ES2613658T3 - Derivado de octahidrotienoquinolina novedoso, composición farmacéutica que comprende el derivado, y uso de los mismos - Google Patents

Derivado de octahidrotienoquinolina novedoso, composición farmacéutica que comprende el derivado, y uso de los mismos Download PDF

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I):**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es uno cualquiera de los siguientes a) a d): a) un grupo ciano, b) un grupo carbamoílo, c) un grupo alcoxicarbonilo C2-C7, o d) un grupo carboxi; R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo acilo C1-C7, o un grupo alcoxi(C2-C7)carbonilo; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, o un grupo haloalquilo C1-C6; R5 es uno cualquiera de los siguientes a) a j): a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo haloalquilo C1-C6, c) un grupo cicloalquilo, d) un grupo cicloalquilo benzofusionado, e) un grupo cicloalquilalquilo C1-C6, f) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, y un grupo hidroxialquilo C1-C6, g) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, y un grupo alcoxi C1-C6, h) un grupo alquenilo C2-C6, i) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, o j) un grupo R10R11N-alquilo C1-C6; R6 y R7 son cada uno independientemente uno cualquiera de los siguientes a) a k): a) un átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo C1-C6, c) un grupo haloalquilo C1-C6, d) un grupo heterocicloalquilo, e) un grupo heterocicloalquilalquilo C1-C6, f) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, y un grupo R10R11N-alquilo C1-C6, g) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, y un grupo alcoxi C1-C6, h) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6,

Description

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DESCRIPCIÓN
Derivado de octahidrotienoquinolina novedoso, composición farmacéutica que comprende el derivado, yuso de los mismos
5
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de octahidrotienoquinolina novedosos, que exhiben actividades agonísticas del receptor D2 de dopamina, composiciones farmacéuticas que los contienen, y sus usos.
10 La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que suele afectar a pacientes de edad avanzada, y el número de pacientes parkinsonianos está creciendo con el progresivo envejecimiento de la sociedad. La patogénesis de la enfermedad de Parkinson se caracteriza por un deterioro de la función motora coordinada tal como temblor de reposo, rigidez, acinesia, inestabilidad postural y similares. Se cree que la
15 enfermedad de Parkinson resulta de la deficiencia de dopamina en el cuerpo estriado, que es causada por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Por esas razones, se utilizan agonistas de Ldopa o del receptor D2 de dopamina para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
La L-dopa es un precursor de la dopamina, y se metaboliza a dopamina, que ejerce su eficacia en el cerebro. Puesto
20 que la L-dopa tiene una semivida en suero muy corta, la L-dopa se administra usualmente combinada con un inhibidor de descarboxilasa de L-aminoácido aromático periférico y/o un inhibidor de catecol-O-metiltransferasa, que son los inhibidores de la enzima que metaboliza L-dopa.
Los agonistas de los receptores D2 de dopamina ejercen un efecto anti-parkinsoniano estimulando directamente los
25 receptores D2 de dopamina del cuerpo estriado. Y, se sabe que los agonistas de receptores D2 de dopamina son útiles para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas, la hiperprolactinemia o similares (por ejemplo, véase la Bibliografía no de patentes 1 ó 2).
Se conocen varios agonistas de receptores D2 de dopamina ergóticos o no ergóticos como agonistas de receptores
30 D2 de dopamina (por ejemplo, véase la Bibliografía de patentes 1 a 3 sobre agonistas de receptores D2 de dopamina ergóticos, y véase la Bibliografia de patentes 4 a 6 sobre agonistas de receptores D2 de dopamina no ergóticos).
Los agonistas de receptores D2 de dopamina no ergóticos tienen la desventaja de que la duración de la acción es más corta que la de los agonistas de receptores D2 de dopamina ergóticos, ya que su semivida en suero es más
35 corta que la de los agonistas de receptores D2 de dopamina ergóticos (por ejemplo, véase la Bibliografía no de patentes 3). Y más, los agonistas de receptores D2 de dopamina no ergóticos tienen problemas de efectos secundarios tales como la aparición repentina de sueño, somnolencia o similares.
Los agonistas de receptores D2 de dopamina ergóticos muestran eficacia a largo plazo en comparación con los
40 agonistas de receptores D2 de dopamina no ergóticos. Sin embargo, recientemente se ha informado de que el riesgo de aparición de la enfermedad valvular cardiaca aumenta cuando se toman a largo plazo dosis altas de pergolida que era es un agonista de receptores D2 de dopamina ergóticos típico. Por lo tanto, se requiere el seguimiento periódico de ecocardiografía y similares durante la administración de los agonistas de receptores D2 de dopamina ergóticos. Puesto que se informó de que la enfermedad valvular cardiaca está causada por la estimulación del
45 crecimiento de las células valvulares cardíacas por la actividad de estimulación del receptor 5-HT2B como patogénesis de la enfermedad valvular cardiaca, se sugiere firmemente la relevancia de las enfermedades valvulares cardíacas y de la actividad de estimulación de 5-HT2B receptor (por ejemplo, véase la Bibliografía no de patentes 4).
50 De acuerdo con ello, se espera que los agonistas del receptor D2 de dopamina novedosos exhiban actividades agonísticas de receptores D2 de dopamina potentes y duraderas con menos actividades estimuladoras del receptor 5-HT2B.
Un compuesto representado por la fórmula:
imagen2
imagen3
es conocido como 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidrotieno[3,2g]quinolina (véase la Bibliografía no de patentes 5). Sin embargo, los efectos farmacológicos del compuesto no se describen en absoluto en la Bibliografía no de patentes 5. 5 El documento EP 0 250 179 describe análogos de ergolina como agonistas de dopamina D2.
Lista de citas
10 Bibliografía de patentes
Bibliografía de patentes 1: Patente de Estados Unidos Núm. 4.166.182 Bibliografía de patentes 2: Patente de Estados Unidos Núm. 3.752.814 Bibliografía de patentes 3: Patente de Estados Unidos Núm. 4.526.892 15 Bibliografía de patentes 4: Patente de Estados Unidos Núm. 4.452.808 Bibliografía de patentes 5: Patente de Estados Unidos Núm. 3.804.849 Bibliografía de patentes 6: Patente de Estados Unidos Núm. 4.886.812
Bibliografía no de patente
20 Bibliografía no de patentes 1: Happe, S. et al, "CNS Drugs", de 2004, vol. 18(1), págs. 27-36 Bibliografía no de patentes 2: Crosignani, P. G. et al, "Eur. J. Obstetrics & Ginecology and Reproductive Biology", 2006, vol. 125, págs. 152-164 Bibliografía no de patentes 3: Prikhojan, A. et al, "J. Neural Transm.", 2000, vol. 107, págs. 1159-1164
25 Bibliografía no de patentes 4: Setola, V et al, "Mol. Pharmacol.", 2003, vol. 63, págs. 1223-1229 Bibliografía no de patentes 5: Bosch, J. et al, "J. Heterocyclic Chem.", 1980, vol.17, págs. 745-747
Compendio de la invención
30 Objeto a resolver por la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto que tiene potentes actividades estimuladoras del receptor D2 de dopamina, y más preferiblemente un compuesto que atenúe las actividades estimuladoras del receptor 5-HT2B.
35
Medios para resolver el objeto
Los autores de la presente invención trabajaron diligentemente para conseguir el objeto anterior y encontraron, sorprendentemente, que los compuestos representados por la fórmula general (I) muestran actividades 40 estimuladoras del receptor D2 de dopamina muy potentes en comparación con las actividades estimuladoras del receptor 5-HT2B. Basándose en estos hallazgos, se ha completado la presente invención.
Esto es, por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula general (I):
45
imagen4
imagen5
[Quim. 2]
imagen5
5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en donde
R1 es uno cualquiera de los siguientes a) a d):
10 a) un grupo ciano, b) un grupo carbamoílo, c) un grupo alcoxicarbonilo C2-C7, o d) un grupo carboxi;
15 R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo acilo C1-C7,
o un grupo alcoxi(C2-C7)carbonilo; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, o un grupo haloalquilo C1-C6; R5 es uno cualquiera de los siguientes a) a j):
20 a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo haloalquilo C1-C6, c) un grupo cicloalquilo, d) un grupo cicloalquilo benzofusionado,
25 e) un grupo cicloalquilalquilo C1-C6, f) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, y un grupo hidroxialquilo C1-C6, g) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o
30 está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, y un grupo alcoxi C1-C6, h) un grupo alquenilo C2-C6, i) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, o j) un grupo R10R11N-alquilo C1-C6;
35 R6 y R7 son cada uno independientemente uno cualquiera de los siguientes a) a k):
a) un átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo C1-C6,
40 c) un grupo haloalquilo C1-C6, d) un grupo heterocicloalquilo, e) un grupo heterocicloalquilalquilo C1-C6, f) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
45 grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, y un grupo R10R11N-alquilo C1-C6, g) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, y un grupo alcoxi C1-C6, h) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6,
50 i) un grupo R12R13N-alquilo C1-C6, j) un grupo R12R13N-(alcoxi C1-C6)-alquilo C1-C6, o k) un grupo R12R13N-C(O)-alquilo C1-C6;
imagen6
imagen7
R10
y R11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidroxialquilo C1-C6, o R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo amino cíclico, en donde el grupo amino cíclico no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos alquilo C1-C6; y
R12
y R13 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo
5 hidroxialquilo C1-C6 o un grupo arilo, o R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo amino cíclico, en donde el grupo amino cíclico no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos alquilo C1-C6.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente 10 activo, un compuesto representado por la fórmula general (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula general (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso como agente para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Parkinson, el síndrome de piernas inquietas o la hiperprolactinemia.
15 En otro aspecto más, la presente invención proporciona un agonista del receptor D2 de dopamina que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un agente farmacéutico que comprende (1) un compuesto
20 de fórmula general (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y (2) al menos un fármaco antiparkinsoniano seleccionado a partir de L-dopa, agonistas de receptores D2 de dopamina, agentes anticolinérgicos, antagonistas de receptores A2A de adenosina, antagonistas de receptores de NMDA, inhibidores de la monoamino oxidasa B, inhibidores de COMT, inhibidores de la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos, droxidopa, melevodopa, treo-dops, zonisamida e hidrocloruro de amantadina.
25
Efectos dela invención
Los compuestos de la presente invención exhiben potentes actividades estimuladoras del receptor D2 de dopamina. Por otra parte, los compuestos de la presente invención tienen un perfil de seguridad deseable, ya que los
30 compuestos de la presente invención tienen actividades estimuladoras del receptor 5-HT2B extremadamente leves. De acuerdo con ello, los compuestos de la presente invención son útiles como agente terapéutico o profiláctico para la enfermedad de Parkinson, el síndrome de piernas inquietas o la hiperprolactinemia.
Realizaciones parallevar a cabo la invención
35 En un compuesto representado por la fórmula general (I), los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se especifique lo contrario.
El término "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
40 El término "grupo alquilo C1-C6" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo terc-pentilo, un grupo 1-metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo hexilo, un
45 isohexilo de grupo y similares. Los grupos alquilo C1-C6 preferidos para R4 son un grupo alquilo C1-C3, y más preferiblemente un grupo metilo. Los grupos alquilo C1-C6 preferidos para R10, R11, R12 y R13 son un grupo alquilo C1-C3, y más preferiblemente un grupo metilo o etilo.
El término "grupo haloalquilo C1-C6" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido
50 con 1 a 3 átomos de halógeno iguales o diferentes tal como un grupo fluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 3,3,3-trifluoropropilo, un grupo 4,4,4trifluorobutilo y similares.
El término "grupo hidroxialquilo C1-C6" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido
55 con un grupo hidroxi tal como un grupo hidroximetilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxi-1,1-dimetilmetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un 2-hidroxi-2-metilpropilo, un grupo 3-hidroxipropilo y similares.
El término "grupo alcoxi C1-C6" se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un
60 grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo hexiloxi y similares.
El término "grupo alcoxi(C2-C7)carbonilo" se refiere a un grupo (alcoxi C1-C6)-C(O)-tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo sec-butoxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo
imagen8
imagen9
pentiloxicarbonilo, un grupo hexiloxicarbonilo y similares.
El término "grupo acilo C1-C7" se refiere a un grupo formilo o un grupo representado por un (alquilo C1-C6)-C(O)-tal como un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo 5 pivaloilo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo y similares.
El término "grupo cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado de 3 a 7 miembros tal como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo y un grupo cicloheptilo.
10 El término "grupo cicloalquilo benzofusionado" se refiere a un grupo cicloalquilo fusionado con un anillo de benceno tal como un grupo indan-1-ilo, un grupo indan-2-ilo, un grupo tetrahidronaftalen-1-ilo y similares.
El término "grupo heterocicloalquilo" se refiere a un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene -NH-, -O-o -S-como miembro del anillo y está unido a través de un átomo de carbono. Los ejemplos de los grupos
15 heterocicloalquilo incluyen un grupo azetidin-3-ilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidrotienilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo pirrolidin-2-ilo, un grupo pirrolidin-3-ilo, un grupo piperidin-2-ilo, un grupo piperidin-3-ilo, un grupo piperidin-4-ilo y similares.
El grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo C1-C6 tales como un grupo
20 1-metilazetidin-3-ilo, un grupo 1-metilpirrolidin-3-ilo, un grupo 1-metilpiperidin-4-ilo, un grupo 1-metil-piperidin-3-ilo y similares.
El término "grupo cicloalquilalquilo C1-C6" se refiere a un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo ciclohexilmetilo y similares, preferiblemente un grupo ciclopropilmetilo.
25 El término "grupo heterocicloalquilalquilo C1-C6" se refiere a un grupo 1-metilazetidin-3-ilmetilo, un grupo 1metilpiperidin-4-ilmetilo y similares.
El término "grupo arilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático C6-C10 tal como un grupo fenilo, un grupo 130 naftilo y un grupo 2-naftilo, preferiblemente un grupo fenilo.
El término "grupo heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 5 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de oxígeno, nitrógeno y azufre, o un heterociclo aromático bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene de 1 a 9 átomos de 35 carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, con la condición de que dichos heterociclos no incluyen átomos de oxígeno y/o átomos de azufre adyacentes. Los ejemplos de los grupos heteroarilo aromáticos monocíclicos incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4oxadiazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y
40 similares, preferiblemente tienilo, imidazolilo, tiazolilo o piridilo. Los ejemplos de los grupos heteroarilo bicíclicos aromáticos incluyen indazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo y similares. Los heterociclos incluyen todos los isómeros posicionales tales como 2piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo.
45 El término "grupo aralquilo" se refiere a un grupo arilalquilo C1-C6 tal como un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo 1-feniletilo, un grupo 3-fenilpropilo, un grupo 4-fenilbutilo, un grupo naftilmetilo y similares. Los grupos aralquilo preferidos para R5, R6 y R7 son un grupo fenilalquilo C1-C6, y más preferiblemente un grupo bencilo o fenetilo.
El término "grupo heteroarilalquilo C1-C6" se refiere a un grupo 2-piridilmetilo, un grupo 3-piridilmetilo, un grupo 4
50 piridilmetilo, un grupo 2-piridiletilo, un grupo 3-piridiletilo, un grupo 4-piridiletilo, un grupo 2-tienilmetilo, un grupo imidazol-1-ilmetilo, un grupo 2-imidazol-3-ilmetilo, un grupo 2-imidazol-1-il-etilo, un grupo 3-imidazol-1-ilpropilo, un grupo 2-tiazolilmetilo y similares.
El término "grupo alquenilo C2-C6" se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado de cadena lineal o ramificada 55 que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, tales como CH2=CHCH2-, CH2=CHCH2CH2-, CH3CH=CHCH2-y similares.
El término "grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6" incluye un grupo 2-metoxietilo, un grupo 3-metoxipropilo, un grupo 2etoxietilo, un grupo 3-etoxipropilo y similares.
60 El término "grupo amino cíclico" se refiere a una amina cíclica saturada de 5 a 7 miembros que puede contener -NH-, -O-o -S-como miembro del anillo. Los ejemplos de los grupos amino cíclicos incluyen un grupo 1-pirrolidilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo [1,4]diazepan-1-ilo y similares.
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La numeración de los átomos del anillo del compuesto representado por la fórmula general (I) se proporciona a continuación:
[Quim. 3]
5
En un nombre químico en la presente descripción, las marcas "*" significan la configuración relativa del átomo de carbono asimétrico. Por ejemplo, 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9Htieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-1-butil-3-[2-(dimetilamino)etil]urea (Compuesto 1-24) significa que los átomos de
10 carbono asimétricos en 4a, 6 y 8 posiciones son configuraciones relativas.
En el caso en el que un compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención contiene uno o más átomos de carbono asimétricos, todos los estereoisómeros en la configuración R o S en cada uno de los carbonos asimétricos y de su mezcla se contemplan dentro del alcance de la presente invención. En tales casos, los 15 compuestos racémicos, las mezclas racémicas, las soluciones sólidas racémicas, los enantiómeros individuales y las mezclas de diastereómeros también se contemplan dentro del alcance de la presente invención. En el caso en el que un compuesto representado por la fórmula general (I) tiene isómeros geométricos, los isómeros geométricos también se contemplan dentro del alcance de la presente invención. En el caso en el que un compuesto representado por la fórmula general (I) tiene atropisómeros, todos los atropisómeros también se contemplan dentro
20 del alcance de la presente invención. Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables incluye un solvato con un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como agua, etanol y similares.
Los compuestos representados por la fórmula general (I) de la presente invención pueden existir en forma de sales.
25 Los ejemplos de tales sales incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; sales de adición de ácido formadas con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido láctico, ácido
30 málico, ácido carbónico, ácido glutámico, ácido aspártico y similares; sales alcalinas formadas con bases inorgánicas tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y similares; sales alcalinas formadas con bases orgánicas tales como trietilamina, piperidina, morfolina, lisina y similares.
En una realización de un compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención,
35 preferiblemente, R1 es un grupo ciano; R2 y R3 son preferiblemente un átomo de hidrógeno; R4 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un C1-6 grupo alquilsililo, e incluso más preferiblemente un grupo metilo; R5 es preferiblemente uno cualquiera de los siguientes a) a h):
40 a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo haloalquilo C1-C6, c) un grupo cicloalquilalquilo C1-C6, d) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5
45 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxialquilo C1-C6, e) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, y un grupo alcoxi C1-C6,
50 f) un grupo alquenilo C2-C6, g) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, o h) un grupo R10R11N-alquilo C1-C6;
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más preferiblemente R5 es uno cualquiera de los siguientes a) a f):
5 a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo cicloalquilalquilo C1-C6, c) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxialquilo C1-C6,
10 d) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, y un grupo alcoxi C1-C6, e) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, o f) un grupo R10R11N-alquilo C1-C6;
15 incluso más preferiblemente R5 es uno cualquiera de los siguientes a) a d):
a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo cicloalquilalquilo C1-C6, 20 c) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, o d) un grupo R10R11N-alquilo C1-C6;
R6 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, R7 es preferiblemente uno cualquiera de los siguientes a) a i):
25 a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo haloalquilo C1-C6, c) un grupo heterocicloalquilalquilo C1-C6, d) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5
30 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, y un grupo R10R11N-alquilo C1-C6, e) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, y un grupo alcoxi C1-C6,
35 f) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, g) un grupo R12R13N-alquilo C1-C6, h) un grupo R12R13N-(alcoxi C1-C6)-alquilo C1-C6, o i) un grupo R12R13N-C(O)-alquilo C1-C6;
40 más preferiblemente R7 es uno cualquiera de los siguientes a) a f):
a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo haloalquilo C1-C6, c) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5
45 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, y un grupo R10R11N-alquilo C1-C6, d) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6,
50 e) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, o f) un grupo R12R13N-alquilo C1-C6;
incluso más preferiblemente R7 es uno cualquiera de los siguientes a) a d):
55 a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, y un grupo R10R11N-alquilo C1-C6, c) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o
60 está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6, o d) un grupo R12R13N-alquilo C1-C6;
especialmente preferiblemente R7 es uno cualquiera de los siguientes a) a b):
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a) un grupo alquilo C1-C6, o b) R12R13N-alquilo C1-C6; y
preferiblemente, R10 y R11 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo C1-C6, o R10 y R11, junto con el átomo
5 de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo amino cíclico, en donde el grupo amino cíclico no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos alquilo C1-C6; o preferiblemente R12 y R13 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo C1-C6, o R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo amino cíclico, en donde el grupo amino cíclico no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos alquilo C1-C6.
10 En una realización de un compuesto representado por la fórmula general (I), un compuesto representado por la fórmula general (I) es preferiblemente una fórmula general (II), en donde
15 y la configuración en las posiciones 4a, 6 y 8a del anillo de quinolina de 4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-tieno[3,2g]quinolina está representado por la configuración relativa, más preferiblemente un compuesto representado por la fórmula general (I) es una fórmula general (III), en donde
20
y la configuración en las posiciones 4a, 6 y 8 del anillo de quinolina de 4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2g]quinolina está representado por la configuración absoluta.
25 En una realización preferible de la presente invención, R1 es un grupo ciano.
En una realización más preferible de la presente invención, 30 R1 es un grupo ciano; y R2 y R3 son un átomo de hidrógeno.
En una realización aún más preferible de la presente invención, R1 es un grupo ciano; 35 R2 y R3 son un átomo de hidrógeno; y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.
En una realización aún más preferible de la presente invención,
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R1 es un grupo ciano; R2 y R3 son un átomo de hidrógeno; R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R6 es un átomo de hidrógeno; y
5 R7 es uno cualquiera de los siguientes a) a i):
a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo haloalquilo C1-C6, c) un grupo heterocicloalquilalquilo C1-C6,
10 d) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo R10R11N-alquilo C1-C6, e) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un
15 grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, y un grupo alcoxi C1-C6, f) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, g) un grupo R12R13N-alquilo C1-C6, h) un grupo R12R13N-(alcoxi C1-C6)-alquilo C1-C6, o i) un grupo R12R13N-C(O)-alquilo C1-C6.
20 En una realización aún más preferible de la presente invención, R1 es un grupo ciano; R2 y R3 son un átomo de hidrógeno; R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;
25 R5 es uno cualquiera de los siguientes a) a h):
a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo haloalquilo C1-C6, c) un grupo cicloalquilalquilo C1-C6,
30 d) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxialquilo C1-C6, e) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un
35 grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6, f) un grupo alquenilo C2-C6, g) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, o h) un grupo R10R11N-alquilo C1-C6;
40 R6 es un átomo de hidrógeno; y R7 es uno cualquiera de los siguientes a) a i):
a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo haloalquilo C1-C6,
45 c) un grupo heterocicloalquilalquilo C1-C6, d) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo R10R11N-alquilo C1-C6, e) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o
50 está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6, f) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, g) un grupo R12R13N-alquilo C1-C6, h) un grupo R12R13N-(alcoxi C1-C6)-alquilo C1-C6, o
55 i) un grupo R12R13N-C(O)-alquilo C1-C6.
En una realización aún más preferible de la presente invención,
R1 es un grupo ciano;
60 R2 y R3 son un átomo de hidrógeno; R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R 5 es uno cualquiera de los siguientes a) a h):
a) un grupo alquilo C1-C6,
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b) un grupo haloalquilo C1-C6, c) un grupo cicloalquilalquilo C1-C6, d) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
5 grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxialquilo C1-C6, e) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6, f) un grupo alquenilo C2-C6,
10 g) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, o h) un grupo R10R11N-alquilo C1-C6;
R6 es un átomo de hidrógeno; y R7 es uno cualquiera de los siguientes a) a f):
15 a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo haloalquilo C1-C6, c) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
20 grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo R10R11N-alquilo C1-C6, d) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6, e) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, o
25 f) un grupo R12R13N-alquilo C1-C6.
En una realización aún más preferible de la presente invención, R1 es un grupo ciano; R2 y R3 son un átomo de hidrógeno;
30 R4 es un grupo metilo; R 5 es uno cualquiera de los siguientes a) a f):
a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo cicloalquilalquilo C1-C6,
35 c) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxialquilo C1-C6, d) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un
40 grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6, e) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, o f) un grupo R10R11N-alquilo C1-C6;
R6 es un átomo de hidrógeno; y 45 R7 es uno cualquiera de los siguientes a) a d):
a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
50 grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo R10R11N-alquilo C1-C6, c) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6, o d) un grupo R12R13N-alquilo C1-C6.
55 En una realización aún más preferible de la presente invención, R1 es un grupo ciano; R2 y R3 son un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo metilo;
60 R 5 es uno cualquiera de los siguientes a) a d):
a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo cicloalquilalquilo C1-C6, c) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, o
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d) un grupo R10R11N-alquilo C1-C6;
R6 es un átomo de hidrógeno, y R7 es uno cualquiera de los siguientes a) a b):
5 a) un grupo alquilo C1-C6, o b) un grupo R12R13N-alquilo C1-C6.
Los ejemplos específicos de realizaciones preferidas de la presente invención son compuestos seleccionados del 10 grupo que consiste en:
1-{[(4aR, 6R, 8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-propilurea (Compuesto 1-1); 1-{[(4aR, 6R, 8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-tieno[3,2-g]quinolin-6
15 il]carbonil}-1-butil-3-[2-(dietilamino)etil]urea (Compuesto 1-3); 1-{[(4aR, 6R, 8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-3-[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]-1-etilurea (Compuesto 1-4); 1-{[(4aR, 6R, 8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-3-etil-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]urea (Compuesto 1-6);
20 1-{[(4aR*, 6R*, 8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-1-butil-3-[2-(dimetilamino)etil]urea (Compuesto 1-24); 1-{[(4aR*, 6R*, 8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-(2-feniletil)urea (Compuesto 1-30); 1-{[(4aR*, 6R*, 8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-tieno[3,2-g]quinolin-6
25 il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-(3-metilbutil)urea (Compuesto 1-43); 1-{[(4aR*, 6R*, 8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-1-butil-3-[2-(piperidin-1-il)urea etil] (Compuesto 1-46); 1-{[(4aR*, 6R*, 8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-(2,2-dimetilpropil)urea (Compuesto 1-56);
30 1-{[(4aR, 6R, 8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-3 -[(2S)-1-(dimetilamino) propan-2-il]-1-etilurea (Compuesto 1-57); 1-{[(4aR*, 6R*, 8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)-2-metilpropil]-1-propilurea (Compuesto 1-82); 1-{[(4aR*, 6R*, 8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-tieno[3,2-g]quinolin-6
35 il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)-2-etilbutil]-1-etilurea (Compuesto 1-84); 1-{[(4aR, 6R, 8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-1-(ciclopropilmetil)-3-[3-(dimetilamino)-2,2-dimetil-propil]urea (Compuesto 1-104); 1-{[(4aR, 6R, 8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-3-[2-(dietilamino)etil]-1-etilurea (Compuesto 1-105);
40 1-{[(4aR, 6R, 8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-3-[1-(dimetilamino)-2-metil-2-il]-1-etilurea (Compuesto 1-106); 1-{[(4aR, 6R, 8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)-2-etilbutil]-1-etilurea (Compuesto 1-107); 1-{[(4aR, 6R, 8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-tieno[3,2-g]quinolin-6
45 il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-etilurea (Compuesto 1-108); y 1-{[(4aR, 6R, 8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-1-(ciclopropilmetil)-3-[2-(dimetilamino)etil]urea (Compuesto 1-109),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
50 Los compuestos representados por la fórmula general (I) de la presente invención se pueden preparar por medio de los métodos ilustrados en los esquemas 1 y 2.
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imagen25
[Quim. 6]
imagen26
En la fórmula, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente; y R20 es un grupo alquilo C1-C6, R30 es un grupo haloalquilo C1-C6, X representa un grupo saliente tal como un átomo de yodo, un grupo trifluorometanosulfoniloxi o similar, R40 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo, Ar representa un grupo arilo tal como un grupo fenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 4-nitrofenilo o similares.
10 Etapa 1-1
Se puede preparar un derivado de ácido carboxílico mediante hidrólisis alcalina de un derivado de éster (X) en un imagen27
imagen28
etanol, agua, tetrahidrofurano, una mezcla disolvente de los mismos y similares. En cuanto a la base, se pueden ilustrar, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y similares. La temperatura de reacción es usualmente de 0°C a la temperatura de reflujo, el tiempo de reacción es generalmente de 10 minutos a 24 horas, variando en función de las sustancias de partida empleadas, el disolvente, la temperatura de reacción y
5 similares.
Un derivado de amida (XII) se puede preparar condensando un derivado ácido carboxílico con la amina (XI) en presencia de un reactivo de condensación en un disolvente inerte. En cuanto al disolvente inerte, se pueden ilustrar, por ejemplo, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, una mezcla disolvente de los
10 mismos y similares. En cuanto al reactivo de condensación, se pueden ilustrar, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, difenilfosforil-azida, hidrocloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4metilmorfolinio y similares. La temperatura de reacción es usualmente de -20°C a 100°C, el tiempo de reacción es generalmente de 10 minutos a 24 horas, variando en función en las sustancias de partida empleadas, el disolvente, la temperatura de reacción y similares.
15 Alternativamente, el derivado de amida (XII) también se puede preparar por conversión de un ácido carboxílico en sus derivados reactivos (por ejemplo, un haluro de ácido, un anhídrido de ácido, un anhídrido de ácido mixto, un éster de benzotriazol-1-ilo, un éster de 4-nitrofenilo, un éster de 2,5-dioxopirrolidina y similares) de acuerdo con métodos convencionales, seguido de la condensación con la amina (XI) o sal del mismo en un disolvente adecuado
20 en presencia o ausencia de una base. En cuanto al disolvente utilizado en la reacción de condensación, se pueden ilustrar, por ejemplo, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, una mezcla disolvente de los mismos y similares. En cuanto a la base, se pueden ilustrar, por ejemplo, carbonato de potasio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina y similares. La temperatura de reacción es usualmente de -20°C a temperatura de reflujo, el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 24 horas, variando
25 en función de las sustancias de partida empleadas, el disolvente, la temperatura de reacción y similares.
Alternativamente, el derivado de amida (XII) también puede prepararse por irradiación de microondas a una mezcla del derivado éster (X) y la amina (XI) en un disolvente adecuado. En cuanto al disolvente utilizado en la reacción, se pueden ilustrar, por ejemplo, etanol, 2-propanol, una mezcla disolvente de los mismos y similares. La temperatura de
30 reacción es usualmente a 100°C a 250°C, el tiempo de reacción es usualmente de 1 hora a 24 horas, variando en función en las sustancias de partida empleadas, el disolvente, la temperatura de reacción y similares.
Etapa 1-2
35 Se puede preparar un derivado arilcarbamato (XIV) permitiendo que un derivado de amida (XII) reaccione con un cloroformiato de arilo (XIII) en un disolvente inerte en presencia de una base. En cuanto al disolvente inerte utilizado en la reacción, se puede ilustrar, por ejemplo, tetrahidrofurano y similares. En cuanto a la base, se pueden ilustrar, por ejemplo, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de litio, terc-butóxido de potasio y similares. La temperatura de reacción es usualmente a -78°C a 50°C, el tiempo de reacción es normalmente de 15 minutos a 24
40 horas, variando en función de las sustancias de partida empleadas, el disolvente, la temperatura de reacción y similares.
Etapa 1-3
45 Se puede preparar un derivado de acilurea (XVI) permitiendo que un derivado aril carbamato (XIV) reaccione con la amina (XV) o sal del mismo en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base. En cuanto al disolvente inerte utilizado en la reacción, se pueden utilizar, por ejemplo, 2-propanol, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, 1,4dioxano, una mezcla disolvente de los mismos y similares. En cuanto a la base, se pueden ilustrar, por ejemplo, carbonato de potasio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina y similares.
50 La temperatura de reacción es usualmente de 0°C a 150°C, el tiempo de reacción es normalmente de 15 minutos a 24 horas, variando en función en las sustancias de partida empleadas, el disolvente, la temperatura de reacción y similares.
Etapa 1-4
55 Se puede preparar un derivado de acilurea (XVI) permitiendo que un derivado de amida (XII) reaccione con isocianato (XVII) en un disolvente inerte con un catalizador metálico en presencia o ausencia de ligando. En cuanto al disolvente inerte utilizado en la reacción, se pueden utilizar, por ejemplo, cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, cloroformo, tolueno, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, una mezcla disolvente de los mismos y similares. Como
60 catalizador metálico, se pueden ilustrar, por ejemplo, cloruro de cobre (I), cloruro de cobre (II), bromuro de cobre (I) yoduro de cobre (I) y similares. En cuanto al ligando, se pueden ilustrar, por ejemplo, trifenilfosfina, tri-paratolilfosfina y similares. La temperatura de reacción es usualmente de 0°C a 120°C, el tiempo de reacción es usualmente de 15 minutos a 24 horas, variando en función en las sustancias de partida empleadas, el disolvente, la temperatura de reacción y similares.
imagen29
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Etapa 1-5
Se puede preparar un derivado de octahidro-1H-quinolina (XVIII) eliminando un grupo bencilo de un derivado de acilurea (XVI) en donde R40 es un grupo bencilo en un disolvente adecuado en una atmósfera de hidrógeno en
5 presencia de catalizador metálico. En cuanto al disolvente utilizado en la reacción, se pueden ilustrar, por ejemplo, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares. Como catalizador metálico, se pueden ilustrar, por ejemplo, paladio-carbono, dióxido de platino y similares. La temperatura de reacción es usualmente de la temperatura ambiente a 80°C, el tiempo de reacción es usualmente de 30 minutos a 12 horas, variando en función en las sustancias de partida empleadas, el disolvente, la temperatura de reacción y similares.
10 Etapa 1-6
Se puede preparar un derivado de 6-oxodecaquinolina (XIX) en donde R4 es un grupo alquilo C1-C6 y un derivado de 6-oxodecaquinolina (XIX) en donde R4 es un átomo de hidrógeno mediante hidrólisis ácida de un derivado cetal 15 (XVI) en donde R40 es un grupo alquilo C1-C6 y un derivado de cetal (XVIII) en un disolvente adecuado. En cuanto al disolvente utilizado en la reacción, se pueden utilizar, por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano, cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, cloroformo, agua, una mezcla disolvente de los mismos y similares. En cuanto al ácido, se pueden ilustrar, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y similares. La temperatura de reacción es usualmente de -50°C a 100°C,
20 el tiempo de reacción es generalmente de 10 minutos a 24 horas, variando en función de las sustancias de partida empleadas, el disolvente, la temperatura de reacción y similares.
Alternativamente, se puede preparar una 6-oxodecaquinolina (XIX) en donde R4 es un grupo haloalquilo C1-C6 permitiendo que un derivado cetal (XVIII) reaccione con un reactivo de alquilación (R30-X) en un disolvente inerte en 25 presencia de una base, y a continuación hidrolizando el anillo cetal mediante el mismo método que se ha definido anteriormente. En cuanto al disolvente inerte utilizado en la reacción de alquilación, se pueden ilustrar, por ejemplo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetoxietano, 1,4-dioxano, cloruro de metileno y similares. En cuanto a la base, se pueden ilustrar, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, N,Ndiisopropiletilamina y similares. La temperatura de reacción es usualmente de 0°C a la temperatura de reflujo, el
30 tiempo de reacción es usualmente de 1 hora a 24 horas, variando en función de las sustancias de partida empleadas, el disolvente, la temperatura de reacción y similares.
Etapa 1-7
35 Se puede preparar un derivado de octahidrotienoquinolina (Ia) permitiendo que un derivado de 6-oxodecaquinolina
(XIX) reaccione con el compuesto (XX) y azufre en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base. En cuanto al disolvente inerte utilizado en la reacción, se pueden ilustrar, por ejemplo, etanol, metanol, 1,4-dioxano y similares. En cuanto a la base, se pueden ilustrar, por ejemplo, morfolina, piperidina, trietilamina y similares. La temperatura de reacción es usualmente de 0°C a la temperatura de reflujo, el tiempo de reacción es usualmente de
40 15 minutos a 24 horas, variando en función de las sustancias de partida empleadas, el disolvente, la temperatura de reacción y similares.
Etapa 1-8
45 Se puede preparar un derivado de acilamida (I) permitiendo que un derivado octahidrotienoquinolina (Ia) reaccione con un reactivo de acilación en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base. En cuanto al disolvente inerte utilizado en la reacción, se pueden utilizar, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, cloruro de metileno, benceno y similares. En cuanto al reactivo de acilación, se pueden ilustrar por ejemplo, un haluro de ácido, un anhídrido de ácido, un anhídrido de ácido mixto y similares puede ser ilustrado. En cuanto a la base, se pueden
50 ilustrar, por ejemplo, carbonato de potasio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, N-metilmorfolina, N,Ndimetilanilina y similares. La temperatura de reacción es usualmente de 0°C a la temperatura de reflujo, el tiempo de reacción es usualmente de 15 minutos a 24 horas, variando en función de las sustancias de partida empleadas, el disolvente, la temperatura de reacción y similares.
55 Alternativamente, se puede preparar un derivado de octahidrotienoquinolina (I) en donde R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo alcoxicarbonilo R2-7 permitiendo que un derivado de octahidrotienoquinolina (Ia) reaccione con 1,1'-carbonildiimidazol en un disolvente inerte, y a continuación reaccione con un alcohol C1-C6. En cuanto al disolvente inerte utilizado en la reacción, se pueden ilustrar, por ejemplo, cloruro de metileno y similares. La temperatura de reacción es usualmente de -20°C a 60°C, el tiempo de reacción es usualmente de 1 hora a 48
60 horas, variando en función en las sustancias de partida empleadas, el disolvente, la temperatura de reacción y similares.
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En la fórmula, R20 y R40 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
5 Etapa 2-1
El compuesto (XXIV) se puede preparar llevando a cabo la reacción de acoplamiento de monoetilencetal de 1,4ciclohexanodiona (XXI), la amina (XXII) y éster de ácido 2-(bromometil)acrílico (XXIII) en un disolvente inerte. En cuanto al disolvente inerte utilizado en la reacción, se pueden ilustrar, por ejemplo, tolueno, benceno y similares. La
10 temperatura de reacción es usualmente de -50°C a la temperatura de reflujo, el tiempo de reacción es usualmente de 1 hora a 24 horas, variando en función de las sustancias de partida empleadas, el disolvente, la temperatura de reacción y similares.
Etapa 2-2
15 El compuesto (X) se puede preparar mediante reducción de un compuesto (XXIV) en un disolvente adecuado en presencia de un ácido utilizando un reactivo reductor tal como cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o similares. En cuanto al disolvente utilizado en la reacción, se pueden ilustrar, por ejemplo, tetrahidrofurano, metanol, etanol, acetato de etilo, 1,4-dioxano, una mezcla disolvente de los mismos y
20 similares. En cuanto al ácido, se pueden ilustrar, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido acético y similares. La temperatura de reacción es usualmente de -50°C a 50°C, el tiempo de reacción es generalmente de 10 a 12 horas minutos, variando en función en las sustancias de partida empleadas, el disolvente, la temperatura de reacción y similares.
25 Etapa 2-3
Los compuestos ópticamente activos (Xa) y (Xb) se pueden preparar permitiendo que el compuesto (X) se separe por medio de resolución óptica mediante cristalización tal como cristalización preferencial, formación de sal diastereomérica, formación de complejos de inclusión, enriquecimiento preferencial y similares, resolución óptica
30 enzimática o resolución óptica directa mediante cromatografía en columna quiral.
35 etanol, 2-propanol, dietilamina, una mezcla disolvente de los mismos y similares. La velocidad de flujo de elución es
En cuanto a la columna quiral utilizada en la resolución óptica directa de la cromatografía en columna quiral, se imagen33
imagen34
de 0,5 ml/min a 10 ml/min. La temperatura de elución es usualmente a 10°C a 60°C, y la longitud de onda de detección es de 200 nm a 270 nm.
Los esquemas anteriormente mencionados son ilustrativos para preparar compuestos de la presente invención y los
5 intermedios sintéticos de los mismos. Los expertos normales en la técnica apreciarán que se pueden realizar diversos cambios o modificaciones de los esquemas anteriormente mencionados sin apartarse del alcance de la invención.
Los compuestos representados por la fórmula general (I) de la presente invención y los productos intermedios para
10 preparar los compuestos de la presente invención pueden aislarse o purificarse, si se requiere, de acuerdo con técnicas de aislamiento o de purificación convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica del campo pertinente, tales como extracción con disolvente, cristalización, recristalización, cromatografía, cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa o similares.
15 Los compuestos de la presente invención preparados en los esquemas anteriormente mencionados exhiben excelentes actividades estimuladoras del receptor D2 de dopamina, y en consecuencia son útiles como agente de tratamiento o profiláctico para las diversas enfermedades mediadas por el receptor D2 de dopamina. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles como agente de tratamiento o profiláctico, por ejemplo para la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piernas inquietas, la hiperprolactinemia o similares, especialmente
20 útiles como agente de tratamiento o de prevención por ejemplo para la enfermedad de Parkinson.
Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar, si fuera necesario, combinados con otros fármacos anti-parkinsonianos. En cuanto a los otros fármacos anti-parkinsonianos se incluyen, por ejemplo, L-dopa; agonistas de receptores D2 de dopamina, tales como cabergolina, bromocriptina mesilato, tergurida, hidrocloruro de 25 talipexol, hidrocloruro de ropinirol, mesilato de pergolida, hidrocloruro de pramipexol, rotigotina, apomorfina y similares; agentes anticolinérgicos tales como profenamina, hidrocloruro de trihexifenidilo, hidrocloruro de mazaticol, piperideno, hidrocloruro de piroheptina, hidrocloruro de metixeno y similares; antagonistas de receptores A2A de adenosina tales como istradefilina y similares; antagonistas de receptores de NMDA tales como budipina y similares; inhibidores de monoamino oxidasa B, tales como hidrocloruro de selegilina, mesilato de rasagilina, mesilato de
30 safinamida y similares; inhibidores de COMT tales como entacapona y similares; inhibidores L-aminoácido descarboxilasa aromáticos tales como carbidopa, benserazida y similares; droxidopa, melevodopa, treo-dops; zonisamida; hidrocloruro de amantadina y similares.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto representado por la fórmula general (I) de la
35 presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo se pueden administrar en diversas formas de dosificación dependiendo de sus usos. Las formas de dosificación ilustrativas incluyen polvos, gránulos, gránulos finos, jarabes secos, comprimidos, cápsulas, inyecciones, líquidos, pomadas, supositorios, cataplasmas y similares, que se administran por vía oral o parenteral.
40 Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden formular mediante el uso de un compuesto representado por la fórmula general (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un aditivo farmacéutico. Estas composiciones farmacéuticas se pueden formular mediante mezcla, dilución o disolución con aditivos farmacéuticos apropiados tales como excipientes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, diluyentes,
45 tampones, agentes de tonicidad, conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y similares, de acuerdo a un procedimiento de formulación convencional dependiendo de sus formas de dosificación.
La dosificación de un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
50 mismo se determina apropiadamente dependiendo de la edad, el sexo o el peso corporal del paciente individual, la gravedad de la enfermedad, la afección a tratar y similares, que se encuentra aproximadamente dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 300 mg por día por ser humano adulto, preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 30 mg, en el caso de la administración oral, y aproximadamente dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 50 mg por día por ser humano adulto,
55 preferiblemente de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 10 mg, en el caso de la administración parenteral. Las dosis se pueden administrar en dosis únicas o divididas, por ejemplo de una a varias veces al día.
Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y otros fármacos anti-parkinsonianos se puede 60 administrar en forma de una sola composición farmacéutica que comprende todos los ingredientes activos, o en forma de composiciones farmacéuticas separadas cada una de los cuales comprende un solo ingrediente activo. imagen35Cuando se utilizan las composiciones farmacéuticas formuladas por separado, las composiciones farmacéuticas formuladas por separado, las composiciones se pueden mezclar junto con un
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diluyente apropiado, y administrar de manera simultánea.
Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y cualquier otro fármaco anti-parkinsoniano se utiliza
5 preferiblemente para el agente de tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, el síndrome de piernas inquietas, la hiperprolactinemia o similares, que se utiliza especialmente para el agente de tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson.
En una combinación farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) o una de
10 sus sales farmacéuticamente aceptables y otros fármacos anti-parkinsoniano, la razón de composición de medicamento puede ser determinada apropiadamente dependiendo de la edad, el sexo o el peso corporal del paciente individual, la gravedad de la enfermedad, el tiempo de administración, la forma de dosificación, el método de administración, la combinación de medicamentos y similares.
15 La presente invención se ilustra adicionalmente con más detalle por medio de los siguientes Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ejemplos de Ensayo.
Ejemplos
20 Ejemplo de referencia 1-1
1'-Metil-2',3',4',5',7',8'-hexahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo
A una mezcla de acrilato de 2-(bromometilo) (20,42 g) y tolueno (320 mL) se le añadió gota a gota una mezcla de
25 una solución de metilamina al 40%-metanol (24,1 mL) y tolueno (80 mL) enfriando con hielo mientras se agitaba. La mezcla se agitó durante 3 minutos. A la mezcla se le añadió una mezcla de monoetilencetal de 1,4-ciclohexanodiona (14,00 g) y tolueno (100 mL) en las mismas condiciones. La mezcla se sometió a reflujo con el aparato Dean-Stark durante 4,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se pasó a través de una capa de Celite (marca registrada). El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
30 cromatografía en columna de gel de aminopropil sílice (eluyente: acetato de etilo al 0%-40%/hexano, elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (22,92 g). RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,20-1,35 (4H, m), 1,70-1,85 (2H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,15-2,35 (4H, m), 2,60 (3H, s), 2,75-3,00 (2H, m), 3,10-3,20 (1H, m), 3,85-4,05 (4H, m), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz)
35 Los Ejemplos de referencia 1-2 a 1-3 se prepararon de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 1-1 utilizando las aminas correspondientes en lugar de metilamina. Estos se ilustran en la Tabla 1. [Tabla 1]
Ejemplo de referencia
Estructura imagen37 Ejemplo de referencia Estructura
1-1
imagen38 imagen39 1-3 imagen40
1-2
imagen41 imagen42
40 Los datos físicos de los ejemplos de referencia 1-2 a 1-3 se muestran a continuación.
Ejemplo de referencia 1-2
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,15-1,35 (4H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,15-2,50 (5H, m), 2,65-2,80 (1H, imagen43
45 m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 3,90-4,20 (7H, m), 7,20-7,40 (5H, m)
imagen44
Ejemplo de referencia 1-3
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,86 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,35-1,60 (2H, m), 1,70-1,90 (2H, m), 1,902,05 (1H, m), 2,10-2,40 (5H, m), 2,65-2,90 (3H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,90-4,05 (4H, m), 4,14 5 (2H, q, J = 7,1 Hz)
Ejemplo de referencia 2-1
(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-Metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo
10 A una mezcla de 1'-metil-2',3',4',5',7',8'-hexahidro-1'H-espiro[1,3-dioxol-ano-2,6'-quinolin]-3'-carboxilato de metilo (ejemplo de referencia 1-1) (22,92 g), tetrahidrofurano (260 mL) y metanol (65 mL) se le añadió una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno-dioxano (21,4 mL), seguido de cianoborohidruro de sodio (6,14 g) enfriando con hielo baño mientras se agita. La mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida, se
15 añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol al 0%-22%/acetato de etilo, elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (8,33 g). La estructura se ilustra en la Tabla 2, RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,10-1,30 (4H, m), 1,30-1,75 (6H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 1,85-2,00 (1H, m), 2,00-2,10 (1H,
20 m), 2,17 (1H, t, J = 11,6 Hz), 2,30 (3H, s), 2,60-2,75 (1H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 3,93 (4H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz)
Los Ejemplos de referencia 2-2 a 2-3 se prepararon de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 2-1 utilizando las enaminas correspondientes en lugar de 1'-metil-2',3',4',5',7',8'-hexahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano2,6'-quinolin]-3'-carboxilato de metilo. Estas estructuras se ilustran en la Tabla 2.
25 Los datos físicos de los ejemplos de referencia 2-2 a 2-3 se muestran a continuación.
Ejemplo de referencia 2-2
30 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,15-1,30 (4H, m), 1,35-1,95 (8H, m), 2,5 a 2,25 (2H, m), 2,50-2,65 (1H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,25 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,95 (4H, s), 4,00-4,15 (3H, m), 7,15-7,40 (5H, m)
Ejemplo de referencia 2-3
35 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,85 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,17 (1H, dd, J = 24,9, 12,5 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,30-1,70 (7H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,31 (1H, t, J = 11,4 Hz), 2,40-2,55 (1H, m), 2,552,70 (2H, m), 3,10-3,20 (1H, m), 3,93 (4H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz)
Ejemplo de referencia 2-4
40 (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-Etiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo
A una mezcla de (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-bencil-octahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo (ejemplo de referencia 2-2) (200 mg) y etanol (4,0 mL) se le añadió paladio sobre carbono al 10% (86 mg). La
45 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se pasó a través de una capa de Celite (marca registrada) y el producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar (3'R*,4'aR*,8'aR*)octahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxilato de metilo (154 mg). RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,25-1,55 (4H, m), 1,55-1,70 (2H, m), 1,70-1,85 (2H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,73 (1H, t, J = 12,0 Hz), 3,25-3,35 (1H, m), 3,94 (4H, s), 4,12 (2H, q,
50 J=7,1Hz)
A una mezcla de (3'R*,4'aR*,8'aR*)octahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo (154 mg) y N,N-dimetilformamida (2,8 mL) se le añadió carbonato de potasio (184 mg), seguido de yodoetano (0,053 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera, y se
55 extrajo con acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro, ésta se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (157 mg). La estructura se ilustra en la Tabla
2. RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,99 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,17 (1H, dd, J = 24,9, 12,4 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,301,50 (2H, m), 1,50-1,75 (3H, m), 1,75-1,95 (3H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,32 (1H, t, J = 11,6 Hz), 2,55-2,75 (2H, m), 2,75 -2,90 (1H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 3,93 (4H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz)
60
imagen45
imagen46
[Tabla 2]
Ejemplo de referencia
Estructura imagen47 Ejemplo de referencia Estructura
2-1
imagen48 imagen49 2-3 imagen50
2-2
imagen51 imagen52 2-4 imagen53
Las estructuras de la Ejemplo de referencia 2-1 a 2-4 en la Tabla 2 indican la configuración relativa.
5 Ejemplo de referencia 3
(3'R,4'aR,8'aR)-1'-Metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo
Para el (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo (ejemplo de
10 referencia 2-1) (14,4 g) se repitió la cromatografía utilizando una columna AY-H CHIRALPAK (marca registrada) (Daicel Chemical Industries) (DI 250 mm x 20 mm) en las siguientes condiciones: Sistema disolvente; hexano:etanol:dietilamina = 50:50:0,1 (V/V) Longitud de onda de detección; 220nm Velocidad de flujo; 5,0 ml/min
15 Temperatura del horno para la columna; 40°C. Se recogió el componente eluido del segundo pico, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (6,9 g). RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,10-1,30 (4H, m), 1,30-1,75 (6H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 1,85-2,00 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,17 (1H, t, J = 11,6 Hz), 2,30 (3H, s), 2,60-2,75 (1H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 3,93 (4H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz) [α]D29= -11,50° (c=1,06, MeOH)
20 Ejemplo de referencia 4-1
(3'R,4'aR,8'aR)-1'-Metil-N-propiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxamida
25 A una mezcla de (3'R,4'aR,8'aR)-1'-metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo (ejemplo de referencia 3) (1,995 g) y etanol (35 mL) se le añadió una solución acuosa de 5 moles/L de hidróxido de sodio (7,06 mL) mientras se agitaba a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 80°C y se agitó durante 1,5 horas. Después de enfriar en un baño de hielo, se neutralizó mediante la adición de 6 moles/L de ácido clorhídrico (5,88 mL). La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar ácido (3'R,4'aR,8'aR)-1'-metiloctahidro-1'H
30 espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxílico.
A una mezcla de ácido (3'R,4'aR,8'aR)-1'-metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxílico, 1propilamina (0,638 mL), trietilamina (2,16 mL) y cloruro de metileno (54 mL) se le añadió 1-hidroxibenzotriazol (1,19 g), seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,49 g) mientras se agitaba a temperatura
35 ambiente. La mezcla se agitó durante 11 horas. La mezcla se pasó a través de una capa de Celite (marca registrada) y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropil sílice (eluyente: metanol al 0%-5%/acetato de etilo, elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (1,812 g). RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,25-1,70 (9H, m), 1,70-1,85 (2H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,20-2,35
40 (4H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,85-4,00 (4H, m), 5,30-5,50 (1H, m) [α]D28 = -8,00°(c=0,30, MeOH)
Ejemplo de referencia 4-4
45 (3'R,4'aR,8'aR)-N-[(1S)-2,3-Dihidro-1H-inden-1-il]-1'-metiloctahidro-1'H-espiro-[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'carboxamida
imagen54
imagen55
A una mezcla de (3'R,4'aR,8'aR)-1'-metil-octahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo (ejemplo de referencia 3) (100 mg) y etanol (35 mL) se le añadió una solución acuosa de 1 mol/L de hidróxido de sodio (0,42 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de 1 mol/L de ácido clorhídrico (0,42 mL). La mezcla se concentró a presión reducida para
5 proporcionar ácido (3'R,4'aR,8'aR)-1'-metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxílico.
A una mezcla de ácido (3'R,4'aR,8'aR)-1'-metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxílico, (1S)2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (64 mg) y cloruro de metileno (1 mL) se le añadió 1-hidroxibenzotriazol (60 mg), seguido de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (85 mg) mientras se agitaba a temperatura ambiente, y la
10 mezcla se agitó durante 12 horas. La mezcla se pasó a través de una capa de Celite (marca registrada) y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropil sílice (eluyente: metanol al 0%-7%/acetato de etilo, elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (105 mg). RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,30-1,50 (3H, m), 1,50-1,85 (7H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,25-2,35 (4H, m), 2,45-2,55 (1H,
15 m), 2,55 -2,70 (1H, m), 2,80-3,05 (3H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 5,45-5,55 (1H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,20-7,30 (4H, m) [α]D29 = -75,00°(c=0,21, MeOH)
Después de disolver una mezcla de (3'R,4'aR,8'aR)-N-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]1'-metiloctahidro-1'Hespiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxamida (ejemplo de referencia 4-4) (3 mg) y acetonitrilo (1,2 mL) mediante
20 calentamiento a 50°C, se dejó estar a temperatura ambiente durante 6 días para proporcionar un solo cristal. La configuración absoluta del Ejemplo de referencia 4-4 se determinó mediante análisis cristalográfico de rayos X del cristal único obtenido.
Mediante la determinación de la configuración absoluta de (3'R,4'aR,8'aR)-N-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]1'
25 metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxamida (ejemplo de referencia 4-4), el (3'R,4'aR,8'aR)1'-metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo (ejemplo de referencia 3) como su material de partida, demostró la misma configuración.
Ejemplo de referencia 4-5
30 (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-Metil-N-propiloctahidro-1'H-espiro-[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxamida
A una mezcla de (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-metil-octahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo (ejemplo de referencia 2-1) (16,67 g) y etanol (39 mL) se le añadió una solución acuosa de 5 moles/L de hidróxido
35 de sodio (58,8 mL) enfriando con un baño de agua, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de enfriar en un baño de hielo con sal, se neutralizó mediante la adición de 6 moles/L de ácido clorhídrico (49 mL). La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar ácido (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-metiloctahidro-1'Hespiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxílico.
40 A una mezcla de ácido (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxílico, 1propilamina (5,32 mL), trietilamina (9,01 mL) y cloruro de metileno (131 mL) se le añadió 1-hidroxibenzotriazol (9,9 g), seguido de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (12,4 g) mientras se agitaba a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 14 horas. La mezcla se pasó a través de una capa de Celite (marca registrada) y el producto filtrado se lavó con una solución acuosa de 1 mol/L de hidróxido de sodio, se secó sobre sulfato de sodio
45 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropil sílice (eluyente: metanol al 0%-5%/acetato de etilo, elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (16,18 g). RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,91 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,25-1,90 (11H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,20-2,35 (4H, m), 2,35-2,50 (1H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,85-4,00 (4H, m), 5,35-5,50 (1H, m)
50 Los Ejemplos de referencia 4-2 a 4-3 y los ejemplos de referencia 4-6 a 4-33 se prepararon de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 4-1 o el Ejemplo de referencia 4-5, utilizando los ésteres decahidroquinolin-3carboxilato y las aminas correspondientes en lugar de (3'R,4'aR,8'aR)-1'-metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'quinolin]-3'-carboxilato de etilo y 1-propilamina. Estos se ilustran en la Tabla 3.
55
imagen56
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[Tabla 3]
Ejemplo de referencia
Estructura Ejemplo de referencia Estructura
4-1
Quiral 4-8 imagen58
4-2
Quiral 4-9 imagen59
4-3
Quiral 4-10 imagen60
4-4
Quiral 4-11 imagen61
4-5
imagen62 4-12 imagen63
4-6
imagen64 4-13 imagen65
4-7
imagen66 4-14 imagen67
imagen68
imagen69
Ejemplo de referencia
Estructura Ejemplo de referencia Estructura
4-15
imagen70 4-22 imagen71
4-16
imagen72 4-23 imagen73
4-17
imagen74 4-24 imagen75
4-18
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4-19
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4-20
imagen80 4-27 imagen81
4-21
imagen82 4-28 imagen83
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Ejemplo de referencia
Estructura Ejemplo de referencia Estructura
4-29
imagen86 4-32 imagen87
4-30
imagen88 4-33 Quiral
4-31
imagen89
Las estructuras del Ejemplo de referencia 4-1 a 4-4 y 4-33 en la Tabla 3 indican la configuración absoluta, y las estructuras del Ejemplo de referencia 4-5 a 4-32 de la Tabla 3 indican la configuración relativa.
5 Los datos físicos de los ejemplos de referencia 4-2 a 4-3 y Los ejemplos de referencia 4-6 a 4-33 se muestran a continuación.
Ejemplo de referencia 4-2
10 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 8 Hz), 1,20-1,90 (11H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,20-2,50 (6H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,15-3,35 (3H, m), 3,85-4,00 (4H, m), 5,30-5,50 (1H, m)
Ejemplo de referencia 4-3
15 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,13 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,25-1,90 (9H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,20-2,35 (4H, m), 2,35-2,50 (1H, m), 2,90-3,10 (1H, m), 3,20-3,40 (2H, m), 3,85-4,00 (4H, m), 5,39 (1H, s ancho) [α]D27 = -20,25°(c=0,32, MeOH)
Ejemplo de referencia 4-6
20 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,8-1,17 (3H, m), 1,20-1,90 (9H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,20-2,35 (4H, m), 2,38-2,50 (1H, m), 2,90-3,10 (1H, m), 3,20-3,41 (2H, m), 3,93 (4H, s), 5,38 (1H, s ancho)
Ejemplo de referencia 4-7
25 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 8 Hz), 1,20-1,90 (11H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,20-2,50 (6H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,15-3,35 (3H, m), 3,85-4,00 (4H, m), 5,30-5,50 (1H, m)
Ejemplo de referencia 4-8 30 MS (ESI, m/z): 295 (M + H)+
Ejemplo de referencia 4-9
35 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,21-1,87 (11H, m), 2,01-2,10 (1H, m), 2,19-2,33 (4H, m), 2,39-2,51 (1H, m), 2,92-3,04 (1H, imagen90m), 3,28-3,40 (5H, m), 3,44-3,51 (2H, m), 3,93 (4H, s), 6,14 (1H, s ancho)
Ejemplo de referencia 4-10
imagen91
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,30-1,90 (8H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,25-2,40 (4H, m), 2,40-2,60 (1H, m), 2,95-3,10 (1H, m), 3,10-3,30 (1H, m), 3,85-4,00 (4H, m), 4,30-4,55 (2H, m), 5,65-5,80 (1H, m), 7,20-7,40 (5H, m) Ejemplo de referencia 4-11 5 MS (ESI, m/z): 359 (M + H)+ Ejemplo de referencia 4-12 10 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,90 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,25-1,46 (3H, m), 1,48-1,85 (7H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,20-2,35 (4H, m), 2,40-2,54 (1H, m), 2,90-3,03 (1H, m), 3,3-3,12 (2H, m), 3,90-3,98 (4H, m), 5,35-5,55 (1H, m) Ejemplo de referencia 4-13 15 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,10-0,25 (2H, m), 0,40-0,60 (2H, m), 0,85-1,00 (1H, m), 1,20-1,90 (9H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 2,20-2,35 (4H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,05-3,20 (2H, m), 3,80-4,00 (4H, m), 5,40-5,60 (1H, m) Ejemplo de referencia 4-14
20 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,25-1,45 (3H, m), 1,45-1,70 (4H, m), 1,70-1,85 (2H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,25-2,35 (4H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,95-3,05 (1H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 4,50-4,70 (2H, m), 5,75-5,90 (1H, m), 6,90-7,00 (2H, m), 7,20-7,25 (1H, m)
Ejemplo de referencia 4-15
25 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,30-1,50 (3H, m), 1,50-1,70 (4H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,25-2,35 (4H, m), 2,50-2,65 (1H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 4,75 (2H, ddd, J = 18,4, 16,3, 5,6 Hz), 6,25-6,35 (1H, m), 7,30 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,71 (1H, d, J = 3,3 Hz)
30 Ejemplo de referencia 4-16 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,20-1,90 (9H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,20-2,40 (4H, m), 2,40-2,60 (1H, m), 2,90-3,10 (1H, m), 3,80-4,00 (6H, m), 5,00-5,30 (2H, m), 5,40-5,60 (1H, s ancho), 5,70-6,00 (1H, m) 35 Ejemplo de referencia 4-17 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,20-1,70 (12H, m), 1,70-1,85 (3H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,20-2,35 (4H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,15-3,30 (2H, m), 3,85-4,00 (4H, m), 5,35-5,50 (1H, m) 40 Ejemplo de referencia 4-18 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,80 (2H, m), 1,05-1,90 (18H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,20-2,35 (4H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,90-3,15 (3H, m), 3,85-4,00 (4H, m), 5,35-5,55 (1H, m) 45 Ejemplo de referencia 4-19 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,20-1,90 (9H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,20-2,40 (7H, m), 2,40-2,60 (1H, m), 2,90-3,10 (1H, m), 3,80-4,00 (4H, m), 4,30-4,50 (2H, m), 5,40-5,60 (1H, m), 7,10-7,30 (4H, m) 50 Ejemplo de referencia 4-20 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,91 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,20-1,70 (10H, m), 1,70-1,85 (2H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,20-2,35 (4H, m), 2,35-2,55 (1H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 3,85-4,00 (4H, m), 5,30-5,45 (1H, m) 55 Ejemplo de referencia 4-21 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,25-1,90 (9H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,20-2,35 (4H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,95-3,05 (1H, m), 3,35-3,55 (6H, m), 3,85-4,00 (4H, m), 5,75-5,95 (1H, m) 60 Ejemplo de referencia 4-22 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,20-1,46 (3H, m), 1,46-1,90 (6H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,15-2,55 (7H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,50 (2H, q, J = 6,4 Hz), 3,85-4,00 (4H, m), 5,65-5,80 (1H, m)
imagen92
imagen93
Ejemplo de referencia 4-23
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,15-1,90 (11H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,22 (1H, t, J = 11,2 Hz), 2,28 (3H, s), 2,33-2,46 (1H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,85-3,00 (1H, m), 3,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 3,85-4,05 (4H, m), 5,30-5,50 (1H, m), 7,145 7,24 (3H, m), 7,24-7,34 (2H, m)
Ejemplo de referencia 4-24
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,89 (9H, s), 1,25-1,85 (9H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,20-2,35 (4H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 10 2,90-3,05 (1H, m), 3,05 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,94 (4H, s), 5,35-5,50 (1H, m)
Ejemplo de referencia 4-25
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,25-1,47 (3H, m), 1,47-1,70 (4H, m), 1,70-1,90 (4H, m), 2,00-2,20 (3H, m), 2,20-2,35 (4H, 15 m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,25-3,40 (2H, m), 3,85-4,00 (4H, m), 5,50-5,75 (1H, m)
Ejemplo de referencia 4-26
MS (ESI, m/z): 313 (M + H)+ 20 Ejemplo de referencia 4-27
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,25-1,70 (7H, m), 1,70-1,85 (2H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,20-2,35 (4H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,80 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,90-3,05 (1H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 5,35-5,50 (1H, m) 25 Ejemplo de referencia 4-28
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,19-1,77 (11H, m), 1,78-1,93 (2H, m), 2,13-2,24 (2H, m), 2,27-2,39 (1H, m), 2,87-2,97 (1H, m), 3,6-3,25 (3H, m), 3,88-4,01 (4H, m), 4,4-4,13 (1H, m), 5,20-5,36 (1H, m), 7,17-7,36 (5H, 30 m)
Ejemplo de referencia 4-29
MS (ESI, m/z): 311 (M + H)+ 35 Ejemplo de referencia 4-30
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,90-1,05 (3H, m), 1,5-1,20 (3H, m), 1,25-1,50 (3H, m), 1,50-1,90 (6H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,30-2,50 (2H, m), 2,60-2,90 (2H, m), 2,95-3,05 (1H, m), 3,20-3,35 (2H, m), 3,85-4,00 (4H, m), 5,41 (1H, s ancho) 40 Ejemplo de referencia 4-31
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,86 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,20-1,95 (11H, m), 2,10-2,25 (2H, m), 2,25-2,40 (1H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,05-3,25 (3H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 4,10 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,25-5,40 (1H, m), 7,15-7,35 (5H, m) 45 Ejemplo de referencia 4-32
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,07 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25-1,78 (7H, m), 1,79-1,93 (2H, m), 2,13-2,25 (2H, m), 2,27-2,39 (1H, m), 2,88-2,99 (1H, m), 3,10-3,31 (3H, m), 3,87-4,00 (4H, m), 4,5-4,15 (1H, m), 5,17-5,39 (1H, m), 7,16-7,36 (5H, 50 m)
Ejemplo de referencia 4-33
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,10-0,25 (2H, m), 0,40-0,60 (2H, m), 0,80-1,00 (1H, m), 1,20-1,48 (3H, m), 1,48-1,70 (4H,
55 m), 1,70-1,90 (2H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,20-2,35 (4H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,05-3,14 (2H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 5,49 (1H, s ancho) [α]D27 =-18,52°(c=0,30, MeOH)
Ejemplo de referencia 5-1 60 (3'R,4'aR,8'aR)-1'-Metil-N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]octa-hidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxamida
Una mezcla de (3'R,4'aR,8'aR)-1'-metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo (ejemplo de referencia 3) (100 mg) y 1-(2-amino-etil)pirrolidina (0,22 mL) se agitó bajo irradiación de microondas a
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210°C durante 12 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropil sílice (eluyente: metanol al 0%-10%/acetato de etilo, elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (73 mg). RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,24-1,46 (3H, m), 1,48-1,70 (4H, m), 1,70-1,86 (6H, m), 2,01-2,11 (1H, m), 2,23-2,33 (1H,
5 m), 2,29 (3H, s), 2,43-2,53 (5H, m), 2,53-2,60 (2H, m), 2,94-3,01 (1H, m), 3,28-3,37 (2H, m), 3,90-3,97 (4H, m), 6,56,18 (1H, m)
Ejemplo de referencia 5-2
10 (3'R*,4'aR*,8'aR*)-N-[3-(Dimetilamino)propil]-1'-metil-octahidro-1'H-espiro-[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'carboxamida
Una mezcla de (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo (ejemplo de referencia 2-1) (2,053 g) y (3-aminopropil)dimetilamina (4,44 mL) se agitó bajo irradiación de microondas
15 a 210°C durante 10 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropil sílice (eluyente: metanol al 0%-10%/acetato de etilo, elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (2,557 g). RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,20-1,90 (11H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,15-2,55 (13H, m), 2,95-3,05 (1H, m), 3,25-3,40 (2H, m), 3,85-4,00 (4H, m), 7,35-7,50 (1H, m)
20 Los Ejemplos de referencia 5-3 a 5-8 se prepararon de una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 5-2 utilizando los ésteres de decahidroquinolin-3-carboxilato y las aminas correspondientes en lugar de (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxilato de etilo (ejemplo de referencia 2-1) y (3-aminopropil)dimetilamina. Estos se ilustran en la Tabla 4.
25 [Tabla 4]
imagen96
La estructura del Ejemplo de referencia 5-1 en la Tabla 4 indica la configuración absoluta, y las estructuras del Ejemplo de referencia 5-2 a 5-8 de la Tabla 4 indican la configuración relativa.
imagen97
Los datos físicos de los Ejemplos de referencia 5-3 a 5-8 se muestran a continuación.
Ejemplo de referencia 5-3
5 MS (ESI, m/z): 368 (M + H)+
Ejemplo de referencia 5-4 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,20-1,90 (8H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,15-2,35 (11H, m), 2,38 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,42-2,55 (1H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,20-3,35 (2H, m), 3,90-4,01 (4H, m), 6,00-6,15 (1H, m)
10 Ejemplo de referencia 5-5
MS (ESI, m/z): 354 (M + H)+
15 Ejemplo de referencia 5-6
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,24-1,87 (13H, m), 2,01-2,11 (1H, m), 2,22-2,35 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,41-2,62 (7H, m), 2,94-3,02 (1H, m), 3,27-3,37 (2H, m), 3,89-3,98 (4H, m), 6,5-6,18 (1H, m)
20 Ejemplo de referencia 5-7
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,20-1,70 (9H, m), 1,70-1,90 (3H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,20-2,25 (7H, m), 2,30-2,55 (5H, m), 2,55-2,70 (1H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,25-3,40 (2H, m), 3,85-4,00 (4H, m), 7,35-7,45 (1H, m)
25 Ejemplo de referencia 5-8
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,98 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,20-1,50 (3H, m), 1,50-1,70 (4H, m), 1,70-1,90 (3H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,15-2,30 (7H, m), 2,30-2,50 (4H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,75-2,90 (1H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,25-3,40 30 (2H, m), 3,85-4,00 (4H, m), 7,30-7,45 (1H, m)
Ejemplo de referencia 6-1
N-{[(3'R,4'aR,8'aR)-1'-Metiloctahidro-1'H-espiro[2,6'-quinolin-1,3-dioxolano]-3'-il]carbonil}-N-propilcarbamato de fenilo
35 A una mezcla de (3'R,4'aR,8'aR)-1'-metil-N-propiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxamida (ejemplo de referencia 4-1) (1,816 g) y tetrahidrofurano (31 mL) se le añadió una solución de 1 mol/L de hexametildisilazida de sodio-tetrahidrofurano (7,97 mL) a -42°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 20 minutos, se añadió cloroformiato de fenilo (0,999 mL) a la mezcla, y después se agitó durante 1,5 horas. Después
40 de calentar a temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol al 0%-15%/acetato de etilo, elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (2,402 g). RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,15-1,50 (3H, m), 1,50-1,85 (7H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,29 (3H,
45 s), 2,38 (1H, t, J = 11,3 Hz), 2,95-3,05 (1H, m), 3,65-3,80 (1H, m), 3,80-3,95 (6H, m), 7,10-7,20 (2H, m), 7,25-7,35 (1H, m), 7,35-7,50 (2H, m)
Ejemplo de referencia 6-5
50 N-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-Metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-N-propilcarbamato de fenilo
A una mezcla de (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-metil-N-propiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxamida (ejemplo de referencia 4-5) (539 mg) y tetrahidrofurano (3,6 mL) se le añadió una solución de 1 mol/L de 55 hexametildisilazida de sodio-tetrahidrofurano (2,4 mL) a -20°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 20 minutos, se añadió cloroformiato de fenilo (0,298 mL) a la mezcla, y después se agitó durante 1 hora. Después de calentar a temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol al 0%-9%/acetato de etilo, elución en gradiente) para proporcionar el
60 compuesto del título (622 mg). RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,10-1,50 (3H, m), 1,50-1,85 (7H, m), 1,85-2,10 (2H, m), 2,28 (3H, imagen98(2H, m) Los Ejemplos de referencia 6-2 a 6-4 y Los ejemplos de referencia 6-6 a 6-40 se prepararon de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6-1 o el Ejemplo de referencia 6-5 utilizando las amidas y los cloroformiatos de arilo correspondientes en lugar de (3'R,4'aR,8'aR)-1'-metil-N-propiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'quinolin]-3'-carboxamida y cloroformiato de fenilo. Estos se ilustran en la Tabla 5.
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[Tabla 5]
Ejemplo de referencia
Estructura imagen100 Ejemplo de referencia Estructura
6-1
Quiral 6-8 imagen101
6-2
Quiral 6-9 imagen102
6-3
Quiral 6-10 imagen103
6-4
Quiral 6-11 imagen104
6-5
imagen99 imagen105 6-12 imagen106
6-6
imagen107 imagen108 6-13 imagen109
6-7
imagen110 6-14 imagen111
imagen112
imagen113
Ejemplo de referencia
Estructura Ejemplo de referencia Estructura
imagen114
imagen115 imagen116 imagen117
6-15
imagen118 6-22 imagen119
6-16
imagen120 6-23 imagen121
6-17
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6-18
imagen124 6-25 imagen125
6-19
imagen126 6-26 imagen127
6-20
imagen128 6-27 imagen129
6-21
imagen130 6-28 imagen131
imagen132
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Ejemplo de referencia
Estructura Ejemplo de referencia Estructura
6-29
imagen134 6-35 imagen135
6-30
imagen136 6-36 imagen137
6-31
imagen138 6-37 imagen139
6-32
imagen140 6-38 imagen141
6-33
imagen142 6-39 Quiral
6-34
imagen143 6-40 Quiral
Las estructuras del Ejemplo de referencia 6-1 a 6-4 y 6-39 a 6-40 en la Tabla 5 indican la configuración absoluta, y las estructuras del Ejemplo de referencia 6-5 a 6-38 de la Tabla 5 indican la configuración relativa.
Los datos físicos de los ejemplos de referencia 6-2 a 6-4 y Los ejemplos de referencia 6-6 a 6-40 se muestran a continuación.
Ejemplo de referencia 6-2
10 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,20-1,90 (11H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 2,20-2,40 (4H, m), 2,95-3,10 imagen144(1H, m), 3,65-3,80 (1H, m), 3,80-4,00 (6H, m), 7,30-7,40 (2H, m), 8,25-8,35 (2H, m)
imagen145
Ejemplo de referencia 6-3
MS (ESI, m/z): 448 (M + H)+
5 Ejemplo de referencia 6-4
MS (ESI, m/z): 536 (M + H)+
Ejemplo de referencia 6-6 10 MS (ESI, m/z): 462 (M + H)+
Ejemplo de referencia 6-7
15 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,10-1,50 (6H, m), 1,50-1,85 (5H, m), 1,85-2,10 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,38 (1H, t, J = 11,2 Hz), 2,90-3,05 (1H, m), 3,65-3,85 (1H, m), 3,85-4,00 (6H, m), 7,12-7,20 (2H, m), 7,25-7,32 (1H, m), 7,38-7,46 (2H, m)
Ejemplo de referencia 6-8
20 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,20-1,75 (10H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,37 (1H, t, J = 11,2 Hz), 2,95-3,05 (1H, m), 3,65-3,80 (1H, m), 3,85-4,00 (6H, m), 7,30-7,40 (2H, m), 8,25-8,35 (2H, m)
Ejemplo de referencia 6-9
25 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,15-1,50 (6H, m), 1,50-1,85 (5H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,38 (1H, t, J = 11,3 Hz), 2,85-3,10 (1H, m), 3,70-3,85 (1H, m), 3,85-3,95 (4H, m), 3,97 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,45-7,50 (1H, m)
30 Ejemplo de referencia 6-10
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,15-1,50 (6H, m), 1,50-1,88 (6H, m), 1,88-2,10 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,38 (1H, t, J = 11,2 Hz), 2,95-3,05 (1H, m), 3,65-3,80 (1H, m), 3,80-4,00 (6H, m), 7,12-7,18 (2H, m), 7,26-7,32 (1H, m), 7,38-7,46 (2H, m)
35 Ejemplo de referencia 6-11
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,20-1,50 (6H, m), 1,50-1,75 (5H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,37 (1H, t, J = 11,2 Hz), 2,95-3,10 (1H, m), 3,65-3,80 (1H, m), 3,80-3,95 40 (6H, m), 7,30-7,40 (2H, m), 8,25-8,35 (2H, m)
Ejemplo de referencia 6-12
MS (ESI, m/z): 415 (M + H)+ 45 Ejemplo de referencia 6-13
MS (ESI, m/z): 447 (M + H)+
50 Ejemplo de referencia 6-14
MS (ESI, m/z): 465 (M + H)+
Ejemplo de referencia 6-15
55 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,20-1,50 (4H, m), 1,50-1,70 (2H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,20-2,40 (4H, m), 2,80-3,20 (6H, m), 3,75-4,00 (6H, m), 6,95-7,05 (2H, m), 7,15-7,35 (6H, m), 7,35-7,45 (2H, m)
Ejemplo de referencia 6-16 60 MS (ESI, m/z): 431 (M + H)+
Ejemplo de referencia 6-17 5 Ejemplo de referencia 6-18
imagen146
imagen147
MS (ESI, m/z): 471 (M + H)+
Ejemplo de referencia 6-19
10 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,20-1,50 (3H, m), 1,50-1,85 (5H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,42 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,00-3,15 (1H, m), 3,80-4,00 (5H, m), 5,41 (2H, dd, J = 17,3, 16,0 Hz), 7,5-7,10 (2H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,31 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,35-7,45 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 3,3 Hz)
15 Ejemplo de referencia 6-20
MS (ESI, m/z): 415 (M + H)+
Ejemplo de referencia 6-21 20 MS (ESI, m/z): 445 (M + H)+
Ejemplo de referencia 6-22
25 MS (ESI, m/z): 471 (M + H)+
Ejemplo de referencia 6-23
MS (ESI, m/z): 479 (M + H)+ 30 Ejemplo de referencia 6-24
MS (ESI, m/z): 445 (M + H)+
35 Ejemplo de referencia 6-25
MS (ESI, m/z): 447 (M + H)+
Ejemplo de referencia 6-26
40 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,20-1,50 (3H, m), 1,50-1,75 (4H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 1,85-2,10 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,37 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,00-3,10 (1H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,85-3,95 (4H, m), 4,05-4,15 (2H, m), 7,30-7,40 (2H, m), 8,25-8,35 (2H, m)
45 Ejemplo de referencia 6-27
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,10-1,50 (3H, m), 1,50-1,85 (5H, m), 1,85-2,10 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,33-2,42 (1H, m), 2,42-2,55 (2H, m), 2,95-3,05 (1H, m), 3,70-3,85 (1H, m), 3,85-4,00 (4H, m), 4,10-4,25 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m), 7,25-7,35 (1H, m), 7,40-7,50 (2H, m)
50 Ejemplo de referencia 6-28
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,10-1,50 (3H, m), 1,50-1,85 (5H, m), 1,85-2,10 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,37 (1H, t, J = 9,2 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,95-3,05 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,85-3,95 (6H, m), 7,08-7,14 (2H, m), 7,14-7,22 55 (3H, m), 7,24-7,32 (3H, m), 7,38-7,46 (2H, m)
Ejemplo de referencia 6-29
MS (ESI, m/z): 490 (M + H)+ 60 Ejemplo de referencia 6-30
MS (ESI, m/z): 485 (M + H)+ Ejemplo de referencia 6-31
imagen148
imagen149
MS (ESI, m/z): 433 (M + H)+
5 Ejemplo de referencia 6-32
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,20-1,50 (3H, m), 1,50-1,75 (4H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 1,85-2,10 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,37 (1H, t, J = 11,3 Hz), 3,00-3,10 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,60-3,75 (1H, m), 3,85-3,95 (4H, m), 4,5-4,15 (2H, m), 7,30-7,40 (2H, m), 8,25-8,35 (2H, m)
10 Ejemplo de referencia 6-33
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,20-1,75 (7H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 1,85-2,10 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,38 (1H, t, J = 11,2 Hz), 2,95-3,10 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3,70-3,85 (1H, m), 3,85-3,95 (4H, m), 7,30-7,40 (2H, m), 8,25-8,35 (2H, m)
15 Ejemplo de referencia 6-34
MS (ESI, m/z): 389 (M + H)+
20 Ejemplo de referencia 6-35
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,20-2,00 (13H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,24 (1H, t, J = 11,2 Hz), 2,95-3,05 (1H, m), 3,18 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,55-3,70 (1H, m), 3,70-3,85 (2H, m), 3,85-4,00 (4H, m), 4,5-4,20 (1H, m), 7,15-7,35 (7H, m), 8,25-8,35 (2H, m)
25 Ejemplo de referencia 6-36
MS (ESI, m/z): 431 (M + H)+
30 Ejemplo de referencia 6-37
MS (ESI, m/z): 417 (M + H)+
Ejemplo de referencia 6-38
35 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,20-1,35 (1H, m), 1,37 (1H, t, J = 12,8 Hz), 1,40-1,85 (7H, m), 1,852,00 (2H, m), 2,5-2,20 (1H, m), 2,28 (1H, t, J = 11,1 Hz), 2,90-3,05 (1H, m), 3,21 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,65-3,80 (3H, m), 3,85-3,95 (4H, m), 4,08 (1H, d, J = 13,9 Hz), 7,00-7,10 (2H, m), 7,15-7,35 (6H, m), 7,35-7,45 (2H, m)
40 Ejemplo de referencia 6-39
MS (ESI, m/z): 474 (M + H)+
Ejemplo de referencia 6-40
45 MS (ESI, m/z): 403 (M + H)+
Ejemplo de referencia 7-1
50 1-{[(3'R,4'aR,8'aR)-1'-Metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]-carbonil}-3-etil-1-[2-(pirrolidin-1il)etil]urea
A una mezcla de (3'R,4'aR,8'aR)-1'-metil-N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]octahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'carboxamida (ejemplo de referencia 5-1) (73 mg) y 1,2-dicloroetano (1 mL) se le añadieron cloruro de cobre(I) (21
55 mg) e isocianato de etilo (0,049 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2,5 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropil sílice (eluyente: metanol al 0%-5%/acetato de etilo, elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (46 mg). RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,28-1,48 (3H, m), 1,51-1,73 (4H, m), 1,74-1,91 (6H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,30-2,39 (1H, m), 2,52-2,75 (6H, m), 2,90-3,01 (1H, m), 3,14-3,33 (3H, m), 3,55-4,00 (6H, m), 9,28-9,65 (1H, m)
60 Ejemplo de referencia 7-2
1-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-Metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-1-[3-(dimetilamino)propil]3-etilurea A una mezcla de (3'R*,4'aR*,8'aR*)-N-[3-(dimetilamino)propil]1'-metil-octahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'quinolin]-3'-carboxamida (ejemplo de referencia 5-2) (2,512 g) y 1,2-dicloroetano (25 mL) se le añadieron cloruro de cobre(I) (732 mg) e isocianato de etilo (1,75 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropil sílice (eluyente: metanol al 2%/acetato
imagen150
imagen151
5 de etilo) para proporcionar el compuesto del título (2,309 g). RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,30-1,50 (3H, m), 1,50-1,90 (8H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,15-2,40 (12H, m), 2,85-3,00 (1H, m), 3,05-3,35 (3H, m), 3,55-3,90 (2H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 9,37 (1H, ancho)
Los Ejemplos de referencia 7-3 a 7-9 se prepararon de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de referencia
10 7-2 utilizando las amidas y los isocianatos correspondientes en lugar de (3'R,4'aR,8'aR)-1'-metil-N-[2-(pirrolidin-1il)etil]octahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxamida e isocianato de etilo. Estos se ilustran en la Tabla 6.
[Tabla 6]
Ejemplo de referencia
Estructura imagen152 Ejemplo de referencia Estructura
7-1
Quiral 7-6 imagen153
7-2
imagen154 imagen155 7-7 imagen156
7-3
imagen157 imagen158 7-8 imagen159
7-4
imagen160 imagen161 7-9 imagen162
7-5
imagen163 imagen164
15
La estructura del Ejemplo de referencia 7-1 en la Tabla 6 indica la configuración absoluta, y las estructuras del
Ejemplo de referencia 7-2 a 7-9 de la Tabla 6 indican la configuración relativa.
Los datos físicos de los ejemplos de referencia 7-3 a 7-9 se muestran a continuación. 20
Ejemplo de referencia 7-3 5 Ejemplo de referencia 7-4
imagen165
imagen166
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,10-1,25 (7H, m), 1,25-1,50 (3H, m), 1,50-1,90 (7H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,15-2,40 (12H, m), 2,85-3,00 (1H, m), 3,05-3,25 (1H, m), 3,50-4,05 (7H, m), 9,33 (1H, s ancho)
10 Ejemplo de referencia 7-5
MS (ESI, m/z): 397 (M + H)+
Ejemplo de referencia 7-6
15 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,23-1,49 (3H, m), 1,50-1,74 (4H, m), 1,751,95 (2H, m), 1,99-2,09 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,31-2,41 (1H, m), 2,44-2,65 (6H, m), 2,88-3,00 (1H, m), 3,16-3,39 (3H, m), 3,42-3,66 (1H, m), 3,68-3,84 (1H, m), 3,87-4,00 (4H, m), 9,47-9,96 (1H, m)
20 Ejemplo de referencia 7-7
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,29-1,49 (3H, m), 1,51-1,91 (10H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,29-2,40 (1H, m), 2,50-2,78 (6H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,11-3,34 (3H, m), 3,56-4,02 (6H, m), 9,33-9,64 (1H, m)
25 Ejemplo de referencia 7-8
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,84 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25-1,85 (12H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 1,952,10 (1H, m), 2,22 (6H, s), 2,25-2,40 (2H, m), 2,40-2,55 (2H, m), 2,55-2,70 (1H, m), 2,95-3,05 (1H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 3,20-3,35 (2H, m), 3,60-3,90 (2H, m), 3,94 (4H, s), 9,36 (1H, s ancho)
30 Ejemplo de referencia 7-9
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,98 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25-1,50 (3H, m), 1,50-1,70 (3H, m), 1,701,85 (4H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,22 (6H, s), 2,25-2,40 (2H, m), 2,49 (1H, t, J = 11,2 Hz), 2,6535 2,85 (2H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 3,20-3,35 (2H, m), 3,60-3,90 (2H, m), 3,94 (4H, s), 9,37 (1H, s ancho)
Ejemplo de referencia 8-1
40 1-{[(3'R,4'aR,8'aR)-1'-Metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]-carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1propilurea
A una mezcla de N-{[(3'R,4'aR,8'aR)-1'-metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3-il]carbonil}-Npropilcarbamato de fenilo (ejemplo de referencia 6-1) (2,401 g) y 2-propanol (30 mL) se le añadió N,N
45 dimetiletilendiamina (1,26 mL) mientras se agitaba a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 53°C y se agitó durante 13 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropil sílice (eluyente: acetato de etilo al 0%-100%/hexano, elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (2,383 g). RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,35-1,50 (3H, m), 1,50-1,90 (8H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,26 (6H,
50 s), 2,31 (3H, s), 2,37 (1H, t, J = 11,2 Hz), 2,46 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,85-3,10 (2H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 9,33 (1H, ancho) [α]D28 =-6,62°(c=0,31, MeOH)
Ejemplo de referencia 8-6
55 1-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-Metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1propilurea
A una mezcla de N-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-N
60 propilcarbamato de fenilo (ejemplo de referencia 6-5) (2,025 g) y 2-propanol (26 mL) se le añadió N,Ndimetiletilendiamina (1,06 mL) mientras se agitaba a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropil sílice (eluyente: acetato de etilo al 0%-75%/hexano, elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (1,984 g).
imagen167
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Los Ejemplos de referencia 8-2 a 8-5, ejemplos de referencia 8-7 a 8-83, Los ejemplos de referencia 8-85 a 8-89, y
5 los Ejemplos de referencia 8-91 a 8-96 se prepararon de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 8-1 o el Ejemplo de referencia 8-6 utilizando los carbamatos de fenilo y las aminas correspondientes en lugar de N-{[(3'R,4'aR,8'aR)-1'-metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-N-propilcarbamato de fenilo y N,N-dimetiletilendiamina. Estos se ilustran en la Tabla 7,
10 Ejemplo de referencia 8-84
1-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-Metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-1-[3-(dimetilamino)propil]3-(2-fluoroetil)urea
15 A una mezcla de (3'R*,4'aR*,8'aR*)-N-[3-(dimetilamino)propil]1'-metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]3'-carboxamida (ejemplo de referencia 5-2) (300 mg) y tetrahidrofurano (10 mL) se le añadió una solución de 1mol/L de hexametildisilazida de sodio-tetrahidrofurano (1,2 mL) a -40°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 35 minutos, se añadió una mezcla de cloroformiato de 4-nitrofenilo (232 mg) y tetrahidrofurano (1 mL) a la mezcla, y después se agitó durante 1,5 horas. Después de calentar a temperatura ambiente y agitar durante 20
20 minutos, se añadieron a la mezcla de reacción hidrocloruro de 2-fluoroetilamina (176 mg) y trietilamina (0,246 mL) y, después se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropil sílice (eluyente: metanol al 0%-10%/acetato de etilo, elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (195
25 mg). La estructura se ilustra en la Tabla 7. RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,30-1,90 (11H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,16-2,39 (3H, m), 2,22 (6H, s), 2,30 (3H, s), 2,882,99 (1H, m), 3,12-3,32 (1H, m), 3,44-3,86 (4H, m), 3,88-3,97 (4H, m), 4,46 (1H, t, J = 4,8 Hz), 4,58 (1H, t, J = 4,8 Hz), 9,88-10,09 (1H, m)
30 Los Ejemplos de referencia 8-90 se prepararon de una manera similar a la descrita en los Ejemplos de referencia 884 utilizando el carbamato de nitrofenilo y la amina correspondientes en lugar de (3'R*,4'aR*,8'aR*)-N-[3(dimetilamino)propil]-1'-metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxamida e hidrocloruro de 2fluoroetilamina. Esto se ilustra en la Tabla 7.
35 Ejemplo de referencia 8-97
1-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-(2-Fluoroetil)octahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-3-[2
(dimetilamino)etil]-1-propilurea
40 A una mezcla de 1-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)octahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-3-[2(dimetilamino)etil]-1-propilurea (ejemplo de referencia 9-4) (111 mg) y N,N-dimetilformamida (1,0 mL) se le añadió carbonato de potasio (85 mg), seguido de 1-fluoro-2-yodoetano (124 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro, ésta se concentró a presión reducida. El residuo se
45 purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropil sílice (eluyente: acetato de etilo al 10%100%/hexano, elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (23 mg). RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,30-1,90 (10H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,25 (6H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,66 (1H, t, J = 10,8 Hz), 2,75-3,15 (4H, m), 3,3-3,45 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 3,85-4,00 (4H, m), 4,404,53 (1H, m), 4,53-4,65 (1H, m), 9,28 (1H, s ancho)
50 Los Ejemplos de referencia 8-98 a 8-100 se prepararon de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 8-97 utilizando las decahidroquinolinas, y los haluros de alquilo o triflatos de alquilo correspondientes en lugar de 1-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)octahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]1-propilurea y 1-fluoro-2-yodoetano. Estos se ilustran en la Tabla 7.
55
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[Tabla 7]
Ejemplo de referencia
Estructura imagen171 Ejemplo de referencia Estructura
8-1
Quiral 8-8 imagen172
8-2
Quiral 8-9 imagen173
8-3
Quiral 8-10 imagen174
8-4
Quiral 8-11 imagen175
8-5
Quiral 8-12 imagen176
8-6
imagen177 imagen178 8-13 imagen179
8-7
imagen180 imagen181 8-14 imagen170
8-15
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Ejemplo de referencia
Estructura Ejemplo de referencia Estructura
imagen185
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8-16
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Ejemplo de referencia
Estructura Ejemplo de referencia Estructura
8-29
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8-30
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8-31
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Ejemplo de referencia
Estructura Ejemplo de referencia Estructura
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8-58
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8-61
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Ejemplo de referencia
Estructura Ejemplo de referencia Estructura
imagen241
imagen242 imagen243 Quiral
8-87
imagen244 8-94 Quiral
8-88
imagen245 8-95 Quiral
8-89
imagen246 8-96 Quiral
8-90
imagen247 8-97
8-91
Quiral 8-98
8-99
imagen248 8-100
Las estructuras del Ejemplo de referencia 8-1 a 8-5, 8-48 y 8-91 a 8-96 de la Tabla 7 indican la configuración absoluta, y las estructuras del Ejemplo de referencia 8-6 a 8-47, 8-49 a 8-90 y 8-97 a 8-100 en la Tabla 7 indican la configuración relativa.
Los datos físicos de los ejemplos de referencia 8-2 a 8-5, los ejemplos de referencia 8-7 a 8-83, los ejemplos de imagen249Ejemplo de referencia 8-2
imagen250
5 MS (ESI, m/z): 497 (M + H)+
Ejemplo de referencia 8-3
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,26-1,48 (5H, m), 1,51-1,88 (8H, m), 2,0210 2,13 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,33-2,41 (1H, m), 2,49-2,60 (6H, m), 2,87-3,07 (2H, m), 3,30-3,39 (2H, m), 3,61-3,86 (2H, m), 3,90-4,01 (4H, m), 9,15-9,38 (1H, m)
Ejemplo de referencia 8-4
15 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,91 (6H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,35-1,50 (3H, m), 1,50-1,90 (6H, m), 2,00-2,20 (3H, m), 2,25-2,45 (10H, m), 2,90-3,15 (2H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,75-4,00 (6H, m), 9,30-9,50 (1H, m)
Ejemplo de referencia 8-5
20 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,30-1,75 (7H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 2,00-2,10 (7H, m), 2,10-2,25 (3H, m), 2,29 (3H, s), 2,30-2,45 (1H, m), 2,45-2,60 (1H, m), 2,85-3,00 (1H, m), 3,00-3,20 (5H, m), 3,90-3,95 (4H, m), 6,5-6,20 (1H, m) 7,107,25 (4H, m)
Ejemplo de referencia 8-7
25 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,17 a 1,27 (3H, m), 1,34-1,49 (3H, m), 1,51-1,87 (8H, m), 2,03-2,13 (1H, m), 2,21 (6H, s), 2,27-2,41 (6H, m), 2,89-3,10 (2H, m), 3,27-3,36 (2H, m), 3,76-3,90 (2H, m), 3,91-4,00 (4H, m), 9,28 (1H, s ancho)
Ejemplo de referencia 8-8 30 MS (ESI, m/z): 397 (M + H)+
Ejemplo de referencia 8-9
35 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,35-1,50 (3H, m), 1,50-1,90 (6H, m), 2,002,15 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,37 (1H, t, J = 11,3 Hz), 2,50-2,65 (6H, m), 2,85-3,10 (2H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,704,00 (6H, m), 9,29 (1H, s ancho)
Ejemplo de referencia 8-10
40 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,15-1,30 (4H, m), 1,35-1,50 (3H, m), 1,50-1,90 (7H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,36 (1H, t, J = 11,3 Hz), 2,90-3,10 (2H, m), 3,15-3,30 (2H, m), 3,75-4,00 (6H, m), 9,15-9,35 (1H, m)
45 Ejemplo de referencia 8-11
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,32-1,49 (3H, m), 1,51-1,88 (6H, m), 2,02-2,12 (1H, m), 2,27-2,40 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,79-3,09 (4H, m), 3,46-3,58 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 3,92-3,98 (4H, m), 7,16-7,35 (5H, m), 9,24-9,39 (1H, m)
50 Ejemplo de referencia 8-12
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,35-1,50 (3H, m), 1,50-1,90 (8H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,25-2,45 (4H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 3,30-3,40 (5H, m), 3,44 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,75-4,00 (6H, m), 9,32 (1H, s ancho) 55 Ejemplo de referencia 8-13
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,33-1,88 (9H, m), 2,01-2,13 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,33-2,43 (1H, m), 2,87-3,10 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,43-3,54 (4H, m), 3,75-4,00 (6H, m), 9,33-9,48 (1H, m) 60 Ejemplo de referencia 8-14
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,33-1,88 (9H, m), 2,03-2,14 (1H, m), 2,28-2,41 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,85 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,88-3,11 (2H, m), 3,74-4,02 (6H, m), 9,6-9,26 (1H, m) Ejemplo de referencia 8-15
imagen251
imagen252
MS (ESI, m/z): 425 (M + H)+
5 Ejemplo de referencia 8-16
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,35-1,90 (9H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,41 (1H, t, J = 11,4 Hz), 2,90-3,00 (1H, m), 3,00-3,15 (1H, m), 3,80-4,00 (6H, m), 4,63 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,15-7,25 (1H, m), 7,257,30 (1H, m), 7,60-7,70 (1H, m), 8,55-8,65 (1H, m), 9,98 (1H, s ancho)
10 Ejemplo de referencia 8-17
MS (ESI, m/z): 409 (M + H)+
15 Ejemplo de referencia 8-18
MS (ESI, m/z): 441 (M + H)+
Ejemplo de referencia 8-19 20 MS (ESI, m/z): 459 (M + H)+
Ejemplo de referencia 8-20
25 MS (ESI, m/z): 398 (M + H)+
Ejemplo de referencia 8-21
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,20-1,65 (8H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,20-2,35 (10H, m), 2,46 (2H, t, J = 30 6,5 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 2,85-3,00 (3H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,85-4,05 (6H, m), 7,20-7,40 (5H, m), 9,31 (1H, ancho)
Ejemplo de referencia 8-22
35 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,31-1,48 (3H, m), 1,51-1,88 (6H, m), 2,02-2,14 (1H, m), 2,28-2,39 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,81-3,07 (4H, m), 3,47-3,58 (2H, m), 3,74-4,01 (6H, m), 7,19-7,29 (1H, m), 7,51-7,58 (1H, m), 8,43-8,52 (2H, m), 9,34-9,44 (1H, m)
Ejemplo de referencia 8-23
40 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,33-1,48 (5H, m), 1,50-1,87 (10H, m), 2,01-2,13 (1H, m), 2,28-2,52 (7H, m), 2,32 (3H, s), 2,88-3,09 (2H, m), 3,33-3,45 (2H, m), 3,73-4,00 (6H, m), 9,16-9,40 (1H, m)
Ejemplo de referencia 8-24
45 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,35-1,49 (3H, m), 1,50-1,91 (6H, m), 2,00-2,14 (1H, m), 2,29-2,42 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,90-3,13 (2H, m), 3,78-4,05 (6H, m), 4,48 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,10-7,32 (2H, m), 8,48-8,64 (2H, m), 9,69-9,88 (1H, m)
50 Ejemplo de referencia 8-25
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,33-1,89 (13H, m), 2,02-2,12 (1H, m), 2,20 (6H, s), 2,23-2,29 (2H, m), 2,29-2,39 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,88-3,08 (2H, m), 3,22-3,33 (2H, m), 3,75-4,01 (6H, m), 9,19-9,35 (1H, m)
55 Ejemplo de referencia 8-26
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,90 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,30-1,95 (10nH, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,20-2,40 (10H, m), 2,402,55 (2H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,00-3,15 (1H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,55-3,75 (2H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 9,32 (1H, s ancho)
60 Ejemplo de referencia 8-27
MS (ESI, m/z): 423 (M + H)+
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imagen254
Ejemplo de referencia 8-28
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,30-1,50 (3H, m), 1,50-1,65 (5H, m), 1,75-1,90 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,25 (6H, s), 2,27 (3H, s), 2,35 (1H, t, J = 11,3 Hz), 2,45 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,80-2,95 (1H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 3,35-3,50 (2H, 5 m), 3,90-4,00 (4H, m), 5,19 (2H, dd, J = 34,2, 16,4 Hz), 6,90-7,05 (2H, m), 7,15-7,25 (1H, m), 9,24 (1H, ancho)
Ejemplo de referencia 8-29
MS (ESI, m/z): 466 (M + H)+ 10 Ejemplo de referencia 8-30
MS (ESI, m/z): 409 (M + H)+
15 Ejemplo de referencia 8-31
MS (ESI, m/z): 439 (M + H)+
Ejemplo de referencia 8-32
20 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,85-1,30 (5H, m), 1,30-1,50 (3H, m), 1,50-1,90 (12H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,25 (6H, s), 2,25-2,40 (4H, m), 2,44 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,00-3,15 (1H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,65-3,80 (1H, m), 3,90-4,05 (4H, m), 9,30 (1H, ancho)
25 Ejemplo de referencia 8-33
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,20-1,70 (6H, m), 1,70-1,85 (1H, m), 1,90-2,05 (1H, m), 2,10-2,55 (16H, m), 2,75-2,95 (2H, m), 3,35-3,50 (2H, m), 3,80-4,00 (4H, m), 5,01 (2H, s), 6,85-6,95 (1H, m), 7,10-7,25 (3H, m)
30 Ejemplo de referencia 8-34
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,93 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,30-1,90 (12H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,31 (3H, s), 2,38 (1H, t, J = 11,3 Hz), 2,47 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 2,95-3,10 (1H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 9,33 (1H, s ancho)
35 Ejemplo de referencia 8-35
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,33-1,49 (3H, m), 1,52-1,88 (6H, m), 2,01-2,14 (1H, m), 2,25-2,39 (1H, m), 2,32 (6H, s), 2,32 (3H, s), 2,43-2,52 (2H, m), 2,77-3,09 (6H, m), 3,43-3,54 (2H, m), 3,77-3,99 (6H, m), 7,1040 7,22 (4H, m), 9,28-9,42 (1H, m)
Ejemplo de referencia 8-36
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,26-1,48 (5H, m), 1,51-1,88 (8H, m), 2,0245 2,13 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,33-2,41 (1H, m), 2,49-2,60 (6H, m), 2,87-3,07 (2H, m), 3,30-3,39 (2H, m), 3,61-3,86 (2H, m), 3,90-4,01 (4H, m), 9,15-9,38 (1H, m)
Ejemplo de referencia 8-37
50 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,28-1,48 (7H, m), 1,50-1,88 (12H, m), 2,01-2,13 (1H, m), 2,28-2,51 (7H, m), 2,31 (3H, s), 2,87-3,09 (2H, m), 3,32-3,45 (2H, m), 3,61-3,86 (2H, m), 3,89-4,02 (4H, m), 9,13-9,37 (1H, m)
Ejemplo de referencia 8-38
55 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,28-1,48 (5H, m), 1,50-1,88 (12H, m), 2,01-2,12 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,31-2,42 (1H, m), 2,47-2,58 (4H, m), 2,58-2,67 (2H, m), 2,88-3,08 (2H, m), 3,36-3,47 (2H, m), 3,61-3,86 (2H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 9,17-9,42 (1H, m)
Ejemplo de referencia 8-39
60 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,30-1,50 (3H, m), 1,50-1,90 (8H, m), 2,002,15 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,33-2,41 (1H, m), 2,45-2,65 (6H, m), 2,85-3,10 (2H, m), 3,25-3,40 (2H, m), 3,55-3,85 (2H, m), 3,88-4,02 (4H, m), 9,27 (1H, s ancho) Ejemplo de referencia 8-40
imagen255
imagen256
MS (ESI, m/z): 451 (M + H)+
5 Ejemplo de referencia 8-41
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,25-1,50 (3H, m), 1,50-1,90 (6H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,20-2,40 (10H, m), 2,45 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,90-3,00 (1H, m), 3,30-3,60 (7H, m), 3,80-4,05 (6H, m), 9,14 (1H, ancho)
10 Ejemplo de referencia 8-42
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,34-1,48 (3H, m), 1,51-1,87 (6H, m), 2,02-2,12 (1H, m), 2,28-2,42 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,75-2,83 (2H, m), 2,89-3,07 (2H, m), 3,51-3,59 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,75-3,99 (6H, m), 6,656,70 (1H, m), 7,30-7,35 (1H, m), 9,17-9,41 (1H, m)
15 Ejemplo de referencia 8-43
MS (ESI, m/z): 465 (M + H)+
20 Ejemplo de referencia 8-44
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,33-1,48 (3H, m), 1,51-1,88 (6H, m), 2,02-2,12 (1H, m), 2,27-2,39 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,88-3,07 (2H, m), 3,55-3,64 (2H, m), 3,74-4,01 (6H, m), 4,08-4,17 (2H, m), 6,91-6,96 (1H, m), 7,04-7,11 (1H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 9,38-9,50 (1H, m)
25 Ejemplo de referencia 8-45
MS (ESI, m/z): 487 (M + H)+
30 Ejemplo de referencia 8-46
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,96 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,23 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,33-1,90 (9H, m), 2,01-2,13 (1H, m), 2,25 (6H, s), 2,26-2,43 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,62-2,75 (1H, m), 2,87-3,08 (2H, m), 3,14-3,24 (1H, m), 3,27-3,39 (1H, m), 3,74-4,02 (6H, m), 9,18-9,43 (1H, m)
35 Ejemplo de referencia 8-47
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,91 (9H, s), 1,30-1,50 (3H, m), 1,50-1,90 (6H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,20-2,35 (10H, m), 2,44 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,78 (2H, s ancho), 3,90-4,00 (4H,
40 m), 8,89 (1H, ancho)
Ejemplo de referencia 8-48
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,19 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,33-1,49 (3H, m), 1,51-1,94 (6H, m), 2,03
45 2,12 (1H, m), 2,13-2,20 (1H, m), 2,24 (6H, s), 2,29-2,43 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,89-3,08 (2H, m), 3,67-4,03 (7H, m), 9,13-9,27 (1H, m)
Ejemplo de referencia 8-49
50 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,29-1,49 (5H, m), 1,49-1,88 (10H, m), 2,01-2,12 (1H, m), 2,21 (6H, s), 2,25-2,41 (3H, m), 2,31 (3H, s), 2,87-3,09 (2H, m), 3,25-3,36 (2H, m), 3,60-3,85 (2H, m), 3,89-4,01 (4H, m), 9,209,38 (1H, m)
Ejemplo de referencia 8-50
55 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,26-1,90 (17H, m), 2,01-2,13 (1H, m), 2,20 (6H, s), 2,22-2,39 (3H, m), 2,31 (3H, s), 2,87-3,07 (2H, m), 3,22-3,33 (2H, m), 3,61-3,86 (2H, m), 3,90-4,01 (4H, m), 9,21-9,36 (1H, m)
Ejemplo de referencia 8-51
60 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,00 (12H, d, J = 6,5 Hz), 1,24-1,88 (13H, m), 2,02-2,14 (1H, m), 2,30-2,42 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,50-2,61 (2H, m), 2,86-3,08 (4H, m), 3,21-3,31 (2H, m), 3,61-3,86 (2H, m), 3,884,00 (4H, m), 9,11-9,37 (1H, m) Ejemplo de referencia 8-52
imagen257
imagen258
MS (ESI, m/z): 479 (M + H)+
5 Ejemplo de referencia 8-53
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,30-1,50 (3H, m), 1,50-1,90 (10H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,21 (6H, s), 2,25-2,40 (6H, m), 2,85-3,10 (2H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 3,60-3,85 (2H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 9,30 (1H, s)
10 Ejemplo de referencia 8-54
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,30-1,90 (15H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,15-2,40 (12H, m), 2,853,10 (2H, m), 3,20-3,35 (2H, m), 3,60-3,85 (2H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 9,20-9,35 (1H, m)
15 Ejemplo de referencia 8-55
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,29-1,88 (13H, m), 2,01-2,12 (1H, m), 2,30 (6H, s), 2,34-2,47 (5H, m), 2,88-3,08 (2H, m), 3,35-3,47 (2H, m), 3,59-3,86 (4H, m), 3,89-4,00 (4H, m), 4,07-4,15 (2H, m), 9,73-10,02 (1H, m)
20 Ejemplo de referencia 8-56
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,02 (6H, s), 1,24 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,35-1,89 (9H, m), 2,01-2,12 (1H, m), 2,22 (6H, s), 2,31 (3H, s), 2,35-2,46 (1H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 3,26 (2H, d, J = 4,8 Hz), 3,75-4,01 (6H, m), 9,16-9,46 (1H, m) 25 Ejemplo de referencia 8-57
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,28-1,89 (14H, m), 2,00-2,12 (1H, m), 2,22-2,74 (10H, m), 2,29 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,85-3,10 (2H, m), 3,33-3,46 (2H, m), 3,60-3,87 (2H, m), 3,88-4,02 (4H, m), 9,13-9,42 (1H, m) 30 Ejemplo de referencia 8-58
MS (ESI, m/z): 455 (M + H)+
35 Ejemplo de referencia 8-59
MS (ESI, m/z): 467 (M + H)+
Ejemplo de referencia 8-60 40 MS (ESI, m/z): 441 (M + H)+
Ejemplo de referencia 8-61
45 MS (ESI, m/z): 455 (M + H)+
Ejemplo de referencia 8-62
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,29-1,48 (3H, m), 1,51-1,87 (6H, m), 2,02-2,12 (1H, m), 2,26-2,38
50 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,49-2,63 (6H, m), 2,89-2,98 (1H, m), 3,3-3,16 (1H, m), 3,31-3,40 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,864,02 (4H, m), 9,16-9,36 (1H, m)
Ejemplo de referencia 8-63
55 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,35-1,49 (3H, m), 1,51-1,88 (6H, m), 2,01-2,13 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,30-2,41 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,48-2,55 (2H, m), 2,88-3,08 (2H, m), 3,44-3,51 (2H, m), 3,52-3,61 (4H, m), 3,754,02 (6H, m), 9,30-9,45 (1H, m)
60 Ejemplo de referencia 8-64
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,33-1,49 (3H, m), 1,49-1,88 (6H, m), 2,01-2,13 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,29-2,40 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,56-2,68 (1H, m), 2,84-3,09 (4H, m), 3,30-3,38 (2H, m), 3,41-3,49 (2H, m), 3,754,01 (6H, m), 9,27-9,38 (1H, m)
imagen259
imagen260
Ejemplo de referencia 8-65
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,30-1,87 (15H, m), 2,3-2,12 (1H, m), 2,28-2,52 (7H, m), 2,31 (3H, s), 2,89-2,99 (1H, m), 3,04-3,16 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,36-3,45 (2H, m), 3,88-4,00 (4H, m), 9,18-9,33 (1H, m) 5 Ejemplo de referencia 8-66
MS (ESI, m/z): 482 (M + H)+
10 Ejemplo de referencia 8-67
MS (ESI, m/z): 453 (M + H)+
Ejemplo de referencia 8-68
15 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,91 (6H, s), 1,29-1,89 (8H, m), 2,3-2,12 (1H, m), 2,15 (2H, s), 2,24-2,40 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,32 (3H, s), 2,91-3,01 (1H, m), 3,7-3,20 (1H, m), 3,19 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,33 (3H, s), 3,88-4,00 (4H, m), 9,399,51 (1H, m)
20 Ejemplo de referencia 8-69
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,23-1,88 (11H, m), 1,99-2,11 (1H, m), 2,22 (6H, s), 2,25-2,36 (3H, m), 2,29 (3H, s), 2,91-3,01 (1H, m), 3,23-3,62 (7H, m), 3,77-4,06 (6H, m), 8,28-9,94 (1H, m)
25 Ejemplo de referencia 8-70
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,25-1,88 (13H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,21 (6H, s), 2,23-2,38 (3H, m), 2,29 (3H, s), 2,89-3,00 (1H, m), 3,20-3,62 (7H, m), 3,75-4,10 (6H, m), 8,55-9,77 (1H, m)
30 Ejemplo de referencia 8-71
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,30-0,55 (4H, m), 0,90-1,05 (1H, m), 1,35-1,90 (11H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,24 (6H, s), 2,30-2,45 (6H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 3,75 (2H, d, J = 6,7 Hz), 3,90-4,00 (4H, m), 9,32 (1H, s ancho)
35 Ejemplo de referencia 8-72
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,02 (6H, s), 1,29-1,49 (3H, m), 1,50-1,88 (6H, m), 1,98-2,10 (1H, m), 2,22 (6H, s), 2,28-2,40 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,91-3,02 (1H, m), 3,16-3,39 (3H, m), 3,33 (3H, s), 3,46-3,58 (2H, m), 3,76-4,07 (6H, m), 8,26
40 9,55 (1H, m)
Ejemplo de referencia 8-73
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,02 (6H, s), 1,33-1,87 (11H, m), 2,02-2,12 (1H, m), 2,23 (6H, s),
45 2,31 (3H, s), 2,35-2,45 (1H, m), 2,85-3,10 (2H, m), 3,25 (2H, d, J = 4,8 Hz), 3,60-3,84 (2H, m), 3,88-4,01 (4H, m), 9,09-9,47 (1H, m)
Ejemplo de referencia 8-74
50 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,86-0,97 (3H, m), 0,91 (6H, s), 1,34-1,50 (3H, m), 1,51-1,88 (8H, m), 2,02-2,12 (1H, m), 2,14 (2H, s), 2,28 (6H, s), 2,31 (3H, s), 2,33-2,42 (1H, m), 2,88-3,11 (2H, m), 3,19 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,59-3,83 (2H, m), 3,88-4,02 (4H, m), 9,29-9,52 (1H, m)
Ejemplo de referencia 8-75
55 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,87 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,34-1,88 (13H, m), 2,01-2,13 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,32 (6H, s), 2,35-2,43 (1H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 3,30 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,75-4,01 (6H, m), 9,10-9,45 (1H, m)
60 Ejemplo de referencia 8-76
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,91 (6H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,34-1,50 (3H, m), 1,51-1,89 (6H, m), 2,01-2,12 (1H, imagen261(6H, m), 9,33-9,47 (1H, m)
imagen262
Ejemplo de referencia 8-77
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,30-1,47 (3H, m), 1,51-1,75 (5H, m), 1,79-1,88 (1H, m), 2,00-2,12 (1H, m), 2,24-2,37 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,85-2,93 (1H, m), 2,94-3,05 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,41-3,56 (4H, m), 3,735 4,00 (6H, m), 6,63-6,78 (3H, m), 7,17-7,25 (2H, m), 9,30-9,41 (1H, m)
Ejemplo de referencia 8-78
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,28-1,89 (13H, m), 2,02-2,13 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,31 (3H, s), 10 2,33-2,43 (1H, m), 2,52-2,63 (4H, m), 2,86-3,08 (2H, m), 3,34-3,45 (2H, m), 3,55-3,87 (4H, m), 3,89-4,01 (4H, m), 9,45-9,69 (1H, m)
Ejemplo de referencia 8-79
15 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,99 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,22-1,36 (2H, m), 1,38-2,02 (11H, m), 2,122,26 (2H, m), 2,46-2,59 (6H, m), 2,82-2,95 (2H, m), 3,14-3,22 (1H, m), 3,25-3,34 (2H, m), 3,48-3,66 (2H, m), 3,914,03 (4H, m), 4,07-4,19 (1H, m), 7,17-7,35 (5H, m), 9,10-9,34 (1H, m)
Ejemplo de referencia 8-80
20 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,22-2,1 (19H, m), 2,12-2,26 (2H, m), 2,28-2,49 (6H, m), 2,81-2,94 (2H, m), 3,14-3,22 (1H, m), 3,28-3,40 (2H, m), 3,47-3,65 (2H, m), 3,90-4,03 (4H, m), 4,08-4,19 (1H, m), 7,16-7,34 (5H, m), 9,07-9,34 (1H, m)
25 Ejemplo de referencia 8-81
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,21-1,36 (2H, m), 1,39-2,01 (11H, m), 2,12-2,26 (2H, m), 2,22 (6H, s), 2,36-2,44 (2H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 3,13-3,22 (1H, m), 3,29-3,38 (2H, m), 3,48-3,66 (2H, m), 3,90-4,03 (4H, m), 4,08-4,19 (1H, m), 7,17-7,35 (5H, m), 9,18-9,36 (1H, m)
30 Ejemplo de referencia 8-82
MS (ESI, m/z): 425 (M + H)+
35 Ejemplo de referencia 8-83
MS (ESI, m/z): 411 (M + H)+
Ejemplo de referencia 8-85
40 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,33-1,87 (11H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,03-2,20 (3H, m), 2,27 (3H, s), 2,31-2,41 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,60-2,82 (2H, m), 2,91-3,10 (2H, m), 3,59-4,02 (7H, m), 9,16-9,40 (1H, m)
Ejemplo de referencia 8-86
45 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,28-1,49 (8H, m), 1,45 (9H, s), 1,51-1,96 (9H, m), 2,02-2,12 (1H, m), 2,27-2,40 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,86-3,08 (4H, m), 3,61-4,05 (9H, m), 9,30-9,45 (1H, m)
Ejemplo de referencia 8-87
50 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,15-1,30 (3H, m), 1,33-1,50 (3H, m), 1,50-1,95 (6H, m), 2,00-2,13 (1H, m), 2,25-2,40 (7H, m), 2,80-2,91 (2H, m), 2,91-2,98 (1H, m), 2,98-3,08 (1H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 9,59 (1H, d, J = 6,4 Hz)
55 Ejemplo de referencia 8-88
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,30-1,50 (3H, m), 1,50-1,95 (8H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,25-2,45 (7H, m), 2,80-2,96 (3H, m), 2,97-3,10 (1H, m), 3,50-3,80 (4H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 4,30-4,50 (1H, m), 9,59 (1H, d, J = 6,4 Hz)
60 Ejemplo de referencia 8-89
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,35-1,90 (10H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,10-2,30 (8H, m), 2,44 (2H, imagen263
imagen264
4,13 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,15-7,35 (5H, m), 9,30 (1H, ancho)
Ejemplo de referencia 8-90
5 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,85-0,90 (6H, m), 1,12 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,35-2,05 (10H, m), 2,11 (2H, s), 2,15-2,35 (7H, m), 2,85-3,00 (2H, m), 3,05-3,20 (2H, m), 3,21 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,60-3,75 (2H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 4,14 (1H, d, J = 13,7 Hz), 7,15-7,35 (5H, m), 9,34 (1H, ancho)
Ejemplo de referencia 8-91
10 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,35-0,42 (2H, m), 0,44-0,52 (2H, m), 0,91 (6H, s), 0,93-1,05 (1H, m), 1,35-1,50 (3H, m), 1,50-1,73 (4H, m), 1,74-1,88 (2H, m), 2,00-2,11 (1H, m), 2,15 (2H, s), 2,20-2,44 (10H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,103,30 (3H, m), 3,76 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,90-4,00 (4H, m), 9,42 (1H, s ancho) [α]D28 =-10,39°(c=0,28, MeOH)
15 Ejemplo de referencia 8-92
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,20 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,22 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,34-1,90 (8H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,252,45 (4H, m), 2,45-2,65 (7H, m), 2,85-3,10 (2H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,70-3,91 (2H, m), 3,91-4,00 (4H, m), 9,27 20 (1H, s ancho)
Ejemplo de referencia 8-93
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,34 (6H, s), 1,35-1,90 (9H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,20-2,45 (10H, 25 m), 2,49 (2H, s), 2,90-3,10 (2H, m), 3,70-3,88 (2H, m), 3,88-4,00 (4H, m), 9,35 (1H, s ancho)
Ejemplo de referencia 8-94
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,87 (6H, t, J = 7,6 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,30-1,90 (13H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,2030 2,45 (10H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 3,30 (2H, d), 3,75-4,00 (6H, m), 9,15-9,45 (1H, m)
Ejemplo de referencia 8-95
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,24 (3H, t), 1,35-1,50 (3H, m), 1,50-1,90 (6H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,20-2,50 (12H, m), 35 2,85-3,10 (2H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,75-4,00 (6H, m), 9,20-9,40 (1H, m) [α]D27 =-12,97°(c=0,33, MeOH)
Ejemplo de referencia 8-96
40 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,35-0,45 (2H, m), 0,45-0,55 (2H, m), 0,90-1,05 (1H, m), 1,30-1,90 (9H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,25 (6H, s), 2,31 (3H, s), 2,38 (1H, t, J = 11,2 Hz), 2,44 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,90-3,00 (1H, m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,33-3,45 (2H, m), 3,76 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,90-4,00 (4H, m), 9,29 (1H, s ancho)
Ejemplo de referencia 8-98
45 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,30-1,90 (8H, m), 1,90-2,02 (1H, m), 2,10-2,22 (1H, m), 2,25 (6H, s), 2,44 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,70-3,32 (6H, m), 3,33-3,45 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 3,90-4,00 (5H, m), 9,23 (1H, s ancho)
50 Ejemplo de referencia 8-99
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,91 (6H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,35-1,50 (3H, m), 1,50-1,90 (6H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,15 (2H, s), 2,28 (6H, s), 2,60-2,70 (1H, m), 2,75-3,15 (3H, m), 3,19 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,70-4,00 (6H, m), 4,404,65 (2H, m), 9,38 (1H, s ancho)
55 Ejemplo de referencia 8-100
MS (ESI, m/z): 507 (M + H)+
60 Ejemplo de referencia 9-1
1-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)Octahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-1-butil-3-[2-(dietilamino)etil]urea
A una mezcla de 1-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'benciloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-1-butil3-[2-(dietilamino)etil]urea (ejemplo de referencia 8-79) (177 mg) y etanol (6,0 mL) se le añadió paladio sobre carbono al 10% (70 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se pasó a través de una capa de Celite (marca registrada) y el producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (142 mg).
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5 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,29-1,86 (13H, m), 2,18-2,30 (1H, m), 2,482,62 (6H, m), 2,76-2,95 (2H, m), 3,13-3,22 (1H, m), 3,28-3,38 (2H, m), 3,62-3,83 (2H, m), 3,90-4,01 (4H, m), 9,059,40 (1H, m)
Los Ejemplos de referencia 9-2 a 9-5 se prepararon de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de referencia
10 9-1 utilizando las bencilaminas correspondientes en lugar de 1-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'benziloctahidro-1'H-espiro[2,6'quinolin-1,3-dioxolano]-3'-il]carbonil}-1-butil-3-[2-(dietilamino)etil]urea . Estos se ilustran en la Tabla 8.
[Tabla 8]
Ejemplo de referencia
Estructura imagen267 Ejemplo de referencia Estructura
9-1
imagen268 imagen269 9-4 imagen270
9-2
imagen271 imagen272 9-5 imagen273
9-3
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Las estructuras del Ejemplo de referencia 9-1 a 9-5 en la Tabla 8 indican la configuración relativa. 15 Los datos físicos de los ejemplos de referencia 9-2 a 9-5 se muestran a continuación. Ejemplo de referencia 9-2 20 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,29-1,87 (19H, m), 2,17-2,53 (7H, m), 2,74-2,95 (2H, m), 3,12-3,22 (1H, m), 3,33-3,44 (2H, m), 3,62-3,83 (2H, m), 3,90-4,01 (4H, m), 8,98-9,47 (1H, m) Ejemplo de referencia 9-3 25 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,27-1,87 (13H, m), 2,17-2,29 (1H, m), 2,25 (6H, s), 2,39-2,48 (2H, m), 2,73-2,97 (2H, m), 3,12-3,23 (1H, m), 3,31-3,42 (2H, m), 3,63-3,84 (2H, m), 3,91-4,02 (4H, m), 9,14-9,46 (1H, m) Ejemplo de referencia 9-4 30 MS (ESI, m/z): 397 (M + H)+ Ejemplo de referencia 9-5 MS (ESI, m/z): 425 (M + H)+ 35 Ejemplo de referencia 10-1 1-{[(3R,4aR,8aR)-1-Metil-6-oxodecahidroquinolin-3-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-propilurea
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A 1-{[(3'R,4'aR,8'aR)-1'-metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-3-[2(dimetilamino)etil]-1-propilurea (ejemplo de referencia 8-1) (2,366 g) se le añadieron 2 moles/L de ácido clorhídrico (30 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de añadir éter dietílico a la mezcla de reacción y lavar, la capa acuosa se alcalinizó con carbonato de potasio. La mezcla se extrajo con una mezcla
5 disolvente de cloruro de metileno/metanol (cloruro de metileno:metanol = 9:1). Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, ésta se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,605 g). RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,45-1,90 (6H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,10-2,55 (17H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 9,22 (1H, s ancho)
10 [α]D28 =-37,56°(c=0,38, MeOH)
Ejemplo de referencia 10-7
1-{[(3R*,4aR*,8aR*)-1-Metil-6-oxodecahidroquinolin-3-il]carbonil}-1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilurea
15 A 1-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-1-[3(dimetilamino)propil]-3-etilurea (ejemplo de referencia 7-2) (2,305 g) se le añadieron 2 moles/L de ácido clorhídrico (103 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se alcalinizó con carbonato de potasio. La mezcla se extrajo con una mezcla disolvente de cloruro de metileno/metanol (cloruro de
20 metileno:metanol = 9:1). Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, esta se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2,084 g). MS (ESI, m/z): 367 (M + H)+
Los Ejemplos de referencia 10-2 a 10-6 y los ejemplos de referencia 10-8 a 10-108 se prepararon de una manera
25 similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 10-1 o el Ejemplo de referencia 10-7 utilizando los cetales correspondientes en lugar de 1-{[(3'R,4'aR,8'aR)-1'-metiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-propilurea. Estos se ilustran en la Tabla 9.
[Tabla 9]
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Ejemplo de referencia
Estructura Ejemplo de referencia Estructura
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10-6
Quiral 10-13 imagen284
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Ejemplo de referencia
Estructura Ejemplo de referencia Estructura
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Ejemplo de referencia
Estructura Ejemplo de referencia Estructura
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Ejemplo de referencia
Estructura Ejemplo de referencia Estructura
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Ejemplo de referencia
Estructura Ejemplo de referencia Estructura
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Ejemplo de referencia
Estructura Ejemplo de referencia Estructura
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10-102
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Quiral 10-108 imagen376
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Las estructuras del ejemplo de referencia 10-1 a 10-6, 10-57 y 10-102 a 10-107 en la Tabla 9 indican la configuración absoluta, y las estructuras del ejemplo de referencia 10-7 a 10-56, 10-58 a 10-101 y 10-108 en la Tabla 9 indican la configuración relativa.
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Los datos físicos de los ejemplos de referencia 10-2 a 10-6 y de los ejemplos referencia 10-8 a 10-108 se muestran
a continuación.
Ejemplo de referencia 10-2
MS (ESI, m/z): 353 (M + H)+
Ejemplo de referencia 10-3
MS (ESI, m/z): 409 (M + H)+
Ejemplo de referencia 10-4 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,91 (6H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,65 (2H, m), 1,70-1,90 (2H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,10-2,60 (17H, m), 2,95-3,15 (2H, m), 3,20 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,75-3,90 (2H, m), 9,35 (1H, s ancho)
Ejemplo de referencia 10-5
MS (ESI, m/z): 441 (M + H)+
Ejemplo de referencia 10-6
MS (ESI, m/z): 379 (M + H)+
Ejemplo de referencia 10-8
MS (ESI, m/z): 395 (M + H)+
Ejemplo de referencia 10-9
MS (ESI, m/z): 381 (M + H)+
Ejemplo de referencia 10-10
MS (ESI, m/z): 353 (M + H)+
Ejemplo de referencia 10-11
MS (ESI, m/z): 381 (M + H)+
Ejemplo de referencia 10-12
MS (ESI, m/z): 379 (M + H)+
Ejemplo de referencia 10-13
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,65 (4H, m), 1,65-1,95 (4H, m), 2,10
2,25 (7H, m), 2,25-2,60 (9H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,10-3,35 (3H, m), 3,60-3,85 (2H, m), 9,40
(1H, s ancho)
Ejemplo de referencia 10-14 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,03 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,65 (2H, m), 1,65-1,95 (4H, m), 2,102,25 (7H, m), 2,25-2,50 (7H, m), 2,55 (1H, t, J = 11,1 Hz), 2,70-2,90 (2H, m), 2,95-3,10 (1H, m), 3,10-3,35 (3H, m), 3,60-3,85 (2H, m), 9,41 (1H, s ancho)
Ejemplo de referencia 10-15
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,40-1,70 (4H, m), 1,70-1,90 (2H, m), 1,90-2,10 (1H, m), 2,10-2,60 (17H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 9,22 (1H, s ancho) Ejemplo de referencia 10-16
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MS (ESI, m/z): 367 (M + H)+
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Ejemplo de referencia 10-17
MS (ESI, m/z): 353 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-18 MS (ESI, m/z): 381 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-19 MS (ESI, m/z): 324 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-20 MS (ESI, m/z): 386 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-21 MS (ESI, m/z): 354 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-22 MS (ESI, m/z): 340 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-23 MS (ESI, m/z): 296 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-24 MS (ESI, m/z): 381 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-25 MS (ESI, m/z): 373 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-26 MS (ESI, m/z): 365 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-27 MS (ESI, m/z): 397 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-28 MS (ESI, m/z): 415 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-29 MS (ESI, m/z): 354 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-30 MS (ESI, m/z): 429 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-31 MS (ESI, m/z): 387 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-32
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MS (ESI, m/z): 393 (M + H)+
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Ejemplo de referencia 10-33
2,25 (1H, m), 2,30-2,65 (14H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 9,17 (1H, s ancho)
MS (ESI, m/z): 373 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-34 MS (ESI, m/z): 381 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-35 MS (ESI, m/z): 381 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-36 MS (ESI, m/z): 379 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-37 MS (ESI, m/z): 421 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-38 MS (ESI, m/z): 422 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-39 MS (ESI, m/z): 365 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-40 MS (ESI, m/z): 395 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-41 MS (ESI, m/z): 421 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-42 MS (ESI, m/z): 429 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-43 MS (ESI, m/z): 395 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-44 MS (ESI, m/z): 457 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-45 MS (ESI, m/z): 409 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-46 MS (ESI, m/z): 421 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-47 MS (ESI, m/z): 407 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-48 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,02 (6H, t, J = 5,6 Hz), 1,45-1,90 (6H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,15imagen385
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Ejemplo de referencia 10-49
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,29-1,90 (12H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 2,25-2,55 (14H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 9,14 (1H, s ancho) Ejemplo de referencia 10-50 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,40-1,65 (2H, m), 1,65-2,05 (4H, m), 2,10-2,55 (16H, m), 2,95-3,10
(1H, m), 3,30-3,65 (7H, m), 3,85-4,10 (2H, m), 9,09 (1H, ancho) Ejemplo de referencia 10-51 MS (ESI, m/z): 390 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-52 MS (ESI, m/z): 421 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-53 MS (ESI, m/z): 376 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-54 MS (ESI, m/z): 443 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-55 MS (ESI, m/z): 367 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-56 MS (ESI, m/z): 395 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-57 MS (ESI, m/z): 367 (M + H)+
[α]D28 =-8,96°(c=0,43, MeOH) Ejemplo de referencia 10-58 MS (ESI, m/z): 395 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-59 MS (ESI, m/z): 409 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-60 MS (ESI, m/z): 437 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-61 MS (ESI, m/z): 435 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-62 MS (ESI, m/z): 381 (M + H)+
Ejemplo de referencia 10-63 MS (ESI, m/z): 395 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-64 MS (ESI, m/z): 450 (M + H)+
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Ejemplo de referencia 10-65 MS (ESI, m/z): 381 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-66 MS (ESI, m/z): 436 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-67 MS (ESI, m/z): 411 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-68 MS (ESI, m/z): 423 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-69 MS (ESI, m/z): 397 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-70 MS (ESI, m/z): 411 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-71 MS (ESI, m/z): 367 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-72 MS (ESI, m/z): 397 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-73 MS (ESI, m/z): 365 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-74 MS (ESI, m/z): 379 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-75 MS (ESI, m/z): 438 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-76 MS (ESI, m/z): 409 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-77 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,92 (6H, s), 1,45-1,65 (2H, m), 1,70-1,95 (2H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,10-2,55 (17H, m),
2,95-3,05 (1H, m), 3,10-3,25 (3H, m), 3,34 (3H, s), 9,30-9,50 (1H, m) Ejemplo de referencia 10-78 MS (ESI, m/z): 411 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-79 MS (ESI, m/z): 425 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-80
imagen391
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imagen393
Ejemplo de referencia 10-81 MS (ESI, m/z): 411 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-82 MS (ESI, m/z): 395 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-83 MS (ESI, m/z): 409 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-84 MS (ESI, m/z): 409 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-85 MS (ESI, m/z): 395 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-86 MS (ESI, m/z): 415 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-87 MS (ESI, m/z): 411 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-88 MS (ESI, m/z): 395 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-89 MS (ESI, m/z): 407 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-90 MS (ESI, m/z): 367 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-91 MS (ESI, m/z): 381 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-92 MS (ESI, m/z): 367 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-93 MS (ESI, m/z): 385 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-94 MS (ESI, m/z): 379 (M + H)+
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Ejemplo de referencia 10-95 MS (ESI, m/z): 393 (M + H)+
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Ejemplo de referencia 10-96 MS (ESI, m/z): 351 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-97 MS (ESI, m/z): 365 (M + H)+ Ejemplo de referencia 10-98 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,40-1,90 (6H, m), 2,10-2,60 (14H, m), 2,60-2,80 (1H, m), 2,80-3,15
(4H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 4,40-4,80 (2H, m), 9,19 (1H, s ancho) Ejemplo de referencia 10-99 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,40-1,90 (4H, m), 2,10-2,27 (7H, m), 2,27-2,70 (8H, m), 2,80-3,05
(2H, m), 3,05-3,34 (4H, m), 3,34-3,45 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 9,14 (1H, s ancho) Ejemplo de referencia 10-100 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,92 (6H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45-1,70 (2H, m), 1,70-1,90 (2H, m), 2,10-2,55 (14H,
m), 2,65-2,80 (1H, m), 2,85-3,15 (4H, m), 3,20 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,75-3,90 (2H, m), 4,40-4,75 (2H, m), 9,31 (1H, s ancho) Ejemplo de referencia 10-101 MS (ESI, m/z): 463 (M + H)+
Ejemplo de referencia 10-102 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: desde 0,30-0,45 (2H, m), 0,45-0,55 (2H, m), 0,70-1,10 (7H, m), 1,45-1,65 (3H, m), 1,70-1,95 (2H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,10-2,55 (16H, m), 2,90-3,10 (1H, m), 3,10-3,30 (3H, m), 3,60-3,85 (2H, m), 9,35 (1H, s ancho) [α]D28 =-21,70°(c=0,39, MeOH)
Ejemplo de referencia 10-103 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,45-1,65 (2H, m), 1,70-1,90 (2H, m), 1,952,10 (1H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 2,28-2,65 (14H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 9,18
(1H, s ancho) [α]D28 =-31,40°(c=0,28, MeOH) Ejemplo de referencia 10-104 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,34 (6H, s), 1,45-1,70 (2H, m), 1,70-1,90 (2H, m), 1,95-2,10 (1H,
m), 2,10-2,26 (1H, m), 2,27-2,55 (16H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 9,27 (1H, s ancho)
[α]D28 =-20,69°(c=0,29, MeOH)
Ejemplo de referencia 10-105 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,87 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,35-2,55 (24H, m), 2,95-3,15 (2H, m), 3,29 (2H, d, J = 4,8 Hz), 3,75-3,90 (2H, m), 9,00-9,50 (1H, m) [α]D28 =-21,47°(c=0,44, MeOH)
Ejemplo de referencia 10-106
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40-2,55 (22H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,80-3,90
m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,10-2,55 (16H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,65-3,85 (2H,
(2H, m), 9,00-9,45 (1H, m) [α]D27 =-35,33°(c=0,42, MeOH) Ejemplo de referencia 10-107 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,30-0,45 (2H, m), 0,45-0,60 (2H, m), 0,90-1,05 (1H, m), 1,45-1,65 (2H, m), 1,70-1,90 (3H, imagen397
imagen398
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m), 9,19 (1H, s ancho) [α]D28 =-20,70°(c=0,28, MeOH)
Ejemplo de referencia 10-108
MS (ESI, m/z): 353 (M + H)+
Ejemplo 1-1
1-{[(4aR, 6R, 8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[2(dimetilamino)etil]-1-propilurea (compuesto 1-1)
A una mezcla de1-{[(3R,4aR,8aR)-6-oxodecahidroquinolin-3-il-metil-1]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-propilurea (ejemplo de referencia 10-1) (1,602 g) y etanol (44 mL) se le añadieron malononitrilo (435 mg), morfolina (0,572 mL), seguido de azufre elemental (282 mg) mientras se agitaba a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 55°C y se agitó durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropil sílice (eluyente: metanol al 0%-5%/acetato de etilo, elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (1,479 g) en forma de un sólido. RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,45-1,85 (4H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,15-2,30 (7H, m), 2,30-2,55 (7H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,60-3,85 (2H, m), 4,65 (2H, s), 9,27 (1H, ancho) [α]D29 =-105,54°(c=0,30, MeOH)
Ejemplo 1-7
1-{[(4aR*,6R*,BaR*)-2-Amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-1-[3(dimetilamino)propil]-3-etilurea (compuesto 1-7)
A una mezcla de1-{[(3R*,4aR*,BaR*)-1-metil-6-oxodecahidroquinolin-3-il]carbonil}-I-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilurea (ejemplo de referencia 10-7) (216 mg) y etanol (6 mL) se le añadieron malononitrilo (71 mg), morfolina (0,077 mL), seguido de azufre elemental (39 mg) mientras se agitaba a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a 55°C y se agitó durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropil sílice (eluyente: metanol al 0%-5%/acetato de etilo, elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (201 mg) en forma de un sólido. RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,55 (1H, m), 1,65-1,90 (3H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,15-2,25 (7H, m), 2,25-2,45 (7H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,20-3,40 (3H, m), 3,65-3,85 (2H, m), 4,64 (2H, s), 9,44 (1H, s ancho)
Los compuestos 1-2 a 1-6 y los compuestos 1-8 a 1-110 se prepararon de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1-1 o el ejemplo 1-7 utilizando las octahidroquinolinas y 2-cianoacetato de metilo o 2-cianoacetamida correspondientes en lugar de 1-{[(3R,4aR,8aR)-1-metil-6-oxodecahidroquinolin-3-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]1-propilurea y malononitrilo. Estos se ilustran en la Tabla 10.
[Tabla 10]
Núm. de Compuesto
Estructura imagen400 Núm. de Compuesto Estructura
1-1
Quiral 1-8 imagen401
1-2
imagen402 1-9
imagen403
imagen404
Núm. de Compuesto
Estructura imagen405 Núm. de Compuesto Estructura
imagen406
Quiral imagen407 imagen408
1-3
Quiral 1-10 imagen409
1-4
Quiral 1-11 imagen410
1-5
Quiral 1-12 imagen411
1-6
Quiral 1-13 imagen412
1-7
imagen413 imagen414 1-14 imagen415
1-15
imagen416 imagen417 1-22 imagen418
1-16
imagen419 1-23
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Núm. de Compuesto
Estructura Núm. de Compuesto Estructura
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1-17
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1-18
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1-19
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1-20
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1-21
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1-29
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Núm. de Compuesto
Estructura Núm. de Compuesto Estructura
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1-59
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1-60
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1-61
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1-62
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1-63
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1-71
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Núm. de Compuesto
Estructura Núm. de Compuesto Estructura
1-72
imagen467 1-79 imagen468
1-73
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1-74
imagen471 1-81 imagen472
1-75
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1-76
imagen475 1-83 imagen476
1-77
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1-85
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Núm. de Compuesto
Estructura Núm. de Compuesto Estructura
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imagen488 imagen489
1-101
imagen490 1-107 Quiral
1-102
imagen491 1-108 Quiral
1-103
imagen492 1-109 Quiral
1-104
Quiral 1-110 imagen493
Las estructuras del compuesto 1-1 a 1-6, 1-57 y 1-104 a 1-109 de la Tabla 10 indican la configuración absoluta, y las estructuras del compuesto 1-7 a 1-56, 1-58 a 1-103 y 1-110 en la Tabla 10 indican la configuración relativa.
5 Los datos físicos de los compuestos 1-2 a 1-6 y de los compuestos 1-8 a 1-110 se muestran a continuación.
Compuesto 1-2
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40-1,90 (4H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,15-2,30 (1H, m), 2,30-2,55
10 (8H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,77 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,90-3,15 (3H, m), 3,41 (2H, q, J = 5,8 Hz), 3,60-3,85 (2H, m), 4,60-4,70 (2H, m), 9,37 (1H, s ancho) [α]D26 = -103,02°(c=0,24, MeOH)
Compuesto 1-3
15 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,27-1,43 (2H, m), 1,46-1,64 (3H, m), 1,681,86 (1H, m), 1,95-2,11 (2H, m), 2,16-2,28 (1H, m), 2,31-2,72 (9H, m), 2,34 (3H, s), 2,87-3,12 (3H, m), 3,28-3,41 (2H, m), 3,63-3,89 (2H, m), 4,64 (2H, s), 9,01-9,42 (1H, m)
20 Compuesto 1-4 Compuesto 1-5
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RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,65-1,85 (4H, m), 1,95-2,25 (11H, m), 2,25-2,40 (4H, m), 2,40-2,45 (1H, m), 2,50-2,65 (2H, m), 2,85-3,00 (2H, m), 3,00-3,25 (5H, m), 4,60-4,75 (2H, m), 6,15-6,35 (1H, m) 7,10-7,30 (4H, m) [α]D28 = -123,09°(c=0,45, MeOH)
Compuesto 1-6
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37-1,51 (1H, m), 1,65-1,89 (5H, m), 1,93-2,23 (3H, m), 2,25-2,47 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,54-2,78 (7H, m), 2,84-2,97 (1H, m), 2,97-3,08 (1H, m), 3,16-3,43 (3H, m), 3,53-3,96 (2H, m), 4,90 (2H, s), 9,36-9,79 (1H, m) [α]D29 = -112,38°(c=0,25, MeOH)
Compuesto 1-8
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,55 (1H, m), 1,65-1,90 (3H, m), 1,952,10 (2H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,30-2,50 (7H, m), 2,54 (4H, q, J = 7,2 Hz), 2,60-2,70 (1H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,15-3,35 (3H, m), 3,60-3,85 (2H, m), 4,60-4,70 (2H, m), 9,39 (1H, ancho)
Compuesto 1-9
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,18 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,35-1,55 (1H, m), 1,70-1,90 (3H, m), 1,95-2,25 (9H, m), 2,25-2,45 (7H, m), 2,55-2,70 (1H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,15-3,45 (1H, m), 3,55-3,85 (2H, m), 3,85-4,00 (1H, m), 4,60-4,75 (2H, m), 9,38 (1H, s ancho)
Compuesto 1-10
RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 1,20-1,90 (8H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,15-2,35 (11H, m), 2,38 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,422,55 (1H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,20-3,35 (2H, m), 3,90-4,01 (4H, m), 6,00-6,15 (1H, m)
Compuesto 1-11
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,03 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,34-1,50 (1H, m), 1,69-1,87 (1H, m), 1,922,25 (3H, m), 2,27-2,45 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,46-2,72 (7H, m), 2,86-3,08 (2H, m), 3,16-3,88 (5H, m), 4,63 (2H, s), 9,59-10,00 (1H, m)
Compuesto 1-12
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,36-1,51 (1H, m), 1,51-1,90 (5H, m), 1,93-2,13 (2H, m), 2,13-2,25 (1H, m), 2,25-2,48 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,49-2,81 (7H, m), 2,83-3,11 (2H, m), 3,18-3,45 (3H, m), 3,57-3,93 (2H, m), 4,65 (2H, s), 9,31-9,79 (1H, m)
Compuesto 1-13
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40-1,55 (3H, m), 1,65-1,90 (3H, m), 2,002,10 (1H, m), 2,15-2,55 (13H, m), 2,55-2,70 (2H, m), 2,85-3,00 (1H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,10-3,35 (3H, m), 3,653,85 (2H, m), 4,68 (2H, s ancho), 9,42 (1H, ancho)
Compuesto 1-14
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,01 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35-1,55 (1H, m), 1,65-1,90 (3H, m), 2,002,10 (1H, m), 2,15-2,45 (11H, m), 2,53 (1H, t, J = 11,1 Hz), 2,60-2,75 (2H, m), 2,75-3,10 (3H, m), 3,15-3,35 (3H, m), 3,65-3,85 (2H, m), 4,60-4,70 (2H, m), 9,42 (1H, s ancho)
Compuesto 1-15
RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 0,75-0,90 (3H, m), 1,20-1,40 (1H, m), 1,40-1,70 (3H, m), 1,80-2,25 (14H, m), 2,25-2,50 imagen497
Compuesto 1-16 Compuesto 1-17
imagen498
imagen499
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,50-1,65 (1H, m), 1,65-1,90 (1H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,15-2,55 (14H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,90-3,15 (3H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,75-4,00 (2H, m), 4,60-4,75 (2H, m), 9,28 (1H, s ancho)
Compuesto 1-18
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,03 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,56 (1H, q, J = 12,3 Hz), 1,70-1,85 (1H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,15-2,30 (1H, m), 2,30-2,45 (4H, m), 2,46 (1H, t, J = 11,2 Hz), 2,50-2,75 (7H, m), 2,90-3,15 (3H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,75-3,95 (2H, m), 4,60-4,70 (2H, m), 9,24 (1H, s ancho)
Compuesto 1-19
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45-1,65 (3H, m), 1,70-1,90 (1H, m), 1,952,15 (2H, m), 2,15-2,30 (1H, m), 2,30-2,50 (5H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,90-3,15 (3H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 3,804,00 (2H, m), 4,60-4,75 (2H, m), 9,25 (1H, s ancho)
Compuesto 1-20
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45-1,63 (1H, m), 1,68-1,86 (1H, m), 1,92-2,12 (2H, m), 2,15-2,29 (1H, m), 2,31-2,48 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,61-2,74 (1H, m), 2,80-3,13 (5H, m), 3,48-3,60 (2H, m), 3,78-3,95 (2H, m), 4,65 (2H, s), 7,16-7,36 (5H, m), 9,18-9,41 (1H, m)
Compuesto 1-21
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,47-1,65 (1H, m), 1,70-1,87 (3H, m), 1,96-2,13 (2H, m), 2,17-2,29 (1H, m), 2,32-2,50 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,62-2,73 (1H, m), 2,91-3,15 (3H, m), 3,31-3,48 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,803,95 (2H, m), 4,65 (2H, s), 9,17-9,36 (1H, m)
Compuesto 1-22
RMN H1 (CDCl3 3,95 (2H, m), 4,65 (2H, s), 9,30-9,45 (1H, m)
Compuesto 1-23
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,48-1,64 (1H, m), 1,70-1,86 (1H, m), 1,95-2,13 (2H, m), 2,15-2,29 (1H, m), 2,30-2,49 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,61-2,73 (1H, m), 2,87 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,91-3,17 (3H, m), 3,81-3,97 (2H, m), 4,65 (2H, s), 9,2-9,26 (1H, m)
Compuesto 1-24
RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 0,80-0,95 (3H, m), 1,20-1,37 (3H, m), 1,38-1,54 (2H, m), 1,54-1,70 (1H, m), 1,80-2,25 (14H, m), 2,26-2,37 (2H, m), 2,37-2,47 (1H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 2,95-3,10 (1H, m), 3,15-3,30 (2H, m), 3,45-3,70 (2H, m), 7,02 (2H, s), 8,20-9,00 (1H, m)
Compuesto 1-25
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,50-1,70 (1H, m), 1,70-1,90 (1H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,15-2,30 (1H, m), 2,30-2,45 (4H, m), 2,49 (1H, t, J = 11,3 Hz), 2,60-2,75 (1H, m), 2,90-3,05 (2H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 3,804,00 (2H, m), 4,60-4,70 (4H, m), 7,15-7,25 (1H, m), 7,25-7,35 (1H, m), 7,60-7,70 (1H, m), 8,55-8,65 (1H, m), 9,97 (1H, s ancho)
Compuesto 1-26
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,64-0,77 (2H, m), 1,08-1,34 (4H, m), 1,41-1,56 (1H, m), 1,70-1,86 (1H, m), 1,98-2,11 (2H, imagen500m), 4,64 (2H, s ancho), 8,48 (1H, s ancho)
imagen501
imagen502
Compuesto 1-27
RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 1,21-1,40 (1H, m), 1,50-1,78 (3H, m), 1,83-2,25 (14H, m), 2,29-2,48 (3H, m), 2,80-2,94 (2H, m), 3,00-3,13 (1H, m), 3,17-3,48 (7H, m), 3,53-3,75 (2H, m), 7,02 (2H, s), 8,71 (1H, s ancho) Compuesto 1-28 RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 1,16-1,34 (1H, m), 1,39-1,57 (1H, m), 1,70-1,92 (2H, m), 1,95-2,23 (11H, m), 2,26-2,42
(3H, m), 2,70-2,88 (2H, m), 2,93-3,11 (1H, m), 3,15-3,53 (3H, m), 4,77-5,09 (2H, m), 7,02 (2H, s), 7,17-7,30 (3H, m), 7,31-7,39 (2H, m), 8,88 (1H, s ancho)
Compuesto 1-29 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,10-1,22 (3H, m), 1,40-1,60 (1H, m), 1,70-2,10 (5H, m), 2,15-2,50 (6H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,10-3,50 (8H, m), 3,75-4,00 (2H, m), 4,67 (2H, s ancho), 9,08 (1H, s ancho)
Compuesto 1-30 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,30-1,45 (1H, m), 1,50-1,65 (2H, m), 1,90-2,05 (1H, m), 2,5-2,20 (1H, m), 2,20-2,45 (11H,
m), 2,47 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,50-2,60 (1H, m), 2,75-3,05 (5H, m), 3,35-3,50 (2H, m), 3,90-4,20 (2H, m), 4,60-4,75 (2H, m), 7,15-7,40 (5H, m), 9,29 (1H, s ancho) Compuesto 1-31 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,44-1,62 (1H, m), 1,69-1,87 (1H, m), 1,94-2,12 (2H, m), 2,16-2,28
(1H, m), 2,31-2,48 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,61-2,74 (1H, m), 2,81-3,12 (5H, m), 3,48-3,58 (2H, m), 3,76-3,96 (2H, m), 4,66 (2H, s), 7,19-7,30 (1H, m), 7,51-7,60 (1H, m), 8,44-8,52 (2H, m), 9,25-9,45 (1H, m)
Compuesto 1-32 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,38-1,48 (2H, m), 1,51-1,64 (5H, m), 1,72-1,85 (1H, m), 1,96-2,11 (2H, m), 2,17-2,28 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,36-2,52 (8H, m), 2,62-2,71 (1H, m), 2,90-3,12 (3H, m), 3,37-3,45 (2H, m), 3,79-3,93 (2H, m), 4,65 (2H, s), 9,09-9,32 (1H, m)
Compuesto 1-33
RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 1,10 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,19 (3H, s), 3,58-3,78 (2H, m), 4,39 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,02 (2H, s), 7,22-7,33 (2H, m), 8,45-8,54 (2H, m), 9,04-9,21 (1H, m) Compuesto 1-34 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,44-1,66 (5H, m), 1,68-1,87 (1H, m), 1,95-2,12 (2H, m), 2,17-2,30
(3H, m), 2,21 (6H, s), 2,32-2,49 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,61-2,73 (1H, m), 2,90-3,13 (3H, m), 3,24-3,35 (2H, m), 3,793,93 (2H, m), 4,65 (2H, s), 9,19-9,32 (1H, m)
Compuesto 1-35 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,85-1,00 (6H, m), 1,40-1,65 (1H, m), 1,65-2,10 (4H, m), 2,15-2,50 (14H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,85-3,00 (2H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 4,60-4,70 (2H, m), 9,22 (1H, s ancho)
Compuesto 1-36 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,30-0,45 (2H, m), 0,45-0,60 (2H, m), 0,80-1,10 (1H, m), 1,50-1,65 (1H, m), 1,65-1,90 (1H,
m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,15-2,55 (14H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,90-3,05 (2H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,70-3,85 (2H, m), 4,65-4,75 (2H, m), 9,26 (1H, s ancho) Compuesto 1-37 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,35-1,55 (1H, m), 1,60-1,80 (2H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,20-2,50 (13H,
m), 2,50-2,60 (1H, m), 2,85-3,00 (2H, m), 3,20-3,35 (1H, m), 3,35-3,50 (2H, m), 4,60-4,70 (2H, m), 5,10 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,35 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,90-7,05 (2H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 9,20 (1H, ancho) Compuesto 1-38
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Compuesto 1-39
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,40-1,80 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,15-2,50 (13H, m), 2,55-2,70 (1H, m), 2,85-3,15 (3H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 3,65-3,80 (2H, m), 4,35-4,60 (2H, m), 4,60-4,75 (2H, m), 5,05-5,30 (2H, m), 5,80-6,05 (1H, m), 9,28 (1H, m)
Compuesto 1-40
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,90 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,20-1,45 (4H, m), 1,45-1,85 (4H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,15-2,30 (7H, m), 2,30-2,55 (7H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,65-3,90 (2H, m), 4,65-4,75 (2H, m), 9,28 (1H, ancho)
Compuesto 1-41
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,90-1,10 (2H, m), 1,10-1,30 (3H, m), 1,45-1,85 (8H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,15-2,30 (7H, m), 2,30-2,50 (7H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,55-3,80 (2H, m), 4,65-4,75 (2H, m), 9,26 (1H, ancho)
Compuesto 1-42
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,40-1,65 (2H, m), 1,75-1,90 (1H, m), 1,90-2,20 (1H, m), 2,20-2,35 (14H, m), 2,40-2,60 (4H, m), 2,80-2,95 (3H, m), 3,35-3,50 (2H, m), 4,55-4,70 (2H, m), 4,90-5,15 (2H, m), 6,85-7,00 (1H, m), 7,10-7,25 (3H, m), 9,36 (1H, s ancho)
Compuesto 1-43
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,95 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,45-1,85 (5H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,15-2,30 (7H, m), 2,30-2,55 (7H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,90-3,10 (3H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,65-3,90 (2H, m), 4,60-4,80 (2H, m), 9,27 (1H, s ancho)
Compuesto 1-44
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,47-1,63 (1H, m), 1,69-1,86 (1H, m), 1,94-2,12 (2H, m), 2,16-2,54 (5H, m), 2,32 (6H, s), 2,35 (3H, s), 2,62-2,72 (1H, m), 2,77-3,16 (7H, m), 3,43-3,55 (2H, m), 3,78-3,96 (2H, m), 4,65 (2H, s), 7,10-7,23 (4H, m), 9,23-9,42 (1H, m)
Compuesto 1-45
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,27-1,43 (2H, m), 1,46-1,64 (3H, m), 1,681,86 (1H, m), 1,95-2,11 (2H, m), 2,16-2,28 (1H, m), 2,31-2,72 (9H, m), 2,34 (3H, s), 2,87-3,12 (3H, m), 3,28-3,41 (2H, m), 3,63-3,89 (2H, m), 4,64 (2H, s), 9,01-9,42 (1H, m)
Compuesto 1-46
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,29-1,85 (12H, m), 1,96-2,12 (2H, m), 2,16-2,28 (1H, m), 2,30-2,54 (8H, m), 2,34 (3H, s), 2,60-2,74 (1H, m), 2,88-3,14 (3H, m), 3,34-3,47 (2H, m), 3,62-3,89 (2H, m), 4,66 (2H, s), 8,969,43 (1H, m)
Compuesto 1-47
RMN H1  3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,28-1,43 (2H, m), 1,46-1,66 (3H, m), 1,69-1,87 (5H, m), 1,95-2,13 (2H, m), 2,16-2,28 (1H, m), 2,30-2,74 (9H, m), 2,34 (3H, s), 2,87-3,13 (3H, m), 3,37-3,48 (2H, m), 3,63-3,89 (2H, m), 4,64 (2H, s), 9,10-9,39 (1H, m)
Compuesto 1-48
RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 0,84 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,94 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,20-1,40 (1H, m), 1,40-1,70 (3H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,00-2,30 (6H, m), 2,35-2,55 (7H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 2,95-3,10 (1H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 3,45-3,70 (2H, m), 7,02 (2H, s ancho), 8,65 (1H, s ancho)
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Compuesto 1-49
RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 0,75-0,90 (3H, m), 1,25-1,70 (10H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,00-2,25 (6H, m), 2,25-2,50 (7H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 2,95-3,10 (1H, m), 3,15-3,30 (2H, m), 3,45-3,65 (2H, m), 7,01 (2H, s ancho), 8,57 (1H, s ancho)
Compuesto 1-50
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,40-1,60 (1H, m), 1,65-1,85 (1H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,10-2,50 (14H, m), 2,55-2,70 (1H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,30-3,65 (7H, m), 3,80-4,15 (2H, m), 4,60-4,75 (2H, m), 9,24 (1H, ancho)
Compuesto 1-51
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,48-1,60 (1H, m), 1,70-1,84 (1H, m), 1,95-2,11 (2H, m), 2,16-2,27 (1H, m), 2,30-2,48 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,61-2,71 (1H, m), 2,76-2,84 (2H, m), 2,89-3,13 (3H, m), 3,53-3,61 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,80-3,93 (2H, m), 4,69 (2H, s), 6,66-6,71 (1H, m), 7,32-7,37 (1H, m), 9,13-9,37 (1H, m)
Compuesto 1-52
RMN H1 (DMSO-d ) δ ppm: 1,20-1,40 (1H, m), 1,50-1,70 (1H, m), 1,80-2,25 (15H, m), 2,30-2,70 (4H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 3,00-3,15 (1H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 7,02 (2H, s ancho), 8,61 (1H, s ancho)
Compuesto 1-53
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45-1,59 (1H, m), 1,69-1,86 (1H, m), 1,93-2,12 (2H, m), 2,15-2,28 (1H, m), 2,31-2,48 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,61-2,72 (1H, m), 2,87-3,12 (3H, m), 3,51-3,71 (2H, m), 3,76-3,97 (2H, m), 4,6-4,21 (2H, m), 4,71 (2H, s), 6,89-6,98 (1H, m), 7,06-7,10 (1H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 9,36-9,49 (1H, m) Compuesto 1-54
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,40-1,70 (2H, m), 1,80-2,10 (4H, m), 2,10-2,50 (14H, m), 2,50-2,80 (3H, m), 2,85-3,00 (3H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,65-3,95 (2H, m), 4,68 (2H, s ancho), 7,10-7,24 (3H, m), 7,24-7,32 (2H, m), 9,24 (1H, s ancho)
Compuesto 1-55
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,97 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,66 (1H, m), 1,69-1,86 (1H, m), 1,942,12 (2H, m), 2,15-2,29 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,30-2,53 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,60-2,77 (2H, m), 2,90-3,25 (4H, m), 3,30-3,41 (1H, m), 3,78-3,96 (2H, m), 4,66 (2H, s), 9,10-9,37 (1H, m)
Compuesto 1-56
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,93 (9H, s), 1,45-1,60 (1H, m), 1,65-1,85 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,10-2,50 (14H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,85-3,00 (2H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,65-3,95 (2H, m), 4,60-4,75 (2H, m), 8,77 (1H, ancho)
Compuesto 1-57
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,21 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,47-1,65 (1H, m), 1,68-1,87 (1H, m), 1,942,11 (2H, m), 2,13-2,28 (2H, m), 2,25 (6H, s), 2,29-2,50 (3H, m), 2,34 (3H, s), 2,61-2,74 (1H, m), 2,90-3,13 (3H, m), 3,77-4,03 (3H, m), 4,65 (2H, s), 9,04-9,31 (1H, m) [α]D28 = -78,58°(c=0,31, MeOH)
Compuesto 1-58
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,30-1,42 (2H, m), 1,45-1,86 (6H, m), 1,95-2,12 (2H, m), 2,15-2,51 (5H, m), 2,22 (6H, s), 2,34 (3H, s), 2,61-2,73 (1H, m), 2,90-3,18 (3H, m), 3,27-3,38 (2H, m), 3,62-3,88 (2H, m), 4,66 (2H, s), 9,07-9,43 (1H, m)
Compuesto 1-59
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,29-1,42 (2H, m), 1,44-1,85 (8H, m), 1,96-2,12 (2H, m), 2,14-2,49 (5H, m), 2,21 (6H, s), 2,34 (3H, s), 2,62-2,74 (1H, m), 2,88-3,18 (3H, m), 3,24-3,35 (2H, m), 3,62-3,89 (2H, m), 4,67 (2H, s), 9,14-9,37 (1H, m)
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1,69-1,86 (1H, m), 1,95-2,12 (2H, m), 2,16-2,28 (1H, m), 2,30-2,51 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,53-2,61 (2H, m), 2,62-2,73 (1H, m), 2,88-3,16 (5H, m), 3,21-3,34 (2H, m), 3,64-3,88 (2H, m), 4,64 (2H, s), 9,00-9,36 (1H, m) Compuesto 1-61 RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 1,50-2,50 (23H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 2,95-3,15 (1H, m), 3,15-3,30 (2H, m), 3,50-3,75
(2H, m), 7,02 (2H, s ancho), 8,65 (1H, s ancho) Compuesto 1-62 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,45-1,90 (6H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,15-2,50 (14H, m), 2,60-2,75
(1H, m), 2,90-3,15 (3H, m), 3,25-3,40 (2H, m), 3,60-3,85 (2H, m), 4,65-4,75 (2H, m), 9,26 (1H, s ancho) Compuesto 1-63 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,45-1,85 (8H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,15-2,30 (9H, m), 2,30-2,50
(5H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,90-3,15 (3H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 3,60-3,85 (2H, m), 4,65-4,75 (2H, m), 9,26 (1H, s ancho)
Compuesto 1-64 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,29-1,43 (2H, m), 1,48-1,84 (4H, m), 1,92-2,11 (2H, m), 2,15-2,27 (1H, m), 2,28-2,44 (5H, m), 2,31 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,46-2,55 (1H, m), 2,61-2,72 (1H, m), 2,90-3,14 (3H, m), 3,383,47 (2H, m), 3,57-3,91 (4H, m), 4,05-4,21 (2H, m), 4,70 (2H, s), 9,61-10,05 (1H, m) Compuesto 1-65
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,03 (6H, s), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,48-1,69 (1H, m), 1,71-1,86 (1H, m), 1,94-2,13 (2H, m), 2,16-2,28 (1H, m), 2,23 (6H, s), 2,30-2,43 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,45-2,54 (1H, m), 2,62-2,72 (1H, m), 2,89-3,14 (3H, m), 3,27 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,78-3,97 (2H, m), 4,66 (2H, s), 9,05-9,42 (1H, m)
Compuesto 1-66 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,29-1,43 (2H, m), 1,47-1,66 (3H, m), 1,70-1,86 (1H, m), 1,96-2,14
(2H, m), 2,16-2,73 (14H, m), 2,29 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,89-3,14 (3H, m), 3,36-3,46 (2H, m), 3,65-3,88 (2H, m), 4,64 (2H, s), 9,07-9,38 (1H, m) Compuesto 1-67 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,40-1,55 (1H, m), 1,65-1,85 (1H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,10-2,45
(6H, m), 2,50-2,75 (7H, m), 2,80-3,10 (2H, m), 3,25-3,47 (6H, m), 3,47-3,60 (2H, m), 3,85-4,05 (2H, m), 4,63 (2H, s ancho)
Compuesto 1-68 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,30-1,90 (8H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,10-2,55 (12H, m), 2,55-2,75 (1H, m), 2,80-3,10 (2H, m), 3,30-3,45 (6H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 3,80-4,05 (2H, m), 4,62 (2H, s ancho)
Compuesto 1-69
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,30-2,10 (8H, m), 2,10-2,50 (14H, m), 2,55-2,75 (1H, m), 2,80-3,10 (2H, m), 3,20-3,60 (8H, m), 3,90-4,05 (2H, m), 4,78 (2H, s ancho) Compuesto 1-70 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,35-1,65 (3H, m), 1,70-1,85 (1H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,10-2,50 (16H, m), 2,55-2,70 (1H,
(1H, m), 2,30-2,46 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,51-2,62 (6H, m), 2,62-2,72 (1H, m), 2,90-3,03 (2H, m), 3,9-3,21 (1H, m),
m), 2,80-3,10 (2H, m), 3,20-3,45 (6H, m), 3,50-3,60 (2H, m), 3,85-4,05 (2H, m), 4,90 (2H, s ancho) Compuesto 1-71 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,03 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,43-1,57 (1H, m), 1,68-1,85 (1H, m), 1,94-2,11 (2H, m), 2,17-2,29 imagen512
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3,30-3,42 (2H, m), 3,37 (3H, s), 4,66 (2H, s), 9,12-9,36 (1H, m) Compuesto 1-72 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,48-1,62 (1H, m), 1,70-1,86 (1H, m), 1,94-2,13 (2H, m), 2,17-2,30
(1H, m), 2,27 (6H, s), 2,32-2,56 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,62-2,73 (1H, m), 2,90-3,13 (3H, m), 3,41-3,64 (6H, m), 3,763,96 (2H, m), 4,67 (2H, s), 9,12-9,55 (1H, m)
Compuesto 1-73 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,47-1,62 (1H, m), 1,70-1,87 (1H, m), 1,96-2,13 (2H, m), 2,16-2,49 (3H, m), 2,30 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,57-2,73 (2H, m), 2,85-3,13 (5H, m), 3,34-3,40 (2H, m), 3,42-3,50 (2H, m), 3,783,96 (2H, m), 4,66 (2H, s), 9,23-9,43 (1H, m)
Compuesto 1-74 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,35-1,67 (7H, m), 1,70-1,85 (1H, m), 1,95-2,12 (2H, m), 2,17-2,29 (1H, m), 2,30-2,53 (8H,
m), 2,35 (3H, s), 2,61-2,72 (1H, m), 2,90-3,03 (2H, m), 3,8-3,20 (1H, m), 3,34-3,46 (2H, m), 3,37 (3H, s), 4,65 (2H, s), 9,09-9,38 (1H, m) Compuesto 1-75 MS (ESI, m/z): 518 (M + H)+
compuesto 1-76
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,40-1,55 (1H, m), 1,65-1,90 (4H, m), 1,90-2,12 (3H, m), 2,13-2,26 (1H, m), 2,26-2,46 (5H, m), 2,47-2,74 (7H, m), 2,85-3,10 (2H, m), 3,25-3,47 (6H, m), 3,47-3,61 (2H, m), 3,81-4,07 (2H, m), 4,79 (2H, s ancho) Compuesto 1-77 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,92 (6H, s), 1,43-1,57 (1H, m), 1,68-1,88 (1H, m), 1,96-2,12 (2H, m), 2,14-2,47 (3H, m),
2,16 (2H, s), 2,29 (6H, s), 2,35 (3H, s), 2,59-2,72 (1H, m), 2,88-3,27 (3H, m), 3,21 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,36 (3H, s), 4,64 (2H, s), 9,35-9,51 (1H, m)
Compuesto 1-78 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,18 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,39-1,55 (1H, m), 1,55-1,83 (3H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,14-2,27 (1H, m), 2,23 (6H, s), 2,28-2,44 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,54-2,74 (1H, m), 2,83-3,09 (2H, m), 3,23-3,37 (2H, m), 3,403,65 (5H, m), 3,77-4,14 (2H, m), 4,66 (2H, s), 8,42-9,79 (1H, m)
Compuesto 1-79 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,18 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,38-1,85 (6H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,13-2,45 (5H, m), 2,22 (6H,
s), 2,32 (3H, s), 2,58-2,70 (1H, m), 2,85-3,10 (2H, m), 3,20-3,34 (2H, m), 3,39-3,63 (5H, m), 3,78-4,11 (2H, m), 4,63 (2H, s), 8,30-9,74 (1H, m) Compuesto 1-80 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,35-0,45 (2H, m), 0,45-0,60 (2H, m), 0,90-1,05 (1H, m), 1,45-1,65 (1H, m), 1,65-1,90 (3H,
m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,15-2,50 (14H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,90-3,05 (2H, m), 3,15-3,40 (3H, m), 3,70-3,85 (2H, m), 4,60-4,70 (2H, m), 9,28 (1H, s ancho)
Compuesto 1-81 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,03 (6H, s), 1,38-1,55 (1H, m), 1,69-1,84 (1H, m), 1,95-2,12 (2H, m), 2,12-2,28 (1H, m), 2,23 (6H, s), 2,29-2,47 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,56-2,72 (1H, m), 2,85-3,10 (2H, m), 3,17-3,29 (2H, m), 3,30-3,47 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,48-3,61 (2H, m), 3,77-4,04 (2H, m), 4,61 (2H, s)
Compuesto 1-82 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,03 (6H, s), 1,47-1,87 (4H, m), 1,94-2,12 (2H, m), 2,14-2,29 (1H, m), 2,23 (6H, s), 2,29-2,43 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,44-2,54 (1H, m), 2,61-2,72 (1H, m), 2,87-3,18 (3H, m), 3,27 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,59-3,88 (2H, m), 4,69 (2H, s), 8,85-9,59 (1H, m)
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(2H, s), 2,29 (6H, s), 2,34 (3H, s), 2,58-2,75 (1H, m), 2,89-3,16 (3H, m), 3,20 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,62-3,85 (2H, m), 4,66 (2H, s), 9,22-9,48 (1H, m) Compuesto 1-84 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,88 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,37-1,66 (5H, m), 1,70-1,87 (1H, m), 1,94
2,13 (2H, m), 2,15-2,54 (12H, m), 2,59-2,73 (1H, m), 2,89-3,18 (3H, m), 3,31 (2H, d, J = 4,8 Hz), 3,75-3,97 (2H, m), 4,65 (2H, s), 8,96-9,55 (1H, m)
Compuesto 1-85 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,92 (6H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46-1,66 (1H, m), 1,71-1,87 (1H, m), 1,95-2,12 (2H, m), 2,12-2,53 (3H, m), 2,16 (2H, s), 2,29 (6H, s), 2,34 (3H, s), 2,60-2,74 (1H, m), 2,89-3,17 (3H, m), 3,21 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,77-3,94 (2H, m), 4,65 (2H, s), 9,23-9,50 (1H, m)
Compuesto 1-86 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,43-1,61 (1H, m), 1,69-1,85 (1H, m), 1,91-2,12 (2H, m), 2,15-2,28
(1H, m), 2,30-2,46 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,60-2,73 (1H, m), 2,86-3,15 (3H, m), 2,97 (3H, s), 3,41-3,57 (4H, m), 3,763,93 (2H, m), 4,65 (2H, s), 6,64-6,79 (3H, m), 7,17-7,26 (2H, m), 9,25-9,41 (1H, m) Compuesto 1-87 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,29-1,42 (2H, m), 1,45-1,66 (2H, m), 1,68-1,84 (1H, m), 1,93-2,11
(2H, m), 2,14-2,52 (3H, m), 2,28 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,53-2,72 (5H, m), 2,87-3,13 (4H, m), 3,34-3,46 (2H, m), 3,533,92 (4H, m), 4,64 (2H, s), 9,40-9,72 (1H, m)
Compuesto 1-88 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,02 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,30-1,44 (2H, m), 1,47-1,73 (4H, m), 1,992,46 (3H, m), 2,49-2,80 (9H, m), 2,84-3,03 (2H, m), 3,09-3,41 (3H, m), 3,63-3,89 (2H, m), 4,64 (2H, s), 8,81-9,57 (1H, m)
Compuesto 1-89
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,30-1,48 (4H, m), 1,49-1,71 (8H, m), 1,98-2,54 (9H, m), 2,57-2,79 (3H, m), 2,83-3,04 (2H, m), 3,14-3,28 (1H, m), 3,33-3,47 (2H, m), 3,64-3,87 (2H, m), 4,66 (2H, s), 8,82-9,51 (1H, m) Compuesto 1-90 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,31-1,44 (2H, m), 1,48-1,69 (4H, m), 1,99-2,29 (2H, m), 2,26 (6H,
s), 2,32-2,49 (3H, m), 2,55-2,79 (3H, m), 2,83-3,04 (2H, m), 3,15-3,29 (1H, m), 3,34-3,45 (2H, m), 3,64-3,88 (2H, m), 4,66 (2H, s), 8,93-9,47 (1H, m)
Compuesto 1-91 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,80-1,00 (3H, m), 1,20-1,40 (3H, m), 1,40-1,90 (4H, m), 1,90-2,10 (1H, m), 2,10-2,30 (7H, m), 2,30-2,80 (8H, m), 2,80-3,10 (3H, m), 3,25-3,50 (2H, m), 3,80-3,95 (2H, m), 4,50-4,70 (2H, m), 9,31 (1H, s ancho)
Compuesto 1-92
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,95-1,10 (3H, m), 1,50-1,65 (1H, m), 1,95-2,10 (2NH, m), 2,15-2,30 (7H, m), 2,35-2,50 (4H, m), 2,50-3,10 (7H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,80-3,95 (2H, m), 4,66 (2H, s), 9,31 (1H, s ancho) Compuesto 1-93 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,40-1,54 (1H, m), 1,69-1,88 (3H, m), 1,96-2,12 (2H, m), 2,15-2,47 (5H, m), 2,22 (6H, s),
2,32 (3H, s), 2,58-2,73 (1H, m), 2,87-3,07 (2H, m), 3,23-3,87 (5H, m), 4,47 (1H, t, J = 4,8 Hz), 4,58 (1H, t, J = 4,8 Hz), 4,65 (2H, s), 9,87-10,42 (1H, m) Compuesto 1-94
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Compuesto 1-95 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,84 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,10-1,70 (4H, m), 1,70-2,05 (2H, m), 2,5-2,28 (10H, m), 2,28-2,41 (3H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 2,95-3,15 (1H, m), 3,15-3,30 (2H, m), 3,45-3,75 (3H, m), 6,51 (2H, s ancho), 6,92 (2H, s), 8,64 (1H, s ancho)
Compuesto 1-96 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,19-1,31 (3H, m), 1,46-1,64 (3H, m), 1,71-1,86 (1H, m), 1,90-2,30 (7H, m), 2,27 (3H, s),
2,30-2,50 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,61-2,80 (3H, m), 2,90-3,22 (3H, m), 3,64-3,97 (3H, m), 4,64 (2H, s), 9,13-9,39 (1H, m) Compuesto 1-97 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,29-1,67 (7H, m), 1,71-1,86 (1H, m), 1,90-2,12 (4H, m), 2,16-2,28
(1H, m), 2,30-2,51 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,63-2,75 (3H, m), 2,90-3,12 (5H, m), 3,62-3,92 (3H, m), 4,65 (2H, s), 9,189,40 (1H, m)
Compuesto 1-98 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,20-1,34 (3H, m), 1,46-1,62 (1H, m), 1,70-1,85 (1H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,15-2,30 (1H, m), 2,30-2,50 (8H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,80-3,15 (5H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 3,76-3,95 (2H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 4,60-4,75 (2H, m), 9,50-9,65 (1H, m)
Compuesto 1-99
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,80-1,00 (3H, m), 1,40-1,90 (4H, m), 1,90-2,15 (2H, m), 2,15-2,29 (1H, m), 2,29-2,50 (8H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,80-3,15 (5H, m), 3,55-3,85 (4H, m), 4,35-4,50 (1H, m), 4,60-4,75 (2H, m), 9,50-9,65 (1H, m) Compuesto 1-100 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,90-1,00 (3H, m), 1,50-2,10 (5H, m), 2,15-2,31 (7H, m), 2,31-2,55 (4H, m), 2,55-2,77 (2H,
m), 2,77-2,94 (1H, m), 2,94-3,17 (4H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,51-3,86 (2H, m), 4,40-4,80 (4H, m), 9,24 (1H, s ancho) Compuesto 1-101 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,40-1,85 (2H, m), 1,90-2,10 (1H, m), 2,15-2,35 (7H, m), 2,35-2,55
(3H, m), 2,55-2,75 (2H, m), 2,80-2,95 (3H, m), 2,95-3,35 (5H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,60-3,85 (2H, m), 4,65 (2H, s ancho), 9,19 (1H, s ancho) Compuesto 1-102 MS (ESI, m/z): 507 (M + H)+
Compuesto 1-103 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,93 (6H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,50-1,65 (1H, m), 1,70-1,85 (1H, m), 1,95-2,35 (10H, m), 2,35-2,55 (1H, m), 2,55-2,75 (2H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,00-3,40 (6H, m), 3,70-3,95 (2H, m), 4,70 (2H, s), 9,32 (1H, s ancho)
Compuesto 1-104 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,30-0,45 (2H, m), 0,45-0,55 (2H, m), 0,92 (6H, s), 0,95-1,05 (1H, m), 1,50-1,70 (1H, m), 1,70-1,85 (1H, m), 2,00-2,13 (2H, m), 2,13-2,55 (14H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 3,15-3,35 (3H, m),
2,15 (2H, m), 2,15-2,30 (1H, m), 2,30-2,75 (12H, m), 2,80-3,15 (3H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,75-4,00 (2H, m), 4,66
3,70-3,90 (2H, m), 4,64 (2H, s ancho), 9,39 (1H, s ancho) [α]D28 = -99,54°(c=0,31, MeOH) Compuesto 1-105 RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,03 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,49-1,65 (1H, m), 1,70-1,90 (1H, m), 1,90imagen521
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(2H, s ancho), 9,23 (1H, s ancho) [α]D27 = -100,82°(c=0,34, MeOH)
Compuesto 1-106
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,15-1,32 (3H, m), 1,35 (6H, s), 1,70-1,85 (1H, m), 1,90-2,14 (2H, m), 2,14-2,55 (15H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,90-3,15 (3H, m), 3,74-3,92 (2H, m), 4,63 (2H, s ancho), 9,31 (1H, s ancho) [α]D28 = -85,40°(c=0,30, MeOH)
Compuesto 1-107
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,88 (6H, t, J = 7,6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,40-1,65 (5H, m), 1,70-1,85 (1H, m), 1,952,15 (2H, m), 2,15-2,45 (11H, m), 2,49 (1H, t, J = 11,2 Hz), 2,60-2,75 (1H, m), 2,90-3,15 (3H, m), 3,31 (2H, d, J = 4,7 Hz), 3,80-3,95 (2H, m), 4,64 (2H, s), 9,24 (1H, s ancho) [α]D28 = -86,48°(c=0,29, MeOH)
Compuesto 1-108
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,50-1,60 (1H, m), 1,70-1,85 (1H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,30-2,45 (7H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,90-3,15 (3H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,75-3,95 (2H, m), 4,66 (2H, s), 9,27 (1H, s ancho) [α]D27 = -118,60°(c=0,31, MeOH)
Compuesto 1-109
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,35-0,45 (2H, m), 0,45-0,60 (2H, m), 0,90-1,10 (1H, m), 1,50-1,65 (1H, m), 1,70-1,90 (1H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,15-2,55 (14H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,90-3,05 (2H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,70-3,85 (2H, m), 4,70 (2H, s), 9,25 (1H, s ancho) [α]D27 = -89,37°(c=0,35, MeOH)
Compuesto 1-110
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40-1,80 (4H, m), 2,00-2,50 (11H, m), 2,55-2,80 (3H, m), 2,80-3,05 (2H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,60-3,85 (2H, m), 4,66 (2H, s), 9,00-9,50 (1H, m)
Ejemplo 2-1
N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-6-[({[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}(propil)amino)carbonil]-8-metil4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-2-il]acetamida (compuesto 2-1)
A 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-propilurea (ejemplo 1-15) (100 mg) se le añadió ácido acético (2 mL) y la mezcla se calentó a 135°C y se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de secar la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro, ésta se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol al 0%-5%/acetato de etilo, elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (26 mg). La estructura se ilustra en la Tabla 11. RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,90 (4H, m), 1,90-2,20 (2H, m), 2,20-2,40 (12H, m), 2,40-2,60 (4H, m), 2,70-2,90 (1H, m), 2,90-3,20 (3H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 3,60-3,90 (2H, m), 8,54 (1H, s), 9,26 (1H, s ancho)
Ejemplo 2-2
N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-6-[({[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}(propil)amino)carbonil]-8-metil4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-2-il]carbamato de metilo (compuesto 2-2)
A una mezcla de 1,1'-carbonildiimidazol (13 mg) y cloruro de metileno (1 mL) se le añadió 4-dimetilaminopiridina (8 mg), seguido de1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-propilurea (ejemplo 1-15) (30 mg) mientras se agitaba enfriando con un baño de hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió 1,1'carbonildiimidazol (13 mg), seguido de 4-dimetilaminopiridina (8 mg) y se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (50 mg), seguido de 4dimetilaminopiridina (32 mg) mientras se agitaba a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. A la mezcla de reacción se le añadió metanol (0,003 mL) mientras se agitaba a temperatura ambiente y se
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agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropil sílice (eluyente: metanol al 0%-10%/cloruro de metileno, elución en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (18 mg). La estructura se ilustra en la Tabla 11, RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,90 (4H, m), 1,90-2,20 (2H, m), 2,20-2,34 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,36 (3H, s), 2,38-2,54 (4H, m), 2,70-2,85 (1H, m), 2,90-3,15 (3H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,60-3,85 (2H, m), 3,67 (3H, s), 7,12 (1H, s ancho), 9,26 (1H, s ancho)
El compuesto 2-3 se preparó de una manera similar a la descrita en el ejemplo 2-2 utilizando 1-{(4aR*,6R*,8aR*)-2amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[3-(dimetilamino)-2,2dimetilpropil]-1-etilurea (ejemplo 1-85) en lugar de 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-propilurea (ejemplo 1-15). Ésta se ilustra en la Tabla 11.
RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,92 (6H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,50-1,65 (1H, m), 1,70-1,90 (1H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,17 (2H, s), 2,20-2,55 (12H, m), 2,65-2,80 (1H, m), 2,95-3,25 (5H, m), 3,75-3,95 (5H, m), 7,70 (1H, ancho), 9,37 (1H, s ancho)
Ejemplo 3-1
Sal dihidrocloruro de 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-8-metil-2-(metilamino)-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-propilurea (compuesto 3-1)
A (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1'-metil-N-propiloctahidro-1'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-carboxamida (ejemplo de referencia 4-5) (2,137 g) se le añadieron 2 moles/L de ácido clorhídrico (100 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se alcalinizó con carbonato de potasio. La mezcla se extrajo con una mezcla disolvente de cloruro de metileno/metanol (cloruro de metileno:metanol = 9: 1). Después la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida para proporcionar (3R*,4aR*,8aR*)-1-metil-6-oxo-N-propil-decahidroquinolin-3-carboxamida (1,840 g). RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,85-1,00 (4H, m), 1,40-1,90 (5H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 2,25-2,55 (9H, m), 2,95-3,05 (1H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 5,43 (1H, s ancho)
A una mezcla de (3R*,4aR*,8aR*)-1-metil-6-oxo-N-propildecahidroquinolin-3-carboxamida (1,819 g) y etanol (72 mL) se le añadieron malononitrilo (622mg), morfolina (0,943mL), seguido de azufre elemental (303 mg) mientras se agitaba a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a 54°C y se agitó durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo para proporcionar (4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-N-propil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2g]quinolin-6-carboxamida (1,991 g). RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 0,83 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,20-1,45 (3H, m), 1,45-1,65 (1H, m), 1,75-1,95 (2H, m), 2,002,25 (6H, m), 2,35-2,60 (2H, m), 2,75-3,05 (4H, m), 7,00 (2H, s), 7,81 (1H, t, J = 5,6 Hz)
Una mezcla de (4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-N-propil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin6-carboxamida (1,99 g) y (dietoximetoxi)etano (20 mL) se calentó a 155°C y se agitó durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico y el sólido se recogió mediante filtración para proporcionar N-[(4aR*,6R*S,8aR*)-3-ciano-8-metil-6-(propilcarbamoil)-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2g]quinolin-2-il]carboximidato de etilo (1,70 g). MS (ESI, m/z): 389 (M + H)+
A una mezcla de N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-8-metil-6-(propilcarbamoil)-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2g]quinolin-2-il]carboximidato de etilo (499 mg) y etanol (13 mL) se le añadió borohidruro de sodio (59 mg) mientras se agitaba enfriando con baño de hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y se extrajo con cloruro de metileno. Después la capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida para proporcionar (4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-8-metil2-(metilamino)-N-propil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-carboxamida (446mg). RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40-1,60 (3H, m), 1,65-1,80 (1H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,15-2,30 (1H, m), 2,30-2,55 (6H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 2,90-3,10 (5H, m), 3,15-3,30 (2H, m), 4,75-4,85 (1H, m), 5,40-5,50 (1H, m)
A una mezcla de (4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-8-metil-2-(metilamino)-N-propil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2g]quinolin-6-carboxamida (446 mg) y acetonitrilo (12 mL) se le añadió 4-dimetilaminopiridina (79 mg), seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (561 mg) mientras se agitaba a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y se extrajo con acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro, ésta se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropil sílice (eluyente: metanol al 0%-5%/acetato de etilo, elución en gradiente) para proporcionar N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-8-metil-6-(propilcarbamoil)
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4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-2-il]-N-metilcarbamato de terc-butilo (517 mg). RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,45-1,60 (12H, m), 1,65-1,85 (1H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,20-2,55 (7H, m), 2,70-2,85 (1H, m), 2,95-3,15 (5H, m), 3,15-3,30 (2H, m), 5,40-5,50 (1H, m)
A una mezcla de N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-8-metil-6-(propilcarbamoil)-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H tieno[3,2g]quinolin-2-il]-N-metil-carbamato de terc-butilo (412 mg) y tetrahidrofurano (5 mL) se le añadió una solución de 1 mol/L de hexametildisilazida de sodio-tetrahidrofurano (1,2 mL) a -40°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 20 minutos, se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (242 mg) a la mezcla, y después se agitó durante 1 hora. Después de calentar a temperatura ambiente y agitar durante 1,5 horas, se añadieron agua y acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro, ésta se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 80%100%/hexano, elución en gradiente) para proporcionar N-{[(4aR*, 6R*, Bar*)-2-{[(terc-butoxi)carbonil] (metil)amino}3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-N-propilcarbamato de 4-nitrofenilo (405 mg). RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,98 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,35-1,52 (1H, m), 1,50 (9H, s), 1,64-1,76 (2H, m), 1,76-1,86 (1H, m), 2,01-2,11 (1H, m), 2,14-2,34 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,37-2,53 (2H, m), 2,71-2,82 (1H, m), 3,2-3,12 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,71-3,92 (3H, m), 7,32-7,40 (2H, m), 8,28-8,36 (2H, m)
A una mezcla de N-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-{[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino}-3-ciano-8-metil4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-N-propilcarbamato de 4-nitrofenilo (200 mg) y tetrahidrofurano (3 mL) se le añadió N,N-dimetiletilendiamina (0,071 mL) mientras se agitaba a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 22 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropil sílice (eluyente: metanol al 0%-5%/acetato de etilo, elución en gradiente) para proporcionar N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-6-[({[2(dimetilamino)etil]carbamoil}(propil)amino)carbonil]-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-2-il]-Nmetilcarbamato de terc-butilo (160 mg). RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,51 (9H, s), 1,51-1,72 (3H, m), 1,73-1,90 (1H, m), 1,99-2,15 (2H, m), 2,24-2,39 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,36 (3H, s), 2,40-2,54 (4H, m), 2,74-2,86 (1H, m), 2,93-3,18 (3H, m), 3,32-3,47 (5H, m), 3,63-3,86 (2H, m), 9,12-9,42 (1H, m)
A una mezcla de N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-6-[({[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}(propil)amino)carbonil]-8-metil4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-2-il]-N-metilcarbamato de terc-butilo (160 mg) y acetato de etilo (10 mL) se añadió una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (5 mL) mientras se agitaba a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 11 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de 4 moles/L de acetato de etilo-cloruro de hidrógeno (5 mL) mientras se agitaba a temperatura ambiente, y después se agitó a la misma temperatura durante 13 horas. El sólido se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (compuesto 3-1) (116 mg). La estructura se ilustra en la Tabla 11. RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,42-1,61 (3H, m), 2,9-2,30 (3H, m), 2,57-2,72 (1H, m), 3,08-3,42 (5H, m), 3,42-3,87 (19H, m), 7,59-7,75 (1H, m), 8,64-8,83 (1H, m), 10,02-10,29 (1H, m), 11,37-11,55 (1H, m)
Ejemplo 3-2
Sal dihidrocloruro de 1-{[(4aR*,6R*,BaR*)-3-ciano-8-metil-2-(metilamino)-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[3-(dimetilamino)propil]-1-propilurea (compuesto 3-2)
A una mezcla de N-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-{[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino}-3-ciano-8-metil4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-N-propilcarbamato de 4-nitrofenilo (200 mg) y tetrahidrofurano (3 mL) se le añadió (3-aminopropil)dimetilamina (0,082 mL) mientras se agitaba a temperatura ambiente, y después se agitó a la misma temperatura durante 22 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminopropil sílice (eluyente: metanol al 0%-5%/acetato de etilo, elución en gradiente) para proporcionar N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-6-[({[3(dimetilamino)propil]carbamoil}(propil)amino)carbonil]-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g ]quinolin-2-il]N-metilcarbamato de terc-butilo (118 mg). RMN H1 (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-1,76 (5H, m), 1,51 (9H, s), 1,76-1,88 (1H, m), 2,00-2,16 (2H, m), 2,20-2,40 (3H, m), 2,23 (6H, s), 2,37 (3H, s), 2,40-2,56 (2H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 2,94-3,03 (1H, m), 3,03-3,17 (2H, m), 3,27-3,38 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,63-3,84 (2H, m), 9,15-9,35 (1H, m)
A una mezcla de N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-6-[({[3-(dimetil-amino)propil]carbamoil}(propil)amino)carbonil]-8-metil4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-2-il]-N-metilcarbamato de terc-butilo (118 mg) y acetato de etilo (10 mL) se le añadió una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (5 mL) mientras se agitaba a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 11 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron una solución de 4 moles/L de acetato de etilo-cloruro de hidrógeno (5 mL) mientras se agitaba a imagen527
imagen528
Ejemplo 4-1
Sal dihidrocloruro de 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-propilurea (compuesto 4-1)
A una mezcla de sal dehidrocloruro de 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9Htieno[3,2 g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-propilurea (compuesto 1-1) (10,0 g) y etanol (200 mL) se le añadió gota a gota una mezcla de 12 moles/L de ácido clorhídrico (3,91 mL) y etanol (30 mL) mientras se agitaba enfriando con baño de hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. El sólido resultante se recogió mediante filtración, y se lavó dos veces con etanol (20 mL) para proporcionar sal dihidrocloruro de 1{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[2(dimetilamino)etil]-1-propilurea (11,5 g).
Una mezcla de sal dihidrocloruro de 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9Htieno[3,2-g ]quinolin-6-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-propilurea (8,0 g), etanol (80 mL) y agua (6,5 mL) se disolvió calentando a 60°C mientras se agitaba. A la solución se le añadió gota a gota etanol (80 mL) y se calentó a la misma temperatura durante 1 hora. Mientras se agita a la misma temperatura, se añadió gota a gota adicionalmente etanol (160 mL), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, a continuación, durante 1 hora enfriando con baño de hielo. El sólido resultante se recogió mediante filtración, y se lavó dos veces con etanol (10 mL). Después de secar con aire durante la noche el sólido obtenido y secar a 75°C durante 5 horas a presión reducida, se secó con aire adicionalmente durante la noche para proporcionar el compuesto del título (7,3 g) en forma de un cristal. La estructura se ilustra en la Tabla 11. RMN H1 (MeOH-d4) δ ppm: 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,55-1,75 (3H, m), 2,15-2,40 (3H, m), 2,65-2,85 (2H, m), 2,97 (9H, s), 3,15-3,45 (5H, m), 3,55-3,90 (6H, m)
El cristal bruto del compuesto 4-4 se preparó llevando a cabo una reacción de formación de sal de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 4-1 utilizando la octahidrotienoquinolina correspondiente en lugar de 1{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[2(dimetilamino)etil]-1-propilurea. El cristal bruto se recristalizó en etanol y agua para proporcionar el compuesto 4-4 en forma de cristales. La estructura se ilustra en la Tabla 11.
Ejemplo 4-2
Sal dihidrocloruro de 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-3-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-1-etilurea (compuesto 4-2)
A una mezcla de 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-3-[(2S)-1-(dimetilamino) propan-2-il]-1-etilurea (compuesto 1-57) (0,88 g) y 2-propanol (17,6 mL) se le añadieron 12 moles/L de ácido clorhídrico (0,36 mL) mientras se agitaba enfriando con baño de agua. Se añadió a la solución gota a gota éter diisopropílico (17,6 mL), y se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora, a continuación, durante 1 hora enfriando con un baño de hielo. El sólido resultante se recogió mediante filtración, y se lavó dos veces con una mezcla disolvente de 2-propanol/éter diisopropílico (2-propanol:éter diisopropílico = 1:1) enfriada con hielo (4,4 mL) para proporcionar sal dihidrocloruro de 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-1-etilurea (0,92 g).
Una mezcla de sal dihidrocloruro de 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9Htieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-1-etilurea (1,0 g), acetonitrilo (4,0 mL) y agua (2,0 ml) se disolvió mediante calentamiento a 60°C mientras se agitaba. A la solución se le añadió gota a gota acetonitrilo (20 mL) y se enfrió a la temperatura ambiente. Mientras se agita a la misma temperatura, se añadió gota a gota adicionalmente acetonitrilo (15 mL), y se agitó durante 35 minutos enfriando con un baño de hielo. El sólido resultante se recogió mediante filtración, y se lavó tres veces con una mezcla disolvente de agua/acetonitrilo (agua: acetonitrilo = 1:50) enfriada con hielo (5,0 mL). El sólido obtenido se secó a 50°C durante 13 horas a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,80 g) en forma de un cristal. La estructura se ilustra en la Tabla
11. RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 1,11 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,40-1,60 (1H, m), 2,10-2,30 (3H, m), 2,55-2,70 (1H, m), 2,70-2,90 (10H, m), 3,05-3,30 (3H, m), 3,45-3,60 (1H, m), 3,60-3,80 (3H, m), 4,10-4,30 (1H, m), 7,18 (2H, s), 8,45-8,70 (1H, m), 9,75-9,95 (1H, m), 11,25-11,60 (1H, m)
Los cristales brutos del compuesto 4-3 se prepararon llevando a cabo una reacción de formación de sal de una imagen529{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[(2S)-1(dimetilamino)propan-2-il]-1-etilurea. Los cristales brutos se recristalizaron en acetonitrilo y agua para proporcionar el compuesto 4-3 en forma de cristales. La estructura se ilustra en la Tabla 11.
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[Tabla 11]
Núm. de Compuesto
Estructura imagen531 Núm. de Compuesto Estructura
2-1
imagen532 imagen533 4-1 Quiral
2-2
imagen534 imagen535 4-2 Quiral
2-3
imagen536 imagen537 4-3 Quiral
3-1
imagen538 imagen539 4-4 Quiral
3-2
imagen540 imagen541
5 Las estructuras del compuesto 2-1 a 2-3 y 3-1 a 3-2 en la Tabla 11 indican la configuración relativa, y las estructuras del compuesto 4-1 a 4-4 de la Tabla 11 indican la configuración absoluta.
Los datos físicos de los compuestos 4-3 a 4-4 se muestran a continuación. 10 Compuesto 4-3
RMN H1 (DMSO-d6) δ ppm: 0,94 (6H, t, J = 7,6 Hz), 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,45-1,65 (1H, m), 1,65-1,85 (4H, m), 2,05-2,35 (3H, m), 2,55-2,85 (11H, m), 3,05-3,30 (2H, m), 3,50-3,90 (6H, m), 7,18 (2H, s), 8,75-9,10 (1H, m), 9,5515 9,80 (1H, m), 11,40-11,70 (1H, m)
Compuesto 4-4 Ejemplo de ensayo 1
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Ensayo de identificación de actividades estimuladoras sobre el receptor D2 de dopamina humano
1) Construcción del plásmido de expresión de receptor D2 de dopamina humano
La PCR se realizó utilizando el cebador directo representado como ID de secuencia Núm. 1, el cebador inverso representado como ID de secuencia Núm. 2 y Herculase (Stratagene) como molde de ADNc de cerebro humano (Japón Becton, Dickinson and Company). El producto de PCR se insertó en un plásmido (pcDNA3.1/V5-His-Topo (marca registrada), Invitrogen). El plásmido con el producto de PCR insertado se transformó en E. coli (One Shot TOP10 Chemically Competent, Invitrogen). Esa E. coli se incubó en medio de agar LB que contenía 50 µg/ml de ampicilina durante un día. Una colonia seleccionada se incubó en medio LB que contenía 50 µg/ml de ampicilina y el plásmido con el producto de PCR insertado se purificó con QIAprep Spin Miniprep Kit (QIAGEN). La secuencia de bases del sitio de expresión de la proteína en el plásmido (ID de secuencia Núm. 3) coincidió con la secuencia de bases del receptor D2 de dopamina humano (NM_000795) registrada en la base de datos pública (NCBI), excepto 1 base. Pero, la secuencia de aminoácidos traducida por la secuencia de bases de dicho plásmido coincidió por completo con la del receptor D2 de dopamina humano (NM_000795) registrada en la NCBI. Por lo tanto, las proteínas inducidas a partir de este plásmido se identificaron con el receptor de dopamina D2 humano. El pcDNA3.1/V5-His-Topo (marca registrada) en el que se insertó la secuencia de bases representada como ID de secuencia Núm. 3, se identificó como plásmido de expresión del receptor D2 de dopamina humano.
2) Preparación de células de expresión del receptor D2 de dopamina humano
(1)
Cultivo celular
Se cultivaron células HEK 293 (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) en una incubadora con CO2 al 5% a 37°C en medio líquido D-MEM (Medio de Eagle Modificado por Dulbecco) (incluyendo bajo contenido de glucosa, ácido pirúvico y L-glutamina, Invitrogen) con solución de penicilina-estreptomicina (Invitrogen, concentración final: 100 U/ml para la penicilina, 100 µg/ml para la estreptomicina) y suero bovino fetal (concentración final: 10%).
(2)
Paso de las células
Las células HEK293 en su mayor parte confluentes se lavaron con PBS (Solución Salina Tamponada con Fosfato, Invitrogen), seguido de exfoliación con tripsina-EDTA al 0,05% (Invitrogen) y se suspendieron con el medio líquido anteriormente mencionado. Después de centrifugar, el sobrenadante se retiró y las células se diluyeron con medio y se contó el número de células. Después de eso, las células se dispersaron a una concentración de células apropiada.
(3)
Establecimiento de células HEK293 que expresaban el receptor de dopamina D2 humano de forma estable
El plásmido de expresión del receptor D2 de dopamina humano se digirió con ScaI y cambió a un plásmido lineal. El plásmido lineal se transfectó en células HEK293 utilizando el método de lipofección (Lipofectamine (marca registrada) 2000 (Invitrogen)). Después de la obtención de la célula resistente a la neomicina utilizando 1 mg/ml de geneticina (marca registrada) (Invitrogen), la línea celular se seleccionó de acuerdo con el método de 3) véase a continuación.
3) Identificación y selección de las células HEK293 que expresaban el receptor D2 de dopamina humano de forma estable
(1)
Paso de las células
Las células HEK293 en su mayor parte confluentes que expresaban los receptores de dopamina D2 humanos de forma estable se lavaron con PBS, seguido de exfoliación con tripsina-EDTA al 0,05% y se añadió medio líquido D-MEM (incluyendo bajo contenido de glucosa, ácido pirúvico y L-glutamina) que contenía Geneticina (marca registrada) (concentración final: 0,1 mg/mL) como antibiótico y suero bovino fetal (concentración final: 10%). Después de centrifugar, el sobrenadante se retiró y las células se diluyeron con el medio líquido anteriormente mencionado. Después de contar el número de células, las células se dispersaron a una concentración apropiada.
(2)
Preparación de las células
Las células HEK293 en su mayor parte confluentes que expresaban el receptor de dopamina D2 humano de forma imagen544medio líquido D-MEM (libre de rojo fenol, incluyendo bajo contenido de glucosa y ácido pirúvico, Invitrogen) que contenía suero bovino fetal (concentración final: 10%) y GlutaMax (marca registrada) I (Invitrogen, concentración final: 2 mM). La suspensión se dispersó a 5 × 104 células/100 µl/pocillo sobre una microplaca de 96 pocillos recubierta de poli-D-lisina (BD BioCoat (marca registrada), Japan Becton, Dickinson and Company). Las células dispersas se cultivaron en una incubadora con CO2 al 5% a 37°C. Para cambiar la señal de la proteína Gi/o que interactúa con la reacción del cAMP del receptor D2 de dopamina humano a reacción con calcio, se transfectó pLEC1-Gqo5-HA (Molecular Devices) en esas células de acuerdo con el procedimiento mostrado a continuación.
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(3)
Transfección de pLEC1-Gqo5-HA
pLEC1-Gqo5-HA y Lipofectamine (marca registrada) 2000 se diluyeron a 0,008 g/L y 0,016 g/l respectivamente con Reduced Medium Serum (Invitrogen) OPTI-MEM (marca registrada) y se incubaron a temperatura ambiente. Después de la incubación, la solución diluida de pLEC1-Gqo5-HA y la solución diluida de Lipofectamine (marca registrada) 2000 se mezclaron a iguales volúmenes y se incubaron a temperatura ambiente para formar un complejo. El complejo se dispensó a 50 µl/pocillo a las células preparadas anteriormente. Las células se incubaron en una incubadora con CO2 al 5% a 37°C durante 2 días y se utilizaron en la medición de la concentración de calcio intracelular.
(4)
Identificación con la medición de la concentración de calcio intracelular
La medición de la concentración de calcio intracelular inducida por cada compuesto de ensayo se realizó utilizando las células con expresión forzada mencionadas anteriormente. Cada solución de dimetilsulfóxido (DMSO) contenía los compuestos de ensayo a 30 mM se diluyó hasta la concentración apropiada con tampón de análisis (Solución Salina Equilibrada de Hank (conteniendo HBSS, Invitrogen), HEPES 20 mM (Invitrogen), cloruro de calcio 1,3 mM, cloruro de magnesio 0,5 mM y sulfato de magnesio 0,4 mM, pH 7,4). Las células con expresión forzada se lavaron con tampón de análisis, y se les añadieron 100 µL/pocillo de indicador de calcio fluorescente (Fluo-4 NW Calcium Assay Kit (Molecular Probes™)) y se incubaron en incubadora con CO2 al 5% a 37°C. Después de la incubación, se añadieron 50 µl/pocillo de cada compuesto de ensayo, y la concentración de calcio intracelular se midió como una señal fluorescente con FlexStation (marca registrada) II (Molecular Devices). La línea celular humana que expresaba el receptor D2 de dopamina que tenía buena respuesta establemente se denominó células HD2R#7.
4) Preparación de productos homogeneizados de membrana de células hD2R#7
(1)
Paso de células hD2R#7
Las células R# hD27 en su mayor parte confluentes se lavaron con PBS, seguido de exfoliación con tripsina-EDTA al 0,05% y se añadieron medio líquido D-MEM (incluyendo bajo contenido de glucosa, ácido pirúvico y L-glutamina) que contenía geneticina (marca registrada) (concentración final: 0,1 mg/mL) como antibiótico y suero bovino fetal (concentración final: 10%). Después de centrifugar, el sobrenadante se retiró y las células se diluyeron con el medio líquido anteriormente mencionado. Después se contó el número de células, y las células se dispersaron a una concentración apropiada.
(2)
Preparación de productos homogeneizados de membrana de células hD2R#7
Las células, que se hicieron crecer hasta confluencia en placas de 150 mm (Iwaki), se recogieron con tampón isotónico (Tris 50 mM (Sigma), ácido etilendiaminotetraacético 2 mM (Invitrogen), y cloruro de sodio 125 mM (Wako Pure Chemicals), pH 7,4) y se centrifugaron a 1880 xg y 4°C durante 10 minutos, y los sedimentos celulares se suspendieron en tampón isotónico. Después de someterlas a un ciclo de congelación y descongelación, las células se centrifugaron a 1880 xg y 4°C durante 10 minutos, y los sedimentos celulares se suspendieron en tampón isotónico. Las células se centrifugaron a 1880 xg y 4°C durante 10 minutos, y los sedimentos celulares se suspendieron en tampón isotónico y tampón homogeneizado (bicarbonato de sodio 10 mM (Nacalai) y ácido etilendiamintetraacético 5 mM, pH 7,5). La razón en volumen de tampón isotónico a producto homogeneizado era de 2, Las células se sometieron a ultrasonidos y se centrifugaron a 1880 xg y 4°C durante 10 minutos, y los sobrenadantes se ultracentrifugaron a 80000 xg y 4°C durante 30 minutos. Los sedimentos celulares finales se suspendieron en tampón homogeneizado que contenía cóctel inhibidor de la proteasa (Nacalai) y se almacenaron a -80°C hasta su uso. La concentración de proteína se determinó utilizando BCA Protein Assay Kit (Pierce) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
5) Determinación de las actividades estimuladoras del receptor D2 de dopamina humano
Las actividades estimuladoras del receptor D2 de dopamina humano se determinaron midiendo el potencial de unión de 5'-[gamma-tio]trifosfato de [35S]-guanosina ([35S]GTPγS, PerkinElmer) de acuerdo con el método descrito por Newman-Tancredi A. et al. (Naunyn-Schmiedeberg Arco Pharmacol, 1999, vol. 359, págs. 447-453) con una
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modificación mínima. Los compuestos de ensayo y hidrocloruro de dopamina (Fluka) como control positivo se disolvieron en dimetilsulfóxido (CARLBIOCHEM), dando como resultado 30 mM. Ambos compuestos se diluyeron con tampón de ensayo (Tris 50 mM, cloruro de sodio 100 mM, de cloruro de magnesio 5 mM (Nacalai), ácido etilendiaminotetraacético 1mM, ditiotreitol 1mM (Wako Pure Chemicals), guanosina difosfato 10 mM (Wako Pure 5 Chemicals) y albúmina de suero bovino al 0,5% (Sigma), pH 7,4) a una concentración final 100 pM (sólo compuestos de ensayo), 1nM, 10 nM, 100 nM, 1 µM, 10 µM y 100 µM (sólo hidrocloruro de dopamina). Los anteriores productos homogeneizados de membrana y [35S]GTPγS se diluyeron con tampón de análisis hasta una concentración final de 0,06 mg/ml y 0,6 nM, respectivamente. Los compuestos diluidos seriadamente (50 µl), los productos homogeneizados de membrana diluidos (50 µl) y el [35S]GTPγS diluido (50 µl) se mezclaron en una placa 10 Multiscreen de 96 pocillos (Millipore) y se agitaron suavemente a temperatura ambiente durante 60 minutos. La reacción se terminó mediante filtración a vacío lavando tres veces con tampón de lavado enfriado con hielo (Tris 50 mM, cloruro de sodio 100 mM, cloruro de magnesio 5 mM y ácido etilendiaminotetraacético 1mM, pH 7,4). Después de secar las partes inferiores de la placa a 60°C, se añadió MicroScinti-40 (PerkinElmer) (30 µl) a la placa. La parte superior de la placa se selló con TopSeal-A (PerkinElmer), y se determinó la radiactividad en un TopCount NXT 15 (marca registrada) (PerkinElmer) después de agitar suavemente durante 5-10 minutos. Los datos se analizaron mediante regresión no lineal y ajuste de la curva de dosis-respuesta sigmoidea utilizando GraphPad PRISM 4,0 (GraphPad Software), y se calcularon los valores de CE(concentración del compuesto que produce la mitad del efecto máximo del compuesto). Los datos fueron presentados como el valor medio (n = 2). Como ejemplos comparativos, se examinaron de manera similar ropinirol como agonista no ergótico de los receptores D2 de 20 dopamina y pergolida como agonista ergótico de los receptores D2 de dopamina. Estos resultados se muestran en la
Tabla 12.
[Tabla 12]
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Estos resultados mostraron claramente que los compuestos de la presente invención mostraron actividades 25 estimuladoras potentes del receptor D2 de dopamina humano.
Ejemplo de ensayo 2
Ensayo de identificación de actividades estimuladoras del receptor 5-HT2B de serotonina humano 1) Construcción del plásmido de expresión del receptor 5-HT2B de serotonina humano
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La PCR se realizó utilizando el cebador directo representado como ID de secuencia Núm. 4, el cebador inverso representado como ID de secuencia Núm. 5 y KOD-Plus-Ver.2 (TOYOBO) como molde de ADNc de hipocampo de cerebro humano (Clontech). El producto de PCR se insertó en un plásmido (pcDNA3.1/V5-His-Topo (marca registrada)). El plásmido con el producto de PCR insertado se transformó en E. coli (One Shot TOP10 químicamente competentes). Esa E. coli se incubó en medio de agar LB que contenía 50 µg/ml de ampicilina durante un día. Una colonia seleccionada se incubó en medio LB que contenía 50 µg/ml de ampicilina y el plásmido con el producto de PCR insertado se purificó con QIAprep Spin Miniprep Kit (QIAGEN). La secuencia de bases del sitio de expresión de la proteína en el plásmido (ID de secuencia Núm. 6) coincidió con la secuencia de bases de receptor 5-HT2B de serotonina humano (NM_000867) registrado en la base de datos pública (NCBI) por completo. Por lo tanto, las proteínas inducidas a partir de este vector se identificaron con receptor 5-HT2B de serotonina humano. El pcDNA3,1/V5-His-Topo (marca registrada) en el que se insertó la secuencia de bases representada como ID de secuencia Núm. 6 se identificó como plásmido de expresión del receptor 5-HT2B de serotonina humano.
2) Preparación de células de expresión del receptor 5-HT2B de serotonina humano
(1)
Cultivo celular
Se cultivaron células HEK 293 en una incubadora con CO2 al 5% a 37°C en medio líquido D-MEM (incluyendo bajo contenido de glucosa, ácido pirúvico y L-glutamina, Invitrogen) con solución de penicilina-estreptomicina (concentración final: 100 U/ml para la penicilina, 100 µg/ml para la estreptomicina) y suero bovino fetal (concentración final: 10%).
(2)
Paso de las células
Las células HEK293 en su mayor parte confluentes se lavaron con PBS, seguido de exfoliación con tripsina-EDTA al 0,05% y se añadió el medio líquido anteriormente mencionado. Después de centrifugar, el sobrenadante se retiró y las células se diluyeron con medio. Después de contar el número de células de las células diluidas, las células se dispersaron a una concentración de células apropiada.
(3)
Preparación de las células
Las células HEK293 en su mayor parte confluentes se lavaron con PBS, seguido de exfoliación con tripsina-EDTA al 0,05% y las células se suspendieron en medio líquido D-MEM (libre de rojo fenol, incluyendo bajo contenido de glucosa y ácido pirúvico) que contenía suero bovino fetal (concentración final: 10%) y GlutaMax (marca registrada) I (concentración final: 2 mM). La suspensión se dispersó a 5 × 104 células/100 µl/pocillo sobre una microplaca de 96 pocillos recubierta de poli-D-lisina (BD BioCoat (marca registrada). Las células dispersas se cultivaron en una incubadora con CO2 al 5% a 37°C. El plásmido de expresión del receptor 5-HT2B de serotonina humano se transfectó en esas células de acuerdo con el procedimiento mostrado a continuación.
(4)
Transfección del plásmido del receptor 5-HT2B de serotonina humano
El plásmido de expresión del receptor 5-HT2B de serotonina humano y Lipofectamine (marca registrada) 2000 (Invitrogen) se diluyeron a 0,008 g/L y 0,016 g/l respectivamente con OPTI-MEM (marca registrada) Reduced Serum Medium y se incubaron a temperatura ambiente. Después de la incubación, el líquido con el plásmido de expresión del receptor 5-HT2B de serotonina humano diluido y el líquido Lipofectamine (marca registrada) 2000 diluida se mezclaron a volúmenes iguales y se incubaron a temperatura ambiente para formar un complejo. El complejo se dispensó a 50 µl/pocillo a las células preparadas anteriormente. Las células se incubaron en una incubadora con CO2 al 5% a 37°C durante 2 días. Después de la incubación, se utilizaron las células como células de expresión forzada del receptor 5-HT2B de serotonina humano para la medición de la concentración de calcio intracelular.
3) Determinación de las actividades estimuladoras del receptor 5-HT2B de serotonina humano
Las actividades estimuladoras del receptor 5-HT2B serotonina humano se determinaron midiendo la concentración de calcio intracelular. La solución de dimetilsulfóxido 30 mM (DMSO) que contenía los compuestos de ensayo o hidrocloruro de serotonina (Sigma) como control positivo, se diluyó con tampón de ensayo ((HBSS), conteniendo HEPES 20 mM, cloruro de calcio 1,3 mM, cloruro de magnesio 0,5 mM y sulfato de magnesio 0,4 mM, pH 7,4) a la concentración apropiada.
Las células con expresión forzada se lavaron con tampón de análisis, y se les añadieron 100 µL/pocillo de indicador de calcio fluorescente (Fluo-4 NW Calcium Assay Kit) y se incubaron en incubadora con CO2 al 5% a 37°C. Después de la incubación, se añadieron 50 µl/pocillo de cada compuesto de ensayo, y la concentración de calcio intracelular se midió como una señal fluorescente con FlexStation (marca registrada) II (Molecular Devices). Los datos se analizaron mediante regresión no lineal y ajuste de la curva de dosis-respuesta sigmoidea utilizando GraphPad PRISM 4.0, y se calcularon los valores de CE50 (concentración del compuesto que produce la mitad del efecto máximo del compuesto). Los datos fueron presentados como el valor medio (n = 2). Como ejemplos comparativos, se examinaron de manera similar ropinirol como agonista no ergótico de los receptores D2 de dopamina y pergolida como agonista ergótico de los receptores D2 de dopamina. Estos resultados se muestran en la Tabla 13.
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[Tabla 13]
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Estos resultados mostraron claramente que los compuestos de la presente invención mostraron actividades estimuladoras muy bajas del receptor 5-HT2B de serotonina humano en comparación con ropinirol y pergolida.
10 Ejemplo de ensayo 3
Evaluación de la eficacia de los fármacos en ratas hemi-parkisonianas con lesión unilateral por 6-hidroxidopamina
1) Materiales
15 Se utilizaron los siguientes materiales:
hidrocloruro de 6-hidroxidopamina (6-OHDA, Sigma); hidrocloruro de desipramina (desipramina, Sigma); ácido L-ascórbico (Sigma); pentobarbital sódico (inyección de somnopentilo, Kyoritsu Seiyaku); hemihidrato
20 de hidrocloruro de R-(-)-apomorfina (apomorfina, Sigma); hidrocloruro de ropinirol (ropinirol; Sequoia); solución de metilcelulosa al 0,5% (Wako Pure Chemicals); N,N-dimetilacetamida (DMA Pure Chemicals, Wako); ácido clorhídrico (Wako Pure Chemicals); agua destilada (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.); solución salina fisiológica (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.).
25 El 6-OHDA se disolvió a 2 mg/ml en una solución salina fisiológica que contenía ácido L-ascórbico al 0,2%. La desipramina se disolvió a 10 mg/ml en una solución salina fisiológica en un baño de agua caliente. La apomorfina se disolvió a 0,1 mg/ml en una solución salina fisiológica. El ropinirol se disolvió en agua destilada. Los compuestos de ensayo se disolvieron en una solución que contenía DMA al 2%, ácido clorhídrico a 100 o 200% en moles, y 98% de una solución de metilcelulosa al 0,5%.
30 2) Preparación del modelo de lesión por 6-OHDA
La preparación del modelo de lesión por 6-OHDA se realizó de acuerdo con el método descrito por Koga K. et al. (Eur J Pharmacol, 2000, vol. 408, págs. 249-255) con una modificación mínima. Se anestesiaron ratas macho 35 Sprague-Dawley (6 semanas de edad, Charles River Laboratories Japan Inc.) con inyección de somnopentilo intraperitoneal (45 mg/kg) y se colocaron en un marco estereotáxico (Narishige). Con el fin de prevenir el daño de las neuronas noradrenérgicas inducido por 6-OHDA, se inyectó por vía intraperitoneal desipramina (25 mg/k g) 30 minutos antes de la inyección de 6-OHDA. Después de la identificación del bregma a través de una incisión de la bóveda craneal media, el cráneo se perforó con un taladro dental en el sitio de la inyección de 6-OHDA. La lesión se 40 realizó mediante la inyección de 6-OHDA (8 µg en 4 µl a una velocidad de1 µl/minuto) unilateralmente en la rama imagen557
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bregma y la superficie del cráneo). La cánula se retiró cuidadosamente del animal después de mantenerla colocada en el lugar de la lesión durante 5 minutos. Se rellenó el agujero de cráneo con cemento dental, se desinfectó y la incisión en el cuero cabelludo se suturó quirúrgicamente. Animales recuperados de la anestesia se alojaron como de costumbre hasta el día del experimento.
5 3) Determinación del comportamiento rotacional contralateral
Tres semanas después de la lesión, las ratas se sometieron a ensayo basándose en su comportamiento rotacional contralateral (una sola rotación se definió como un giro de 360°) en respuesta a 0,1 mg/kg de apomorfina 10 administrada por vía subcutánea. Para la observación del comportamiento, las ratas se colocaron en cilindros de plástico de un diámetro de 30 cm, y sus comportamientos de rotación contralateral fueron grabadas en vídeo y se cuantificaron mediante sistema de recuento automático de rotación de rata R-RACS (Kissei Wellcom). El día del experimento, los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche, y los compuestos de ensayo se administraron por vía oral a dosis de 10 mg/kg. La potencia del fármaco se midió hasta 24 horas después de la 15 administración como el número de rotaciones contralaterales. La duración de la respuesta se definió como un período de tiempo total a excepción de un período de tiempo que el animal exhibió menos de 10 recuentos de rotación cada 5 minutos durante un período de más de 60 minutos. El número total de rotaciones y la duración de la respuesta en el periodo experimental se presentaron como valor medio. Como ejemplo comparativo, el ropinirol como agonista no ergótico del receptor D2 de dopamina, se examinó de una manera similar. Estos resultados se
20 muestran en la Tabla 14.
[Tabla 14]
Núm. de Compuesto
Duración (minutos) Número total de rotaciones
1-1
1101,3 9431,8
1-3
845,0 4478,3
1-4
1131,3 6338,8
1-24
766,3 5230,0
1-43
843,8 7557,5
1-46
1158,8 10329,8
1-57
1190,0 9976,5
1-107
1068,3 4033,3
1-108
698,8 2577,5
ropinirol
61,3 276,3
Como resultado de estos experimentos, se reconoció que los compuestos de la presente invención tienen notables efectos farmacológicos de larga duración en comparación con el ropinirol. 25 Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la presente invención exhiben excelentes actividades estimuladoras del receptor D2 de dopamina, y en consecuencia son útiles para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas 30 inquietas o hiperprolactinemia.
TEXTO LIBRE DEL LISTADO DE SECUENCIAS
[SEQ ID NO: 1]
35 El ID de Secuencia Núm. 1 indica la secuencia del cebador directo empleado para amplificar la secuencia de ADN mostrada en el ID de Secuencia Núm. 3. [SEQ ID NO: 2] El ID de Secuencia Núm. 2 indica la secuencia del cebador inverso empleado para amplificar la secuencia de ADN mostrada en el ID de Secuencia Núm. 3.
40 [SEQ ID NO: 3] El ID de Secuencia Núm. 3 indica la secuencia de ADN, que tenía por objeto expresar el receptor D2 de dopamina humano recombinante, amplificado utilizando el par de cebadores mostrado en los ID de Secuencia Núm. 1 y 2. [SEQ ID NO: 4]
45 El ID de Secuencia Núm. 4 indica la secuencia del cebador directo empleado para amplificar la secuencia
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imagen561

Claims (16)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula general (I):
    imagen2[Quim. 1]
    5
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
    en donde
    10 R1 es uno cualquiera de los siguientes a) a d):
    a) un grupo ciano, b) un grupo carbamoílo, c) un grupo alcoxicarbonilo C2-C7, o
    15 d) un grupo carboxi;
    R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo acilo C1-C7,
    o un grupo alcoxi(C2-C7)carbonilo;
    R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, o un grupo haloalquilo C1-C6; 20 R5 es uno cualquiera de los siguientes a) a j):
    a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo haloalquilo C1-C6, c) un grupo cicloalquilo,
    25 d) un grupo cicloalquilo benzofusionado, e) un grupo cicloalquilalquilo C1-C6, f) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, y un grupo hidroxialquilo C1-C6,
    30 g) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, y un grupo alcoxi C1-C6, h) un grupo alquenilo C2-C6, i) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, o
    35 j) un grupo R10R11N-alquilo C1-C6;
    R6 y R7 son cada uno independientemente uno cualquiera de los siguientes a) a k):
    a) un átomo de hidrógeno,
    40 b) un grupo alquilo C1-C6, c) un grupo haloalquilo C1-C6, d) un grupo heterocicloalquilo, e) un grupo heterocicloalquilalquilo C1-C6, f) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5
    45 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, y un grupo R10R11N-alquilo C1-C6, g) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, y un grupo alcoxi C1-C6,
    50 h) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6,
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    i) un grupo R12R13N-alquilo C1-C6, j) un grupo R12R13N-(alcoxi C1-C6)-alquilo C1-C6, o k) un grupo R12R13N-C(O)-alquilo C1-C6;
    R10
    y R11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidroxialquilo C1-C6, o R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo amino cíclico, en donde el grupo amino cíclico no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos alquilo C1-C6; y
    R12
    y R13 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6 o un grupo arilo, o R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo amino cíclico, en donde el grupo amino cíclico no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos alquilo C1-C6.
  2. 2.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es un grupo ciano.
  3. 3.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R2 y R3 son un átomo de hidrógeno.
  4. 4.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6,
  5. 5.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R6 es un átomo de hidrógeno; y R7 es uno cualquiera de los siguientes a) a i):
    a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo haloalquilo C1-C6, c) un grupo heterocicloalquilalquilo C1-C6, d) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, y un grupo R10R11N-alquilo C1-C6, e) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, y un grupo alcoxi C1-C6, f) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, g) un grupo R12R13N-alquilo C1-C6, h) un grupo R12R13N-(alcoxi C1-C6)-alquilo C1-C6, o i) un grupo R12R13N-C(O)-alquilo C1-C6.
  6. 6.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R5 es uno cualquiera de los siguientes a) a h):
    a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo haloalquilo C1-C6, c) un grupo cicloalquilalquilo C1-C6, d) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, y un grupo hidroxialquilo C1-C6, e) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, y un grupo alcoxi C1-C6, f) un grupo alquenilo C2-C6, g) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, o h) un grupo R10R11N-alquilo C1-C6.
  7. 7.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R6 es un átomo de hidrógeno; y R7 es: uno cualquiera de los siguientes a) a f)
    a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo haloalquilo C1-C6, c) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, y un grupo R10R11N-alquilo C1-C6, d) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, y un grupo alcoxi C1-C6, e) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, o f) un grupo R12R13N-alquilo C1-C6.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R4 es un grupo metilo; R5 es uno cualquiera de los siguientes a) a f):
    a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo cicloalquilalquilo C1-C6, c) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, y un grupo hidroxialquilo C1-C6, d) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, y un grupo alcoxi C1-C6, e) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, o f) un grupo R10R11N-alquilo C1-C6;
    R6 es un átomo de hidrógeno; y R7 es uno cualquiera de los siguientes a) a d):
    a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo aralquilo, en donde el anillo del grupo aralquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, y un grupo R10R11N-alquilo C1-C6, c) un grupo heteroarilalquilo C1-C6, en donde el anillo del grupo heteroarilalquilo C1-C6 no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, y un grupo alcoxi C1-C6, o d) un grupo R12R13N-alquilo C1-C6.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R5 es uno cualquiera de los siguientes a) a d):
    a) un grupo alquilo C1-C6, b) un grupo cicloalquilalquilo C1-C6, c) un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, o d) un grupo R10R11N-alquilo C1-C6; y
    R7 es uno cualquiera de los siguientes a) a b):
    a) un grupo alquilo C1-C6, o b) un grupo R12R13N-alquilo C1-C6.
  10. 10.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto está representado por la fórmula general (II):
    en donde la configuración en las posiciones 4a, 6 y 8 está representada por una configuración relativa.
  11. 11.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto está representado por la fórmula general (III):
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    [Quim. 3]
    imagen12
    10
    en donde la configuración en las posiciones 4a, 6 y 8 está representada por una configuración absoluta.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
    15 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3[2-(dimetilamino)etil]-1-propilurea; 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-1butil-3-[2-(dietilamino)etil]urea;
    20 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]-1-etilurea; 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3etil-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]urea; 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6
    25 il]carbonil}-1-butil-3-[2-(dimetilamino)etil]urea; 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-(2-feniletil)urea; 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-(3-metilbutil)urea;
    30 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-1-butil-3-[2-(piperidin-1-il)etil]urea; 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-(2,2-dimetilpropil)urea; 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3
    35 [(2S)-1-(dimetilamino) propan-2-il]-1-etilurea; 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)-2-metilpropil]-1-propilurea; 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)-2-etilbutil]-1-etilurea; 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-1(ciclopropilmetil)-3-[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]urea; 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3[2-(dietilamino)etil]-1-etilurea; 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3[1-(dimetilamino)-2-metil-2-il]-1-etilurea; 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3[2-(dimetilamino)-2-etilbutil]-1-etilurea; 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3[2-(dimetilamino)etil]-1-etilurea; y 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}1-(ciclopropilmetil)-3-[2-(dimetilamino)etil]urea;
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  13. 13.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  14. 14.
    Un agente farmacéutico que comprende (1) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y (2) al menos un fármaco anti-parkinsoniano seleccionado entre L-dopa, agonistas del receptor D2 de dopamina, agentes anticolinérgicos, antagonistas del receptor A2A de adenosina, antagonistas del receptor de NMDA, inhibidores de la monoamino oxidasa B, inhibidores de COMT, inhibidores de la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos, droxidopa, melevodopa, treo-dops, zonisamida y hidrocloruro de amantadina.
  15. 15.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 para su uso en la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, el síndrome de piernas inquietas o la hiperprolactinemia.
  16. 16.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 para su uso en la prevención o tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
    imagen16
    imagen17
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