ES2613721T3

ES2613721T3 - Composiciones y métodos para administración transdérmica de hormonas y otros agentes medicinales

Info

Publication number: ES2613721T3
Application number: ES13818947.7T
Authority: ES
Inventors: Edward Kisak; Nadir Buyuktimkin; Servet Buyuktimkin; John Newsam; Jianye Wen; Jutaro Shudo; Amit Jain
Original assignee: Teikoku Pharma USA Inc
Current assignee: Teikoku Pharma USA Inc
Priority date: 2012-12-21
Filing date: 2013-12-20
Publication date: 2017-05-25
Anticipated expiration: 2033-12-20
Also published as: JP2016503802A; CN104936582A; AU2013361106B2; WO2014100599A1; CA2894696A1; EP2934497B1; US9144553B2; CN104936582B; US20160051487A1; EP2934497A1; JP6336476B2; AU2013361106A1; US20140178459A1; MX2015008021A; EA030797B1; TW201431572A; US9579296B2; EA201591196A1

Abstract

Un sistema de administración transdérmica, que comprende una capa de soporte fijada a una matriz de polímero adhesivo, en el que la matriz de polímero adhesivo comprende: a. de un 0,5 % (p/p) a un 10 % (p/p) de un primer potenciador de penetración seleccionado entre el grupo que consiste en ácido levulínico y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b. de un 0,5 % (p/p) a un 10 % (p/p) de un segundo potenciador de penetración seleccionado entre el grupo que consiste en monooleato de glicerilo y lactato de laurilo; en el que la proporción de porcentaje en peso del primer potenciador de penetración con respecto al segundo potenciador de penetración en la matriz de polímero adhesivo está en el intervalo de 2:1 a 1:3, c. al menos un 55 % (p/p) de un polímero adhesivo; d. de un 2 % (p/p) a un 8 % (p/p) de un agente humectante; e. de un 0,6 % (p/p) a un 1,0 % (p/p) de levonorgestrel; y f. de un 0,6 % (p/p) a un 1,0 % (p/p) de etinil estradiol.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones y metodos para administracion transdermica de hormonas y otros agentes medicinales Campo de la invencion

La invencion proporciona sistemas de administracion transdermica adecuados para aplicaciones medicas, tales como administracion de agentes anticonceptivos para el control de la fertilidad.

Antecedentes

La administracion transdermica de agentes medicinales proporciona ventajas con respecto a otras vlas de administracion. Por ejemplo, el metabolismo de primer paso y las tasas de absorcion variables asociadas con la administracion oral de agentes medicinales se pueden evitar mediante la administracion transdermica. La inyeccion intravenosa y otros metodos de administracion de un agente medicinal mediante inyeccion pueden causar dolor al insertar una aguja hipodermica en el paciente. La administracion transdermica puede evitar el dolor en el sitio de administracion y proporcionar la ventaja adicional de que un agente medicinal se puede administrar continuamente durante varios dlas sin ninguna accion continua por parte del paciente.

Multiples partes han investigado la administracion transdermica de agentes anticonceptivos para el control de la fertilidad. Veanse, por ejemplo, los documentos de Patente de Estados Unidos N°s 5.296.230; 5.512.292; y 5.788.983. Las ventajas de la administracion transdermica de agentes anticonceptivos incluyen una mejora del cumplimiento por parte del paciente cuando se usa un parche de varios dlas y facil de usar y una reduccion de la aparicion de sobredosificacion o subdosificacion del agente anticonceptivo, como puede suceder en ocasiones cuando a los pacientes se les asigna la tarea de administracion oral repetida de un agente anticonceptivo.

Se han descrito sistemas de administracion transdermica que contienen estrogenos y/o progestinas. Veanse, por ejemplo, los documentos de patente de Estados Unidos N°s 5.296.230; 5.512.292; y 5.788.983. Un reto para conseguir una anticoncepcion eficaz mediante administracion transdermica de un estrogeno y/o progestina es la baja permeabilidad cutanea de muchos estrogenos y/o progestinas. Se han descrito ciertos potenciadores de la penetracion para aumentar la tasa a la que ciertos agentes medicinales penetran en la piel. Por ejemplo, el documento de patente de Estados Unidos N° 7.045.145 describe una combination de agentes que aumentan la penetracion cutanea que incluyen dimetilsulfoxido. La tecnica anterior pertinente adicional incluye el documento WO 01/37770 A1. Sin embargo, las formulaciones transdermicas que contienen dimetilsulfoxido presentan diversas desventajas, que incluyen olores desagradables y posibles complicaciones durante la preparation del sistema de administracion transdermica debido a la volatilidad del dimetilsulfoxido. Ademas, el uso de los potenciadores de penetracion cutanea en el dispositivo de administracion transdermica puede causar efectos secundarios indeseables, tales como irritation de la piel del paciente dependiendo de la concentration e identidad de los agentes usados para aumentar la penetracion cutanea del agente medicinal.

Por tanto, existe la necesidad de nuevos sistemas de administracion transdermica y metodos para la administracion por via transdermica de un agente medicinal. La presente invencion aborda esta necesidad y proporciona otras ventajas relacionadas debido en parte al descubrimiento de una nueva combinacion de agentes que aumentan la tasa de penetracion cutanea de los agentes anticonceptivos levonorgestrel y etinil estradiol.

Sumario

La invencion proporciona sistemas de administracion transdermica adecuados para aplicaciones medicas, tales como administracion de agentes anticonceptivos para el control de la fertilidad. Los sistemas de administracion transdermica usan una nueva combinacion de agentes que aumentan la tasa de penetracion cutanea de los agentes medicinales levonorgestrel y etinil estradiol. A continuation se describen con detalle adicional diversos aspectos y realizaciones de la invencion.

Un aspecto de la invencion proporciona un sistema de administracion transdermica. El sistema de administracion transdermica comprende una capa de soporte fijada a una matriz adhesiva de pollmero, en el que la matriz de pollmero adhesivo proporciona la liberation controlada de levonorgestrel y etinil estradiol. Para conseguir una liberation controlada, la matriz de pollmero adhesivo comprende un pollmero adhesivo y al menos dos potenciadores de penetracion como se describe en las reivindicaciones adjuntas. La identidad y la cantidad de los potenciadores de penetracion mencionados anteriormente se seleccionan con el fin de conseguir las propiedades de liberacion deseadas para los agentes medicinales, minimizando al mismo tiempo la aparicion de sucesos adversos, tales como la irritacion cutanea causada por la matriz de pollmero adhesivo. La matriz de pollmero adhesivo comprende ademas un humectante. En el sistema de administracion transdermica se puede usar una capa de revestimiento y/o una lamina protectora.

Una realization mas especlfica proporciona un sistema de administracion transdermica que comprende una capa de soporte fijada a una matriz de pollmero adhesivo, en el que la matriz de pollmero adhesivo comprende: (a) de un

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0. 5 % (p/p) a un 10 % (p/p) de un primer potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en acido levulinico y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; (b) de un 0,5 % (p/p) a un 10 % (p/p) de un segundo potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en monooleato de glicerilo y lactato de laurilo; en el que la proporcion de porcentaje en peso del primer potenciador de penetracion con respecto al segundo potenciador de penetracion en la matriz de polimero adhesivo esta en el intervalo de 2:1 a 1:3, (c) al menos un 55 % (p/p) de un polimero adhesivo; (d) de un 2 % (p/p) a un 8 % (p/p) de un agente humectante; (e) de un 0,6 % (p/p) a un 1,0 % (p/p) de levonorgestrel; y (f) de un 0,6 % (p/p) a un 1,0 % (p/p) de etinil estradiol. Este sistema de administracion transdermica es util para controlar la fertilidad en un sujeto hembra. En ciertas realizaciones, el primer potenciador de penetracion es acido levulinico y el segundo potenciador de penetracion es monooleato de glicerilo.

Otra realizacion mas especifica proporciona un sistema de administracion transdermica que comprende una capa de soporte fijada a una matriz de polimero adhesivo, en el que la matriz de polimero adhesivo comprende: (a) de un

3.5 % (p/p) a un 4 % (p/p) de un primer potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en

acido levulinico y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; (b) de un 2,2 % (p/p) a un 2,8 % (p/p) de un segundo potenciador de penetracion que es monooleato de glicerilo; (c) de un 86 % (p/p) a un 90 % (p/p) de un polimero adhesivo que es un copolimero aleatorio de acrilato de 2-etilhexilo y acetato de vinilo; (d) de un 2 % (p/p) a un 4 % (p/p) de un agente humectante que es un copolimero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo; (e) de un 0,7 %

(p/p) a un 0,9 % (p/p) de levonorgestrel; y (f) de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.

2.5 % (p/p) a un 5 % (p/p) de un primer potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en

acido levulinico y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; (b) de un 2,0 % (p/p) a un 4 % (p/p) de un segundo potenciador de penetracion que es monooleato de glicerilo; (c) de un 80 % (p/p) a un 92 % (p/p) de un polimero adhesivo que es un copolimero aleatorio de acrilato de 2-etilhexilo y acetato de vinilo; (d) de un 2 % (p/p) a un 4 % (p/p) de un agente humectante que es un copolimero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo; (e) de un 0,6 %

(p/p) a un 1,0 % (p/p) de levonorgestrel; y (f) de un 0,6 % (p/p) a un 1,0 % (p/p) de etinil estradiol.

Breve descripcion de las figuras

La FIGURA 1 es un grafico que muestra la dosis administrada de levonorgestrel como una funcion del tiempo en el ensayo de flujo transdermica que se describe en el Ejemplo 5.

La FIGURA 2 es un grafico que muestra la dosis administrada de etinil estradiol como una funcion del tiempo en el ensayo de flujo transdermica que se describe en el Ejemplo 5.

Descripcion detallada de la invencion

La invencion proporciona sistemas de administracion transdermica adecuados para aplicaciones medicas, tales como administracion de agentes anticonceptivos para el control de la fertilidad. Los sistemas de administracion transdermica utilizan una nueva combinacion de agentes que aumentan la tasa de penetracion cutanea de agentes medicinales, tales como levonorgestrel y etinil estradiol. A continuation se exponen diversos aspectos de la invencion en secciones; sin embargo, los aspectos de la invencion que se describen en una seccion en particular no se limitan a ninguna section en particular.

1. DEFINICIONES

Para facilitar una comprension de la presente invencion, a continuacion se definen un numero de terminos y expresiones.

Los terminos "un" y "uno" como se usan en el presente documento se refieren a "uno o mas" e incluyen el plural a menos que el contexto sea inapropiado.

Como se usa en el presente documento, los terminos "sujeto" y "paciente" se refieren a organismos a tratar con los metodos de la presente invencion. Tales organismos son preferentemente mamiferos (por ejemplo, murinos, simios, equinos, bovinos, porcinos, caninos, felinos, y similares), y mas preferentemente seres humanos.

Como se usa en el presente documento, la expresion "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto eficiente para efectuar resultados beneficiosos o deseados. Una cantidad eficaz se puede administrar en una o mas administraciones, aplicaciones o dosificaciones y no se pretende que se limite a una formulation o via de administracion en particular. Como se usa en el presente documento, el termino "tratar" incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminuir, reducir, modular, mejorar o eliminar, esos resultados en la mejora de la afeccion, enfermedad, trastorno y similares, o mejorar un sintoma de los mismos.

Como se usa en el presente documento, la expresion "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal farmaceuticamente aceptable (por ejemplo, acido o base) de un compuesto de la presente invencion que, despues

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de su administracion a un sujeto, es capaz de proporcionar un compuesto de la presente invencion o un metabolitos activo o resto del mismo. Como saben los expertos en la materia, las "sales" de los compuestos de la presente invencion se pueden obtener a partir de acidos y bases inorganicos u organicos. Los ejemplos de acidos incluyen, pero no se limitan a, acido clorhldrico, bromhldrico, sulfurico, nltrico, perclorico, fumarico, maleico, fosforico, glicolico, lactico, salicllico, succlnico, tolueno-p-sulfonico, tartarico, acetico, cltrico, metanosulfonico, etanosulfonico, formico, benzoico, malonico, naftaleno-2-sulfonico, bencenosulfonico, y similares. Otros acidos, tales como oxalico, aunque por si mismos no son farmaceuticamente aceptables, se pueden usar en la preparacion de sales utiles como agentes intermedios para obtener los compuestos de la invencion y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.

Los ejemplos de bases incluyen, pero no se limitan a, hidroxidos de metal alcalino (por ejemplo, sodio), hidroxidos de metal alcalinoterreo (por ejemplo, magnesio), amoniaco, y compuestos de formula NW4+, en la que W es alquilo C1-4, y similares.

Los ejemplos de sales incluyen, pero no se limitan a: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, flucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2- naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato, y similares. Otros ejemplos de sales incluyen aniones de los compuestos de la presente invencion formando compuestos con un cation adecuado tal como Na+, NH4+, y NW4+ (en el que W es un grupo alquilo C1-4), y similares.

Para uso terapeutico, se contempla que las sales de los compuestos de la presente invencion son farmaceuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de acidos y bases que no son farmaceuticamente aceptables tambien pueden encontrar un uso, por ejemplo, en la preparacion o purificacion de un compuesto farmaceuticamente aceptable.

A traves de la descripcion, en la que se describe que las composiciones y kits tienen, incluye no comprenden componentes especlficos, o en la que se describe que los procesos y metodos tienen, incluye no comprenden etapas especlficas, se contempla que, adicionalmente, hay composiciones y kits de la presente invencion que consisten esencialmente en, o consisten en, los componentes mencionados, y que hay procesos y metodos de acuerdo con la presente invencion que consisten esencialmente en, o consisten en, las etapas de procesamiento mencionadas.

Como una cuestion general, las composiciones que especifican un porcentaje estan en peso a menos que se indique de otro modo. Ademas, si una variable no va acompanada por una definicion, entonces la definicion previa de la variable controla.

II. SISTEMAS DE ADMINISTRACION TRANSDERMICA

La invencion proporciona sistemas de administracion transdermica para la administracion de uno o mas agentes medicinales. Las caracterlsticas generales de los sistemas de administracion transdermica se describen a continuacion, junto con sistemas de administracion transdermica a modo de ejemplo, especlficos para la administracion de agentes anticonceptivos. Como una cuestion general, los sistemas de administracion transdermica contienen una matriz de pollmero adhesivo que comprende uno o mas agentes medicinales, un pollmero adhesivo, y dos o tres potenciadores de penetracion seleccionados entre el grupo que consiste en acido levullnico, monooleato de glicerilo, lactato de laurilo, miristato de isopropilo, acido lactico, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. La identidad y cantidad de los potenciadores de penetracion mencionados anteriormente se selecciona con el fin de conseguir las propiedades de liberacion deseadas para el agente(s) medicinal a la vez que se minimiza la aparicion de sucesos adversos, tales como irritacion cutanea causada por la matriz de pollmero adhesivo. Una ventaja del uso de los potenciadores de penetracion mencionados anteriormente es que ciertos agentes medicinales (tales como una combination de levonorgestrel y etinil estradiol) se puede disolver en cantidades suficientes en la matriz de pollmero adhesivo para proporcionar un beneficio medico cuando el sistema de administracion transdermica se aplica a la piel del paciente. En particular, el uso de los potenciadores de penetracion mencionados anteriormente permiten la preparacion de un sistema de administracion transdermica para levonorgestrel y etinil estradiol que no requiere el uso de dimetilsulfoxido (DMSO), y, en consecuencia, en ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo de los sistemas de administracion transdermica que se describen en el presente documento no contiene DMSO. Una capa de soporte y/o una capa de revestimiento se pueden fijar a una superficie de la matriz de pollmero adhesivo. Los sistemas de administracion transdermica son utiles para las aplicaciones medicas y kits medicos que se describen en el presente documento.

Caracterlsticas Generales de Los Sistemas de Administracion Transdermica

Una primera configuration proporciona un sistema de administracion transdermica, que comprende una capa de soporte fijada a una matriz de pollmero adhesivo, en el que la matriz de pollmero adhesivo comprende: a. de un

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0,5 % (p/p) a un 10 % (p/p) de un primer potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en acido levullnico y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; b. de un 0,5 % (p/p) a un 10 % (p/p) de un segundo potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en monooleato de glicerilo y lactato de laurilo; en el que la proporcion de porcentaje en peso del primer potenciador de penetracion con respecto al segundo potenciador de penetracion en la matriz de pollmero adhesivo esta en el intervalo de 2:1 a 1:3, c. al menos un 55 % (p/p) de un pollmero adhesivo; d. de un 2 % (p/p) a un 8 % (p/p) de un agente humectante; e. de un 0,6 % (p/p) a un 1,0 % (p/p) de levonorgestrel; y f. de un 0,6 % (p/p) a un 1,0 % (p/p) de etinil estradiol.

La identidad y/o cantidad de componentes en los sistemas de administracion transdermica se puede ajustar para conseguir las propiedades de rendimiento deseadas. Por ejemplo, la identidad y cantidad de los potenciadores de penetracion se puede seleccionar para conseguir las propiedades de liberacion deseadas para el agente(s) medicinal a la vez que se minimiza la aparicion de sucesos adversos, tales como irritacion cutanea causada por la matriz de pollmero adhesivo. A continuacion se describe una descripcion adicional de componentes a modo de ejemplo que se pueden usar en los sistemas de administracion transdermica.

Matriz de Polimero Adhesivo

La matriz de pollmero adhesivo comprende al menos dos potenciadores de penetracion, un pollmero adhesivo, un agente medicinal, y un agente humectante. A continuacion se proporcionan potenciadores de penetracion, pollmeros adhesivos, agentes medicinales y agentes humectantes a modo de ejemplo contemplados para su uso en los sistemas de administracion transdermica.

A. Potenciadores de Penetracion

La matriz de pollmero adhesivo comprende al menos dos potenciadores de penetracion seleccionados entre el grupo que consiste en acido levullnico, monooleato de glicerilo, lactato de laurilo, miristato de isopropilo, acido lactico, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en el que la matriz de pollmero adhesivo comprende: de un 0,5 % (p/p) a un 10 % (p/p) de un primer potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en acido levullnico y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; de un 0,5 % (p/p) a un 10 % (p/p) de un segundo potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en monooleato de glicerilo y lactato de laurilo; en el que la proporcion de porcentaje en peso del primer potenciador de penetracion con respecto al segundo potenciador de penetracion en la matriz de pollmero adhesivo esta en el intervalo de 2:1 a 1:3. La identidad y cantidad de los potenciadores de penetracion se puede ajustar con el fin de conseguir las propiedades de liberacion deseadas para el agente(s) medicinal a la vez que se minimiza la aparicion de sucesos adversos, tales como irritacion cutanea causada por la matriz de pollmero adhesivo.

La matriz de pollmero adhesivo comprende (a) un primer potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en acido levullnico y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) un segundo potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en monooleato de glicerilo y lactato de laurilo. En ciertas realizaciones, el primer potenciador de penetracion es acido levullnico. En ciertas realizaciones, el segundo potenciador de penetracion es monooleato de glicerilo. En otras ciertas realizaciones, el segundo potenciador de penetracion es lactato de laurilo.

En ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende (a) un primer potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en acido lactico y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) un segundo potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en monooleato de glicerilo y lactato de laurilo. En ciertas realizaciones, el primer potenciador de penetracion es acido lactico. En ciertas realizaciones, el segundo potenciador de penetracion es monooleato de glicerilo.

En ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende un tercer potenciador de penetracion, tal como miristato de isopropilo.

La cantidad del primer potenciador de penetracion y el segundo potenciador de penetracion se puede seleccionar con el fin de conseguir las propiedades de liberacion deseadas de un agente medicinal de la matriz de pollmero adhesivo. La matriz de pollmero adhesivo comprende (a) de un 0,5 % (p/p) a un 10 % (p/p) de un primer potenciador de penetracion. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo puede comprender de un 2,5 % (p/p) a un 5 % (p/p) del primer potenciador de penetracion, o de un 3,0 % (p/p) a un 4,0 % (p/p) del primer potenciador de penetracion, tal como cuando el primer potenciador de penetracion es acido levullnico. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo puede comprender de un 3 % (p/p) a un 5 % (p/p) del primer potenciador de penetracion, o de un 3,5 % (p/p) a un 4,0 % (p/p) del primer potenciador de penetracion, tal como cuando el primer potenciador de penetracion es acido levullnico.

La matriz de pollmero adhesivo comprende (a) de un 0,5 % (p/p) a un 10 % (p/p) de un segundo potenciador de penetracion. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo puede comprender de un 2,0 % (p/p) a un

4,0 % (p/p) del segundo potenciador de penetracion, o de un 2,25 % (p/p) a un 3,25 % (p/p) del segundo potenciador de penetracion, tal como cuando el segundo potenciador de penetracion es monooleato de glicerilo. En otras ciertas

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realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo puede comprender de un 6,0 % (p/p) a un 10,0 % (p/p) del segundo potenciador de penetracion, o de un 6,5 % (p/p) a un 8,5 % (p/p) del segundo potenciador de penetracion, tal como cuando el segundo potenciador de penetracion es lactato de laurilo. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo puede comprender de un 2,0 % (p/p) a un 3,0 % (p/p) del segundo potenciador de penetracion, o de un 2,25 % (p/p) a un 2,75 % (p/p) del segundo potenciador de penetracion, tal como cuando el segundo potenciador de penetracion es monooleato de glicerilo. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo puede comprender de un 6,0 % (p/p) a un 9,0 % (p/p) del segundo potenciador de penetracion, o de un 7,0 % (p/p) a un 8,0 % (p/p) del segundo potenciador de penetracion, tal como cuando el segundo potenciador de penetracion es lactato de laurilo. Ademas, en otras realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo puede comprender de un 7,2 % (p/p) a un 7,5 % (p/p) del segundo potenciador de penetracion, tal como cuando el segundo potenciador de penetracion es lactato de laurilo.

La matriz de pollmero adhesivo se puede caracterizar de acuerdo con la proportion de porcentaje en peso de primer potenciador de penetracion con respecto al segundo potenciador de penetracion en la matriz de pollmero adhesivo. En ciertas realizaciones, la proporcion de porcentaje en peso de primer potenciador de penetracion con respecto al segundo potenciador de penetracion en la matriz de pollmero adhesivo esta en el intervalo de 1:1 a 2:1. En otras ciertas realizaciones, la proporcion de porcentaje en peso de primer potenciador de penetracion con respecto al segundo potenciador de penetracion en la matriz de pollmero adhesivo es 1.5:1, tal como cuando el primer potenciador de penetracion es acido levullnico y el segundo potenciador de penetracion es monooleato de glicerilo. En otras ciertas realizaciones, la proporcion de porcentaje en peso de primer potenciador de penetracion con respecto al segundo potenciador de penetracion en la matriz de pollmero adhesivo esta en el intervalo de 1:1 a 1:3, o 1:2, tal como cuando el primer potenciador de penetracion es acido levullnico y el segundo potenciador de penetracion es lactato de laurilo.

En realizaciones en las que la matriz de pollmero adhesivo comprende un tercer potenciador de penetracion, la matriz de pollmero adhesivo puede comprender de un 0,5 % (p/p) a un 15 % (p/p) del tercer potenciador de penetracion, tal como miristato de isopropilo. En otras ciertas realizaciones en las que la matriz de pollmero adhesivo comprende un tercer potenciador de penetracion, la matriz de pollmero adhesivo puede comprender de un 4 % (p/p) a un 10 % (p/p) del tercer potenciador de penetracion, tal como miristato de isopropilo. En otras ciertas realizaciones en las que la matriz de pollmero adhesivo comprende un tercer potenciador de penetracion, la matriz de pollmero adhesivo puede comprender de un 3 % (p/p) a un 8 % (p/p) del tercer potenciador de penetracion, tal como miristato de isopropilo.

B. Pollmeros Adhesivos

Los pollmeros adhesivos contemplados para su uso incluyen, por ejemplo, un copollmero de poliacrilato, un copollmero de poliisobutileno, o un adhesivo de silicona. Otros pollmeros adhesivos contemplados para su uso en la matriz de pollmero adhesivo incluyen, por ejemplo, polietileno, polipropileno, copollmeros de etileno/propileno, copollmeros de etileno/acrilato de etilo, copollmeros de etileno/acetato de vinilo, elastomeros de silicona, polidimetilsiloxanos, goma de neopreno, poliisobutileno, poliacrilatos, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copollmeros de cloruro de vinilo-acetato de vinilo, pollmeros de polimetacrilato reticulado, cloruro de polivinilideno, poli(tereftalato de etileno), goma de butilo, gomas de epiclorohidrina, copollmeros de alcohol de etileno y vinilo, copollmeros de etileno-viniloxietanol, copollmeros de silicona (tales como copollmeros de polisiloxano-policarbonato, copollmeros de oxido de polisiloxanopolietileno, copollmeros de polisiloxano-polimetacrilato, copollmeros de polisiloxano-alquileno (por ejemplo, copollmeros de polisiloxano-etileno /silano), pollmeros de celulosa (tales como metil o etil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, y esteres de celulosa), policarbonatos, politetrafluoroetileno, y combinaciones de los mismos.

De forma deseable, el pollmero adhesivo tiene una temperatura de transition vltrea inferior a la temperatura ambiente. El pollmero adhesivo puede tener un grado de cristalinidad a temperatura ambiente. En tales pollmeros se pueden incorporar unidades o sitios monomericos de reticulation. Por ejemplo, en pollmeros de poliacrilato se pueden incorporar monomeros de reticulacion, que proporcionan sitios para monomeros de reticulacion para pollmeros de poliacrilato que incluyen, por ejemplo, esteres polimetacrllicos de polioles tales como diacrilato de butileno, dimetacrilato, y trimetacrilato de trimetilol propano. Otros monomeros que proporcionan tales sitios incluyen, por ejemplo, acrilato de alilo, metacrilato de alilo, y maleato de dialilo.

En ciertas realizaciones, el pollmero adhesivo comprende el dirradical representado por la siguiente formula:

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en la que x representa el numero de unidades de repeticion suficientes para proporcionar las propiedades deseadas en el polimero adhesivo (tal como cuando x es un numero entero en el intervalo de 10 a 100) y R es II o alquilo C1- C10 (tal como metilo, etilo, butilo, 2-etilhexilo, octilo, y decilo). En ciertas realizaciones, los grupos unidos en la posicion del radical en la formula mencionada anteriormente son atomos de hidrogeno.

En otras ciertas realizaciones, el polimero adhesivo es un copolimero adhesivo de poliacrilato. En ciertas realizaciones, el polimero adhesivo es un copolimero de acrilato-acetato de vinilo. En otras ciertas realizaciones, el polimero adhesivo es un copolimero de poliacrilato que comprende un monomero de acrilato de 2-etilhexilo y aproximadamente un 50-60 % (p/p) de acetato de vinilo como un co-monomero. Un ejemplo de un copolimero adhesivo de poliacrilato adecuado para su uso en la presente invencion incluye, pero no se limita a, los comercializados con la marca comercial de DURO TAK 87-4098 (un copolimero de acrilato-acetato de vinilo) por National Starch and Chemical Co., Bridgewater, N.J.

En ciertas realizaciones, el polimero adhesivo es un copolimero de poliacrilato, tal como un copolimero de poliacrilato que comprende un monomero de acrilato de 2-etilhexilo. En ciertas realizaciones, el polimero adhesivo es un copolimero de poliacrilato que comprende un monomero de acrilato de alquilo C6-C10 y un monomero de acetato de vinilo. Ademas, en otras realizaciones, el polimero adhesivo es un copolimero aleatorio de acrilato de 2- etilhexilo y acetato de vinilo.

El polimero adhesivo se puede caracterizar de acuerdo con su peso molecular medio en peso. En ciertas realizaciones, el polimero adhesivo tiene un peso molecular medio en peso de 10.000 g/mol a 50.000 g/mol, de

50.000 g/mol a 200.000 g/mol, de 200.000 g/mol a 500.000 g/mol, de 500.000 g/mol a 1.000.000 g/mol, o de

50.000 g/mol a 500.000 g/mol. En ciertas realizaciones, el polimero adhesivo tiene un peso molecular medio en peso superior a 50.000 g/mol.

La cantidad de polimero adhesivo en la matriz de polimero adhesivo se puede seleccionar con el fin de conseguir propiedades de rendimiento deseadas para el sistema de administration transdermica, tales como propiedades de liberation en particular de un agente medicinal de la matriz de polimero adhesivo. La matriz de polimero adhesivo comprende al menos un 55 % (p/p) de polimero adhesivo. En otras ciertas realizaciones, la matriz de polimero adhesivo comprende de un 80 % (p/p) a un 92 % (p/p) de polimero adhesivo. Ademas, en otras realizaciones, la matriz de polimero adhesivo comprende de un 86 % (p/p) a un 90 % (p/p) de polimero adhesivo. Ademas, en otras realizaciones, la matriz de polimero adhesivo comprende de un 88 % (p/p) a un 90 % (p/p) de polimero adhesivo.

C. Agentes Medicinales

Los agentes medicinales levonorgestrel y etinil estradiol son agentes anticonceptivos que estan incluidos en la matriz de polimero adhesivo. Otros agentes medicinales a modo de ejemplo que se pueden incluir en la matriz de polimero adhesivo incluyen, por ejemplo, un monoester de etinil estradiol o un diester de etinil estradiol. El monoester puede ser 3-ester o un 17-ester. Los esteres de estradiol a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, estradiol-3,17-diacetato; estradiol-3-acetato; estradiol-17-acetato; estradiol-3,17-divalerato; estradiol-3 valerato; estradiol-17-valerato; ester de 3-pivilato; ester de 17-pivilato; ester de 3,17-dipivilato; ester de 3-propionato; ester de 17-propionato; ester de 3,17- dipropionato; ester de 3-ciclopentil-propionato; ester de 17-ciclopentil-propionato; ester de 3,17-di-ciclopentil- propionato; y los correspondientes esteres de cipionato, esteres de heptanoato, y esteres de benzoato. El agente medicinal tambien puede ser una progestina, tal como norgestrel, norgestimato, desogestrel, gestodeno, noretindrona, noretinodrel, hidrogesterona, dicetato de etinodiol, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de noretindrona, progesterona, acetato de megestrol, o gestogeno.

La cantidad del agente(s) medicinal en la matriz de polimero adhesivo se puede seleccionar de acuerdo con la solubilidad del agente terapeutico, la dosificacion diaria deseada de agente medicinal a administrar, la cantidad total de agente medicinal a administrar al sujeto a la vez que el sistema de administracion transdermica se fija al sujeto (a menudo un periodo de varios dias), y otros factores. La matriz de polimero adhesivo comprende de un 0,6 % (p/p) a un 1,0 % (p/p) de levonorgestrel. En otras ciertas realizaciones la matriz de polimero adhesivo puede comprender de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de levonorgestrel. En otras ciertas realizaciones la matriz de polimero adhesivo puede comprender de un 0,75 % (p/p) a un 0,85 % (p/p) de levonorgestrel. La matriz de polimero adhesivo comprende de un 0,6 % (p/p) a un 1,0 % (p/p) de etinil estradiol. En ciertas realizaciones la matriz de polimero

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adhesivo puede comprender de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol. En ciertas realizaciones la matriz de pollmero adhesivo puede comprender de un 0,8 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.

D. Humectante

Los agentes humectantes contemplados para su uso incluyen, por ejemplo, materiales que comprenden un copollmero de polivinilpirrolidona. Otros agentes humectantes contemplados para su uso en la matriz de pollmero adhesivo incluyen, por ejemplo, polivinilpirrolidona. En otras ciertas realizaciones, el agente humectante comprende un copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo. Ademas, en otras realizaciones, el agente humectante es un copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, teniendo dicho copollmero un peso molecular medio en peso de

30.000 g/mol a 50.000 g/mol. En otras realizaciones mas, el agente humectante es un copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, teniendo dicho copollmero un peso molecular medio en peso de 40.000 g/mol. En ciertas realizaciones, el copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo comprende (i) de un 55 % (p/p) a un 65 % (p/p) de vinilpirrolidona y (ii) de un 35 % (p/p) a un 45 % (p/p) de acetato de vinilo. En ciertas realizaciones, el copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo comprende un 60 % (p/p) de vinilpirrolidona y un 40 % (p/p) de acetato de vinilo. Los agentes humectantes adicionales que se pueden usar incluyen propilenglicol y dipropilenglicol.

La cantidad de agente humectante en la matriz de pollmero adhesivo se puede seleccionar con el fin de conseguir propiedades de rendimiento deseadas para el sistema de administracion transdermica. La matriz de pollmero adhesivo comprende de un 2 % (p/p) a un 8 % (p/p) de agente humectante. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 2,5 % (p/p) a un 3,5 % (p/p) de agente humectante. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 2,5 % (p/p) a un 4 % (p/p) de agente humectante. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 2,75 % (p/p) a un 3,75 % (p/p) de agente humectante. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 2,5 % (p/p) a un 3,5 % (p/p) de agente humectante.

En ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo puede comprender mas de un agente humectante. En ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende dos agentes humectantes, tal como cuando el primer agente humectante es un copollmero de polivinilpirrolidona (por ejemplo, un copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo que comprende (i) de un 55 % (p/p) a un 65 % (p/p) de vinilpirrolidona y (ii) de un 35 % (p/p) a un 45 % (p/p) de acetato de vinilo), y el segundo agente humectante es propilenglicol o dipropilenglicol. En ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo puede comprender de un 2,5 % (p/p) a un 3,5 % (p/p) del primer agente humectante, y de un 2 % (p/p) a un 10 % (p/p) (o de un 2 % (p/p) a un 8 % (p/p)) del segundo agente humectante. Ademas, en otras realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 0,1 % (p/p) a un 10 % (p/p) de propilenglicol o dipropilenglicol.

E. Caracterlsticas Flsicas de la Matriz de Pollmero Adhesivo

La matriz de pollmero adhesivo se puede caracterizar de acuerdo con sus caracterlsticas flsicas, tales como tamano y/o propiedades de liberacion de un agente medicinal. Por consiguiente, en ciertas realizaciones, el sistema de administracion transdermica se caracteriza porque comprende una matriz de pollmero adhesivo que tiene un espesor de 50 pm a 150 pm. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo tiene un espesor de 110 pm a 140 pm. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo tiene un espesor de 100 pm. Ademas, en otras realizaciones, la superficie de la matriz de pollmero adhesivo enfrentada a la capa de soporte tiene un area superficial de 15 cm2. Ademas, en otras realizaciones, la superficie de la matriz de pollmero adhesivo enfrentada a la capa de soporte tiene un area superficial de 10 cm2 a 15 cm2, o de 10 cm2 a 20 cm2.

El sistema de administracion transdermica se puede caracterizar de acuerdo con la tasa a la que un agente medicinal se libera desde el dispositivo de administracion transdermica. Por ejemplo, en realizaciones en las que la matriz de pollmero adhesivo comprende etinil estradiol y levonorgestrel, el sistema de administracion transdermica se puede caracterizar teniendo una matriz de pollmero adhesivo formulada para administracion de etinil estradiol y levonorgestrel en el que el etinil estradiol se administra por via transdermica a una tasa de 5 pg a 25 pg al dla durante un periodo de aproximadamente siete dlas, y el levonorgestrel se administra por via transdermica a una tasa de 25 pg a 35 pg al dla durante un periodo de aproximadamente siete dlas. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo se formula para la administracion de etinil estradiol y levonorgestrel en la que el etinil estradiol se administra por via transdermica a una tasa de 10 pg a 20 pg al dla durante un periodo de aproximadamente siete dlas, y el levonorgestrel se administra por via transdermica a una tasa de 30 pg al dla durante un periodo de aproximadamente siete dlas.

El sistema de administracion transdermica tambien se puede caracterizar de acuerdo con una concentration en suero del sujeto de un agente medicinal liderato desde el sistema de administracion transdermica al sujeto. Por ejemplo, en realizaciones en las que la matriz de pollmero adhesivo comprende levonorgestrel, el sistema de administracion transdermica se puede caracterizar mediante la produccion de una concentracion en suero de levonorgestrel de al menos 1.000 pg/ml en un sujeto humano.

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Capa de soporte

La capa de soporte, cuando esta presente, se fija a la matriz de pollmero adhesivo. La capa de soporte proporciona soporte y proteccibn de la matriz de pollmero adhesivo. De forma deseable, la capa de soporte es flexible de modo que se puede poner en contacto prbximo con una ubicacibn tbpica deseada en un sujeto. De forma deseable, la capa de soporte se fabrica a partir de material que no absorbe el agente(s) medicinal en la matriz de pollmero adhesivo, y la capa de soporte de forma deseable no permite la liberacibn del agente(s) medicinal en la matriz de pollmero adhesivo desde el lado del soporte fijado a la capa de soporte.

El tamano de la capa de soporte puede ser sustancialmente el mismo tamano que la capa que la matriz de pollmero adhesivo, o puede tener un tamano mayor con el fin de extenderse mas alla del lado(s) de la matriz de pollmero adhesivo, tal como extenderse por la parte exterior mas alla del sistema de administracibn transdermica de pollmero adhesivo a la piel de un sujeto.

La capa de soporte puede estar formada por, por ejemplo, tejidos preparados sin tejer, tejidos preparados mediante tejido, pellculas (incluyendo laminas), cuerpos porosos, cuerpos de espuma, papel, materiales compuestos obtenidos por laminacibn de una pellcula en un tejido preparado sin tejer o tejido, o una combinacibn de los mencionados anteriormente. Cuando el sistema de administracibn transdermica se va aplicar a la piel afectb durante varios dlas (por ejemplo, 5, 7, o 9 dlas), puede haber beneficios en el uso de una capa de soporte fabricada a partir de un material laminado microporoso y/o transpirable, de modo que la hidratacibn o maceracibn de la piel se minimiza.

Los tejidos preparados sin tejer a modo de ejemplo que se pueden usar incluyen, por ejemplo, resinas de poliolefina tales como polietileno y polipropileno; resinas de poliester tales como tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno y naftalato de polietileno; raybn; poliamida; poli(ester eter); poliuretano; resinas poliacrllicas; alcohol polivinllico; copollmeros de estireno-isopreno-estireno; copollmeros de estireno-etileno-propileno-estireno; y combinaciones de los mismos. Los tejidos a modo de ejemplo que se pueden usar en la capa de soporte incluyen, por ejemplo, algodbn, raybn, resinas poliacrllicas, resinas de poliester, alcohol polivinllico, y combinaciones de los mismos.

Las pellculas a modo de ejemplo que se pueden usar en la capa de soporte incluyen, por ejemplo, resinas de poliolefina tales como polietileno y polipropileno; resinas poliacrllicas tales como metacrilato de polimetilo y metacrilato de polietilo; resinas de poliester tales como tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno y naftalato de polietileno; alcohol polivinllico; copollmeros de etileno-alcohol vinllico; cloruro de polivinilo; poliestireno; poliuretano; poliacrilonitrilo; fluororesinas; copollmeros de estireno-isopreno-estireno; goma de estireno-butadieno; polibutadieno; copollmeros de etileno-acetato de vinilo; poliamida; polisulfona; y combinaciones de los mismos. El papel a modo de ejemplo que se puede usar en la capa de soporte incluye, y por ejemplo puede incluir, papel impregnado, papel revestido, papel sin madera, papel Kraft, papel japones, papel vidriado, papel sintetico y combinaciones de los mismos.

En ciertas realizaciones, la capa de soporte comprende una pellcula de polietileno de alta densidad y/o baja densidad, polipropileno, poliuretano, cloruro de polivinilo, poliester (tal como poli(ftalato de etileno)), una lamina de metal (por ejemplo, papel de aluminio), o un material laminado de lamina metalica de una pellcula de pollmero.

En otras ciertas realizaciones, la capa de soporte es un material laminado que comprende una pellcula de poliester y una pellcula de copollmeros de acetato de vinilo y etileno.

Capa de revestimiento

El sistema de administracibn transdermica puede comprender opcionalmente una capa de revestimiento. En la tecnica se conocen numerosas capas de revestimiento y son susceptibles de uso en la presente invencibn. La capa de revestimiento contiene adhesivo en una superfine de la capa, siendo aplicada dicha superficie con el adhesivo sobre la matriz de pollmero adhesivo y, si estuviera presente, la capa de soporte, y que se extiende mas alla de la matriz de pollmero adhesivo (y, si estuviera presente, la capa de soporte) para mejorar la adhesibn del sistema de administracibn transdermica a la piel de un paciente.

En una configuracibn, la capa de revestimiento se extiende mas alla del perlmetro de la matriz de pollmero adhesivo (y la capa de soporte, si estuviera presente) en todas las direcciones, tal como en un margen de 0,1 a 2,5 cm, 0,1 a

1,0 cm, 0,3 a 0,7 cm, o 0,5 cm. En una configuracibn diferente, la capa de revestimiento se extiende parcialmente mas alla del llmite de la matriz de pollmero adhesivo (y la capa de soporte, si estuviera presente) en ciertas direcciones formando "lenguetas" de material de revestimiento. La capa de revestimiento se puede fabricar con otros componentes del sistema de administracibn transdermica (en el que se puede fijar a la capa de soporte durante la fabricacibn del sistema de administracibn transdermica). Como alternativa, la capa de revestimiento se puede fabricar por separado, por ejemplo, con su propio revestimiento liberable, en una bolsa separada, de modo que el revestimiento se puede aplicar de acuerdo con el criterio del usuario.

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Lamina protectora

El sistema de administracion transdermica puede comprender opcionalmente una lamina protectora. La lamina protectora, cuando esta presente, se fija temporalmente a la superficie de la matriz de pollmero adhesivo enfrentada a la capa de soporte (o capa de revestimiento). La lamina protectora protege la matriz de pollmero adhesivo antes de la aplicacion de la capa de pollmero adhesivo a la piel de un paciente. De forma especlfica, la lamina protectora se separa de la matriz de pollmero adhesivo justo antes de la aplicacion de la matriz de pollmero adhesivo a la piel de un paciente.

En la tecnica se describen numerosas laminas protectoras y se contempla que son susceptibles de uso en la presente invencion. Las laminas protectoras a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, papel sin madera revestido con polietileno, papel vidriado revestido con poliolefina, una pellcula de tereftalato de polietileno (poliester), una pellcula de polipropileno, o similares con un tratamiento de silicona. De forma deseable, la lamina protectora se fabrica a partir de un material que no absorbe agente(s) medicinal en la lamina protectora.

Sistemas de Administracion Transdermica a Modo de Ejemplo que Contienen Acido Levulinico o una Sal Farmaceuticamente Aceptable Del Mismo

Un aspecto de la invencion proporciona un sistema de administracion transdermica, que comprende una capa de soporte fijada a una matriz de pollmero adhesivo, en el que la matriz de pollmero adhesivo comprende:

a. de un 0,5 % (p/p) a un 10 % (p/p) de un primer potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en acido levulinico y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;

b. de un 0,5 % (p/p) a un 10 % (p/p) de un segundo potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en monooleato de glicerilo y lactato de laurilo; en el que la proporcion de porcentaje en peso del primer potenciador de penetracion con respecto al segundo potenciador de penetracion en la matriz de pollmero adhesivo esta en el intervalo de 2:1 a 1:3,

c. al menos un 55 % (p/p) de un pollmero adhesivo;

d. de un 2 % (p/p) a un 8 % (p/p) de un agente humectante;

e. de un 0,6 % (p/p) a un 1,0 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. de un 0,6 % (p/p) a un 1,0 % (p/p) de etinil estradiol.

En ciertas realizaciones, el primer potenciador de penetracion es acido levulinico. En ciertas realizaciones, el segundo potenciador de penetracion es monooleato de glicerilo. En otras ciertas realizaciones, el segundo potenciador de penetracion es lactato de laurilo.

La cantidad de primer y segundo potenciadores de penetracion se puede seleccionar con el fin de conseguir propiedades de rendimiento deseadas. En ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 3 % (p/p) a un 5 % (p/p) del primer potenciador de penetracion. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 3,5 % (p/p) a un 4,0 % (p/p) del primer potenciador de penetracion, tal como cuando el primer potenciador de penetracion es acido levulinico. En ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 2,0 % (p/p) a un 3,0 % (p/p) del segundo potenciador de penetracion. En ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 2,25 % (p/p) a un 2,75 % (p/p) del segundo potenciador de penetracion, tal como cuando el segundo potenciador de penetracion es monooleato de glicerilo. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo puede comprender de un 6,0 % (p/p) a un 9,0 % (p/p) del segundo potenciador de penetracion, o de un 7,0 % (p/p) a un 8,0 % (p/p) del segundo potenciador de penetracion, tal como cuando el segundo potenciador de penetracion es lactato de laurilo. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 2,5 % (p/p) a un 5 % (p/p) del primer potenciador de penetracion. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 3,0 % (p/p) a un 4,0 % (p/p) del primer potenciador de penetracion, tal como cuando el primer potenciador de penetracion es acido levulinico. En ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 2,0 % (p/p) a un 4,0 % (p/p) del segundo potenciador de penetracion. En ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 2,25 % (p/p) a un 3,25 % (p/p) del segundo potenciador de penetracion, tal como cuando el segundo potenciador de penetracion es monooleato de glicerilo. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo puede comprender de un

6,0 % (p/p) a un 10,0 % (p/p) del segundo potenciador de penetracion, de un 6,5 % (p/p) a un 8,5 % (p/p) del segundo potenciador de penetracion, o de un 7,2 % (p/p) a un 7,5 % (p/p) del segundo potenciador de penetracion, tal como cuando el segundo potenciador de penetracion es lactato de laurilo.

En ciertas realizaciones, la proporcion de porcentaje en peso de primer potenciador de penetracion con respecto al segundo potenciador de penetracion en la matriz de pollmero adhesivo esta en el intervalo de 1:1 a 2:1. En otras ciertas realizaciones, la proporcion de porcentaje en peso de primer potenciador de penetracion con respecto al segundo potenciador de penetracion en la matriz de pollmero adhesivo es 1,5:1, tal como cuando el primer potenciador de penetracion es acido levulinico y el segundo potenciador de penetracion es monooleato de glicerilo. En otras ciertas realizaciones, la proporcion de porcentaje en peso de primer potenciador de penetracion con respecto al segundo potenciador de penetracion en la matriz de pollmero adhesivo esta en el intervalo de 1:1 a 1:3, o 1:2, tal como cuando el primer potenciador de penetracion es acido levulinico y el segundo potenciador de

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penetracion es lactato de laurilo.

En ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende adicionalmente de un 0,5 % (p/p) a un 15 % (p/p) de miristato de isopropilo. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende adicionalmente de un 3 % (p/p) a un 8 % (p/p) de miristato de isopropilo. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende adicionalmente de un 4 % (p/p) a un l0 % (p/p) de miristato de isopropilo.

El pollmero adhesivo puede ser copollmero de poliacrilato, un copollmero de poliisobutileno, o un adhesivo de silicona. En ciertas realizaciones, el pollmero adhesivo es un copollmero de poliacrilato. En ciertas realizaciones, el pollmero adhesivo es un copollmero de acrilato-acetato de vinilo. En otras ciertas realizaciones, el pollmero adhesivo es un copollmero de poliacrilato que comprende un monomero de acrilato de 2-etilhexilo. En ciertas realizaciones, el pollmero adhesivo es un copollmero de poliacrilato que comprende un monomero de acrilato de alquilo C6-C10 y un monomero de acetato de vinilo. En ciertas realizaciones, el pollmero adhesivo es un copollmero aleatorio de acrilato de 2-etilhexilo y acetato de vinilo.

La cantidad de pollmero adhesivo en la matriz de pollmero adhesivo se puede ajustar para conseguir las caracterlsticas de rendimiento deseadas. La matriz de pollmero adhesivo comprende al menos un 55 % (p/p) de pollmero adhesivo. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 80 % (p/p) a un 92 % (p/p) de pollmero adhesivo. Ademas, en otras realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 86 % (p/p) a un 90 % (p/p) de pollmero adhesivo. Ademas, en otras realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 88 % (p/p) a un 90 % (p/p) de pollmero adhesivo.

En ciertas realizaciones, el agente humectante comprende un copollmero de polivinilpirrolidona. En ciertas realizaciones, el agente humectante comprende un copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo. En ciertas realizaciones, el agente humectante es un copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, teniendo dicho copollmero un peso molecular medio en peso de 30.000 g/mol a 50.000 g/mol. En ciertas realizaciones, el agente humectante es un copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, teniendo dicho copollmero un peso molecular medio en peso de 40.000 g/mol. En ciertas realizaciones, el copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo comprende (i) de un 55 % (p/p) a un 65 % (p/p) de vinilpirrolidona y (ii) de un 35 % (p/p) a un 45 % (p/p) de acetato de vinilo. En ciertas realizaciones, el copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo comprende un 60 % (p/p) de vinilpirrolidona y un 40 % (p/p) de acetato de vinilo. En otras ciertas realizaciones, el copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo comprende un 60 % (p/p) de vinilpirrolidona, un 40 % (p/p) de acetato de vinilo, y tiene un peso molecular medio en peso de 30.000 g/mol a 50.000 g/mol.

La cantidad de agente humectante se puede ajustar para conseguir las caracterlsticas de rendimiento deseadas. En ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 2 % (p/p) a un 8 % (p/p) de agente humectante. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 2,5 % (p/p) a un 3,5 % (p/p) de agente humectante. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 2,5 % (p/p) a un 3,75 % (p/p) de agente humectante.

La cantidad de levonorgestrel y etinil estradiol se puede ajustar para conseguir las caracterlsticas de rendimiento deseadas. La matriz de pollmero adhesivo comprende de un 0,6 % (p/p) a un 1,0 % (p/p) de levonorgestrel. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de levonorgestrel, o un 0,80 % (p/p) de levonorgestrel. En ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 0,6 % (p/p) a un 1,0 % (p/p) de etinil estradiol. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol, o aproximadamente un 0,84 % (p/p) de etinil estradiol.

Otro aspecto de la invencion proporciona un sistema de administracion transdermica, que comprende una capa de soporte fijada a una matriz de pollmero adhesivo, en el que la matriz de pollmero adhesivo comprende:

a. de un 3,5 % (p/p) a un 4 % (p/p) de un primer potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en acido levullnico y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;

b. de un 2,2 % (p/p) a un 2,8 % (p/p) de un segundo potenciador de penetracion que es monooleato de glicerilo;

c. de un 86 % (p/p) a un 90 % (p/p) de un pollmero adhesivo que es un copollmero de acrilato-acetato de vinilo;

d. de un 2 % (p/p) a un 4 % (p/p) de un agente humectante que es un copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo;

e. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.

En ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende adicionalmente de un 3 % (p/p) a un 8 % (p/p) de miristato de isopropilo.

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a. de un 3,0 % (p/p) a un 4 % (p/p) de un primer potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en acido levullnico y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;

b. de un 2,25 % (p/p) a un 3,25 % (p/p) de un segundo potenciador de penetracion que es monooleato de glicerilo;

e. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.

En ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende adicionalmente de un 4 % (p/p) a un 10 % (p/p) de miristato de isopropilo.

Otro aspecto de la invention proporciona un sistema de administration transdermica, que comprende una capa de soporte fijada a una matriz de pollmero adhesivo, en el que la matriz de pollmero adhesivo comprende:

c. de un 86 % (p/p) a un 90 % (p/p) de un pollmero adhesivo que es un copollmero aleatorio de acrilato de 2- etilhexilo y acetato de vinilo;

e. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.

En ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende adicionalmente de un 3 % (p/p) to 8 % (p/p) de miristato de isopropilo.

e. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.

a. de un 3,5 % (p/p) a un 4 % (p/p) de acido levullnico;

b. de un 2,2 % (p/p) a un 2,8 % (p/p) de monooleato de glicerilo;

e. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.

a. de un 3,0 % (p/p) a un 4 % (p/p) de acido levullnico;

b. de un 2,25 % (p/p) a un 3,25 % (p/p) de monooleato de glicerilo;

e. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de levonorgestrel; y

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f. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.

a. de un 3,5 % (p/p) a un 4 % (p/p) de acido levullnico;

b. de un 2,2 % (p/p) a un 2,8 % (p/p) de monooleato de glicerilo;

e. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.

a. de un 3,0 % (p/p) a un 4 % (p/p) de acido levullnico;

b. de un 2,25 % (p/p) a un 3,25 % (p/p) de monooleato de glicerilo;

e. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.

a. de un 3,5 % (p/p) a un 3,7 % (p/p) de acido levullnico;

b. de un 2,2 % (p/p) to 2.4 % (p/p) de monooleato de glicerilo;

e. de un 0,8 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. de un 0,8 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.

a. aproximadamente un 3,75 % (p/p) de acido levullnico;

b. aproximadamente un 2,5 % (p/p) de monooleato de glicerilo;

c. aproximadamente un 89 % (p/p) de un pollmero adhesivo que es un copollmero aleatorio de acrilato de 2- etilhexilo y acetato de vinilo;

d. aproximadamente un 3,1 % (p/p) de un agente humectante que es un copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo;

e. aproximadamente un 0,80 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. aproximadamente un 0,84 % (p/p) de etinil estradiol.

a. aproximadamente un 3,6 % (p/p) de acido levullnico;

b. aproximadamente un 2,3 % (p/p) de monooleato de glicerilo;

c. de un 84 % (p/p) a un 92 % (p/p) de un pollmero adhesivo que es un copollmero aleatorio de acrilato de 2- etilhexilo y acetato de vinilo;

d. de un 2 % (p/p) a un 4 % (p/p) de un copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo;

e. aproximadamente un 0,8 % de levonorgestrel; y

f. aproximadamente un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.

a. aproximadamente un 3,6 % (p/p) de acido levullnico;

b. aproximadamente un 2,3 % (p/p) de monooleato de glicerilo;

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e. aproximadamente un 0,8 % de levonorgestrel; y

f. aproximadamente un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.

a. aproximadamente un 3,6 % (p/p) de acido levullnico;

b. aproximadamente un 2,3 % (p/p) de monooleato de glicerilo;

d. aproximadamente un 3 % (p/p) de un copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo;

e. aproximadamente un 0,8 % de levonorgestrel; y

f. aproximadamente un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.

a. de un 3,5 % (p/p) a un 4 % (p/p) de acido levulinico;

b. de un 6 % (p/p) a un 9 % (p/p) de lactato de laurilo;

c. de un 80 % (p/p) a un 88 % (p/p) de un pollmero adhesivo que es un copollmero de acrilato-acetato de vinilo;

e. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.

a. de un 3,0 % (p/p) a un 4 % (p/p) de acido levulinico;

b. de un 6 % (p/p) a un 10 % (p/p) de lactato de laurilo;

e. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.

a. de un 3,5 % (p/p) a un 4 % (p/p) de acido levulinico;

b. de un 6 % (p/p) a un 9 % (p/p) de lactato de laurilo;

c. de un 80 % (p/p) a un 88 % (p/p) de un polimero adhesivo que es un copollmero aleatorio de acrilato de 2- etilhexilo y acetato de vinilo;

e. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.

Otro aspecto de la invencion proporciona un sistema de administracion transdermica, que comprende una capa de soporte fijada a una matriz de polimero adhesivo, en el que la matriz de pollmero adhesivo comprende:

a. de un 3,0 % (p/p) a un 4 % (p/p) de acido levulinico;

b. de un 6 % (p/p) a un 10 % (p/p) de lactato de laurilo;

c. de un 80 % (p/p) a un 88 % (p/p) de un pollmero adhesivo que es un copollmero aleatorio de acrilato de 2- etilhexilo y acetato de vinilo;

e. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.

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a. aproximadamente un 3,75 % (p/p) de acido levullnico;

b. aproximadamente un 7,5 % (p/p) de lactato de laurilo;

c. aproximadamente un 84 % (p/p) de un pollmero adhesivo que es un copollmero aleatorio de acrilato de 2- etilhexilo y acetato de vinilo;

e. aproximadamente un 0,80 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. aproximadamente un 0,84 % (p/p) de etinil estradiol.

a. de un 3,2 % (p/p) a un 3,7 % (p/p) de acido levullnico;

b. de un 6 % (p/p) a un 9 % (p/p) de lactato de laurilo;

e. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.

a. de un 3,4 % (p/p) a un 3,6 % (p/p) de acido levullnico;

b. de un 7 % (p/p) a un 8 % (p/p) de lactato de laurilo;

e. de un 0,7 % (p/p) a un 0.8 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. de un 0,8 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.

a. aproximadamente un 3,5 % (p/p) de acido levullnico;

b. aproximadamente un 7 % (p/p) de lactato de laurilo;

e. aproximadamente un 0,8 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. aproximadamente un 0,8 % (p/p) de etinil estradiol.

a. aproximadamente un 3,5 % (p/p) de acido levullnico;

b. aproximadamente un 7 % (p/p) de lactato de laurilo;

c. aproximadamente un 84 % (p/p) de un pollmero adhesivo que es un copollmero de acrilato-acetato de vinilo;

d. aproximadamente un 3 % (p/p) de un agente humectante que es un copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo;

e. aproximadamente un 0,8 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. aproximadamente un 0,8 % (p/p) de etinil estradiol.

Como se describe en las caracteristicas generales de los sistemas de administracion transdermica, el sistema de administracion transdermica se puede caracterizar de acuerdo con la tasa a la que un agente medicinal se libera del sistema. Por consiguiente, en ciertas realizaciones, el sistema de administracion transdermica se formula para la administracion de etinil estradiol y levonorgestrel, en el que el etinil estradiol se administra por via transdermica a una tasa de 5 pg a 25 pg al dia durante un periodo de aproximadamente siete dias, y el levonorgestrel se administra por via transdermica a una tasa de 25 pg a 35 pg al dia durante un periodo de aproximadamente siete dias. En otras ciertas realizaciones, el sistema de administracion transdermica se formula para la administracion de etinil estradiol y levonorgestrel, en el que el etinil estradiol se administra por via transdermica a una tasa de 10 pg a 20 pg al dia durante un periodo de aproximadamente siete dias, y el levonorgestrel se administra por via transdermica a una tasa de aproximadamente 30 pg al dia durante un periodo de aproximadamente siete dias. Ademas, en otras realizaciones, el sistema de administracion transdermica se caracteriza por la administracion por via transdermica de levonorgestrel en una cantidad suficiente para producir una concentracion en suero de al menos 1.000 pg/ml en un ser humano.

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En ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo tiene un espesor de 50 pm a 150 pm. En otras ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo tiene un espesor de 110 pm a 140 pm. En ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo tiene un espesor de aproximadamente 100 pm. En ciertas realizaciones, la superficie de la matriz de pollmero adhesivo enfrentada a la capa de soporte tienen un area superficial de aproximadamente 15 cm2.

Como se describe en las caracterlsticas generales de los sistemas de administracion transdermica, los sistemas de administracion transdermica pueden comprender opcionalmente una capa de revestimiento y/o una lamina protectora. Por consiguiente, en ciertas realizaciones, el sistema de administracion transdermica comprende adicionalmente una capa de revestimiento fijada a la superficie de la capa de soporte enfrentada a la matriz de pollmero adhesivo, en el que el capa de revestimiento esta revestida con un adhesivo y se extiende mas alla del perlmetro de parte o toda la capa de soporte y matriz de pollmero adhesivo. En ciertas realizaciones, el sistema de administracion transdermica comprende adicionalmente una lamina protectora fijada a la superficie de la matriz de pollmero adhesivo enfrentada a la capa de soporte. En ciertas realizaciones, la lamina protectora es una pellcula de poliester revestida con fluoropollmero.

La capa de soporte puede ser una de las capas de soporte que se describen las caracterlsticas generales de los sistemas de administracion transdermica. En ciertas realizaciones, la capa de soporte es un laminado que comprende una pellcula de poliester y una pellcula de copollmero de acetato de etileno y vinilo.

Otro aspecto de la invencion proporciona un sistema de administracion transdermica, que comprende una capa de revestimiento fijada a una matriz de pollmero adhesivo, en el que la matriz de pollmero adhesivo comprende:

a. de un 0,5 % (p/p) a un 10 % (p/p) de un primer potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en acido levullnico y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;

b. de un 0,5 % (p/p) a un 10 % (p/p) de un segundo potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en monooleato de glicerilo y lactato de laurilo; en el que la proportion de porcentaje en peso del primer potenciador de penetracion con respecto al segundo potenciador de penetracion en la matriz de pollmero adhesivo esta en el intervalo de 2:1 a 1:3,

c. al menos un 55 % (p/p) de un pollmero adhesivo;

d. de un 2 % (p/p) a un 8 % (p/p) de un agente humectante;

e. de un 0,6 % (p/p) a un 1,0 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. de un 0,6 % (p/p) a un 1,0 % (p/p) de etinil estradiol.

La description mencionada anteriormente describe multiples realizaciones que se refieren a sistemas de administracion transdermica. La solicitud de patente contempla de forma especlfica todas las combinaciones de las realizaciones. Por ejemplo, la invencion contempla un sistema de administracion transdermica que comprende una capa de superposition fijada a una matriz de pollmero adhesivo (como se menciona en el parrafo precedente) en la que el pollmero adhesivo es un copollmero de acrilato-acetato de vinilo.

Sistemas de Administracion Transdermica A Modo De Ejemplo Que Contienen Acido Lactico o una Sal Farmaceuticamente Aceptable Del Mismo

a. de un 0,5 % (p/p) a un 10 % (p/p) de un primer potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en acido lactico y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;

c. al menos un 55 % (p/p) de un pollmero adhesivo;

d. de un 2 % (p/p) a un 8 % (p/p) de un agente humectante;

e. de un 0,6 % (p/p) a un 1,0 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. de un 0,6 % (p/p) a un 1,0 % (p/p) de etinil estradiol.

En ciertas realizaciones, la matriz de pollmero adhesivo comprende adicionalmente de un 0,5 % (p/p) a un 15 % (p/p) de miristato de isopropilo.

a. de un 0,5 % (p/p) a un 10 % (p/p) de un primer potenciador de penetracion que es acido lactico;

b. de un 0,5 % (p/p) a un 10 % (p/p) de un segundo potenciador de penetracion que es acido levullnico; en el que

la proporcion de porcentaje en peso del primer potenciador de penetracion con respecto al segundo potenciador

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de penetracion en la matriz de pollmero adhesivo esta en el intervalo de 2:1 a 1:3,

c. al menos un 55 % (p/p) de un pollmero adhesivo;

d. de un 2 % (p/p) a un 8 % (p/p) de un agente humectante;

e. de un 0,6 % (p/p) a un 1,0 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. de un 0,6 % (p/p) a un 1,0 % (p/p) de etinil estradiol.

La descripcion mencionada anteriormente describe multiples realizaciones que se refieren a sistemas de administracion transdermica, tales como la cantidad e identidad y del primer potenciador de penetracion, segundo potenciador de penetracion, pollmero adhesivo, agente humectante, cantidad de levonorgestrel, y cantidad de etinil estradiol. Estas realizaciones reiteran en el presente documento para los sistemas de administracion transdermica a modo de ejemplo que contienen acido lactico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La solicitud de patente contempla de forma especlfica todas las combinaciones de las realizaciones.

III. APLICACIONES TERAPEUTICAS

Un aspecto de la invencion proporciona un metodo para la administracion por via transdermica de un agente medicinal a un sujeto. El metodo comprende la aplicacion de un sistema de administracion transdermica que se describe en el presente documento que contiene un agente medicinal a la piel del sujeto.

Otro aspecto de la invencion proporciona un metodo para la administracion por via transdermica de levonorgestrel y etinil estradiol a un sujeto. El metodo comprende la aplicacion de un sistema de administracion transdermica que se describe en el presente documento que contiene levonorgestrel y etinil estradiol a la piel del sujeto.

Otro aspecto de la invencion proporciona un metodo para controlar la fertilidad en un sujeto hembra. El metodo comprende la aplicacion de un sistema de administracion transdermica que se describe en el presente documento que contiene levonorgestrel y etinil estradiol a la piel del sujeto hembra. En ciertas realizaciones, el sistema de administracion transdermica se reemplaza una vez cada semana durante al menos tres semanas sucesivas.

IV. KITS PARA USO EN APLICACIONES MEDICAS

Otro aspecto de la invencion proporciona un kit. El kit comprende: (i) un sistema de administracion transdermica que se describe en el presente documento, e (ii) instrucciones para su uso, tal como en el control de la fertilidad en un sujeto hembra.

La descripcion mencionada anteriormente describe multiples aspectos y realizaciones de la invencion, incluyendo sistemas de administracion transdermica, metodos de uso de los sistemas de administracion transdermica, y kits. La solicitud de patente contempla de forma especlfica todas las combinaciones T y permutaciones de los aspectos de las realizaciones

Ejemplos

La invencion que se vive generalmente a continuacion, se entendera mas facilmente por referencia a los ejemplos que siguen a continuacion.

EJEMPLO 1 - PREPARACION DE SISTEMAS DE ADMINISTRACION TRANSDERMICA QUE CONTIENEN LOS POTENCIADORES DE PENETRACION ACIDO LEVULINICO, MONOOLEATO DE GLICERILO, Y/O MIRISTATO DE ISOPROPILO

Los sistemas de administracion transdermica para la administracion de levonorgestrel y etinil estradiol se prepararon y se sometieron a ensayo como se describe a continuacion. La matriz de pollmero adhesivo contenla acido levullnico, monooleato de glicerilo, y/o miristato de isopropilo.

Procedimiento Experimental

Parte I: Preparation de Sistemas de Administracion Transdermica

Levonorgestrel y etinil estradiol se anadieron a una mezcla de etanol y PVP/VA S-630 (un copollmero termoplastico, soluble en agua de vinilpirrolidona y acetato de vinilo en la que el copollmero contiene aproximadamente un 60 % de vinil pirrolidona y un 40 % de acetato de vinilo). La combinacion resultante se mezclo hasta que los componentes se disolvieron totalmente. A continuacion, el potenciador o potenciadores de penetracion (acido levullnico, monooleato de glicerilo, y/o miristato de isopropilo) se anadieron a la mezcla y la mezcla resultante se mezclo. A continuacion, el pollmero adhesivo comercializado por Henkel Corporation con el nombre comercial Duro-Tak 87-4098 (un copollmero de acrilato-acetato de vinilo) se anadio a la mezcla para formar una mezcla previa de matriz de pollmero

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adhesivo. El porcentaje de peso de los componentes en la mezcla previa de matriz de pollmero adhesivo (es decir, antes de la etapa de fundido que se describe a continuacion) para cada una de las Formulaciones A a I se proporciona en la Tabla 1 que sigue a continuacion.

TABLA 1 - MEZCLA PREVIA DE MATRIZ DE POLiMERO ADHESIVO PARA LAS FORMULACIONES A-I

Ingrediente: Formulacion (ingrediente en % en p/p)

A: B C D E F G H I

Acido levulinico: 0 0 0 0 1,5 3 3 3 3

Miristato de Isopropilo: 0 3,5 0 3,5 1,75 0 3,5 0 3,5

Monooleato de glicerilo: 0 0 3 3 1,5 0 0 3 3

Etanol: 8 8 8 8 8 8 8 8 8

PVP/VA S-630: 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25

Levonorgestrel: 0,32 0,32 0,32 0,32 0,32 0,32 0,32 0,32 0,32

Etinil estradiol: 0,28 0,28 0,28 0,28 0,28 0,28 0,28 0,28 0,28

Duro TAK 87-4098: 90,15 86,65 87,15 83,65 85,4 87,15 83,65 84,15 80,65

La mezcla previa de matriz de pollmero adhesivo se fundio hasta un espesor de 400 pm en una lamina protectora (una lamina de poliester siliconada comercializada con el nombre comercial Scotchpak 1022). La mezcla previa se seco durante 12 minutos a 40 °C en un horno de secado para producir una matriz de pollmero adhesivo que tenia un espesor de aproximadamente 100 pm. El porcentaje de peso de los componentes en la matriz de pollmero adhesivo para cada una de las Formulaciones A a I se proporciona en la Tabla 2 que sigue a continuacion. La matriz de polimero adhesivo se lamino con una capa de soporte (una pelicula de poli(tereftalato de etileno) comercializada con el nombre comercial Scotchpak 9732).

TABLA 2 - MATRIZ DE POLIMERO ADHESIVO PARA LAS FORMULACIONES A-I

Ingrediente: Formulacion (ingrediente en % en p/p)

A: B C D E F G H I

Acido levulinico: 0,00 0,00 0,00 0,00 3,57 7,14 6,87 6,97 6,86

Miristato de Isopropilo: 0,00 8,95 0,00 10,52 5,23 0,00 8,48 0,00 7,60

Monooleato de glicerilo: 0,00 0,00 8,38 8,55 3,57 0,00 0,00 7,11 7,27

PVP/VA S-630*: 3,125 3,125 3,125 3,125 3,125 3,125 3,125 3,125 3,125

Etinil estradiol: 0,63 0,73 0,66 0,64 0,64 0,62 0,63 0,64 0,62

Levonorgestrel: 0,72 0,78 0,69 0,74 0,71 0,70 0,69 0,72 0,68

Duro TAK 87-4098*: 95,52 86,41 87,15 76,43 83,16 88,42 80,21 81,44 73,83

* Porcentaje en p/p calculado basandose en el peso total de la matriz de polimero adhesivo, cantidad de otros ingredientes en la matriz de polimero adhesivo, y cantidad de PVP/VA S-630 y que Duro TAK 87-4098 en la mezcla previa de matriz de polimero adhesivo usada para preparar la matriz de polimero adhesivo._________

Parte II: Ensayo de Sistemas de Administration Transdermica en Ensayos de Flujo Transdermico

Para someter a ensayo el flujo transdermico de levonorgestrel y etinil estradiol a traves de la barrera cutanea, se usaron celdas de difusion de Franz tradicionales. Como sustrato se uso epidermis de piel de cadaver humano a traves de todos los experimentos de flujo para imitar las condiciones in vivo.

Antes de comenzar el experimento de difusion, la epidermis de cadaver humano se separo del tejido dermico subyacente haciendo flotar la muestra de piel en agua a 60 °C durante 2 minutos, seguido de repicado suave de la epidermis del tejido dermico con una espatula. El tejido epidermico resultante se corta a continuacion en cuadrados con un tamano aproximado de 2 cm x 2 cm. A continuacion, se prepararon muestras de parches cortando con troquel los parches con un punzon de 5/8" y prensa de mandril. La lamina protectora de la muestra perforada se retiro a continuacion y la muestra del parche se puso en la parte superior de la epidermis con la capa adhesiva de farmaco en contacto con el estrato corneo. Se aplico una presion suave en la muestra del parche para conseguir un buen contacto entre la capa adhesiva y el estrato corneo.

Las celdas de difusion de Franz se ensamblaron colocando las muestras de parche de epidermis entre las camaras

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de receptor y donante de la celda de difusion y uniendo las camaras con abrazaderas junto con una abrazadera de constriccion. La camara de receptor se lleno con solucion salina taponada con fosfato a pH 7,4 con un 0,2 % (p/p) de NaN3 anadido como un conservante y un 2 % (p/p) de beta-hidroxipropilciclodextrina anadido para asegurar las condiciones de sedimentation del fluido receptor durante el experimento. Ademas, se anadio una barra de agitation a cada camara de receptor. Se tuvo cuidado para asegurar la retirada de cualquier burbuja de aire por debajo de la piel antes de comenzar el estudio de flujo. A continuation, las celulas de difusion ensambladas se colocaron en un calentador de bano seco con agitacion. Las camaras de los receptores se agitaron continuamente durante todo el experimento y la temperatura se mantuvo 32 °C. Se tomaron muestras a intervalos regulares durante un periodo de siete dlas con solucion de receptor recien preparada para sustituir la allcuota de muestra retirada. Se analizaron allcuotas de muestra mediante cromatografla llquida de alto rendimiento (HPLC) con un metodo de gradiente usando agua (con un 0,01 % (p/p) de acido formico) y acetonitrilo (con un 0,006 % (p/p) de acido formico) como fases moviles, una columna Eclipse Plus C8, y detection ultravioleta (UV) a 220 nm. Los valores de flujo se calcularon a partir de las pendientes de las cantidades acumulativas del farmaco en el compartimiento receptor frente al tiempo.

Resultados

El flujo transdermico de levonorgestrel para cada una de las Formulaciones A a I se proporciona en la Tabla 3 que sigue a continuacion. Los datos en la Tabla 3 muestran que cada uno de acido levullnico, monooleato de glicerilo, y/o miristato de isopropilo aumentan el flujo de levonorgestrel con respecto a la Formulation A de control (que no contiene acido levullnico, monooleato de glicerilo, o miristato de isopropilo). La Formulacion I que contiene acido levullnico, monooleato de glicerilo, y miristato de isopropilo produjo el flujo mas elevado de levonorgestrel de las Formulaciones A-I. La Proportion de Potenciacion (ER) proporcionada en la Tabla 3 es una medida de la aumento del flujo de levonorgestrel de cada formulacion con respecto a la Formulacion A de control. El monooleato de glicerilo provoco un mayor aumento en el flujo de levonorgestrel que el acido levullnico. El acido levullnico produjo un mayor aumento en el flujo de levonorgestrel que el miristato de isopropilo.

TABLA 3 - FLUJO DE LEVONORGESTREL A PARTIR DE LAS FORMULACIONES A-I

Tiempo (hr): Formulacion (flujo de levonorgestrel en pg/cm2)

A: B C D E F G H I

0: 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

28: 0,87 ± 0,06 1,04 ± 0,12 1,66 ± 0,25 2,00 ± 0,08 2,26 ± 0,17 2,02 ± 0,23 2,48 ± 0,13 4,30 ± 0,29 5,20 ± 0,18

62: 1,88 ± 0,10 2,44 ± 0,26 4,38 ± 0,73 5,42 ± 0,16 5,30 ± 0,30 4,67 ± 0,16 5,74 ± 0,18 10,41 ± 0,50 11,84 ± 0,35

110: 3,24 ± 0,13 4,37 ± 0,39 8,91 ± 1,52 10,61 ± 0,28 9,16 ± 0,53 7,85 ± 0,32 9,51 ± 0,25 18,26 ± 0,67 21,15 ± 0,36

134: 3,85 ± 0,17 5,37 ± 0,46 11,19 ± 1,93 13,29 ± 0,30 10,81 ± 0,65 9,23 ± 0,43 11,09 ± 0,36 21,88 ± 0,83 24,96 ± 0,68

164: 4,62 ± 0,20 6,53 ± 0,52 14,53 ± 2,45 16,67 ± 0,37 13,44 ± 0,81 11,04 ± 0,54 13,15 ± 0,41 26,61 ± 0,91 30,04 ± 0,70

ER a 164 hr: 1,00 1,41 3,15 3,61 2,91 2,39 2,84 5,76 6,50

El flujo transdermico de etinil estradiol para cada una de las Formulaciones A a I se proporciona en la Tabla 4 que sigue a continuacion. Los datos en la Tabla 4 muestran que cada uno de acido levullnico, monooleato de glicerilo, y/o miristato de isopropilo aumentan el flujo de etinil estradiol con respecto a la Formulacion A de control (que no contiene acido levullnico, monooleato de glicerilo, o miristato de isopropilo). La Formulacion I que contiene acido levullnico, monooleato de glicerilo, y miristato de isopropilo produjo el flujo mas elevado de etinil estradiol de las Formulaciones A-I. La Proporcion de Potenciacion (ER) proporcionada en la Tabla 4 es una medida de la aumento del flujo de etinil estradiol de cada formulacion con respecto a la Formulacion A de control.

TABLA 4 - FLUJO DE ETINIL ESTRADIOL A PARTIR DE LAS FORMULACIONES A-I

Tiempo (hr): Formulacion (flujo de etinil estradiol en pg/cm2)

A: B C D E F G H I

0: 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

28: 0,27 ± 0,06 0,47 ± 0,17 0,62 ± 0,12 0,96 ± 0,06 0,86 ± 0,07 0,76 ± 0,07 1,01 ± 0,05 1,62 ± 0,11 2,22 ± 0,06

Tiempo (hr): Formulacion (flujo de etinil estradiol en pg/cm2)

A: B C D E F G H I

62: 0,63 ± 0,04 1,21 ± 0,33 2,19 ± 0,59 2,65 ± 0,15 2,15 ± 0,15 1,71 ± 0,13 2,26 ± 0,07 4,04 ± 0,22 5,50 ± 0,30

110: 1,17 ± 0,06 2,14 ± 0,51 5,14 ± 1,57 5,25 ± 0,26 3,86 ± 0,26 3,04 ± 0,30 3,85 ± 0,14 7,57 ± 0,37 10,92 ± 0,77

134: 1,44 ± 0,07 2,68 ± 0,58 6,45 ± 1,82 6,70 ± 0,30 4,76 ± 0,36 3,66 ± 0,39 4,61 ± 0,18 9,45 ± 0,47 13,24 ± 1,43

164: 1,68 ± 0,07 3,24 ± 0,64 8,77 ± 2,71 8,36 ± 0,37 5,96 ± 0,44 4,39 ± 0,48 5,40 ± 0,22 11,71 ± 0,55 16,33 ± 1,72

ER a 164 hr: 1,00 1,92 5,21 4,97 3,54 2,61 3,21 6,97 9,71

EJEMPLO 2 - PREPARACION DE SISTEMAS DE ADMINISTRACION TRANSDERMICA QUE CONTIENEN LOS POTENCIADORES DE PENETRACION ACIDO LEVULINICO Y/O MONOOLEATO DE GLICERILO

5 Los sistemas de administracion transdermica para la administracion de levonorgestrel y etinil estradiol se prepararon y se sometieron al ensayo como se ha descrito en el Ejemplo 1, excepto porque la matriz de pollmero adhesivo contenla acido levullnico y/o monooleato de glicerilo.

El porcentaje de peso de los componentes en la mezcla previa de matriz de pollmero adhesivo (es decir, antes del 10 fundido) para cada una de las Formulaciones C y J a O se proporciona en la Tabla 5 que sigue a continuacion.

TABLA 5 - MEZCLAS PREVIAS DE MATRIZ DE POLIMERO ADHESIVO PARA LAS FORMULACIONES C Y J-O

Ingrediente: Formulacion (ingrediente en % en p/p)

C: J K L M N O

Acido levullnico: 0 1 1,5 2 0 1,5 2

Monooleato de glicerilo: 3 1 1,5 2 3 3 3

Etanol: 8 8 8 8 8 8 8

PVP/VA S-630: 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25

Levonorgestrel: 0,32 0,32 0,32 0,32 0,32 0,32 0,32

Etinil estradiol: 0,28 0,28 0,28 0,28 0,28 0,28 0,28

Duro TAK 87-4098: 87,15 88,15 87,15 86,15 86,15 85,65 85,15

El porcentaje de peso de los componentes en la matriz de pollmero adhesivo para cada una de las Formulaciones C 15 y J a O se proporciona en la Tabla 6 que sigue a continuacion.

TABLA 6 - MATRIZ DE POLIMERO ADHESIVO PARA LAS FORMULACIONES C ANA J-O

Ingrediente: Formulacion (ingrediente en % en p/p)

C: J K L M N O

Acido levullnico: 0,00 1,94 3,51 4,51 2,42 3,28 4,00

Monooleato de glicerilo: 8,38 2,22 3,54 3,84 6,93 6,66 6,11

PVP/VA S-630*: 3,125 3,125 3,125 3,125 3,125 3,125 3,125

Etinil estradiol: 0,66 0,51 0,60 0,62 0,62 0,59 0,56

Levonorgestrel: 0,69 0,56 0,67 0,69 0,69 0,66 0,61

Duro TAK 87-4098*: 87,15 91,65 88,55 87,23 86,21 85,69 85,60

* Porcentaje en p/p calculado basandose en el peso total de la matriz de pollmero adhesivo, cantidad de otros ingredientes en la matriz de pollmero adhesivo, y cantidad de PVP/VA S-630 y Duro TAK 87-4098 en la mezcla previa de matriz de pollmero adhesivo usada para preparar la matriz de pollmero adhesivo.________________

El flujo transdermico de levonorgestrel medido para cada una de las Formulaciones C y J a O se proporciona en la Tabla 7 que sigue a continuacion. Dado que la piel usada en el ensayo de flujo en el Ejemplo 2 era de un cadaver humano diferente al usado en el Ejemplo 1, el flujo medido de levonorgestrel para la Formulacion C en el Ejemplo 2 es diferente de la medicion del flujo metido de levonorgestrel para la Formulacion C en el Ejemplo 1.

TABLA 7 - FLUJO DE LEVONORGESTREL A PARTIR DE LAS FORMULACIONES C Y J-O

Tiempo (hr): Formulacion (flujo de levonorgestrel en pg/cm2)

C: J K L M N O

24: 1,18 ± 0,07 1,38 ± 0,19 1,43 ± 0,11 1,36 ± 0,12 1,67 ± 0,15 2,03 ± 0,08 1,99 ± 0,23

47: 1,84 ± 0,15 2,12 ± 0,11 2,49 ± 0,15 2,31 ± 0,14 2,85 ± 0,32 3,74 ± 0,06 3,62 ± 0,33

71: 2,78 ± 0,29 3,05 ± 0,17 3,68 ± 0,22 3,39 ± 0,18 4,40 ± 0,49 5,49 ± 0,10 5,14 ± 0,45

117: 4,61 ± 0,53 4,49 ± 0,19 5,63 ± 0,37 5,30 ± 0,26 7,01 ± 0,88 8,44 ± 0,23 8,73 ± 0,82

168: 6,56 ± 0,76 6,28 ± 0,18 7,63 ± 0,53 7,23 ± 0,38 9,64 ± 1,40 11,37 ± 0,32 12,10 ± 1,27

EJEMPLO 3 - PREPARACION DE SISTEMAS DE ADMINISTRACION TRANSDERMICA ADICIONALES QUE CONTIENEN LOS POTENCIADORES DE PENETRACION ACIDO LEVULINICO Y/O MONOOLEATO DE 10 GLICERILO

Los sistemas de administracion transdermica para la administracion de levonorgestrel y etinil estradiol se prepararon y se sometieron a ensayo como se ha descrito en el Ejemplo 1, excepto porque la matriz de pollmero adhesivo contenla acido levullnico y/o monooleato de glicerilo, y se uso PVP/VA S-630 de calidad farmaceutica 15 (comercializado con el nombre comercial Plasdone S-630 por International Specialty Products ubicado en Wayne, N.J.).

El porcentaje de peso de los componentes en la mezcla previa de matriz de pollmero adhesivo (es decir, antes del fundido) para cada una de las Formulaciones P a S se proporciona en la Tabla 8 que sigue a continuacion.

20

TABLA 8 - MEZCLAS PREVIAS DE MATRIZ DE POLIMERO ADHESIVO PARA LAS FORMULACIONES P-S

Ingrediente: Formulacion (ingrediente en % en p/p)

P: Q R S

Acido levullnico: 0 3 3 1,5

Monooleato de glicerilo: 2 0 2 1

Etanol: 8 8 8 8

PVP/VA S-630: 1,25 1,25 1,25 1,25

Levonorgestrel: 0,32 0,32 0,32 0,32

Etinil estradiol: 0,28 0,28 0,28 0,28

Duro TAK 87-4098: 88,15 87,15 85,15 87,65

25

El porcentaje de peso de los componentes en la matriz de pollmero adhesivo para cada una de las Formulaciones P a S se proporciona en la Tabla 9 que sigue a continuacion.

TABLA 9 - MATRIZ DE POLIMERO ADHESIVO PARA LAS FORMULACIONES P-S

Ingrediente: Formulacion (ingrediente en % en p/p)

P: Q R S

Acido levullnico: 0,00 6,31 6,07 3,53

Monooleato de glicerilo: 5,74 0,00 4,80 3,08

PVP/VA S-630*: 3,125 3,125 3,125 3,125

Etinil estradiol: 0,67 0,62 0,61 0,67

Levonorgestrel: 0,77 0,70 0,67 0,77

Duro TAK 87-4098*: 89,69 89,23 84,72 88,82

5

10

15

20

25

30

Ingrediente: Formulacion (ingrediente en % en p/p)

P: Q R S

* Porcentaje en p/p calculado basandose en el peso total de la matriz de pollmero adhesivo, cantidad de otros ingredientes en la matriz de pollmero adhesivo, y cantidad de PVP/VA S-630 and Duro TAK 87-4098 en la mezcla previa de matriz de pollmero adhesivo usada para preparar la matriz de pollmero adhesivo.

El flujo transdermico de levonorgestrel medido para cada una de las Formulaciones P a S se proporciona en la Tabla 10 que sigue a continuation. La Formulation R produjo el flujo mas elevado de levonorgestrel de las Formulaciones P a S.

TABLA 10 - FLUJO DE LEVONORGESTREL A PARTIR DE LAS FORMULACIONES P-S

Tiempo (hr): Formulacion (flujo de levonorgestrel en pg/cm2)

P: Q R S

24: 1,30 ± 0,19 2,04 ± 0,16 3,06 ± 0,10 1,94 ± 0,06

48: 2,51 ± 0,36 3,46 ± 0,23 5,08 ± 0,08 3,41 ± 0,10

70: 3,84 ± 0,50 4,82 ± 0,32 6,45 ± 0,49 4,82 ± 0,15

122: 6,93 ± 1,00 7,48 ± 0,53 10,49 ± 0,73 7,67 ± 0,22

166: 9,67 ± 1,44 9,78 ± 0,71 14,28 ± 1,01 10,16 ± 0,31

EJEMPLO 4 - PREPARACION DE SISTEMAS DE ADMINISTRACION TRANSDERMICA QUE CONTIENEN LOS POTENCIADORES DE PENETRACION ACIDO LEVULINICO Y/O LACTATO DE LAURILO

Los sistemas de administration transdermica para la administration de levonorgestrel y etinil estradiol se prepararon y se sometieron a ensayo como se describe a continuacion. La matriz de pollmero adhesivo contenla acido levullnico y/o lactato de laurilo.

Procedimiento Experimental

Parte I: Preparation de Sistemas de Administracion Transdermica

Levonorgestrel y etinil estradiol se anadieron a una mezcla de etanol y PVP/VA S-630 (un copollmero termoplastico, soluble en agua de vinilpirrolidona y acetato de vinilo comercializado con el nombre comercial Plasdone S-630 por International Specialty Products ubicado en Wayne, N.J., en la que el copollmero contiene aproximadamente un 60 % de vinil pirrolidona y un 40 % de acetato de vinilo). La combination resultante se mezclo hasta que los componentes se disolvieron totalmente. A continuacion, el potenciador o potenciadores de penetration (acido levullnico y/o lactato de laurilo) se anadieron a la mezcla y la combinacion resultante se mezclo. A continuacion, el pollmero adhesivo comercializado por Henkel Corporation con el nombre comercial Duro-Tak 87-4098 (un copollmero de acrilato-acetato de vinilo) se anadio a la mezcla para formar una mezcla previa de matriz de pollmero adhesivo. El porcentaje de peso de los componentes en la mezcla previa de matriz de pollmero adhesivo (es decir, antes de la etapa del fundido que se describe a continuacion) para cada una de las Formulaciones T a W se proporciona en la Tabla 11 que sigue a continuacion.

TABLA 11 - MEZCLA PREVIA DE MATRIZ DE POLIMERO ADHESIVO PARA LAS FORMULACIONES T-W

Ingrediente: Formulacion (ingrediente en % en p/p)

T: U V W

Lactato de laurilo: 0 3 3 0

Acido Levullnico: 0 0 1,5 1,5

Etanol: 8 8 8 8

PVP/VA S-630: 1,25 1,25 1,25 1,25

Levonorgestrel: 0,32 0,32 0,32 0,32

Etinil estradiol: 0,28 0,28 0,28 0,28

Duro TAK 87-4098: 90,15 87,15 85,65 88,65

5

10

15

20

25

30

La mezcla previa de matriz de pollmero adhesivo se fundio hasta un espesor de 400 pm sobre una lamina protectora (una lamina de poliester siliconada comercializada con el nombre comercial Scotchpak 1022). La mezcla previa se seco durante 12 minutos a 40 °C en un horno de secado para producir una matriz de pollmero adhesivo que tenia un espesor de aproximadamente 100 pm. El porcentaje de peso de los componentes en la matriz de pollmero adhesivo para cada una de las Formulaciones T a W se proporciona en la Tabla 12 que sigue a continuacion, La matriz de pollmero adhesivo se lamino con una capa de soporte (una pellcula de poli(tereftalato de etileno) comercializada con el nombre comercial Scotchpak 9732).

TABLA 12 - MATRIZ DE POLIMERO ADHESIVO PARA LAS FORMULACIONES T-W

Ingrediente: Formulacion (ingrediente en % en p/p)

T: U V W

Lactato de laurilo: 0,00 9,30 8,38 0,00

Acido Levullnico: 0,00 0,00 3,32 3,50

PVP/VA S-630*: 3,125 3,125 3,125 3,125

Etinil estradiol: 0,68 0,70 0,63 0,66

Levonorgestrel: 0,79 0,79 0,71 0,74

Duro TAK 87-4098*: 95,40 86,09 83,83 91,97

* Porcentaje en p/p calculado basandose en el peso total de la matriz de pollmero adhesivo, cantidad de otros ingredientes en la matriz de pollmero adhesivo, y cantidad de PVP/VA S-630 y Duro TAK 87-4098 en la mezcla previa de matriz de pollmero adhesivo usada para preparar la matriz de pollmero adhesivo.

Se realizaron ensayos de flujo transdermico que miden el flujo de levonorgestrel como se ha descrito en el Ejemplo 1. El flujo transdermico de levonorgestrel para cada una de las Formulaciones T a W se proporciona en la Tabla 13 que sigue a continuacion. Los datos en la Tabla 13 muestran que cada uno de acido levullnico y lactato de laurilo aumentan el flujo de levonorgestrel con respecto a la Formulacion T de control (que no contenla acido levullnico o lactato de laurilo). La Formulacion V que contiene acido levullnico y lactato de laurilo produjo el flujo mas elevado de levonorgestrel de las Formulaciones T-W. La Proporcion de Potenciacion (ER) proporcionada en la Tabla 13 es una medida del aumento del flujo de cada formulacion con respecto a la Formulacion T de control. El acido levullnico provoco un mayor aumento en el flujo de levonorgestrel que el lactato de laurilo.

TABLA 13 - FLUJO DE LEVONORGESTREL A PARTIR DE LAS FORMULACIONES T-W

Tiempo (hr): Formulacion (flujo de levonorgestrel en pg/cm2)

T: U V W

0: 0,00 0,00 0,00 0,00

23: 1,40 ± 0,20 1,71 ± 0,19 2,25 ± 0,09 1,82 ± 0,22

48: 2,75 ± 0,42 3,70 ± 0,44 4,62 ± 0,21 3,56 ± 0,47

76: 4,11 ± 0,65 5,74 ± 0,74 6,69 ± 0,37 5,12 ± 0,68

120: 5,90 ± 1,04 8,60 ± 1,24 9,47 ± 0,65 7,15 ± 1,06

166: 7,92 ± 1,37 12,05 ± 1,79 12,73 ± 0,99 9,57 ± 1,27

ER a 120 hr: 1,00 1,52 1,61 1,21

EJEMPLO 5 - PREPARACION DE SISTEMAS DE ADMINISTRACION TRANSDERMICA ADICIONALES QUE CONTIENEN LOS POTENCIADORES DE PENETRACION ACIDO LEVULINICO, LACTATO DE LAURILO, Y/O MONOOLEATO DE GLICERILO

Los sistemas de administracion transdermica para la administration de levonorgestrel y etinil estradiol se prepararon y se sometieron a ensayo como se describe a continuacion. La matriz de pollmero adhesivo contenla acido levullnico, lactato de laurilo, y/o monooleato de glicerilo.

5

10

15

20

25

30

35

40

Procedimiento Experimental

Parte I: Preparation de Sistemas de Administration Transdermica

El PVP/VA S-630 (un copolimero termoplastico, soluble en agua de vinilpirrolidona y acetato de vinilo en el que el copolimero contiene aproximadamente un 60 % de vinil pirrolidona y un 40 % de acetato de vinilo) se peso y se transfirio en un frasco para medios de 100 ml dotado de una tapa. El etanol se peso y se anadio al frasco para medios. La mezcla resultante se agito con un agitador vorticial hasta que la solucion era transparente. El Levonorgestrel se peso y se anadio al frasco para medios. La mezcla resultante se mezclo de nuevo con un agitador vorticial hasta que la solucion era transparente (~1-2 minutos). El Etinil estradiol se peso y se anadio al frasco para medios. La mezcla resultante se mezclo de nuevo con un agitador vorticial hasta que la solucion era transparente (~1-2 minutos). A continuacion, el potenciador o potenciadores de penetracion (acido levulinico, lactato de laurilo, y/o monooleato de glicerilo) se anadieron a la mezcla, y la mezcla resultante se mezclo con un agitador vorticial durante ~ 1-2 minutos. La mezcla era ligeramente turbia despues de la mezcla durante esta etapa. Para cada una de las etapas mencionadas anteriormente, el frasco para medios se cerro con tapa a la vez que se realizaba la mezcla. A continuacion, el polimero adhesivo comercializado por Henkel Corporation con el nombre comercial Duro-Tak 874098 (un copolimero de acrilato-acetato de vinilo) se anadio al frasco para medios. El frasco para medios se cerro con tapa a continuacion usando una tapa con un agujero en el centro que permitia que el eje de una helice de tres alas pasara a traves del mismo. Usando un agitador elevado, los contenidos del frasco para medios se mezclaron a continuacion durante 5 minutos (la tapa limitaba la evaporacion durante este proceso). Despues de completar la mezcla, la solucion era transparente. A continuacion, el frasco para medios se cerro completamente y se permitio que la mezcla previa de matriz de polimero adhesivo resultante sedimentara durante una noche a temperatura ambiente (TA) para permitir que escapar a cualquier resto de aire atrapado.

El porcentaje de peso de los componentes en la mezcla previa de matriz de polimero adhesivo (es decir, antes de la etapa de fundido que se describe a continuacion) para cada una de las Formulaciones A1 a E1 se proporciona en la Tabla 14 que sigue a continuacion.

TABLA 14 - MEZCLA PREVIA DE MATRIZ DE POLIMERO ADHESIVO PARA LAS FORMULACIONES A1-E1

Ingrediente: Formulacion (ingrediente en % en p/p)

A1: B1 C1 D1 E1

Lactato de laurilo: 3 0 0 3 0

Acido levulinico: 1,5 1,5 0 1,5 1,5

Monooleato de glicerilo: 0 1 0 0 1

Etanol: 8 8 10,5 8 8

PVP/VA S-630: 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25

Levonorgestrel: 0,32 0,32 0,32 0 0

Etinil estradiol: 0,336 0,336 0,336 0 0

Duro TAK 87-4098: 85,65 87,594 87,594 86,25 88,25

La mezcla previa de matriz de polimero adhesivo (5 ml) se fundio hasta un espesor de 400 pm sobre una lamina protectora (una lamina de poliester siliconada comercializada con el nombre comercial Scotchpak 1022). La mezcla previa se seco durante 12 minutos a 40 °C en un horno de secado para producir una matriz de polimero adhesivo. Una vez que la matriz de polimero adhesivo se seco, se permitio que se equilibrara durante 10 minutos a temperatura ambiente. La matriz de polimero adhesivo que resulta de la Formulacion A1 tenia un espesor de 126 pm. La matriz de polimero adhesivo que resulta de la Formulacion B1 tenia un espesor de 130 pm.

La matriz de polimero adhesivo se lamino con una capa de soporte (una pelicula de poli(tereftalato de etileno) comercializada con el nombre comercial Scotchpak 9732) con el lado del poliester fijado al parche. El porcentaje de peso de los componentes en la matriz de polimero adhesivo de las Formulaciones A1 y B1 se proporciona en la Tabla 15 que sigue a continuacion.

TABLA 15 - MATRIZ DE POLIMERO ADHESIVO PARA LAS FORMULACIONES A1 Y B1

Ingrediente: Formulacion (ingrediente en % en p/p)

A1: B1

Lactato de laurilo: 7,38 0

Acido levulinico: 3,47 3,64

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Ingrediente: Formulacion (ingrediente en % en p/p)

A1: B1

Monooleato de glicerilo: 0 2,30

PVP/VA S-630*: 3 3

Levonorgestrel: 0,77 0,82

Etinil estradiol: 0,82 0,87

Duro TAK 87-4098*: 84,5 89,4

Para someter a ensayo el flujo transdermico de levonorgestrel y etinil estradiol a traves de la barrera cutanea, se usaron celdas de difusion de Franz (FDC) tradicionales. Como sustrato se uso epidermis de piel de cadaver a traves de todos los experimentos de flujo para imitar las condiciones in vivo.

La piel de cadaver humano intacta se adquirio en Allosource (Centennial, CO). Se tomaron dermatomos de piel con Allosource hasta un espesor de ~ 500 pm. Los criterios para el donante se limitaron a: raza: Blanca, edad: 30-70 anos de edad, sitio del donante: muslo o torso posterior, causa de la muerte: sin enfermedades, cancer, o quimioterapia que podrlan comprometer la piel. Cuando se recibla la piel, se almacenaba a -20 °C hasta la manana del estudio. A continuation, la piel se retiraba del congelador o si se permitla su descongelacion a temperatura ambiente. Despues de su descongelacion de forma minuciosa, la piel se paraba por calor mediante flotamiento en un bano de agua a 60 °C durante 2 minutos, retirando la piel y a continuacion separando la epidermis del tejido dermico subyacente con una espatula. A continuacion, la epidermis separada se seco con golpecitos, se aclaro con solution salina tamponada con fosfato (PBS) y se seco con golpecitos de nuevo.

A continuacion, la epidermis se corto en cuadrados de ~ 2 cm x 2 cm y se monto en FDC. Se usaron FDC con un volumen de receptor de 3,3 ml y 0,55 cm2 de area de difusion. Los pocillos del receptor se llenaron con PBS isotonico a pH 7,4 que contenla NaN3 al 0,1 % y hidroxipropil betaciclodextrina al 1 % (HPBCD). La HPBCD se anadio al fluido receptor para asegurar condiciones de sedimentacion para los agentes activos durante todo el experimento. Una barra de agitation se anadio a cada pocillo de receptor. Antes de ensamblar la FDC, los parches de prototipo se punzaron a su tamano usando un punzon de 5/8" de diametro, se elimino la lamina protectora y se fijo firmemente el parche en el centro de la pieza de piel. Una vez que el parche estaba en su lugar, los rebordes de la celula donante se revistieron con una fina perla de grasa al vaclo y se centraron o sobre la pieza de piel. La grasa de vaclo agarra la piel y permitio la facilidad de montaje de FDC. A continuacion, las celulas donantes se alinearon sobre las celulas receptoras y las dos celulas se sujetaron juntas usando una pinta de sujecion. A continuacion, las FDC se colocaron en calentadores de bloques secos en agitacion. El fluido receptor se agito continuamente y se mantuvo a 32 ± 0,5 °C durante todo el experimento. En diferentes momentos a traves de un periodo de 7 dlas, se extrajeron allcuotas de muestra y el volumen de muestra se reemplazo con tampon recien preparado. Las muestras se analizaron a traves de cromatografla llquida de alto rendimiento (HPLC). Los valores de flujo de los agentes activos (es decir, levonorgestrel y que etinil estradiol) se calcularon a partir de las pendientes de cantidades acumulativas del farmaco en el compartimento del receptor frente al tiempo.

Resultados

El flujo transdermico de levonorgestrel para las Formulaciones A1 y B1 se proporciona en la Figura 1. El flujo transdermico de etinil estradiol para las Formulaciones A1 y B1 se proporciona en la Figura 2. Cada punto de datos en las Figuras 1 y 2 es un promedio de diez replicados sobre cada una de las tres pieles del donante para un total de treinta replicados por punto de datos.

Parte III: Ensayo de Estabilidad de Sistemas de Administracion Transdermica

Para analizar la estabilidad de los sistemas de administracion transdermica, se prepararon cinco parches para cada formulation (es decir, Formulaciones A1, B1, C1, D1, y El) y se colocaron en camaras de estabilidad a 25 °C / 60 % de humedad relativa. Las muestras de cada parche se analizaron al comienzo del experimento (es decir, T = 0) y despues del almacenamiento durante 1 mes, 3 meses, y 6 meses para la cantidad de etinil estradiol, levonorgestrel, lactato de laurilo, monooleato de glicerilo, acido levullnico, e impurezas con respecto a to etinil estradiol y levonorgestrel. El slmbolo "N/A" indica no aplicable. Los resultados del estudio de estabilidad se proporcionan en las Tablas 16-21.

TABLA 16 - PORCENTAJE DE RECUPERACION DE ETINIL ESTRADIOL (EE)

Formulacion: Porcentaje a T = 0 (± DT) (%) Porcentaje de Recuperacion de EE (con respecto al inicial) (%)

T = 0: 1 mes 3 meses 6 meses

A1: 0,8197 (± 0,039) 100 (± 4,72) 101,12 (± 3,30) 103,10 (± 6,81) 106,91 (± 5,87)

B1: 0,8701 (± 0,015) 100 (± 1,70) 97,92 (± 0,763) 98,89 (± 0,681) 98,77 (± 0,56)

C1: 0,962 (± 0,023) 100 (± 2,36) 99,74 (± 2,12) 100,46 (± 4,21) 101,21 (± 2,96)

D1: 0,000 (± 0,000) N/D N/D N/D N/D

E1: 0,000 (± 0,000) N/D N/D N/D N/D

TABLA 17 - PORCENTAJE DE RECUPERACION DE LEVONORGESTREL (LN)

T = 0: 1 mes 3 meses 6 meses

A1: 0,7715 (± 0,033) 100 (± 4,25) 100,89 (± 3,29) 102,57 (± 6,74) 104,10 (± 5,91)

B1: 0,8157 (± 0,012) 100 (± 1,52) 97,83 (± 0,72) 98,27 (± 0,75) 96,19 (± 0,34)

C1: 0,907 (± 0,022) 100 (± 2,39) 99,99 (± 1,47) 100,55 (± 3,54) 99,63 (± 2,08)

D1: 0,000 (± 0,000) N/D N/D N/D N/D

E1: 0,000 (± 0,000) N/D N/D N/D N/D

5 ____________ TABLA 18 - PORCENTAJE DE RECUPERACION DE LACTATO DE LAURILO (LL)

Formulacion: Porcentaje a T = 0 (± DT) (%) Porcentaje de Recuperacion de LL (con respecto al inicial) (%)

T = 0: 1 mes 3 meses 6 meses

A1: 7,377 (± 0,263) 100 (± 3,56) 104,28 (± 2,38) 102,72 (± 5,18) 101,00 (± 5,50)

B1: 0,000 (± 0,000) N/D N/D N/D N/D

C1: 0,000 (± 0,000) N/D N/D N/D N/D

D1: 7,279 (± 0,287) 100 (± 3,94) 99,92 (± 4,39) 99,19 (± 4,00) 92,81 (± 4,35)

E1: 0,000 (± 0,000) N/D N/D N/D N/D

TABLA 19 - PORCENTAJE DE RECUPERACION DE MONOOLEATO DE GLICERILO (GM)

Formulacion: Porcentaje a T = 0 (± DT) (%) Porcentaje de Recuperacion de GM (con respecto al inicial) (%)

T = 0: 1 mes 3 meses 6 meses

A1: 0,000 (± 0,000) N/D N/D N/D N/D

B1: 2,305 (± 0,038) 100 (± 1,65) 103,56 (± 4,27) 97,07 (± 0,87) 100,96 (± 0,86)

C1: 0,000 (± 0,000) N/D N/D N/D N/D

D1: 0,000 (± 0,000) N/D N/D N/D N/D

E1: 2,635 (± 0,060) 100 (± 2,29) 102,87 (± 2,09) 100,48 (± 0,79) 98,92 (± 3,38)

TABLA 20 - PORCENTAJE DE RECUPERACION DE ACIDO LEVULINICO (LA)

Formulacion: Porcentaje a T = 0 (± DT) (%) Porcentaje de Recuperacion de LA (con respecto al inicial) (%)

T = 0: 1 mes 3 meses 6 meses

A1: 3,472 (± 0,159) 100 (± 4,58) 104,82 (± 3,62) 108,79 (± 6,29) 106,09 (± 5,38)

B1: 3,644 (± 0,065) 100 (± 1,78) 102,07 (± 1,07) 105,49 (± 2,03) 100,85 (± 0,82)

C1: 0,000 (± 0,000) N/D N/D N/D N/D

D1: 3,596 (± 0,170) 100 (± 4,73) 104,09 (± 1,90) 104,83 (± 8,05) 98,83 (± 5,93)

E1: 3,928 (± 0,112) 100 (± 2,85) 101,73 (± 3,58) 105,99 (± 1,53) 101,69 (± 0,81)

5

10

15

20

25

TABLA 21- PORCENTAJE DE IMPUREZAS CON RESPECTO A ETINIL ESTRADIOL (EE) Y LEVONORGESTREL ___________________________________________(LN____________________________________________

Formulacion: Porcentaje a T = 0 (± DT) (%) Porcentaje de Recuperation de LA (con respecto al inicial) (%)

T = 0: 1 mes 3 meses 6 meses

A1: 0,482 (± 0,024) 0,482 (± 4,94) 0,345 (± 32,24) 0,395 (± 39,20) 0,550 (± 6,02)

B1: 0,619 (± 0,161) 0,619 (± 26,01) 0,282 (± 22,33) 0,495 (± 4,48) 0,533 (± 20,55)

C1: 0,567 (± 0,027) 0,567 (± 4,68) 0,220 (± 39,65) 0,450 (± 1,20) 0,33 (± 24,35)

D1: 0,000 (± 0,000) 0,000 (± 0,000) N/D N/D N/D

E1: 0,000 (± 0,000) 0,000 (± 0,000) N/D N/D N/D

EJEMPLO 6 - PREPARACION DE SISTEMAS DE ADMINISTRACION TRANSDERMICA ADICIONALES QUE CONTIENEN LOS POTENCIADORES DE PENETRACION ACIDO LEVULINICO, LACTATO DE LAURILO, MONOOLEATO DE GLICERILO, Y/O MIRISTATO DE ISOPROPILO

Los sistemas de administracion transdermica para administracion de levonorgestrel y etinil estradiol se prepararon y se sometieron a ensayo para estabilidad como se ha descrito en el Ejemplo 5, excepto porque (i) la matriz de pollmero adhesivo contenla acido levullnico, lactato de laurilo, monooleato de glicerilo, y/o miristato de isopropilo, y (ii) la mezcla previa de la matriz de pollmero adhesivo hundido hasta un espesor de 700 pm en la lamina protectora.

El porcentaje de peso de los componentes en la mezcla previa de la matriz de pollmero adhesivo (es decir, antes del fundido) para cada una de las Formulaciones F1 a K1 se proporciona en la Tabla 22 que sigue a continuation.

TABLA 22 - MEZCLA PREVIA DE MATRIZ DE POLIMERO ADHESIVO PARA LAS FORMULACIONES A-I

Ingrediente: Formulacion (ingrediente en % en p/p)

F1: G1 H1 I1 J1 K1

Lactato de laurilo: 3 3 0 0 0 0

Acido levullnico: 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5

Propilenglicol: 5 0 0 0 0 0

Dipropilenglicol: 0 2,5 0 0 0 0

Monooleato de glicerilo: 0 0 1 1 0,2 0

Miristato de Isopropilo: 0 0 0 0 3 3

Etanol: 8 8 8 8 8 8

PVP/VA S-630: 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25

Levonorgestrel: 0,32 0,32 0,32 0,32 0,32 0,32

Etinil estradiol: 0,336 0,336 0,336 0,336 0,336 0,336

Vitamina E: 0 0 0,04 0 0 0

Palmitato de ascorbilo: 0 0 0 0,04 0 0

Duro TAK 87-4098: 80,594 83,094 87,554 87,554 85,394 85,594

Parte II: Ensayo de Estabilidad de Sistemas de Administracion Transdermica

Para analizar la estabilidad de los sistemas de administracion transdermica, se prepararon cinco parches para cada formulation (es decir, Formulaciones F1, G1, H1, I1, J1, y K1) y se colocaron en camaras de estabilidad a 25 °C / 60 % de humedad relativa. Las muestras de cada parche se analizaron al comienzo del experimento (es decir, T = 0) y despues de su almacenamiento durante 1 mes y 3 meses para la cantidad de etinil estradiol, levonorgestrel, lactato de laurilo, monooleato de glicerilo, acido levullnico, impurezas con respecto a etinil estradiol y levonorgestrel. El slmbolo "N/A" indica no aplicable. Los resultados del estudio de estabilidad se proporcionan en las Tablas 23-28.

TABLA 23 - PORCENTAJE DE RECUPERACION DE ETINIL ESTRADIOL (EE)

T = 0: 1 mes 3 meses

F1: 0,817 (± 0,008) 100 (± 0,95) 97,96 (± 1,02) 94,86 (± 2,01)

G1: 0,82 (± 0,008) 100 (± 0,95) 98,81 (± 3,84) 96,08 (± 0,11)

H1: 0,835 (± 0,009) 100 (± 1,04) 100,3 (± 0,3) 96,7 (± 0,23)

I1: 0,851 (± 0,004) 100 (± 0,47) 97,19 (± 1,83) 94,44 (± 0,13)

J1: 0,838 (± 0,001) 100 (± 0,16) 98,86 (± 0,62) 96,41 (± 0,63)

K1: 0,826 (± 0,001) 100 (± 0,16) 98,31 (± 0,2) 95,89 (± 0,28)

TABLA 24 - PORCENTAJE DE RECUPERACION DE LEVONORGESTREL (LN)

Formulacion: Porcentaje a T = 0 (± DT) (%) Porcentaje de Recuperacion de LN (con respecto al inicial) (%)

T = 0: 1 mes 3 meses

F1: 0,766 (± 0,008) 100 (± 0,99) 98,2 (± 0,87) 98,46 (± 1,53)

G1: 0,746 (± 0,006) 100 (± 0,83) 98,58 (± 3,79) 99,01 (± 0,1)

H1: 0,775 (± 0,007) 100 (± 0,94) 100,4 (± 0,24) 99,63 (± 0,22)

I1: 0,786 (± 0,003) 100 (± 0,35) 97,44 (± 1,92) 96,81 (± 0,37)

J1: 0,775 (± 0,002) 100 (± 0,2) 98,46 (± 0,42) 99,96 (± 0,98)

K1: 0,769 (± 0,001) 100 (± 0,07) 98,24 (± 0,11) 99,62 (± 0,38)

5 __________TABLA 25 - PORCENTAJE DE RECUPERACION DE LACTATO DE LAURILO (LL)

T = 0: 1 mes 3 meses

F1: 7,27 (± 0,06) 100 (± 0,8) 94,65 (± 0,9) 98,9 (± 2,28)

G1: 7,1 (± 0,07) 100 (± 1,06) 96,11 (± 3,76) 100,46 (± 0,4)

H1: NA NA NA NA

I1: NA NA NA NA

J1: NA NA NA NA

K1: NA NA NA NA

TABLA 26 - PORCENTAJE DE RECUPERACION DE MONOOLEATO DE GLICERILO (GM)

T = 0: 1 mes 3 meses

F1: NA NA NA NA

G1: NA NA NA NA

H1: 2,49 (± 0,03) 100 (± 1,18) 104,28 (± 0,94) 101,49 (± 1,68)

I1: 2,55 (± 0,05) 100 (± 2,13) 101,33 (± 1,39) 101,11 (± 2,21)

J1: 0,56 (± 0) 100 (± 0,43) 101,82 (± 1,24) 108,34 (± 1,51)

K1: NA NA NA NA

TABLA 27 - PORCENTAJE DE RECUPERACION DE ACIDO LEVULINICO (LA)

T = 0: 1 mes 3 meses

F1: 3,66 (± 0,09) 100 (± 2,42) 96,6 (± 1,55) 91,48 (± 3,21)

T = 0: 1 mes 3 meses

G1: 3,65 (± 0,03) 100 (± 0,89) 99,26 (± 2,74) 98,56 (± 0,86)

H1: 3,7 (± 0,07) 100 (± 1,92) 101,54 (± 0,66) 98,62 (± 0,17)

I1: 4,28 (± 0,03) 100 (± 0,63) 98,95 (± 2,38) 96,57 (± 2,13)

J1: 3,86 (± 0,03) 100 (± 0,73) 99,81 (± 1,97) 100,47 (± 1,34)

K1: 3,65 (± 0,02) 100 (± 0,59) 99,44 (± 2,49) 97,96 (± 1,48)

TABLA 28 - PORCENTAJE DE IMPUREZAS CON RESPECTO A ETINIL ESTRADIOL (EE) Y LEVONORGESTREL ________________________________________(LN__________________________________________

Formulacion: Porcentaje a T = 0 (± DT) (%) Porcentaje de Impurezas con Respecto a EE y LN (%)

T = 0: 1 mes 3 meses

F1: 0,42 (± 0,05) 0,42 (± 11,65) 0,45 (± 4,11) 0,54 (± 1,11)

G1: 0,42 (± 0,02) 0,42 (± 3,61) 0,43 (± 8,83) 0,57 (± 0,9)

H1: 0,41 (± 0,01) 0,41 (± 3,27) 0,72 (± 4,76) 0,74 (± 3,11)

I1: 0,4 (± 0,01) 0,4 (± 1,67) 0,18 (± 21,66) 1,32 (± 1,75)

J1: 0,41 (± 0,03) 0,41 (± 6,55) 0,4 (± 7,66) 0,59 (± 7,12)

K1: 0,43 (± 0,02) 0,43 (± 4,95) 0,38 (± 6,49) 0,46 (± 1,77)

5 EQUIVALENTES

Las realizaciones mencionadas anteriormente se deben considerar en todos los aspectos ilustrativas en lugar de limitantes de la invencion que se describe en el presente documento. Por lo tanto, el alcance de la invencion esta indicado en las reivindicaciones adjuntas mas que por la descripcion mencionada anteriormente.

10

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

REIVINDICACIONES

1. Un sistema de administracion transdermica, que comprende una capa de soporte fijada a una matriz de pollmero adhesivo, en el que la matriz de pollmero adhesivo comprende:

a. de un 0,5 % (p/p) a un 10 % (p/p) de un primer potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en acido levullnico y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;

b. de un 0,5 % (p/p) a un 10 % (p/p) de un segundo potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en monooleato de glicerilo y lactato de laurilo;

en el que la proportion de porcentaje en peso del primer potenciador de penetracion con respecto al segundo potenciador de penetracion en la matriz de pollmero adhesivo esta en el intervalo de 2:1 a 1:3,

c. al menos un 55 % (p/p) de un pollmero adhesivo;

d. de un 2 % (p/p) a un 8 % (p/p) de un agente humectante;

e. de un 0,6 % (p/p) a un 1,0 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. de un 0,6 % (p/p) a un 1,0 % (p/p) de etinil estradiol.
2. El sistema de administracion transdermica de la reivindicacion 1, en el que el primer potenciador de penetracion es acido levullnico.
3. El sistema de administracion transdermica de la reivindicacion 1 o 2, en el que el segundo potenciador de penetracion es monooleato de glicerilo.
4. El sistema de administracion transdermica de la reivindicacion 1 o 2, en el que el segundo potenciador de penetracion es lactato de laurilo.
5. El sistema de administracion transdermica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 3 % (p/p) a un 5 % (p/p) del primer potenciador de penetracion.
6. El sistema de administracion transdermica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado adicionalmente por uno de los siguientes:

(a) la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 3,5 % (p/p) a un 4,0 % (p/p) del primer potenciador de penetracion;

(b) la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 2,0 % (p/p) a un 3,0 % (p/p) del segundo potenciador de penetracion;

(c) la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 2,25 % (p/p) a un 2,75 % (p/p) del segundo potenciador de penetracion; o

(d) la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 7,0 % (p/p) a un 8,0 % (p/p) del segundo potenciador de penetracion.
7. El sistema de administracion transdermica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el pollmero adhesivo es un copollmero de poliacrilato.
8. El sistema de administracion transdermica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el pollmero adhesivo es un copollmero aleatorio de acrilato de 2-etilhexilo y acetato de vinilo.
9. El sistema de administracion transdermica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 80 % (p/p) a un 92 % (p/p) de pollmero adhesivo.
10. El sistema de administracion transdermica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el agente humectante comprende un copollmero de polivinilpirrolidona.
11. El sistema de administracion transdermica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el agente humectante es un copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, teniendo dicho copollmero un peso molecular medio en peso de 30.000 g/mol a 50.000 g/mol.
12. El sistema de administracion transdermica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que la matriz de pollmero adhesivo comprende de un 2,75 % (p/p) a un 3,75 % (p/p) de agente humectante.
13. Un sistema de administracion transdermica, que comprende una capa de soporte fijada a una matriz de pollmero adhesivo, en el que la matriz de pollmero adhesivo comprende:

a. de un 3,5 % (p/p) a un 4 % (p/p) de un primer potenciador de penetracion seleccionado entre el grupo que consiste en acido levullnico y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;

b. de un 2,2 % (p/p) a un 2,8 % (p/p) de un segundo potenciador de penetracion que es monooleato de glicerilo;

c. de un 86 % (p/p) a un 90 % (p/p) de un pollmero adhesivo que es un copollmero aleatorio de acrilato de 2-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

etilhexilo y acetato de vinilo;

d. de un 2 % (p/p) a un 4 % (p/p) de un agente humectante que es un copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo;

e. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.
14. El sistema de administracion transdermica de la reivindicacion 13, en el que la matriz de pollmero adhesivo comprende:

a. un 3,6 % (p/p) de acido levullnico;

b. un 2,3 % (p/p) de monooleato de glicerilo;

c. de un 86 % (p/p) a un 90 % (p/p) de un pollmero adhesivo que es un copollmero aleatorio de acrilato de 2- etilhexilo y acetato de vinilo;

d. de un 2 % (p/p) a un 4 % (p/p) de un copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo;

e. un 0,8 % de levonorgestrel; y

f. un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.
15. Un sistema de administracion transdermica, que comprende una capa de soporte fijada a una matriz de pollmero adhesivo, en el que la matriz de pollmero adhesivo comprende:

a. de un 3,2 % (p/p) a un 3,7 % (p/p) de acido levullnico;

b. de un 6 % (p/p) a un 9 % (p/p) de lactato de laurilo;

c. de un 80 % (p/p) a un 88 % (p/p) de un pollmero adhesivo que es un copollmero de acrilato-acetato de vinilo;

d. de un 2 % (p/p) a un 4 % (p/p) de un agente humectante que es un copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo;

e. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. de un 0,7 % (p/p) a un 0,9 % (p/p) de etinil estradiol.
16. El sistema de administracion transdermica de la reivindicacion 15, en el que la matriz de pollmero adhesivo comprende:

a. un 3,5 % (p/p) de acido levullnico;

b. un 7 % (p/p) de lactato de laurilo;

c. de un 80 % (p/p) a un 88 % (p/p) de un pollmero adhesivo que es un copollmero de acrilato-acetato de vinilo;

d. de un 2 % (p/p) a un 4 % (p/p) de un agente humectante que es un copollmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo;

e. un 0,8 % (p/p) de levonorgestrel; y

f. un 0,8 % (p/p) de etinil estradiol.
17. El sistema de administracion transdermica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, formulado para la administracion de etinil estradiol y levonorgestrel, en el que el etinil estradiol se administra por via transdermica a una tasa de 5 pg a 25 pg al dla durante un periodo de siete dlas, y el levonorgestrel se administra por via transdermica a una tasa de 25 pg a 35 pg al dla durante un periodo de siete dlas.
18. El sistema de administracion transdermica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, formulado para la administracion de etinil estradiol y levonorgestrel, en el que el etinil estradiol se administra por via transdermica a una tasa de 10 pg a 20 pg al dla durante un periodo de siete dlas, y el levonorgestrel se administra por via transdermica a una tasa de 30 pg al dla durante un periodo de siete dlas.
19. Un sistema de administracion transdermica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para su uso para controlar la fertilidad en un sujeto hembra, en el que opcionalmente el sistema de administracion transdermica se reemplaza una vez cada semana durante al menos tres semanas sucesivas.