ES2614651T3 - Análogos de carbanucleósido 2' -fluorosustituidos para tratamiento antiviral - Google Patents

Análogos de carbanucleósido 2' -fluorosustituidos para tratamiento antiviral Download PDF

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Abstract

Compuesto de Formula I:**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; en la que: R1 es alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo sustituido (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquenilo sustituido (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alquinilo sustituido (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8); R2 es F; cada R3, R4 o R5 es independientemente H, ORaN(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halogeno, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo sustituido (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquenilo sustituido (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alquinilo sustituido (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8); o dos cualesquiera de R3, R4 o R5 en atomos de carbono adyacentes cuando se toman conjuntamente son - O(CO)O- o cuando se toman junto con los atomos de carbono de anillo a los que estan unidos forman un doble enlace; R6 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(>=O)R11, -C(>=O)OR11, - C(>=O)NR11R12, -C(>=O)SR11 -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, halogeno, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo sustituido (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquenilo sustituido (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alquinilo sustituido (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8); cada n es independientemente 0, 1 o 2; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), -C(>=O)R11 -C(>=O)OR11, -C(>=O)NR11R12, -C(>=O)SR11, -S(O)R11, S(O)2R11 -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) o -SO2NR11R12 R7 es H, -C(>=O)R11, -C(>=O)OR11, -C(>=O)NR11R12, -C(>=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, o**Fórmula** cada Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) o N-NR2; W1 y W2, cuando se toman conjuntamente, son -Y3(C(Ry)2)3Y3-; o uno de W1 o W2 junto con cualquiera de R3 o R4 es -Y3- y el otro de W1 o W2 es la Formula Ia; o W1 y W2 son cada uno, independientemente, un grupo de Formula Ia:**Fórmula** en la que:**Fórmula** cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) o S(O)2; cada Y3 es independientemente O, S o NR; M2 es 0, 1 o 2; cada Rx es independientemente Ry o la formula:**Fórmula** en la que: cada M1a, M1c y M1d es independientemente 0 o 1; M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; cada Ry es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(>=Y1)R, -C(>=Y1)OR, -C(>=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(>=Y1)R, -OC(>=Y1)OR, -OC(>=Y1)(N(R)2), -SC(>=Y1)R, -SC(>=Y1)OR, -SC(>=Y1)(N(R)2), -N(R)C(>=Y1)R, -N(R)C(>=Y1)OR, -N(R)C(>=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR o W3; o cuando se toman conjuntamente, dos Ry en el mismo atomo de carbono forman un anillo carbociclico de 3 a 7 atomos de carbono; cada R es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo sustituido (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquenilo sustituido (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alquinilo sustituido (C2-C8), arilo C6-C20, arilo sustituido C6-C20, heterociclilo C2-C20, heterociclilo sustituido C2-C20, arilalquilo o arilalquilo sustituido; W3 es W4 o W5; W4 es R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry o -SO2W5; y W5 es un carbociclo o un heterociclo en donde W5 esta sustituido independientemente con 0 a 3 grupos Ry; cada X1 o X2 es independientemente C-R10 o N; cada R8 es halogeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(>=NR11), -CH>=NNHR11, -CH>=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(>=O)NR11R12, -C(>=S)NR11R12, -C(>=O)OR11, alquilo (C1- C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(>=O)alquilo (C1-C8), -S(O)nalquilo (C1-C8), arilalquilo (C1- C8), OR11 o SR11; cada R9 o R10 es independientemente H, halogeno, NR11R12, N(R1)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(>=NR11), -CH>=NHNR11, -CH>=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(>=O)NR11R12, -C(>=S)NR11R12, -C(>=O)OR11, R11, OR11 o SR11; cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(>=O)alquilo (C1-C8), -S(O)nalquilo (C1-C8) o arilalquilo (C1-C8); o R11 y R12 tomados junto con un nitrogeno al que estan unidos ambos forman un anillo heterociclico de 3 a 7 miembros en el que un atomo de carbono cualquiera de dicho anillo heterociclico puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S- o -NRa-; en donde cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R3, R4, R5, R6, R11 o R12 esta opcionalmente sustituido, independientemente, con uno o mas halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 u ORa; y en donde uno o mas de los atomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S- o -NRa-, con la condicion de que el compuesto de Formula I no sea un compuesto representado por cualquiera de las siguientes formulas en las que R es H:

Description

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En otra realización de la Fórmula III, cada R10 es, independientemente, H, halógeno, CN o heteroarilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de la presente realización, R1 es metilo. En otro aspecto de la presente realización, R9 es H, halógeno, o NR11R12. En otro aspecto de la presente realización, R9 es H, halógeno, o NR11R12 y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente realización, R8 es NH2 y R9 es H o halógeno. En otro aspecto de la presente realización, 5R8 es NH2 y R9 es H o halógeno y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente realización, R8 y R9 son cada uno NH2. En otro aspecto de la presente realización, R8 y R9 son cada uno NH2 y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente realización, R8 es OH y R9 es NH2. En otro aspecto de la presente realización, R8 es OH, R9 es NH2 y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente realización R6 es H. En otro aspecto de la presente realización R6 es CN. En otro aspecto de la presente realización R6 es ORa. En otro aspecto de la presente realización R6 es OH. En otro 10 aspecto de la presente realización R6 es CH3. En otro aspecto de la presente realización, R4 es H u ORa. En otro aspecto de la presente realización, R4 es ORa y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente realización, R4 es ORa , R1 es metilo y al menos uno de X1 oX2 es N. En otro aspecto de la presente realización, R4 es ORa,R1 es metilo y R6 es CN, OH, o CH3. En otro aspecto de la presente realización, R4 es ORa,R1 es metilo y R6 es H. En otro aspecto de la presente realización, R4 es OH y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente realización, R4 es OH, R1 es
15 metilo y al menos uno de X1 oX2 es N. En otro aspecto de la presente realización, R4 es OH, R1 es metilo y R6 es CN, OH, o CH3. En otro aspecto de la presente realización, R4 es OH, R1 es metilo y R6 es H.
En una realización de las Fórmulas I-III, R11 oR12 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
20 C(=O)alquilo (C1-C8), -S(O)nalquilo (C1-C8) o arilalquilo (C1-C8). En otra realización, R11 yR12 tomados junto con un nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que un átomo de carbono cualquiera de dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente reemplazado con -O-, -S- o -NRa-. Por lo tanto, a modo de ejemplo y no de limitación, el resto - NR11R12 puede estar representado por los heterociclos:
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y similar.
En otra realización de las Fórmulas I-III, cada R3,R4,R5,R6,R11 oR12 es, independientemente, alquilo (C1-C8),
30 alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8), en la que dichos alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) están opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 u ORa. Por lo tanto, a modo de ejemplo y no de limitación, R3,R4,R5,R6,R11 oR12 podrían representar restos tales como -CH(NH2)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CH(N3)CH3, -(CH2)6NH2 y similar.
35 En otra realización de la Fórmula I-III, R3,R4,R5,R6,R11 oR12 es alquilo (C1-C8) en la que uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) puede estar opcionalmente reemplazado con -O-, -S- o -NRa. Por lo tanto, a modo de ejemplo y no de limitación, R3,R4,R5,R6,R11 oR12 podrían representar restos tales como -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2SCH3, -(CH2)6OCH3, - (CH2)6N(CH3)2 y similar.
40
En otra realización, las Fórmulas I-III son un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en
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Tabla 1. Listado de abreviaturas y acrónimos
Abreviatura
Significado
Ac2O
anhídrido acético
AIBN
2,2’-azobis(2-metilpropionitrilo)
Bn
bencilo
BnBr
bromuro de bencilo
BSA
bis(trimetilsilil)acetamida
BzCl
cloruro de benzoílo
CDI
carbonil diimidazol
DABCO
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DBN
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
DDQ
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
DBU
1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno
DCA
dicloroacetamida
DCC
diciclohexilcarbodiimida
DCM
diclorometano
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DME
1,2-dimetoxietano
DMTCl
cloruro de dimetoxitritilo
DMSO
dimetilsulfóxido
DMTr
4,4’-dimetoxitritilo
DMF
dimetilformamida
EtOAc
acetato de etilo
ESI
ionización por electronebulización
HMDS
hexametildisilazano
HPLC
Cromatografía líquida a alta presión
LDA
diisopropilamida de litio
LRMS
espectro de masas de baja resolución
MCPBA
ácido meta-cloroperbenzoico
MeCN
acetonitrilo
MeOH
metanol
MMTC
cloruro de mono metoxitritilo
m/z o m/e
proporción de masa con respecto a carga
MH+
masa más 1
MH
masa menos 1
MsOH
ácido metanosulfónico
MS o ms
espectro de masas
NBS
N-bromosuccinimida
Ph
fenilo
ta o t.a.
temperatura ambiente
TBAF
fluoruro de tetrabutilamonio
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imagen92
compuesto, respectivamente Se puede usar un control positivo, tal como (2R,3R,4R,5R)-2-(2-amino-6-hidroxi-purin9-il)-5-hidroximetil-3-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol, dosificado mediante sonda oral de 200 microlitros/ratón de la misma manera que los grupos anteriores. Un grupo adicional se trata solamente con el fluido de vehículo.
5 El día 3 después de la infección se toman muestras de sangre de aproximadamente 100 microlitros (anticoagulado con citrato sódico) de los ratones mediante punción retroorbital bajo anestesia con isoflurano. El plasma se obtiene de cada muestra de sangre por centrifugación y se congela instantáneamente en nitrógeno líquido para el análisis del ensayo de la plaga. Las muestras de plasma recogidas se analizan mediante ensayo de plaga como se describe en Schul et al. Las citoquinas también se analizan tal como describe Schul. Los niveles de proteína NS1 se analizan
10 usando un kit Platelia™ (BioRad Laboratories). Un efecto antiviral está indicado por una reducción en los niveles de citoquinas y/o niveles de proteína NS1.
Por lo general, se obtienen reducciones de viremia de aproximadamente 5-100 veces, más habitualmente de 10-60 veces, lo más habitualmente de 20-30, con 5-50 mg/kg de dosificaciones dos veces al día de los compuestos de la
15 invención.
Determinación de la CI50 del VHC
Protocolo de Ensayo: en este ensayo se usó encima de polimerasa mutante de tipo silvestre o S282T (Migliaccio, et
20 al., J. Biol Chem. 2003, 49164-49170; Klumpp, et al., J. Biol. Chem. 2006, 3793-3799). El ensayo de polimerasa NS5b (40 µl) se preparó mediante la adición de 28 µl de una mezcla de polimerasa (concentración final: Tris-HCl 50 mM a pH 7,5, KCl 10 mM, MgCl2 5 mM, DTT 1 mM, EDTA 10 mM, 4 ng/µl de molde de ARN, y HCV ∆21 NS5b polimerasa 75 nM) para someter a ensayo las placas seguido de 4 µl de la dilución del compuesto. La polimerasa y el compuesto se incubaron previamente a 35 ºC durante 10 minutos antes de la adición de 8 µl de mezcla de
25 sustrato de nucleótidos (nucleótido de competición etiquetado con 33P-α a KM y 0,5 mM de los tres nucleótido restantes). Las placas de ensayo se cubrieron y se incubaron a 35 ºC durante 90 min. A continuación, las reacciones se filtraron a través de placas de filtro DEAE-81 de 96 pocillos mediante vacío. A continuación, las placas de filtro se lavaron al vacío con múltiples volúmenes de NaHPO4 0,125 M, agua, y etanol para retirar la etiqueta no incorporada. A continuación, se hizo el recuento de las placas en TopCount para evaluar el nivel de síntesis del producto con
30 respecto a los controles de fondo. El valor de CI50 se determina usando el programa de ajuste Prism.
Preferentemente, los compuestos que se describen en el presente documento inhiben la NS5b polimerasa con una CI50 inferior a 1000 µM, más preferentemente inferior a 100 µM, y lo más preferentemente inferior a 10 µM. Por ejemplo, el compuesto TP1 tiene una CI50 de 0,15 µM tanto frente a la VHC polimerasa de tipo silvestre como frente 35 a la enzima mutante S282T. La Tabla II que sigue a continuación muestra la actividad de TP1 y TP2 tanto frente a la de tipo silvestre como la enzima mutante S282T en comparación con las actividades obtenidas con el trifosfato de 2’-metil guanidina y el trifosfato de (2R,3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-dihidroxi-5(hidroximetil)-3-metil-tetrahidrofurano-2-carbonitrilo. Esto demuestra que la sustitución del OH en la posición 2’ de los pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il nucleósidos con un F en la posición 2’ confiere de forma inesperada una actividad frente
40 a cepas mutantes de S282T V resistentes.
Tabla II
WT
S282T
Trifosfato
CI50 (uM) CI50 (uM) Nota
de J. Bio. Chem., 2003, 278,
0,1
20 49164 (desplazamiento 200
veces)
0,15
0,15
(desplazamiento 1 vez)
94
Documento
0,525
111 WO/2009/132135
(desplazamiento 242 veces)
0,24
1,60 (desplazamiento 7 veces)
imagen93
0,034
Determinación de la CE50 del VHC
Las células de replicón se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad de 8 x 103 células por pocillo en
5 100 µl de medio de cultivo, excluyendo Geneticina. El compuesto se diluyó en serie en DMSO al 100 % y a continuación se añadió a las células a una dilución a 1:200, consiguiendo una concentración final de DMSO al 0,5 % y un volumen total de 200 µl. Las placas se incubaron a 37 ºC durante 3 días, tras lo cual el medio de cultivo se retiró y las células se lisaron en tampón de lisis proporcionado mediante el sistema de ensayo de luciferasa de Promega. Siguiendo las instrucciones del fabricante, se añadieron 100 µl de sustrato de luciferasa a las células lisadas y la
10 actividad de luciferasa se midió en un luminómetro TopCount. Preferentemente, los compuestos que se describen en el presente documento tienen una CE50 inferior a 1000 µM, más preferentemente inferior a 100 µM, y lo más preferentemente inferior a 10 µM. Las actividades de los compuestos representativos de Fórmula I se muestran en la Tabla que sigue a continuación.
Compuesto N.º
CE50, µM
A-1
23
B-1
1,4-4,3
B-3
16-28
B-4
8,4-19
B-5
1,93-25,5
B-6
3,75-11,1
B-7
63-73
B-8
35-60
C-1
67-70
C-2
3,9-12
C-3
43-84
C-4
9,8-31
95
imagen94

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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    102
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