RS55699B1 - 2' -fluoro supstituisani karba-nukleozidni analozi zaantiviralno lečenje - Google Patents

2' -fluoro supstituisani karba-nukleozidni analozi zaantiviralno lečenje

Info

Publication number
RS55699B1
RS55699B1 RS20170152A RSP20170152A RS55699B1 RS 55699 B1 RS55699 B1 RS 55699B1 RS 20170152 A RS20170152 A RS 20170152A RS P20170152 A RSP20170152 A RS P20170152A RS 55699 B1 RS55699 B1 RS 55699B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
technical solution
another aspect
compound
independently
Prior art date
Application number
RS20170152A
Other languages
English (en)
Inventor
Aesop Cho
Choung U Kim
Samuel E Metobo
Adrian S Ray
Jie Xu
Original Assignee
Gilead Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences filed Critical Gilead Sciences
Publication of RS55699B1 publication Critical patent/RS55699B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03C—PHOTOSENSITIVE MATERIALS FOR PHOTOGRAPHIC PURPOSES; PHOTOGRAPHIC PROCESSES, e.g. CINE, X-RAY, COLOUR, STEREO-PHOTOGRAPHIC PROCESSES; AUXILIARY PROCESSES IN PHOTOGRAPHY
    • G03C7/00—Multicolour photographic processes or agents therefor; Regeneration of such processing agents; Photosensitive materials for multicolour processes
    • G03C7/30—Colour processes using colour-coupling substances; Materials therefor; Preparing or processing such materials
    • G03C7/32—Colour coupling substances
    • G03C7/36—Couplers containing compounds with active methylene groups
    • G03C7/38—Couplers containing compounds with active methylene groups in rings
    • G03C7/381—Heterocyclic compounds
    • G03C7/382—Heterocyclic compounds with two heterocyclic rings
    • G03C7/3825—Heterocyclic compounds with two heterocyclic rings the nuclei containing only nitrogen as hetero atoms
    • G03C7/3835—Heterocyclic compounds with two heterocyclic rings the nuclei containing only nitrogen as hetero atoms four nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

OBLAST PREDMETNOG PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se uopšteno odnosi na jedinjenja sa antivirusnom aktivnošću, specifično na nukleozide aktivne protivFlaviviridaeinfekcije i posebno na inhibitore RNK-zavisne RNK polimerazevirusa hepatitisa C.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Virusi u koje spada familijaFlaviviridaesadrži najmanje 3 roda koji se jasno razlikuju uključujućipestiviruse, flaviviruse,ihepadviruse(Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43).Dok pestivirusiuzrokuju mnoge ekonomski značajne boelsti kod životinja kao što su virus dijareje govečeta (bovine viral diarrhea virus - BVDV), virus klasične svinjske groznice (classical swine fever virus, CSFV, svinjska kolera) border bolest ovaca (border disease of sheep, BDV), njihov značaj za bolesti kod ljudi nije tako dobro okarakterisan (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98).Flavivirusisu odgovorni za važne bolesti kod ljudi kao što su denga groznica i žuta grozica dokhepacivirusiuzrokuju infekcije virusom hepatitisa C kod ljudi. Druge značajne virusne infekcije koje uzrokuju virusi fam ili jeFlaviviridaefamily uključuju virus zapadnog Nila (West Nile virus - WN V) virus japanskog encefalitisa (JEV), virusa japanskog encefalitisa, virus krpeljskog meningoencefalitisa, Junjin virus, virus Murrav Vallev encefalitisa, virus St Louis encefalitisa, virus Omsk hemoragične groznice i Zika virus. Kombinovano, infekcije uzrokovane virusima familijeFlaviviridaeuzrokuju značajan mortalitet, morbiditet i ekonomske gubitke širom sveta. Zbog toga, postoji potreba za razvojem delotvornih tretmana za infekcijeFlaviviridaevirusima.
[0003] Virus hepatitisa C (HCV) je vodeći uzrok hronične bolesti jetre širom sveta (Boyer, N. et al. J Hepatol. 32:98-112, 2000) tako da je značajan fokus trenutnih antivirusnih istraživanja usmeren na razvoj poboljšanih metoda lečenja hronične HCV infekcije kod ljudi (Di Besceglie, A.M. i Bacon, B. R., Scientific American, Oct: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). Kritički pregled različitih metoda lečenja HCV autora Bvmock i sar. Dostupan je u Antiviral Chemistrv & Chemotherapv, 11:2; 79-95 (2000).
[0004] RIVA-zavisna RNK polimeraza (RdRp) je jedna od najbolje proučenih meta za razvoj novih terapijskih agenasa protiv HCV. NS5B polimeraza je meta za inhibitore u ranim kliničkim ispitivanjima na ljudima (Sommadossi, J., WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 Al), Ovi enzimi su opsežno okarakterisani na biohemijskom i strukturnom nivou, uz skrining testove za identifikovanje selektivnih inhibitora (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp.Ther. 297:1-10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22:73-89). Biohemijske mete kao što je NS5B su važne u razvijanju terapija protiv HCV pošto se HCV u laboratorijskim uslovima ne replikuje i postoje poteškoće u razvijanju testova koji se rade na ćelijama i životinjskih modela za predklinička ispitivanja.
[0005] U ovom trenutku, dostupna su prvenstveno dva antivirusna jedinjenja, ribavirin, nukleozidni analog, i interferon-alfa (a) (IFN), koji se koriste za lečenje hronične HCV infekcije kod ljudi. Sam ribavirin nije efikasan u smanjenju nivoa virusne RNK, ispoljava značajnu toksičnost, i možeda dovede do anemije. Pokazano je da je kombinacija IFN i ribavirina delotvorna u kontroli hroničnog hepatitisa C (Scott, L. J., et al. Drugs 2002. 62, 507-556) ali manje od polovine pacijenata inficiranih nekim genotipovima pokazuju perzistentni benefit kada primaju ovu terapiju. Druge patentne pijave koje stavljaju na uvid javnosti primenu nukleozidnih analoga za lečenje virusa hepatitisa C uključuju WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920, WO 02/18404, WO 04/046331, WO2008/089105, WO 2006/065335 i WO 2008/141079 ali dodatne metode lečenja HCV infekcije još uve nisu postale dostupne pacijentima.
[0006] Virološko izlečenje pacijenata sa hroničnom HCV infekcijom se teško postiže zbog ogromne količine dnevne produkcije virusa kod hronično inficiranih pacijenata i velikog stepena spontanih mutacija HCV virusa (Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al., Hepatologv, 1996, 24, 1351-4; Domingo, et al., Gene, 1985, 40, 1-8; Martell, et al., J. Virol. 1992, 66, 3225-9. Pokazano je da eksperimentalni anti-virusni nukleozidni analozi indukuju vijabilne mutacije u HCV virusu kakoin vivotako iin vitro(Migliaccio, et al., J. Biol. Chem. 2003, 926; Carroll, et al., Antimicrobial Agents Chemotherapy 2009, 926; Brown, A. B., Expert Opin. Investig. Drugs 2009, 18, 709-725). Zbog toga, hitno su nepohodni lekovi koji imaju poboljšana antivirusna svojstva, posebno pojačanu aktivnost protiv rezistentnih sojeva virusa; poboljšanu oralnu bioraspoloživost; manje neželjenih sporednih efekata i produženo efektivno polu-vreme invivo(De Francesco, R. et al. (2003) Antiviral Research 58:1-16).
[0007] Određeni ribozidi nukleobaza piralo[l,2-f][l,2,4]triazin, imidazo[l,5-f][l,2,4]triazin, imidazo[l,2-f][l,2,4]triazin, i [l,2,4]triazolo[4,3-f][l,2,4]triazin su stavljeni na uvid javnosti u Carbohvdrate Research 2001, 331 (1), 77-82; Nukleosides & Nucleotides (1996), 15(1-3), 793-807; Tetrahedron Letters (1994), 35(30), 5339-42; Heteroczcles (1992), 34(3), 569-74; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 3, 621-30; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38; WO 2000056734; Organic Letter (2001), 3(6), 839-842; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929-2936; i J. Med. Chem. 1986, 29(11), 2231-5. Ipak, ova jedinjenja su stavljena na uvid javnosti kao korisna u lečenju HCV.
[0008] Ribozidi pirolo[l,2-f][l,2,4]triazinila, imidazo[l,5-f][l,2,4]triazinila, imidazo[l,2-f][l,2,4]triazinila, i [l,2,4]triazolo[4,3-f][l,2,4]triazinil nukleobaza sa antivirusnom, anti-HCV, i anti-RdRp aktivnošću su stavljeni na uvid javnosti zahvaljujući Babu, Y. S., WO2008/089105 i WO2008/141079; Cho, et al., WO2009/132123 i Francom, et al. WO2010/00287. Butler, et al, WO2009/132135, je stavio na uvid javnosti anti-viusni pirolo[l,2-f][l,2,4]triazinil, imidazo[l,5-f][l,2,4]triazinil, imidazo[l,2-f][l,2,4]triazinil, i [l,2,4]triazolo[4,3-f][l,2,4]triazinil nukleozide u kojima je pozicija 1' nukleozidnog šećera supstituisana.
SAŽETAK PRONALASKA
[0009] Data su jedinjenja koja inhibiraju viruse familijeFlaviviridae.Predmetni pronalazak takođe sadrži jedinjenja Formule I koja inhibiraju polimeraze virusnih nukleinskih kiselina, posebno HCV RNK-zavisnu RNK polimerazu (RdRp), pre nego ćelijske polimeraze nukleinskih kiselina. Za jedinjenja Formule I je otkrieno da su efikasna kako protiv wild type tako i S282T mutiranih sojeva HCV virusa. Zato, jedinjenje Formule I je korisno u lečenjuFlaviviridaeinfekcije kod ljudi i drugih životinja.
[0010] U jednom tehničkom rešenju, obezbeđena su jedinjenja Formule I:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; gde je:
R<1>je (Ci-Cg)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, (Ci-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C<g>)supstituisani alkinil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil, ili aril(Ci-C8)alkil;
R<2>jeF;
svaki R<3>, R<4>, ili R5 je nezavisno H, OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, halogen, (Ci-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, (Ci-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil, ili aril(Ci-C8)alkil;
ili bilo koja dva od R<3>, R<4>ili R<5>na susednom atomu ugljenika kada su uzeti zajedno su -0(CO)0- ili kada su uzeti zajedno sa atomom ugljenika u prstenu za koji su vezani grade dvostruku vezu;
R<6>je H, OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(0)nR<a>, -C(=0)R<n>, -C(=0)OR<n>, - C(=0)NR<U>R<12>, -C(=0)SR<n>, -S(0)R<n>, -S(0)2R<n>, -S(0)(OR<n>), -S(0)2(OR<n>), -S02NR<n>R<12>, halogen, (Ci-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, (Ci-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8) supstituisani alkinil, ili aril(Ci-C8)alkil;
svaki nje nezavisno 0, 1, ili 2;
svaki R<a>je nezavisno H, (Ci-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(Ci-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, -C(=0)R<U>, -C(=0)OR<n>, -C(=0)NR<n>R<12>, -C(=0)SR<U>, -S(0)R<n>,-S(0)2R<n>,-S(0)(OR<n>), -S(0)2(OR<n>), ili -S02NR<n>R<12>;
R7 je H, -C(=0)R<U>, -C(=0)OR<n>, -C(=0)NR<U>R<12>, -C(=0)SR<U>, -S(0)R11,-S(0)2R11, - S(0)(OR<n>), -S(0)2(OR<n>), -S02NR"R<12>, ili svaki Y ili Y' je, nezavisno, O, S, NR,<+>N(0)(R), N(OR),<+>N(0)(OR), ili N-NR2;
W' i W<2>, uzeti zajedno, su -Y<3>(C(R<y>)2)3Y3-;ili jedan od W' ili W<2>zajedno sa bilo R<3>ili R<4>je -Y<3->i drugi od W' ili W<2>je Formula Ia; ili W' i W<2>su svaki, nezavisno, grupa Formule Ia:
Gde je:
Svaki Y2 je nezavisno veza, O, CR2, NR,<+>N(0)(R), N(OR),<+>N(0)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), ili S(0)2;
svaki Y3 je nezavisno O, S, ili NR;
M2je 0, 1 ili 2;
svaki Rx je nezavisno R<y>ili formule:
gdeje:
svaki Mla, Mlc, i Mld je nezavisno 0 ili 1; M12c je 0, 1,2,3,4,5,6,7,8,9, 10, 11 ili 12; svaki Ry je nezavisno H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y')R, -C(=Y<1>)OR,-C(=Y<1>)N(R)2, - N(R)2, -<+>N(R)3, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)(OR), -S(0)2(OR),-OC(=Y<1>)R, -OC(=Y')OR, - OC(=Y<1>)(N(R)2), -SC(=Y')R, -SC(=Y<1>)OR,-SC(=Y<1>)(N(R)2), -N(R)C(=Y')R, - N(R)C(=Y')OR, -N(R)C(=Y<1>)N(R)2, -S02NR2, -CN, -N3, -N02, -OR, ili W<3>; ili kada su uzeti zajedno, dva R<y>na istom atomu ugljenika grade karbociklični prsten sa 3 do 7 atoma ugljenika; svaki R je nezavisno H, (O-Cs) alkil, (Ci-Cs) supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8) supstituisani alkenil, (C2-C8) alkinil, (C2-C8) supstituisani alkinil, C6-C20aril, C6-C20supstituisani aril, C2-C20heterociklil, C2-C20supstituisani heterociklil, arilalkil ili supstituisani arilalkil; W<3>jeW<4>ili W<5>;W<4>je R, -C(Y')R<y>, -C(Y')W<5>, -S02R<y>, ili -S02W5;i W<5>je karbocikl ili heterocikl u kom je W5 je nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<y>grupe; svaki X<1>ili X2 je nezavisno C-R<10>ili N; svaki R8 je halogen,NRnR<12>, N(R<n>)OR<n>, NR<n>NR<n>R<12>, N3, NO, N02, CHO, CN, - CH(=NR<n>), -CH=NNHR<n>, -CH=N(OR<n>), -CH(OR<n>)2, -C(=0)NR<U>R<12>, -C(=S)-NR<n>R<12>, - C(=0)OR<n>, (Ci-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C4-C8)karbociklilalkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril, -C(=0)(Ci-C8)alkil, -S(0)n(Ci-C8)alkil, aril(Ci-C8)alkil,OR<11>ili SR<11>; svakiR<9>ili R<10>je nezavisno H, halogen, NRnR1<2>, N(R<n>)OR<n>, NR<n>NR<n>R<12>, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR<n>), -CH=NHNR<n>, -CH=N(OR<u>), -CH(OR<n>)2, - C(=0)NR<U>R<12>, -C(=S)NR<U>R<12>, -C(=0)OR<n>, R<11>, OR<11>ili SR<11>; svaki R<11>ili R<12>je nezavisno H, (Ci-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C4-C8)karbociklilalkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril, -C(=0)(Ci-C8)alkil, -S(0)n(Ci-C8)alkil ili aril(Ci-C8)alkil; ili R11 i R<12>uzeti zajedno sa azotom za koji su oba vezani grade 3- do 7-člani heterociklični prsten u kom je bilo koji atom ugljenika pomenutog heterocikličnog prstena može po izboru da bude supstituisan sa -O-, -S- ili -NR<3->; gde je svaki (Ci-Cs)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil ili aril(Ci-C8)alkil svakog odR<1>, R<3>, R<4>, R5,R6, R<11>ili R<12>je, nezavisno, po izboru supstituisani jednim ili više halo, hidroksi, CN, N3, N(R<a>)2ili OR<a>; i u kom jedan ili više ne-terminalnih atoma ugljenika svakog pomenutog (Ci-C8)alkila može po izboru da bude zamenjen sa -O-, -S- ili -NR<a->. pod uslovom da jedinjenje Formule I nije jedinjenje predstavljeno bilo kojom od formula koje slede u kojima R predstavlja H:
[0011] U drugom tehničkom rešenju, data su jedinjenja Formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli i svi njihovi racemati, enantiomer, diastereomeri, tautomeri, polimorfna jedinjenja, pseudopolimorfna jedinjenja i amorfni oblici.
[0012] U narednom tehničkom rešenju, data su nova jedinjenja Formule I sa aktivnošću protiv infektivnihFlaviviridaevirusa. Bez želje da budu vezana teorijom, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da inhibiraju virusnu RNK-zavisnu RNK polimerazu i tako inhibiraju replikaciju virusa. Ona su korisna za lečenje pacijenata inficiranih humanim virusom kao što je hepatitis C.
[0013] U drugom tehničkom rešenju, obezbeđene su farmaceutske kompozicije koje sadrže delotvornu količinu jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračem ili nosačem.
[0014] U sledećem tehničkom rešenju, predmetna prijava obezbeđuje kombinovano farmaceutsko sredstvo koje sadrži: a) prvu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule I; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvatisnao jedinenje, ili estar; i b) drugu farmaceutska kompoziciju koja sadrži najmanje jedan dodatni terapijski agens odabran iz grupe koju sačinjavaju interferoni, ribavirin ili njegovi analozi, inhibitori HCV NS3 proteaze, inhibitori NS5a, inhibitori alfa-glukozidaze 1, hepatoprotektivni agensi, antagonisti mevalonat dekarboksilaze, antagonisti renin-angiotenzin sistema, drugi antifibrozni agensi, antagonisti endotelina, nukleozidni ili nukleotidni inhibitori HCV NS5B polimeraze, ne-nukleozidni inhibitori HCV NS5B polimeraze, HCV NS5A inhibitori, TLR-7 agonisti, inhibitori ciklofilina, inhibitori HCV IRES, farmakokinetički pojačivači i drugi lekovi za lečenje HCV; ili njihove smeše.
[0015] Takođe je stavljena na uvid javnosti metoda za inhibiciju HCV polimeraze, koja sadrži dovođenje u kontakt ćelije inficirane HCV-om sa delotvornom količinom jedinjenja Formule I; ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, i/ili estara.
[0016] Takođe je stavljena na uvid javnosti metoda za inhibiciju HCV polimeraze, koja sadrži dovođenje u kontakt ćelije inficirane HCV-om sa delotvornom količinom jedinjenja Formule I; ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, i/ili estara; i najmanje jednim dodatnim terapijskim sredstvom.
[0017] Takođe je stavljena na uvid javnosti metoda za lečenje i/ili prevenciju bolesti izazvanih virusnom infekcijom gde je virusna infekcija izazvana virusom odabranim iz grupe koja se sastoji od virusa denge, virusa žute grozice, virusa zapadnog Nila, virusa japanskog encefalitisa, virusa krpeljskog meningoencefalitisa, Junjin virusa, virusa Murrav Vallev encefalitisa, virusa St Louis encefalitisa, virusa Omsk hemoragične groznice, virusa goveđe virusne dijareje, Zika virusa i Virusa hepatitisa C; primenom kod osobe kojoj je to neophodno terapijski delotvorne količine jedinjenja Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljive soli.
[0018] Takođe je stavljena na uvid javnosti metoda za lečenje HCV kod pacijenta, koja sadrži primenu terapijski količine jedinjenja Formule I; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, i/ili estra kod pomenutog pacijenta.
[0019] Takođe je stavljena na uvid javnosti metoda za lečenje HCV kod pacijenta, koja sadrži primenu terapijski količine jedinjenja Formule I; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, i/ili estra i najmanje još jednog terapijskog sredstva kod pomenutog pacijenta.
[0020] Takođe je stavljena na uvid javnosti metoda za lečenje ili prevenciju simptom ili efekata HCV infekcije kod zaražene životinje koja sadrži primenu, t.j. lečenje pomenute životinje farmaceutske kombinovane kompozicije ili formulacije koja sadrži delotvornu količinu jedinjenje Formula I, i drugog a jedinjenja koje ima anti-HCV osobine.
[0021] Takođe je stavljena na uvid javnosti metoda inhibicije HCV, koja sadrži primenu kod sisara zaražanog HCV-om količine jedinjenja Formula 1, delotvorne da inhibira replikaciju HCV u inficiranim ćelijama pomenutog sisara.
[0022] U drugom aspektu, data je primena jedinjenja Formule I za izradu leka za lečenjaFlaviviridaevirusne infekcije. I narednom aspektu, dato je jedinjenje Formule I za primenu u lečenjuFlaviviridaevirusne infekcije. U jednom tipičnom primeru,Flaviviridaevirusna infekcija je akutna ili hronična HCV infekcija. U jednom načinu realizacije svakog aspekta primene i jedinjenja, lečenje dovodi do smanjenja broja virusnih kopija jednog ili više virusa ili uklanjanja RNK kod pacijenta.
[0023] Takođe su stavljeni na uvid javnosti postupci i novi intermedijeri stavljeni na uvid u ovom tekstu koji su korisni za dobijanje jedinjenja predmetnog pronalaska Formule I.
[0024] Takođe su date i stavljene na uvid javnosti metode za sintezu, analizu, razdvajanje, izolaciju, prečišćavanje, karakterizaciju, i ispitivanje jedinjenja predmetnog pronalaska.
DETALJAN OPIS TEHNIČKIH REŠENJA DATIH KAO PPJMER
[0025] U nastavku će referenca u detaljima biti napravljena na određena tehnička rešenja predmetnog pronalaska, koji su primerom ilustrvoani u pratećim opisima, strukturana i formulama. Dok će opisi pronalaska biti izloženi u vezi sa numerisanim tehničkim rešenjima, podrazumeva se da nije namera da predmetni pronalazak bude ograničen samo na ta tehnička rešenja. Suprotno, namera je da predmetni pronalazak obuhvati sve alternative, modifikacije, i ekvivalente, koji mogu da budu obihvaćeni domenom predmetnog pronalaska.
[0026] U sledećem aspektu, jedinjenja Formule I su predstavljena Formulom II:
ili njihovim farmaceutski prihvatljivom solima; pri čemu:
R<1>je (Ci-Cs)alkil, (C4-Cs)karbociklilalkil, (Ci-Cs)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C<g>)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil, ili aril(Ci-C8)alkil; svakiR3,R<4>, ili R5 je nezavisno H,ORa, N(R<a>)2, Ns, CN, N02, S(0)nRa, halogen, (Ci-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, (Ci-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil, ili aril(Ci-C8)alkil; ili bilo koja dva od R<3>, R<4>ili R<5>na susednim atomima ugljenika kada su uzeti zajedno su -0(CO)0- ili kada su uzeti zajedno sa atomom ugljenika u prstenu za koji su vezane grade dvostruku vezu; R6 je H, OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, N02, S(0)nR<a>, -C(=0)R<n>, -C(=0)OR<1>,-C(=0)NR<11>R<12>, -C(=0)SRn, -S(0)R<n>, -S(0)2R<n>, -S(0)(OR<n>), -S(0)2(OR<n>), -S02NR<n>R<12>, halogen, (Ci-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, (Ci-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-Cs)supstituisani alkenil, (C2-Cs)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil, ili aril(Ci-C8)alkil;
svaki nje nezavisno 0, 1, ili 2;
svaki Ra je nezavisno H, (Ci-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(Ci-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, -C(=0)R<n>, -C(=0)OR<n>, -C(=0)NR<H>R<12>, -C(=0)SR<n>, -S(0)R<n>, - S(0)2R<n>, -S(0)(OR<n>), -S(0)2(OR<n>), ili -S02NR<n>R<12>;
R7 je H, -C(=0)R<U>, -C(=0)OR<n>, -C(=0)NR<U>R<12>, -C(=0)SR<U>, -S(0)Rn,-S(0)2Rn, - S(0)(OR<n>), -S(0)2(OR<n>), -S02NR<n>R<12>, ili svaki Y ili Y' je, nezavisno, O, S, NR,<+>N(0)(R), N(OR),<+>N(0)(OR), ili N-NR2;
W' i W<2>, kada su uzeti zajedno, su -Y<3>(C(R<y>)2)3Y3-;ili jedan od W' ili W<2>zajedno sa bilo R<3>ili R<4>je -Y<3->i drugi od W' ili W<2>je Formula Ia; ili Wl i W<2>su svaki, nezavisno, grupa Formule Ia:
u kojoj:
svaki Y<2>je nezavisno hemijska veza, O, CR2, NR,<+>N(.4)(R), N(OR),<+>N(0)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), ili S(0)2;
svaki Y3 je nezavisno O, S, ili NR;
M2je 0, 1 ili 2;
svaki Rx je nezavisno R<y>ili formula:
u kojoj:
svaki Mla, Mlc, i Mld je nezavisno 0 ili 1;
M12 cis 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12;
svaki Ry je nezavisno H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y')R, -C(=Y<1>)OR,-C(=Y<1>)N(R)2, - N(R)2, -<+>N(R>, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)(OR), -S(0)2(OR),-OC(=Y<1>)R, -OC(=Y')OR, -
OC(=Y<1>)(N(R)2), -SC(=Y')R, -SC(=Y')OR,-SC(=Y<1>)(N(R)2), -N(R)C(=Y')R,
N(R)C(=Y')OR, -N(R)C(=Y<1>)N(R)2, -S02NR2, -CN, -N3, -N02, -OR, ili W<3>; ili kada su uzeti zajedno, dva R<y>na istom atomu ugljenika grade karbociklični prsten od 3 do 7 atoma ugljenika;
svaki R je nezavisno H, (O-Cs) alkil, (Ci-Cs) supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8) supstituisani alkenil, (C2-C8) alkinil, (C2-C8) supstituisani alkinil, C6-C20aril, C6-C20supstituisani aril, C2-C20heterociklil, C2-C20supstituisani heterociklil, arilalkil ili supstituisani arilalkil;
W<3>jeW<4>ili W<5>;W<4>je R, -C(Y')R<y>, -C(Y')W<5>, -S02R<y>, ili -S02W5;i W<5>je karbocikl ili u kom je W<5>nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<y>grupe;
svaki X<1>ili X2 je nezavisno C-R<10>ili N;
svaki R8 je halogen,NRnR<12>, N(R<n>)OR<n>, NR<n>NR<n>R<12>, N3, NO, N02, CHO, CN, - CH(=NRn), -CH=NNHRn, -CH=N(OR<n>), -CH(OR<n>)2, -C(=0)NR<n>R<12>, -C(=S)NRnR1<2>, - C(=0)OR<n>, (Ci-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C4-C8)karbociklilalkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril, -C(=0)(Ci-C8)alkil, -S(0)n(Ci-C8)alkil, aril(Ci-C8)alkil,OR<11>ili SR<11>;
svakiR<9>ili R<10>je nezavisno H, halogen, NRnR1<2>, N(R<n>)OR<n>, NR<n>NR<n>R<12>, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR<n>), -CH=NHNR<n>, -CH=N(OR<u>), -CH(ORn)2, - C(=0)NR<U>R<12>, -C(=S)NR<U>R<12>, -C(=0)OR<n>, R<11>, OR<11>ili SR<11>;
svaki R<11>ili R<12>je nezavisno H, (Ci-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C4-C8)karbociklilalkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril, -C(=0)(Ci-C8)alkil, -S(0)n(Ci-C8)alkil ili aril(Ci-C8)alkil; ili R11 i R<12>kada su uzeti zajedno sa atomom azota za koji su ova vezani grade 3- do 7-člani heterociklični prsten u kom bilo koji od atoma ugljenika pomenutog heterocikličnog pstena može izboru da bude zamenjen sa -O-, -S- ili - NR<a->;
gde je svaki (Ci-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil ili aril(Ci-C8)alkil svakog R<1>,R<3>,R<4>,R<5>,R<6>, R11 ili R<12>je, nezavisno, po izboru supstituisan jednim ili više halo, hidroksi, CN, N3, N(R<a>)2ili OR<a>; i u kom jedan ili više ne-terminalnih atoma ugljenika svakog pomenutog (Ci-C8)alkila može po izboru da bude zamenjen sa -O-, -S- ili -NR<3->.
[0027] U jednom tehničkom rešenju pronalaska Formule II, R<1>je (G-Cg)alkil, (C2-C8) alkenil ili (C2-C<g>)alkinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<1>je (O-Cg)alkil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<1>je metil, CH2F, ili etinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<1>je (G-Cg)alkil i R6 je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<1>je (Ci-C<g>)alkil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<1>je (Ci-C<g>)alkil i R<6>je CN, OH, ili CH3.
[0028] U jednom tehničkom rešenju Formule II, R<3>je H, OR<2>, N(R<a>)2, N3, CN, SRa, halogen, (Ci-Cg)alkil, (C2-Cg)alkenil ili (C2-Cg)alkinil. U jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<3>je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<3>je H i R<1>je (Ci-C<g>)alkil, (C2-C<g>) alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<3>je H i R<1>je (Ci-C8)alkil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<3>je H i R<1>metil, CFbF, ili etinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<3>je H i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<3>je H, R<1>je (Ci-C8)alkil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<3>je H, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<3>je H, R<1>je (Ci-C<g>)alkil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<3>je H, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<3>je H, R<1>je metil i R6 je H.
[0029] U jednom tehničkom rešenju Formule II, R4 je H,ORa, N(R<a>)2, N3, CN, SRa, halogen, (Ci-C<g>)alkil, (C2-C8)alkenil ili (C2-C<g>)alkinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je H ili OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>i R<1>je (Ci-Cg)alkil, (C2-Cg) alkenil ili (C2-Cg)alkinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je (G-Cg)alkil, (C2-C<g>) alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je (Ci-C8)alkil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>, R<1>je (Ci-C8)alkil i najmanje jedan od X<1>ili X2 je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X2 je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>, R<1>je (Ci-Cs)alkil i R6 je CN, OH, ili CH3U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>, R' je metil i R6 je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i R<6>je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je (Ci-C<g>)alkil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je (Ci-C<g>)alkil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R' je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH, R<1>je metil i R6 je H.
[0030] U jednom tehničkom rešenju Formule II, R<5>je H,ORa, N(R<a>)2, N3, CN, SRa, halogen, (Ci-Cg)alkil, (C2-C8)alkenil ili (C2-Cg)alkinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je H ili OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>i R<1>je (Ci-Cg)alkil, (C2-Cg) alkenil ili (C2-Cg)alkinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je (Ci-C<g>)alkil, (C2-C<g>) alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je (Ci-C<g>)alkil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>, R<1>je (Ci-C8)alkil i najmanje jedan od X<1>ili X2 je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>iliX2jeN. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je (Ci-C8)alkil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i R<6>je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je (Ci-C<g>)alkil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je (Ci-C8)alkil i R<6>je CN, OH, ili CH3U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i R<6>je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<5>je N3.
[0031] U narednom tehničkom rešenju Formule II, R<5>je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je H ili OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je (Ci-C8)alkil, (C2-C8) alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>i R<1>je (Ci-C8)alkil, (Ci-Cs) alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je (Ci-C8)alkil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>, R' je (Ci-Cs)alkil i najmanje jedan od X' iliX<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je (Ci-C<g>)alkil i R<6>je CN, OH, ili CH3U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i R<6>je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je (Ci-C<g>)alkil i najmanje jedan od X' ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH, R<1>je (Ci-C<g>)alkil i R6 je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH, R<1>je metil i R6 je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH, R<1>je metil i R6 je H.
[0032] U drugom tehničkom rešenju Formula II, R<6>je H, CN, OR<a>ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CN. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OH. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je H ili OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>jeORa i R<1>je (Ci-C<g>)alkil, (C2-Cs) alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je (Ci-C<g>)alkil, (C2-C8) alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je (Ci-C8)alkil, U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>jeORa i<R1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>, R<1>je (Ci-C8)alkil i najmanje jedan od X<1>ili X2 je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je (Ci-Cs)alkil i R6 je CN, OH, ili CH3U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i R<6>je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je (Ci-Cs)alkil i najmanje jedan odX<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i najmanje jedan od X' ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH, R<1>je (Ci-C<g>)alkil i R6 je CN, OH, ili CH3U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH, R<1>je metil i R6 je H.
[0033] U narednom tehničkom rešenju Formula IT, R6 je CN, OR<a>ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CN. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OR<a>.Udrugom aspektu ovog tehničkog rešenja R6 je OH. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je H ili OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>iR<1>je (Ci-C<g>)alkil, (C2-C8) alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je (Ci-C8)alkil, (C2-C8) alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je (Ci-C8)alkil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>jeORa i R' je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R' je (Ci-C8)alkil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je (Ci-C<g>)alkil i R<6>je CN, OH, ili CH3U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je (Ci-C-8)alkil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je (Ci-C8)alkil i R<6>je CN, OH, ili CH3U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH, R<1>je metil i R6 je CN, OH, ili CH3.
[0034] U jednom tehničkom rešenju Formule II, R<7>je H, -C(=0)R<n>, -C(=0)OR<n>, - C(=0)SRU ili
U jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, R7 je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<7>je -C(=0)R<n.>U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<7>je -C(=0)R<n>wherein R<11>je (Ci-C8)alkil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<7>je
U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R6 je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CN. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OH. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je H ili OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 jeORa. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 jeORa i R<1>je (Ci-C8)a1kil, (C2-C8) alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je (Ci-C8)alkil, U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je (Ci-C8)alkil i najmanje jedan od X<1>iliX2je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je (G-C8)alkil i R<6>je CN, OH, ili CH3U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R' je metil i R<6>je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je (Ci-C<g>)alkil i najmanje jedan odX<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH, R<1>je (Ci-C<g>)alkil i R6 je CN, OH, ili CH3U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH, R<1>je metil i R6 je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH, R<1>je metil i R6 je H.
[0035] U jednom tehničkom rešenju Formule II, X<1>je N ili C-R<10>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, X<1>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, X<1>je C-R10.Udrugom aspektu ovog tehničkog rešenja, X<2>je C-H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, X<1>je N i X<2>je C-H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, X<1>je C-R<10>i X2 jeCH. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CN. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OH. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je H ili OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 jeORa i R<1>je (Ci-C<g>)alkil, (C2-C8) alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je (Ci-C8)alkil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je (Ci-C8)alkil i najmanje jedan od X<1>iliX2 je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je (Ci-Cs)alkil. i R<6>je CN, OH, ili CH3U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH, R<1>je (Ci-C<g>)alkil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH, R<1>je (Ci-C8)alkil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i R<6>je
H.
[0036] U narednom tehničkom rešenju Formule II, svaki R<8>je nezavisno halogen, NR<n>R<12>, N(R<n>)OR<n>, NR<n>NR<n>R<12>, OR<11>ili SR<11>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<1>je metil, CH2F ili etinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<9>je H, halogen, iliNRnR<12>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<9>je H, halogen, ili NR"R'<2>i R' je metil, CH2F, ili etinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<9>je H, halogen, ili NRnR<12>i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>je NH2i R<9>je H ili halogen. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>je NH2i R<9>je H ili halogen i R<1>je metil, CH2F, ili etinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>je NFbi R<9>je H ili halogen i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>i R<9>su svaki NFb. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>i R<9>su svaki NH2i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>iR9 su svaki NH2i R<1>je metil, CH2F ili etinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>je OH i R9 je NH2. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>je OH, R<9>je NH2i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>je OH, R<9>je NH2i R<1>je metil, CH2F, ili etinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R6 je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CN. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OH. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je H ili OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 jeORa.U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, Ra je OR<a>i R<1>je (Ci-C8)alkil, (C2-C<g>) alkenil ili (C2-Cs)alkinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je (Ci-C8)alkil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>, R<1>je (Ci-C<g>)alkil i najmanje jedan od X<1>iliX<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je (Ci-C<g>)alkil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i R<6>je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je (Ci-C<g>)alkil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je (Ci-Cs)alkil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH, R<1>je metil i R6 je H.
[0037] U narednom tehničkom rešenju Formule II, svaki R<10>je, nezavisno, H, halogen, CN ili po izboru supstituisani heteroaril. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<1>je metil, CH2F ili etinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<9>je H, halogen, iliNRnR<12>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<9>je H, halogen, ili NRnR<12>i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<9>je H, halogen, ili NR' 'R12 i R<1>je metil, CH2F, ili etinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>je NH2i R<9>je H ili halogen. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>je NH2i R<9>je H ili halogen i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>je NH2i R<9>je H ili halogen i R<1>je metil, CH2F, ili etinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>i R<9>su svaki NH2. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>i R<9>su svaki NFhi R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>i R<9>su svaki NH2i R<1>je metil, CH2F ili etinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>je OH i R<9>je NH2. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R8 je OH, R9 je NH2i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>je OH, R<9>je NH2i R<1>je metil, CH2F, ili etinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CN. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OH. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je H ili OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je (Ci-Cs)alkil, (C2-Cs) alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>i R<1>je (Ci-Cs)alkil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je (Ci-C<g>)alkil i najmanje jedan od X<1>iliX2je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je (Ci-C<g>)alkil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i R<6>je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je (Ci-C8)alkil i najmanje jedan odX1 ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je (Ci-Cs)alkil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH, R<1>je metil i R6 je H.
[0038] U narednom tehničkom rešenju, jedinjenja Formule I ili Formule II su predstavljena Formulom III:
ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli;
gdeje :
R<1>je CH3, CH2F, ili etinil i sve preostale varijable su definisane kao za Formulu I.
[0039] U jednom tehničkom rešenju Formule III, R<4>je H, OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, SR<a>, halogen, (Ci-C8)alkil, (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je H ili ORa U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>jeOR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je CH3, CH2F, ili etinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>, R<1>je metil i R6 je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i R<6>je
H.
[0040] U narednom tehničkom rešenju Formule III, R<6>je H, CN, OR<a>ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CN. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OH. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je H ili OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR\ R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i R<6>je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH, R<1>je metil i R6 je H.
[0041] U narednom tehničkom rešenju Formule III, R<6>je CN, OR<a>ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CN. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OH. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je H ili OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je ORa,R<1>jemetil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, iliCH3.
[0042] U jednom tehničkom rešenju Formule III, R<7>je H, -C(=0)R<U>, -C(=0)OR<n>, - C(=0)SRU ili
U aspektu ovog tehničkog rešenja, R<7>je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R7 je -C(=0)R<n>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R7 je -C(=0)RU gde R<11>predstavlja (Ci-C8)alkil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R7 je
U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R6 je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CN. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je 0R<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OH. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je H ili OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je ORa i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je ORa,R<1>jemetil i najmanje jedan odX<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je 0R<a>, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i R6 je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH i R' je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH, R<1>je metil i R6 je H.
[0043] U jednom tehničkom rešenju Formule III, X<1>je N ili C-R<10>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, X<1>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, X<1>je C-R10.Udrugom aspektu ovog tehničkog rešenja, X<2>je C-H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, X<1>je N i X<2>je C-H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, X<1>je C-R<10>i X<2>je CH. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CN. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OH. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je H ili OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>jeORa. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>jeORa i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>, R<1>je metil i najmanje jedan odX<1>iliX<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH, R<1>je metil i R6 je H.
[0044] U sledećem tehničkom rešenju Formule III, svaki R<8>je nezavisno halogen, NR<11>R<12>,N(R<11>)OR<11>,NR<11>NR11R<12>, OR<11>1 ili SR<11>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<1>je metil, CH2F ili etinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<9>je H, halogen, ili NR<n>R<n>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R9 je H, halogen, ili NR<n>R12 i R<1>je metil, CH2F, ili etinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R9 je H, halogen, ili NR<n>R<12>i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>je NH2i R<9>je H ili halogen. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>je NH2i R<9>je H ili halogen i R<1>je metil, CH2F, ili etinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>je NH2i R<9>je H ili halogen i R' je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>i R<9>su svaki NH2. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>i R<9>su svaki NH2i R<1>je metil, CH2F ili etinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>i R<9>su svaki NH2i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R8 je OH i R9 je NH2. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>je OH, R<9>je NH2i R<1>je metil, CH2F, ili etinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>je OH, R<9>je NH2i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R6 je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R6 je CN. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OH. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je H ili OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X2 je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OR<a>, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i R<6>je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X2 je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH, R<1>je metil i R6 je H.
[0045] U sledećem tehničkog rešenja Formule III, svaki R10 je, nezavisno, H, halogen, CN ili po izboru supstituisani heteroaril. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<9>je H, halogen, ili NRnR<12>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R9 je H, halogen, ili NR<n>R12i R<1>j<e>metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>je NH2i R<9>je H ili halogen. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>je NH2i R<9>je H ili halogen i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>i R<9>su svaki NH2. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>i R<9>su svaki NH2i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<8>je OH i R<9>je NH2. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R8 je OH, R9 je NH2i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R6 je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R6 je CN. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je OH. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja R<6>je CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je H ili OR<a>. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OR<a>, R<1>je metil i R<6>je H. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i najmanje jedan od X<1>ili X<2>je N. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<4>je OH, R<1>je metil i R<6>je CN, OH, ili CH3. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R4 je OH, R<1>je metil i R6 je H.
[0046] U jednom tehničkom rešenju Formula I-III, R<11>ili R<12>je nezavisno H, (Ci-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C4-C8)karbociklilalkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril, -C(=0)(Ci-C8)alkil, -S(0)n(O-C8)alkil ili aril(Ci-C8)alkil. U narednom tehničkom rešenju, R<11>i R<12>uzeti zajedno sa azotom za koji su oba vezani, grade 3- do 7-člani heterociklični prsten u kojme bilo koji pojedinačni atom ugljenika pomenutog heterocikličnog prstena mogu po izboru da budu zamenjeni -O-, -S- ili -NR<a->. Zato, putem primera a ne ograničenja, ostatak - NR<n>R<12>može da bude predstavljen heterociklima:
i sličnim.
[0047] U sledećem tehničkom rešenju Formula I-III, svakiR<3>,R4,R<5>, R<6>, R<11>ili R<12>je, nezavisno, (Ci-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil ili aril(Ci-C8)alkil, pri čemu su pomenuti (Ci-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil ili aril(Ci-C8)alkil, nezavisno, po izboru supstituisani jednim ili više halo, hidroksi, CN, N3, N(R<a>)2ili OR<a>. Zato, putem primera a ne ograniče<n>ja, R<3>, R<4>, R<5>, R6, R11 ili R<12>mogu da predstavljaju ostatke kao što su - CH(NH2)CH3, -CH(OH)CH2CH3, - CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CH(N3)CH3, -
(CH2)6NH2i slični.
[0048] U sledećem tehničkom rešenju Formula I-III, R<3>,R4,R5,R6, R11 ili R12 je (Ci-C8)alkil gde je jedan ili više ne-terminalnih atoma ugljenika svakog spomenutog (Ci-C8)alkil može po izboru da bude zamenjen -O-, -S- ili -NRa-.Zato, putem primera a ne ograničenja, R<3>,R<4>,R5,R<6>,R1<1>ili R<12>mogu da predstavljaju ostatke kao što su -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, - CH2OCH(CH3)2, -CH2SCH3, -(CH2)6OCH3, - (CH2)6N(CH3)2i slični.
[0049] U sledećem tehničkom rešenju, Formula I-III je jedinjenja odabrano iz grupe koja se sastoji od
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estra. [0050] U sledećem tehničkom rešenju, obezbeđeno je jedinjenje korisno za sintezu jedinjenja Formule I odabrano iz grupe koja se sastoji od
ili njegovih soli ili estara.
DEFINICIJE
[0051] Ukoliko nije drukčije navedeno, sledeći pojmovi i izrari kao što su korišćeni u ovom tekstu trebalo bi da imaju sledeća značenja: Kada su ovom tekstu korišćena zaštićena imena, namera podnosilaca prijave je da se nezavisno uključe proizvodi pod zaštićenim imenom i aktivni farmaceutski sastojak (sastojci) proizvoda pod zaštićenom imenom.
[0052] Kao što je korišćeno u ovom tekstu, "jedinjenje pronalaka " ili " jedinjenje Formule I" označava jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Slično, u odnosu na intermedijere koji se mogu izolovati, izraz "jedinjenje Formule (broj)" označava jedinjenje te formule i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0053] "Alkil" je ugljovodonik koji sadrži normalne, sekundarne, tercijarne ili atome ugljenika u prstenu. Na primer, alkil grupa može da ima 1 do 20 atoma ugljenika (t.j, C1-C20alkil), 1 do 8 atoma ugljenika( t. j.,Ci-Cs alkil), ili 1 do 6 atoma ugljenika( t. j.,C1-G5alkil). Pirmeri odgovarajućih alkil grupa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, metil (Me, -CH3), etil (Et, -CH2CH3), 1-propil (n-Pr, n-propil, -CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr, i-propil, - CH(CH3)2), 1-butil (n-Bu, n-butil, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil (i-Bu,hbutil, - CH2CH(CH3)2), 2-butil (s-Bu, s-butil, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (t-Bu, t-butil, - C(CH3)3), 1-pentil (n-pentil, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butil (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heksil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-heksil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-heksil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butil (-CH(CH3)C(CH3)3, i oktil (-(CH2)7CH3).
[0054] "Alkoksi" označava grupu čija je formula -O-alkil, u kojoj je alkil grupa, kako je napred definisana, vezana za parentalni molekul preko atoma kiseonika. Alkil deo alkoksi grupe može da ima 1 do 20 atoma ugljenika( t. j.,C1-C20alkoksi), 1 do 12 atoma ugljenika( t. j.,C1-C12alkoksi), ili 1 to 6 atoma ugljenika( t. j.,Ci-Cć alkoksi). Primeri odgovarajućih alkoksi grupa obuhvataju, ali bez ograničenja, metoksi (-O-CH3ili -OMe), etoksi (-OCH2CH3ili -OEt), t-butoksi (-0-C(CH3)3ili -OtBu) i slične.
[0055] "Haloalkil" je alkil grupa, kako je napred definisana, u kojoj je jedan ili više atoma vodonika alkil grupa zamenjeno atomom halogena. Alkil deo haloalkil grupe može da ima 1 do 20 atoma ugljenika( t. j.,G-C20 haloalkil), 1 do 12 atoma ugljenika( t. j.,C1-C12haloalkil), ili 1 to 6 atoma ugljenika( t. j.,Ci-Cć alkil). Primeri odgovarajućih haloalkil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, i slične.
[0056] "Alkenil" je ugljovodonik koji sadrži normalne, sekundarne, tercijarne ili atome ugljenika u prstenu sa najmanje jednom nezasićenom vezom,t. j.ugljenik-ugljenik,sp<2>dvostruku vezu. Na primer, alkenil grupa može da ima 2 do 20 atoma ugljenika( t. j.,C2-C20alkenil), 2 do 8 atoma ugljenika( t. j.,C2- C& alkenil), ili 2 do 6 atoma ugljenika( t. j.,C2-C6alkenil). Primeri odgovarajućih alkenil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, etilen ili vinil (-CH=CH2), alil (-CH2CH=CH2), ciklopentenil (-C5H7), i 5-heksenil (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
[0057] "Alkinil" je ugljovodonik koji sadrži normalne, sekundarne, tercijarne ili atome ugljenika u prstenu sa najmanje jednom nezasićenom vezom,t. j.ugljenik-ugljenik,sptrostruku vezu. Na primer, alkinil grupa može da ima 2 do 20 atoma ugljenika( t. j.,C2-C20alkinil), 2 do 8 atoma ugljenika( t. j.,C2-C8alkine,), ili 2 do 6 atoma ugljenika( t. j.,C2-C6alkinil). Primeri odgovarajućih alkinil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, acetilen (-C=CH), propargil (-CH2OCH), i slične.
[0058] "Alkilen" se odnosi na zasićene, razgranate ili nerazgranate ili ciklične ugljovodonične radikale koji imaju dva jednovalentna centra koji su radikali izvedeni uklanjanjem dva atoma vodonika sa istog ili dva različita atoma ugljenika ishodnog alkana. Na primer, alkilen grupa može da ima od 1 do 20 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, ili 1 do 6 atoma ugljenika. Tipični alkilenski radikali uključuju, ali bez ograničenja, metilen (-CH2-), 1,1-metil (-CH(CH3)-), 1,2-etil (-CH2CH2-), 1,1-propil (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propil (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propil (-CH2CH2CH2-), 1,4-butil (-CH2CH2CH2CH2-), i slične.
[0059] "Alkenilen" se odnosi na zasićen, razgranat ili nerazgranat ili ciklični ugljovodonični radikal koji ima dva jednovalentna centra koji su radikali izvedeni uklanjanjem dva atoma vodonika sa istog ili dva različita atoma ugljenika ishodnog alkena. Na primer, i alkenilen grupa može da ima od 1 do 20 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, ili 1 to 6 atoma ugljenika. Tipični alkenilenski radikali uključuju, ali bez ograničenja, 1,2-etilen (-CH=CH-).
[0060] "Alkinilen" se odnosi na zasićen, razgranat ili nerazgranat ili ciklični ugljovodonični radikal koji imaju dva jednovalentna centra koji su radikali izvedeni uklanjanjem dva atoma vodonika sa istog ili dva različita atoma ugljenika ishodnog alkina. Na primer, alkinilen grupa može da ima od 1 do 20 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, ili 1 do 6 atoma ugljenika. Tipični alkinilen radikali uključuju, ali bez ograničenja, acetilen (-C=C-), propargil (-CH2C=C-), i 4-pentinil (-CH2CH2CH2<>C-).
[0061] "Amino" se uošteno odnosi na azotni radikal koji se može smatrati derivatom amonijaka, koji ima formulu -N(X)2, gde je svaki "X" nezavisno H, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, itd. Hibridizacija azota je približno sp<3>. Neograničavajući tipovi amino obuhvataju -NH2, -N(alkil)2, -NH(alkil), -N(karbociklil)2, - NH(karbociklil), - N(heterociklil)2, -NH(heterociklil), -N(aril)2, -NH(aril), - N(alkil)(aril), N(alkil)(heterociklil), -N(karbociklil)(heterociklil), - N(aril)(heteroaril), -N(alkil)(heteroaril), itd. Pojam "alkilamino"se odnosi na amino grupu supstituisanu najmanje jednom alkil grupom. Neograničavajući primeri amino grupe obuhvataju -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, - NH(CH2CH3), - N(CH2CH3)2, - NH(fenil), -N(fenil)2, -NH(benzil), -N(benzil)2, itd. Supstituisani alkilamino se uopšteno odnosi na alkilamino grupe, kao što su napred definisane, u kojima je najmanje jedan supstituisani alkil, kao što je ovde definisan, vezan za amino atom azota. Ne-ograničavajući primeri supstituisanih alkilamino obuhvataju - NH(alkilen-C(0)-OH), -NH(alkilen-C(0)-0-alkil), -N(alkilen-C(0)-OH)2, -N(alkilen-C(0)-0-alkil)2, itd.
[0062] "Aril" označava aromatični ugljovodonični radikal dobijan uklanjanjem jednog atoma vodonika sa pojedinačnog atoma ugljenika ishodnog aromatičnog sistema prstena. Na primer, aril grupa može da ima 6 do 20 atoma ugljenika, 6 do 14 atoma ugljenika, ili 6 do 10 atoma ugljenika. Tipične aril grupe uključuju, ali bez ograničenja, radikale izvedene iz benzena (npr., fenil), supstituisanog benzena, naftalena, antracena, bifenila, i sličnih.
[0063] "Arilalkil" se odnosi na aciklični alkil radikal u kom je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika, tipično terminalni ili sp<3>atom ugljenika, zamenjen aril radikalom. Tipične arilalkil grupe uključuju, ali ne isključivo, benzil, 2-feniletan-l-il, naftilmetil, 2-naftiletan-l-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-l-il i slični. Arilalkil grupa može da sadrži 7 do 20 atoma ugljenika,npr.,alkil ostatak je 1 do 6 atoma ugljenika i aril ostatak je 6 do 14 atoma ugljenika.
[0064] "Arilalkenil" se odnosi na aciklični alkenil radikal u kom je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika, tipično terminalni ili sp<3>atom ugljenika, ali takođe sp<2>atom ugljenika, zamenjen aril radikalom. Aril deo arilalkenil može da uključi, na primer, bilo koju od aril grupa ovde stavljenih na uvid javnosti, i alkenil deo arilalkenil može da uključi, na primer, bilo koju od alkenil grupa ovde stavljenioh na uvid javnosti. Arilalkenil grupa može da sadrži 8 do 20 atoma ugljenika,npr.,alkenil ostatak je 2 do 6 atoma ugljenika i aril ostatak je 6 do 14 atoma ugljenika.
"Arilalkinil" se odnosi na aciklični alkinil radical radikal u kom je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika, tipično terminalni ili sp<3>atom ugljenika, ali takođe sp atom ugljenika, zamenjen aril radikalom. Aril deo arilalkinil može da uključi, na primer, bilo koju od aril grupa ovde stavljenih na uvid javnosti, i alkinil arilalkenil može da uključi, na primer, bilo koju od alkenil grupa ovde stavljenioh na uvid javnosti. Arilalkinil grupa može da sadrži 8 do 20 atoma ugljenika,npr.,alkinil ostatak je 2 do 6 atoma ugljenika i aril ostatak je 6 do
14 atoma ugljenika.
[0065] Pojam "supstituisani" koji se odnosi na alkil, alkilen, aril, arilalkil, alkoksi, heterociklil, heteroaril, karbociklil, itd., na primer, "supstituisani alkil", "supstituisani alkilen", "supstituisani aril", "supstituisani arilalkil", "supstituisani heterociklil", i "supstituisani karbociklil", ukoliko nije drukčije navedeno, označava alkil, alkilen, aril, arilalkil, heterociklil, odnosno karbociklil, u kojima su jedan ili više atoma vodonika svaki nezavisno zamenjeni ne-vodoničnom supstituentom. Tipični supstituenti uključuju, ali ne isključivo, -X, -R<b>, -O", =0, -OR<b>, -SR<b>, -S", -NR<b>2, -N<+>R<b>3, =NR<b>, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NHC(=0)R<b>, -OC(=0)R<b>, -NHC(=0)NR<b>2, -S(=0)2-, -S(=0)2OH, -S(=0)2R<b>, -OS(=0)2OR<b>, -S(=0)2NR<b>2, -S(=0)R<b>, -OP(=0)(OR<b>)2, - P(=0)(OR<b>)2, -P(=0)(0 )2, -P(=0)(OH)2, -P(0)(ORb)(0 ), -C(=0)R<b>, -C(=0)X, -C(S)R<b>, - C(0)OR<b>, -C(0)0", -C(S)OR<b>, -C(0)SR<b>, -C(S)SR<b>, -C(0)NR<b>2, -C(S)NR<b>2, -C(=NR<b>)NR<b>2, gde svaki X nezavisno označava halogen: F, Cl, Br, ili I; i svaki R<b>je nezavisno H, alkil, aril, arilalkil, heterocikl, ili zaštitna grupa ili pro-lek ostatak. Alkilen, alkenilen, i alkinilen grupe mogu takođe da budu na sličan način supstituisani. Ukoliko nije drukčije navedeno, kada je pojam "supstituisani" korišćen u konjugaciji sa grupama kao što si arilalkil, koje imaju dva ili više ostataka koji mogu da budu supstituisani, supstituenti mogu da budu vezani za aril ostatak, alkil ostatak, ili oba.
[0066] Pojam "pro-lek " kao što je ovde korišćen odnosi se na bilo koje jedinjenje iz kog, kada se primeni u biološkom sistemu se oslobađalekovita supstanca, t.j., aktivna supstanca, kao rezultat spontane hemijske reakcije/reakcija, enzimski katalisane hemijske reakcije/reakcija, fotolize, i/ili metaboličke hemijske reakcije/reakcija. Pro-lek je tako kovalentno modifikovan analog ili latentni oblik terapijski aktivnog jedinjenja.
[0067] Stručnjak u oblasti će prepoznati da supstituenti i drugi ostaci jedinjenja Formule I-III treba da bidi odabrani tako da obezbede jedinjenje koje je dovoljno stabilno da obezbedi farmaceutski korisno jedinjenje za koje može da se napravi formulacija u prihvatljivo stabilnu farmaceutsku kompoziciju. Definicije i supstituenti za različite vrste i podvrste predmetnog jedinjenja su ovde opisani i ilustrovani. Prosečnom poznavaocu oblasti je jasno da bilo koja kombinacija definicija i supstituenata napred opisanih ne bi trebalo da rezultuje neoperabilnom vrstom ili jedinjenjem. "Neoperabilne vrste ili jedinjenja" označavaju strukture jedinjenja koje narušavaju relevantne naučne principe (kao što je , na primer, atom ugljenika koji se povezuje sa više od četiri kovalentne veze) ili jedinjenja suviše nestabilna da omoguće izolaciju i formulaciju u farmaceutski prihvatljive farmaceutske oblike.
[0068] "Heteroalkil" se odnosi na alkil grupu gde su jedan ili više atoma ugljenika zamenjeni heteroatomom, kao što su O, N, ili S. Na primer, ukoliko je atom ugljenika alkil grupe koja je vezana za parentalni molekul zamenjen heteroatomom (npr., O, N, ili S) tako nastale heteroalkil grupe su, redom kako su navedene, alkoksi grupa (npr., -OCH3, itd.), amin (npr., - NHCH3, -N(CH3)2, itd.), ili tioalkil grupa (npr., -SCH3). Ukoliko je ne-terminalni atom ugljenika alkil grupe koja nije vezana za parentalni molekul zamenjen heteroatomom (npr., O, N, ili S) tako nastale heteroalkil grupe su, redom kako su navedene, alkil etar (npr., - CH2CH2-O-CH3, itd.), alkil amin (npr., -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, itd.), ili tioalkil etar (npr., -CH2-S-CH3). Ukoliko je terminalni atom ugljenika alkil grupe zamenjen heteroatomom (npr., O, N, ili S), tako nastale heteroalkil grupe su, redom kako su navedene, hidroksialkil grupa (npr., -CH2CH2-OH), aminoalkil grupa (npr., -CH2NH2), ili alkil tiol grupa (npr., -CH2CH2-SH). Heteroalkil grupa može da ima, na primer, 1 do 20 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, ili 1 do 6 atoma ugljenika. Ci-Cć heteroalkil grupa označava heteroalkil grupu ima 1 do 6 atoma ugljenika.
[0069] "Heterocikl" ili "heterociklil" kako je ovde korišćen uključuje posredstvom primera a ne ograničenja one heterocikle opisane u Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocvclic Chemistrv (W.A. Benjamin, New York, 1968), posebno Poglavlja 1, 3, 4, 6, 7, i 9; The Chemistrv of Heterocvclic Jedinjenja, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), posebno Volumeni 13, 14, 16, 19, i 28; i J. Am. Chem. Soc.
(1960) 82:5566. U jednom specifičnom tehničkom rešenju pronalaska "heterocikl" uključuje "karbocikl" kako je ovde definisan, gde su jedan ili više( npr.1, 2, 3, ili 4) atoma ugljenika zamenjen heteroatomom( npr.O, N, ili S). Pojmovi "heterocikl" ili "heterociklil" obuhvataju zasićene prstenove, delimično nezasićene prstenove, i aromatične prstenove( t. j.,heteroaromatične prstenove). Supstituisani heterociklili obuhvataju, na primer, heterociklične prstenove supstituisane bilo kojim od ovde supstituenata stavljenih ovde na uvid javnosti uključujući karbonilne grupe. Ne-ograničavajuću primer karbonil supstituisanog heterociklila je:
[0070] Primeri heterocikla obuhvataju posredstvom primera a ne ograničenja piridil, dihidroipiridil, tetrahidropiridil (piperidil), tiazolil, tetrahidrotiofenil, sumporom oksidovani tetrahidrotiofenil, pirimidinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, tianaftalenil, indolil, indolenil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, piperidinil, 4-piperidonil, pirolidinil, 2-pirolidonil, pirolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, decahidrohinolinil, oktahidroizohinolinil, azocinil, triazinil, 6H-l,2,5-tiadiazinil, 2H,6H-l,5,2-ditiazinil, tienil, tiantrenil, piranil, izobenzofuranil, hromenil, ksantenil, fenoksatinil, 2H-pirolil, izotiazolil, izoksazolil, pirazinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, 3H-indolil, lH-indazoli, purinil, 4H-hinolizinil, ftalazinil, naftiridinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, pteridinil, 4aH-karbazolil, karbazolil, 13-karbolinil, fenantridinil, akridinil, pirimidinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, furazanil, fenoksazinil, izohromanil, hromanil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperazinil, indolinil, izoindolinil, hinuklidinil, morfolinil, oksazolidinil, benzotriazolil, benzizoksazolil, oksindolil, benzoksazolinil, izatinoil, i bis-tetrahidrofuranil:
[0071] Posredstvom primera a ne ograničenja, ugljenikom vezani heterocikli su vezani u položaju 2, 3, 4, 5, ili 6 piridina, položaju 3, 4, 5, ili 6 piridazina, položaju 2, 4, 5, ili 6 pirimidina, položaju 2, 3, 5, ili 6 pirazina, položaju 2, 3, 4, ili 5 furana, tetrahidrofurana, tiofurana, tiofena, pirola ili tetrahidropirola, položaju 2,4, ili 5 oksazola, imidazola ili tiazola, položaju 3, 4, ili 5 izoksazola, pirazola, ili izotiazola, položaju 2 ili 3 aziridina, položaju 2, 3, ili 4 azetidina, položaju 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 hinolina ili položaju 1, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 izohinolina. Još tipičnije, ugljenikom vezani heterocikli uključuju 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 5-piridil, 6-piridil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 5-piridazinil, 6-piridazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 6-pirimidinil, 2-pirazinil, 3-pirazinil, 5-pirazinil, 6-pirazinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, ili 5-tiazolil.
[0072] Posredstvom primera a ne ograničenja, azotom vezani heterocikli su vezani u položaju 1 aziridina, azetidina, pirola, pirolidina, 2-pirolina, 3-pirolina, imidazola, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazola, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indola, indolina, IH-indazola, položaju 2 izoindola, ili izoindolina, položaju 4 morfolina, i položaju 9 karbazola, ili P-karbolina. Još tipičnije, azotom vezani heterocikli uključuju 1-aziridil, 1-azetedil, 1-pirolil, 1-imidazolil, 1-pirazolil, i 1-piperidinil.
[0073] "Heterociklilalkil" se odnosi na aciklični alkil radical u kojem je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika, tipično terminalni ili sp<3>atom ugljenika, zamenjen heterociklil radikalom( t. j.,heterociklil-alkilen- ostatak). Tipične heterociklil alkil grupe uključuju, ali bez ograničenja heterociklil-CEb-, 2-(heterociklil)etan-l-il, i slične, gde "heterociklil" deo uključuje bilo koje gore navedene heterociklil grupe, uključujući one opisane u Principima moderne heterociklične hernije ( Principles of Modem Heterocvclic Chemistrv). Stručnjak u oblasti će takođe podrazumevati da heterociklil grupa može da bude vezana za alkil deo heteraciklil alkil preko veze ugljenik-ugljenik ili veze ugljenik-heteroatom, pod uslovom daje tako dobijena grupa hemijski stabilna. Heterociklil alkil grupa sadrži 3 do 20 atoma ugljenika,npr.,alkil deo arilalkil grupe je 1 do 6 atoma ugljenika i heterociklil ostatak je 2 do 14 atoma ugljenika. Primeri heterociklilalkila uključuju posredstvom primera a ne ograničenja i 5-člane heterocikle koji sadrže sumpor, kiseonik, i/ili azot kao što su tiazolilmetil, 2-tiazoliletan-l-il, imidazolilmetil, oksazolilmetil, tiadiazolilmetil, itd., 6- člane heterocikle koji sadrže sumpor, kiseonik, i/ili azot kao što su piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, piridinilmetil, piridizilmetil, pirimidilmetil, pirazinilmetil, itd.
[0074] "Heterociklilalkenil" se odnosi na aciklični alkenil radikal u kojem je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika, tipično terminalni ili sp<3>atom ugljenika, ali takođe sp<2>atom ugljenika, zamenjen heterociklil radikalom( t. j.,heterociklil-alkenilen- ostatak). Heterociklil deo heterociklil alkenil grupe uključuje sve ovde opisane heterociklil grupe, uključujući one opisane u Principima moderne heterociklične hernije ( Principles of Modern Heterocvclic Chemistrv), i alkenil deo heterociklil alkenil grupe uključuje bilo koju od alkenil grupa ovde stavljenih na uvod javnosti. Stručnjak u oblasti će takođe podrazumevati da heterociklil grupa može da bude vezana za alkenil deo heteraciklil alkenil preko veze ugljenik-ugljenik ili veze ugljenik-heteroatom, pod uslovom da je tako dobijena grupa hemijski stabilna. Heterociklil alkenil grupa sadrži 4 do 20 atoma ugljenika, npr., alkenil deo heterociklil alkenil grupe je 2 do 6 atoma ugljenika i heterociklil ostatak je 2 to 14 atoma ugljenika.
[0075] "Heterociklilalkinil" se odnosi na aciklični alkinil radikal u kojem je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika, tipično terminalni ili sp<3>atom ugljenika, ali takođe sp atom ugljenika, zamenjen heterociklil radikalom( t. j.,a heterociklil-alkinilen- ostatak). Heterociklil deo heterociklil alkinil grupe uključuje bilo koju od ovde opisanih heterociklil grupa, uključujući i one opisane u Principima moderne heterociklične hernije ( Principles of Modern Heterocvclic Chemistrv), i alkinil deo heterociklil alkinil grupe uključuje bilo koji od alkinil grupaovde stavljenih na uvid javnosti. Stručnjak u oblasti će takođe podrazumevati da heterociklil grupa može da bude vezana za alkinil deo heteraciklil alkinil preko veze ugljenik-ugljenik ili veze ugljenik-heteroatom, pod uslovom da je tako dobijena grupa hemijski stabilna. Heterociklil alkinil grupa sadrži 4 do 20 atoma ugljenika,npr.,alkinil deo heterociklil alkinil grupe je 2 do 6 atoma ugljenika i heterociklil ostatak je 2 do 14 atoma ugljenika.
[0076] "Heteroaril" se odnosi na aromatični heterociklil koji ima najmanje jedan heteroatom u prstenu. Ne-ograničavajući primeri odgovarajućih heteroatoma koji mogu da budu uključeni u aromatični prsten obuhvataju kiseonik, sumpor, i azot. Ne-ograničavajući primeri heteroaril prstenova uključuju sve one aromatične prstrenove navedene u definiciji "heterociklil", uključujući piridinil, pirolil, oksazolil, indolil, izoindolil, purinil, furanil, tienil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, imidazolil, tiazolil, izoksazolil, pirazolil, izotiazolil, hinolil, izohinolil, piridazil, pirimidil, pirazil, itd.
[0077] "Karbocikl" ili "karbociklil" se odnosi na zasićene (t.j., cikloalkil), delimično nezasićene (npr., cikloakenil, cikloalkadienil, itd.) ili aromatične prstenove koji imaju 3 do 7 atoma ugljenika kao monocikl, 7 do 12 atoma ugljenika kao bicikl, i do 20 atoma ugljenika kao policikl. Monociklični karbocikli imaju 3 do 7 atoma prstena, još tipičnije 5 ili 6 atoma prstena. Biciklični karbocikl ima 7 do 12 atoma prstena,npr.,uređenih kao biciklo [4,5], [5,5], [5,6] ili [6,6] sistem, ili 9 ili 10 atoma prstena uređenih kao biciklo [5,6] ili [6,6] sistem, ili spiro-fuzionisni prsten. Ne-ograničavajuči primeri monociklični karbocikl uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, 1-ciklopent-l-enil, l-ciklopent-2-enil, l-ciklopent-3-enil, cikloheksil, 1-cikloheks-l-enil, l-cikloheks-2-enil, l-cikloheks-3-enil, i fenil. Ne-ograničavajući primeri biciklo karbocikla uključuju naftil, tetrahidronaftalen, i dekalin.
[0078] "Karbociklilalkil" se odnosi na aciklični alkil radical u kom je u kojem je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika, zamenjen karbociklil radikalom kako je ovde opisan. Tipično, ali ne isključivo, primeri karbociklilalkil grupa obuhvataju ciklopropilmetil, ciklopropiletil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil i cikloheksilmetil.
[0079] "Arilheteroalkil" se odnosi na heteroalkil kao što je ovde definisan, u kojem je atom vodonika (koji može da bude vezan bilo za atom ugljenika ili za heteroatom) zamenjen aril grupom kao što je ovde definisana. Aril grupa može da bude vezana za atom ugljenika 1-heteroalkil grupe, ili za heteroatom heteroalkil grupe, pod uslovom da je tako dobijena arilheteroalkil grupa daje hemijski stabilan ostatak. Na primer, arilheteroalkil grupa može dabude opšte formule -alkilen-O-aril, -alkilen-O-alkilen-aril, -alkilen-NH-aril, -alkilen-NH-alkilen-aril, -alkilen-S-aril, -alkilen-S-alkilen-aril, itd. Uz to, bilo koji od alkilenskih ostataka u gore navedenim opštim formulama može dodatno da bude supstituisan bilo kojim od supstituenata ovde definisanih ili datih kao primer.
[0080] "Heteroarilalkil" se odnosi na alkil grupu, kao što je ovde definisan, u kojem je atom vodonika zamenjen heteroaril grupom kao što je ovde definisana. Ne-ograničavajući primeri heteroaril alkil obuhvataju -CHo-piridinil, -CH2-pirrolil, -CH2-oksazolil, -CEb-indolil, -CHo-izoindolil, -CEh-purinil, -CEh-furanil, -CFb-tienil, -CH2-benzofuranil, -CEh-benzotiofenil, - CEh-karbazolil, -CFb-imidazolil, -CFb-tiazolil, -CFb-izoksazolil, -CFh-pirazolil, -CFb-izotiazolil, -CH2-hinolil, -CH2-izohinolil, "CH2-piridazil, -CFh-pirimidil, -CH2-pirazil, - CH(CH3)-piridinil, -CH(CH3)-pirrolil, -CH(CH3)-oksazolil, -CH(CH3)-indolil, -CH(CH3)-izoindolil, -CH(CH3)-purinil, -CH(CH3)-furanil, -CH(CH3)-tienil, -CH(CH3)-benzofuranil, - CH(CH3)-benzotiofenil, -CH(CH3)-karbazolil, -CH(CH3)-imidazolil, -CH(CH3)-tiazolil, - CH(CH3)-izoksazolil, -CH(CH3)-pirazolil, -CH(CH3)-izotiazolil, -CH(CH3)-hinolil, - CH(CH3)-izohinolil, -CH(CH3)-piridazil, -CH(CH3)-pirimidil, -CH(CH3)-pirazil, itd.
[0081] Izraz "po izboru supstituisani" u odnosu na konkretni ostatak jedinjenja Formule I-III (npr., po izboru supstituisana aril grupa) odnosi se na ostatak u kom su svi supstiutenti vodonik ili u kom jedan ili više vodonika tog ostatka moće da bude zamenjeno supstituentima kao što su oni navedeni pod definicijom "supstituisani" ili kao što je drukčije naznačeno.
[0082] Izraz "po izboru zamenjen" u odnosu na određeni ostatak jedinjenja Formule I-III (npr., atom ugljenika pomenutog (Ci-Cg)alkil može po izboru da bude zamenjen -O-, -S-, ili -NR<a->) znači da jedna ili više metilenskih grupa (G-C8)alkila može da bude zamenjeno sa 0, 1,2, ili više preciziranih grupa (npr.,-O-,-S-, ili-NR<3->).
[0083] Izraz "ne-terminalni atom(i) ugljenika" u odnosu na alkil, alkenil, alkinil, alkilen, alkenilen, ili alkinilen ostatak odnosi se na atome ugljenika u ostatku koji se umeću između prvog atoma ugljenika ostatka i poslednjeg atoma ugljenika u ostatku. Tako, putem primera i ne isključivo, u alkil ostatku -CH2(C<*>)H2(C<*>)H2CH3ili alkilen ostatku - CH2(C<*>)H2(C<*>)H2CH2- C<*>atomi bi se smatrali ne-terminalnim atomima ugljenika.
[0084] Određene alternative za Y i Y' su oksidi azota kao što su<+>N(0)(R) ili<+>N(0)(OR). Ovi oksidi azota, kao što su ovde predstavljeni vezani za atom ugljenika, mogu takođe da budu predstavljeni kao grupe razdvojene naelektrisanjem kao što su
redom, i namera je da budu ekvivalentni gore navedenim prikazima u svrhe opisivanja predmetnog pronalaska.
[0085] "Veznik" ili "veza" označava hemijski ostatak koji sadrži kovalentnu vezu ili niz atoma. Veznici obuhvataju ponavljajuće jedinice alkiloksi (npr. polietilenoksi, PEG, polimetilenoksi) i alkilamino (npr. polietilenamino, Jeffamine™); i dikiselina estar i amide uključujući sukcinat, sukcinamid, diglikolat, malonat, i kaproamid.
[0086] Izrazi kao što su "vezani preko kiseonika", "vezani preko azota", "vezani preko ugljenika", "vezani preko sumpora", ili "vezani preko fosfora" znači da ukoliko veza između dva ostatka može da se nagradi korišćenjem više od jednog tipa atoma u ostatku, tada je veza nagrađena između ostataka preko naznačenog atoma. Na primer, azotom -vezana amino kiselina može biti povezana preko atoma azota amino kiseline pre nego preko atoma kiseonika ili atoma ugljenika amino kiseline.
[0087] Ukoliko nije drukčije navedeno, atomi ugljenika jedinjenja Formule I-III bi trebalo da imaju valncu od četiri. U nekim hemijskim strukturnim predstavljanjima gde atomi ugljenika nemaju dovoljan broj vezanih varijabli da bi se dobila valenca od četiri, za preostale supstituente ugljenika neophodne da se obezbedi valenca od četiri treba pretpostaviti da su vodonik. Na primer, ima isto značenje kao
[0088] "Zaštitna grupa" se odnosi na ostatak jedinjenja koji maskira ili menja osobine funkcionalne grupe ili osobina jedinjenja kao celina. Hemijska substruktura zaštitne grupe veoma varira. Jedna od uloga zaštitne grupe je da služi kao intermedijer u sintezi ishodne lekovite supstance leka. Hemijske zaštitne grupe i strategije za zaštitu /uklanjanje zaštite su dobro poznate u oblasti. Videti: "Protective Grupas in Organic Chemistrv", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Zaštitne grupe su često korišćene da maskiraju reaktivnost određenih funkcionalnih grupa, sa pomažu u efikasnosti željenih hemijskih reakciha, npr. stvaranju i raskidanju hemijskih veza na organizovan i planski način. Zaštita funkcionalnih grupa jedinjenja menja druhe fizičke osobine osim reaktivnosti zaštićene funkcionalne grupe, kao što su polarnost, lipofilnost (hidrofobnost), i druge osobine koje se mogu meriti uobičajenim anačitičkim alatima. Hemijski zaštićeni intermedijeri mogu sami po sabi da budu biološki aktivni ili neaktivni.
[0089] Zaštićena jedinjenja mogu tadođe da ispoljavaju izmenjene, i u nekim slučajevima, optimizovane osobinein vitroiin vivo,kao što su prolaz kroz ćelijske membrane i rezistentnost na enzimsku razgradnju ili sekvestraciju. U ovoj ulozi, na zaštićena jedinjenja koja treba da imaju terapijske efekte se može primeniti termin pro-lek. Još jedna uloga zaštitne grupe je da prevede parentalni lek u pro-lek, gde se parentalni lek oslobađa nakon konverzije pro-lekain vivo.Pošto aktivni pro-drugs mogu da se apsorbuju efikasnije nego parentalni lek, pro-lekovi mogu da poseduju veću potentnostin vivonego parentalni lek. Zaštitne grupe su uklonjene biloin vitro,u slučaju hemijskih intermedijera, iliin vivo,u slučaju pro-lekova. Kod hemijskih intermedijata, nije od posebnog značaja da proizvodi dobijeni nakon uklanjanj protekcije, npr. alkoholi, budu fiziološki prihvatljivi, iako je uopšteno govoreći poželjni ukoliko su proizvodi farmakološki neškodljivi.
[0090] "Pro-lek ostatak " označava labilnu funkcionalnu grupu koja se odvaja od aktivnog inhibitornog jedinjenja tokom metabolizma, sistemski, unutar ćelije, hidrolizom, enzimskim cepanjem, ili nekim drugim procesom (Bundgaard, Hans, "Design i Application of Prodrugs" in Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen i H. Bundgaard, Eds. Harvvood Academic Publishers, pp. 113-191). Enzimi koji su sposobni za mehanizam enzimske aktivacije fosfonat pro-lek jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju, ali ne isključivo, amidaze, esteraze, mikrobne enzime, fosfolipaze, holinesteraze, i fosfaze. Pro-lek ostaci mogu da služe za poboljšanje rastvorljivosti, apsorpcije i lipofilnosti radi optimalnijeg dopremanja leka, bioraspoloživosti i efikasnosti
[0091] Pro-lek ostatak može da uključuje aktivni metabolit ili sam lek.
[0092] Primeri pro-lek ostataka uključuju hidrolitički osetljive ili labilne aciloksimetil estre - CH2OC(=0)R<30>i aciloksimetil karbonate -CH2OC(=0)OR<3>° gde je R30 je G-C6 alkil, Ci-C6supstituisani alkil, C6-C20aril ili C6-C20supstituisani aril. Aciloxksialkil ester je korišćen kao pro-lek strategija za karboksilne kiseline i zatim primenjen na fosfate i fosfonate by Farquhar et al (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; takođe qmerički patenti broj 4816570, 4968788, 5663159 i 5792756. U pojedinim jedinjenjima pronalaska, pro-lek ostatak je deo fosfatne grupe. Aciloksialkil estar može da koristi da dopremi fosforne kiseline kroz ćelijske membrane i da poboljša oralnu bioraspoloživost. Slična varijanta acilokaialkil estra, alkoksikarboniloksialkil estar karbonat), može takođe d apoboljša oralnu bioraspoloživost kao pro-lek ostatak jedinjenjima kombinacija predmetnog pronalaska. Primer aciloksimetil estra je pivaloiloksimetoksi, (POM) -CH20C(=0)C(CH3)3. Primer aciloksimetil karbonatnog pro-lek ostatka je pivaloiloksimetilkarbonat (POC) -CH2OC(=0)OC(CH3)3.
[0093] Fosfatna grupa može da bude fosfatni pro-lek ostatak. Pro-lek ostatak može da bude osetljiv na hidrolizu, kao što su, ali ne isključivo one koje ulaze u sastav pivaloiloksimetil karbonatne (POC) ili POM grupe. Alternativno, pro-lek ostatak može da bude osetljiv na cepanje omogućeno enzimima, koa što su laktatni estar ili fosfonamidat-estar grupa.
[0094] Za aril estre fosfornih grupa, posebno fenil estri, je pokazano da pospešuju oralnu bioraspoloživost (DeLambert et al (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Opisani su i fenil estri koji sadrže karboksilni estar u orto položaju u odnosu na fosfat (Khamnei i Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Pokazano je da se iz benzil estara dobija parentalna fosfonska kiselina. U nekim slučajevima, supstituenti uorto- i\ i/»ara-položaju mogu da ubrzaju hidrolizu. Benzil analozi sa acilovanim fenolom ili alkilovanim fenolom mogu da daju fenolno jedinjenje delovanjem enzima, npr. esteraza, oksidaza, itd., koji zauzvrat podleže cepanju na C-0 vezi u benzil grupi da bi se dobila fosforna kiselina i hinon metid intermedijer. Primeri ove klase pro-lekova su opisali Mitchell i sar. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 12345; Brook i sar. WO 91/19721. Međutim, opisani su drugi benzil pro-lekovi sa benzil koji sadrže grupu estra karboksilne kiseline vezanu za metilen benzil grupe (Glazier i sar WO 91/19721). Pokazano je da su pro lekovi koji sadrže tiol-grupu korisni u unutarćelijskom dopremanju fosfonatnih lekova. Ovi proestri sadrže etiltio grupu u kojoj je tiol grupa bilo esterifikovana acil grupom ili kombinovana sa drugom tiol grupom da bi se nagradio disulfid. Deesterifikacija ili redukcija disulfida oslobađa slobodan tio intermedijer koji se sledstvemno razgrađuje u fosfornu kiselinu i episulfid (Puech et al (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Opisani su i ciklični fosfonatni estri kao pro-lekovi jedinjenja koja sadrže fosfor (Erion et al, US Patent No. 6312662).
[0095] Treba obratiti pažnju da svi enantiomeri, diastereomeri, i racemske smeše, tautomeri, polimorfna jedinjenja, pseudopolimorfna jedinjenja u okviru domena Formule I, Formule II, ili Formule III i njihove farmaceutski prihvatljive soli su obihvaćeni predmetnim pronalaskom. Sve smeše takvih enantiomera i diastereomera su unutar domena predmetnog pronalaska.
[0096] Jedinjenje Formule I-III i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu postojati kao različita polimorfna jedinjenja ili pseudopolimorfna jedinjenja. Kako je ovde korišćen, kristalni polimorfizam označava sposobnost kristalnog jedinjenja da postoji u različitim kristalnim strukturama. Kristalni polimorfizam može da nastane usled razlika u kristalnom pakovanju (polimorfizam pakovanja) ili razlika u pakovanju između različitih konformera istog molekula (konformacioni polimorfizam). Kako je ovde korišćen, kristalni pseudopolimorfizam označava sposobnost hidrata ili solvata jedinjenje da postoji u različitim kristalnim strukturama. Pseudopolimorfna jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu da nastanu usled razlika u kristalnom pakovanju (pseudopolimorfizam pakovanja) ili razlika u pakovanju između različitih konformera istog molekula (konformacioni pseudopolimorfizam). Sadašnji pronalazak sadrži sva polimorfna jedinjenja i pseudopolimorfna jedinjenja Formule I-III i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0097] Jedinjenje Formule I-III i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu takođe da budu u obliku amorfne čvrste supstance. Kako je ovde korišćeno, amorfna čvrsta supstanca je čvrsta supstanca u kojoj više nema uređenosti položaja atoma na dužim rastojanjima kao kod čvrste supstance. Definicija se odnosi takođe i kada je veličina kristala dva nanometra ili manje. Da bi se dobili amorfni oblici sadašnjeg pronalaska mogu se koristiti aditivi, uključujući rastvarače. Sadašnji pronalazak sadrži sve amorfne oblike jedinjenja Formule I-III i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0098] Odabrani supstituenti koje sadrže jedinjenja Formule I-III su prisutni u rekurzivnom stepenu. U ovom kontekstu, "rekurzivni supstituent" znači da supstituent može da da jedan primer sebe. Zbog ove povratne prirode takvih supstituenata, teoretski, u datom tehmočkom rešenju može postojati veliki broj jedinjenja m. Na primer, R<x>sadrži supstituent R<y>. R<y>može da bude R. R može da budeW<3>.W<3>može da budeW<4>iW<4>može da bude R ili da sadrži supstituente koji sadrže R<y>. Prosečno stručna osoba u oblasti medicinske hernije razume daje ukupan broj takvih supstituenata razumno ognaričem željenim osobinama određenog jedinjenja. Takve osobine uključuju, date primerom ali ne isključivo, fizičke osobine kao što su molekulska masa, rastvorljivost ili log P, osobine primene kao što je aktivnost protiv željene mete, i praktične osobine kao što je lakoća sinteze.
[0099] Na osnovu primera i ne isključivo, W<3>i R<y>su rekurzivni supstituenti u izvesnim tehničkim rešenjima. Tipično, svaki rekurzivni supstituent može can nezavisno da se pojavi 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, ili 0, puta u datom tehničkom rešenju. Tipičnije, svaki rekurzivni supstituent se može nezavisno pojaviti 12 ili manje puta u datom tehničkom rešenju. Još tipičnije, svaki recursive substituent se može nezavisno pojaviti 3 ili manje puta u datom tehničkom rešenju. Na primer, W<3>će se pojaviti 0 do 8 puta, R<y>će se pojaviti 0 do 6 puta u datom tehničkom rešenju. Even more typically, W<3>će se pojaviti 0 do 6 puta i R<y>će se pojaviti 0 do 4 puta u datom tehničkom rešenju.
[0100] Rekurzivni supstituenti su predviđeni aspekt predmetnog pronalaska. Prosečno stručna osoba u oblasti medicinske hernije razume mnogostranost takvih supstituenata. Do stepena u kome su rekurzivni supstituenti prisutni u tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, ukupan broj će biti određen kao što je napred izloženo.
[0101] Predlog "oko" korišćen u vezi sa količinom sadržava navedenu vrednost i ima značenje određeno kontekstom (npr., obuhvata stepen greške povezan sa merenjem određene količine).
[0102] Jedinjenje/a Formule I-III mogu da sadrži fosfatnu grupu kao R<7>, koji može da bude pro-lek ostatak
gde je svaki Y ili Y\ nezavisno, O, S, NR,<+>N(0)(R), N(OR),<+>N(0)(OR), ili N-NR2; W' i W<2>, kada su uzeti zajedno, -Y<3>(C(R<y>)2)3Y3-;ili jedan od W' ili W<2>zajendo sa bilo R<3>ili R4 je -Y<3->i drugi od W' ili W2 je Formula Ia; ili W' i W<2>su svaki, nezavisno, grupa Formula Ia:
gdeje:
svaki Y<2>je nezavisno hemijska veza, O, CR2, NR,<+>N(0)(R), N(OR),<+>N(0)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), ili S(0)2;
svaki Y3 je nezavisno O, S, ili NR;
M2je0, 1 ili 2;
svaki Ry je nezavisno H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y')R, -C(=Y')OR, - C(=Y')N(R)2, - N(R)2, -<+>N(R)3, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)(OR), -S(0)2(OR), - OC(=Y')R, -OC(=Y')OR, -
OC(=Y')(N(R)2), -SC(=Y')R, -SC(=Y')OR, - SC(=Y')(N(R)2), -N(R)C(=Y')R, -
N(R)C(=Y')OR, ili -N(R)C(=Y')N(R)2, -S02NR2, -CN, -N3, -N02, -OR, zaštitna grupa ili W<3>; ili kada su uzeti zajedno, dva R<y>na istom atomu ugljenika grade karbociklični prsten od 3 do 7 atoma ugljenika;
svaki Rx je nezavisno R<y>, zaštitna grupa, ili formula:
u kojoj:
Ml a, Mlc, i Mid su nezavisno 0 ili 1;
M12cje0, 1,2,3,4,5,6,7,8,9, 10, 11 ili 12;
svaki R je H, halogen, (G-Cs) alkil, (G-Cs) supstituisani alkil, (C2-C8) alkenil, (C2-Cs) supstituisani alkenil, (C2-C8) alkinil, (C2-C8) supstituisani alkinil, C6-C20aril, C6-C2o supstituisani aril, C2-C2o heterocikl, C2-C20supstituisani heterociklil, arilalkil, supstituisani arilalkil ili zaštitna grupa;
W<3>jeW<4>ili W<5>; W<4>je R, -C(Y')R<y>, -C(Y')W<5>, -S02R<y>, ili -S02W<5>;iW5je karbocikl ili heterocikle gde je W<5>nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<y>grupe.
[0103] W<5>karbocikli i W<5>heterocikli mogu da budu nezavisno supstituisani sa 0 do 3 R<y>grupe. W<5>moće da bude zasićen, nezasićen ili aromatični prsten koji sadrži mono- ili bicilični karbocikl ili heterocikl. W<5>može da ima 3 do 10 atoma u prstenu, npr., 3 do 7 atoma u prstenu. W<5>prstenovi su zasićeni kada sadrže 3 atoma u prstenu, zasićeni ili mono-nezasićeni kada sadrže 4 atoma u prstenu, zasićeni, ili mono- ili di-nezasićeni kada sadrže 5 atoma u prstenu, i zasićen, mono- ili di-nezasićeni, ili aromatični kada sadrže 6 atoma u prstenu.
[0104] W<5>heterocikl može da bude monocikl koji ima 3 do 7 članova prstena (2 do 6 atoma ugljenika i 1 do 3 heteroatoma odabranih od N, O, P, i S) ili a bi-cikl koji ima 7 do 10 članova prstena (4 do 9 atoma čniugljenika i 1 to 3 heteroatoma odabranih od N, O, P, i S). W<5>heterociklični monocikli mogu da imaju 3 do 6 atoma u prstenu (2 do 5 atoma ugljenika i 1 do 2 heteroatoma odabranih od N, O, i S); ili 5 ili 6 atoma u prstenu (3 do 5 atoma ugljenika i 1 do 2 heteroatoma odabranih od N i S). W<5>heterociklični bi-cikli imaju 7 do 10 atoma u prstenu (6 do 9 atoma ugljenika i 1 do 2 heteroatoma odabranih od N, O, i S) uređenih kao biciklo [4,5], [5,5], [5,6], ili [6,6] sistem; ili 9 to 10 atoma u prstenu (8 do 9 atoma ugljenika i 1 do 2 hetero atoma odabranih od N i S) uređenih kao biciklo [5,6] ili [6,6] sistem. W<5>heterocikl može da bude vezan za Y<2>stabilnom kovalentnom vezom preko ugljenika, azota, sumpora ili drugog atoma.
[0105] W<5>heterocikli obuhvataju na primer, piridil, dihidropiridil izomere, piperidin, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, s-triazinil, oksazolil, imidazolil, tiazolil, izoksazolil, pirazolil, izotiazolil, furanil, tiofuranil, tienil, i pirolil. W<5>takođe obuhvata, ali ne isključivo, primere kao što su:
[0106] W<5>karbocikli i heterocikli mogu da budu nezavisno supstituisani sa 0 do 3 R grupe, kao što je napred definisano. Na primer, supstituisani W<5>karbocikli obuhvataju:
Primeri supstituisanih fenil karbocikla obuhvataju:
[0107]
[0108] Tehnička rešenja podstruktura kao što su:
jedinjenja Formula I-III obuhvataju gde je svaki Y<2b>, nezavisno, O ili N(R). U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, svaki Y2b je O i svaki R<x>je nezavisno: gde Ml2c je 1, 2 ili 3 i svaki Y2 je nezavisno hemijska veza, O, CR2, ili S. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, jedan Y<2b->R<x>je NH(R) i drugi Y2b-Rx je 0-R<x>gde je R<x>: gde M12c je 2. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, svaki Y2b je O i svaki Rx je nezavisno: gde M12c je 2. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, svaki Y2b je O i svaki Rx je nezavisno: gde M12c predstavlja 1 i Y2 je hemijska veza, O, ili CR2. [0109] Druga tehnička rešenja jedinjenja formula I-III uključuju substrukture kao što su: gde je svaki Y<3>, nezavisno, O ili N(R). U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, svaki Y<3>je O. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, substruktura je:
gde R<y>predstavlja W<5>kao što je ovde definisano.
[0110] Drugo tehničko rešenje
Formule I-III obuhvata substrukture:
gde je Y<2c>, nezavisno, O, N(R<y>) ili S. [0111] Još jedno tehničko rešenje jedinjenja Formule I-III obuhvata substrukture u kojima je jedan od W<*>ili W<2>zajedno sa bilo R<3>ili R<4>je - Y<3->i drugi od W' ili W<2>je Formule Ia. Takvo tehničko rešenje je predstavljeno jedinjenjem Formule lb odabranom od: ili
[0112] U još jednom aspektu tehničkog rešenja Formule lb, svaki Y i Y<3>je O. U sledećem aspektu tehničkog rešenja Formule lb, W' ili W2 jeY2b-R<x>; svaki Y, Y<3>i Y2b je O i Rx je:
gde Ml2c je 1, 2 ili 3 i svaki Y<2>je nezavisno hemijska veza, O, CR2, ili S. U narednom aspektu tehničkog rešenja Formule lb, W' iliW<2>je Y<2b->R<x>; svaki Y,Y<3>iY2bje O iR<x>je: gde M12c je 2. U narednom aspektu tehničkog rešenja Formule lb, W' iliW2 je Y<2b->R<x>; svaki Y, Y<3>i Y2b je O i Rx je: gde Ml2c je 1 i Y2 je hemijska veza, O, ili CR2. [0113] Naredno tehničko rešenje jedinjenja Formule I-III uključuje substrukturu: gde je W<5>karbocikl kao što je fenil ili supstituisani fenil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, substruktura je: gde Y<2b>je O ili N(R) i fenil karbocikl je supstituisan sa 0 do 3 R grupe. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja podstrukture, Rx je:
gde M12c je 1, 2 ili 3 i svaki Y2 je nezavisno hemijska veza, O, CR2, ili S.
[0114] Naredno tehničko rešenje
Formule I-III obuhvataju substrukturu:
Hiralni ugljenik amino kiselinskih i laktatnih ostataka može biti iliRiliSkonfiguracije ili racemska smeša.
[0115] Naredno tehničko rešenje
Formule I-III je substruktura
gde je svaki Y<2>, nezavisno, -O- ili -NH-. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, Ry je (Ci-C8) alkil, (Ci-Cs) supstituisani alkil, ( C2- C&) alkenil, (C2-C8) supstituisani alkenil, (C2-C8) alkinil, ili (C2-Cs) supstituisani alkinil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<y>je (Ci-Cs) alkil, (Ci-Cs) supstituisani alkil, (C2-Cs) alkenil, (C2-C8) supstituisani alkenil, (C2-C8) alkinil ili (C2-C8) supstituisani alkinil; i R je CH;. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, R<y>je (Ci-Cs) alkil, (G-C8) supstituisani alkil, (C2-C8) alkenil, (C2-C8) supstituisani alkenil, (C2-C8) alkinil ili (C2-C8) supstituisani alkinil; R je CH3; i svaki Y<2>je -NH-. U aspektu ovog tehničkog rešenja, W' i W<2>su, nezavisno, vezani za azot, amino kiseline koji se javljaju u prirodi ili estri amino kiselina koji se javljaju u prirodi. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, W' i W<2>su, nezavisno, 2-hidroksi karboksilne kiseline koji se javljaju u
prirodi ili estri 2-hidroksi karboksilnih kiselina koji se javljaju u prirodi gde je kiselina ili ester vezana za P preko 2-hidroksi grupe.
[0116] Naredno tehničko rešenje strukture
Formule I, Formule II, ili Formula Ilije substruktura:
U jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, svaki R<x>is, nezavisno, (Ci-Cs) alkil. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, svaki R<x>is, nezavisno, C6-C20aril ili C6-C20supstituisani aril.
[0117] U poželjnom tehničkom rešenju, je odabran od
[0118] Još jedno tehničko rešenje strukture Formule I-III je substruktura gde su W' i W<2>su nezavisno odabrani od jedne od formula u Tabelama 20.1-20.37 i Tabeli 30.1 u daljem tekstu. Varijable korišćene u Tabelama 20.1-20.37 (npr., W<23>, R<21>, itd.) odnose se samo na Tabele 20.1-20.37, ukoliko nijd drukčije naznačeno.
[0119] Varijable korišćene u Tabelama 20.1 do 20.37 imaju sledeće definicije: svaki R<21>je nezavisno H ili (G-Cg)alkil; svaki R<22>je nezavisno H, R21,R23ili R<24>gde je svaki R<24>nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<23>; svaki R<23>je nezavisno R<2>3a,R23b,R23cili R<23d>, pod uslovom da kada je R<23>vezan za heteroatom, tada R<23>je R<23c>ili R23d;svaki R23a je nezavisno F, Cl, Br, I, -CN, N3ili -N02; svaki R23b je nezavisno Y<21>; svaki R23c je nezavisno -R<2x>, -N(R2x)(R<2x>), -SR<2x>, -S(0)R<2x>, -S(0)2R<2>\-S(0)(OR<2x>), - S(0)2(OR<2x>), -OC(=Y21)R<2x>, -OC(=Y<21>)OR<2x>, -OC(=Y<21>)(N(R<2x>)(R2x)), -SC(=Y<21>)R<2x>, -SC(-Y<21>)OR<2x>, -SC(=Y<21>)(N(R2x)(R<2x>)), -N(R<2x>)C(=Y<21>)R<2x>,-N(R<2x>)C(=Y<21>)OR<2x>, ili -N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x));svaki R23d je nezavisno -C(=Y<21>)R<2x>, -C(=Y<21>)OR<2x>ili - C(=Y<21>)(N(R2x)(R2x));svaki R<2x>je nezavisno H, (G-Cg)alkil, (C2-Cg)alkenil, (C2-Cg)alkinil, aril, heteroaril; ili dva R<2x>uzeta zajedno sa azotom za koju su oba vezana grade 3 do 7-člani heterociklični prsten u kom bilo koji od atoma ugljenika pomenutog heterocikličnog prstena može po izboru da bude zamenjen -O-, -S- ili -NR<21->; i u kom jedan ili više ne-terminalnih atoma ugljenika svakog pomenutog (Ci-Cs)alkila može po izboru da bude zamenjen -O-, -S- ili -NR<21->; svaki R24 je nezavisno (G-Cg)alkil, (C2-Cg)alkenil, ili (C2-Cg)alkinil; svaki R<25>je nezavisnoR24gde je svaki R<24>supstituisan sa 0 to 3 R<23>grupe; svaki R<25a>je nezavisno (G-C8)alkilen, (C2-C8)alkenilen, ili (C2-C8)alkinilen gde bilo koji od pomenutih (Ci-C8)alkilena, (C2-C8)alkenilena, ili (C2-C8)alkinilena je supstituisani sa 0-3 R<23>grupe; svaki W<23>je nezavisno W<24>ili W<25>; svaki W24 je nezavisno R25, -C(=Y21)R<25>, -C(=Y<21>)W<25>, -SO2R<25>, or-S02WR<25>; svaki W<25>je nezavisno karbocikl ili heterocikl gde W<25>je nezavisno supstituisani with 0 do 3 R22 grupe; i svaki Y<21>je nezavisno O ili S.
[0120] Tehnička rešenja R<x>obuhvataju estarske, karbamatne, karbonatne, tioestarske, amidne, tioamidne, i urea grupe:
[0121] Bilo koje pozivanje na ovde opisana jedinjenja predmetnoog pronalaska takođe obuhvata pozivanje na njihove fiziološki prihvatljive soli. Primeri fiziološki prihvatljivih soli jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju soli izvedene iz odgivarajuće baze, kao što su one alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala (na primer, Na<+>, Li<+>, K<+>, Ca<+2>i Mg<+2>), amonijaka i NR4<+>(gde je R definisano u ovom tekstu). Fiziološki prihvatljive soli atoma azota ili amino grupe obuhvataju (a) kisele adicione soli nagrađene sa neorganskim kiselinama, na primer, hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, sulfaminskim kiselinama, fosfornom kiselinom, azotnom kiselinom i sličnima; (b) soli nagrađene sa neorganskim kiselinama koa što su, na primer, sirćetna kiselina, oksalatna kiselina, vinska kiselina, sukcinična kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, glukonska kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, askorbinska kiselina, benzoeva kiselina, isetionska kiselina, laktobionska kiselina, tanska kiselina, palmitinska kiselina, alginska kiselina, poliglutaminska kiselina, naftalensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, naftalendisulfonska kiselina, poligalakturonska kiselina, malonska kiselina, sulfosalicilna kiselina, glikolna kiselina, 2-hidroksi-3-naftoat, pamoat, salicilna kiselina, stearinska kiselina, ftalna kiselina, mandelična kiselina, mlečna kiselina, etansulfonska kiselina, lizin, arginin, glutaminska kiselina, glicin, serin, treonin, alanin, izoleucin, leucin i slične; i (c) soli nastale od anjona elemenata na primer, hlora, broma, i joda. Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja hidroksi grupe obuhvataju anjone pomenutih jedinjenja u kombinaciji sa pogodnim katjonom kao što su Na<+>i NR4<+>.
[0122] Za terapijsku primenu, soli aktivnih sastojaka jedinjenja predmetnog pronalaska biće fiziološki prihvatljive, t.j. to će biti soli izvedene iz fiziološki prihvatljivih kiselina ili baze. Ipak, soli kiselina ili baza koje nisu fiziološki prihvatljive mogu takođe naći primenu, na primer, u pripremi ili prečišćavanju fiziološki prihvatljivog jedinjenja. Sve soli, bez obzira da li jesu ili nisu izvedene iz fiziološki prihvatljive kiselina ili baze, su unutar obima predmetnog pronalaska.
[0123] Konačno, podrazumeva se da ovde prikazane kompozicije sadrže jedinjenja pronalaska u njihovom ne-jonizovanom, ali i u cviter-jonskom obliku, i kombinacije sa stehiometrijskom količinama vode kao u hidratima.
[0124] Jedinjenja predmetnog pronalaska, pokazana primerom Formulom I-III mogu da imaju hiralne centre, npr. hiralni atom ugljenika ili fosfora. Jedinjenja predmetnog pronalaska tako uključuju racemske smeše svih stereoizomera, uključujući enantiomere, diastereomere, i atropizomere. Uz to, jedinjenja predmetnog pronalaska obuhvataju obogaćene ili razrešene optičke izomere na bilo kom ili svim asimetričnim, hiralnim atoma. Drugim rečima, hiralni centri očigledni iz prikaza su pripremljeni kao hiralni izomersi ili racemske smeše. I racemske i diastereomerne smeše, kao i pojedinačni izolovani ili sintetisani optički izomeri, suštinski slobodni od njihovih enantiomernih ili diastereomernih partnera, su svi unutar domena predmetnog pronalaska. Racemske smeše su razdvojene u njihove pojedinačne, suštinski optički čiste izomere korišćenjem dobro poznatih metoda kao što su, na primer, razdvajanje diastereomernih soli nagrađenih sa optički aktivnim dodacima, npr., kiselinama ili bazama nakon čega je sledila konverzija nazad u optički aktivne supstance. U najvećem broju slučajeva, željeni optički izomet je sintetisan putem stereospecifičnih reakcija, počevši sa odgovarajućim stereoizomerom željenog početnog materijala.
[0125] Pojam "hiralni" se odnosi na molekule koji imaju osobinu da nije moguće da se preklope preko svog lika u ogledalu, dok se pojam "ahiralni" odnosi na molekule koji mugu da se preklope preko svog lika u ogledalu.
[0126] Pojam "stereoizomeri" se odnosi na jedinjenja koja imaju identičan hemijski sastav, ali se razlikuju u odnosu na raspored atoma ili grupa u prostoru.
[0127] "Diastereomer" se odnosi na stereoizomer sa dva ili više centara hiralnosti i čiji molekuli se jedan prema drugom ne odnose kao predmet i lik u ogledalu. Diastereomeri imaju različite fizičke osobine, npr. tačke topljenja, tačke ključanja, spektralne osobine, i reaktivnosti. Smeše diastereomera se mogu razdvojiti korišćenjem analitičkih procedura visoke rezolucije kao što su elektroforeza i hromatografija.
[0128] "Enantiomeri" se odnosi na dva stereoizomera jedinjenja koja koji se međusobno odnose kao predmet i lik u ogledalu i ne mogu se preklopiti jedan preko.
[0129] Stereohemijske definicije i konvencije korišćene u ovom tekstu uopšteno slede S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionarv of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Companv, New York; i Eliel, E. i Wilen, S., Stereochemistrv of Organic Jedinjenja (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Mnoga organska jedinjenja postoje u optički aktivnim oblicima, t.j., imaju sposobnost da okreću ravan polarizovane svetlosti. U opisivanju optički aktivnog jedinjenja, prefiksi D i L ili R i S su korišćeni da označe apsolutnu konfiguraciju molekula oko njihovih hiralnih cent(a)ra. Prefiksi d i 1, D i L, ili (+) i (-) su primenjeni da označe smer u kojem jedinjenje vrši rotaciju polarizovane svetlosti, gde S, (-), ili 1 označava da je jedinjenje levorotatorno dok jedinjenje sa prefiksom R, (+), ili d je dekstrorotatorno. Za zadatu hemijsku strukturi, ovi stereoizomeri su identični izuzev što se odnose kao predmet i lik u ogledalu. Specifični stereoizomer može takođe da bude nazvan enantiomer, i smeša takvih izomera se često naziva enantiomerna mešavina. Mešavina enantiomera u odnosu 50:50 se iznačava kao racemska smeša ili racemat, koji se može aviti kada nije bilo nikakve stereoselekcije ili stereospecifičnosti u hemijskoj reakciji ili procesu. Izrazi "racemska smeša" i "racemat" se odnose na ekvimolarnu smešu dve enantiomerne vrste, lišenu optičke aktivnosti.
[0130] Kad god je jedinjenje ovde opisano supstituisano sa više od jedne iste definisane grupe, npr., "R" ili "R<1>", tada se podrazumeva da te grupe mogu da butu iste ili različite, t.j., svaka grupa je nezavisno odabrana. Talasaste linije, ??, označavaju mesto vezivanja kovalentne veze za pridružene podstrukture, grupe, ostatke, ili atome.
[0131] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe da postoje kao tautomerni izomeri u pojedinim slučajevima. Iako može da bude opisana samo jedna delokalizovana rezonantna struktura, svi takvi oblici su razmatrani unutar domena predmetnog pronalaska. Na primer, en-amin tautomeri mogu da postoje za purinske, pirimidinske, imidazolske, gvanidinske, amidinske, i tetrazolske sisteme i svi njihovi mogući tautomerni oblici su unutar domena predmetnog pronalaska.
[0132] Stručnjak u oblasti će prepoznati da pirolo[l,2-f][l,2,4]triazin, imidazo[l,5-f][l,2,4]triazin, imidazo[l,2-f][l,2,4]triazin, i [l,2,4]triazolo[4,3-f][l,2,4]triazin nukleozidi mogu da postoje u tautomernim oblicima. Na primer, ali ne putem ograničavanja, strukture (a) i (b) mogu da imaju ekvivalentne tautomerne oblike kao što je niže prikazano:
Svi mogući tautomerni oblici heterocikla u svim tehničkim rešenjima ovde stavljenim na uvid javnosti su unutar domena predmetnog pronalaska.
Metode Inhibicije HCV polimeraza
[0133] Takođe su ovde stavljene na uvid javnosti metode inhibiranja aktivnosti HCV polimeraza koje sadrže korak primene kompozicije predmetnog pronalaska na uzorak za koji se sumnja da sadrži HCV.
[0134] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu da deluju kao inhibitori HCV polimeraza, kao intermedijeri za takve inhibitore ili da imaju druge primene kao šzo je opisamo u daljem tekstu. Inhibitori će se vezati za mesto na površini ii u šupljini HCV polimeraze pošto imaju geometriju jedinstvenu za HCV polimerazu. Kompozicije koje vezuju HCV polimerazu mogu da se veđu sa različizim stešenpm reverzibilnosti. Ona jedinjenja koja se suštinski vezuju ireverzibilno su idealni kandidati za primenu u ovoj metodi predmetnog pronalaska. Jednom obeležene, suštisnki ireverzibilno vezujuće kompozicije su korisne kao probe za detekciju HCV polimeraza. Shodno zorne, metode za detekciju HCV polimeraza u uzorku za koji se sumnja da sadrži HCV polimerazu sadrži korake: delovanje na uzorak za koji se smatra da sadrži HCV polimerazu kompozicijom koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska vezano za obeleživač; i posmatranje efekata uzorka na aktivnost obeleživača. Pogodni obeleživači su dobro poznati u oblasti dijagnostike i obuhvataju stabilne slobodne radikale, fluorofore, radioizotope, enzime, hemiluminescentne grupe i hromogene. Jedinjenja u ovoj prijavi su obeležena na konvenvionalni način korišćenjem funkcionalnih grupa kao što su hidroksilna, karboksilna, sulfhidrilna ili amino.
[0135] U okviru konteksta predmetnog pronalaska, uzorci za koje se smatra da sadrže HCV polimerazu obuhvataju prirodne ili veštačke materijale kao što su živi organizmi; kulture tkiva ili ćelija; biološke uzorke kao što su uzorci biološkog materija (krv, serum, urin, cerebrospinalna tečnost, suze, sputum, pljuvačka, uzorci tkiva, i slično); laboratorijske uzorke; hranu, vodu, ili uzorke vazduha; uzorke bioproizvoda kao što su ćelijksi ekstrakti, posebno rekombinantne ćelije koje sintetišu željeni glikoprotein; i slično. Tipično, postojaće sumnja da uzorak sadrži organizam koji pravi HCV polimerazu, često patogeni organizasm koa što je HCV. Uzorci mogu biti lokalizovani u bilo kom medijumu uključujući vodu i smeše organski rastvaračVvoda. Uzorci obuhvataju žive organizme kao što su ljudi, i veštački materijali kao što su kulture ćelija.
[0136] Korak lečenja se sastoji od dodavanja kompozicije predmetnog pronalaska u uzorak ili se sastoji od dodavanja prekursora kompozicije u uzorak. Korak dodavanja sadrži bilo koju od iznad opisanih metoda primene.
[0137] Ukoliko je poželjno, aktivnost HCV polimeraza nakon primene kompozicije se može pratiti bilo kojom od metoda uključujući direktne i indirektne metods detekcije aktivnosti HCV polimeraze. Kvantitativne, kvalitativne, i semikvantitativne metode određivanja aktivnosti HCV polimeraze su sve razmatrane. Tipčno primenjene jedna od skrining metoda opisanih u gornjem tekstu, ipak, bilo koj druga metoda kao što su posmatranje fizioloških osobina živog organizma se takođe mogu primeniti.
[0138] Organizmi koji sadrže HCV polimerazu uključuju HCV virus. Jedinjenja predmetnog pronalaska su korisna u lečenju ili profilaksi HCV infekcije kod životinja ili kod čoveka.
[0139] Ipak, prilikom skrininga jedinjenja koja imaju sposobnost da inhibiraju viruse humane imunodeficijencije, treba voditi računa da rezultati enzimskih aseja ne moraju nužno da koreliraju sa esejima na kulturi ćelija. Zbog toda, esej na ćelijama treba da bude osnovni alat u skriningu.
Skrining za inhibitore HCV polimeraze.
[0140] Urađen je skrining kompozicije predmetnog pronalaska na inhibitornu aktivnost protiv HCV polimeraze bilo kojo od konvencionalnih tehnika za evaluaciju enzimske aktivnosti. Unutar konteksta predmetnog pronalaska, tipično se prvo radu skrining kompozicija na inhibiciju HCV polimerazain vitroi za kompozicije koje pokažu inhibitornu aktivnost se zatim radi skrining aktivnostiin vivo.Kompozicije kojein vitroimaju Ki (konstante inhibicije) niže od oko 5 X IO"<6>M, tipično niže od oko 1 X<7>M i poželjno niže od oko 5 X IO"<8>M imaju prednost za upotrebuin vivo.
[0141] Korisnein vitroskrining metode su detaljno opisane i neće ovde biti detaljno razrađivani. Međutim, primeri opisuju pogodnein vitrotestove.
Farmaceutske Formulacije
[0142] Formulacije jedinjenja predmetnog pronalaska će biti napravljene korišćenjem konvencionalnih nosača i ekscipijenasa, koji će biti odabrani u skladu sa uobičajeno praksom.
Tablete će sadržati ekscipijense, sredtstva za klizanje, punila, veziva, slično. Vodene formulacije su napravljene u sterilnom obliku, i uopšteno biće izotonični kada je predviđeno da put primene ne bude oralna upotreba. Sve formulacije će po izboru sadržati ekscipijense kao što su oni izloženi u "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986). Ekscipijensi uključuju askorbinsku kiselinu i druge antioksidanse, helirajuće agense kao što je EDTA, ugljene hidrate kao što su dekstran, hidroksialkilceluloza, hidroksialkilmetilceluloza, stearinska kiselina i slični. pH ovih formulacija se kreće od oko 3 do oko 11, ali je obično oko 7 do 10.
[0143] Iako je moguće da se aktivne supstance primenjuju samostalno, može biti poželjno da se predstave kao farmaceutske formulacije. Formulacije predmetnog pronalaska, kako za veterinarsku tako i za primenu kod ljudi sadrže najmanje jednu aktivnu supstancu, kao što je definisana u gornjem tekstu, zajedno sa jednim ili više prihvatljivih nosača za tu namenu i po izboru drugih terapijskih sastojaka. Nosač(i) mora da bude "prihvatljiv" u smislu da bude kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i fiziološki neškodljiv za njegovog primaoca.
[0144] Formulacije uključuju one pogodne za gorepomenute puteve priemene. Formulacije mogu da budu prikladno napravljene u jediničnim farmaceutskim oblicima i mogu biti dobijeni bilo kojom od metoda dobro poznatim u oblasti farmacije. Tehnike i formulacije se, uopšteno mogu naći u Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Takve medote uključuju korak dovođenja u asocijaciju aktivne supstance sa nosačim koji sačinjava jedan ili više pomoćnih materija. Uopšteno, formulacije su pripremljene jednoobrazno i blisko dovode u asocijaciju aktivne supstance sa tečnim nosačima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima ili oba, i zatim, ukoliko je potrebno, oblikovanjem proizvoda.
[0145] Formulacije predmenog pronalaska pogodne za oralnu upotrebu mogu biti napravljene kao pojedinačne jedinice kao što su kapsule, pilule ili tablets svaka sadržavajući unapred određen u količinu aktivne supstance; kao prašak ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili ne-vodenoj tečnosti; ili kao tečna emulzija ulje-u-vodi ili tečna emulzija voda-u-ulju. Aktivna supstanca takođ može da bude primenjena kao bolus, elektuarijum ili pasta.
[0146] Tableta se dobij a komprimovanjem ili oblikovanjem, po izboru sa jednom ili više pomoćnih materija. Comprimovane tablete se mogu dobiti komprimovanjem aktivne supstance u slobodno plutajućem obliku kao što je prašak ili granule u odgovarajućoj mašini, po izboru pomešanoj sa sredstvom za vezivanje, lubrikansi, inertni diluenti, konzervansi, površinski aktivne supstance ili sredstva za raspadanje. Oblikovane tablete s emogu napraviti oblikovanjem u odgovarajućoj mašini smeše aktivne supstance u prahu navlažene inertnim tečnim rastvaračem. Tablete mogu po izboru da budu obložene ili „zasečene na polovini" i po izboru su formulisane tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivne supstance in njih.
[0147] Za infekcije oka ili drugih površinskih tkiva npr. usta i kože, preporučuje se da se formulacije primenjuju kao topikalna mast ili krem koji sadrži aktivnu (aktivne) supstancu(supstance) u količini od, na primer, 0.075 do 20% w/w (uključujući activnu/e supstancu/e u opegu između 0.1 % i 20% u i inkrementima od 0.1 % w/w kao što su 0.6% w/w, 0.7% w/w, itd.), preporučeno 0.2 do 15% w/w i posebo preporučeno 0.5 do 10% w/w. Kada je formulicija u obliku masti, aktivne supstance mogu da budu primenjeni uz pomoć bilo parafinske ili baze za masti koje se mogu mešati sa vodom. Alternativno, aktivne supstance mogu da budu u formulaciji krema sa ulje-u-vodi bazom krema.
[0148] Ukoliko je poželjno, vodena faza krema može da uključuje, na primer, najmanje 30% w/w polihidroksilnog alkohola, t.j. alkohola koji ima dve ili više hidroksilnih grupa kao što su propilen glikol, butan 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol i polietilen glikol (uključujući PEG 400) i njihove smeše. Formulacije za topikalnu primenu poželjno mogu da sadrže jedinjenje koje poboljšava apsorpciju ili penetraciju aktivne supstance kroz kožu ili druge zahvaćene regione. Primeri supstanci koje poboljšavaju prodiranje kroz kožu uključuju dimetil sulfoksid i srodne analoge.
[0149] Uljana faza emulzija predmetnog pronalaska može biti konstituisana poznatim načinom od poznatih sastojaka. Dok ova faza može da sadrži samo emulgujući agens
(drukčije poznat kao emulgator), ona poželjno sadrži smešu najmanje jednog emulgatora i masti ili ulja ili zajetno i masti i ulja. Preporučeno, hidrofilni emulgator je uključen zajedno sa lipofilnom amulgatorom koji deluje kao stabilizator. Takođe je preporučeno da se uključe i mast i ulje. Zajedno, emulgator (i) sa ili bez stabilizatora (jednog ili više) grade takozvani emulgujući vosak, i vosak zajedno sa uljem i mašću gradi takozvanu emulgujuću podlogu masti koja čini osnovu uljane diperzne faze kremova kao formulacije.
[0150] Emulgatori i stabilizatori emulzija pogodni za primenu u formulacijama predmetnog pronalaska obuhvataju Tween<®>60, Span<®>80, cetostearil alkohol, benzil alkohol, miristil alkohol, gliceril mono-stearat i natrijum lauril sulfat.
[0151] Izbor odgovarajućih ulja ili masti za formulacije se zasniva na postizanju željenih kosmetičkih osobina. Krem poželjno treba da bude proizvod koji ne masti, ne ostavlja fleke i može se oprati odgovarajuće konzistencije da bi se sprečilo curenje iz tubica ili drugih kontejnera. Mogu se koristiti alkil estri nerazgranatog ili razgranatog lanca, mono- ili dibazni kao što su di-izoadipat, izocetil stearat, propilen glikol diestar masnih kiselina kokosa, izopropil miristat, decil oleat, izopropil palmitat, butil stearate, 2-etilheksil palmitat ili mešavina estara razgranatog lanca poznata kao Crodamol CAP, pri čemu seu preporučena poslednja tri estra. Oni se mogu koristiti samostalno ili u kombinaciji zavisno od željenih osobina. Alternativno, koriste se masti visoke tačke topljenja kao što su beli meki parafin i/ili tečni parafin ili druga mineralna ulja.
[0152] Farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku sadrže kombinaciju prema pronalasku zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenasa i po izboru druga terapijska sredstva. Farmaceutske formulacije koje sadrže aktivnu supstancu mogu da budu u bilo kom obliku koji je pogodan za predviđeni put primene. Kada je korišćen za oralnu primernu mogu se, na primer, napraviti tablete, pilule, lozenge, vodene ili uljane suspenzije, disperzibilni praškovi ili granule, emulzije, čvrste ili meke kapsule, sirupi ili eliksiri. Kompozicije predviđene za oralnu upotrenu moraju da budu pripremljene prema bilo kojoj od metoda poznatih u oblasti za izradu farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu sadržati jedan ili više agenasa uključujući zaslađivače, korigensi ukusa, boje i konzervansi, kao bi se dobio prepat prijatnog ukusa. Tablete koje sadrže aktivnu supstancu u mešavini sa ne-toksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su odgovarajući za pravljenje tableta su prihvatljive. Ovi ekscipijensi mogu biti, na primer, inertni rastvarači, kao što su kalcijum ili natrijum karbonat, laktoza, kalcijum ili natrijum fosfat; sredstva za granulisanje i dizintegraciju, kao što su kukuruzni škrob, ili alginska kiselina; sredstva za vezivanje, koa što su škrob, želatin ili bagrem; i lubrikansi, koa što su magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu da budu neobložene ili mogu da budu obložene poznatim tehnikama uključujući mikroenkapsulaciju da bi se odložilo raspadanje i adsorpcija u gastrointestinalnom traktu i tako obezbedilo produženo delovanje tokom dužeg perioda. Na primer, mogu se korisiti materijali koji produžavaju vreme kao što su gliceril monostearat ili gliceril distearat samo ili sa voskom.
[0153] Formulacije za oralnu upotrebu mogu da budu u obliku tvrdih želatinskih kapsula u kojima je aktivna supstanca pomešana sa internim čvrstim rastvaračem, na primer kalcijum fosfatom ili kaolinom ili u obliku mekih želatinskih kapsula u kojima je aktivna supstanca pomešana sa vodenim ili uljanim medijumom, kao što su ulje kikirikija, tečni parafin ili maslinovo ulje.
[0154] Vodene suspenzije predmetnog pronalaska sadrže aktivne materijale u smeši sa ekscipijensima pogodnim za izradu vodenih suspenzija. Takvi ekcipijensi uključuju sredstva za suspendovanje, kao što su natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, guma tragakant, i guma akacija, i sredstva za raspadanje ili vlaženje kao što su fosfatidi koji se javljaju u prirodi (npr., lecitin), proizvod kondenzacije alkilen oksida sa masnom kiselinom (npr., polioksietilen stearat), proizvod kondenzacije etilen oksida sa dugolančanim alifatičnim alkoholom (npr., heptadekaetilenoksicetanol), proizvod kondenzacije etilen oksida sa parcijalnim estrom izvedenim iz masne kiseline i anhidrida heksitola (npr., polioksietilen sorbitan monooleat). Vodena suspenzija može takođe da sadrži jedan ili više konzervansa kao što su etil ili n-propil p-hidroksi-benzoat, jednu ili više boja, jedan ili više korigenasa ukusa i jedan ili više zaslađivača sweetening agents, kao što su saharoza ili saharin.
[0155] Uljane suspenzije mogu biti formulisane suspendovanjem aktivne supstance u biljnom ulju, kao što su ulje kikirija, maslinovo ulje, ulje sušama ili kokosovo ulje, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Oralne suspenzije mogu da sadrže sredstva za zgušnjavanje, kao što je pčelinji vosak, čvrsti parafin ili cetil alkohol. Mogu se dodati zaslađivači, kao što su gore navedeni, i korigensi ukusa da bi se dobio preparat za oralnu upotrebu prijatnog ukusa. Ove kompozicije mogu da se održe dodavanjem antioksidanasa kao što je askorbinsa kiselina.
[0156] Raspršivi praško vi i granules predmetnog pronalaska pogodne za pripremu vodene suspenzije dodavanjem vode obezbeđuju aktivnu supstancu u smeši sa sredstvom za raspadanje ili sredstva za vlaženje, agens za suspendovanje, i jedan ili više konzervanasa. Pogodna sredstva za raspadanje ili sredstva za vlaženje i agens za suspendovanje su data ptimerom onim gore stavljenim na uvid javnosti. Mogu biti prisutni i dodatni ekscipijenci, na primer na primer zaslađivači, korektori ukusa i boje.
[0157] Farmaceutska kompozicijas predmetnog pronalaska može takođe da bude u obliku emulzuje ulje-u-vodi. Uljana faza može da bude biljno ulje, kao što je maslinovo ulje ili ulje kikirikija, mineralno ulje, kao što je tečni parafin, ili njihova smeša. Pogodna sredstva za emulgovanje obuhvataju prirodne gume, kao što su guma akacija i guma tragakant, prirodni fosfatidi, kao što si soj im lecitin, estri ili parcijalni estr izvedeni iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, kao što su sorbitan monooleat, i proizvodi kondenzacije ovih parcijalnih estara sa etilen oksidom, kao što su polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzija može takođe da sadrži zaslađivače i korektore ukusa. U formulaciji sirupi i eliksira pgu da budu prisutni zaslađivači, kao što su glicerol, sorbitol ili saharoza. Takve formulacije mogu takođe da sadrže demulcent, konzervans, korektor ukusa ili korektor boje.
[0158] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska moguda budu u obliku sterilnih preparata za injektovanje, kao što su sterilni injektabilni vodene ili masne suspenzije. Formulacija ove suspenzije može da bude napravljena poznatim načinima korišćenjem gore pomenutih pogodnih agenasa za dispergovanje ili za vlaženje. Ovi sterilni preparati za injektovanje mogu takođe da budu sterilni injektabini rastvor ili suspenzija u ne-toksičnom parenteralno prihvatljivom diluentu ili rastvaraču, kao što su rastvor 1,3-butan-diola ili prepremljeni kao liofilizovani prašak. Među prihvatljivom nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su i voda, Ringer-ov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Uz to, konvencionalno se kao rastvarač ili medijum za suspenziju mogu koristiti sterilna fiksna ulja. U ovu svrhu se može koristiti bilo koje blago fiksno ulje uključujući sintetske mono- ili digliceride. Dodatno, u pripremi injektabilnih formulacija se isto tako mogu koristiti masne kiseline kao što je oleinska kiselina.
[0159] Količina aktivne supstance koja se mode kombinovati sa nosačkim materijalom da bi se dobio jedinični farmaceutski oblik će se razlikovati zavisno od domaćima koji se leči i konkrentog načina primene. Na primer, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem namenjene za oralnu upotrebu kod ljudi mogu da sadrže približno 1 do 1000 mg aktivnog materijala izmešanog sa odgovarajućom i pogodnom količinom materijala nosača koji može da čini od oko 5 do oko 95% ukupne kompozicije (težina:težina). Farmaceutska kompozicija može da bude napravljena tako da obezbedi lako merljive količine za primenu. Na primer, vodeni rastvor namenjen za intravensku infuziju može da sadrži od oko 3 do 500 )j,g aktivne supstance po mililitru rastvora tako da se može primeniti pogodna zapremine infuzijom pri brzini od oko 30 mL/sat.
[0160] Formulacija za topikalnu primenu u oko takođe obuhvataju kapi za oči u kojima je aktivna supstanca rastvorena ili suspendovana u odgovarajućem nosaču, posebno vodenom rasvaraču za aktivnu supstancu. Aktivna supstanca je poželjni prisutna u takvim formulacijama u koncentraciji od 0.5 do 20%, pogodno 0.5 do 10%, i posebno oko 1.5% w/w.
[0161] Formulacije pogode za topikalnu primenu u ustima uključuju lozengi koje sadrže aktivnu supstancu u aromatizovanoj bazi, obično saharoza i bagrem ili tragakant; pastile koje sadrži aktivnu supstancu u inertnoj bazi kao što su želatin i glicerin, ili saharoza i bagrem; i tečnosti za ispiranje usta koje sadrže aktivnu supstancu u pogodnom tečnom nosaču.
[0162] Formulacije za rektalnu primenu mogu da budu predstavljene kao supozitorija sa odgovarajućom bazom koja sadrži na primer kakao buter ili salicilat.
[0163] Formulacije pogodne za intrapulmonarnu ili nazalnu primenu imaju veličinu čestica na primer u opsegu od 0.1 do 500 mikrona, kao što su 0.5, 1, 30, 35 itd., koje se primenjuju brzom inhalacijom kroz nosnu šupljinu ili inhalacijom kroz usta na način da stignu do alveolarnih prostora. Pogodne formulacije obuhvataju vodene ili uljane rastvore aktivne supstance. Formulacije pogodne za primenu u obliku aerosola ili sivog prašla mogu da budu pripremljene prema konvencionalnim metodama i mogu se dopremini sa drugim terapijskim agensima kao što su jedinjenja do sada korišćena u lečenju ili profilaksi HCV infekcije kako je opisano u daljem tekstu.
[0164] Formulacije pogodne za vaginalnu primenu mogu biti u obliku vagitorija, tampona, kremova, gelova, pasta, pena ili formulacija u spreju koje, pored aktivne supstance, sadrže takve nosače koji su u oblasti poznati kao adekvatni.
[0165] Formulacije pogodne za parenteralnu primenu obuhvataju vodene i ne-vodene sterilne injekcione rastvore koji mogu da sadrže anti-oksidanse, pufere, bakteriostatike i rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju namenjenog primaoca; i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije koje mogu da obuhvate agense za suspendovanje i agense za zgušnjavanje.
[0166] Formulacije mogu da budu napravljene u kontejnerima sa jediničnim dozama dose ili višestrukim dozama, na primer zatvorene ampule i bočice, i mogu se čuvati u stanju osuđenom smrzavanjem (liofilizovanom) koje zahteva samo dodavanje sterilnog tenog nosača, na primer vode za injekcije, neposredno pre upotrebe. Injekcioni rastvori i suspenzije koji se pripremaju na licu mesta (ex tempore) prave se od sterilnih praškova, granula i tableta vrste koja je prethodno opisana. Preporučeni jedinični farmaceutski oblici su oni koji sadrže dnevnu dozu ili jediničnu dnevnu sub-dozu aktivne supstance, kako je ovde prethodno izloženo, ili njen odgovarajući deo.
[0167]Podrazumeva se da pored sastojaka koji su posebno gore spomenuti formulacije predmetnog pronalaska mogu da uključe i druge agense konvencionalne u oblasti imajući u vidu tip formulacije okom se radi, na primer one pogodne za oralnu upotrebu mogu da imaju agense koji daju ukus.
[0168] Pronalazak dalje obezbeđuje veterinarske kompozicije koje sadrže najmanje jednu aktivnu supstancu kao što je definisana u gornjem tekstu zajedno sa veterinarskim nosačem za nju.
[0169] Veterinarski nosači su materijali korisni u svrhu primene kompozicije i mogu da budu čvsti, tečni ili gasoviti materijali koji su inače inertni ili prihvatljivi oblasti veterine i kompatibilni su sa aktivnom supstancom. Ove veterinarske kompozicije se mogu primenjivati oralno, parenteralno ili bilo kojim željenim putem primene.
[0170] Jedinjenja predmetnog pronalaska se koriste da obezbede faramaceutske formalacije sa kontrolisanim oslobađanjem koje sadrže aktivnu supstancu jednog ili više jedinjenja predmetnog pronalaska ("formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem") u kojima je oslobađanje aktivne supstance kontrolisano i regulisano da omogući rede doziranje ili do poboljša farmakokinetički ili profil toksičnosti date aktivne supstance.
[0171] Delotvorna doza aktivne supstance zavisi najpre od stanjakoje se leči, toksičnosti, da li se jedinjenje koristi profilaktički (niže doze) ili protiv aktivne virusne infekcije, metoda davanja, i farmaceutske formulacije, i kliničar ćeje odrediti primenom konvencionalnih studija eskalacije doza. Može se očekivati da bude od oko 0.0001 do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno; tipično, od oko 0.01 do oko 10 mg/kg telesne težine dnevno; tipičnije, od oko
.01 do oko 5 mg/kg telesne težine dnevno; najtipičnije, od oko. 05 do oko 0.5 mg/kg telesne
težine dnevno. Na primer, dnevna kandidat doza za odraslu osobu od približno 70 kg telesne težine će se kretati od 1 mg do 1000 mg, preporučljivo između 5 mg i 500 mg, i mogu biti u oblku pojedinačnih ili višestrukih doza.
Putevi primene
[0172] Jedan ili više jedinjenja predmetnog pronalaska (ovda ozbačenih kao aktivne supstance) se primenjuju bilo kojim putem primene koji je adekvatan stanju koje treba da se leči. Pogodni putevi primene obuhvataju oralni, rektalni, nazalni, topikalni (uključujući bukalni i sublingvalni), vaginalni i parenteralni (uključujući subkutani, intramuskularni, intravenski, intradermalni, intratekalni i epiduralni), i slično. Podrazumeva se da će preporučeni put primene može da se razlikuju zavisno od, na primer, stanja primaoca. Prednost jedinjenja predmetnog pronalaska je da poseduju oralnu bioraspoloživost i da se mogu dozirati oralno.
Kombinovana terapija
[0173] Kombinacije jedinjenja Formule I-III su tipično odabrane zavisno od stanja koje treba da se leči, unakrsne reaktivnosti sastojaka i farmako-osobina kombinacije. Na primer, kada se leči infekcija (npr., HCV), kompozicije predmetnog pronalaska su kombinovane sa drugim aktivnim terapijskim agensima (kao što su oni opisani u ovom tekstu).
[0174] Kompozicije predmetnog pronalaska su takođe korišćene u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih supstanci. Preporučljivo, druge aktivne terapijske supstance ili agensi su interferoni, ribavirin ili njegovih analozi, inhibitori HCV NS3 proteaze, inhibitori NS5a, inhibitori alfa-glukozidaze 1, hepatoprotektanti, antagonisti mevalonat dekarboksilaze, antagonisti renin-angiotenzin sistema, antagonisti endotelina, drugi antifibrozni agensi, nukleozidni ili nukleotidni inhibitori HCV NS5B polimeraze, ne-nukleozidni inhibitori HCV NS5B polimeraze, inhibitori HCV NS5A, agonisti TLR-7, inhibitori ciklofilina, inhibitori HCV IRES, farmakokinetički pojačivači i drugi lekovi za lečenje HCV; ili njihove smeše.
[0175] Specifičnije, jedan ili više jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu kombinovati sa jednim ili više jedinjenja odabranim iz grupa koju čine
1) interferoni,npr.,pegilovani rIFN-alfa 2b (PEG-Intron), pegilovani rIFN-alfa 2a (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferon alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, subalin), interferon alfakon-1 (Infergen), interferon alfa-nl (Wellferon), interferon alfa-n3 (Alferon), interferon-beta (Avonex, DL-8234), interferon-omega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferon alfa-2b (Albuferon), IFN alfa XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, glikozilirani interferon alfa-2b (AVI-005), PEG-Infergen, PEGilovani interferon lambda (PEGvlated IL-29), i belerofon, 2) ribavirin i njegovi analozi, npr., ribavirin (Rebetol, Copegus), i taribavirin (Viramidine), 3) inhibitori HCV NS3 proteaze,npr.,boceprevir (SCH-503034 , SCH-7), telaprevir (VX-950), VX-813, TMC-435 (TMC435350), ABT-450, BI-201335, BI-1230, MK-7009, SCH-900518, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, i ITMN-191 (R-7227),
4) inhibitori alfa-glukozidaze 1, npr., celgosivir (MX-3253), Miglitol, i UT-231B,
5) hepatoprotektanti,npr.,emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilin, i MitoQ, 6) nukleozidni ili nukleotidni inhibitori HCV NS5B polimeraze,npr.,R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, PSI-7851, BCX-4678, valopicitabin (NM-283), i MK-0608, 7) ne-nukleozidni inhibitori HCV NS5B polimeraze,npr.,filibuvir (PF-868554), ABT-333, ABT-072, BI-207127, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, i GS-9190, 8) inhibitori HCV NS5A, npr., AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689), i BMS-790052, 9) agonisti TLR-7,npr.,imikvimod, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), PF-04878691, i SM-360320,
10) inhibitori ciklofilina,npr.,DEBIO-025, SCY-635, i MM811,
11) inhibitori HCV IRES,npr.,MCI-067,
12) farmakokinetički pojačivači,npr.,BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, i roksitromicin, 13) drugi lekovi za lečenje HCV, npr., timozin alfa 1 (Zadaxin), nitazoksanid (Alinea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, aktilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituksimab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanid, FK-788, i VX-497
(merimepodib)
14) antagonisti mevalonat dekarboksilaze, npr., statini, inhibitori HMGCoA sintaze (npr., himeglusin), inhibitori sinteze skvalena (npr., zaragozinska kiselina); 15) antagonisti receptora za angiotenzin II , npr., losartan, irbesartan, olmesartan, kandesartan, valsartan, telmisartan, eprosartan; 16) inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima , npr., kaptopril, zofenopril, enalapril, ramipril, kvinapril, perindopril, lizinopril, benazepril, fozinopril;
17) drugi anti-fibrotski agensi, npr., amilorid i
18) antagonisti endotelina, npr. bosentan i ambrisentan.
[0176] U još jednom prikazu, predmetna prijava stavja na uvid javnosti farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, i/ili estar, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapijskom agensom, i farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijensom.
[0177] Prema predmetnom pronalasku, terapijski agens primenjen u kombinaciji sa jedinjenjem ili kompozicijom predmetnog pronalaska može da bude bilo koji agens koji ima terapijski efekat kada se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem predmetnog pronalaska. Na primer, terapijski agens koji se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem ili kompozicijom predmetnog pronalaska može da bude interferon, ribavirin ili njegovi analozi, inhibitori HCV NS3 proteaze, inhibitori NS5a, inhibitori alfa-glukozidaze 1, hepatoprotektanti, antagonisti mevalonat dekarboksilaze, antagonisti renin-angiotenzin sistema, antagonisti endotelina, drugi antifibrozni agensi, nukleozidni ili nukleotidni inhibitori HCV NS5B polimeraze, ne-nukleozidni inhibitori HCV NS5B polimeraze, inhibitori HCV NS5A, agonisti TLR-7, inhibitori ciklofilina, inhibitori HCV IRES, farmakokinetički pojačivači i drugi lekovi za lečenje HCV; ili njihove smeše.
[0178] Specifičnije, kompozicije jednog ili više jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se kombinuju sa jednim ili više jedinjenja odabranih iz grupe koju čine: 1) interferoni, npr., pegilovani rIFN-alfa 2b (PEG-Intron), ., pegilovani rIFN-alfa 2a (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferon alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, subalin), interferon alfakon-1 (Infergen), interferon alfa-nl (Wellferon), interferon alfa-n3 (Alferon), interferon-beta (Avonex, DL-8234), interferon-omega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferon alfa-2b (Albuferon), IFN alfa XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, glikozilirani interferon alfa-2b (AVI-005), PEG-Infergen, PEGilovani interferon lambda (PEGvlated IL-29), i belerofon, 2) ribavirin i njegovianalozi,npr.,ribavirin (Rebetol, Copegus), i taribavirin (Viramidine), 3) inhibitori HCV NS3 proteaze, npr., boceprevir (SCH-503034 , SCH-7), telaprevir (VX-950), VX-813, TMC-435 (TMC435350), ABT-450, BI-201335, BI-1230, MK-7009, SCH-900518, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, i ITMN-191 (R-7227),
4) inhibitori alfa-glukozidaze 1,npr.,celgosivir (MX-3253), Miglitol, i UT-231B,
5) hepatoprotektantsonpr.,emerikasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilin, i MitoQ, 6) nukleozidni ili nukleotidni inhibitori HCV NS5B polimeraze,npr.,R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, PSI-7851, BCX-4678, valopicitabin (NM-283), i MK-0608, 7) ne-nukleozidni inhibitori HCV NS5B polimeraze,npr.,filibuvir (PF-868554), ABT-333, ABT-072, BI-207127, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, i GS-9190, 8) inhibitori HCV NS5A,npr.,AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689), i BMS-790052, 9) agonisti TLR-7,npr.,imikvimod, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), PF-04878691, i SM-360320,
10) inhibitori ciklofilina,npr.,DEBIO-025, SCY-635, i NIM811,
11) inhibitori HCV IRES,npr.,MCI-067,
12) farmakokinetski pojačivači, npr., BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, i roksitromicin, 13) drugi lekovi za lečenje HCV, npr., timozin alfa 1 (Zadaxin), nitazoksanid (Alinea, NTZ), B1VN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, aktilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituksimab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanid, FK-788, i VX-497
(merimepodib)
14) antagonisti mevalonat dekarboksilaze, zaragozinska kiselina); 15) antagonisti receptora za angiotenzin II , npr., losartan, irbesartan, olmesartan, kandesartan, valsartan, telmisartan, eprosartan; 16) inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima , npr., kaptopril, zofenopril, enalapril, ramipril, kvinapril, perindopril, lizinopril, benazepril, fozinopril;
17) drugi anti-fibrotski agensi, npr., amilorid i
18) antagonisti endotelina, npr. bosentan i ambrisentan.
[0170] U još jednom tipičnom primeru, predmetna prijava data je kombinacija farmaceutskog sredstva kojae sadrži: a) prvu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, ili estar; i b) drugu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedan dodatni terapijski agens odabran iz grupe koju čine jedinjenja koja inhibiraju HIV proteazu, ne-nukleozidni
inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleotidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze, inhibitori gp41, inhibitori CXCR4, inhibitori gpl20, inhibitori CCR5, interferoni, analozi ribavirina, inhibitori NS3 proteaze, inhibitori NS5a, inhibitorei alfa-glukozidaze 1, inhibitori ciklofilina, hepatoprotektanti, ne-nukleozidne inhibitoro HCV, i drugi lekovi za lečenje HCV, i njihove kombinacije.
[0180] Kombinacije jedinjenja Formule I-III i dodatnih aktivnih terapijskih agenasa može da bude odabrana radi lečenja pacijenata zaraženih HCV i drugih stanja kao što je HIV infekcija. Prema tome, jedinjenja Formule I-III mogu da se kombinuju sa jednim ili više jedinjenja korisnih u lečenju HIV, kao što su na primer jedinjenja koja inhibiraju HIV proteazu, ne-nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleotidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze, inhibitori gp41, inhibitori CXCR4, inhibitori gpl20, inhibitori CCR5, interferoni, analozi ribavirina, inhibitori NS3 proteaze, inhibitori NS5a, inhibitori alfa-glukozidaze 1, inhibitori ciklofilina, hepatoprotektanti, ne-nukleozidne inhibitoro HCV, i drugi lekovi za lečenje HCV.
[0181] Specifičnije, jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska može da se kombinuje sa jednim ili više jedinjenja odabranih iz grupe koju čine 1) inhibitori HIV proteaze,npr.,amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir + ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, i GW640385X, DG17, PPL-100, 2) ne-nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, npr., kapravirin, emivirin, delaviridin, efavirenz, nevirapin, (+) calanolid A, etravirin, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, i TMC-120, TMC-278 (rilpivirin), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, npr., zidovudin, emtricitabin, didanozin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abakavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabin, fosfazid, fozivudin tidoksil, fosalvudin tidoksil, apricitibin (AVX754), amdoksovir, KP-1461, abakavir + lamivudin, abaavir + lamivudin + zidovudin, zidovudin + lamivudin, 4) nukleotidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze,npr.,tenofovir, tenofovir dizoproksil fumarat + emtricitabin, tenofovir dizoproksil fumarat + emtricitabin + efavirenc, i adefovir, 5) inhibitori HIV integraze, npr., kurkumin, derivati kurkumina, cihorinska kiselina, derivati cihorinske kiseline, 3,5- dikafeoilhininska kiselina, derivativi 3,5- dikafeoilhininska kiseline, aurintrikarboksiilna kiselina, derivati aurintrikarboksilne kiseline, fenetil ester kafene kiseline, derivati fenetil ester kafene kiseline, tirfostin, derivati tirfostina, kvercetin, derivati kvercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, i L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) inhibitor gp41, npr., enfuvirtid, sifuvirtid, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX, i REP 9, 7) inhibitor CXCR4,npr.,AMD-070, 8) inhibitor ulaska,npr.,SP01A, TNX-355, 9) inhibitor gpl20,npr.,BMS-488043 i BlockAide/CR, 10) inhibitor G6PD i NADH-oksidaze, npr., imunitin, 10) inhibitor CCR5, npr., aplavirok, vikrivirok, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004, i maravirok, 11) interferon,npr.,pegilovani rIFN-alfa 2b, pegilovani rIFN-alfa 2a, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, konsenzus IFN alfa, infergen, rebif, lokteron, AVI-005, PEG-infergen, pegilovani IFN-beta, oralni interferon alfa, feron, reaferon, intermaks alfa, r-IFN-beta, infergen + aktimun, IFN-omega sa DUROS, i albuferon, 12) analozi ribavirina, npr., rebetol, kopegus, VX-497, i viramidin (taribavirin) 13) inhibitori NS5a, npr., A-831, A-689 i BMS-790052, 14) inhibitori NS5b polimeraze, npr., NM-283, valopicitabin, R1626, PSI-6130 (R1656), IDX184, PSI-7851, HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, i XTL-2125, 15) inhibitori NS3 proteaze, npr., SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, i BILN-2065, 16) inhibitori alfa-glukozidaze 1, npr., MX-3253 (celgosivir) i UT-231B, 17) hepatoprotektanti, npr., IDN-6556, ME 3738, MitoQ, i LB-84451, 18) ne-nukleozidni inhibitori HCV, npr., derivati benzimidazola, derivati benzo-l,2,4-tiadiazin, i derivati fenilalanina, 19) drugi lekovi za lečenje HCV,npr.,zadaksin, nitazoksanid (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituksimab, oglufanid, PYN-17, KPE02003002, altilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, i NIM811, 19) farmacokinetski pojačivači, npr., BAS-100 i SPI452, 20) inhibitori RNAze H, npr., ODN-93 i ODN-112, 21) drugi anti-HiV agensi, npr., VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, citolin, polvmun, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (iplimumab), PBS119, ALG889, i PA-1050040.
[0182] Takođe je moguće da se kombinuje bilo koje jedinjenje predmetnog pronalaska sa jednim ili više drugih terapijskih sredstava u jediničnom farmaceutskom obliku za istovremenu ili uzastopnu primenu kod pacijenta. Kombinovana terapija se može primenjivati u istovremenom ili sekvencijalnom režimu. Kada se primenjuje sekvencijalno, kombinacija se može primenjivati u dve ili više aplikacija.
[0183] Istovremena primena (ko-administracija) jedinjenja predmetnog pronalaska sa jednim ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa se uopšteno odnosi na istovremenu ili sekvencijalnu primenu jedinjenja predmetnog pronalaska i jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa, tako da su terapijski delotvorne količine jedinjenja predmetnog pronalaska i jedan ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa oba prisutna u organizmu pacijenta.
[0184] Istovremena primena (ko-administracija) jediničnih doza jedinjenja predmetnog pronalaska pre ili posle primene jediničnih doza jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa, na primer, primena jedinjenja predmetnog pronalaska unutar sekundi, minuta, ili sati od primene jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa. Na primer, jedinična doza jedinjenja predmetnog pronalaska može da se primeni prva, a zatim unutar sekundi, minuta, ili sati da bude primenjena jedinična doza jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa. Alternativno, jedinična doza jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa može da se primenu prva, a da zatim sledi primena jedinične doze jedinjenja predmetnog pronalaska unutar sekundi ili minuta. U nekim slučajevima, može da bude poželjno da se prvo primeni jedinična doza jedinjenja predmetnog pronalaska, a zatim, nakon perioda sati (npr., 1-12 sati), da sledi primena jedinične doze jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa. U drugim slučajevima, može da bude poželjno da se prvo primeni jedinična doza jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa, a zatim, nakon perioda sati (npr., 1-12 sati), da sledi primena jedinične doze jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0185] Kombinovana terapija može da obezbedi "sinergiju" i "sinergistički", t.j. efekat postignut kada se aktivne spstance primene zajedno je veći nego što je zbir efekata koji se postižu odvojenom primenom jedinjenja. Sinergistički efekat može da se postigne kada se aktivne supstance: (1) co-formulisane i primenjene ili date istovremeno u kombinovanoj formulaciji; (2) primenjene naizmenično ili paralelno kao odvojene formulaciji; ili (3) po nekom drugom režimu. Kada se daju u naizmeničnoj terapiji, sinergistički efekat može da se postigne kada se jedinjenja primenjuju ili oslobađaju sekvencijalno, npr. u odvojenim tabletama, pilulama ili kapsulama, ili različitim injekcijama u odvojenim špricevima. Uopšteno, tokom naizmanične terapija, delotvorna doza svake aktivne supstance se primenjuje sekvencijalno, t.j. jedna za drugom, dok kod kombinovane terapije, efektivne doze dve ili više aktivnih supstanci su primenjene zajedno. Sinergistički anti-virusni efekat označava antivirusni efekat koji je veći nego predviđeni čisti aditivni efekat pojedaničanih jedinjenja kombinacije.
[0186] Takođe su stavljene na uvid javnosti metode inhibicije HCV polimeraze u ćeliji, koja sadrži dovođenje u kontakt ćelije inficirane HCV-om sa delotvornom količinom jedinjenja Formule I-III; ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, i/ili estara, čime je HCV polimeraza inhibirana.
[0187] Takođe su stavljene na uvid javnosti metode za inhibiciju HCV polimeraze u ćeliji, koja sadrži dovođenje u kontakt ćelije inficirane HCV-om sa delotvornom količinom jedinjenja Formule I-III; ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, i/ili estara; i najmanje jednim dodatnim terapijskim sredstvom, čime je HCV polimeraza inhibirana.
[0188] Takođe su stavljene na uvid javnosti metode za inhibiciju HCV polimeraze u ćeliji, koja sadrži dovođenje u kontakt ćelije inficirane HCV-om sa delotvornom količinom jedinjenja Formule I-III; ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, i/ili estara; i najmanje jednim dodatnim terapijskim sredstvom,odabranim iz grupe koju čine jedan ili više interferona, ribavirin ili njegovi analozi, inhibitori HCV NS3 proteaze, inhibitori NS5a, inhibitori alfa-glukozidaze 1, hepatoprotektanti, antagonisti mevalonat dekarboksilaze, antagonisti renin-angiotenzin sistema, drugi antifibrozni agensi, antagonisti endotelina, nukleozidni ili nukleotidni inhibitori HCV NS5B polimeraze, ne-nukleozidni inhibitori HCV NS5B polimeraze, inhibitori HCV NS5A, agonisti TLR-7, inhibitori ciklofilina, inhibitori HCV IRES, farmakokinetički pojačivači i drugi lekovi za lečenje HCV; ili njihove smeše.
[0189] Takođe su stavljene na uvid javnosti metoda za lečenje HCV kod pacijenta, koje sadrže primenu kod pacijenta terapijski delotvorna količine jedinjenja Formule I-III; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, i/ili estra.
[0190] Takođe su stavljene na uvid javnosti metoda za lečenje HCV kod pacijenta, koje sadrže primenu kod pacijenta terapijski delotvorna količine jedinjenja Formule I-III; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, i/ili estra i najmanje još jednog terapijskog sredstva, čime je inhibirana HCV polimeraza.
[0191] Takođe su stavljene na uvid javnosti metoda za lečenje HCV kod pacijenta, koje sadrže primenu kod pacijenta terapijski delotvorna količine jedinjenja Formule I-III; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, i/ili estra i najmanje još jednog terapijskog sredstva odabranog iz grupe koju čine jedan ili više interferona, ribavirin ili njegovi analozi, inhibitori HCV NS3 proteaze, inhibitori NS5a, inhibitori alfa-glukozidaze 1, hepatoprotektanti, antagonisti mevalonat dekarboksilaze, antagonisti renin-angiotenzin sistema, drugi antifibrozni agensi, antagonisti endotelina, nukleozidni ili nukleotidni inhibitori HCV NS5B polimeraze, ne-nukleozidni inhibitori HCV NS5B polimeraze, inhibitori HCV NS5A, agonisti TLR-7, inhibitori ciklofilina, inhibitori HCV IRES, farmakokinetički pojačivači i drugi lekovi za lečenje HCV; ili njihove smeše.
[0192] U još jednom tipičnom, predmetna prijava pridviđao primenu jedinjenja predmetnog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, i/ili njegovog estra, za izradu leka za lečenje HCV infekcije kod pacijenta.
Metaboliti jedinjenja predmetnog pronalaska
[0193] Takođe su stavljeni na uvid javnostiin vivometabolički proizvodi ovde opisanih jedinjenja.
[0194] Takvi proizvodi mogu da nastanu oksidacijom, redukcijom, hidrolizom, amidacijom, esterifikacijom primenjenog jedinjenja ili sličnim procesima, prvenstveno usled enzimskih procesa.
[0195] Takvi proizvodi se tipično identifikuju pravljenjem radioobeleženog (npr.<14>C ili<3>H) jedinjenja predmetnog pronalaska, zatim njegovom parenteralnom primenom u detektabilnoj dozi (npr. većoj od oko 0.5 mg/kg) kod životinje kao što su pacov, miš, zamorčić, majmun, ili kod čoveka, ostavljajući dovoljno vremena za odvijanje metabolima (tipično oko 30 sekundi do 30 sati) i izolovanjem proizvoda njegova konverzije iz urina, krvi i drugih bioloških uzoraka. Ovi proizvodi se lako izoluju pošto su obeleženi (drugi se izoluju primenom antitela koja mogu da se vežu za epitope koji su i dalje prisutni u metabolitu). Strukture metabolita su određene na konvencionalni način, npr. primenom MS ili NMR analize. Uopšteno, analiza metabolita se radi na isti način kao konvencionalne studije metabolizma lekova koje su dobro stručnjacima u oblasti. Proizvodi konverzije, pod uslovom da se drukčije ne mogu naćiin vivo,su korisni u dijagnostičkim testovima za terapeutsko doziranje jedinjenja predmetnog pronalaska čak iako sami po sebi nemaju inhibitornu aktivnost u odnosu na HCV polimerazu.
[0196] Poznati su recepti i metode za određivanje stabilnosti jedinjenja u surogat gastrointestinalnim sekretima. Jedinjenja su ovde definisana kao stabilna u gastrointestinalnom traktu gde je kod manje od 50 mol procenata zaštićenih grupa uklonjena zaštitna grupa surogat intestinalnom ili želudačnom soku nakon inkubacije tokom 1 sata na 37°C. Jednostavno zato što su jedinjenja stabilna u gastrointestinalnom tratu ne znači da ne mogu da budu hidrolizovanain vivo.Pro-lekovi predmetnog pronalaska će tipično biti stabilni u digestivnom sistemu ali mogu da u značajnoj meri budi hidrolizovani u parentalni lek u digestivnom lumenu, jetri ili drugim organima gde se metabolišu, ili unutar ćelija uopšte.
Primeri
[0197] U opisivanju ekserimentalnih detačlja korišćene su oizvesve skraćenice i akronimi. Iako će većinu njih stručnjak u oblasti razumeti, Tabela 1 sadrći spisak mnogih od ovih skraćenica i akronima.
Dobijanje Jedinjenja
Jedinjenje 1
[0198]
[0199] Suspenziji 7-bromo-2,4-bis-metilsulfanil-imidazo[2,l-f][l,2,4]triazina (pripremljenoj prema WO2008116064, 500 mg, 1.72 mmol) u bezvodnom THF (5 mL) dodavan je, kap po kap, BuLi (1.6 M u heksanima, 1.61 mL, 2.41 mmol)) na -78 °C. Suspenzija je postala crveno smeđi rastvor nakon 5 min, i zatim je smeši dodata mešavina la (pripremljena prema WO 200631725, 675 mg, 1.81 mmol) i bor trifluorid eterata (2.40 mL, 1.89 mmol) u THF (5 mL) kap po kap. Nakon mešanja tokom 2 h na -78 °C, dodat je zasićen NH4CI radi kvenčovanja reakcije. Smeša je razblažena etil acetatom; organski sloj je opran slanim rastvorom i koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc / heksani), pri čemu se dobija lb kao bogata žuta pena (650 mg, 67%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 8.13 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.81 (d, IH), 7.59 (t, IH), 7.45 (m, 3H), 7.36 (t, 2H), 6.40 (brs, IH), 6.01 (dd, IH), 4.78 (m, 2H), 4.60 (dd, IH), 2.68 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.62 (d, 3H).<19>F NMR (376 MHz, CDCb): S - 167.5. MS = 585.1 (M + H<+>).
[0200] Rastvoru lb (820 mg, 1.40 mmol) u dihlormetanu (20 mL) dodat je bor trifluorid eterat (2 mL) i trietilsilan (2 mL), i ostavljeno je da se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Dodata je dodatna količina boron trifluorid eterata (1 mL) i trietilsilana (1 mL), i ostavljeno je da se meša tokom 7 d. Smeša je razblažena dihlormetanom i zasićenim natrijum bikarbonatom. Organski sloj je opran jednim za drugim, vodom, zasićenim amonijum hloridom i slanim rastvorom, osušen iznad magnezijum sulfata, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc / heksanes), pri čemu je dobijen lc (605 mg, 76%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 8.10 (d, /= 7.2Hz, 2H), 8.00 (d,J=12 Hz, 2H), 7.66 (s, IH), 7.61 (t, /= 7.2 Hz, IH), 7.53 (t, /= 7.2 Hz, IH), 7.46 (t, /= 7.2 Hz, 2H), 7.38 (t,J=12 Hz, 2H), 5.78 (m, 2H), 4.80 (dd, IH), 4.68 (m, IH), 4.60 (dd, IH), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.32 (d, 3H).<19>F NMR (376 MHz, CDCb): 5 -149.9. MS = 569.1 (M + H<+>).
[0201] Jedinjenje lc (635 mg, 1.12 mmol) je stavljeno u čelični „bomb" reaktor. Reaktor je napunjen tečnim amonijakom (~30 mL) i „bomb" reaktor je čvrsto zatvoren. Smeša je ostavljena da se meša na 50 °C tokom 16 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, amonijak je uparen i čvrsti ostatak je rastvorenu THF (10 mL) i MeOH (10 mL). Dodat je natrijum etoksid (25% wt. 0.63 mL) i mešano je na 60 °C tokom 40 min. Smeša je neutralisana pomoću AcOH i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću RP HPLC, pri čemu je dobijen proizvod ld (175 mg, 48%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.21 (brs, 2H), 7.60 (s, IH), 5.45 (brs, IH), 5.43 (d, IH), 4.91 (t, IH), 3.92 (m, IH), 3.76 (m, 2H), 3.57 (m, IH), 2.44 (s, 3H), 1.09 (d, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6): 8-153.5. MS = 330.1
(M + H<+>).
[0202] Rastvoru ld (175 mg, 0.53 mmol) u dihlormetanu (11 mL) dodat je MCPBA (370 mg,~1.5 mmol) i ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi 16 h. Smeša je koncentrovana, i dobijen je sirovi le koji je korišćen bez prečišćavanja u sledećoj reakciji. MS = 362.0 (M + H<+>).
[0203] Jedinjenje le (dobijeno u prethodnoj reakciji) je stavljeno u čelični „bomb" reaktor. Reaktor je napunjen tečnim amonijakom (~30 mL) i „bomb" reaktor je čvrsto zatvoren. Smeša je ostavljena da se meša na 115 °C tokom 3 d. Nakon hlađenja do sobne temperature, amonijak je uparen. Čvrsti ostatak je prečišćen RP HPLC, i dobijeno je jedinjenje 1 (105 mg, 66% u dva koraka). 'H NMR (400 MHz, D20): 5 7.31 (s, IH), 5.43 (d, /= 25.2 Hz, IH), 4.07 (dd,J=9.6, 23.2, IH), 3.89 (m, IH), 3.83 (dd, /= 2.4, 12.8 Hz, IH), 3.67 (dd,J=4.8, 12.8 Hz, IH), 1.05 (d, /= 22.8 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, D20): 8 - 153.5. MS = 299.2 (M + H+).
Jedinjenje 2
[0204]
[0205] Rastvoru jedinjenja 1 (82 mg, 0.28 mmol) u vodi (340 mL) dodata je adenozin deaminaza (A5168 iz slezine govečeta tip IX od Sigma-Aldrich, 0.125 jedinica po mL vode) i ostavljen je da se meša na 37 °C tokom 4 h. Smeša je koncentrovana i prečišćena RP HPLC, i dobijeno je jedinjenje 2 (56 mg, 68%). 'H NMR (400 MHz, D20): 5 7.35 (s, IH), 5.46 (d,J =25.2 Hz, IH), 4.08 (dd,J=9.6, 22.6, IH), 3.93 (m, IH), 3.87 (dd,J=2.4, 12.8 Hz, IH), 3.71 (dd,J=4.8, 12.8 Hz, IH), 1.12 (d,J=23.2 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, D20): 8 -153.4. MS = 300.2 (M + H<+>).
Jedinjenje 3
[0206]
[0207] Suspenziji 7-bromo-pirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-4-ilamina (pripreljenoj prema WO2007056170, 2.13 g, 10 mmol) u THF (20 mL) dodat je TMSC1 (2.66 mL, 21 mmol) i ostavljena je da se meše na sobnoj temperaturi tokom 16 h pod argonom. Nakon hlađenja do - 78 °C, dodavan je kap po kap rastvor BuLi (1.6 M, 21 mL, 33 mmol) u heksanima. Smeša je mešana 1 h na istoj temperaturi. Zatim je dodat rastvor la (pripremljen prema WO 200631725, 4.46 g, 12 mmol) u THF (10 mL). Nakon mešanja tokom 2 h na -78 °C, dodat je zasićen amonijum hlorid da bi se kvenčovala reakcija. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski ekstrakt je koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat / heksani), i dobijen je 3b kao žuta čvrsta supstanca (1.6 g, 32%). MS = 507.1
(M + H<+>).
Alternativnipostupak za Jedinjenje 3b korišćenjem 1,2-bis-[(hlorodimetil)silanl]etana umesto hlorotrimetilsilana
[0208] Suspenziji 7-bromo-pirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-4-ilamina (500 mg, 2.35 mmol) u THF (6.5 mL) dodat je BuLi (1.6 M u heksanima, 1.6 mL) na -78 °C. Posle 30 min., dodat je rastvor l,2-bis-[(hlorodimetil)silanl]etana (538 mg, 2.4 mmol) u THF (1.2 mL). Nakon 45 min.,dodat je BuLi (1.6 mL). Posle dodatnih 30 min., dodat je BuLi (1.5 mL). Nakon 30 min., kap po kap je zatim dodat rastvor la (610 mg, 1.64 mmol) u THF (2 mL). Tako dobijena smepa je mešana na -78 °C tokom 2 h pod argonom. Sirćetna kiselina (0.7 mL) je dodavana kap po kap radi kvenčovanja reakcije, nakončega je dodat zasićen amonijum hlorid. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski ekstrakt je koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetate / heksanes), i dobijen je 3b (320 mg, 40%). Početni laje takođe ponovo dobijen (350 mg) pomoću hromatografije.
[0209] Rastvoru jedinjenja 3b (50 mg, 0.1 mmol) i TMSCN (67 uL, 0.5 mmol) u acetonitrilu (2.0 mL) na 0 °C dodat je TMSOTf (91 uL, 0.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, zatim na 65 °C tokom 3 d. Reakcija je kvenčovana zasićenim NaHC03na sobnoj temperaturi, i razblažena pomoću CH3C02Et. Organska faza je razdvojena, oprana slanim rastvorom, osušena iznad Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (acetonitril / voda), da bi se dobilo željeno jedinjenje 3c (28 mg, 54%). MS = 516.1 (M + H<+>).
[0210] Rastvoru 3c (56 mg, 0.11 mmol) u metanolu (1.2 mL) dodat je amonijum hidroksid (28% u vodi, 0.8 mL) i stirred na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću RP HPLC (voda / acetonitril), i dobijeno je jedinjenje 3 (20 mg, 60%). 'H NMR (500 MHz, D20): 6 7.88 (s, IH), 7.07 (d, IH), 6.92 (d, IH), 4.17 (m, 2H), 4.04 (dd, IH), 3.87 (dd, IH), 1.15 (d, 3H). MS = 308.1 (M + H<+>).
Jedinjenje 4
[0211]
[0212] Rastvoru jedinjenja 3b (60 mg, 0.12 mmol) u metanolu (0.5 mL) dodat je amonijum hidroksid (28% u vodi, 0.5 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću RP HPLC (voda / acetonitril), i dobijeno je jedinjenje 4 (25 mg, 70%). MS = 299.1 (M + H<+>).
Jedinjenje 5 (Nije prema predmetnom pronalasku)
[0213]
[0214] Jedinjenje 3b je prevedeno ujedinjenje 5a postupkom sličnim prevođenju lb u lc. Jedinjenje 5a je zatim prevedeno u jedinjenje 5 postupkom sličnim pretvaranju 3c u 3. 'H NMR (300 MHz, D20): 6 7.68 (s, IH), 6.75 (d,J=4.5 Hz, IH), 6.65 (d,J=4.5 Hz, IH), 5.65( d, J=25.2 Hz, IH), 3.95 (m, 3H), 3.74 (dd, IH), 0.98 (d,J=22.8 Hz, 3H).<19>F NMR (282 MHz, D2Q): 5 - 154.2. MS = 283.2 (M + H<+>).
Opštipostupak pripreme nukleozid trifosfata:
[0215] Kruškoliki sud (5-15 mL) je napunjen nukleozidom (~20 mg). Dodat je trimetil fosfat (0.5-1.0 mL). Rastvor je ohlađen u kupatilu led-voda. Dodat je POCl3(40-45 mg) i mešano je na 0 °C do završetka reakcije (1 do 4 h; progres reakcije je praćen jono-izmenjivačkom HPLC; analitički uzorci su pripremljeni tako što je uzeto~3 uL reakcione smeše i razblaženo 1.0 M Et3NH2C03(30-50 uL)). Rastvor pirofosfat-Bu3N (250 mg) i Bu3N (90-105 mg) u acetonitrilu ili DMF (1-1.5 mL) je zatim dodat. Smeša je mešana na 0 °C tokom 0.3 do 2.5 h, i reakcija je zatim kvenčovana pomožu 1.0 M Et3NH2C03(~5 mL). Tako dobijena smeša je mešana dodatnih 0.5-1 h uz zagrevanje do sobne temperature. Smeša je koncentrovana do suvog, ponovo rastvorena u vodi (4 mL), i prečišćena jono-izmenjivačkom HPLC. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su koncentrovane do suvog, rastvorene u vodi (~5 mL), koncentrovane do suvog, i ponovo rastvorene u vodi (~5 mL). Dodat je NaHC03(30-50 mg) i koncentrovano je do suvog. Ostatak je rastvoren u vodi i ponovo koncentrovan do suvog. Ovaj postupak je ponovljen 2-5 puta. Ostatak je zatim podvrgnut C-18 HPLC prečišćavanju, i dobijen je željeni proizvod kao natrijum ili so. Alternativno, sirova reakciona smeša je podvrgnuta prvo C-18 HPLC a zatim jono-izmenjivačkom HPLC prečišćavanju da bi se dobio željeni proizvod kao trietilamonijum so.
Jedinjenje TP-1
[0216]
[0217] Jedinjenje TP-1 je dobijeno opštom metodom koristeći Jedinjenje 2 kao početni materijal. 'H NMR (300 MHz, D20): 8 7.44 (s, IH), 5.45 (d,J=25.5 Hz, IH), 4.0-4.4 (m, 4H), 3.05 (m, NCH2CH3), 1.10 (m, NCH2CH3i 2'-C-CH3).<31>P NMR (121.4 MHz, D20) S - 9.5 (d,J=22.1 Hz), -11.0 (d,J=19.9 Hz), -23.2 (t, / = 23.0 Hz).<19>F NMR (282 MHz, D20): 5-153.9.
Jedinjenje TP-2
[0218]
[0219] Jedinjenje TP-2 je dobijeno opštom metodom koristeći Jedinjenje 3 kao početni materijal. 'H NMR (300 MHz, D20): 5 7.82 (s, IH), 7.03 (d, IH), 6.90 (d, IH), 4.1-4.4 (m, 4H), 3.05 (m, NCH2CH3), 1.10 (m, NCH2CH3i 2'-C-CH3).<31>P NMR (121.4 MHz, D20): 8 - 10.7( d, J=19.5 Hz),-11.3 (d,J=19.8 Hz), -23.1( t, J=19.8 Hz).
Jedinjenje TP-3
[0220]
[0221] Jedinjenje TP-3 je dobijeno opštom metodom koristeći Jedinjenje 5 kao početni materijal. 'HNMR (300 MHz, D20): 8 7.73 (s, IH), 6.87 (d, IH), 6.82 (d, IH), 5.71 (d, / = 24.6 Hz, IH), 4.0-4.4 (m, 4H), 3.05 (m, NCH2CH3), 1.14 (m, NCH2CH3), 1.00 (d, / = 22.8 Hz, 3H, 2'-C-CH3).<31>P NMR (121.4 MHz, D20): 8 -8.1 (d,J=22.1 Hz), -11.1 (d, /= 19.9 Hz), -22.7 (t, /= 23.0 Hz).<19>F NMR. (282 MHz, D20): 8 -155.6. MS = 520.9 (M - H<+>).
Opšti postupak dobijanja nukleozidnog pro-leka (MetodaA):
[0222]
[0223] Rastvoru nukleozida (0.1 mmol) u trimetilfosfitu (1.0 mL) dodat je 7i^-tetrazole (42 mg, 0.6 mmol) nakon čega je dodat S-(2-{diizopropilamino-[2-(2,2-dimetil-propionilsulfanil)-etoksi]-fosfaniloksi}-etil) estar 2,2-dimetil-tiopropionska kiselina (pripremljena prema J. Med. Chem., 1985, 38, 3941, 90 mg, 0.2 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja tokom 2 h, smeši je dodat 30% vodonik peroksid u H2O (140 uL). Smeša je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Nakon 30 min mešanja, dodat je 1 M Na2S203u H2O (5 mL) radi kvenčovanja reakcije. Organski sloj je opran zasićenim vodenim rastvorom Na2C03(10 mL x 2), slanim rastvorom, koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (MeCN-LkO gradient) da bi se dobio pro-lek A.
Jedinjenje A-l
[0224]
[0225] Jedinjenje A-l je dobijeno Metodom A korišćenjem jedinjenja 1 kao početnog materijala. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 7.42 (s, IH), 5.47 (d,J= 26AHz, IH), 4.95 (brs, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.35 (m, IH, 4'-H), 4.18 (m, 2H, 5'-H), 4.10 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 1.24 (d, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.19 (d, 9H).<31>P NMR (161.9 MHz, CDCI3): 5 - 1.26. MS = 667.1 (M +
H<+>).
Opšti postupak dobijanja nukleozidnog pro-leka (Metoda B):
[0226] Ne-ograničavajući primeri mono-fosforamidatnih pro-lekova koji obuhvataju sadašnji pronalazak mogu biti dobij eni prema opštoj Shemi 1.
[0227] Opšti postupak sadrži reakciju so estra amino kiseline 19b, npr., HC1 soli, sa aril dihlorofosfatom 19a u prisustvu oko dva do deset ekvivalenata odgovarajuće baze sa bi se dobio fosforamidat 19c. Odgovarajuće baze uključuju, ali ne isključivo, imidazol, piridin kao što su lutidin i DMAP, tercijerne amine kao što su trietilamin i DABCO, i supstituisane amidine kao što su DBN i DBU. Tercijerni amini su posebno preporučeni. Preferablv, proizvod svakog koraka je korišćen direktno u narednim koracima bez rekristalizacije ili hromatografije. Specifino, ali ne isključivo, primeri za 19a, 19b, i 19c se mogu naći u WO 2006/121820. Nukleozidna baza 19d reaguje sa fosforamidatom 19c u prisustvu odgovarajuće baze. Odgovarajuće baze obuhvataju,ali bez ograničenja, imidazole, piridine kao što su lutidin i DMAP, tercijerni amini kao što su trietilamin i DABCO, i supstituisane amidine kao što su DBN i DBU. Proizvod B može da bude izolovan rekristalizacijom i/ili hromatografij om.
Jedinjenje B-l
[0228]
[0229] Fenil etoksialaninil fosforohloridat (124 mg, 0.42 mmol; pripremljen prema McGuigan et al, J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052) dodaj je smešu Jedinjenja 3 (20 mg, 0.065 mmol) i 7V-metilimidazola (42 uL, 0.52 mmol) u bezvodnom trimetil fosfatu (0.8 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 3 h na sobnoj temperaturi, i zatim je dodat metanol da kvenčuje reakciju. Metanol rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen HPLC-om na reverznoj fazi i i zatim hromatografijom na silika gelu (100% etil acetat), da bi se dobilo jedinjenje B-l (10 mg, 27%).<31>P NMR (121.4 MHz, CDCb): 8 - 3.42, 3.77. MS = 563.0 (M + H<+>), 561.0 (M - H<+>).
Jedinjenje B-2
[0230]
[0231] Oko 3.1 mmol 4-hlorofenil 2-propiloksialaninil fosforohloridata (pripremljen prema McGuigan et al, J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052) je dodato smeši od oko 0.5 mmol Jedinjenje 3 i oko 3.8 mmol ,/V-metilimidazola u oko 3 mL bezvodnog trimetil fosfata. Reakciona smeša je mešana od oko jednog sata do 24 sata na sobnoj temperaturi i dodat je metanol da kvenčuje reakciju. Metanol rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen HPLC-om na reverznoj fazi, da bi se dobilo jedinjenje B-2,
Jedinjenje B-3
[0232]
[0233] Jedinjenje B-3 je dobijeno sličnim postupkom kao to je korišćen za jedinjenje B-l.<31>P NMR (121.4 MHz, CDCb): 8 -3.50, 3.76. MS = 577.2 (M + H<+>).
Jedinjenje B-4
[0234]
[0235] Jedinjenje B-4 was je dobijeno sličnim postupkom kao što je korišćen za jedinjenje B-l.<31>P NMR (162 MHz, CD3OD): 5 2.2. MS = 633.4 (M + H<+>).
Jedinjenje B-5
[0236]
[0237] Jedinjenje B-5 je dobijeno sličnim postupkom kao što je korišćen za jedinjenje B-l.<31>P NMR (162 MHz, CDCb): 8 4.15, 4.27. MS = 549.3 (M + H<+>).
Jedinjenje B-6
[0238]
[0239] Jedinjenje B-6 je dobijeno sličnim postupkom kao što je korišćen za jedinjenje B-l. 31P NMR (162 MHz, CDCb): 8 3.50, 4.07. MS = 613.1 (M + H+).
Jedinjenje B-7
[0240]
[0241] Jedinjenje B-7 je dobijeno sličnim postupkom kao što je korišćen za jedinjenje B-l, korišćenjem jedinjenja 5 kao ishodnog nukleozida.<31>P NMR (162 MHz, CDCb): 8 3.37, 3.97. MS = 538.1 (M + H+).
Jedinjenje B-8
[0242]
[0243] Jedinjenje B-8 je dobijeno sličnim postupkom kao što je korišćen za jedinjenje B-l, korišćenjem jedinjenja 5 kao ishodnog nukleozida.<31>P NMR (162 MHz, CDCb): 8 3.69, 4.39. MS = 588.1 (M+H<+>).
Alternativni postupak dobijanja nukleozidnog pro-leka (MetodaC):
[0244]
[0245] U sud koji sadrži etil L-valin hidrohlorid (2.5 g, 13.8 mmoL, 1 ekv.) dodat je CH2CI2(46 mL, 0.3 M) i fenil dihlorofosfat (2.1 mL, 13.8 mmoL, 1 ekv.) pre nego što je ohlađen do - 10 °C. Posle 10 minuta, reakcionoj smeši je tokom 5 minuta polako dodavan TEA (3.8 mL, 13.8 mmol, 1 ekv). Reakcija je ostavljena da se odvija tokom jednog sata pre nego što je reakcionoj smeši dodat p-nitrofenol (1.9 g, 13.8 mmoL, 1 ekv.) posle čega je sledilo dodavanje još TEA (3.8 mL, 13.8 mmol), 1 ekv.) tokom pet minuta. Reakcija je ostavljena da se zagreje i da se odvija tokom naredna dva sata. Reakcija je koncentrovanain vacuoi preneta u dietil etar (200 mL). Nerastvorne soli su uklonjene filtriranjem i filtrat je koncentrovanin vacuo.Urađena je fleš hromatografija na koloni korišćnjem 4/1 Hex / EtOAc da se obezbedi bistro ulje kao C-la. 'H NMR (400 MHz, CDCb): d 8.21 (s, 2 H), 7.41 - 7.20 (m, 7 H), 4.22 -4.05 (m, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 1.99 (dd,J=23.0, 20.1 Hz, 2 H), 1.68 (s, 1 H), 1.20 - 1.05 (m, 8 H).<31>P NMR (162 MHz, CDCb): d-2.79 (dd, J= 28.0, 4.2 Hz).
LC MS m/z 422.99 [M + H<+>].
Jedinjenje C-l
[0246]
47[026] U sud koji sadrži jedinjenje 3 (70 mg, 0.23 mmol), 1 ekv.) dodati su THF (1 mL, 0.2 M) i NMP (1 mL, 0.2 M) pre hlađenja do 0 °C. Polako je dodat MSuMgCl (560 uL, 2.5 ekv., IM THF) i ostavljen da se meša 5 minuta pre nego što je dodat gore opisani fenolat C-la (207 mg, 0.46 mmol), 2 ekv. rastvorena u 500 uL THF). Reakciona smeša je zagrejana
do 50 °C. Odvijanje reakcije je praćeno pomoću LCMS. Kada je reakcija okončana, smeša je zatim koncentrovanain vacuo,i ostatak je prečišćen pomoću HPLC, pi čemu je dobijeno Jedinjenje C-l.
'H NMR (400 MHz, CDCb) d 7.87 (s, 1 H), 7.24 - 7.10 (m, 4 H), 7.03 (t, /= 7.2 Hz, IH), 6.81 (d,J=4.6 Hz, 1 H), 6.52 (d, /= 4.7 Hz, 1 H), 5.61. (s, 2H), 4.46 (d.d,J=24.0, 11.4 Hz, 2 H), 4.33 - 4.14 (m, 2 H), 4.06 (dt,J=7.2, 4.2 Hz, 2 H), 3.82 - 3.70 (m, 1 H), 3.63 (t,J=10.6 Hz, 2 H), 1.98 (s, 1 H), 1.17 (dd,J=14.8, 7.6 Hz, 3 H), 0.82 (dd,J=22.8, 6.8 Hz, 6 H).<31>P NMR (162 MHz, CDCb): d 5.11.
<19>F NMR (376 MHz, CDCb): d -152.28.
LCMSm/z 591.21 [M + H<+>].
[0248] Jedinjenje C-2a je dobijeno sličnim postupkom kao što je onaj koji je dat kao primer za Jedinjenje C-la, ali korišćenjem metionin estra.
'H NMR (400 MHz, CDCb) d 8.19 (s, 2 H), 7.44 - 7.03 (m, 7 H), 4.11 (s, 2 H), 3.81 (d,J=44.5 Hz, IH), 2.04 (s, 3 H), 1.61 (s, 2H), 1.21 (d,J=6.1 Hz, 2 H), 1.01-0.65 (m, 4 H).
<31>P NMR (162 MHz, CDCb) d -2.00 (d,/=12.9 Hz).
LC MS m/z 455.03 [M + H<+>].
Jedinjenje C-2
[0249]
[0250] Jedinjenje C-2 je dobijeno sličnim postupkom kao što je onaj koji je dat kao primer za Jedinjenje C-l, korišćenjem Jedinjenja 3 i C-2a.
'H NMR (400 MHz, CDCb) d 7.96 (d, / = 15.8 Hz, IH), 7.40 - 7.06 (m, 13H), 6.93 (d,J=6.7 Hz, IH), 6.70 (s, IH), 5.98 (s, IH), 4.54 (dd, /= 21.6, 11.7 Hz, 2H), 4.32 (d, /= 12.0 Hz, 2H), 4.14 (dt, /= 13.0, 6.4 Hz, 4H), 2.44 (d,J=7.5 Hz, 2H), 2.00 (d, /= 16.2 Hz, 5H), 1.89 (s, 2H), 1.35 - 1.13 (m, 7H).
<3>lp NMR (162 MHz, CDCb) d4.12, 3.58. 19 F NMR (376 MHz, CDCb) d -152.28 (s).
LC MS m/z 623.27 [M + H<+>].
[0251] Jedinjenje C-3aje dobijeno sličnim postupkom kao što je onaj koji je dat kao primer za Jedinjenje C-l, ali korišćenjem triptofan estra.
'H NMR (400 MHz, CDCb) d 8.18 - 8.03 (m, 3 H), 7.29 - 7.08 (m, 8 H), 7.36 - 6.98 (m, 3 H), 4.41 - 4.11 (m, 1 H), 4.15 - 3.95 (m 2 H), 3.68 - 3.80 (m, 1 H), 3.33 - 3.04 (m, 2 H), 1.06-1.17 (m, 3 H).
<31>P NMR (162 MHz, CDCb) d -2.87, -2.99.
LC MS m/z 510.03 [M + H<+>].
Jedinjenje C-3
[0252]
[0253] Jedinjenje C-3 je dobijeno sličnim postupkom kao što je onaj koji je dat kao primer za Jedinjenje C-l, korišćenjem Jedinjenja 3 i C-3a.
'H NMR (400 MHz, CDCb) d 8.27 (s, IH), 7.84 (s, IH), 7.47 (s, IH), 7.36 - 6.77 (m, 11 H), 6.57 (s, 1 H), 4.40 - 3.96 (m, 6 H), 3.20 (s, 4 H), 2.60 (s, IH), 1.30 - 1.04 (m, 6 H).
<31>P NMR (162 MHz, CDCb) d 4.02, 3.75
<19>F NMR (376 MHz, CDCb) d -152.13.
LC MS m/z 678.32 [M + H<+>].
[0254] Jedinjenje C-4a je dobijeno sličnim postupkom kao što je onaj koji je dat kao primer za Jedinjenje C-la, supstituisanjem fenilalanin estra.
'H NMR (400 MHz, CDCb) d 8.15 (t,J=8.7 Hz, 2H), 7.43 - 7.11 (m, 10 H), 7.04(ddd,/=11.4, 6.7, 2.9 Hz, 2 H), 4.32 (ddd,/= 15.3, 11.3,6.1 Hz, 4 H), 4.15-3.99 (m, 7 H), 3.74(td, J=11.0, 5.0 Hz, 8 H) 3.01(d, J=5.7 Hz, 2 H), 1.17 (td, /= 7.1, 5.2 Hz, 2 H).
<31>P NMR (162 MHz, CDCb) d -2.97, -2.99.
LC MS m/z 471.03 [M + H<+>].
Jedinjenje C-4
[0255]
[0256] Jedinjenje C-4 je dobijeno sličnim postupkom kao što je onaj koji je dat kao primer za Jedinjenje C-l, korišćenjem Jedinjenja 3 i C-4a.
'H NMR (400 MHz, CDCb) d 7.92 (d,J=13.2 Hz, IH), 7.46 - 6.97 (m, 17H), 6.91 (s, IH), 6.75 (s, IH), 4.10 (dd, /= 29.6, 19.2 Hz, 8H), 2.97 (s, 3H), 1.32 - 1.05 (m, 7H).
<31>P NMR (162 MHz, CDCb) d 5.11.
<19>F NMR (376 MHz, CDCb) d -152.34 (s).
LC MS m/z 639.24 [M + H<+>].
[0257] Jedinjenje C-5aje dobijeno sličnim postupkom kao što je onaj koji je dat kao primer za Jedinjenje C-la, ali korišćenjem prolin estra.
'H NMR (400 MHz, CDCb) d 8.20 (d, /= 7.8 Hz, 2 H), 7.45 - 7.08 (m, 7 H), 4.37 (td, /= 8.0, 3.8 Hz, 2H), 4.17-3.98 (m, 2 H), 3.61 - 3.34 (m,2H),2.21 - 1.77 (m, 3 H), 1.19 (td, /= 7.1, 3.8 Hz, 3 H).
<31>P NMR (162 MHz, CDCb) d -3.92, -3.96.
LC MS m/z 420.98 [M + H<+>].
Jedinjenje C-5
[0258]
[0259] Jedinjenje C-5 je dobijeno sličnim postupkom kao što je onaj koji je dat kao primer za Jedinjenje C-l, korišćenjem Jedinjenja 3 i C-5a.
'H NMR (400 MHz, CDCb.) d 7.95 (d,J=4.5 Hz, 1 H), 7.39 - 7.10 (m, 4 H), 6.92 (dd,J=16.0, 4.6 Hz, 1 H), 6.69 (s, IH), 6.03 (bs, 2 H), 4.46 - 4.36 (m, 1 H), 4.36 - 3.96 (m, 4 H), 3.37 (d,/=58.9 Hz, 2 H), 2.26 - 1.66 (m, 4 H), 1.39 - 1.12 (m, 8 H).<31>P NMR (162 MHz, CDCb) d 3.47, 2.75.
<19>F NMR (376 MHz, CDCb) d -152.36.
LC MS m/z 589.14 [M + H<+>].
[0260] Jedinjenje C-6 je dobijeno sličnim postupkom kao što je onaj koji je dat kao primer za Jedinjenje C-l, korišćenjem Jedinjenja 3 i sulfonskog analoga C-la.
'H NMR (400 MHz, CDCb) d 7.93 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.35 - 7.01 (m, 5 H), 6.93 (d,J=2.8 Hz„ IH), 6.58 (d,J=2.8 Hz, IH), 5.79 (bs, 2 H), 4.30 (s, 6 H), 4.11 (d, /= 7.0 Hz, 6H), 3.10 - 2.84 (m, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 2.54 (s, 6 H), 1.31 -1.15 (m, 6 H).<31>P NMR (162 MHz, CDCb) d 3.39, 3.33.
<19>F NMR (376 MHz, CDCb) d -152.40
LC MS m/z 655.24 [M + H<+>].
Jedinjenje 6
[0261]
[0262] Na jedinjenje 4 (oko 0.04 mmol) i bezvodni MeOH (oko 5 mL) delovamo je sirćetnom kiselinom (oko 5 mL) i reakcija je ostavljena da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Zasićen NaHCCb je dodat da se neutralizuje reakciona smeša i sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC sistema (acetonitril-H20) da bi se dobilo 6.
Jedinjenje 7
[0263]
[02364] U suv, argonom pročišćen sud sa okruglim dnom (50 mL) dodato je jedinjenje 3b (oko 0.39 mmol) i bezvodni dihlormetan (oko 10 mL). Sud je stavljen u kupatilo suvi led/aceton (—78 °C) i rastvor je mešan oko 10 min. Dodat je BF3-Et20 (oko 0.10 mL) kap po kap i reakcija je mešana oko 10 min. Zatim je dodat AlMe3(oko 1.16 mmol, 2.0 M u toluenu). Posle nekoliko minuta, uklonjeno je i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi do oko 45 °C tokom oko 4 h do oko 4 d. Dodat je rastvor piridina (oko 2 mL) u MeOH (oko 10 mL) i rastvarač je uklonjen pod snićenm pritiskom. Sitovi materijal je prečišćen hromatografijom i na njega je delovano amonijum hidroksidom u metanolu tokom oko 16 h na približno sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen HPLC-om da bi se dobilo 7.
Jedinjenje 8
[0265]
[0266] Katalizator Raney Ni (oko 500 mg) je neutralisan pranjem pomoću H2O, i dodat je Rastvoru ld (oko 100 mg) u etanolu (oko 10 ml.). Smeša je zatim zagrejana od oko 35 do oko 80 °C dok reakcija nije okončana. Katalizator je uklonjen filtriranjem i rastvor je koncentrovanin vacuo.Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću HPLC da bi se dobilo 8.
Jedinjenje 9
[0267]
[0268] U sud koji sadrži Jedinjenje 3 (120 mg, 0.39 mmoL, 1 ekv.) dodat je PO(OMe)3(1.5 mL, 0.25 M) i ohlađen je do 0 °C pre dodavanja b POCb (125 uL, 1/37 mmoL, 3.5 ekv.). Reakciona smeša je ostavljen da se meša tokom 5 hr pre nego što je reakcija kvenčovana vodom. Direktno je prečišćena HPLC-om da se dobije monofosfat Jedinjenja 9.
LC MS m/z 387.95 [M + H<+>].
Jedinjenje 10
[0269]
[0270] U sud koji sadrži Jedinjenje 9 (30 mg, 0.078 mmol, 1 ekv.) dodat je NMP (0.8 mL, 0.1 M) nakon čega su dodati TEA (43 uL, 0.31 mmoL, 4 ekv.), tetrabutilamonijum bromid (25 mg, 0.078 mmol, 1 ekv.) pre dodavanja hlorometilizopropil karbonata (60 uE, 0.38 mmoL, 5 ekv.). Reakciona smeša je zagrejana do 50 °C i ostavljena da se meša preko noći. Prečišćena je direktno pomoću HPLC-a, pri čemu se dobilo Jedinjenje 10.
'H NMR (400 MHz, CDCb) d 7.98 (s, 1 H), 7.01 (d,J=4.7 Hz, 1 H), 6.72 (d,J=4.7 Hz, 1 H), 6.04 (bs, 2 H), 5.74 - 5.61 (m, 4 H), 4.91 (ddt,J= 12.6, 9.4, 6.3 Hz, 2 H), 4.64 - 4.28 (m, 4 H), 1.37 - 1.19 (m, 15 H).
<31>P NMR (162 MHz, CDCb) d -4.06.
<19>F NMR (376 MHz, CDCb) d -76.58, -151.95 TFA salt.
LC MS m/z 620.03 [M + H<+>].
Jedinjenje 11
[0271]
[0272] Na rastvor Jedinjenja B-2 u DMSO delovano je sa 3 molarnih ekvivalenata kalijumt-butoksida tokom oko 15 min do 24 sata. Reakcija je kvenčovana pomoću IN HC1 i Jedinjenje 11 je izolovana pomoću HPLC -a na reverznoj fazi.
Jedinjenje 12
[0273]
[0274] Jedinjenje lb (oko 1 mmol) je stavljeno u čeličnom „bomb" reaktoru. Reaktor je napunjen tečnim amonijakom (oko 30 mL) i smeša je mešana na oko 0 do 50 °C tokom oko 16 h. Amonijak je uparen i ostatak je prečišćen da bi se dobio 12a. A. Na rastvor 12a (oko 100 mg) u etanolu (oko 10 ml) delovano je katalizatorom Raney Ni (oko 500 mg) a zatim neutralizobam pranjem pomoću H2O. Smeša je zatim zagrejana na oko 35 do oko 80 °C dok se reakcija nije završila. Katalizator je uklonjen filtriranjem i rastvor je koncentrovanin vacuo.Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću HPLC. da bi se dobio 12b. Rastvoru jedinjenja 12b (oko 50 mg) i TMSCN (oko 0.5 mmol) u acetonitrilu (oko 2.0 mL) na oko 0 °C dodat je TMSOTf (oko 0.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom oko 1 h, zatim na 65°C tokom oko 3 d. Reakcija je kvenčovana zasićenim NaHC03na sobnoj temperaturi, i razblažena pomoću CHsCChEt. Organska faza je razdvojena, oprana slanim rastvorom, osušena iznad Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC i zatim rastvoren u metanolu (oko 1 mL). Dodat je amonijum hidroksid (28% u vodi, oko 0.8 mL) i smeša je mešana stirred na temperaturi približnoj sobnoj tokom 16 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću RP HPLC da se dobije 12.
Jedinjenje 13
[0275]
[0276] Jedinjenje 13 je dobijeno sličnim postupkom kao Jedinjenje 9, korišćenjem Jedinjenja 12 kao početnog materijala.
Jedinjenje 14
[0277]
[0278] Jedinjenje 14 je dobijeno delovanjem sa oko jednim do oko pet ekvivalenata DCC u piridinu na Jedinjenje 13 uz zagrevanje reakcije do refluksa tokom oko jedan do oko 24 sata. Jedinjenje 14 je izolovano konvencionalnim jono izmenjivačkim HPLC na reverznoj-fazi
HPLC.
Jedinjenje 15
[0279]
[0280] Na rastvor od oko 0.4 mmol Jedinjenja 14 u oko 10 mL DMF je delovano sa oko 0.8 mmol DIPEA i oko 0.8 mmol hlorometil izopropil karbonata (WO2007/027248). Reakcija je zagrejana na oko 25 do oko 80 °C tokom oko 15 min do oko 24 sata. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a da bi se dobilo Jedinjenje 15.
Jedinjenje 16
[0281]
[0282] Jedinjenje 3 (oko 0.22 mmmol) je rastvoremo u bezvodnom piridinu (oko 2 mL) i dodat je hlorotrimetilsilan (oko 0.17 mL). Smeša je mešana na oko 0 do oko 25 °C tokom oko jedan do oko 24 sata. Dodat je nov hlorotrimetilsilan (oko 0.1 mL) i reakcija je mešana tokom oko jedan do oko 24 sata. 4.4-Dimetoksitritil hlorid (oko 0.66 mmol) i DMAP (oko 0.11 to oko 0.22 mmol) su dodati jedan po jedan. Smeša je mešana tokom oko jedan do oko 24 sata. Dodat je rastvor TBAF (1.0 M, oko 0.22 mL) u THF i reakcija je mešana tokom oko jedan do oko 24 sata. Smeša je podeljena između etil acetata i vode. Etil acetatni sloj je osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo Jedinjenje 16.
Jedinjenje 17
[0283]
[0284] Smeša oko 1.25 mmol) Jedinjenja 16 i oko 1.9 mmol trietilamonijum 2-(2,2-dimetil-3-(tritiloksi)propanoiltio)etil fosfinata (WO2008082601) je rastvorena u bezvodnom piridinu (oko 19 mL). Pivaloil hlorid (oko 2.5 mmol) je dodat kap po kap na oko -30 do oko 0 °C i rastvor je mešan na tokom oko 30 min do oko 24 sata. Reakcija je razblažena metilen hloridom i neutralisana je vodenim amonijum hloridom (oko 0.5M). Metilen hloridna faza je uparena i ostatak je osušen i prečišćen hromatografijom da bi se dobilo Jedinjenje 17.
Jedinjenje 18
[0285]
[0286] Rastvoru od oko 0.49 mmol Jedinjenja 17 u bezvodnom ugljen tetrahloridu (oko 5 mL) dodat je benzilamin (oko 2.45 mmol) kap po kap. Reakciona smeša je mešana tokom oko jedan do oko 24 sata. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo Jedinjenje 18.
Jedinjenje 20
[0287]
[0288] Na rastvor od oko 2 mmol Jedinjenja 18 u metilen hloridu (oko 10 mL) delovamo je vodenim rastvorom trifluorosirćetne kiseline (90%, oko 10 mL). Reakciona smeša je mešana na oko 25 do oko 60 °C tokom od oko one do oko 24 sati. Reakciona smeša je razblažena etanolom, isparljivi deo je uparen i ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo Jedinjenje 20.
Jedinjenje 21
[0290]
[0290] Oko 90 mM Jedinjenja 2 u THF je ohlađeno do oko -78 °C i dodato je oko 2.2 do oko 5 ekvivalenata7-butilmagnezijum hlorida (oko 1 M u in THF). Smeša je zagrejana do oko 0 °C tokom oko 30 min i ponovi je ohlađena do oko -78 °C. Rastvor (25)-2-{[hloro(l-fenoksi)fosforil]amino}propil pivaloata (WO2008085508) (1 M u THF, oko 2 ekvivalenta) je dodavan kap po kap. Hlađenje je uklonjeno i reakcija je mešana tokom oko jedan one do oko 24 sata. Reakcija je kvenčovana vodom i smeša je ektsrahovana etil acetatom. Ekstrakti su osušeni i upareni i ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo Jedinjenje 21.
Jedinjenje 22
[0291]
[0292] Jedinjenje 22a je dobijeno sličnim postupkom kao što je korišćen za jedinjenje C-la.
'H NMR (400 MHz, CDCb) d 8.11 (d,J=9.0 Hz, 2 H), 8.02 (s, IH), 7.48 (t,J=7.5
Hz, 2 H), 7.42 - 7.25 (m, 4 H), 7.21 (dt, J= 14.9, 5.5 Hz, 2 H), 7.08 (t, /= 7.3 Hz, 2 H), 5.17 -
5.03 (m, 2 H), 4.99 (dd,J=16.5, 9.7 Hz, 2 H), 3.44 (s, IH), 3.35 - 3.21 (m, 2 H), 3.19 (d, / = 9.2 Hz, IH), 3.00 - 2.80 (m, 2 H).
<31>P NMR (162 MHz, CDCb) d 4.27.
LC MS m/z 452.09 [M + H<+>].
[0293] Jedinjenje 22b Jedinjenje B-6 je dobijeno sličnim postupkom kao što je korišćen za C-1 korišćenjem Jedinjenja 3 i 22a.
'H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.76 (d,J=6.3 Hz, IH), 7.38 (t,J=8.2 Hz, 1 H), 7.27 - 7.12 (m, 4 H), 7.06 - 6.81 (m, 3 H), 6.74 (dd,J=4.6, 3.5 Hz, 1 H), 4.95 - 4.79 (m, 1 H), 4.35 - 3.90 (m, 4 H), 3.23 (dt,J =3.2, 1.6 Hz, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 2 H), 2.82 (dt,J=14.7, 7.3 Hz, 2 H), 1.15 (d,J=22. 4 Hz, 3 H).
<31>P NMR (162 MHz, CD3OD) d 10.76, 10.71.
LC MS m/z 620.05 [M + H<+>].
[0294] U sud koji sadrži 22b (50 mg, 0.08 mmoL, 1 ekv.) dodat je etanol (4 mL) a nakon toga Pd(OH)2( 56 mg, 0.08 mmoL, 1 ekv.) i amonijum format (42 mg, 0.64 mmoL, 8 ekv.). Reakcija je zagrejana do 80 °C tokom oko jednog sata. Čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem i materjial je prečišćen pomoću HPLC.
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 10.72 (s, IH), 7.91 (s, 1 H), 7.95 - 7.89 (bs, 2 H), 7.41 (d,J=7.7 Hz, 1 H), 7.26 (d,J=8.1 Hz, 1 H), 7.19 - 6.66 (m, 3 H:), 4.20 - 3.75 (m, 3
H), 2.99 (dd, J= 16.5, 9.6 Hz, 2 H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.48 - 2.58 (m, 8 H), 1.10 (d, J =
22.3 Hz, 3H).
<31>P NMR (162 MHz, DMSO-de) d 7.49.
<19>F NMR (376 MHz, DMSO-de) d -154.89.
LC MS m/z 530.21. [M + H<+>].
Jedinjenje 23
[0295]
[0296] Jedinjenje 3 (250mg, 0.82mmol) je rastvoreno u PO(OMe)3 (5 mL, 0.16M) i ohlađeno do 0°C pod argonom. Ovom rastvoru je uz mešanje dodat POCI3(0.32 mL, 4.1 mmol) lagano kap po kap, i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom 16 h. Tako dobijeni rastvor je dodavan kap po kap žustro mešanom rastvoru acetonitrila (400 mL) i 0.08M vodenog KOH (300 mL). Kada je dodavanje završeno, tok reakcije je proveren pomoću LCMS. Kada je reakcija završena, rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni čvrsti ostatak je rastvoren u vodi i prečišćen HPLC-om da bi se dobilo 140mg Jedinjenja 23 (prinos 47%).
'H-NMR (400MHz; CD3OD) : d 8.15 (s, IH), 7.40 (d, IH; J = 4.8Hz), 7.09 (d, IH; J = 4.8Hz), 4.64 (dd, IH; J = 24Hz, 7.2Hz ), 4.50-4.36 (m, 3H), 1.32 (d, 3H; J=22Hz).<19>F-NMR (376MHz,; CD3OD) : d -153.11.
<31>P-NMR (162MHz; CD3OD) : d -2.20.
MS [M + H<+>] = 370.2.
Jedinjenje 24
[0297]
[0298] Rastvor Jedinjenja 23 (7mg, 0.02 mmol) u DCM (2 mL) i PO(OMe)3(1 mL) je pripremljen i ohlađen do 0°C. Ovom rastvoru je dodat oksalil-Cl (10 uL) a zatim DMF (2 uL). Smeša je ostavljena da se meša 1 min pre nego što je izvađen alikvot i kvenčovan u MeOH i zatim je aktivacija proverena pomoću LCMS. Dodavane su sukcesivno količine oksalil-Cl (10 uL) i DMF (2 uL) sve dok aktivacije nije bila potpuna. U ovom trenutku, reakcionoj smeši je dodata velika zapremina 2-propanola (5 mL) i ostavljena da se meša i zagreje do sobne temperature. Kada je reakcija završena, rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom, i tako dobijeni sirovi materujal je prečišćen preperativnim HPLC da bi se dobilo 5.5 mg Jedinjenja 24 (prinos 70%).
'H-NMR (400MHz; DMSO-de): d 8.26 (br, IH), 8.15 (br, IH), 7.97 (s, IH), 7.00 (d, IH; J = 4.4Hz), 6.88 (d, IH; J = 4.4Hz), 4.59-4.51 (m, 2H), 4.37-4.25 (m, 2H), 1.23 (d, 3H; J=22.8Hz).
<19>F-NMR (376MHz; CD3OD) : d -151.72.
<31>P-NMR (162MHz; CD3OD) : d -5.69.
MS [M + H+] = 412.0.
Jedinjenje 25
[0299]
[0300] Jedinjenje 25 je dobijeno iz Jedinjenja 23 sličnim postupkom kao što je korišćen za jedinjenje Jedinjenje 24 supstituisanjem heptil estra alanina 2-propanolom (prinos 5.3%). 'H-NMR (400MHz,; CD3OD) : d 7.91 (s, IH), 6.98 (d, IH; J = 4.8Hz), 6.92 (d, IH; J = 4.8Hz), 5.29 (dd, IH; J = 24.4Hz, 8.8Hz), 4.66-4.60 (m, 2H), 4.48-4.40 (m, IH), 4.15-4.11 (m, 3H), 3.92(dd, IH; J = 9.6Hz, 7.2Hz), 1.67-1.64 (m, 3H), 1.40-1.27 (m, 15H), 0.91-0.87(m, 6H).
<19>F-NMR (376MHz; CD3OD) : d -151.46.
<31>P-NMR (162MHz; CD3OD) : d 7.36.
MS [M + H<+>] = 539.4.
Jedinjenje 26
[0301]
[0302] Jedinjenje 26 je dobijeno iz jedinjenja 22 sličnim postupkom kao što je korišćen za jedinjenje 10.
Antivirusna aktivnost
[0303] Naredni aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na metode inhibicije virusne infekcije, i sadrži korak delovanja na uzorak ili subjekt za koga se pretpostavlja da mu je potrebna takva inhibicija kompozicijom predmetnog pronalaska.
[0304] Unutar konteksta predmetnog pronalaska uzorci za koje se sumnja da sadrže virus obuhvataju prirodne ili veštački materijali kao što su živi organizmi; tkiva ili kulture ćelija; biološki uzorci kao što su uzorci biološkog materijala (krv, serum, urin, cerebrospinalna tečnost, suze, sputum, saliva, uzorci tkiva, i slično); laboratorijski uzorci; hrana, voda, ili uzorci vazduha; uzorci bioproizvoda kao što su ekstrakti ćelija, posebno rekombinantnih ćelija koje sintetišu željeni glikoprotein; i slično. Tipično, smatraće se da uzorak sadrži organizam koji izaziva virusnu infekciju, često patogeni organizam kao što je tumorski virus. Uzorci mogu da budu u bilo kom medijumu uključujući vodu i smeše organski rastvarač \voda. Uzorci uključuju žive organiume kao što je čovek, i veštačke materijale kao što su kulture ćelija.
[0305] Ukoliko je poželjno, anti-virusna aktivnost jedinjenje predmetnog pronalaska nakon primene kompozicije moće se pratiti bilo kojom od metodam uključujući direktne i indirektne metode detekcije tave aktivnosti. Razmotrene su kvantitativne, kvalitativne, i semikvantitativne metode određivanja takve aktivnosti. Tipično primenjena je jedna od napred opisanih skrining metoda, međutim, bilo koja druga metoda kao što je posmatranje fizioloških pokazatelja živog organizma se takođe može primeniti.
[0306] Antivirusna aktivnost jedinjenja predmetnog pronalaska se može izmeriti korišćenjem standardnih skrining protokola koji su poznati. Na primer, antivirusna aktivnost jedinjenja može biti izmerena korišćenjem sledećih opštih protokola.
Ćelijski test imunodetekcije Flavivirusa
[0307] Ćelije BHK21 ili A549 cells su tripsinizoirane, prebrajane i razblažene do 2xl0<5>ćelija/mL u medijumu Hams F-12 (A549 cells) ili RRMI-1640 (BHK21 cells) obogaćenom sa 2% fetalnog goveđeg seruma (FBS) i 1% penicilin/streptomicin. 2xl0<4>ćelija po bunaru su postavljene u providnu ploču za kulturu ćelija sa 96 bunara i stavljene na 37° C, 5% CO2preko noći. Sledećeg dana, ćelije su inficirane virusima višestrukom inefkcijom (multiplicitv of infection - MOI) od 0.3 u prisustvu različitih koncentracija ispitivanih jedinjenja tokom 1 sata na 37° C i 5% CO2tokom sledećih 48 sti. Ćelije u jedno oprane PBS-om i fiksirane hladnim metanolom 10 min. Nakon pranja PBS-om dva puta, fiksirane ćelije su 1 sat blokirane PBS-om koji sadrži 1% FBS i 0.05% Tween-20 na sobnoj temperaturi. Rastvor primarnog antitela (4G2) je zatim dodat u koncentraciji od 1:20 do 1:100 u PBS-u koji sadrži 1% FBS i 0.05% Tween-20 tokom 3 sata. Ćelije su zatim oprane tri puta u PBS-u nakon čega je sledilo 1 sat inkubacije sa anti-mišjim IgG antitelom koje je konjugovano peroksidazom iz rena (horseradish peroxidase(HRP)-conjugated) (Sigma, 1:2000 razblaženje). Nakon pranja 3 puta u PBS-u, u svaki bunar je tokom 2 miniuta dodato 50 mikrolitar rastvora supstrata, 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina (TMB) (Sigma). Reakcija je prekinuta dodavanjem 0.5 M sumporne kiseline. Apsorbanca ploča je očitana na 450 nm apsorbance radi kvantifikacije virusnog opterećenja. Nakon merenja, ćelije su oprane 3 puta PBS-om, nakon čega je sledila inkubacija 5 min sa propidijum jodidom. Ploča je očitana u čitaču Tečan Safire™ reader (ekscitacija 537 nm, emisija 617 nm) radi kvantifikacije broja ćelija. Krive zavisnosti odgovora od doze su napravljene na osnovu srednjih vrednosti apsorbance prema log koncentracije ispitivanog jedinjenja. Vrednost EC50je izračunata primenom ne-linearne regresione analize. Može se koristiti pozitivna kontrola kao što je N-nonil-deoksinojirimicin.
Ćelijski test citopatskog efekta Flavivirusa
[0308] Za ispitivanje protiv virusa zapadnog Nila (West Nile virus) ili virusa japanskog encefalitisa (Japanese encefalitis virus), BHK21 ćelije su tripsinizirane i razblažene do koncentracije od 4 x IO<5>ćelija/mL u medijumu RPMI-1640 obogaćenom sa 2% FBS i 1% penicilin/streptomicin. Za ispitivanje protiv virusa denge, Huh7 ćelije su tripsinizirane i razblažene do koncentracije od 4 x IO<5>ćelija/mL u medijumu DMEM obogaćenom sa 5% FBS i 1% penicilin/streptomicin. Po bunaru je sipano 50 mikrolitara suspenzije ćelija (2 x IO<4>cells) u ploču sa 96-bunara isa optičkim dnom od PIT polimera (Nunc). Ćelije su gajene preko noći u medijumu za kultivaciju na 37° C, 5% CO2, i zatim su inficirane virusom zapadnog Nila (West Nile) (npr. B956 soj) ili virusom japanskog encefalitisa (npr. Nakavama soj) pri MOI = 0.3, ili virusom denge (npr. DEN-2 NGC soj) at MOI = 1, u prisustvu različitih koncentracija ispitivanog jedinjenja. Ploče koje sadrže virus i jedinjenja su dalje inkubirane na 37°C, 5% CO2tokom 72 sati. Kada je inkubacija završena, dodato je 100 mikrolitara CellTiter-Glo™ reagensa u svaki bunar. Sadržaj je mešan 2 minuta na orbitalnom šejkeru da bi se pokrenulo liziranje ćelija. Ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi 10 minuta u cilju stabilizacije luminescentnog signala. Očitavanje luminiscence je zabeleženo korišženjem čitača za ploče. Može se koristiti pozitivna kontrola kao što je N-nonil-deoksinojirimicin.
Antivirusna aktivnost u modelu infekcije dengom kod miša.
[0309] Jedinjenja su ispitivanain vivona modelu infekcije virusom denge kod miša (Schul et al. J. Infectious Dis. 2007; 195:665-74). Miševi soja AG129 stari šest do deset nedelja (B&K Universal Ltd, Hll, UK) su smešteni u pojedinačno ventilirane kaveze. Miševima je intraperitonealno injektovano 0.4 mL suspenzije virusa denge TSV01. Uzorci krvi su uzeti retroorbitalnom punkcijom pod izofluranskom anestezijom. Uzorci krvi su sakupljeni u epruvete sa natrijum citratom u finalnoj koncentraciji od 0.4%, i odmah su centrifugirane tokom 3 minuta na 6000g da bi se dobila plazma. Plazma (20 mikrolitara) je razblažena u 780 mikrolitara medijuma RPMI-1640 i trenutno smrznuta u tečnom azotu za analizu testa plakova. Preostala plazma je sačuvana za određivanja citokina i nivoa proteina NS1. Kod miševa se razvija viremija denge tokom nekoliko dana, i dostiže vrhunac 3 dana posle inficiranj a.
[0310] Za ispitivanje antivirusne aktivnosti, jedinjenje predmetnog pronalaska je rastvoreno u tečnom nosaču, npr. 10% etanolu, 30% PEG 300 i 60% D5W (5% dekstroza u vodi ; ili 6N HC1 (1.5 eq): IN NaOH (pH doteran do 3.5): 100 mM citratnog pufera pH 3.5 (0.9% v/v:2.5% v/v: 96.6% v/v). Trideset miševa soja AG129 starosti 6-10 nedelja je podeljeno u šest grupa od šest miševa svaka. Svi miševi su inficirani virusom denge kao što je napred opisano (dan 0). Grupa 1 je oralnom gavažom primila dozu od 200 mL/mišu sa 0.2 mg/kg jedinjenja predmetnog pronalaska dvaput dnevno (jednom rano ujutru i jednom kasno poslepodne) tokom tri uzastopma dana počevši od dana 0 (prva doza neposredno pre inficiranja virusom denge). Grupe 2, 3 i 4 su imale isti režim doziranja sa 1 mg/kg, 5 mg/kg i 25 mg/kg jedinjenje, redom. Može se koristiti pozitivna kontrola, kao što je (2R,3R,4R,5R)-2-(2-amino-6-hidroksi-purin-9-il)-5-hidroksimetil-3-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol, primenjen oralnom gavažom u dozi od 200 mikrolitara/mišu na isti način kao prethodne grupe. Naredna grupa je tretirana samo tečnim nosačem.
[0311] Trećeg dana posle inficiranja retro-orbitalnom punkcijom pod izofluranskom anestezijom miševima je uzeto približno 100 mikrolitara uzoraka krvi (sa antikoagulansom natrijum citratom). Iz svakog uzorka krvi centrifugiranjem je izdvojena je plazma i odmah zamrznuta u tečnom azotu za analizu testom plakova. Prikupljeni uzorci krvi su analizirani tesom plakova kao što je opisano u Schulet al.Analiza citokina je takođe urađena kao što je opisao Schul. Nivoi proteina NS1 su analizirani korišćenjem Platelia™ kit (BioRad Laboratories). Anti-virusni efekat je pokazan smanjenjem nivoa citokina i/ili nivoa proteina NS1.
[0312] Tipično primenom jedinjenja predmetnog pronalaska u dozi 5-50 mg/kg dva puta dnevno, postignuto je smanjenje viremije od oko 5-100 puta, tipičnije 10-60 puta, najtipičnije 20-30 puta.
Određivanje HCV IC5o
[0313] Protokol testa: u testu su korišćeni enzim polimeraza, bilo nemutirana (wild type, wt) ili S282T (Migliaccio, et al, J. Biol Chem. 2003, 49164-49170; Klumpp, et al, J. Biol. Chem. 2006, 3793-3799). Test NS5b polimeraze (40 uL) je sastavljen dodavanjem 28 uL smsše polimeraze (finalna koncentracija: 50 mM Tris-HCl na pH 7.5, 10 mM KCL, 5 mM MgCb, 1 mM DTT, 10 mM EDTA, 4 ng/uE RNA matrice, i 75 nM HCV A21 NS5b polimeraze) u test ploču nakon čega je dodato 4 uE razblaženja jedinjenja. Polimeraza i jedinjenje su pre-inkubirani na 35 °C tokom 10 minuta pre dodavanja 8 uL smeše nukleotidnog supstrata (33P-a-obeleženi konkurišući nukleotid sa Km i 0.5 mM preostala tri nukleotida). Test ploča je pokrivena i inkubirana na 35 °C tokom 90 min. Reakcije su zatim pomoću vakuuma filtritane kroz 96-well DEAE-81 filter ploče. Filter ploče su zatim oprane pod vakuumom pomoću višestrukih zapremina 0.125 M NaHP04, vode, i ethanol da bi se uklonio nevezani obeleženi molekul. Ploče su zatim izbrojane pomoću TopCount da bi se procenio stepen sinteze proizvoda u odnosu na osnovnu vrednost („background") kontrole. IC50 vrednost je određene korišćenjem Prism programa za fitovanje krive.
[0314] Preporučljivo, ovde opisana jedinjenja su inhibirala NS5b polimerazu sa ICso's ispod 1000 uM, još preporuči]ivije ispod 100 uM, i najpreporuči]ivije ispod 10 uM. Na primer, jedinjenje TP-1 ima IC50od 0.15 uM kako protiv nemutirane HCV polimeraze tako i S282T mutiranog enzima. Tabela II u niže prikazana pokazuje aktivnost TP-1 i TP-2 protiv kako nemutiranog tako i S282T mutiranog enzima u poređenju sa aktivnostima dobijenim sa trifosfatom 2'-metil gvnidina i trifosfateom (2R,3R,4R,5R)-2-(4-aminopirolo[l,2-f][l,2,4]triazin-7-il)-3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)-3-metil-tetrahidrofuran-2-karbonitrila. Ovo pokazuje da zamena 2' OH pirolo[l,2-f][l,2,4]triazin-7-il nukleozida sa 2' F neočekivano daje aktivnost protic rezistetnih S282T HCV mutantnih sojeva virusa.
Određivanje HCV EC50
[0315] Ćelije sa replikonom su zasejane u ploču sa 96 bunara u gustini od 8 x IO<3>ćelija po bunaru 100 uE u medijuma za kultivaciju, bez Geneticina. Napravljena su serijska razblaženja jedinjenja u 100% DMSO i pri ratblaženju od 1:200 dilution, postižući finalnu koncentraciju od 0.5% DMSO i ukupnu zapreminu od 200 uE. Ploče su inkubirane na 37°C tokom 3 dana, posle čega je ukonjen medijum za kultivaciju i ćelije su lizirane u puferu za liziranje koji se nalazi u sistemu Promega testa luciferaze. Prema uputstvima proizvođača, 100 uE supstrata luciferaze je dodato u lizirane ćelije i aktivnost luciferaze je izmerena u TopCount luminometru. Preporučljivo, jedinjenja opisana u ovom tekstu imaju EC50's ispod 1000 uM, preporuči]ivije ispod 100 uM, i najpreporučljivije ispod 10 uM.
Aktivnosti representativnih jedinjenja Formule I su prokazane u donjoj Tabeli.
Citotoksičnost jedinjenja predmetnog pronalaska može da se odredi korišćenjem sledećeg opšteg protokola.
Test citotoksičnosti ukulturićelija (Određivanje CC50):
[0316] Test se zasnova na određivanju citotoksičnog efekta ispitivanih jedinjenja korišćenjem metaboličkog supstrata.
Protokol eseja za određivanje CC50:
[0317] 1. Održavati MT-2 cells u RPMI-1640 medijumu koji je obogaćen 5% fetalnim goveđim serumom i antibioticima. 2. Rasporediti ćelije u ploču sa 96 bunara (20,000 ćelija u 100 ul medijuma po bunaru) i dodati različite koncentracije ispitivanog jedinjenja u triplikatu (100 ul/ bunaru). Uključiti netretiranu kontrolu.
3. Inkubirati ćelije 5 dana na 37 °C.
4. Pripremiti XTT rastvor (6 ml po ploči) u mraku u koncentraciji od 2mg/ml u puferovanom fiziološkom rastvoru pH 7.4. Zagrejati rastvor u vodenom kupatilu na 55°C tokom 5 min. Dodati 50 ul N-metilfenazonijum metasulfata (5 |ag/ml) na svakih 6 ml rastvora
XTT.
5. Ukloniti 100 ul medijuma iz svakog bunara u test ploči i dodatu 100 ul rastvora XTT supstrata po bunaru, hikubirati na 37 °C tokom 45 do 60 min u CO2inkubatoru. 6. Dodati 20 jal 2% Triton X-100 po bunaru da bi se zaustavila metabolička konverzija XTT, 7. Očitati apsorbancu na 450 nm uz oduzimanje osnovne vrednosti („background") na 650 nm. 8. Napraviti grafik procenta apsorbance u odnosu na netretiranu kontrolu i proceniti CC50 vrednost kao koncentraciju leka koja dovodi do 50% inhibicije rasta ćelija. Treba smtrati daje apsorbanca direktno proporconlana ćelijskom rastu.
[0318] Pronalazak je opisan u odnosu na različita i specifična i preporučena tehnička rešenja i tehnike. Međutim, prosečan poznavalac oblasti će razumeti da se mogu napraviti mnoge varijacije i modifikacije a da se još uvek ostane unutar obima predmetnog pronalaska.

Claims (26)

1. Jedinj enj e Formule I: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde: R<1>je (Ci-Cg)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, (Ci-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil, ili aril(G-C8)alkil; 15R<2>jeF; svakiR<3>,R4, ili R<5>je nezavisno H, OR<a>N(R<a>)2, N3, CN, N02, S(0)nR<a>. halogen, (Ci-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, (Ci-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-Cs)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil, ili aril(Ci-C8)alkil; 20 ili bilo koja dva od R<3>, R<4>ili R<5>na susednim atomima ugljenika kada su uzeti zajedno su - 0(CO)0- ili kada uzeti zajedno sa atomom ugljenika u prstenu za koji su vezani grade dvostruku vezu; R<6>je H, OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(0)nR<a>, -C(=0)R<n>, -C(=0)OR<n>, - C(=0)NR<U>R<12>, -C(=0)SRu -S(0)R<U>, -S(0)2R<n>, -S(0)(OR<n>), -S(0)2(OR<n>), 25 -S02NR<n>R<12>, halogen, (Ci-Cg)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, (Ci-Cg)supstituisani alkil, (C2-C<g>)alkenil, (C2-C<g>)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil, ili aril(Ci-C8)alkil; svaki nje nezavisno 0, 1, ili 2; svaki Ra je nezavisno H, (G-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(G-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, -C(=0)Rn -C(=0)OR<n>, -C(=0)NR<n>R<12>, -C(=0)SR<n>, -S(0)R<n>, S(0)2R<n>-S(0)(OR<n>), -S(0)2(OR<n>), ili -S02NR<n>R<12>R7 je H, -C(=0)R<U>, -C(=0)OR<n>, -C(=0)NR<U>R<12>, -C(=0)SR<U>, -S(0)R<n>, - S(0)2R<n>, -S(0)(OR"), -S(0)2(OR"), -S02NR<n>R<12>, ili svaki Y ili Y' je, nezavisno, 0, S, NR,<+>N(0)(R), N(OR),<+>N(0)(OR), ili N-NR2; W' i W<2>, kada su uzeti zajedno, su -Y<3>(C(R<y>)2)3Y3-;ili jedan od W' ili W<2>zajedno sa bilo R<3>ili R<4>je -Y<3->i drugi od W' ili W<2>je Formula Ia; ili W<!>i W<2>su svaki, nezavisno, grupa Formule Ia: u kojoj: svaki Y2 je, nezavisno, hemijska veza, O, CR2, NR,<+>N(0)(R), N(OR),<+>N(0)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), ili S(0)2; svaki Y3 je, nezavisno, O, S, ili NR; M2je 0, 1 ili 2; svaki Rx je, nezavisno, R<y>ili formula: u kojoj: svaki Mla, Mlc, i Mld je nezavisno 0 ili 1; M12cje0, 1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9,10, 11 ili 12; svaki Ry je nezavisno H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y')R, -C(=Y<1>)OR,-C(=Y<1>)N(R)2, - N(R)2, -<+>N(R)3, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)(OR), -S(0)2(OR),-OC(=Y<1>)R, -OC(=Y')OR, - OC(=Y<1>)(N(R)2), -SC(=Y')R, -SC(=Y<1>)OR,-SC(=Y<1>)(N(R)2), -N(R)C(=Y')R, - N(R)C(=Y')OR, -N(R)C(=Y<1>)N(R)2, -S02NR2, -CN, -N3, -N02, -OR, ili W<3>; ili kada uzeti zajedno, dva R<y>na istom atomu ugljenika grade karbociklični prsten sa 3 do 7 atoma ugljenika; svaki R je nezavisno H, (G-C8) alkil, (G-C8) supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-Cg) supstituisani alkenil, (C2-C8) alkinil, (C2-C8) supstituisani alkinil, C6-C2o aril, C6-C2o supstituisani aril, C2-C2o heterociklil, C2-C2o supstituisani heterociklil, arilalkil ili supstituisani arilalkil; W3 jeW<4>ili W<5>; W4 je R, -C(Y')R<y>, -C(Y')W<5>, -S02R<y>, ili -S02W5;i W5 je karbocikl ili heterocikl gde je W<5>nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<y>grupe; svaki X<1>ili X<2>je nezavisno C-R<10>ili N; svaki R8 je halogen,NRnR<12>, N(R<n>)OR<n>, NR<n>NR<n>R12, N3, NO, N02, CHO, CN, - CH(=NRn), -CH=NNHRn, -CH=N(ORn),-CH(OR<n>)2, -C(=0)NR<n>R<12>, -C(=S)NR<n>R<12>, - C(=0)OR<n>, (Ci-Cs)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C4-C8)karbociklilalkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril, -C(=0)(Ci-C8)alkil, -S(0)n(Ci-C8)alkil, aril(Ci-C8)alkil, OR11 ili SR11; svakiR9 ili R<10>je nezavisno H, halogen, NRnR<12>, NCR'jOR<11>, NR<n>NR<n>R<12>, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH(=NR<n>), -CH=NHNRn,-CH=N(OR<u>), -CH(ORn)2, - C(=0)NR<U>R<12>, -C(=S)NRUR<12>, -C(=0)OR<n>,R11, OR<11>ili SR<11>; svaki R<11>ili R<12>je nezavisno H, (Ci-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C4-C8)karbociklilalkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril, -C(=0)(G-C8)alkil, -S(0)n(Ci-C8)alkil ili aril(G-C8)alkil; ili R11iR12uzeti zajedno sa azotom za koji su oba vezani grade 3- do 7-člani heterociklični prsten u kom bilo koji atom ugljenika pomenutog heterocikličnog prstena može po izboru da bude zamenjen sa -O-, -S- ili -NR<a->; gde je svaki (G-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil ili aril(G-C8)alkil svakog R<1>, R<3>, R<4>, R5,R6,R1<1>ili R<12>, nezavisno, po izboru supstituisan jednim ili više halo, hidroksi, CN, N3, N(R<a>)2ili OR<a>; i gde jedan ili više ne-terminalnih atoma ugljenika svakog pomenutog (Ci-C8)alkila može po izboru da bude zamenjen sa -O-, -S- ili -NR<a->, pod uslovom da jedinjenje Formule I nije jedinjenje predstavljeno bilo kojom od sledećih formula u kojima R označava H:
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 predstavljeno Formulom II u kojoj svaki Y i Y' je O; X<1>je CR<10>ili N i X<2>je CH; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2 gde R<8>je halogen, NR<n>R<12>, N(R<n>)OR<n>, M"NR"R12, OR11 ili SR11.
4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3 i kom R<9>je H, halogen, SR<11>iliNR<n>R<12>.
5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4 u kom R<6>je H, OR<a>, CN, metil, etenil, ili etinil.
6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5 u kom R<6>je H.
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 -5 u kom R6 je CN.
8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 -7 u kom R4 je OR<a>.
9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8 predstavljeno Formulom III u kom R<1>je metil ili etinil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.
10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9 u kom R<7>je H ili
11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 -10 u kom R<7>je
12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 u kom R<1>je CH3.
13. Jedinjenje prema Patentnom zahtevu 1 sledeće formule: ili Ili njegova prihvatljiva so ili estar.
14. Jedinjenje sledeće formule: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.
15. Jedinjenje korisno za pripremu jedinjenja Formule I odabrano iz grupe koja se sastoji od ili njegove soli ili estri.
16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja patentnog zahteva 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
17. Farmaceutska kompozicija patentnog zahteva 16 koja dalje sadrži najmanje jedan dodatni terapijski agens odabran iz grupe koja se sastoji od interferona, ribavirina ili njegovih analoga, HCV NS3 proteznog inhibitora, NS5a inhibitora, inhibitora alfa-glukozidaze 1, hepatoprotektanata, antagonista mevalonat dekarboksilaze, antagonista renin-angiotenzin sistema, antagonista endotelina, drugih antifibroznih agenasa, nukleozidnih ili nukleotidnih inhibitora HCV NS5B polimeraze, ne-nukleozidnih inhibitora HCV NS5B polimeraze, HCV NS5A inhibitora, agonista TLR-7, inhibitora ciklofilina, HCV IRES inhibitora, farmakokinetičkih pojačivača i drugih lekova za lečenje HCV; ili njihove smeše.
18. Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 14 za primenu kao medikament.
19. Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 14 za primenu u lečenjuFlaviviridaevirusne infekcije.
20. Jedinjenje patentnog zahteva 19 gde je viralna infekcija infekcija virusom hepatitisa C.
21. Jedinjenje patentnog zahteva 19 ili 20 gde je virusna infekcija izazvana mutantom S282T virusa hepatitisa C.
22. Smeša za primenu u lečenju infekcija virusomFlaviviridaekoja sadrži jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 19 do 21 koja dodatno sadrži najmanje jedan dodatni terapijski agens odabran iz grupe koja se sastoji od interferona, ribavirina ili njegovih analoga, HCV NS3 proteaznih inhibitora, NS5a inhibitora, inhibitora alfa-glukozidaze 1, hepatoprotektanata, antagonista mevalonat dekarboksilaze, antagonista renin-angiotenzin sistema, antagonista endotelina, drugih antifibroznih agenasa, nukleozidnih ili nukleotidnih inhibitora HCV NS5B polimeraze, ne-nukleozidnih inhibitora HCV NS5B polimeraze, HCV NS5A inhibitora, agonista TLR-7, inhibitora ciklofilina, HCV IRES inhibitora, farmakokinetičkih pojačivača i drugih lekova za lečenje HCV; ili njihove smeše.
23. Primena jedinjenja bilo kog od patentnih zahteva 1-14 za izradu leka za lečenje infekcije virusimaFlaviviridae.
24. Primena patentnog zahteva 23 gde je infekcija virusomFlaviviridaeizazvana virusom hepatitisa C.
25. Primena patentnih zahteva 23 ili 24 gde je infekcija virusomFlaviviridaeizazvana mutantom S282T virusa hepatitisa C.
26. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-15 za izradu leka za lečenje ili prevencijuFlaviviridaevirusne infekcije, infekcije virusom hepatitisa C ili infekcije mutantom S282T virusa hepatitisa C.
RS20170152A 2009-09-21 2010-09-20 2' -fluoro supstituisani karba-nukleozidni analozi zaantiviralno lečenje RS55699B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24429709P 2009-09-21 2009-09-21
EP10763083.2A EP2480552B1 (en) 2009-09-21 2010-09-20 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
PCT/US2010/049471 WO2011035231A1 (en) 2009-09-21 2010-09-20 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55699B1 true RS55699B1 (sr) 2017-07-31

Family

ID=43031517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170152A RS55699B1 (sr) 2009-09-21 2010-09-20 2' -fluoro supstituisani karba-nukleozidni analozi zaantiviralno lečenje

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP2480552B1 (sr)
JP (3) JP5795766B2 (sr)
KR (2) KR20180006499A (sr)
CN (1) CN102596958A (sr)
AP (1) AP2012006189A0 (sr)
AU (4) AU2010295373B2 (sr)
BR (3) BR122021012877B8 (sr)
CA (1) CA2773772C (sr)
CL (1) CL2012000707A1 (sr)
CR (2) CR20190103A (sr)
CY (1) CY1118605T1 (sr)
DK (1) DK2480552T3 (sr)
EA (1) EA201200525A1 (sr)
EC (1) ECSP12011817A (sr)
ES (2) ES2730805T3 (sr)
HR (1) HRP20170197T1 (sr)
HU (1) HUE032252T2 (sr)
IL (2) IL218599A (sr)
LT (1) LT2480552T (sr)
ME (1) ME02656B (sr)
MX (1) MX352646B (sr)
NZ (1) NZ599402A (sr)
PE (3) PE20210668A1 (sr)
PL (1) PL2480552T3 (sr)
PT (1) PT2480552T (sr)
RS (1) RS55699B1 (sr)
SG (1) SG179194A1 (sr)
SI (1) SI2480552T1 (sr)
SM (2) SMT201700091T1 (sr)
UA (1) UA110466C2 (sr)
WO (1) WO2011035231A1 (sr)
ZA (1) ZA201202175B (sr)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3237884B2 (ja) 1991-12-27 2001-12-10 株式会社コーセー 美爪料
HUE025528T2 (en) 2008-04-23 2016-05-30 Gilead Sciences Inc 1'-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
NZ593649A (en) 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
AU2009329872B2 (en) 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
MX2012003126A (es) * 2009-09-21 2012-06-19 Gilead Sciences Inc Procesos e intermedios para la preparacion de analogos de 1'-carbonucleosidos sustituidos.
US7973013B2 (en) * 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
CN102596958A (zh) * 2009-09-21 2012-07-18 吉里德科学公司 用于抗病毒治疗的2’-氟代carba-核苷类似物
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
SG184324A1 (en) * 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TW201201815A (en) * 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
AU2011282241B2 (en) 2010-07-19 2015-07-30 Gilead Sciences, Inc. Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
ES2524356T3 (es) 2010-07-22 2014-12-05 Gilead Sciences, Inc. Métodos y compuestos para tratar infecciones provocadas por virus Paramyxoviridae
TW201305185A (zh) * 2010-09-13 2013-02-01 吉李德科學股份有限公司 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
BR112013008017A2 (pt) * 2010-09-20 2016-06-14 Gilead Sciences Inc análogos de carba-nucleosídeo 2-flúor substituídos para tratamento antiviral
JP2014500261A (ja) 2010-11-19 2014-01-09 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド リルピビリンＨＣｌおよびフマル酸テノホビルジソプロキシルを含有する治療用組成物
US20130273005A1 (en) 2010-12-20 2013-10-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
AR088441A1 (es) * 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
EP2709613B2 (en) 2011-09-16 2020-08-12 Gilead Pharmasset LLC Methods for treating hcv
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
MD4496C1 (ro) * 2012-03-13 2018-02-28 Gilead Sciences, Inc. Analogi carba-nucleozidici 2'-substituiţi pentru tratament antiviral
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
EP2909209B1 (en) * 2012-10-17 2022-08-03 Merck Sharp & Dohme LLC 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP2016501200A (ja) 2012-11-19 2016-01-18 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ウイルス性疾患を処置するための２−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体
EP2950786B1 (en) 2013-01-31 2019-11-27 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
US9765107B2 (en) 2013-06-18 2017-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
UA119050C2 (uk) 2013-11-11 2019-04-25 Ґілеад Саєнсиз, Інк. ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ
US10683321B2 (en) 2013-12-18 2020-06-16 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-or nucleosides for the treatment of HCV
TWI678369B (zh) 2014-07-28 2019-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療呼吸道合胞病毒感染之噻吩並［３,２-ｄ］嘧啶、呋喃並［３,２-ｄ］嘧啶及吡咯並［３,２-ｄ］嘧啶化合物類
US10526363B2 (en) 2014-08-15 2020-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted phosphoramidate compounds and uses thereof
TWI673283B (zh) 2014-08-21 2019-10-01 美商基利科學股份有限公司 ２’－氯胺基嘧啶酮及嘧啶二酮核苷類
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
JP7381190B2 (ja) 2014-12-26 2023-11-15 エモリー・ユニバーシテイ Ｎ４－ヒドロキシシチジン及び誘導体並びにそれに関連する抗ウイルス用途
WO2016160646A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making phosphoramidate protected nucleoside compounds
CN104945437B (zh) * 2015-05-19 2017-03-01 广州诺威生物技术有限公司 一种嘧啶类新化合物
DK3785717T3 (da) 2015-09-16 2022-03-21 Gilead Sciences Inc Fremgangsmåder til behandling af coronaviridae-infektioner
AU2017231824B2 (en) 2016-03-09 2021-07-01 Alios Biopharma, Inc. Acyclic antivirals
KR102483020B1 (ko) 2016-03-28 2023-01-04 인사이트 코포레이션 Tam 저해제로서의 피롤로트리아진 화합물
CN106083962B (zh) * 2016-06-08 2018-12-18 成都倍特药业有限公司 一种具有环磷酰胺结构的化合物及其制备方法
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
WO2018011163A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine and 6,7-dihydro-4h-triazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
TW201811339A (zh) * 2016-08-12 2018-04-01 美商艾洛斯生物製藥公司 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
US10682368B2 (en) 2017-03-14 2020-06-16 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
CA3059777C (en) 2017-05-01 2023-02-21 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
WO2019014247A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. COMPOSITIONS COMPRISING POLYMERASE RNA INHIBITOR AND CYCLODEXTRIN FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
CA3075950A1 (en) * 2017-09-18 2019-03-21 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
PT3706762T (pt) 2017-12-07 2024-12-05 Univ Emory N4-hidroxicitidina e derivados e utilizações antivirais relacionadas com os mesmos
JP7050165B2 (ja) 2018-02-26 2022-04-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｂｖ複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物
MX2021009439A (es) * 2019-02-07 2021-11-12 Beigene Ltd Derivados de imidazo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-amina como agonista de tlr7.
WO2020227421A1 (en) 2019-05-09 2020-11-12 Aligos Therapeutics, Inc. Modified cyclic dinucleoside compounds as sting modulators
JP2023512656A (ja) 2020-01-27 2023-03-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染を治療するための方法
TWI791193B (zh) 2020-02-18 2023-02-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI775313B (zh) 2020-02-18 2022-08-21 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI883391B (zh) 2020-02-18 2025-05-11 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
KR20250133471A (ko) 2020-02-18 2025-09-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 화합물
KR20220153619A (ko) 2020-03-12 2022-11-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1'-시아노 뉴클레오사이드의 제조 방법
CA3172483A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Scott Ellis Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
TW202203941A (zh) 2020-05-29 2022-02-01 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
PE20230618A1 (es) 2020-06-24 2023-04-14 Gilead Sciences Inc Analogos de nucleosido de 1'-ciano y usos de los mismos
EP4228656A4 (en) 2020-08-18 2024-09-04 Yeda Research and Development Co. Ltd ANTI-VIRAL AND ANTI-TUMOR COMPOUNDS
IL300412A (en) 2020-08-24 2023-04-01 Gilead Sciences Inc Phospholipid compounds and their uses
IL300453A (en) * 2020-08-27 2023-04-01 Gilead Sciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
US12274700B1 (en) 2020-10-30 2025-04-15 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with RNA polymerase inhibitors
WO2022219636A1 (en) * 2021-04-14 2022-10-20 Yeda Research And Development Co. Ltd. Anti-viral and anti-tumoral compounds, and uses thereof
CA3216162A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
WO2022238816A1 (en) * 2021-05-14 2022-11-17 Bm Pharma Consulting Pty. Ltd Bicyclic heterocyclic compounds for prophylaxis and treatment of viral infections
AU2022328698B2 (en) 2021-08-18 2025-02-20 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
KR20240154647A (ko) 2022-03-02 2024-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 바이러스성 감염 치료를 위한 화합물 및 방법
WO2023207942A1 (zh) * 2022-04-25 2023-11-02 北京沐华生物科技有限责任公司 用于治疗或预防冠状病毒感染的核苷类药物及其用途
US12357577B1 (en) 2024-02-02 2025-07-15 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
EP0533833B1 (en) 1990-06-13 1995-12-20 GLAZIER, Arnold Phosphorous produgs
EP0481214B1 (en) 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
DE19912636A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Aventis Cropscience Gmbh Bicyclische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und pharmazeutische Mittel
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
KR20030005197A (ko) 2000-02-18 2003-01-17 샤이어 바이오켐 인코포레이티드 뉴클레오시드유도체를 이용한 플라비바이러스 감염의 치료또는 예방 방법
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
WO2002032920A2 (en) 2000-10-18 2002-04-25 Pharmasset Limited Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
SK286630B6 (sk) * 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US20040006002A1 (en) 2001-09-28 2004-01-08 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
LT1576138T (lt) 2002-11-15 2017-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 2`-šakoti nukleozidai derinyje su interferonu ir flaviviridae mutacija
US8492539B2 (en) 2004-09-14 2013-07-23 Gilead Pharmasset Llc Preparation of 2′-fluoro-2′-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
EP1804812A4 (en) * 2004-10-21 2009-09-02 Merck & Co Inc FLUORINATED PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDIN NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RNA-DEPENDENT RNA VIRUS INFECTIONS
CN101043893A (zh) * 2004-10-21 2007-09-26 默克公司 治疗RNA－依赖性RNA病毒感染的氟化吡咯并[2,3－d]嘧啶核苷
US7405204B2 (en) * 2005-04-25 2008-07-29 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
JP5116687B2 (ja) 2005-11-02 2013-01-09 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト がんおよび他の過剰増殖性疾患の処置のためのピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤
US7842672B2 (en) * 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
JP2010515680A (ja) 2007-01-05 2010-05-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート
MX2009007333A (es) 2007-01-12 2009-08-31 Biocryst Pharm Inc Analogos de nucleosidos antivirales.
CN101730699A (zh) 2007-03-21 2010-06-09 百时美施贵宝公司 可用于治疗增殖性、变应性、自身免疫性和炎症性疾病的稠合杂环化合物
HRP20120914T1 (hr) 2007-05-10 2012-12-31 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Spojevi tetrahidrofuro[3,4-d]dioksolana, namijenjeni upotrebi u lijeäśenju virusnih infekcija i raka
US8227431B2 (en) * 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
HUE025528T2 (en) * 2008-04-23 2016-05-30 Gilead Sciences Inc 1'-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2010002877A2 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
CN102596958A (zh) * 2009-09-21 2012-07-18 吉里德科学公司 用于抗病毒治疗的2’-氟代carba-核苷类似物
MX2012003126A (es) * 2009-09-21 2012-06-19 Gilead Sciences Inc Procesos e intermedios para la preparacion de analogos de 1'-carbonucleosidos sustituidos.

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012006261A2 (pt) 2020-08-18
CR20190103A (es) 2019-09-19
EP2480552A1 (en) 2012-08-01
ZA201202175B (en) 2012-11-28
LT2480552T (lt) 2017-02-10
AU2018204449B2 (en) 2020-01-23
AU2020202600A1 (en) 2020-05-14
IL218599A0 (en) 2012-05-31
CY1118605T1 (el) 2017-07-12
ME02656B (me) 2017-06-20
ES2730805T3 (es) 2019-11-12
WO2011035231A1 (en) 2011-03-24
JP6033362B2 (ja) 2016-11-30
CR20120186A (es) 2012-07-04
HUE032252T2 (en) 2017-09-28
EP2480552B1 (en) 2016-11-09
EP3150608B1 (en) 2019-04-10
ES2614651T3 (es) 2017-06-01
JP2013505265A (ja) 2013-02-14
IL218599A (en) 2016-12-29
CA2773772A1 (en) 2011-03-24
UA110466C2 (ru) 2016-01-12
DK2480552T3 (en) 2017-02-20
MX2012003391A (es) 2012-06-27
AU2010295373A1 (en) 2012-04-26
PE20160217A1 (es) 2016-05-18
CN102596958A (zh) 2012-07-18
PT2480552T (pt) 2017-02-14
EP3150608A1 (en) 2017-04-05
KR20120102605A (ko) 2012-09-18
JP2017075146A (ja) 2017-04-20
JP5795766B2 (ja) 2015-10-14
BR122021012877B8 (pt) 2021-12-14
ECSP12011817A (es) 2013-02-28
HRP20170197T1 (hr) 2017-04-07
PE20210668A1 (es) 2021-04-05
AU2018204449A1 (en) 2018-07-12
CA2773772C (en) 2018-06-26
BR112012006261B1 (pt) 2021-12-21
JP2015187126A (ja) 2015-10-29
BR122021021135B1 (pt) 2022-08-30
KR20180006499A (ko) 2018-01-17
PL2480552T3 (pl) 2017-06-30
MX352646B (es) 2017-12-04
SG179194A1 (en) 2012-05-30
IL248110A0 (en) 2016-11-30
AP2012006189A0 (en) 2012-04-30
CL2012000707A1 (es) 2012-08-31
BR122021012877B1 (pt) 2021-10-19
AU2016262676A1 (en) 2016-12-08
PE20120995A1 (es) 2012-08-01
AU2020202600B2 (en) 2021-07-01
KR101818779B1 (ko) 2018-01-15
AU2010295373B2 (en) 2016-09-29
EA201200525A1 (ru) 2012-09-28
SMT201700091T1 (it) 2017-03-08
SMT201700091B (it) 2017-03-08
SI2480552T1 (sl) 2017-02-28
AU2016262676B2 (en) 2018-03-29
NZ599402A (en) 2014-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016262676B2 (en) 2&#39; -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US7973013B2 (en) 2&#39;-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
JP6475280B2 (ja) 抗ウイルス治療用の２’−フルオロ置換カルバヌクレオシド類似体
US8455451B2 (en) 2&#39;-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
RS54008B1 (sr) 1`-supstituisani karba-nukleozidni analozi za antivirusnu terapiju
HK1236200B (en) 2&#39; -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
HK1236200A1 (en) 2&#39; -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
HK1173446B (en) 2&#39; -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
HK1173446A (en) 2&#39; -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
OA16229A (en) 2&#39;-Fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment.
OA16347A (en) 2&#39;-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment.