ES2301455T3 - Composición farmacéutica antiácida en forma de polvo, preparación farmacéutica que la contiene y proceso para su preparación - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica antiácida en forma de polvo para la neutralización rápida y prolongada de la acidez gástrica con actividad protectora de las mucosas, destinada a preparar por dispersión en agua una solución o suspensión farmacéutica de uso oral, caracterizada porque comprende: - alginato de sodio, - un agente antiácido soluble o una combinación de antiácidos, - un inhibidor de la bomba protónica, y - agentes diluyentes y edulcorantes; en la que: a) hasta un 30% del alginato de sodio presente en la formulación junto con el total del inhibidor de la bomba protónica se encuentran distribuidos homogéneamente sobre la superficie del total del agente antiácido soluble o de la combinación de antiácidos de la composición; y b) el resto del alginato de sodio presente en la formulación contiene un porcentaje de humedad inferior al 2%.
Description
Composición farmacéutica antiácida en forma de polvo, preparación farmacéutica que la contiene y proceso para su preparación.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de uso oral y a un procedimiento para su elaboración que contiene alginato de sodio, un inhibidor de la bomba protónica y uno o más antiácidos solubles o parcialmente solubles para el tratamiento de la hiperacidez con actividad terapéutica inmediata y prolongada.
Antecedentes
La hiperacidez es una entidad presente en varias patologías del aparato digestivo. En cada caso se presenta con intensidad, duración y características propias. Está presente en úlcera gástrica, reflujo gastroesofágico, esofagitis erosiva, hipersecreción patológica como síndrome de Zollinger-Ellison, erosiones o úlceras duodenales o gástricas asociadas a la administración de antiinflamatorios no esteroides, infección por Helicobacter pylori, úlcera por estrés (Dollery, Colin y cols.; Therapeutic Drugs, Vol. 2; Edic. Churchill Livingstone, U.K., 1991), consumo de sustancias gastrolesivas (por ejemplo, café, alcohol, otros).
La hiperacidez provocada por producción anormal o excesiva de ácido conduce a una inflamación de estómago o gastritis. Conduce también al compromiso esofágico cuando se produce reflujo desde el estómago hacia el esófago.
Numerosos medicamentos han demostrado ser efectivos para controlar o suprimir la hiperacidez como síntoma.
Tales medicamentos tienen características particulares de comportamiento, efectividad y duración de acción.
Así, por ejemplo:
1. Antiácidos:
Generalmente son sales inorgánicas solubles o poco solubles, solas o asociadas. Entre ellas: carbonatos de calcio y magnesio, bicarbonato de sodio, hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio y otros. Tras su ingreso al estómago neutralizan la acidez gástrica en forma inmediata. Actúan in situ y no requieren
absorción previa.
Tienen efecto terapéutico inmediato pero de corta duración.
2. Ácido algínico y sus sales de sodio o magnesio:
El ácido algínico y sus sales asociadas con bicarbonato de sodio o potasio han demostrado que al ingresar en el medio ácido estomacal forman una suspensión viscosa (o gel) que ejerce actividad protectora sobre la mucosa gástrica. La bibliografía de patentes y científica sobre su actividad es amplia. Así, por ejemplo:
- •
- Mandel K.G.; Daggy B.P.; Brodie D.A.; Jacoby, H.L., 2000. Review article: Alginate-raft formulations in the treatment of heartburn and acid reflux. Aliment. Pharmacol. Ther. 14, 669-690.
- •
- Bioadhesive oesophageal bandages: protection against acid and pepsin injury. Man Tang, Peter Dettmar, Hannah Batchelor - International Journal of Pharmaceutics 292 (2005) – 169-177.
También es importante el número de productos con alginatos presentes en el mercado terapéutico mundial. Así, por ejemplo, en MIMS (Monthly Index of Medical Specialities) de Gran Bretaña se mencionan productos farmacéuticos con alginato de sodio y bicarbonato de potasio (Gaviscon Advance) para ardor, reflujo esofágico y dispepsia, Gaviscon líquido que contiene alginato de sodio, bicarbonato de sodio y carbonato de calcio. También una composición formada solamente por alginatos de sodio y magnesio (Gaviscon Infant).
3. Antagonistas de los receptores de histamina H2:
Disminuyen la producción de histamina que estimula la formación de ácido en el estómago por bloqueo selectivo de
los receptores H2.
Comparados con los antiácidos anteriores tienen efecto y duración de acción más prolongada (6 a 12 horas)
(Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica; Vol. I, pág. 1025, X Edición, Mc.Graw Hill, 2003). Son ejemplos destacados: cimetidina, nizatidina, famotidina y ranitidina.
4. Inhibidores de la bomba de protones:
Es el grupo farmacológico más moderno para este tipo de terapia. Actúan por bloqueo selectivo y específico de la 5 enzima H+-K+-ATPasa de la célula parietal estomacal. Provocan una marcada disminución de la producción de ácido por las células parietales del estómago.
Así, por ejemplo, en pacientes con úlcera duodenal la administración oral de 20 mg de omeprazol mantiene el pH gástrico en 3 o mayor a 3 durante 17 horas. El efecto máximo se alcanza dentro de los 4 días de tratamiento. 10 Son ejemplos destacados: omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol y otros.
El uso de cada uno de las alternativas mencionadas está asociado a la característica específica e intensidad de la patología que provoca hiperacidez.
15 Los antiácidos y alginatos han demostrado efecto inmediato por actuar en el estómago y no requerir absorción previa. El control de la hiperacidez es rápido pero de corta duración.
Por su parte, los inhibidores de la bomba de protones no tienen efecto inmediato. Su efecto es prolongado porque 20 necesariamente tienen que ser absorbidos para ejercer su actividad. Así, por ejemplo, la absorción de omeprazol se realiza en el intestino delgado y se completa a las 3-6 horas.
Tal comportamiento genera algunos inconvenientes técnicos para el diseño de una composición farmacéutica. Por cuanto:
25 a) El omeprazol requiere, en ayunas, no menos de 20 a 30 minutos para alcanzar el intestino. b) Requiere también un tiempo adicional para su absorción intestinal. c) Siendo una sustancia poco estable en un medio ácido, durante la permanencia en el medio gástrico, resulta
de fácil destrucción antes de llegar al intestino y en consecuencia, necesariamente debe ser protegido de 30 dicha acidez gástrica.
La baja estabilidad del omeprazol en un medio ácido está ampliamente documentada a partir de 1985 (Pilbrant and Cederberg – SCAND. J. GASTROENTEROLOGY (1985), 20 (Suppl. 108) – p. 113-120) (Lindberg Per et al. – J. MED. CHEM. (1986), 29 – p. 1327-1329). El tiempo de vida media en agua y a pH inferior a 4 es menor de 10
35 minutos, siendo aproximadamente de 14 horas a pH próximo a 7.
Numerosas alternativas fueron analizadas para elaborar unas formas farmacéuticas estables destinadas principalmente a resolver los 2 principales problemas (pH y humedad) que afectan la estabilidad de omeprazol. Así, por ejemplo:
− En la patente británica GB N° 2.189.698 (1987) se de scribe la elaboración de una forma oral de omeprazol caracterizada por tener un núcleo formado por el principio activo (omeprazol) con un reactivo alcalino y revestido dicho núcleo de una o más capas protectoras solubles en agua y una capa externa de revestimiento entérico. El procedimiento y los productos obtenidos demostraron una adecuada resistencia al jugo gástrico y
45 buena estabilidad del principio activo que contienen (omeprazol) en jugo gástrico y también cuando se almacenan por un período prolongado de tiempo.
− Phillips J. y col. han descrito un método para preparar suspensiones de omeprazol usando bicarbonato de sodio y saborizado para niños (Phillips J. et al. – A prospective study of simplified omeprazole suspension for 50 the prophylaxis of stress-related mucosal damage. Crit. Care Med. 1996; 24:1793-800).
− En 1997 Quercia R. y cols. demostraron que es posible preparar en forma extemporánea una suspensión con 2 mg/ml de omeprazol para uso oral y estable durante 14 días a 24°C partiendo de cápsulas conteniendo gránulos de omeprazol con revestimiento entérico y una solución de bicarbonato de sodio (Quercia R. et. al. –
55 Stability of omeprazole in an extemporaneously prepared oral liquid – Vol. 54, Aug. 15, 1997, Am. J. Health – Syst. Pharm. - p. 1833).
− En el documento WO 2005/007117 A2 (2005) se describe una formulación en forma de polvo para suspensión que contiene al menos un antiácido soluble, un inhibidor de la bomba protónica y un agente de suspensión,
60 preferentemente goma xantano. En dicha patente se destaca la importancia del tamaño de las partículas del inhibidor de la bomba protónica y de la presencia del agente de suspensión en la formulación para obtener una buena suspendibilidad. También que la presencia de antiácidos en la composición incrementa el nivel de pH del fluido gastrointestinal, inhibiendo la degradación del inhibidor de la bomba protónica en medio gástrico.
− En el documento EP 0813428 B1 (2002) se describe una composición del tipo comprimidos multiparticulados que contiene un inhibidor de la bomba protónica junto con alginato y uno o más agentes antiácidos. El inhibidor de la bomba protónica se encuentra bajo la forma de microgránulos con revestimiento entérico. Lo cual hace imprescindible la incorporación de una etapa industrial previa y específica para la elaboración de dichos microgránulos.
Los procedimientos mencionados y la mayoría de los descritos en la literatura mencionan varias condiciones necesarias para asegurar la estabilidad y efectividad del inhibidor de la bomba protónica. Por ejemplo: elaboración previa de microgránulos entéricos, micronización del inhibidor, incorporación de agentes de suspendibilidad, incorporación a los microgránulos de sustancias básicas, etc.. Todos ellos requieren operaciones industriales y equipos adicionales (micronizadores, lecho fluido, secaderos, etc.) y en general mucho mayor tiempo al necesario con los procedimientos habituales para la elaboración de las formas farmacéuticas que describen.
La asociación de la presente invención (alginato de sodio, antiácido soluble e inhibidor de la bomba protónica) utiliza solamente los equipos industriales habituales para la elaboración de formas farmacéuticas destinadas a administración oral.
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a una nueva asociación para uso oral y a un procedimiento para su elaboración que contiene alginato de sodio, un inhibidor de la bomba protónica y uno o más antiácidos solubles o parcialmente solubles destinada al tratamiento de la hiperacidez y con actividad inmediata y prolongada.
El antiácido y el alginato de sodio de la composición neutralizan en forma rápida la hiperacidez actuando directamente en el tracto digestivo y sin necesidad de absorción previa. El inhibidor de la bomba protónica previa absorción a nivel intestinal le confiere a la composición farmacéutica control prolongado de la hiperacidez.
El procedimiento para la elaboración de la asociación, objeto de la presente invención, se caracteriza principalmente por 3 elementos de importancia práctica. Son:
- 1.
- Realizar una granulación húmeda del inhibidor de la bomba protónica con la totalidad del agente o agentes antiácidos de la composición, otros ingredientes y hasta el 30% del alginato de la composición, proceder a continuación a su secado.
− Un objetivo de esta operación consiste en contribuir a la mayor estabilidad del inhibidor de la bomba protónica a través de la distribución homogénea de dicho inhibidor y parte del alginato de la composición (o alginato interno) sobre la superficie del agente antiácido.
- 2.
- Mezclar a continuación la mezcla anterior con el resto del alginato de sodio presente en la formulación y otros ingredientes de la misma.
− Para favorecer la rápida dispersión del resto del alginato de sodio de la composición (o alginato externo) e incrementar rápidamente la viscosidad de la solución o suspensión al mezclar la composición con agua previa a la ingesta.
- 3.
- Utilizar como alginato de sodio externo específicamente alginato de sodio caracterizado por su bajo peso molecular, estructura granular y previamente secado hasta humedad inferior al 2 % para favorecer la rápida formación de una suspensión homogénea de todos los ingredientes de la composición tras su reconstitución con agua u otra bebida. Preferiblemente, dicha reconstitución se realiza en un tiempo inferior a 2 minutos.
La elección de los ingredientes de la formulación y el procedimiento de elaboración han demostrado que permiten obtener composiciones de uso oral con características farmacéuticas y de estabilidad adecuadas.
Descripción de las figuras
Otras ventajas y características de la invención se aprecian a partir de la siguiente descripción, en la que, sin ningún carácter limitativo, se proporcionan unas formas de realización preferidas de la invención, haciendo referencia a los dibujos adjuntos. Las figuras muestran:
FIGURA 1: Mezcla sin granular de:
Bicarbonato de sodio – Alginato de sodio y Omeprazol.
FIGURA 2: Granulado con agua según la presente invención de: Bicarbonato de sodio – Alginato de sodio y Omeprazol.
− Microscopio electrónico: Marca Philips 505 SEM.
− Adquisidora de Imagen: ADDA.
− Muestras montadas sobre cinta de grafito y depositada una capa de Au (15nm).
FIGURA 3: Comportamiento del granulado monodosis conteniendo 20 mg de omeprazol
5
− Previa suspensión en agua de una unidad monodosis que contiene 20 mg de omeprazol, éste se incorporó a una solución también acuosa que contiene 2,5 miliequivalentes de ácido clorhídrico y a la cual se le incorporó cada 2 minutos ácido clorhídrico 0,1N hasta un total de 20 miliequivalentes al alcanzar los 30 minutos.
10 Se observó que el pH se mantuvo por encima de 6,0 durante los primeros 25 minutos y a aproximadamente 6,0 a los 30 minutos.(Eje vertical: pH, eje horizontal: tiempo (min), flecha: adición de la dispersión)
Descripción detallada de la invención
15 La elaboración industrial de una composición farmacéutica en forma de polvo destinada a preparar por dilución con agua una solución o suspensión con capacidad de neutralizar rápidamente la hiperacidez gástrica, tener actividad antiácida prolongada y cierta capacidad protectora de la mucosa gástrica requiere de la presencia de varios ingredientes con funciones específicas y determinadas en la misma.
20 La presente invención exige la presencia en la composición farmacéutica de:
1. Un antiácido soluble en agua o parcialmente soluble:
− Los preferidos son: Bicarbonato de sodio o potasio, asociaciones de bicarbonato y carbonato de sodio, 25 bicarbonato de sodio asociado a carbonato de calcio y magnesio, bicarbonato de sodio e hidróxido de calcio o aluminio.
2. Ácido algínico o sus sales de sodio o magnesio.
30 3. Un inhibidor de la bomba protónica: − Entre ellos resultan preferidos: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol.
4. Además de excipientes, azúcar, aglutinante, esencias, edulcorante y otros. 35
− Las esencias que se utilizan durante la presente invención pueden estar en polvo o recubiertas (Por ejemplo: marca Durarome de la compañía FIRMENICH o similares).
Se ha demostrado experimentalmente que la simple mezcla de los ingredientes de la composición no es suficiente 40 para la elaboración de un producto farmacéutico adecuado y estable.
La simple operación de mezcla de los ingredientes conduce a composiciones incorrectas. En general, se caracterizan por:
45 1. Formación de precipitados por gelificación irregular del ácido algínico o sus sales.
2. Baja fluidez del polvo en las etapas de dosificación y envasado del producto.
3. Carencia de uniformidad de contenido de cada unidad posológica. 50
- 4.
- Irregular distribución del inhibidor de la bomba protónica sobre el antiácido de la composición.
- 5.
- Irregular estabilidad del inhibidor de bomba protónica en medio ácido al reconstituir la composición farmacéutica
con agua y previa a su administración. 55
6. Generalmente las formas farmacéuticas que se obtienen reconstituidas con agua u otras bebidas no son homogéneas. En consecuencia, tampoco son convenientes para su uso terapéutico.
Sorprendentemente se ha encontrado y demostrado experimentalmente que es posible elaborar, adecuadamente, 60 con los mismos ingredientes unas formas farmacéuticas de tipo polvo para reconstituir a través del procedimiento objeto de la presente invención.
El procedimiento es original y requiere de varias etapas. Ellas son:
65 A) Granulación húmeda: Implica:
1) Mezclar el 100% del inhibidor de la bomba protónica en una granuladora Collette o similar, junto con hasta el 5 30% del alginato de sodio de la composición, el 100% del bicarbonato de la composición, el 100% del manitol de la composición a máxima velocidad durante 3 ciclos de 4 minutos cada uno a temperatura ambiente.
2) Humectar la mezcla resultante en la misma granuladora (por ejemplo: Collette) a velocidad mínima incorporando el agua con una bomba peristáltica en un tiempo de 1 minuto, amasar luego 2 minutos a velocidad máxima. Usando un porcentaje total de agua en peso no superior al 10% del peso total de la composición farmacéutica.
B) Secar en lecho fluido, bajo vacío o a presión normal la mezcla anterior:
− A temperatura inferior a 50°C y hasta obtener una h umedad residual inferior al 2%. Preferentemente inferior al 15 0,7%.
C) Moler y homogeneizar el granulado seco anterior:
− Utilizando un equipo Quadro Comill con tamiz cónico de 991 micrones. Velocidad 2.400 rpm y en ambiente seco.
D) Paralelamente mezclar los restantes ingredientes de la preparación:
− En mezclador Doble Cono (Tam. 2) a 60 rpm durante 30 minutos en ambiente seco. La humedad final, por pérdida por secado, no deberá ser mayor al 1,5%. 25 E) Finalmente:
a) Tras proceder a la granulación húmeda (A), secado (B), molienda y homogenización (C), y mezclar con los demás ingredientes (D).
b) Dosificar y envasar en un material apropiado.
c) Realizar las siguientes determinaciones: contenido de principios activos, uniformidad de contenido de la composición farmacéutica y humedad residual. 35 − Las fotografías en microscopio electrónico adjuntas permiten observar la diferencia de homogeneidad y distribución entre:
• Una mezcla física de los ingredientes (Alginato de sodio, Omeprazol y Bicarbonato de sodio) (FIGURA 1) y,
• El granulado obtenido (y con iguales ingredientes) por el procedimiento descrito (FIGURA 2). La dosificación y envasado de la composición, objeto de la presente invención, pueden ser realizados indistintamente en: 45 A) Unidades monodosis, o bien en B) Unidades multidosis En envases de 50-100 o 200 gramos con cierre hermético y dosificador de polvo adjunto. Correspondientes a 10, 20 o 40 unidades posológicas. Un aspecto destacado y sorprendente por sus resultados prácticos ha sido la elección para la presente invención del alginato de sodio que se debe usar.
55 El ácido algínico y su sal sódica son copolímeros lineales de ácido � (1→4)-D-manurónico y ácido α-L-gulurónico. Pueden tener morfología y también peso molecular variables. El peso molecular puede estar comprendido entre
20.000 y 200.000. Tales características confieren a cada uno de ellos propiedades particulares.
Sin resultar limitativo, el alginato de sodio que se utiliza en el procedimiento de esta invención se caracteriza porque tiene bajo porcentaje de humedad hasta 2% por secado previo a la incorporación de la preparación. Preferentemente 0,7%.
− La mayoría de los alginatos alcalinos y ácido algínico comerciales tienen humedad alta (8 a 15 %) y no son convenientes para ser usados de forma directa en la formulación objeto de la presente invención. 65
Además, el contenido de alginato de sodio de la composición farmacéutica debe ser inferior al 20% del peso total de la formulación. Preferentemente entre el 2 y 10% del peso total de la misma.
El alginato de sodio incorporado a la composición además de su actividad terapéutica aporta a la composición las siguientes características técnicas:
1) Durante la granulación la presencia de hasta el 30 % del total de alginato de sodio de la composición actúa como aglutinante y mejora notablemente la fluidez de la mezcla durante las etapas de fraccionamiento y envasado del producto farmacéutico.
− La propiedad aglutinante de los alginatos es conocida y ampliamente descrita en la literatura técnica. Por ejemplo:
(Sakr AM, Elsabbagh HM, Shalaby AH, Effect of the technique of incorporating sodium alginate on its binding and/or disintegrating effectiveness in sulfathiazole tablets – PHARM. IND. (1978); 40 (10); 1080-1086)
2) También durante la granulación húmeda favorece la distribución homogénea del inhibidor de la bomba protónica sobre el bicarbonato de sodio y manitol.
− Para la etapa de granulación no es imprescindible (pero sí conveniente por practicidad) utilizar alginato de sodio con baja humedad.
3) La segunda fracción de alginato de sodio del total de la composición es preferentemente de baja humedad, lo cual asegura 3 características destacadas:
a) Rápida disolución sin formación de grumos o precipitados durante la reconstitución del polvo en agua. Resulta de utilidad práctica para la forma farmacéutica destinada a administración oral.
b) Incremento rápido de la viscosidad de la solución o suspensión reconstituida con agua. Favoreciendo la dispersión homogénea del inhibidor de la bomba protónica que se encuentra adherido a los cristales del granulado.
c) La rápida dispersión del alginato de sodio (que se denomina “externo”) y que ha sido incorporado tras la granulación húmeda favorece además la actividad antiácida y mucoprotectora de esta sustancia sobre la mucosa gástrica.
Otro aspecto sorprendente y experimentalmente demostrado ha sido que la granulación húmeda no destruyó el inhibidor de la bomba protónica presente en el granulado. Aún en presencia de agua y a temperatura de hasta 50°C a presión normal durante un tiempo de secado relativamente considerable. Posiblemente por la formación de un microclima básico protector generado por el bicarbonato de sodio y el alginato de sodio en contacto íntimo con dicho inhibidor de la bomba protónica. Dicha protección que ha sido demostrada y es mencionada en la parte de los ejemplos.
También se ha demostrado indirectamente que la composición por su naturaleza protege al inhibidor de la bomba protónica del pH gástrico tras la ingesta del producto el tiempo necesario y suficiente para alcanzar la primera porción del intestino donde el pH del medio es compatible con la estabilidad química de dicho inhibidor.
Así, por ejemplo:
Se ha observado experimentalmente y así se describe en la parte de los ejemplos que la composición objeto de la presente invención soporta adecuadamente la incorporación de hasta 20 mEq de ácido clorhídrico durante 30 minutos (medio gástrico simulado).
También se ha demostrado y así se describe en la parte de los ejemplos que la composición en forma de polvo tiene una estabilidad farmacéutica conveniente y es satisfactoria para uso humano bajo la forma de suspensiones extemporáneas.
Se ha observado que la composición objeto de la presente invención presenta las siguientes características generales y ventajas:
1) Cuando es incorporada una unidad posológica a un volumen de agua de 30 a 100 ml bajo agitación forma una suspensión rápida y homogénea.
2) El alginato de sodio secado previamente hasta humedad inferior al 2% se dispersa rápidamente y prácticamente en su totalidad. No decanta y contribuye a la suspensión homogénea del inhibidor de la bomba protónica y demás ingredientes.
3) Cuando la composición se incorpora a un medio gástrico simulado:
a) En menos de 2 minutos se alcanza un pH superior a 6.
5
b) Cuando a continuación se incorpora ácido clorhídrico 0,1 N a un ritmo de 0,66 mEq/minuto hasta un total de 20 mEquivalentes, el pH se mantiene a aproximadamente 6 durante aproximadamente 30 minutos. Es el tiempo necesario y suficiente para que el inhibidor de la bomba protónica alcance la primera porción del intestino delgado, según se observa en la parte de los ejemplos.
- -
- FIGURA 3.
4) La estabilidad del inhibidor de la bomba protónica es satisfactoria llegando a los 30 minutos a ser superior al 95 % e inclusive del 99 %. 15 5) La incorporación de alginato de sodio con las características destacadas precedentemente proporciona cierta flexibilidad a la fórmula:
a) Permite modificar el contenido de inhibidor de la bomba protónica y demás ingredientes de la composición sin 20 alterar sus características fisicoquímicas ni estabilidad.
b) Y ejerce como se mencionó anteriormente 2 funciones en la composición:
− El agregado de alginato de sodio hasta 30 % incorporado durante la granulación húmeda actúa como 25 aglutinante y mejora la fluidez y la uniformidad de contenido en la composición, y posiblemente junto con el bicarbonato de sodio presente en la granulación húmeda protege al inhibidor de la bomba protónica.
− El agregado de alginato de sodio restante incorporando a continuación actúa como agente de gelificación, antiácido y protector de la mucosa gástrica. 30 6) Las formas farmacéuticas que se obtienen, reconstituidas con agua u otras bebidas, son homogéneas y en consecuencia convenientes para su uso terapéutico en medicina humana.
7) Con la misma composición es posible elaborar presentaciones farmacéuticas: monodosis y multidosis. 35
8) La flexibilidad del procedimiento permite elaborar composiciones monodosis y multidosis con distinto contenido de inhibidor de la bomba protónica según lo requieran razones terapéuticas o de edad de los pacientes a los cuales se destina el producto.
40 Los siguientes ejemplos no limitativos indican en forma práctica las composiciones y formas prácticas de elaboración.
Ejemplo 1:
FÓRMULA:
50 - Cada sobre contiene:
- OMEPRAZOL
- 20 mg
- ALGINATO SÓDICO
- 50 mg
- MANITOL
- 50 mg
- BICARBONATO DE SODIO
- 1.680 mg
- ALMIDÓN MAÍZ SECO
- 160 mg
- ALGINATO SÓDICO DESECADO
- 200 mg
- ESENCIA ENCAPSULADA DE FRESA
- 75 mg
- ESENCIA ENCAPSULADA DE BANANA
- 75 mg
- SUCRALOSA
- 40 mg
- AZUCAR GRADO csp.
- 5.000 mg
ETAPAS:
Etapa I: Granulación húmeda:
- -
- Se preparó granulado en cantidad suficiente para 600 sobres con:
- OMEPRAZOL
- 12 gr
- BICARBONATO DE SODIO
- 1.008 gr
- MANITOL
- 30 gr
- ALGINATO SÓDICO
- 30 gr
- AGUA DESTILADA (líquido granulante)
- 160 gr
Se colocaron en granuladora marca Collette las sustancias que se deben granular (omeprazol, bicarbonato de sodio, manitol y alginato de sodio). 10 Se realizaron 3 ciclos de mezclado de 4 minutos cada uno a velocidad máxima
Se incorporó el agua destilada a través de una bomba peristáltica durante 1 minuto granulando a velocidad mínima y finalmente se aplicó un ciclo de mezclado de 2 minutos a velocidad máxima 15 Etapa II: Secado, molienda y homogenización del granulado
- -
- El granulado húmedo obtenido fue secado en lecho fluido a 50°C durante 3 horas hasta humedad residua l
determinada por pérdida por secado entre 0,5 y 1,5%. 20
- -
- El granulado seco fue molido y homogeneizado en Molino Quadro Comil (tamiz: 991 micrones, velocidad: 2.400 rpm).
El granulado así obtenido presentó la siguiente distribución aproximada de tamaño de partículas.
25 Retenido 30 mesh (600 micrones) inferior a 1% Retenido 140 mesh (100 micrones) superior a 95%
Etapa III: Mezclado con los otros ingredientes de la composición 30
- -
- Alginato de sodio desecado: 100 gramos de alginato de sodio fueron secados previamente a 70°C al vací o hasta obtener una humedad residual inferior a 2%.
- -
- El granulado de omeprazol seco obtenido en la etapa II anterior (peso 1.080 g) fue mezclado con los siguientes 35 ingredientes de la formulación:
- ALGINATO SÓDICO DESECADO
- 120 gr
- ALMIDÓN MAÍZ
- 96 gr
- ESENCIA ENCAPSULADA DE FRESA
- 15 gr
- ESENCIA ENCAPSULADA DE BANANA
- 15 gr
- SUCRALOSA
- 24 gr
- AZÚCAR
- 1.650 gr
en mezcladora de doble cono durante 30 minutos a 60 rpm.
40 -La dosificación (en sobres monodosis) y envasado final se realizó en un equipo Rovena utilizando la lámina adecuada: lámina triple (papel-aluminio-polietileno)
- -
- Peso de contenido por sobre: 5 g. 45 • Humedad: 0,5 a 1,5%
- •
- Actividad acuosa: 0,4 a 0,6% Rotronic hydroscop BT.
- •
- Distribución aproximada de tamaño de partículas:
Retenido 30 mesh (600 micrones) inferior a 1% 50 Retenido 140 mesh (100 micrones) superior a 95%
- -
- La dispersión del contenido de un sobre (5 g) en aproximadamente 30 ml de agua fue rápida, homogénea y exigió no más de 2 minutos.
- -
- El sabor de la dispersión fue agradable.
Ejemplo 2:
GRANULADO EN SOBRES MONODOSIS UTILIZANDO ESENCIAS NO ENCAPSULADAS (POR EJEMPLO: FRESA – BANANA) (E 2)
Se utilizaron el procedimiento y los ingredientes indicados en el ejemplo 1 a excepción de las esencias que no fueron encapsuladas. Se prepararon 600 sobres.
ENSAYOS:
A) CORRESPONDIENTES A PRODUCTOS INTERMEDIOS PREPARADOS SEGÚN EJEMPLOS 1 Y 2, Y PROVENIENTES DE ETAPA I (GRANULACIÓN HÚMEDA) Y ETAPA II (SECADO, MOLIENDA Y HOMOGENIZACIÓN)
A1: VALORACIÓN: Contenido de omeprazol en granulados obtenidos según Ejemplo I y Ejemplo II
CONDICIONES:
Fase móvil: Acetonitrilo: tampón fosfato pH 7,2 (35,65) Temperatura: 25°C Caudal: 1 ml/min. Presión: 1.400 PSI Longitud de onda de lectura: 300 nm
- Área media
- Factor de respuesta
- Referencia 1 *
- 8.918,7 0,000175
- Referencia 2
- 9.791,4
* Omeprazol.
- Área media
- % omeprazol Peso (grs.)
- E 1
- 9.149,92 100,72 1,81
- E 2
- 8.976,12 99,42 1,8
E 1: Granulado de omeprazol ej.1 E 2: Granulado de omeprazol ej 2
Las muestras se colocaron en un matraz de 25 ml y se completó a volumen con diluyente *.
En un equipo Test-Lab se sometió a homogeneización con ultrasonidos durante 15 minutos, se enfrió y a
continuación se agitó magnéticamente durante 15 minutos.
Se filtró una porción por filtro de nailon (0,45µm) y se practicó una dilución 2 en 10 con diluyente *.
* Diluyente: Borato de Sodio 0,01 M – Acetonitrilo (3:1).
A2: ESTABILIDAD DE LOS GRANULADOS CON OMEPRAZOL OBTENIDOS EN LOS EJEMPLOS 1 Y 2
- -
- Se colocaron muestras de ambos granulados en frascos color caramelo en estufa a 60°C durante 15 días.
- -
- El contenido de omeprazol se determinó por HPLC:
CONDICIONES:
Fase móvil: Acetonitrilo: tampón fosfato pH 7,2 (35,65) Temperatura: 25°C Caudal: 1 ml/min. Presión: 1.400 PSI Longitud de onda de lectura: 300 nm
- Muestra
- % Omeprazol (Tiempo cero) % Omeprazol (15 días)
- Granulado Ej. 1
- 99,6 100,1
- Granulado Ej. 2
- 98,3 94,8
- -
- Se observó que bajo las condiciones de la granulación húmeda, posterior secado a 50°C y conservación a 60°C/15 días la estabilidad de omeprazol y el aspecto físico de la composición fueron satisfactorios. 5
A) CORRESPONDIENTES A PRODUCTO TERMINADO (GRANULADO EN SOBRES MONODOSIS PARA SUSPENSIÓN ORAL) ELABORADOS SEGÚN LAS ETAPAS I, II Y III DESCRITAS EN EJEMPLOS 1 Y 2).
B 1: VALORACIÓN DE LOS GRANULADOS EN SOBRES MONODOSIS PARA SUSPENSIÓN ORAL
10 CONDICIONES:
Fase móvil: Acetonitrilo: tampón fosfato pH 7,2 (35,65)
Temperatura: 25°C
15 Caudal: 1 ml/min. Presión: 1.400 PSI Longitud de onda de lectura: 300 nm
- Área media
- Factor de respuesta
- Referencia 1*
- 5.743,2 0,000418
- Referencia 2
- 5.351,7
* omeprazol
- Área media
- % omeprazol Peso (grs.)
- Ejemplo 1
- 4.914,8171 102,14 5,11
- Ejemplo 2
- 5.109,0681 101,22 5,36
Ej 1: Sobre monodosis con esencias encapsuladas (Fresa – Banana). Ej 2: Sobre monodosis con esencias no encapsuladas (Fresa – Banana). 25 Las muestras se colocan en matraz de 100 ml y se añaden 50 ml de diluyente*.
Se somete a homogeneización por ultrasonidos durante 15 minutos, se enfría y se lleva a volumen con diluyente. Se agita magnéticamente 15 minutos y se filtra por nailon 0,45 µm. 30
* Diluyente: Borato de Sodio 0,01 M – Acetonitrilo (3:1).
− El contenido de omeprazol se determinó según condiciones indicadas anteriormente.
− Los resultados fueron:
- Muestra
- Área media Peso % omep.
- M1
- 4.786,85 4,9886 99,1
- M2
- 4.793,07 4,9442 100,1
- M3
- 4.846,00 5,0436 99,2
- M4
- 4.970,81 5,1499 99,7
- M5
- 4.700,41 4,8969 99,5
- M6
- 4.686,01 4,8263 100,2
- M7
- 4.736,74 5,0025 97,8
- M8
- 4.588,87 5,2330 90,5
- M9
- 4.627,41 4,8709 98,1
- M10
- 4.700,63 4,9078 98,9
PROMEDIO: 98,34 %
Coeficiente de variación : 2,89
M1 a M10: Corresponden a sobres con granulado monodosis que contienen esencias en polvo no recubiertas. 45
- -
- Se observó que la composición farmacéutica obtenida por el procedimiento de elaboración descrito presenta muy buena uniformidad de contenido de omeprazol.
B 3: COMPORTAMIENTO DEL GRANULADO MONODOSIS EN SOBRE PARA SUSPENSIÓN ORAL
CONTENIENDO 20 mg DE OMEPRAZOL EN MEDIO GÁSTRICO SIMULADO
a) El contenido total de un sobre (5 g) disperso en agua se incorporó a 250 ml de ClH 0,01 N. Cada 2 minutos 5 (durante un total de 30 minutos) se continuó incorporando ácido clorhídrico 0,1 N hasta completar el equivalente a 20 mEq de ClH midiendo el pH de manera continua.
- -
- Se observó que a los 30 minutos el pH es de aproximadamente 6 y permite mantener la estabilidad del inhibidor de
la bomba protónica (omeprazol). 10
- -
- En la Figura 3: Se observa el cambio de pH del medio gástrico simulado tras la incorporación de la composición y durante los 30 minutos de incorporación de ácido clorhídrico 0,1 N.
b) A los 30 minutos se extrajeron muestras de la solución ensayada y se determinó el contenido de omeprazol 15 (Método: HPLC según el ejemplo II-C). El contenido permaneció estable (99% de la cantidad inicial de omeprazol presente en el sobre).
Ejemplo 3:
20 GRANULADO MONODOSIS EN SOBRE PARA SUSPENSIÓN ORAL QUE CONTIENEN RESPECTIVAMENTE 30 Y 40 mg DE OMEPRAZOL
- (A)
- (B)
- OMEPRAZOL
- 30 mg 40 mg
- BICARBONATO DE SODIO
- 1.680 mg 1.680 mg
- ALGINATO DE SODIO
- 50 mg 50 mg
- ALGINATO DE SODIO DESECADO
- 200 mg 200 mg
- ALMIDÓN MAÍZ SECO
- 160 mg 160 mg
- MANITOL
- 50 mg 50 mg
- SUCRALOSA
- 40 mg 40 mg
- CORRECTOR DE AMARGOR
- 4 mg 4 mg
- AZÚCAR csp
- 5.000 mg 5.000 mg
- ESENCIA LIMA LIMÓN
- 150 mg 150 mg
- ESENCIA NARANJA-LIMÓN
- **** 150 mg
− Fueron preparados 600 sobres de cada contenido (30 y 40 mg de omeprazol) y controlados según los ejemplos 1 25 y 2 (etapas I, II y III).
Ejemplo 4:
Se prepararon granulados en sobres monodosis para suspensión oral según el producto indicado en los ejemplos I 30 y II, conteniendo los siguientes inhibidores de la bomba protónica: lansoprazol, esomeprazol y pantoprazol.
Las composiciones en sobres monodosis para cada inhibidor de la bomba protónica se resumen en el cuadro siguiente:
- COMPOSICIÓN:
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9
- PANTOPRAZOL
- 20 **** **** 20 **** **** 40 **** ****
- LANSOPRAZOL
- **** 20 **** **** 30 **** **** 15 ****
- ESOMEPRAZOL
- **** **** 20 **** **** 20 **** **** 40
- BICARBONATO DE SODIO
- 1.680 1.680 1.680 1.680 1.680 1.680 1.680 1.680 1.680
- ALGINATO DE SODIO
- 50 50 50 50 50 50 50 50 50
- ALGINATO DE SODIO DESECADO
- 200 200 200 200 200 200 200 200 200
- ALMIDÓN MAÍZ SECO
- 160 160 160 160 160 160 160 160 160
- MANITOL
- 50 50 50 50 50 50 50 50 50
- SUCRALOSA
- 40 40 40 40 40 40 40 40 40
- AZÚCAR csp.
- 5.000 5.000 5.000 5.000 5.000 5.000 5.000 5.000 5.000
- LIMA LIMÓN
- 150 150 150 **** **** **** **** **** ****
- NARANJA-LIMÓN
- **** **** **** 75+75 75+75 75+75 **** **** ****
- BANANA-FRESA
- **** **** **** **** **** **** 75+75 75+75 75+75
La suspensión en agua en todos los casos presentó un sabor agradable y fresco.
Ejemplo 5:
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DEL TIPO GRANULADOS MULTIDOSIS PARA SUSPENSIÓN ORAL CUYO PRINCIPIO ACTIVO ES INDISTINTAMENTE: OMEPRAZ0L, ESOMEPRAZOL, LANSOPRAZOL O PANTOPRAZOL 5
- -
- Fueron preparadas unas composiciones multidosis de acuerdo con los procedimientos indicados en los ejemplos I, II y IV.
- -
- Dichas composiciones o granulados elaborados según lo indicado fueron envasadas en unidades (de vidrio, 10 polietileno alta densidad) de cierre hermético. Preferentemente con cierre de rosca.
- -
- En todos los casos se incorporó:
a) Un sobre con material desecante (Silicagel) para preservar el contenido de la humedad incorporada durante 15 el envasado.
b) Una unidad de medida de polvos que permite al paciente dosificar según indicación médica el granulado para suspensión oral según la posología indicada en cada caso (2,5 ó 5,0 gramos).
20 -Los granulados multidosis demostraron un adecuado sabor al ser reconstituidos en agua y estabilidad en el tiempo.
Ejemplo 6:
25 Se utilizó el procedimiento indicado en ejemplo 1, reemplazando el bicarbonato de sodio (1.680 mg) de la composición por una mezcla uniforme constituida por bicarbonato de sodio (800 mg), bicarbonato de potasio (700 mg) y carbonato de sodio anhidro (150 mg).
Se prepararon 600 unidades de granulado para uso oral envasados en sobres monodosis. 30
Claims (20)
- REIVINDICACIONES1. Composición farmacéutica antiácida en forma de polvo para la neutralización rápida y prolongada de la acidez gástrica con actividad protectora de las mucosas, destinada a preparar por dispersión en agua una solución o suspensión farmacéutica de uso oral, caracterizada porque comprende una mezcla en polvo de dos fases, en la que la primera fase es un granulado que comprende:
- -
- alginato de sodio,
- -
- un agente antiácido soluble o una combinación de antiácidos,
- -
- un inhibidor de la bomba protónica, y
en la que hasta un 30 % del alginato de sodio presente en la formulación junto con el total del inhibidor de la bomba protónica se encuentran distribuidos homogéneamente sobre la superficie del total del agente antiácido soluble o de la combinación de antiácidos de la composición formando dicho granulado;y en la que la segunda fase comprende el resto del alginato de sodio presente en la formulación, que contiene un porcentaje de humedad inferior al 2%, y agentes diluyentes y edulcorantes. -
- 2.
- Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque presenta un tiempo de dispersión en agua preferentemente inferior a 2 minutos.
-
- 3.
- Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la humedad residual de la composición farmacéutica es inferior al 2 % y preferentemente inferior al 0,7 %.
-
- 4.
- Composición según las reivindicaciones 1 y 3, caracterizada porque el alginato de sodio de elección para la composición tiene un contenido de humedad inferior al 2%, tras el secado.
-
- 5.
- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el inhibidor de la bomba protónica que se encuentra distribuido homogéneamente con parte del alginato de sodio sobre la superficie del agente antiácido soluble o una combinación de antiácidos permanece estable al pH gástrico durante por lo menos 30 minutos.
-
- 6.
- Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un contenido de alginato de sodio comprendido entre 100 y 500 mg, preferentemente 250 mg por unidad posológica.
-
- 7.
- Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque los antiácidos solubles o la combinación de antiácidos están presentes entre 100 y 2.000 mg por unidad posológica.
-
- 8.
- Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque cada unidad posológica contiene de 10 a 80 mg de inhibidor de la bomba protónica.
-
- 9.
- Composición según las reivindicaciones 5 y 8, caracterizada porque el inhibidor de la bomba protónica es omeprazol, esomeprazol, pantoprazol o lanzoprazol o sus sales correspondientes.
-
- 10.
- Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente antiácido es seleccionado de entre el grupo constituido por bicarbonato de sodio o potasio, y mezclas de los mismos, asociaciones de bicarbonato y carbonato de sodio, bicarbonato de sodio asociado a carbonato de calcio y magnesio, bicarbonato de sodio e hidróxido de calcio o aluminio.
-
- 11.
- Composición según las reivindicaciones 6 a 10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 20 mg de omeprazol.
-
- 12.
- Composición según las reivindicaciones 6 a 10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 30 mg de omeprazol.
-
- 13.
- Composición según las reivindicaciones 6 a 10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 40 mg de omeprazol.
-
- 14.
- Composición según las reivindicaciones 6 a 10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 15 mg de lansoprazol.
-
- 15.
- Composición según las reivindicaciones 6 a 10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 30 mg de lansoprazol.
-
- 16.
- Composición según las reivindicaciones 6 a 10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 20 mg de esomeprazol.
-
- 17.
- Composición según las reivindicaciones 6 a 10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 40 mg de esomeprazol.
5 18. Composición según las reivindicaciones 6 a 10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 20 mg de pantoprazol. - 19. Composición según las reivindicaciones 6 a 10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mgde alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 40 mg de pantoprazol. 10
- 20. Preparación farmacéutica en forma de polvo, monodosis o multidosis según las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque cada unidad posológica que debe ser administrada está constituida por de 3 a 10 gramos de la composición, preferentemente 5 gramos.15 21. Preparación farmacéutica según la reivindicación 20, caracterizada porque cada unidad posológica de 5 g de granulado monodosis para suspensión oral contiene de 5 a 10 % de alginato de sodio, 33,6 % de bicarbonato de sodio y 0,4 a 0,8 % de inhibidor de la bomba protónica.
- 22. Procedimiento para preparar una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado 20 porque comprende:a) mezclar la totalidad del agente antiácido soluble o de la combinación de antiácidos de la composición, el total del inhibidor de la bomba protónica y hasta el 30 % del alginato de sodio de la composición son mezclados hasta que la mezcla resulte homogénea a temperatura ambiente en una granuladora conveniente;25 b) impregnar la mezcla de dichos ingredientes con agua en la misma granuladora, añadiendo a continuación un peso total de agua inferior al 10% del peso total de la composición farmacéutica total;c) secar la mezcla obtenida de este modo a presión normal, bajo vacío o lecho fluido a una temperatura inferior 30 a 50°C hasta alcanzar una humedad residual inferior al 2%;d) incorporar al granulado obtenido en la etapa (c) anterior, el resto del alginato de sodio de la composición e ingredientes de la fórmula, también tamizados, y con una humedad inferior al 2% y mezclar durante 30 minutos;35 e) controlar que la humedad residual de la composición sea inferior al 2%, preferentemente inferior al 0,7%, y finalmentef) dosificar y envasar.
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