alfredo C. Castro
Martin R. Tremblay
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Johns Hopkins University
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Abstract

Uso de un compuesto de la fórmula (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparación de un medicamento para tratar cáncer en un sujeto en el que el compuesto de la fórmula (2) tiene la estructura: **Fórmula** en la que R1 es H, alquilo, -OR, amino, sulfonamido, sulfamido, -OC(O)R5, - N(R5)C(O)R5, o un azúcar; R2 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, nitrilo, o heterocicloalquilo; o R1 y R2 tomados juntos forman >=O, >=S, >=N(OR), >=N(R)-, >=N(NR2), >=C(R)2; R3 es H, alquilo, alquenilo, o alquinilo; R4 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, 10 haloalquilo, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, -C(O)N(R5)(R5), -[C(R)2]q-R5, -[(W)-N(R)C(O)]qR5, -[(W)-C(O)]qR5, -[(W)- C(O)O]qR5, -[(W)-OC(O)]qR5, -[(W)-SO2]qR5, -[(W)-N(R5)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-O]qR5, -[(W)-N(R)]qR5, -W-NR53+X-, o -[(W)-S]qR5; en la que cada W es, independientemente, un diradical; cada q es, independientemente, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; X- es un haluro; cada R5 es, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquil o -[C(R)2]p-R6; en la que p es 0-6; o cualesquier dos ocurrencias de R5 en el mismo sustituyente se pueden tomar juntos para formar un anillo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, y P; cada R6 es, independientemente, hidroxilo, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), - SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR), o - P(O)(OR)(OR); en la que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquil o aralquilo; cada uno de R7 y R7' es H; o R7 y R7' tomados juntos forman >=O; R8 y R9 son H o R8 y R9 tomados juntos forman un enlace; y dado que cuando R3, R4, R8, R9 son H y, R7 y R7' tomados juntos forman >=O; R1 no puede ser hidroxilo y R2 no puede ser H; dado que cuando R3, R4, R8, R9 son H y , R7 y R7' tomados juntos forman >=O; R1 no puede ser acetato y R2 no puede ser H; dado que cuando R3, R4, R8, R9 son H y, R7 y R7' son H; R1 y R2 tomados juntos no pueden ser >=O; y dado que cuando R3, R4, R8, R9 son H y , R7 y R7' son H; R1 y R2 no puede ser H; y en la que el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de piel, cáncer del tracto gastrointestinal, cáncer del sistema pulmonar, cáncer genitourinario, cáncer de mama, cáncer hepatocelular, cáncer de cerebro, cáncer de ovario, sarcoma de tejido blando, y cáncer del sistema hematopoyético.

Description

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Metodos de uso para analogos de ciclopamina Solicitudes Relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad para el documento U.S. de Serie No.60/878,018, presentado el 28 de diciembre de 2006, y documento U.S. de Serie No.60/941,596, presentado el 1 de junio de 2007.
Antecedentes de la Invencion
La presente invencion generalmente se relaciona con metodos para antagonizar la ruta Hedgehog y para tratar cancer.
Se ha mostrado que la inhibicion de la ruta Hedgehog en ciertos canceres resulta en la inhibicion del crecimiento del tumor. Por ejemplo, se ha mostrado que los anticuerpos antihedgehoq antagonizan la funcion de la ruta Hedgehog e inhiben el crecimiento de tumores. Tambien se ha mostrado que la inhibicion de molecula pequena de la actividad de ruta Hedgehog resulta en la muerte celular en una serie de tipos de canceres.
La investigacion en esta area se ha enfocado principalmente sobre la elucidacion de la biologfa de ruta Hedgehog y el descubrimiento de nuevos inhibidores de ruta Hedgehog. Aunque se han identificado los inhibidores de la ruta Hedgehog, aun subsiste la necesidad de identificar inhibidores mas potentes de la ruta Hedgehog.
La publicacion PCT WO 2006/026430 publicada el 9 de marzo del 2006 y cedida al mismo cesionario como la presente solicitud, divulga una amplia variedad de analogos de ciclopamina, que se enfocan en aquellos con insaturacion en el anillo A o B. En la presente solicitud, los analogos sorprendentemente potentes contienen anillos A y B completamente saturados.
Resumen de la invencion
La materia objeto que no se abarca por el alcance de las reivindicaciones no forma parte de la invencion reivindicada actualmente.
La presente invencion se relaciona con analogos de ciclopamina especfficos para tratar formas especfficas de cancer de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.
En un aspecto, la invencion se relaciona con un compuesto que tiene la siguiente estructura:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
en el que R1 es H, alquilo, -OR, amino, sulfonamido, sulfamido, -OC(O)R5,-N(R5)C(O)R5, o un azucar; R2 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, nitrilo, o heterocicloalquilo;
o R1 y R2 tomados juntos forman =O, =S, =N(OR), =N(R)-, =N(NR2), =C(R)2;
R3 es H, alquilo, alquenilo, o alquinilo; R4 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, haloalquilo, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, -C(O)N(R5)(R5), -[C(R)3]q-R5, -[(W)- N(R)C(O)]qR5, -[(W)-C(O)]qR5, -[(W)-C(O)O]qR5 -[(W)-OC(O)]qR5, -[(W)-SO2]qR5, -[(W)-N(R'5)SO2]qR5, -[(W)-
C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-O]qR5, -[(W)-N(R)]qR5, -W-NR3X o -[(W)-S]qR5;
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en la que cada W es, independientemente, un diradical; cada q es, independientemente, 1, 2, 3, 4, 5, o 6;
X- es un haluro;
cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, o aralquilo;
cada R5 es, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquil o -[C(R)2]p-R6;
en la que p es 0-6; o
cualesquier dos ocurrencias de R5 en el mismo sustituyente se pueden tomar juntos para formar un anillo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0 a 3 heteroatomos seleccionados de N, O, S, y P;
cada R6 es, independientemente, hidroxilo, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), - SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR), o - P(O)(OR)(OR) donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquil o aralquilo;
cada uno de R7 y R7 es H; o
R7 y R7' tomados juntos forman =0;
cada R8 y R9 es H o R8 y R9 tomados juntos forman un enlace; y
dado que cuando R3, R4, R8, R9 son H y, R7 y R7' tomados juntos forman =0; R1 no puede ser hidroxilo y R2 no puede ser H;
dado que cuando R3, R4, R8, R9 son H y, R7 y R7' tomados juntos forman =0; R1 no puede ser acetato y R2 no puede ser H;
dado que cuando R3, R4, R8, R9 son H y , R7 y R7' son H; R1 y R2 tomados juntos no pueden ser =0; y
dado que cuando R3, R4, R8, R9 son H y , R7 y R7' son H; R1 y R2 no puede ser H,
para uso en tratar cancer, en el que el cancer se selecciona del grupo que consiste de cancer de piel, cancer del tracto gastrointestinal, cancer del sistema pulmonar, cancer genitourinario, cancer de mama, cancer hepatocelular, cancer de cerebro, cancer de ovario, sarcoma de tejido blando, y cancer del sistema hematopoyetico.
En algunas realizaciones, R1 es sulfonamido.
Ejemplos especfficos de los canceres mencionados anteriormente cancer de pulmon de celula pequena, cancer
pancreatico, meduloblastoma, mieloma multiple, sfndrome mielodisplasico, linfoma no Hodgkin, y enfermedad de
Hodgkin. Se puede administrar el compuesto por via oral, por via intravenosa, o por via topica.
Descripcion detallada de la invencion Definiciones
Las definiciones de los terminos utilizados aquf se proponen para incorporar las presentes definiciones del estado de la tecnica reconocidas para cada termino en los campos qufmico y farmaceutico. Cuando sea apropiado, se proporciona la ejemplificacion. Las definiciones aplican a los terminos que se utilizan a traves de esta especificacion, a menos de que se limiten de otra forma en los ejemplos especfficos, ya sea individualmente o como parte de un grupo mas grande.
Como se utiliza aquf, la definicion de cada expresion, por ejemplo, alquilo, m, n, etc., cuando ocurre mas de una vez en cualquier estructura, se propone que sea independiente de su definicion en otra parte en la misma estructura.
El termino “adlammo” se refiere a una unidad estructural que se puede representar por la formula general:
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en la que R50 y R54 representan un hidrogeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R61, donde R61 representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo; y m es cero o un entero en el rango de 1 a 8.
Los terminos “alquenilo” y “alquinilo” se refieren a grupos alifaticos insaturados analogos en longitud y posible sustitucion a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen por lo menos un enlace doble o triple respectivamente.
Los terminos “alcoxilo” o “alcoxi” se refieren a un grupo alquilo, como se definio anteriormente, que tiene un rad ical oxfgeno unido al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi y tert-butoxi.
El termino “alquilo” se refiere al radical de grupos alifaticos saturados, que incluyen grupos alquilo de cadena recta, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos (alicfclicos) cicloalquilo, grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En ciertas realizaciones, un alquilo de cadena recta o cadena ramificada tiene 30 o menos atomos de carbono en su cadena principal (por ejemplo, C1-C30 para la cadena recta, C3-C30 para la cadena ramificada), 20 o menos. De igual manera, ciertos cicloalquilos tienen de 3 a 10 atomos de carbono en su estructura de anillo, y otros tienen 5, 6 o 7 carbonos en la estructura de anillo.
El termino “alquiltio” se refiere a un grupo alquilo, como se definio anteriormente, que tiene un radical de azufre adherido al mismo. En ciertas realizaciones, la unidad estructural “alquiltio” se representa por uno de -S-alquilo, -S-alquenilo, -S- alquinilo y -S-(CH2)m-R61, en la que m y R61 se definieron en lo anterior. Los grupos alquiltio representativos incluyen metilito y etiltio.
El termino “amido” es reconocido en la tecnica como un carbonilo sustituido con amino e incluye una unida d estructural que se puede representar por la formula general:
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en donde R50 y R51 cada uno independientemente representa un hidrogeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R61, o R50 y R51, tomados en conjunto con el atomo N al que se adhieren completamente un heterociclo que tiene de 4 a 8 atomos en la estructura de anillo; R61 representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo; y m es cero o un entero en el rango de 1 a 8. Ciertas realizaciones de la amida en la presente invencion no incluiran imidas que pueden ser inestables.
Los terminos “amina” y “amino” son reconocidos en la tecnica y se refieren a aminas tanto no sustituidas como sustituidas, por ejemplo, una porcion que se puede representar por las formulas generales:
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R 5 0
■N-™~R SI
I
R 5 2
en donde R50, R51 y R52 cada uno independientemente representan un hidrogeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m- R61, o R50 y R51, tomados junto con el atomo N al cual se unen completan un heterociclo que tiene de desde 4 a 8 atomos en la estructura de anillo; R61 representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo; 5 y m es cero o un entero en el rango de 1 a 8. De esta manera, el termino “alquilamina” i ncluye un grupo amina, como se definio anteriormente, que tiene un alquilo sustituido o no sustituido adherido al mismo, es decir, por lo menos uno de R50 y R51 es un grupo alquilo.
El termino “aralquilo”, como se utiliza aqm, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, un grupo aromatico o heteroaromatico).
10 El termino “arilo” como se utiliza aqm incluye grupos aromaticos de anillo individual de 5, 6 y 7 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroatomos, por ejemplo, benceno, antraceno, naftaleno, pireno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina. Aquellos grupos arilo que tienen heteroatomos en la estructura de anillo tambien se pueden mencionar como “aril heterociclos” o “heteroaromaticos”. El anillo aromatico se puede sustituir en una o mas posiciones de anillo con dichos sustituyentes como se describio 15 anteriormente, por ejemplo, halogeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, eter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehfdo, ester, heterociclilo, unidades estructurales aromaticas o heteroaromaticas, -CF3, -CN, o similares. El termino “arilo” tambien incluye sistemas de anillo policfclicos que tienen dos o mas anillos cfclicos en los cuales dos o mas carbonos son comunes a dos anillos unidos (los anillos son “anillos fusionados”) en los que por lo menos uno de los 20 anillos es aromatico, por ejemplo, los otros anillos cfclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos.
El termino “acido Bronsted” se refiere a cualquier sustancia que puede actuar como un donador de ion de hidrogeno (proton).
El termino “carboxilo” incluye dichas unidades estructurales como se puede representar por las formulas generales:
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en las que X50 es un enlace o representa un oxfgeno o un azufre, y cada uno de R55 y R56 representan independientemente un hidrogeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R61 o una sal farmaceuticamente aceptable, donde m y R61 se definieron anteriormente
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30 El termino "diradical" se refiere a cualquiera de una serie de grupos divalentes de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo. Por ejemplo,
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es un diradical alquilo;
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tambien es un diradical alquilo; 40 es un diradical aralquilo; y
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es un (alquil)heteroardiradical alquilo. Ejemplos tfpicos incluyen alquilenos de la estructura general (CH2)x donde X es 16, y corresponde a ligadores alquenileno y alquinileno que tienen 2 a 6 atomos de carbono y uno o mas enlaces dobles 45 o triples; grupos cicloalquileno que tienen 3 a 8 miembros en el anillo; y grupos aralquilo en los que una Valencia abierta esta sobre el anillo arilo y una esta sobre la posicion alquilo tal como
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y sus isomeros.
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Una “cantidad efectiva” se refiere a una cantidad del compuesto que, cuando se administra como parte de un regimen de dosificaciOn deseado lleva aproximadamente un efecto deseado, por ejemplo, un cambio en el indice de proliferaciOn celular y/o indice de supervivencia de una celula de acuerdo con estandares clinicamente aceptables para el trastorno que se va a tratar.
El termino “haloalquilo”, como se utiliza aqm, se refiere a un grupo alquilo donde se han reemplazado en cualquier parte desde 1 hasta todos los hidrogenos con un haluro. Un “perhaloalquilo” es donde se han reemplazado todos de los hidrOgenos con un haluro.
El termino “heteroatomo” como se utiliza aqm significa un atomo de cualquier elemento diferente a carbono o hidrogeno. Ejemplos de heteroatomos incluyen boro, nitrOgeno, oxigeno, fOsforo, azufre y selenio.
Los terminos “heterociclilo” o “grupo heterodclico” se refieren a estructuras de anillo de 3 a 10 miembros, en algunos ejemplos de anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen uno a cuatro heteroatomos. Los heterociclos tambien pueden ser policiclos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazan, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultanas y sultonas. El anillo heterociclico se puede sustituir en una o mas posiciones con dichos sustituyentes como se describiO anteriormente, como por ejemplo, halOgeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, eter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehido, ester, un heterociclilo, una unidad estructural aromatica o heteroaromatica, -CF3, y -CN.
El termino “aislado” en relacion con un compuesto subyacente de la presente invencion significa que el compuesto no esta en una celula u organismo y el compuesto esta separado de algunos o todos los componentes que normalmente lo acompanan en la naturaleza.
El termino “acido Lewis” se refiere a cualquier sustancia que puede actuar como un aceptor de par de electrones.
A menos que el numero de carbonos se especifique de otra manera, “alquilo inferior” como se utiliza aqm significa un grupo alquilo, como se definiO anteriormente, pero que tiene de uno a diez carbonos, en algunas realizaciones de uno a seis atomos de carbono en su estructura principal. Del mismo modo, “alquenilo inferior” y “alquinilo inferior” tienen longitudes de cadena similares. Ciertos grupos alquilo son alquilos inferiores. En algunas realizaciones, un sustituyente designado aqui como alquilo es un alquilo inferior.
Como se utiliza aqm, el termino “nitro” significa -NO2; el termino “halogeno” designa -F, -Cl, -Br o -I; el termino “sulfhidrilo” significa -SH; el termino “hidroxilo” significa -OH; y el termino “sulfonilo” significa -SO2-.
El termino “oxo” se refiere a un oxfgeno de carbonilo (=O).
Los terminos “policiclilo” o “grupo polidclico” se refiere a dos o mas anillos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos) en los cuales dos o mas carbonos son comunes a dos anillos unidos, por ejemplo, los anillos son “anillos fusionados”. Los anillos que se unen a traves de atomos no adyacentes se llaman anillos “puenteados”. Cada uno de los anillos del policiclo se pueden sustituir con dichos sustituyentes como se describio anteriormente, como por ejemplo, halOgeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, eter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehido, ester, un heterociclilo, una unidad estructural aromatica o heteroaromatica, -CF3 y -CN.
El termino “epimericamente puro” en relacion con un compuesto subyacente de la presente invencion significa que el compuesto esta sustancialmente libre de estereoisOmeros del compuesto en el que la configuraciOn del centro estereogenico al que R3 se une es invertido. Por ejemplo un compuesto epimericamente puro representado por la siguiente fOrmula:
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en la que R1, R2, R3, R4, R7, R7', R8 y R9 representados por la siguiente formula
son como se define adelante, estan sustancialmente libres de los compuestos
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en la que R1, R2, R3, R4, R7, R7, R8 y R9 son como se definen adelante. Los compuestos epimericamente puros contienen menos de aproximadamente 20% en masa, menos de aproximadamente 15% en masa, menos de aproximadamente 10% en nasa, menos de aproximadamente 5% en masa, o menos de aproximadamente 3% en masa de compuestos estereoisomericos en los que la configuracion del centro estereogenico al que R3 se une es invertido con relacion al compuesto.
La frase “grupo protector” como se utiliza aqm significa sustituyentes temporales que protegen un grupo funcional potencialmente reactivos de transformaciones qufmicas no deseadas. Ejemplos de dichos grupos protectores incluyen esteres de acidos carboxflicos, eteres silflicos de alcoholes, y acetales y cetales de aldehfdos y cetonas, respectivamente. Se ha revisado el campo del grupo protector qufmico (Greene, T. W.; Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). En algunos casos, el grupo funcional es protegido y el grupo protector juntos se mencionan como una unidad estructural. Por ejemplo, el fragmento mostrado adelante algunas veces se menciona como un carbonato de bencilo; es decir el O protegido (subrayado) constituye parte del carbonato.
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De forma similar, el fragmento mostrado adelante, en el cual el menciona como un carbamato de bencilo.
N protegido constituye la parte de carbamato, se
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El termino “azucar” como se utiliza aqm se refiere a un monosacarido, disacarido o o ligosacarido natural o no natural que comprende uno o mas anillos de piranosa o furanosa. El azucar se puede unir covalentemente al alcaloide de esteroide de la presente invencion a traves de un enlace de eter o a traves de un enlace de alquilo. En ciertas realizaciones la unidad estructural de sacarido se puede unir covalentemente a un alcaloide de esteroide de la presente invencion a un centro anomerico de un anillo de sacarido. Los azucares pueden incluir, pero no se limitan a ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, alosa, altrosa, glucosa, manosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa, glucosa y trehalosa.
El termino “sulfonamido” o “sulfonamida” como se utiliza aqm incluye una unidad estructural que tiene cualquiera de las siguientes formulas:
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o
-------N------1------R! R50
I A
R50 O
en las que R50 es como se definio anteriormente.
Los terminos “triflilo”, “tosilo”, “mesilo” y “nonaflilo” se refieren a grupos trifluorometanosulfonilo, p-toluensulfonilo, metanosulfonilo y nonafluorobutanosulfonilo, respectivamente. Los terminos “triflato”, “tosilato”, “mesilato” y “nonaflato” para grupos funcionales de ester de trifluorometanosulfonato, ester de p-toluenosulfonato, ester de metanosulfonato y ester de nonafluorobutanosulfonato y moleculas que contienen los grupos, respectivamente.
El termino “tioxo” se refiere a un azufre de carbonilo (=S).
Se entendera que “sustitucion” o “sustituido con” incluye la condicion impl^cita siempre que dicha sustitucion este de acuerdo con la Valencia permitida del atomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitucion resulte en un compuesto estable, por ejemplo, el cual no experimenta espontaneamente la transformacion tal como por redisposicion, ciclizacion, eliminacion, etc.
Ciertos compuestos pueden existir en formas geometricas o estereoisomericas particulares. Se divulgan isomeros cis y trans, enantiomeros R y S, diastereomeros, (D)-isomeros, (L)-isomeros, las mezclas racemicas de los mismos, y otras mezclas de los mismos. Se pueden presentar atomos de carbono asimetricos adicionales en un sustituyente tal como un grupo alquilo.
Como se establecio anteriormente, ciertas realizaciones de los presentes compuestos pueden contener un grupo funcional basico, tal como amino o alquilamino, y de esta manera, son capaces de formar sales farmaceuticamente aceptables con acidos farmaceuticamente aceptables. El termino “sales farmaceuticamente aceptables” en este respecto, se refiere a sales de adicion de acido inorganico y organico relativamente no toxicas de los compuestos. Estas sales se pueden preparar in situ en el vehfculo de administracion o el proceso de fabricacion de la forma de dosificacion, o al hacer reaccionar separadamente un compuesto purificado en su forma de base libre con un acido organico o inorganico adecuado, y aislar la sal de esta manera formada durante la purificacion posterior. Las sales representativas incluyen sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato y similares. (Vease, por ejemplo, Berge, et al. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19).
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos que subyacen a la presente invencion incluyen las sales no toxicas convencionales o sales de amonio cuaternarias de los compuestos, por ejemplo, de acidos organicos o inorganicos no toxicos. Por ejemplo, dichas sales no toxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de acidos inorganicos tales como clorhfdrico, bromhfdrico, sulfurico, sulfamico, fosforico, nftrico; y las sales preparadas de acidos organicos tales como acetico, propionico, succfnico, glicolico, estearico, lactico, malico, tartarico, cftrico, ascorbico, palmftico, maleico, hidroximaleico, fenilacetico, glutamico, benzoico, salicflico, sulfanflico, 2-acetoxibenzoico, fumarico, toluenosulfonico, metanosulfonico, etano disulfonico, oxalico e isotionico.
En otros casos, los compuestos que subyacen a la presente invencion pueden contener uno o mas grupos funcionales de acidos y, de esta manera, son capaces de formar sales farmaceuticamente aceptables con bases farmaceuticamente aceptables. El termino “sales farmaceuticamente aceptables” en estos ejemplos se refiere a las sales de adicion de base inorganicas y organicas relativamente no toxicas de los compuestos. Estas sales de igual manera se pueden preparar in situ en el vehfculo de administracion o el proceso de fabricacion de la forma de dosificacion, o al hacer reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma de acido libre con una base adecuada, tal como el hidroxido, carbonato o bicarbonato de un cation de metal farmaceuticamente aceptable, con amoniaco, o con una amina primaria, secundaria o terciaria organica farmaceuticamente aceptable. Las sales alcalinas o alcalinoterreas representativas incluyen sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio. Las aminas organicas representativas utiles para la formacion de sales de adicion de base incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina y piperazina. (Vease, por ejemplo, Berge, et al., supra).
Sfntesis de Compuestos Alcaloides de esteroides
Los derivados alcaloides de esteroides expandidos del anillo descritos anteriormente se pueden preparar directamente de alcaloides de esteroides de origen natural o analogos sinteticos de los mismos. En ciertos ejemplos, los materiales de partida de alcaloides de esteroides pueden ser ciclopamina o jervina. Estos alcaloides de esteroides se pueden adquirir comercialmente o extraer de Veratrum Californicum. Brevemente, el proceso comprende las etapas de ciclopropanar derivados alcaloides de esteroides de partida adecuados seguidos por la redisposicion de expansion del
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anillo de los derivados de ciclopropilo. En algunos ejemplos, puede ser deseable proteger adecuadamente o de otra manera transformar las funcionalidades reactivas presentes sobre la molecula antes de ciclopropanacion. Por ejemplo, un alcohol presente en R1 y un nitrogeno secundario presente en el anillo de furano-piperidina fusionado puede ser protegido antes de ciclopropanacion. En ciertas realizaciones, se pueden preferir los grupos protectores que se agregan eficientemente y se eliminan del alcaloide, produciendo intermediarios en el proceso sintetico con propiedades de manejo mejoradas y los cuales se permiten la purificacion eficiente de los intermediarios sinteticos formados.
Ejemplos de grupos protectores de oxfgeno incluyen, pero no se limitan a formiato, acetato, cloroacetato; dicloroacetato, tricloroacetato, pivaloato, benzoatos, carbonato de alquilo, carbonato de alquenilo, carbonatos de arilo, carbonato de aralquilo (por ejemplo, carbonato de bencilo), carbonato de 2,2,2-tricloroetilo, eter alcoximetflico, eter aralcoximetflico, eter alquiltiometflico, eter aralquiltioico, eter ariltioico, eter trialquilsilflico, eter alquilarilsilflico, eter bencflico, eter arilmetflico y eter alflico.
Ejemplos de grupos protectores de nitrogeno incluyen, pero no se limitan formilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenil acetilo, benzoilos, benzamidas, carbamatos de alquilo, carbamatos de aralquilo (por ejemplo, carbamatos de bencilo), carbamatos de arilo, alilo, aralquilo, alcoximetilo, aralcoximetilo, N-2-cianoetilo, diarilfosiinamidas, dialquilfosfinamidatos, diarilfosfinamidatos y trialquilsililo.
Los grupos protectores adicionales que se pueden utilizar se describen Green, T. W.; Wuts, P. G., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Se puede utilizar una variedad de agentes de ciclopropanacion para ciclopropanar el alcaloide de esteroide los complejos de 1,1-haloalquilmetal y especies reactivas referidas como carbenoides, se utilizan comunmente para ciclopropanar olefinas. Estos reactivos se hacen normalmente, utilizando un diyodoalcano o diazoalcano y un metal o especies organometalicas tales como Et2Zn, iBu3Al, samario, cobre, rodio o paladio. En ciertas realizaciones, Et2Zn y diyodometano se utilizan para generar las especies 1,1-haloalquilmetal.
La reactividad y el facil manejo de los complejos 1,1 -haloalquilzinc se pueden modificar por la adicion de ciertos reactivos, tales como acidos. Se considera que la adicion de un acido a las especies 1,1-haloalquilzinc generan una sal mezclada de alquilzinc. En los ejemplos descritos adelante un acido biarilfosforico se combina con diyodometano y dietilzinc para generar un agente de ciclopropanacion de fosfato de zinc de haloalquilo putativo. Una variedad de acidos fosforicos se pueden utilizar para generar el fosfato de haloalquilzinc putativo.
Tambien se pueden utilizar otros metodos de ciclopropanacion conocidos tales como aquellos que utilizan iluros de azufre para reaccionar con un conjugado de olefina a un carbonilo para agregar un grupo CH2 o CH-alquilo o CH-arilo, y la descomposicion catalizada de metal de compuestos de diazoalquilo y a-diazo-carbonilo, tales como diazometano y diazoacetato de etilo: estos metodos facilmente proporcionan ciclopropanos que tienen sustituyentes alquilo, arilo, alcoxicarbonilo (-COOR) o acilo. Los agentes de ciclopropanacion adicionales se describen en Masalov, et al., Organic Letters (2004) 6:2365-2368 and Hansen, et al., Chem. Comm. (2006) 4838-4840.
El anillo de ciclopropilo puede ser sustituido o no sustituido. En casos donde el anillo de ciclopropilo es sustituido, los grupos unidos al metileno del ciclopropano seran instalados dentro del anillo D despues de la redisposicion y expansion del anillo.
Las reacciones de ciclopropanacion se pueden conducir en un solvente aprotico. Los solventes adecuados incluyen eteres, tales como eter dietflico, 1,2-dimetoxietano, diglima, eter t-butil metflico, y tetrahidrofurano; solventes halogenados, tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano; solventes de hidrocarburos alifaticos o aromaticos, tales como benceno, xileno, tolueno, hexano y pentano; esteres y cetonas, tales como acetato de etilo, acetona y 2- butanona; solventes aproticos polares, tales como acetonitrilo, sulfoxido de dimetilo y dimetilformamida; o combinaciones de dos o mas solventes. En ciertas realizaciones, el diclorometano es el solvente utilizado para la ciclopropanacion cuando se utiliza un dialquil zinc y diyodometano.
En los ejemplos descritos adelante, se prepara una solucion que contiene el agente de ciclopropanacion al agregar primero una solucion de un acido fosforico a una solucion de dietilzinc, seguido por la adicion de diyodometano a la solucion de reaccion. El sustrato de ciclopropanacion luego se agrega a esta solucion. Alternativamente, el agente de ciclopropanacion se puede preparar en la presencia del sustrato de ciclopropanacion al cambiar el orden de adicion de los reactivos. En ciertas realizaciones, la reaccion de ciclopropanacion se conduce al agregar primero el acido fosforico a una solucion de dialquilzinc, seguido por la adicion del sustrato de ciclopropanacion, y finalmente se agrega el dihaloalcano. Utilizando este metodo se genera el agente de ciclopropanacion bajo condiciones controladas e inmediatamente reacciona con el sustrato de ciclopropanacion.
Siguiendo la sfntesis del nucleo alcaloide de esteroide ciclopropanado, el compuesto se puede derivar utilizando una variedad de reacciones de funcionalizacion conocidas en la tecnica. Ejemplos representativos incluyen reacciones de acoplamiento de paladio a alquenilhaluros o aril haluros, oxidaciones, reducciones, reacciones con nucleofilos,
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reacciones con electrofilos, reacciones pericfclicas, reacciones radicales, instalacion de grupos protectores e eliminacion de grupos protectores.
En la presencia de acidos Lewis o Bronsted los analogos de ciclopropilo experimentan una redisposicion y expansion de anillo para proporcionar analogos alcaloides de esteroides en los cuales se ha expandido el anillo D mediante un carbono.
La ciclopropanacion y la expansion de anillo pueden tomar lugar en un proceso de recipiente de reaccion de una etapa o en un proceso de recipiente de reaccion de dos etapas. Cuando la ciclopropanacion y la expansion de anillo se conducen en el mismo recipiente de reaccion el acido utilizado para iniciar la redisposicion de expansion del anillo se agrega despues de la terminacion de la reaccion de ciclopropanacion. Bajo ciertas condiciones, las sales de zinc que se generan en el curso de la ciclopropanacion del alcaloide de esteroide pueden por si mismas actuar como acidos Lewis para catalizador la redisposicion de expansion del anillo. La reactividad de las sales de zinc generadas despues de la ciclopropanacion se puede modificar por la adicion de acidos para generas mas acidos Lewis activos.
Como se describe adelante en la seccion de ejemplos, el acido metanosulfonico se agrega al recipiente de reaccion de ciclopropanacion despues de la terminacion de la ciclopropanacion. Ejemplos adicionales de acidos adecuados incluyen, pero no se limitan a sales de zinc, compuestos de boro, sales de magnesio, sales de titanio, sales de indio, sales de aluminio, sales de estano, sales de lantano, acido trifluorometanosulfonico, acidos diariloxifosforicos, acido acetico y HCl. En ciertas realizaciones de la invencion el acido utilizado es una sal de zinc o BF3.
Estos analogos expandidos del anillo adicionalmente se pueden funcionalizar utilizando una variedad de reacciones de funcionalizacion conocidas en la tecnica. Ejemplos representativos incluyen reacciones de acoplamiento de paladio a alquenilhaluros o haluros de arilo, oxidaciones, reducciones, reacciones con nucleofilos, reacciones con electrofilos, reacciones pericfclicas, reacciones de radicales, instalacion de grupos protectores y eliminacion de grupos protectores.
Composiciones Farmaceuticas
Los compuestos divulgados aquf se pueden formular en una composicion adecuada para administracion, utilizando uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables (aditivos) y/o diluyentes. Las composiciones farmaceuticas se pueden formular especialmente para administracion en forma solida o lfquida, que incluyen aquellas adaptadas para lo siguiente: (1) administracion oral, por ejemplo, inmersiones (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, por ejemplo, aquellas dirigidas a absorcion bucal, sublingual y sistemica, capsulas, bolos, polvos, granulos, pastas para aplicacion a la lengua; (2) administracion parenteral, por ejemplo, mediante inyeccion subcutanea, intramuscular, intravenosa o epidural como, por ejemplo, una solucion o suspension esteril, o formulacion de liberacion sostenida; (3) aplicacion topica, por ejemplo, como una crema, unguento, o un parche o pulverizacion de liberacion controlada aplicada a la piel; (4) por via intravaginal o por via intrarrectal, por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; (5) por via sublingual; (6) por via ocular; (7) por via transdermica; (8) por via pulmonar o (9) por via nasal.
Ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmaceuticas incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol y polietilenglicol), y mezclas adecuados de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y esteres organicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez propia se puede mantener, por ejemplo, por el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, por el mantenimiento del tamano de partfcula requerido en el caso de dispersiones, y por el uso de surfactantes.
Estas composiciones tambien pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes de humectacion, agentes de emulsificacion, agentes de dispersion, lubricantes y/o antioxidantes. La prevencion de la accion de microorganismos en los compuestos divulgados aquf se puede medir por la inclusion de varios agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol y acido sorbico de fenol. Tambien puede ser deseable incluir agentes isotonicos, tales como azucares y cloruro de sodio, en las composiciones. Adicionalmente, la absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable puede llevar a inclusion de agentes que retardan la absorcion tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
Los metodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de llevar en asociacion un compuesto con el portador y, opcionalmente, uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan al llevar uniformemente e fntimamente en asociacion un compuesto con portadores lfquidos, o portadores solidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, formar el producto.
Cuando los compuestos divulgados aquf se administran como productos farmaceuticos, a humanos y animales, se pueden dar per se o como una composicion farmaceutica que contiene, por ejemplo, aproximadamente 0.1 a 99%, o aproximadamente 10 a 50%, o aproximadamente 10 a 40%, o aproximadamente 10 a 30%, o aproximadamente 10 a 20%, o aproximadamente 10 a 15% de ingrediente activo en combinacion con un portador farmaceuticamente aceptable.
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Los niveles de dosificacion actuales de los ingredientes activos en las composiciones farmaceuticas se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que es efectiva para lograr la respuesta terapeutica deseada para un paciente particular, composicion, y modo de administracion, sin que sea toxica al paciente.
El nivel de dosificacion seleccionado dependera de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular empleado, o el ester, sal o amida del mismo, la ruta de administracion, el tiempo de administracion, el fndice de excrecion o metabolismo del compuesto particular que se va a emplear, el fndice y grado de absorcion, la duracion del tratamiento, otros farmacos, compuestos y/o materiales utilizando en combinacion con el compuesto particular empleado, edad, sexo, peso, condicion, salud general, antecedentes medicos del paciente que se va a tratar, y factores similares bien conocidos en las tecnicas medicas.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto divulgado en la presente sera aquella cantidad del compuesto que es la dosis efectiva mas baja para producir un efecto terapeutico. Dicha dosis efectiva generalmente dependera de los factores descritos anteriormente. En general, las dosis orales, intravenosas y subcutaneas de los compuestos para un paciente, cuando se utilizan para los efectos indicados, variaran de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg por, o aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal por dfa.
Los compuestos se pueden administrar diariamente, cada dfa alterno, tres veces a la semana, dos veces a la semana, semanalmente o quincenalmente. El programa de dosificacion puede incluir un “dfa de descanso de farmaco”, es dedr, el farmaco se puede administrar durante dos semanas si, una semana no, o tres semanas si, una semana no, o cuatro semanas si, una semana no, etc., o continuamente, sin un dfa de descanso de farmaco. Los compuestos se pueden administrar por via oral, por via intravenosa, por via intraperitoneal, por via topica, por via transdermica, por via intramuscular, por via subcutanea, por via intranasal, por via sublingual, o por cualquier otra ruta.
El sujeto que recibe este tratamiento es cualquier animal en necesidad, que incluye primates, en particular humanos, y otros mamfferos tales como equinos, ganado vacuno, cerdos y ovejas; y aves de corral y mascotas en general.
Metodos de Tratamiento
La senalizacion Hedgehog es esencial en muchas etapas de desarrollo, especialmente en la formacion de simetrfa de izquierda a derecha. La perdida o reduccion de la senalizacion Hedgehog conduce a multiples deficit y malformaciones del desarrollo, uno de los mas notables es ciclopfa.
Se ha mostrado que muchos tumores y condiciones proliferativas dependen de la ruta Hedgehog. El crecimiento de dichas celulas y supervivencia se puede afectar por el tratamiento con los compuestos divulgados aquf. Actualmente, se ha reportado que la activacion de mutaciones de ruta Hedgehog ocurre en el carcinoma de celula basal esporadico (Xie, et al., Nature (1998) 391: 90-92) y tumores neuroectodermicos primitivos del sistema nervioso central (Reifenberger, et al., Cancer Res (1998) 58:1798-1803). La activacion incontrolada de la ruta Hedgehog tambien se ha mostrado en numerosos tipos de cancer tales como canceres del tracto GI que incluyen cancer pancreatico, esofagico, gastrico (Berman, et al., Nature (2003) 425:846-851, Thayer, et al., Nature (2003) 425:851- 856) cancer de pulmon (Watkins, et al., Nature (2003) 422:313-317, cancer de prostata (Karhadkar, et al., Nature (2004) 431:707-712, Sheng, et al., Molecular Cancer (2004) 3: 29-42, Fan, et al., Endocrinology (2004) 145:3961-3970), cancer de seno (Kubo et al., Cancer Research (2004) 64 : 6071-6074, Lewis et al., Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia (2004) 2: 165181) y cancer hepatocelular (Sicklick at al., congreso ASCO (2005), Mohini, et al., congreso AACR (2005)).
Por ejemplo, la inhibicion de molecula pequena de la ruta Hedgehog se ha mostrado para inhibir el crecimiento de carcinoma de celula basal (Williams, et al., PNAS (2003) 100: 4616-4621), meduloblastoma (Berman, et al., Science (2002) 297: 1559-1561), cancer pancreatico (Berman, et al., Nature (2003) 425:846- 851), canceres gastrointestinales (Berman, et al., Nature (2003) 425: 846-851, solicitud de PCT publicada WO 05/013800), cancer esofagico (Berman, et al., Nature (2003) 425:846-851), cancer de pulmon (Watkins, et al., Nature (2003) 422:313-317) y cancer de prostata (Karhadkar, et al., Nature (2004) 431:707-712).
Adicionalmente, se ha mostrado que muchos tipos de canceres tienen activacion incontrolada de la ruta Hedgehog, por ejemplo, cancer de seno (Kubo, et al., Cancer Research (2004) 64:6071-6074), cancer heptacelular (Patil, et al., 96 congreso AACR Anual, resumen #2942 (2005); Sicklick, et al., asamblea anual ASCO; resumen #9610 (2005)), malignidades hematologicas,(Watkins y Matsui, resultados no publicados), carcinoma basa1 (Bale & Yu, Human Molec. Genet. (2001) 10:757-762, Xie, et al., Nature (1998) 391:90-92), meduloblastoma (Pietsch, et al., Cancer Res. (1997) 57: 2085-2088) y cancer gastrico (Ma, et al., Carcinogenesis, Mayo 19 del 2005 (Epub). (2005)). Adicionalmente, los investigadores han encontrado que la inhibicion de molecula pequena de la ruta Hedgehog ha mostrado que aminora los sfntomas de soriasis (Tas, et al., Dermatology (2004) 209:126- 131). Como se muestra en los Ejemplos, los compuestos divulgados aquf han mostrado que modulan la ruta Hedgehog, y se ha mostrado que los compuestos seleccionados inhiben el crecimiento tumoral. Por lo tanto se considera que estos compuestos pueden ser utiles para tratar una
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variedad de trastornos hiperproliferativos, tales como diversos canceres.
Los trastornos proliferativos que se pueden tratar utilizando los metodos divulgados en la presente incluyen: cancer de pulmon (que incluyen cancer de pulmon de celula pequena y cancer de pulmon de celula no pequena), otros canceres del sistema pulmonar, meduloblastoma y otros canceres de cerebro, cancer pancreatico, carcinoma de celula basal, cancer de mama, cancer de prostata y otros canceres genitourinarios, tumor estromal gastrointestinal (GIST) y otros canceres del tracto gastrointestinal, cancer de colon, cancer colorrectal, cancer de ovario, canceres del sistema hematopoyetico (que incluye mieloma multiple, leucemia linfocftica aguda, leucemia mielocftica aguda, leucemia mielocftica cronica, leucemia linfocftica cronica, linfoma de Hodgkin, y linfoma de no Hodgkin, y sfndrome mielodisplasico), policitemia Vera, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadena pesada, sarcoma de tejido blando, tales como fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma osteogenico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcorma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma,, carcinoma de celula epidermoide, carcinoma de celula basal, melanoma y otros canceres de piel, adenocarcinoma, carcinoma de glandula sudorfpara, carcinoma de glandula sebacea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, estadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogenico, carcinoma de celula renal, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cancer cervical, cancer uterino, cancer de testfculos, carcinoma de vejiga y otros canceres genitourinarios, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neurona acustica, oligodendroglioma, meningioma; neuroblastoma, retinoblastoma, cancer de endometrio, linfoma folicular, linfoma de celula B de larga difusion, linfoma de celulas del manto, carcinoma hepatocelular, cancer de tiroides, cancer gastrico, cancer esofagico, cancer de cabeza y cuello, canceres de celula pequena, trombocitemia esencial, metaplasma mieloide agnogenica, sfndrome hipereosinofflico, mastocitosis sistemica, hipereosinofilia familiar, leucemina eosinofflica cronica, cancer de tiroides, canceres neuroendocrinos y tumores carcinoides.
El sujeto que recibe este tratamiento es cualquier animal en necesidad, que incluye primates, en particular humanos, y otros mamfferos tales como equinos, ganado vacuno, cerdos y ovejas; y aves de corral y mascotas en general.
Los inhibidores Hedgehog divulgados aquf se pueden combinar con otros tratamientos de cancer. Por ejemplo, se pueden combinar con tratamientos quirurgicos,; radiacion; bioterapeuticos (tales como interferonas, citoquinas - por ejemplo, Interferon a, Interferon y y factor de necrosis tumoral, factores de crecimiento hematopoyeticos, seroterapia monoclonal, vacunas e inmunoestimulantes); anticuerpos (por ejemplo, Avastin, Erbitux, Rituxan y Bexxar); terapia endocrina (que incluye hormona de peptido, corticoesteroides, estrogenos, androgenos e inhibidores de aromatasa); anti-estrogenos (por ejemplo, Tamoxifen, Raloxifeno y Megestrol); agonistas LHRH (por ejemplo, goserelina y acetato de Leuprolida); anti-androgenos (por ejemplo, flutamida y Bicalutamida); terapia de gen; transplante de medula osea; terapias fotodinamicas (por ejemplo, vertoporfin (BPD-MA), Ftalocianina, fotosensibilizador Pc4, y Demetoxi-hipocrelina A (2BA-2- DMHA)); y quimioterapeuticos.
Ejemplos de quimioterapeuticos incluyen gemcitabina, metotrexato, taxol, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposidos, prednisolona, dexametasona, citarbina, campatecinas, bleomicina, doxorubicina, idarubicina, daunorubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, asparaginasa, vinblastina, vincristina y vinorelbina. Agentes adicionales incluyen mostazas de nitrogeno (por ejemplo, ciclofosfamida, Ifosfamida, Trofosfamida, Clorambucilo, Estramustina y Melfalan), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina (BCNU) y Lomustina (CCNU)), alquilsulfonatos (por ejemplo, busulfan y Treosulfan, triazenos (por ejemplo, daxarbazina y Temozolomida), compuestos que contienen platino (por ejemplo Cisplatina, Carboplatina y oxaliplatina, alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina, Vinblastina, Vindesina y Vinorelbina), taxoide (por ejemplo, paclitaxel y docetaxol), epipodofilinas (por ejemplo, etoposido, Teniposido, Topotecan, 9-Aminocaftotecina, Camptoirinotecan, Crisnatol, Mitomicina C y Mitomicina C), anti-metabolitos, inhibidores DHFR (por ejemplo, metotrexato y Trimetrexato), inhibidores de deshidrogenasa IMP (por ejemplo, acido micofenolico, tiazofurina, Ribavirina y EICAR), inhibidores de reductasa ribonuclotido (por ejemplo, hidroxiurea y Deferoxamina), analogos de uracilo (por ejemplo, Fluorouracilo, Floxuridina, Doxifluridina, Ratitrexed y Capecitabina), analogos de citosina (por ejemplo, citarabina (ara C), arabinosida de Citosina y Fludarabina), analogos de purina (por ejemplo l mercaptopurina y Tioquanina), analogos de vitamina D3, (por ejemplo, EB 1089, CB 1093 y KH 1060). inhibidores de isoprenilacion (por ejemplo, Lovastatina), neurotoxinas dopaminergicas (por ejemplo ion de 1 -metil-4-fenilpiridinio), inhibidores del ciclo celular (por ejemplo, estauroesporina), actinomicinas (por ejemplo, Actinomicina D y Dactinomicina), bleomicinas (por ejemplo, bleomicina A2, Bleomicina B2 y Peplomicina), antraciclinas (por ejemplo, daunorubicina, Doxorubicina (adriamicina), Idarubicina, Epirubicina, Pirarubicina, Zorubicina y Mitoxantrona), inhibidores MDR (por ejemplo, verapamilo), inhibidores de ATPasa Ca+2 (por ejemplo, tapsigargina), imatinib, talidomida, lenalidomida, ezlotinib, gefitinib, sorafenib y sunitinib e inhibidores de N proteasoma, que incluyen bortezomib.
Cuando los inhibidores Hedgehog divulgados aquf se administran en combinacion con otros tratamientos, dichos como terapeuticos adicionales o con radiacion o cirugfa, las dosis de cada agente o terapia en la mayorfa de los ejemplos seran mas bajas que la dosis correspondiente para la terapia de agente individual. Tambien, en general, los inhibidores Hedgehog descritos aquf y el segundo agente terapeutico no tienen que ser administrados en la misma composicion
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farmaceutica, porque, pueden tener diferentes caracterfsticas ffsica y qufmica, ser administrados mediante diferentes rutas. Por ejemplo, un compuesto se puede administrar por via oral, mientras que el segundo terapeutico se administra por via intravenosa. La determinacion del modo de administracion y la conveniencia de administracion, cuando sea posible, en la misma composicion farmaceutica, esta bien dentro del conocimiento del clfnico experto. La administracion inicial se puede hacer de acuerdo con protocolos establecidos conocidos en la tecnica, y luego, basados en los efectos observados, la dosificacion, modos de administracion y tiempos de administracion se pueden modificar por el clfnico experto.
El inhibidor Hedgehog y el segundo agente terapeutico y/o radiacion se pueden administrar actualmente (por ejemplo, simultaneamente, esencialmente simultaneamente o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente (es decir, uno seguido por el otro, con un rango de tiempo opcional intermedio), dependiendo de la naturaleza de la enfermedad proliferativa, la afeccion del paciente, y la eleccion actual del segundo agente terapeutico y/o radiacion que se va a administrar.
Si el inhibidor Hedgehog, y el segundo agente terapeutico y/o radiacion no se administran simultaneamente o esencialmente simultaneamente, entonces el orden optimo de administracion puede ser diferente durante diferentes condiciones. De esta manera, en ciertas situaciones el inhibidor Hedgehog se puede administrar primero seguido por la administracion del segundo agente terapeutico y/o radiacion; y en otras situaciones el segundo agente terapeutico y/o radiacion se puede administrar primero seguida por la administracion de un inhibidor Hedgehog. Esta administracion alternativa se puede repetir durante un protocolo de tratamiento individual. La determinacion del orden de administracion, y el numero de repeticiones de administracion de cada agente terapeutico durante un protocolo de tratamiento, esta bien dentro del conocimiento del medico experto despues de la evaluacion de la enfermedad que se va a tratar y la afeccion del paciente. Por ejemplo, el segundo agente terapeutico y/o radiacion se puede administrar primero, especialmente si es un agente citotoxico, y luego el tratamiento continua con la administracion de un inhibidor Hedgehog seguido, cuando se determine ventajoso, por la administracion del segundo agente terapeutico y/o radiacion, y asf sucesivamente hasta que se completa el protocolo de tratamiento.
Ejemplificacion
La invencion en general que ahora se describira, sera mas facilmente entendida por referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Etapa A
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Un matraz de fondo redondo se cargo con ciclopamina 4-en-3-ona (3.5 g, 8.5 mmol, 1 equiv.) y piridina (70 mL). El reactor se cargo con Pd/C (10% Pd, 500 mg). La reaccion se coloco bajo 1 atmosfera de hidrogeno, Despues de 3.5 hrs, el LCMS mostro consumo completo de material de partida. El catalizador se filtro sobre un filtro Acrodisk de 0.2 micras y se lavo con tolueno. El solvente se elimino mediante eliminacion azeotropica con tolueno (2 x 10 mL). El material deseado 56, 3.5 g ([M+H] = 412.5 m/z) se utilizo como estaba para la siguiente etapa.
Etapa B
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Un matraz de fondo redondo se cargo con 56 (1.2 g, 2.8 mmol, 1 equiv.), de CH2CI2 (10 mL) y trietilamina (1.9 mL, 14.2 mmol, 5 equiv.). La solucion tratada (0°C) se trato con CBz-Cl (440 uL, 2.8 mmol, 1 equiv.). Despues de 1 hr, el LCMS 5 mostro consumo completo de material de partida. La mezcla se diluyo con agua. Las capas se cortaron y la capa organica se lavo dos veces con agua. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro hasta secado. El producto se purifico mediante cromatograffa de columna (SiO2, 40 g) eluyendo con hexano/EtOAc (0 a 20%) para dar 57 (891 mg) ([M+Na] = 468.4 m/z).
Etapa C
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En un matraz de fondo redondo, la cetona 57 se asotropizo varias veces acoplada con CH2Cl2 y se seco bajo vacfo 15 durante 1 h. Bajo nitrogeno, la cetona 2 (693 mg, 1.27 mmol, 1 equiv.) se disolvio en THF anhidro (20 mL) y la solucion se enfrio a -78C. Se agrego en forma de gotas una solucion de K-selectrida 1 M en THF (1.9 mL, 1.9 mmol, 1.5 equiv.). Despues de 1 h, la reaccion se completo por TLC. La reaccion se detuvo por adicion de 2.6 mL de NaOH 5 N seguido por adicion lenta de 2.6 mL de 30% en peso de H2O2. Se permitio que la mezcla resultante se agite durante la noche. La mezcla se somete a particion entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. La capa organica 20 combinada se lava primero con agua (regulada con una pequena porcion de cloruro de amonio) luego con solucion salina. La capa organica se seco, se filtro, y se concentro a una espuma cruda (840 mg) El material crudo se disolvio en CH2Cl2, se cargo en una columna de SiO2 (40 g) y se eluyo con hexanos/EtOAc (0 a 50%) para dar 58 (565 mg).
Etapa D
imagen19
En un matraz de fondo redondo bajo nitrogeno, el alcohol 58 (530 mg, 0.98 mmol, 1 equiv.) se disolvio en 5 mL de CH2CI2 anhidro y trietilamina (800 uL, 5.81 mmol, 6 equiv.). La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C y se agrego en forma 5 de gotas Ms-Cl (112 uL, 1.45 mmol, 1.5 equiv). La mezcla se agito a 0°C durante 30 min. El TLC (hexano: EtOAC, 7:3) mostro ~70%d de conversion. 70 uL de trietilamina (70 uL, 0.5 equiv.) y Ms-Cl (10 uL, 0.1 equiv) se cargaron en el recipiente de reaccion. Despues de 90 min, una solucion de bicarbonato saturado se cargo y el residuo se extrajo con CH2Cl2. La capa organica se lavo con agua, se seco y se concentro a una espuma blancuzca. El material se disolvio en CH2Cl2 y se purifico con SO2 (40 g) eluyendo con hexanos/EtOAc (0% a 50%) para dar 59 (430 mg).
10 Etapa E
imagen20
En un matraz de fondo redondo, el mesilato 59 (420 mg, 0.67 mmol, 1 equiv.) se disolvio en 2 mL de DMPU. La solucion se trato con azida de sodio (218 mg, 3.4 mmol, 5 equiv.) a 60°C durante 5 h. La mezcla se enfrio a 25°C, luego se vertio 15 en agua helada para generar un solido blanco. El compuesto se extrajo con MTBE (3 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2X), luego solucion salina. Las capas organicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a una espuma blanca (342 mg). El material deseado 60 se utilizo como estaba para la siguiente etapa.
Etapa F
imagen21
En un matraz de fondo redondo equipado con un condensador, la azida 60 (336 mg, 0.58 mmol, 1 equiv.) se disolvio en 7 mL de THF y 140 uL de agua y se trato con trifenilfosfina (462 mg, 1.76 mmol, 3 equiv.). La mezcla se calento a 70°C 5 durante la noche. El TLC (hexano/EtOAc, 7:3) confirmo que se completo la reaccion. La reaccion se concentro hasta secado. El material crudo se disolvio en CH2Ch, se cargo en 12 g de SiO2 y se eluyo con CH2Ch/MeOH (0 a 20%) para dar la amina 61 (254 mg).
Etapa G
imagen22
10
En un matraz de fondo redondo bajo nitrogeno, la amina 61 (248 mg, 0.45 mmol, 1 equiv.) se disolvio en 7 mL de CH2Cl2 anhidro y N,N-diisopropiletilamina (237 uL, 0.91 mmol, 2 equiv.). La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C y se agrego en forma de gotas Ms-Cl (70 uL, 1.45 mmol, 1.5 equiv). La mezcla se agito a 0°C durante 2 h. La TLC (hexano/EtOAc, 7:3) mostro una pequena cantidad de amina. La mezcla se cargo con 10 uL de Ms-Cl (0.2 equiv.), y se 15 calento a 25°C durante 1h. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 luego una solucion saturada de NaHCO3. Las capas se cortaron. La capa acuosa se extrajo con una porcion de CH2Cl2. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta secado. El crudo (326 mg) se agrego a una columna SiO2 (12 g) y se eluyo con hexanos/EtOAc (0 a 50%) para dar la sulfonamida 62 (256 mg).
Etapa H
imagen23
Un matraz de fondo redondo se cargo con la sulfonamida 62 (250 mg, 0.4 mmol, 1 equiv.) y 50 mg de Pd/C al 10% (humedo, Aldrich Degussa tipo E101 lote 08331 KC). El material se suspendio en EtOAc (5 mL). El matraz se sello y se 5 purgo tres veces con hidrogeno y se agito bajo 1 atm de hidrogeno. Despues de 3 h se observo algo de conversion, pero permanecio un lote de material de partida. La suspension se filtro a traves de Acrodisc de 0.2 micras, se lavo con 2-propanol. La solucion de filtrado se volvio a someter a la condicion de reaccion al agregar 54 mg de catalizador. La reaccion se completo despues de 3 h. La suspension se filtro a traves de Acrodisc de 0.2 micras, se lavo con 2- propanol, y el solvente se concentro hasta secado. El material crudo (200 mg) se cargo sobre una columna de SiO2 (12 10 g) y el compuesto se eluyo utilizando gradiente ChhCh/MeOH (0 a 10%) para dar la amina libre. El material se liofilizo a partir de t-BuOH/7% de H2O para dar 175 mg de 55 como un polvo blanco ([M+H] = 491.3 m/z).
Ejemplo 2
Inhibicion de la ruta Hedgehog en cultivo celular
Se pueden verificar los efectos que exterminan las celulas de cancer especfficas de la ruta Hedgehog utilizando el 15 siguiente ensayo. Las celulas C3H10T1/2 se diferencian en osteoblastos cuando se ponen en contacto con el peptido Hedgehog sonico (Shh-N). Luego de diferenciacion; estos osteoblastos producen altos niveles de fosfatasa alcalina (AP) los cuales se pueden medir en un ensayo enzimatico (Nakamura, et al., BBRC (1997) 237:465). Los compuestos que bloquean la diferenciacion de C3H10T1/2 en osteoblastos (un evento dependiente de Shh) por lo tanto se puede identificar por una reduccion en la produccion AP (van der Horst, et al., Bone (2003) 33:899). Los detalles del ensayo se 20 describen adelante. Los resultados aproximados (EC50 para la inhibicion) del ensayo de diferenciacion para el Compuesto 55 es “A” (adelante).
Protocolo de Ensayo
Cultivo Celular
Celulas C3H10T1/2 de fibroblastos de mesodermo embrionicos de raton (obtenidos de ATCC) se cultivaron en Medio 25 MEM Basal (Gibco/Invitrogen) suplementado con FBS inactivado con calor al 10% (Hyclone), 50 unidades/ml de penicilina y 50 ug/ml de estreptomicina (Gibco/Invitrogen) a 37°C con CO2 al 5% en atmosfera de aire.
Ensayo de Fosfatasa Alcalina
Celulas C3H10T1/2 se colocaron en 96 pozos con una densidad de 8x103 celulas/pozo. Las celulas se cultivaron a confluencia (72 hrs). Despues del Hedgehog sonico (250 ng/ml), y/o el tratamiento de compuesto, las celulas se lisaron 30 en 110 pL de solucion reguladora con lisis (Tris 50 mM pH 7.4, TritonX100 al 0.1%), las placas se sometieron a sonicacion y se giraron los lisados a traves de placas PVDF de 0.2 pm (Corning). 40 pL de lisados se ensayaron para actividad AP en solucion reguladora alcalina (Sigma) que contiene 1 mg/ml de fosfato de p-Nitrofenilo. Despues de incubacion durante 30 min a 37°C, las placas se leyeron sobre un lector de placa Envision a 405 nm. La protefna total se cuantifico con un equipo de ensayo de protefna BCA de Pierce de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La 35 actividad AP se normalizo contra protefna total. Observe que “A” indica que la IC50 es menor que 20 nM, “B” indica que la IC50 es 20-100 nM, “C” indica que la IC50 es >100 nM,

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1. Uso de un compuesto de la formula (2) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para preparacion de un medicamento para tratar cancer en un sujeto en el que el compuesto de la formula (2) tiene la estructura:
    imagen1
    R2 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, nitrilo, o heterocicloalquilo;
    o R1 y R2 tomados juntos forman =O, =S, =N(OR), =N(R)-, =N(NR2), =C(R)2; R3 es H, alquilo, alquenilo, o alquinilo;
    R4 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, haloalquilo, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, -C(O)N(R5)(R5), -[C(R)2]q-R5, -[(W)-N(R)C(O)]qR5, -[(W)-C(O)]qR5, -[(W)- C(O)O]qR5, -[(W)-OC(O)]qR5, -[(W)-SO2]qR5, -[(W)-N(R5)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-O]qR5, -[(W)-N(R)]qR5, -W- NR53+X', o -[(W)-S]qR5;
    en la que cada W es, independientemente, un diradical; cada q es, independientemente, 1, 2, 3, 4, 5, o 6;
    X- es un haluro;
    cada R5 es, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquil o -[C(R)2]p-R6; en la que p es 0-6; o cualesquier dos ocurrencias de R5 en el mismo sustituyente se pueden tomar juntos para formar un anillo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0 a 3 heteroatomos seleccionados de N, O, S, y P;
    cada R6 es, independientemente, hidroxilo, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), - SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR), o - P(O)(OR)(OR);
    en la que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquil o aralquilo; cada uno de R7 y R7' es H; o R7 y R7' tomados juntos forman =O;
    R8 y R9 son H o R8 y R9 tomados juntos forman un enlace; y
    dado que cuando R3, R4, R8, R9 son H y, R7 y R7' tomados juntos forman =O; R1 no puede ser hidroxilo y R2 ser H;
    dado que cuando R3, R4, R8, R9 son H y , R7 y R7' tomados juntos forman =O; R1 no puede ser acetato y R2 ser H;
    dado que cuando R3, R4, R8, R9 son H y, R7 y R7' son H; R1 y R2 tomados juntos no pueden ser =O; y
    dado que cuando R3, R4, R8, R9 son H y , R7 y R7' son H; R1 y R2 no puede ser H; y
    no
    no
    puede
    puede
    en la que el cancer se selecciona del grupo que consiste de cancer de piel, cancer del tracto gastrointestinal, cancer del sistema pulmonar, cancer genitourinario, cancer de mama, cancer hepatocelular, cancer de cerebro, cancer de ovario, sarcoma de tejido blando, y cancer del sistema hematopoyetico.
    5
    10
    15
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    25
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  2. 2. Un compuesto de la formula (2) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en tratar cancer, en el que el compuesto de la formula (2) tiene la estructura:
    imagen2
    en la que R1 es H, alquilo, -OR, amino, sulfonamido, sulfamido, -OC(O)R5,-N(R5)C(O)R5, o un azucar;
    R2 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, nitrilo, o heterocicloalquilo; o R1 y R2 tomados juntos forman =O, =S, =N(OR), =N(R)-, =N(NR2), =C(R)2;
    R3 es H, alquilo, alquenilo, o alquinilo;
    R4 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, haloalquilo, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, -C(O)N(R5)(R5), -[C(R)2]q-R5, -[(W)-N(R)C(O)]qR5, -[(W)-C(O)]qR5, -[(W)- C(O)O]qR5, -[(W)-OC(O)]qR5, -[(W)-SO2]qR5, -[(W)-N(R5)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-O]qR5, -[(W)-N(R)]qR5, -W- NR53+X', o -[(W)-S]qR5;
    en la que cada W es, independientemente, un diradical; cada q es, independientemente, 1, 2, 3, 4, 5, o 6;
    X- es un haluro;
    cada R5 es, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquil o -[C(R)2]p-R6; en la que p es 0-6; o cualesquier dos ocurrencias de R5 en el mismo sustituyente se pueden tomar juntos para formar un anillo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0-3 heteroatomos seleccionados de N, O, S, y P;
    cada R6 es, independientemente, hidroxilo, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), - SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR), o - P(O)(OR)(OR);
    en la que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquil o aralquilo; cada uno de R7 y R7' es H; o R7 y R7' tomados juntos forman =O;
    R8 y R9 son H o R8 y R9 tomados juntos forman un enlace; y
    dado que cuando R3, R4, R8, R9 son H y , R7 y R7' tomados juntos forman =O; R1 no puede ser hidroxilo y R2
    ser H;
    dado que cuando R3, R4, R8, R9 son H y , R7 y R7' tomados juntos forman =O; R1 no puede ser acetato y R2
    ser H;
    no puede no puede
    dado que cuando R3, R4, R8, R9 son H y , R7 y R7' son H; R1 y R2 tomados juntos no pueden ser =O; y dado que cuando R3, R4, R8, R9 son H y , R7 y R7' son H; R1 y R2 no puede ser H; y
    en la que el cancer se selecciona del grupo que consiste de cancer de piel, cancer del tracto gastrointestinal, cancer del sistema pulmonar, cancer genitourinario, cancer de mama, cancer hepatocelular, cancer de cerebro, cancer de ovario,
    sarcoma de tejido blando, y cancer del sistema hematopoyetico.
  3. 3. El uso o compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, en el que R1 es sulfonamido.
  4. 4. El uso o compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, 2 o 3, en el que dicho compuesto es epimericamente puro.
    5 5. El uso o compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el
    sarcoma de tejido blando es condrosarcoma o sarcoma osteogenico.
  5. 6. El uso o compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho cancer se selecciona del grupo que consiste de leucemia linfocftica aguda, leucemia mielocftica aguda, carcinoma de celula basal, carcinoma del conducto biliar, carcinoma de vejiga, cancer de mama, condrosarcoma, leucemia linfocftica
    10 cronica, leucemia mieloide cronica, cancer de colon, cancer de esofago, cancer de gastrico, tumor estromal gastrointestinal, glioma, cancer hepatocelular, enfermedad de Hodgkin, cancer de pulmon, meduloblastoma, melanoma, mieloma multiple, sfndrome mielodisplasico, cancer neuroendocrino, linfoma del tipo no Hodgkin, sarcoma osteogenico, cancer de ovario, cancer pancreatico, cancer de prostata, y cancer de testfculos.
  6. 7. El uso o compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho 15 cancer es un cancer de pulmon seleccionado del grupo que consiste de cancer de pulmon de celula pequena y cancer
    de pulmon de celula no pequena.
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