ES2615509T3 - Composición farmacéutica y forma galénica correspondiente de dispersión rápida en la boca, y procedimiento de fabricación de esta composición - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica pulverulenta utilizada para constituir después de la compresión una forma galénica de dispersión rápida en la boca, incluyendo dicha composición partículas sólidas a base de una mezcla de excipientes que incluye al menos un diluyente elegido entre una dextrina, una maltodextrina, lactosa, sacarosa, trehalosa, manitol, sorbitol, eritritol, maltitol, lactitol y fructosa, estando dichas partículas revestidas de una película a base de una solución coloidal acuosa que está prevista para prehidratar dicha composición, de tal modo que dichas partículas así revestidas sean libres unas con respecto a otras en dicha composición, incluyendo dicha solución coloidal un sistema autoemulsionable que incluye en combinación al menos un compuesto filmógeno hidrófilo, al menos un compuesto anfifílico lubricante, y al menos un compuesto anfifílico humectante, en la cual: - dicho al menos compuesto filmógeno hidrófilo es un carbohidrato elegido del grupo constituido por maltodextrinas, dextrinas, sorbitol, manitol y xilitol o un polietilenglicol de masa molecular media en peso Mw que va de 1000 g/mol a 6000 g/mol, - dicho al menos compuesto anfifílico lubricante se elige del grupo constituido por lauril éter sulfato de sodio, lauril sulfato de sodio, y estearato de magnesio, y - dicho al menos compuesto anfifílico humectante se elige entre un lauroil macrogolglicérido, tal como un lauroil macrogol-32 glicérido (Gelucire®44/14), y un estearoil macrogolglicérido, tal como un estearoil macrogol-32 glicérido (Gelucire®50/13), y en la cual la relación de masa solución coloidal/partículas destinadas a recibir dicha solución coloidal es inferior o igual a 10%.

Description

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DESCRIPCION

Composicion farmaceutica y forma galenica correspondiente de dispersion rapida en la boca, y procedimiento de fabricacion de esta composicion

La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica pulverulenta utilizable para constituir despues de la compresion una forma galenica de dispersion rapida en la boca, forma galenica y procedimiento de fabricacion de esta composicion farmaceutica.

El desarrollo de composiciones farmaceuticas destinadas a constituir formas galenicas solidas que, cuando se administran por la boca de pacientes que tienen dificultades para tragar, tales como ninos, personas mayores, personas con deficiencia mental o que no colaboran para tomar medicamentos, son aptos para dispersarse rapidamente (i.e. desagregarse o a desintegrarse) sin requerir una contribucion de agua, suscitan hoy dfa un interes creciente.

Por “forma galenica solida de dispersion rapida en la boca”, se entiende de manera conocida, como se define por la Farmacopea Europea, un comprimido no peliculado (i.e. no recubierto) que, cuando se introduce en la boca, se desintegra en menos de tres minutos antes de ser tragado. El tiempo necesario para esta desintegracion se denomina comunmente velocidad de hidratacion del comprimido.

Hoy en dfa, se utilizan de forma extendida distintas formas galenicas solidas de dispersion rapida en la boca. Se trata esencialmente de liofilizados orales, de comprimidos efervescentes orales, o tambien de comprimidos de alto contenido en agentes de dispersion para la obtencion de una dispersion inmediato despues de su introduccion en la boca.

Los liofilizados orales o “freeze drying tablets” representan las composiciones de dispersion rapida mas utilizadas, en particular, debido a que permiten garantizar una desintegracion repentina en 10 segundos aproximadamente despues de su administracion en la boca, debido a su higroscopicidad y a su porosidad elevadas. Sin embargo, estos liofilizados presentan los inconvenientes de ser muy fragiles durante su manipulacion debido a su elevada friabilidad, por ser extremadamente sensibles a la humedad atmosferica e implicar una tecnologfa y un procedimiento de fabricacion complejos y, por lo tanto, elevados costes de fabricacion. Por lo tanto, esta tecnologfa se retiene generalmente para principios activos costosos y debilmente dosificados en la composicion farmaceutica.

Los comprimidos efervescentes orales estan constituidas por una composicion farmaceutica que incluye un par efervescente, el cual entra en accion a partir de su contacto con la saliva, garantizando asf la dispersion completa del comprimido. Sin embargo, estos comprimidos efervescentes deben necesariamente presentar un tamano reducido con el fin de garantizar una dispersion en la parte inferior de la boca en 3 minutos, en limitar la cantidad de gases emitidos y en limitar el mal gusto en la boca que los caracteriza. Otro inconveniente de estos comprimidos efervescentes es que son muy sensibles a la humedad, lo que implica la utilizacion de un procedimiento de fabricacion muy particular, tipicamente en atmosfera controlada.

Los comprimidos de alto contenido en agentes de dispersion, por ejemplo, se describen en el documento de Patente US-A-5.464.632. Este documento revela una composicion farmaceutica que incluye, en particular, como agentes de dispersion asociados a agentes de inflado, una elevada fraccion de masa de carboximetilcelulosa y de una polivinilpirrolidona reticulada e insoluble. Esta composicion es obtenida por mezclado de un principio activo, utilizado en forma de microcristales o microgranulados, con una mezcla de excipientes previamente sujeta a una granulacion.

Esta elevada fraccion de masa de agentes de dispersion en las composiciones segun este documento presenta el inconveniente de generar un gusto de tipo cretaceo y una sensacion de sequedad indeseable, desde la introduccion en la boca de estos comprimidos que lo incorporan.

La polivinilpirrolidona reticulada mencionada anteriormente se utiliza tambien como agente desintegrante (agente de dispersion) en las suspensiones acuosas (o “acuosas/organicas”) objeto de la patente US 5.288.501, que incluye tambien, entre otros, un alcohol polivimlico espedfico; siendo dichas suspensiones utilizadas como revestimiento para partfculas que contienen, en su seno, un principio activo.

La mayona de los excipientes utilizados en las composiciones de comprimidos de dispersion rapida son en general muy solubles en medio acuoso o bien presentan un alto poder de inflado, tfpicamente en el caso de la utilizacion de agentes de dispersion.

Con el fin de mejorar las sensaciones en la boca de los comprimidos, se desarrollaron en particular composiciones que conteman mayoritariamente excipientes muy solubles en agua, tales como polioles, manitol, xilitol o sorbitol, favoreciendo la gran solubilidad de estos excipientes una dispersion rapida de los comprimidos a partir de su contacto con la saliva. Sin embargo, la utilizacion de estos excipientes, tales como polioles, presenta el inconveniente de aumentar los riesgos de encolado durante la etapa de compresion y de no reducir la sensibilidad de los comprimidos a la humedad ambiente.

El documento de Patente WO-A-03/086361 preconiza la aplicacion de una granulacion por via humeda para la obtencion de una composicion farmaceutica destinada a formar un comprimido de dispersion rapida en la boca. En los ejemplos de este documento, esta granulacion se realiza mediante una pulverizacion de una solucion acuosa de

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lauril sulfato de sodio sobre una mezcla pulverulenta que incluye un principio activo dispersado en excipientes.

Un inconveniente principal de la granulacion que se aplica en este documento reside en la densificacion de las partfculas de polvo que implica, la cual penaliza la penetracion de la saliva en el nucleo del granulado obtenido incluso con la adicion de surfactante, lo que va contra una dispersion rapida de los comprimidos.

De una manera conocida, el desarrollo de comprimidos de dispersion rapida en la boca debe tener en cuenta un conjunto de parametros ffsicos que son generalmente contradictorios, incluyendo, para los comprimidos obtenidos:

- una friabilidad reducida y preferentemente inferior a 1%, sino la manipulacion de los comprimidos se puede convertir en problematica tanto en su fabricacion (riesgo de dano de los comprimidos en la etapa de puesta en embalaje o “blister”, en particular,) y durante la intervencion del usuario final (riesgo de aplastamiento de los comprimidos durante su extraccion del “blister” y de desmoronamiento de los comprimidos en la mano del usuario),

- una dureza o resistencia a la ruptura que es al contrario relativamente elevada, siendo tfpicamente de al menos 15 Newtones, y

- una velocidad de hidratacion en la boca inferior a tres minutos, siendo esta velocidad penalizada generalmente en caso de dureza muy elevada de los comprimidos.

Un objetivo de la presente invencion es remediar los inconvenientes antes citados, y este objetivo se alcanza en lo que la firma solicitante acaba de descubrir de una manera sorprendente que la pulverizacion de una solucion coloidal acuosa que incluye un sistema autoemulsionable que incluye en combinacion al menos un compuesto filmogeno hidrofilo, al menos un compuesto anfifflico lubricante y al menos un compuesto anfifflico que humectante, sobre partfculas solidas a base de una mezcla de excipientes que incluyen al menos un diluyente, de tal manera que la relacion en masa (solucion coloidal pulverizable/particulas destinadas a recibir esta solucion coloidal) sea inferior o igual a 10%, permite obtener despues del secado una composicion pulverulenta que esta constituida de dichas partfculas solidas revestidas de una pelfcula prehidratante a base de dicha solucion coloidal y que es utilizable para constituir despues de la compresion un comprimido que presenta una velocidad de hidratacion (i.e. de dispersion en la boca) claramente inferior a 60 segundos e incluso inferior a 30 segundos.

Como solucion coloidal acuosa utilizable para constituir dicha pelfcula, se utiliza una solucion o suspension de tipo aceite en agua o agua en aceite (por ejemplo de tipo micro-emulsion) que incluye, por una parte, una fase acuosa y, por otra parte, dicho sistema autoemulsionable.

Por sistema autoemulsionable, se entiende de manera conocida un sistema que permite a la emulsion formarse espontaneamente y reformarse sin agitacion mecanica ni aportacion de energfa termica. De esta manera, dicha solucion coloidal es apta a reformarse espontaneamente durante la puesta en contacto con la saliva de dicha pelfcula que recubre dichas partfculas solidas.

Segun la invencion, se tendra en cuenta que esta pulverizacion no constituye de ninguna manera una granulacion (tal como las granulaciones por via humeda conocidas en el estado de la tecnica anterior), debido a que las partfculas revestidas de la pelfcula prehidratante segun la invencion son libres (i.e. no se adhieren entre sf) y presentan una granulometna y una densidad aparente practicamente sin cambios, debido a la relacion de la masa antes citada relativamente reducida que se traduce en la obtencion en superficie de dicha pelfcula de espesor reducido.

En efecto, los granulados obtenidos por tecnicas de granulacion se caracterizan de manera conocida por un aglomerado de partfculas unidas unas a otras que se recubren de una capa de cubrimiento de espesor relativamente elevado, a diferencia de la pelfcula fina obtenida segun la invencion.

En otros terminos, una composicion farmaceutica pulverulenta segun la invencion, que es utilizable para constituir despues de la compresion una forma galenica de dispersion rapida en la boca y que incluye dichas partfculas solidas, es tal que estas ultimas se revisten de dicha pelfcula prehidratante, de tal modo que dichas partfculas asf revestidas sean libres las unas con respecto a las otras en dicha composicion (i.e. estas partfculas no se unen las unas a las otras, debido a que la composicion es desprovista de cualquier aglutinante).

Ademas, esta dispersion acelerada en la boca, se tendra en cuenta que los comprimidos segun la invencion presentan ventajosamente:

- una dureza o resistencia a la ruptura, medida segun la Farmacopea Europea, que es superior a 15 Newtones y preferentemente superior a 20 Newtones, y

- una friabilidad, tambien medida segun la Farmacopea Europea, que es inferior a 1%, lo que permite remediar el inconveniente antes citado relativo a la manipulacion de los comprimidos a la vez durante su fabricacion y durante la intervencion del usuario final.

Esta composicion farmaceutica segun la invencion puede incluir por otro lado al menos un principio activo en estado dispersado en dicha mezcla de excipientes, pudiendo esta dispersion del principio activo ser realizada despues de la

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pulverizacion (i.e. por mezclado final de dicho principio activo y de dichas parffculas a base de dicha mezcla de excipientes que hayan sido revestidos de dicha peffcula) o bien antes de esta (i.e. por mezclado previo de dicho principio activo y de dichas parffculas a base de dicha mezcla de excipientes todavfa no revestidos).

Como diluyente(s) utilizable(s) en dicha mezcla de excipientes, se utilizan diluyentes solubles en el agua, estando dicho(s) diluyente(s) presente(s) en dicha composicion segun una fraccion de masa total que va de 30% a 90% y preferentemente que va de 50 a 85%.

Dicho o uno al menos de dichos diluyentes solubles en agua se elige entre una dextrina, una maltodextrina, lactosa, sacarosa, trehalosa, manitol, sorbitol, eritritol, maltitol, lactitol y fructosa.

Segun otra caracteffstica de la invencion, la fraccion de masa de dicha solucion coloidal en estado seco en dicha composicion pertenece a un ambito que va de 0,01% a 10%, preferentemente que va de 0,1% a 5% y, con caracter aun mas preferente, que va de 0,5% a 3%.

Como compuesto(s) filmogeno(s) hidrofilo(s), se utiliza:

- al menos un carbohidrato elegido del grupo constituido por maltodextrinas, dextrinas, sorbitol, manitol y xilitol, o

- un polietilenglicol de masa molecular media en peso Mw que va de 1000 g/mol a 6000 g/mol.

Se tendra en cuenta que dicho compuesto filmogeno hidrofilo permite aumentar la velocidad de hidratacion de la composicion farmaceutica, participando al mismo tiempo en la cohesion de esta.

Como compuesto(s) anfifflico lubricante, se utiliza un compuesto elegido del grupo constituido por lauril eter sulfato de sodio, lauril sulfato de sodio, y estearato de magnesio.

Como compuesto(s) anfifflico humectante, se utiliza un compuesto elegido entre un lauroil macrogolglicerido, tal como un lauroil macrogol-32 glicerido (Gelucire® 44/14), y un estearoil macrogolglicerido, tal como un estearoil macrogol-32 glicerido (Gelucire® 50/13).

Dicha mezcla de excipientes utilizada en la composicion segun la invencion puede tambien incluir, en combinacion con dicho(s) principio(s) activo(s) y dicho(s) diluyente(s), uno o varios agente(s) de cohesion (a menudo denominados “glidant agents” por el experto en la tecnica) tales como, a fftulo no limitativo, la celulosa microcristalina o uno de sus derivados, una dextrina tal como la maltodextrina, una lactosa, un derivado de fosfato de calcio o un derivado de almidon, estando dicho(s) agente(s) de cohesion presente(s) en dicha composicion segun una fraccion de masa que va de 0,1% a 40%.

Se utilizan estos agentes de cohesion para facilitar la fabricacion de los comprimidos y mantener la friabilidad de estos ultimos inferior a 1%. La fraccion de masa de dicha composicion segun la invencion del o de los agentes de cohesion puede estar comprendida entre 0,1% y 40% y, preferentemente, esta fraccion de masa es inferior a 20%.

La composicion farmaceutica segun la invencion puede contener proporciones variables de principio(s) activo(s), ffpicamente de 0,1% a 50%.

A fftulo de ejemplo, se puede citar:

- antiulcerosos, tales como Famotidina, Omeprazol, Lanzoprazol,

- antiemeticos, tales como Ondansetron, Granisetron, Dolasetron, Domperidone, Metoclopramide,

- antihipertensores, tales como Enalapril, Losartan, Candesartan, Valsartan, Lisinopril, Ramipril, Doxazosin, Terazosin,

- antihistammicos, tales como Loratadine, Cetirizine,

- antipsicoticos, tales como Risperidona, Olanzapina, Quetiapina,

- antidepresores, tales como Paroxetina, Fluoxetina, Mirtazapina,

- analgesicos y antiinflamatorios, tales como Piroxicam,

- antihipercolesterolemias, tales como Simvastatina, Lovastatina, Pravastatina,

- antimigranas, tales como Zolmitriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan,

- antiepilepticos, tal como Lamotrigina,

- antiparkinsonianos, tales como Selegilina, Apomorfina,

- ansioffticos, tales como Diazepam, Lorazepam, Zolpidem,

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- antiasmaticos, tales como Zafirlukast, Montelukast,

- agentes de la disfuncion de la ereccion, tal como Sildenafil,

- antipireticos, tales como Paracetamol, acido acetilsalidlico, Ibuprofeno, etc.

Se tendra en cuenta que todos estos principios activos se pueden utilizar indiferentemente bajo su forma base o en forma de sales, de hidratos, de solvatos y de isomeros.

La composicion farmaceutica segun la invencion puede contener por otro lado:

- agentes edulcorantes, tales como la sacarina de sodio o el aspartamo,

- agentes aromatizantes, y/o

- agentes lubricantes, tales como el estearato de magnesio, el acido estearico, el estearil fumarato de sodio, el talco, un PEG, o derivados pulverulentos lipfdicos tales como, por ejemplo, el tribehenato de glicerol.

Una forma galenica segun la invencion, que presenta una dispersion rapida en la boca, incluye un comprimido no recubierta (i.e. sin pelfcula) que esta constituida de dicha composicion farmaceutica tal como se define mas arriba.

De manera general, estas formas galenicas segun la invencion son utilizables para un tratamiento terapeutico y/o profilactico de un organismo humano o animal.

La invencion se refiere tambien a un procedimiento de fabricacion tal como se reivindica en la reivindicacion 11.

Preferentemente, se elige incorporar dicho(s) principio(s) activo(s) a la composicion farmaceutica seguida de la pulverizacion, tal como se indica en la etapa d), en particular, en el caso en que bien dicho o uno al menos de dichos principios activos es sensible al agua.

Segun la invencion, dicho sistema autoemulsionable incluye en combinacion, tal como se define mas arriba, dicho(s) compuesto(s) filmogeno(s) hidrofilo(s), dicho(s) compuesto(s) anfifflico(s) lubricante(s), y dicho(s) compuesto(s) anfifflico(s) humectante(s).

Ventajosamente, la solucion coloidal preparada en la etapa a) incluye una fraccion de masa de dicho sistema autoemulsionable que es inferior o igual a 10%, y una fraccion de masa de agua que es igual o superior a 90%.

Preferentemente, la solucion coloidal obtenida en la etapa a) se calienta a una temperatura que va de 30° C a 70° C, para el empleo de la etapa b) a tal temperatura que va de 40° C a 70° C.

En efecto, la firma solicitante descubrio que esta gama de temperaturas permite ventajosamente optimizar la prehidratacion de dichas partfculas solidas por humedecimiento y un comportamiento mejorado de la pelfcula de solucion coloidal pulverizada, en comparacion con una pulverizacion realizada a la temperatura ambiente (por ejemplo a 25°C).

Tambien con caracter preferente, la viscosidad de dicha solucion coloidal que se debe pulverizar en la etapa b) pertenece a un ambito que va de 2 mPa.s a 40 mPa.s a 50° C, y las gotitas pulverizadas presentan un tamano medio que va sensiblemente de 10 pm a 100 pm y, preferentemente, que va de 50 pm a 70 pm. Se tendra en cuenta que esta pulverizacion es en realidad asimilable a una nebulizacion en el caso espedfico de gotitas cuyo tamano medio vana sensiblemente de 10 a 50 pm.

Se tendra en cuenta tambien que este tamano reducido de las gotitas se adapta especialmente bien para la obtencion de dicha pelfcula fina prehidratante segun la invencion que cubre en superficie dichas partfculas solidas sin hacerlos adherirse entre ellas.

Segun otra caractenstica de este procedimiento segun la invencion, la relacion entre la densidad aparente de la composicion obtenida en la etapa c) o d) y la densidad aparente de las partfculas solidas antes de la pulverizacion esta comprendida entre 1 y 1,2.

Segun otra caractenstica de la invencion, la composicion farmaceutica asf obtenida presenta, antes de la compresion, una densidad aparente que, medida segun la Farmacopea Europea por medio de un volumenometro de asentamiento (mediante 3 medidas de volumenes aparentes V0, V10 y V500 - V10 representativas de la aptitud al asentamiento), pertenece a un ambito que va de 0,4 a 0,9 g /mL.

Ademas, dichas partfculas revestidas de la pelfcula segun la invencion presentan, despues de la pulverizacion y del secado, un aumento de tamano que es inferior o igual a 20%.

Las caractensticas antes citadas de la presente invencion, asf como de otros, se comprenderan mejor con la lectura de la descripcion siguiente de varios ejemplos de realizacion de la invencion, dados con caracter ilustrativo.

EJEMPLOS:

1) Comprimido 1 “testigo” y comprimido 2 segun la invencion de tipo placebo:

a) Preparacion de los comprimidos:

Se prepararon comprimidos “testigo” y segun la invencion de dispersion rapida que son todos de tipo placebo, i.e. 5 desprovistos de cualquier principio activo.

Estos comprimidos placebo “testigo” y segun la invencion estan constituidas respectivamente por composiciones 1 y 2 pulverulentas que presentan las formulaciones siguientes en estado seco (en fracciones de masa en la tabla 1a siguiente):

Tabla 1a:

COMPOSICIONES

1 2

Partfculas solidas de excipientes:

PHARMABURST® (diluyente a base de manitol)

76% 75,81%

Aroma de fresa

1% 1%

Aspartamo

1% 1%

estearil fumarato de sodio

2% 2%

Celulosa microcristalina (agente de cohesion)

20% 20%

Pelfcula de una solucion coloidal despues de secado a base de agua y del sistema autoemulsionable siguiente:

Maltodextrina (compuesto hidrofilo filmogeno)

0% 0,08%

lauril sulfato de sodio (compuesto anfifflico lubricante)

0% 0,03%

“GELUCIRE 44/14” (compuesto anfifflico humectante)

0% 0,08%

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Se tendra en cuenta que la composicion 1 “testigo” no ha sido prehidratada, de lo contrario a la composicion 2 segun la invencion que se prehidrata por pulverizacion, sobre las partfculas solidas de excipientes, de la solucion coloidal acuosa antes citada, que es de tipo aceite en agua y que se seco en estufa despues de la pulverizacion.

La tabla 1b siguiente detalla la formulacion utilizada para la obtencion de esta solucion coloidal acuosa (fracciones 15 de masa):

Tabla 1b:

Maltodextrina

1,6%

Lauril sulfato de sodio

0,6%

“GELUCIRE 44/14”

1,6%

Agua

96,2%

Esta solucion coloidal filmogena se calento a 50° C luego se pulverizo finamente a esta misma temperatura segun un volumen pulverizado igual a 5 mL, dado que su viscosidad a esta temperatura era de 3 mPa.s.

20 Ademas, las gotitas pulverizadas presentaban un tamano medio que va sensiblemente de 50 pm a 70 pm.

Esta composicion 2 obtenida es tal que las partfculas de excipientes se revisten en superficie de una pelfcula de espesor reducido, de modo que las partfculas asf revestidas no formen un granulado (i.e. estas partfculas no se adhieren entre sf a pesar de la pulverizacion y presentan despues de esta ultima un tamano sensiblemente identico a su tamano inicial).

25 La tabla 2 siguiente menciona el volumen aparente y la densidad aparente de las composiciones 1 y 2 antes de la compresion de estas.

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Tabla 2:

COMPOSICIONES

1 2

Volumen aparente (cm3)

190 186

Densidad aparente (g/cm3)

0,526 0,537

Se tendra en cuenta que la ausencia de granulacion, que caracteriza la pulverizacion empleada para la obtencion de la composicion 2 segun la invencion, se traduce en una densidad aparente de esta composicion 2 antes de la compresion que es casi sin cambios a rafz de la pulverizacion y al secado, i.e. sensiblemente iguales a 0,526 g/cm3

Cada uno de estos comprimidos “testigo” y segun la invencion, de tipo redondo y plano, presenta un diametro de 12 mm., un espesor medio de 2,8 mm, una masa media final de 320 mg, una dureza media de 21 Newtones y una friabilidad del orden de un 0,45%.

b) Ensayo "in vitro" de hidratacion de estos comprimidos:

Se procedio a realizar ensayos comparativos de velocidad de hidratacion de los seis comprimidos 1 “testigo” y de las otros seis comprimidos 2 “testigo” segun la invencion. Las condiciones seguidas para estos ensayos eran las siguientes:

- volumen V de cada comprimido: 317mm3, con V = area de la superficie de la parte superior plana del comprimido x altura del comprimido), y

- volumen de agua depositado sobre cada comprimido: 320 mm3.

Se depositaron 320 mm3 de agua a la superficie de cada comprimido, luego se midio el tiempo al final del cual toda el agua desaparecio de la superficie de los comprimidos. Entonces se calculo la velocidad de hidratacion, correspondiendo esta velocidad en realidad al tiempo necesario para que un mm3 de agua sea adsorbido por el comprimido correspondiente.

La tabla 3 presenta los resultados medios obtenidos:

Tabla 3:

COMPOSICIONES

1 2

Tiempo de absorcion (en segundos)

33 s 20 s

Velocidad de hidratacion (para 1 mm3)

0,102 s/mm3 0,0625 s/mm3

Estos resultados ponen de manifiesto que los comprimidos 2 segun la invencion, que se obtienen por pulverizacion de dicha solucion coloidal prehidratante sobre dichas partfculas de excipientes sin emplear una granulacion, adsorben el agua alrededor de 1,6 veces mas rapidamente para 1 mm3 que los comprimidos 1 “testigo” que estan desprovistas de tal solucion coloidal prehidratante, lo que da testigo de una velocidad de hidratacion claramente mejorada para estos comprimidos 2 segun la invencion.

2) Comprimidos 3 segun la invencion:

a) Preparacion de los comprimidos 3:

Se prepararon composiciones farmaceuticas 3 pulverulentas segun la invencion de manera analoga a la descrita para las composiciones 2 placebo segun la invencion del § 1) mas arriba, excepto que despues de la pulverizacion de la solucion coloidal acuosa sobre una premezcla de partfculas solidas de excipientes, se procedio a una dispersion de un principio activo en las partfculas de excipientes revestidas de la pelfcula de pulverizacion. Cada composicion 3 presenta la formulacion siguiente en estado seco (en fracciones de masa en la tabla 4a siguientes):

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Tabla 4a:

COMPOSICION

3

Premezcla de partfculas de excipientes revestida por pulverizacion:

PHARMABURST® (diluyente a base de manitol)

78%

Aroma a menta

1%

Aspartamo

1%

“PRUV” (lubricante antiadherente para la aplicacion)

4%

celulosa microcristalina “AVICEL Ph 200” (agente de cohesion)

10%

Pelfcula de una solucion coloidal segun la invencion despues de secado a base de agua y del sistema autoemulsionable siguiente:

“PEG 4000” (compuesto hidrofilo filmogeno)

2%

lauril eter sulfato de sodio (compuesto anfifflico lubricante)

0,5%

“GELUCIRE 44/14” (compuesto anfifflico humectante)

0,5%

Glicerina

2%

Risperidona (principio activo)

1%

La tabla 4b siguiente detalla la formulacion utilizada para la obtencion de esta solucion coloidal acuosa (fracciones de masa):

Tabla 4b:

“PEG 4000”

20%

Lauril eter sulfato de sodio

5%

“GELUCIRE 44/14”

5%

Glicerina

20%

Agua

50%

Esta solucion coloidal filmogena se calento a 50° C luego se pulverizo en finas gotitas sobre las partfculas de excipientes en movimiento a esta misma temperatura, segun un volumen pulverizado igual a 10 mL.

Se produjeron estas finas gotitas mediante una boquilla de pulverizacion clasica de tipo de cono hueco. Los ensayos pusieron de manifiesto que la duracion necesaria y suficiente para pulverizar estos 10 mL de solucion coloidal sobre las partfculas de excipientes era de 3 minutos.

El protocolo operativo seguido era el siguiente:

- se agito la premezcla de partfculas de excipientes que se deben revestir (esta premezcla estando desprovista de principio activo), mediante un mezclador planetario con o sin doble cubierta; luego

- se pulverizo la solucion coloidal filmogena durante 3 minutos, sobre esta premezcla de excipientes en movimiento; luego

- se midio la humedad residual de las partfculas asf revestidas, que era del orden de 7%; luego

- se seco durante 5 horas en estufa, a una temperatura de 50° C, las partfculas de la premezcla revestidas de esta solucion coloidal, seguida de la pulverizacion; luego

- se midio la humedad residual de las partfculas revestidas y secadas, que era del orden de 2,6%; luego

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- se procedio a la dispersion por mezclado del principio activo, lubricando el conjunto.

Se tendra en cuenta que la ausencia de granulacion, que caracteriza la pulverizacion empleada para la obtencion de la composicion 3, se traduce en una densidad aparente de esta composicion 3 antes de la compresion que se mantiene sin cambios a ra^z de la pulverizacion y del secado.

Se tendra en cuenta tambien que se podna utilizar practicamente el mismo protocolo, para la obtencion de una composicion en la cual la pulverizacion de la solucion coloidal se efectua directamente sobre las partfculas solidas que incorporan el principio activo ademas de los excipientes.

Despues de la compresion, se obtuvieron comprimidos 3 segun la invencion de dispersion rapida en la boca, que contienen cada una 1 mg de Risperidona como principio activo.

Cada comprimido 3 presenta una masa final de 100 mg, una dureza media de 21 Newtones, un espesor de 2,2 mm y una friabilidad del orden de 0,45%.

b) Ensayo in vivo de hidratacion de estos comprimidos 3:

Se procedio a realizar ensayos de hidratacion sobre seis individuos humanos. Se determino la velocidad de hidratacion de estos comprimidos 3 segun la invencion, estando definida aqu como la duracion necesaria para obtener la desintegracion o dispersion en la boca de estos comprimidos por la accion de la saliva, realizando una media sobre los seis individuos. Asf se obtuvo para estos comprimidos 3 una velocidad de hidratacion de 25 segundos.

3) Comprimidos 6 segun la invencion:

a) Preparacion de los comprimidos 6:

Se prepararon composiciones farmaceuticas 6 pulverulentas segun la invencion de manera analoga a la descrita en el § 2) descrito mas arriba. Cada composicion 6 presenta la formulacion siguiente en estado seco (en fracciones de masa en la tabla 7):

Tabla 7

COMPOSICION

6

Premezcla de partfculas de excipientes revestida por pulverizacion:

Eritritol (diluyente)

59,87%

Aroma de fresa

1,5%

Aspartamo

1%

“PRUV” (lubricante antiadherente para la aplicacion)

2%

celulosa microcristalina “AVICEL Ph 200” (agente de cohesion)

20%

Pelfcula de una microemulsion acuosa segun la invencion despues de secado a base de agua y del sistema autoemulsionable siguiente:

“PEG 1500” (compuesto hidrofilo filmogeno)

1%

“GELUCIRE 50/13” (compuesto anfifflico humectante)

5,5%

Estearato de magnesio (compuesto anfifflico lubricante)

2%

Lauril sulfato de sodio (compuesto anfifflico lubricante)

1%

Loperamida (principio activo)

6,13%

Se tendra en cuenta que la ausencia de granulacion, que caracteriza la pulverizacion aplicada para la obtencion de la composicion 6, se traduce en una densidad aparente de esta composicion 6 antes de la compresion que se mantiene sin cambios a rafz de la pulverizacion y al secado.

Despues de la compresion, se obtuvieron comprimidos 6 segun la invencion de dispersion rapida en la boca, que contienen cada una 2 mg de Loperamida como principio activo.

Cada comprimido 6 presenta una masa final de 166 mg, una dureza media de 22 Newtones, un espesor de 2,08 mm

y una friabilidad del orden de 0,75%.

b) Ensayo in vivo de hidratacion de estos comprimidos 6:

Se procedio a realizar ensayos de hidratacion sobre seis individuos humanos, procediendo tal como se describe en el § 2) descrito mas arriba. Asf se obtuvo para estos comprimidos 6 una velocidad de hidratacion de 19 segundos.

5 4) Comprimidos 10 segun la invencion:

a) Preparacion de los comprimidos 10:

Se prepararon composiciones farmaceuticas 10 pulverulentas segun la invencion de manera analoga a la descrita en el § 2) descrito mas arriba. Cada composicion l0 presenta la formulacion siguiente en estado seco (en fracciones de la masa en la tabla 11 siguiente):

10 Tabla 11

COMPOSICION

10

Premezcla de partfculas de excipientes revestida por pulverizacion:

Manitol (diluyente)

32,77%

Sorbitol (diluyente)

15%

Aroma a menta

1%

Aspartamo

2%

celulosa microcristalina “AVICEL Ph 200” (agente de cohesion)

10%

Pelfcula de un microemulsion acuosa segun la invencion despues de secado a base de agua y del sistema autoemulsionable siguiente:

“PEG 1500” (compuesto hidrofilo filmogeno)

3%

“Poloxamer 188” (compuesto anfifflico humectante)

0,6%

“Estearato de magnesio” (compuesto anfifflico lubricante)

2%

“GELUCIRE 44/14” (compuesto anfifflico humectante)

0,3%

Ibuprofeno (principio activo)

33,33%

Se tendra en cuenta que la ausencia de granulacion, que caracteriza esta pulverizacion, se traduce en una densidad aparente de esta composicion 10 antes de la compresion que se mantiene sin cambios a rafz de la pulverizacion y el secado.

15 Despues de la compresion, se obtuvieron comprimidos 10 segun la invencion de dispersion rapida en la boca, que contienen cada una 200 mg de Ibuprofeno como principio activo. Cada comprimido 10 presenta una masa final de 600 mg, una dureza media de 21 Newtones, un espesor de 2,07 mm y una friabilidad del orden de 0,7%.

b) Pruebas in vivo de hidratacion de estos comprimidos 10:

Se procedio a realizar ensayos de hidratacion sobre seis individuos humanos, procediendo tal como se describe en 20 el § 2) descrito mas arriba. Asf se obtuvo para estos comprimidos 10 una velocidad de hidratacion de 28 segundos.

Claims (14)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   REIVINDICACIONES

   1. - Composicion farmaceutica pulverulenta utilizada para constituir despues de la compresion una forma galenica de dispersion rapida en la boca, incluyendo dicha composicion partfculas solidas a base de una mezcla de excipientes que incluye al menos un diluyente elegido entre una dextrina, una maltodextrina, lactosa, sacarosa, trehalosa, manitol, sorbitol, eritritol, maltitol, lactitol y fructosa, estando dichas partfculas revestidas de una pelfcula a base de una solucion coloidal acuosa que esta prevista para prehidratar dicha composicion, de tal modo que dichas partfculas as^ revestidas sean libres unas con respecto a otras en dicha composicion, incluyendo dicha solucion coloidal un sistema autoemulsionable que incluye en combinacion al menos un compuesto filmogeno hidrofilo, al menos un compuesto anfifflico lubricante, y al menos un compuesto anfifflico humectante, en la cual:

   - dicho al menos compuesto filmogeno hidrofilo es un carbohidrato elegido del grupo constituido por maltodextrinas, dextrinas, sorbitol, manitol y xilitol o un polietilenglicol de masa molecular media en peso Mw que va de 1000 g/mol a 6000 g/mol,

   - dicho al menos compuesto anfifflico lubricante se elige del grupo constituido por lauril eter sulfato de sodio, lauril sulfato de sodio, y estearato de magnesio, y

   - dicho al menos compuesto anfifflico humectante se elige entre un lauroil macrogolglicerido, tal como un lauroil macrogol-32 glicerido (Gelucire®44/14), y un estearoil macrogolglicerido, tal como un estearoil macrogol-32 glicerido (Gelucire®50/13),

   y en la cual la relacion de masa solucion coloidal/partfculas destinadas a recibir dicha solucion coloidal es inferior o igual a 10%.
2. 2. - Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, caracterizada porque la fraccion de masa de dicha solucion coloidal en estado seco en dicha composicion pertenece a un ambito que va de 0,01% al 10%.
3. 3. - Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 2, caracterizada porque la fraccion de masa de dicha solucion coloidal en estado seco en dicha composicion pertenece a un ambito que va de 0,1% a 5%.
4. 4. - Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 3, caracterizada porque la fraccion de masa de dicha solucion coloidal en estado seco en dicha composicion pertenece a un ambito que va de 0,5% a 3%.
5. 5. - Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho diluyente o cada diluyente es soluble en el agua, estando dicho(s) diluyente(s) presente(s) en dicha composicion segun una fraccion de masa total que va de 30% a 90%.
6. 6. - Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 5, caracterizada porque dicho, o uno al menos de dichos diluyentes, es un diluyente soluble en el agua que se elige del grupo constituido por dextrinas y maltodextrinas.
7. 7. - Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 5, caracterizada porque dicho, o uno al menos de dichos diluyentes, incluye un derivado de azucares elegido del grupo constituido por lactosa, sacarosa, trehalosa, manitol, sorbitol, eritritol, maltitol, lactitol y fructosa.
8. 8. - Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicha mezcla de excipientes incluye, por otro lado, al menos un agente de cohesion, tal como la celulosa microcristalina, las carboximetilcelulosas sodicas, las carboximetilcelulosas de calcio, las croscarmelosas, la dextrina, la lactosa, estando dicho(s) agente(s) de cohesion presente(s) en dicha composicion segun una fraccion de masa que va de 0,1% a 40%.
9. 9. - Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque incluye al menos un principio activo en estado dispersado en dicha mezcla de excipientes.
10. 10. - Forma galenica de dispersion rapida en la boca y que incluye un comprimido no recubierta, caracterizada porque dicho comprimido esta constituida por una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. 11. - Procedimiento de fabricacion de una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque incluye las siguientes etapas:

    a) se prepara una solucion coloidal acuosa de tipo aceite en agua o agua en aceite que comprende, por una parte, una fase acuosa y, por otra parte, un sistema autoemulsionable tal como se define en la reivindicacion 1,

    b) se pulveriza la solucion coloidal obtenida en a):

    (i) sobre partfculas solidas constituidas de un principio activo dispersado en una mezcla de excipientes que incluyen al menos un diluyente elegido entre una dextrina, una maltodextrina, la lactosa, la sacarosa, la trehalosa, el manitol, el sorbitol, el eritritol, el maltitol, el lactitol y la fructosa, o

    10

    15

    20

    (ii) sobre partfculas solidas solamente constituidas de dicha mezcla de excipientes que incluyen al menos un diluyente elegido entre una dextrina, una maltodextrina, la lactosa, la sacarosa, la trehalosa, el manitol, el sorbitol, el eritritol, el maltitol, el lactitol y la fructosa,

    de tal manera que la relacion de masa (solucion coloidal pulverizable/partfculas destinadas a recibir dicha solucion coloidal) sea inferior o igual a 10%;

    c) se seca la solucion coloidal pulverizada en b) para la obtencion:

    - en el caso (i), de dicha composicion farmaceutica constituida de dichas partfculas solidas que incluyen dicho principio activo que se revisten de una pelfcula; o

    - en el caso (ii), de una composicion intermedia constituida de dichas partfculas solidas de excipientes que se revisten de dicha pelfcula, luego

    d) opcionalmente, en ese caso (ii), se dispersa dicho principio activo en dicha composicion intermedia obtenida en c) para la obtencion de dicha composicion farmaceutica.
12. 12.- Procedimiento segun la reivindicacion 11, caracterizado porque dicha solucion coloidal preparada en la etapa a) incluye:

    - una fraccion de masa de dicho sistema autoemulsionable inferior o igual a 10%, y

    - una fraccion de masa de agua igual o superior a 90%.
13. 13. - Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, caracterizado porque se aplica la etapa b) a una temperatura que va de 40° C a 70° C.
14. 14. - Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque la relacion entre la densidad aparente de la composicion obtenida en la etapa c) o d) y la densidad aparente de las partfculas solidas antes de la pulverizacion esta comprendido entre 1 y 1,2.