ES2615742T3 - Benzamidas sustituidas con actividad hacia receptores EP4 - Google Patents

Benzamidas sustituidas con actividad hacia receptores EP4 Download PDF

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ES2615742T3 ES14706498.4T ES14706498T ES2615742T3 ES 2615742 T3 ES2615742 T3 ES 2615742T3 ES 14706498 T ES14706498 T ES 14706498T ES 2615742 T3 ES2615742 T3 ES 2615742T3
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Marina VIRGILI BERNADÓ
Elena Carceller Gonzalez
Jordi SALAS SOLANA
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Draconis Pharma SL
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Abstract

Compuesto de fórmula general (I): **Fórmula** en la que: cada R1 puede ser un -COOH; un H; un halógeno; un tetrazol; un -SO2-NH-C(>=O)-R'; un -C(>=O)NH-SO2-R'; o un -SO2-OH con la condición de que solo uno de ellos debe representar siempre un -COOH; o tetrazol o -SO2-NH-C(>=O)-R' o -C(>=O)NH-SO2-R' o -SO2-OH, cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H; un halógeno; alquilo C1-6; u -O-alquilo C1-6, con la condición de que al menos un R2 debe ser diferente de H R3 se selecciona de H; o un alquilo C1-6; R4 es un halógeno o un alquilo C1-6; A, B y C representan independientemente un CRa o un N; Y es un -NR5R6; un -OR7; un fenilo, sustituido opcionalmente con al menos un Rb; un bencilo sustituido opcionalmente con al menos un Rb; un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con al menos un Rb, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; un alquilen C1-4-cicloalquilo C3-6; o un alquilo C1-6; R5 y R6 se seleccionan independientemente de H; un alquilo C1-6; un bencilo; un cicloalquilo C3-6; -alquilen C1-4-cicloalquilo C3-6; o -alquilen C1-4-alquiloxilo C1-6; R7 es un H, un alquilo C1-6, un bencilo sustituido opcionalmente con al menos un Rc; o un -alquilen C1-4-cicloalquilo 20 C3-6; R' se selecciona independientemente de un hidrógeno; alquilo C1-6; un fenilo sustituido opcionalmente; o -N(CH3)2; Ra es un H o un alquilo C1-6; cada Rb es independientemente un H; un alquilo C1-6; un halógeno; un -CN; un trihalo-alquilo C1-6; un -CONR8R9; un -OR10 o -alquilen C1-4-OR11; cada Rc es independientemente un H; un alquilo C1-6; o un halógeno; R8 y R9 se seleccionan independientemente de H; o un alquilo C1-6; R10 y R11 se seleccionan independientemente de H; o un alquilo C1-6; con la condición de que cuando R1 es COOH en posición meta y R2 es bien metilo o bien Cl o cuando R1 es COOH en posición para y R2 es metilo, R7 no es metilo y R4 no es Br y con la condición de que cuando R1 es un tetrazol las circunstancias en las que Y es metoxi o pirrolinilo y R4 es Br o Cl no son posibles, y las sales y solvatos del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Benzamidas sustituidas con actividad hacia receptores EP4 Campo de la invencion
La presente invencion pertenece al campo de los ligandos del receptor EP4. Mas espedficamente, se refiere a compuestos de formula general (I) que tienen gran afinidad y selectividad por el receptor EP4. La invencion tambien se refiere al procedimiento para su preparacion, a su uso como medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o trastornos mediados por el receptor EP4 asf como a composiciones farmaceuticas que los comprenden.
Antecedentes de la invencion
Los prostanoides son una familia de eicosanoides que comprenden las prostaglandinas (PG), las prostaciclinas (PGI) y los tromboxanos (Tx). Sus receptores pertenecen a la superfamilia de receptores de los receptores acoplados a protemas G (GPCR) y pueden agruparse en cinco clases, concretamente, prostaglandina D (DP), prostaglandina E (EP), prostaglandina F (FP), prostaglandina I (IP) y tromboxano A (TP) basandose en su sensibilidad a cinco prostanoides que se producen de manera natural, PGD2, PGE2, PGF2[alfa], PGI2 y TxA2, respectivamente (Coleman, R. A., 2000).
Las prostaglandinas son pequenos mediadores inflamatorios potentes que se generan mediante la liberacion de acido araquidonico (AA) de los fosfolfpidos de membrana. Posteriormente, las enzimas ciclooxigenasa y prostaglandina sintasa metabolizan el AA para dar prostaglandinas que desempenan papeles fundamentales en la modulacion de sistemas fisiologicos, tales como el SNC y las respuestas inflamatorias e inmunitarias.
Las prostaglandinas contribuyen a la sensibilizacion de neuronas nociceptivas perifericas y centrales durante la inflamacion periferica (Dirig y Yaksh, 1999) y desempenan un papel importante en la patogenesis de dolor neuropatico tras lesion nerviosa (Syriatowicz et al. 1999; Samad et al., 2002; Ma y Eisenach, 2003).
Se considera que la prostaglandina E2 (PGE2) es el prostanoide pronociceptivo predominante. Guay y colaboradores, analizando las concentraciones de diferentes prostaglandinas en el lfquido cefalorraqrndeo, encontraron que PGE2 era el prostanoide mas prevalente y mostraba el mayor aumento tras inflamacion periferica inducida por carragenanos (Guay et al., 2004). PGE2 se genera en la mayona de celulas en respuesta a lesion mecanica, termica o qmmica y ataque inflamatorio, dando como resultado sensibilizacion o activacion directa de terminaciones nerviosas sensitivas cercanas. Su produccion requiere la actividad de al menos una de las dos isoformas de ciclooxigenasa, COX-1 expresada de manera constitutiva o COX-2 que es inducible y particularmente relevante para la formacion de PGE2 inducida por inflamacion. Por tanto, los inhibidores no selectivos de COX-1 y COX-2 e inhibidores selectivos de COX-2 proporcionan un buen alivio del dolor. Sin embargo, el uso a largo plazo esta asociado con efectos secundarios gastrointestinales o cardiovasculares, respectivamente.
Los componentes posteriores de la cascada inflamatoria podnan ser un enfoque alternativo para el tratamiento del dolor asociado con PGE2. PGE2 se une a cuatro receptores acoplados a protema G diferentes denominados EP1, EP2, EP3 y EP4 (Narumiya et al., 1999).
Estudios que emplean antagonistas sugieren que el bloqueo de los receptores EP1, EP2, EP3 o EP4 puede reducir determinados tipos de dolor (Oka et al. 1997; Lin et al., 2006). Entre estos receptores de PGE2, la mayona de los estudios de descubrimiento de farmacos se han centrado en la modulacion del receptor EP4. Se ha asociado el receptor EP4 en diversos modelos de respuesta inmunitaria, inflamacion, hipoxia, dano de organos, autoinmunidad, catabolismo oseo y trasplante (M. Zimecki, 2012), revelando la utilidad terapeutica de la aplicacion de bien agonista o bien antagonista del receptor EP4.
El receptor EP4 se acopla principalmente a Gs y media el aumento transitorio en la concentracion de AMPc intracelular. A su vez, AMPc activa la protema cinasa A (PKA), que fosforila despues protemas efectoras posteriores, en particular la protema de union al elemento de respuesta a AMPc (CREB). Ademas, se ha descrito una protema asociada al receptor EP4 (EPRAP) que se une al dominio citoplasmatico carboxilo-terminal largo y unico del receptor EP4 para participar en la senalizacion antiinflamatoria (Takayama, K. et al. 2006). Ademas, los receptores de EP4 activan la via de senalizacion para la activacion de la fosfoinositol-3-quinasa (PI3K) (Fujino H., 2003). La artritis reumatoide (AR) es un trastorno inflamatorio cronico que conduce a la destruccion de hueso y cartflago. Un conjunto sustancial de pruebas sugiere que la prostaglandina E2 (PGE2) contribuye a la patogenesis de AR y continuan usandose farmacos antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la smtesis de PGE2 y otros prostanoides, en el tratamiento de esta enfermedad.
McCoy y colaboradores examinaron ratones que caredan de cada uno de los cuatro receptores de PGE2 (EP) conocidos tras la generacion de artritis inducida por anticuerpos contra colageno, un modelo animal de AR. La delecion homocigota de los receptores EP1, EP2 o EP3 no afecto al desarrollo de artritis, mientras que los ratones deficientes en el receptor EP4 mostraron una disminucion de la incidencia y la gravedad de la enfermedad. Estos animales tambien mostraron una inflamacion reducida tal como se evaluo mediante los niveles de IL-6 y amiloide A
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serico circulantes. La histopatologfa articular de animales EP4-/- revelo una destruccion osea, perdida de proteoglicanos y descomposicion del colageno tipo II en cartflago reducidas en comparacion con ratones EP4+/+. Ademas, tugado y macrofagos aislados de animales EP4-/- produjeron significativamente menos IL-ip e IL-6 que las muestras control. Por tanto, PGE2 contribuye a la progresion de la enfermedad al menos en parte uniendose al receptor EP4. Los antagonistas de este receptor podnan proporcionar, por tanto, agentes novedosos para el tratamiento de AR. (McCoy et al. 2002).
Estudios recientes que implican administracion parenteral de varios antagonistas de EP4 (AH-23848, CJ-023423, CJ-042794, MF-498, ONO-AE3-208) han demostrado claramente una implicacion principal de los receptores EP4 en modelos de inflamacion en animales pequenos. Se suprimieron notablemente el dolor articular, la hiperalgesia mecanica y termica y el edema, a menudo de manera equivalente a la eficacia de inhibidores selectivos de COX-2 tales como rofecoxib (Jones et al., 2009). Estas son otras pruebas de que los antagonistas de EP4 podnan proporcionar agentes novedosos para el tratamiento de artritis reumatoide y osteoartritis.
Dos subconjuntos distintos de celulas T cooperadoras (TH), TH1 y TH17, median el dano tisular y la inflamacion en modelos en animales de diversas enfermedades inmunitarias tales como esclerosis multiple, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino, psoriasis y otros trastornos alergicos de la piel. Estos hallazgos experimentales y la implicacion de estos subconjuntos de TH en enfermedades humanas, sugieren la necesidad de medidas farmacologicas para manipular estos subconjuntos de TH. Yao C. y colaboradores mostraron que la prostaglandina E2 (PGE2) que actua sobre su receptor EP4 en celulas T y celulas dendnticas no solo facilita la diferenciacion celular de TH1 sino que tambien amplifica la expansion celular de TH17 mediada por interleucina 23 in vitro. La administracion de un antagonista selectivo de EP4 in vivo disminuye la acumulacion tanto de celulas TH1 como TH17 en ganglios linfaticos regionales y suprime la progresion de diferentes enfermedades en ratones sometidos a encefalomielitis autoinmunitaria experimental, hipersensibilidad de contacto o modelo de colitis (Yao C., 2009 y 2013) y diferentes modelos de artritis reumatoide (Chen Q., 2010). Por tanto, la senalizacion de PGE2-EP4 promueve la inflamacion inmunitaria a traves de la diferenciacion de TH1 y la expansion de TH17 y el antagonismo de EP4 ha sido propuesto como una diana farmacologica muy prometedora para inmunomodulacion y puede ser terapeuticamente util para diversas enfermedades inmunitarias (Yao C. et al 2009).
Puede tener lugar comunicacion cruzada entre las vfas de senalizacion canonicas descritas anteriormente y varias vfas adicionales se pueden activar en algunas celulas. Una de las mas importantes de estas es la reciente demostracion de que los receptores de EP1, EP2 y EP4 pueden transactivar el receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR) que esta implicado en proliferacion, invasion, resistencia a la apoptosis, angiogenesis y metastasis, todos ellos estan asociados con el desarrollo de tumores (Wu, W. et al. 2010). La angiogenesis esta estrechamente relacionada con manifestaciones clmicas de enfermedades no neoplasicas tales como algunas enfermedades autoinmunes (psoriasis, artritis rematoide, ...), degeneracion macular relacionada con la edad y aterosclerosis (Folkman J., 2007, Heidenreich R., 2009).
La evidencia acumulada indican que niveles elevados de prostaglandina E2 (PGE2) pueden aumentar la proliferacion de celulas epiteliales intestinales y por tanto desempenan un papel en la tumorigenesis colorrectal. PGE2 ejerce su efecto a traves de cuatro subtipos de receptores de PGE acoplados a protemas G (EP), denominados EP1, EP2, EP3 y EP4. Se requiere una fosforilacion de cinasas reguladas extracelulares (ERK1/2) aumentada para que PGE2 estimule la proliferacion celular de celulas de cancer de colon humano. Cherukuri y colaboradores proporcionan pruebas de que L-161,982, un antagonista selectivo del receptor EP4, bloquea completamente la fosforilacion de ERK inducida por PGE2 y la proliferacion celular de celulas HCA-7. Concluyeron que egr-1 es un gen diana de PGE2 en celulas HCA-7 y esta regulado mediante la ruta de EP4/ERK/CREB recien identificada (Cherukuri et al., 2007). Estos resultados respaldan la nocion de que antagonizar los receptores EP4 puede proporcionar un enfoque terapeutico novedoso para el tratamiento de cancer de colon.
Los antagonistas del receptor EP4 pueden tener utilidad terapeutica en el tratamiento de migrana puesto que se ha observado que los antagonistas de EP4 bloquean la relajacion inducida por PGE2 de la arteria cerebral media aislada de ser humano (Davis et al., 2004; Maubach et al., 2009) y se ha ampliado la imagen para incluir la interaccion de PGE2 endogena con liberacion de peptido relacionado con el gen de la calcitonina de nervios trigeminos (Maubach et al., 2009).
Chuang y colaboradores hallaron que MF191, un antagonista selectivo del receptor EP4, puede tener efectos sobre el urotelio de la vejiga y celulas inflamatorias y suprime la hiperactividad de la vejiga inducida por CYP o PGE 2 (Chuang et al., 2012). Los antagonistas del receptor EP4 pueden ser utiles para el tratamiento de vejiga hiperactiva.
Aplicaciones terapeuticas adicionales para antagonistas de EP4 son la modulacion del reflejo tusfgeno (Maher et al. 2010), el tratamiento para endometriosis en mujeres (Lee et al. 2010) y la enfermedad de Alzheimer (Wei et al., 2010).
Basandose en los resultados mencionados anteriormente que provienen de estudios con animales y seres humanos, se ha identificado el receptor EP4 como una diana selectiva para el desarrollo de nuevas terapias potenciales para el tratamiento de aquellos trastornos en los que esta implicada la accion de PGE2. En vista de las aplicaciones terapeuticas potenciales de agonistas y antagonistas del receptor EP4, se esta dirigiendo un gran esfuerzo a hallar
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ligandos selectivos. A pesar de intensos esfuerzos de investigacion en esta area, se han notificado muy pocos compuestos con actividad de EP4 selectiva.
Ejemplos de compuestos con actividad hacia receptores EP4 se divulgan en los documentos EP2172447, WO2011102149 o WO2008071736.
Existe por tanto todavfa la necesidad de hallar compuestos que tengan actividad farmacologica hacia el receptor EP4, que sean tanto eficaces como selectivos, que tengan buenas propiedades de “capacidad farmacologica”, es decir buenas propiedades farmaceuticas relacionadas con la administracion, la distribucion, el metabolismo y la excrecion y que muestren un buen perfil toxicologico.
La presente invencion proporciona mediante la presente memoria algunos compuestos novedosos que se ajustan con las propiedades mencionadas anteriormente.
Objeto de la invencion
La presente invencion divulga compuestos novedosos con gran afinidad por los receptores EP4 que podnan usarse para el tratamiento de trastornos o enfermedades relacionados con EP4.
Espedficamente, es un objeto de la invencion un compuesto de formula general (I):
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en la que:
cada R1 puede ser un -COOH; un H; un halogeno; un tetrazol; un -SO2-NH-C(=O)-R'; un -C(=O)NH-SO2-R'; o un - SO2-OH con la condicion de que solo uno de ellos debe representar siempre un -COOH; o tetrazol o -SO2-NH- C(=O)-R' o -C(=O)NH-SO2-R' o -SO2-OH,
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H; un halogeno; alquilo Ci-a; u -O-alquilo C1-6, con la condicion de que al menos un R2 debe ser diferente de H
R3 se selecciona de H; o un alquilo Ci-a;
R4 es un halogeno o un alquilo C1-6;
A, B y C representan independientemente un CRa o un N;
Y es un -NR5R6; un -OR7; un fenilo, sustituido opcionalmente con al menos un Rb; un bencilo sustituido opcionalmente con al menos un Rb; un anillo heterodclico de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con al menos un Rb, que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S; un alquilen Ci-4-cicloalquilo C3-6; o un alquilo C2-6;
R5 y R6 se seleccionan independientemente de H; un alquilo C1-6; un bencilo; un cicloalquilo C3-6; -alquilen C1-4- cicloalquilo C3-6; o -alquilen Ci-4-alquiloxilo C1-6;
R7 es un H, un alquilo C1-6, un bencilo sustituido opcionalmente con al menos un Rc; o un -alquilen C1-4-cicloalquilo
C3-6;
R' se selecciona independientemente de un hidrogeno; alquilo C1-6; un fenilo sustituido opcionalmente; o -N(CH3)2;
Ra es un H o un alquilo C1-6;
cada Rb es independientemente un H; un alquilo C1-6; un halogeno; un -CN; un trihalo-alquilo C1.6; un -CONR8R9; un -OR10 o -alquilen C1.4-OR11;
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cada Rc es independientemente un H; un alquilo C1-6; o un halogeno;
R8 y R9 se seleccionan independientemente de H; o un alquilo C1-6;
R10 y R11 se seleccionan independientemente de H; o un alquilo C1-6;
con la condicion de que cuando R1 es COOH en posicion meta y R2 es bien metilo o bien Cl o cuando R1 es COOH
en posicion para y R2 es metilo, R7 no es metilo y R4 no es Br
y con la condicion de que cuando R1 es un tetrazol la circunstancia donde Y es metoxi o pirrolidinilo y R4 es Br o Cl no es posible y las sales y solvatos del mismo.
Tambien es un objeto de la invencion el procedimiento para la preparacion de compuestos de formula general (I).
En otro aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de formula general (I) para su uso como medicamento.
Aun otro objeto de la invencion es un compuesto de formula general (I) para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o trastornos mediados por el receptor EP4. Esto incluye pero no se limita a enfermedades tales como dolor relacionado con inflamacion incluyendo lumbalgia y dolor de cuello, dolor esqueletico, dolor posparto, dolor de muelas, esguinces y distensiones musculares, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo lesiones debidas a radiacion y productos qmmicos corrosivos y quemaduras solares; dolor posoperatorio; dolor neuropatico; dolor visceral; cefalea tensional; cefaleas en racimos; migrana; trastornos
relacionados con la motilidad incluyendo trastornos gastrointestinales, incontinencia urinaria y otras enfermedades
de las vfas urinarias; dismenorrea; parto prematuro; retinopatfa diabetica; angiogenesis tumoral; cancer; crecimiento de tumores metastasicos; enfermedades neurodegenerativas incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o esclerosis lateral amiotrofica; neuroproteccion/accidente cerebrovascular; glaucoma; osteoporosis; fracturas oseas; enfermedad de Paget; hipertermia incluyendo diferentes tipos de fiebre como fiebre reumatica; smtomas asociados con gripe u otras infecciones virales; trastornos gastrointestinales relacionados con quimioterapia o smdrome del intestino irritable; hemorragia gastrointestinal; trastornos de la coagulacion incluyendo anemia, hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de hemorragia; enfermedades renales incluyendo nefritis, particularmente glomerulonefritis proliferativa mesangial y smdrome nefntico; trombosis y enfermedades vasculares oclusivas; enfermedades inflamatorias incluyendo el tratamiento de afecciones de la piel tales como, quemaduras, eccema, dermatitis, psoriasis; enfermedades oftalmicas incluyendo glaucoma, retinitis, retinopatfas, uveitis y de lesion aguda del tejido ocular tales como conjuntivitis; trastornos pulmonares incluyendo asma, bronquitis, enfisema, rinitis alergica, smdrome de dificultad respiratoria alveolitis alergica de los avicultores, neumopatfa de los granjeros, EPOC; trastornos del tracto gastrointestinal incluyendo ulcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atopica, gastritis varioliforme, colitis ulcerosa, celiaqrna, ileitis regional, smdrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad por reflujo gastrointestinal; trasplante de organos; otras afecciones con un componente inflamatorio tales como enfermedad vascular, migrana, periarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplasica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, miastenia grave, esclerosis multiple, sarcoidosis, smdrome nefrotico, smdrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, isquemia miocardica, pirexia, lupus eritematoso sistemico, polimiositis, tendinitis, bursitis y smdrome de Sjogren; enfermedades oseas caracterizadas por metabolismo oseo o resorcion osea anomalos tales como osteoporosis, especialmente osteoporosis postmenopausica, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedades oseas de Paget, osteolisis, hipercalcemia asociada a cancer con o sin metastasis oseas, artritis reumatoide, periodontitis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia cancerosa, calculosis, litiasis, especialmente urolitiasis, carcinoma solido, gota y espondilitis anquilosante, tendinitis y bursitis; enfermedades inmunitarias tales como esclerosis multiple, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino y trastornos alergicos de la piel; hipersensibilidad de contacto, tos y endometriosis.
Es otro objeto de la invencion una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de formula general (I) y al menos un portador, aditivo, adyuvante o vehmulo farmaceuticamente aceptable.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
En un primer aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula general (I):
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en la que:
cada R1 puede ser un -COOH; un H; un halogeno; un tetrazol; un -SO2-NH-C(=O)-R'; un -C(=O)NH-SO2-R'; o un - SO2-OH con la condicion de que solo uno de ellos debe representar siempre un -COOH; o tetrazol o -SO2-NH- C(=O)-R' o -C(=O)NH-SO2-R' o -SO2-OH,
cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H; un halogeno; alquilo Ci-a; u -O-alquilo C1-6, con la condicion de que al menos un R2 debe ser diferente de H R3 se selecciona de H; o un alquilo Ci-a;
R4 es un halogeno o un alquilo C1-6;
A, B y C representan independientemente un CRa o un N;
Y es un -NR5R6; un -OR7; un fenilo, sustituido opcionalmente con al menos un Rb; un bencilo sustituido opcionalmente con al menos un Rb; un anillo heterodclico de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con al menos un Rb, que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S; un alquilen Ci-4-cicloalquilo C3-6; o un alquilo C2-6;
R5 y R6 se seleccionan independientemente de H; un alquilo C1-6; un bencilo; un cicloalquilo C3-6; -alquilen C1-4- cicloalquilo C3-6; o -alquilen Ci-4-alquiloxilo C1-6;
R7 es un H, un alquilo C1.6, un bencilo sustituido opcionalmente con al menos un Rc; o un -alquilen C1-4-cicloalquilo
C3-6;
R' se selecciona independientemente de un hidrogeno; alquilo C1.6; un fenilo sustituido opcionalmente; o -N(CH3)2;
Ra es un H o un alquilo C1-6;
cada Rb es independientemente un H; un alquilo C1-6; un halogeno; un -CN; un trihalo-alquilo C1.6; un -CONR8R9; un -OR10 o -alquilen C1.4-OR11;
cada Rc es independientemente un H; un alquilo C1-6; o un halogeno;
R8 y R9 se seleccionan independientemente de H; o un alquilo C1-6;
R10 y R11 se seleccionan independientemente de H; o un alquilo C1-6;
con la condicion de que cuando R1 es COOH en posicion meta y R2 es bien metilo o bien Cl o cuando R1 es COOH en posicion para y R2 es metilo, R7 no es metilo y R4 no es Br
y con la condicion de que cuando R1 es un tetrazol la circunstancia en la que Y es metoxi o pirrolidinilo y R4 es Br o Cl no es posible y las sales y solvatos de los mismos.
En una realizacion particular de la invencion en los compuestos de formula (I) cuando R1 es COOH ambos R2 son metilos, R4 es metilo e Y es una piperidina sustituida por un Rb, luego Rb no representa un OR10 siendo R10 un hidrogeno.
Otra realizacion particular de la invencion viene representada por compuestos de formula (I) en la que Y es un anillo heterodclico de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con al menos un Rb En esta realizacion, el anillo heterodclico de 5 o 6 miembros no es una piperidina o una pirrolidina.
Tambien estan incluidos dentro del alcance de la invencion los isomeros, polimorfos, isotopos, sales, solvatos y profarmacos de los compuestos de formula (I). Cualquier referencia a un compuesto de formula (I) en la totalidad de la presente memoria descriptiva incluye una referencia a cualquier isomero, polimorfo, isotopo, sal, solvato o profarmaco de tal compuesto de formula (I).
Los compuestos de formula (I) pueden existir en diferentes formas ffsicas, es decir formas amorfas y cristalinas. Ademas, los compuestos de la invencion pueden tener la capacidad de cristalizar en mas de una forma, una caracteffstica que se conoce como polimorfismo. Los polimorfos pueden distinguirse mediante diversas propiedades ffsicas bien conocidas en la tecnica tales como patron de difraccion de rayos X, punto de fusion o solubilidad. Todas las formas ffsicas de los compuestos de formula (I), incluyendo todas las formas polimorficas (“polimorfos”) de los mismos, estan incluidas dentro del alcance de la invencion.
Algunos de los compuestos de la presente invencion pueden existir como varios isomeros opticos y/o varios diastereoisomeros. Los diastereoisomeros pueden separarse mediante tecnicas convencionales tales como cromatograffa o cristalizacion fraccionada. Los isomeros opticos pueden resolverse mediante tecnicas convencionales de resolucion optica para dar isomeros opticamente puros. Esta resolucion puede llevarse a cabo con cualquier producto intermedio sintetico quiral o con los productos de formula I. Los isomeros opticamente puros
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tambien pueden obtenerse individualmente usando smtesis enantioespedfica. La presente invencion cubre todos los isomeros individuales as^ como mezclas de los mismos (por ejemplo, mezclas racemicas o mezclas de diastereomeros), ya se obtengan mediante smtesis o mezclandolos ffsicamente.
Ademas, cualquier formula dada en la presente memoria pretende representar formas no marcadas asf como formas marcadas isotopicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotopicamente tienen estructuras representadas mediante las formulas dadas en la presente memoria excepto que uno o mas atomos se reemplazan por un atomo que tiene una masa atomica o numero de masa seleccionado. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse a compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, fluor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 36S, 18F, 36CI y 125l, respectivamente. Tales compuestos marcados isotopicamente son utiles en estudios metabolicos (preferiblemente con 14C), estudios de cinetica de reaccion (con, por ejemplo 2H o 3H), tecnicas de deteccion u obtencion de imagenes [tales como tomograffa por emision de positrones (PET) o tomograffa computerizada con emision de fotones individuales (SPECT)] incluyendo ensayos de distribucion tisular de farmacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F o 11C puede preferirse particularmente para estudios de PET o SPECT. Ademas, la sustitucion por isotopos mas pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede producir determinadas ventajas terapeuticas que resultan de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificacion reducidos. Ademas de la forma no marcada, todas las formas marcadas isotopicamente de los compuestos de formula I estan incluidas dentro del alcance de la invencion.
“Halogeno” o “halo” tal como se hace referencia en la presente invencion representan fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino “alquil(o)”, solo o en combinacion, significa un radical adclico, lineal o ramificado, que contiene preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 6 atomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, heptilo, octilo y similares. Cuando no se especifica una sustitucion espedfica, los radicales alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con grupos que consisten en hidroxilo, sulfhidrilo, metoxilo, etoxilo, amino, ciano, cloro y fluoro. El contenido en atomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos esta indicado mediante el sufijo que designa un numero inferior y superior de atomos de carbono en el resto. Por tanto, por ejemplo, 'alquilo CW se refiere a alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, inclusive.
Un grupo de union de “alquileno” contiene preferiblemente 1-4 atomos de carbono y representa, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, butileno. El contenido en atomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos esta indicado mediante el sufijo que designa un numero inferior y superior de atomos de carbono en el resto. Por tanto, por ejemplo, 'alquileno CW se refiere a un alquileno de 1 a 4 atomos de carbono, inclusive.
Un grupo de union de “alquenileno” contiene preferiblemente de 2 a 4 atomos de carbono y representa, por ejemplo, etenileno, 1,3-propenileno, 1,4-but-1-enileno, 1,4-but-2-etileno. El contenido en atomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos esta indicado mediante el sufijo que designa un numero inferior y superior de atomos de carbono en el resto. Por tanto, por ejemplo, 'alquenileno C2-4' se refiere a alquenileno de 2 a 4 atomos de carbono, inclusive.
“Cicloalquilo” es preferiblemente un cicloalquilo monodclico que contiene desde tres hasta seis atomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El contenido en atomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos esta indicado mediante el sufijo que designa un numero inferior y superior de atomos de carbono en el resto. Por tanto, por ejemplo, 'cicloalquilo C3-6' se refiere a cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono, inclusive.
El termino “carbodclico”, “anillo carbodclico” y “carbociclilo” se refieren a un cicloalquilo mono o multidclico saturado, insaturado o aromatico solo formado por atomos de carbono.
Los terminos “heterociclo”, “anillo heterodclico” y “heterociclilo” se refieren a un cicloalquilo mono o multidclico saturado, insaturado o aromatico en el que uno o mas atomos de carbono se reemplaza(n) por N, S u O. Los terminos “heterociclo”, “sistema de anillos heterodclico” y “heterociclilo” incluyen estructuras de anillos completamente saturadas tales como piperazinilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, oxiranilo, aziridinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiazolidinilo y otros. Los terminos “heterociclo”, “sistema de anillos heterodclico” y “heterociclilo” tambien incluyen estructuras de anillos parcialmente insaturadas tales como dihidrofuranilo, dihidropirrolilo, pirazolinilo, imidazolinilo, pirrolinilo, cromanilo, dihidrotienilo y otros. Los terminos “heterociclo”, “sistema de anillos heterodclico” y “heterociclilo” tambien incluyen estructuras aromaticas tales como piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo, sustituidos opcionalmente.
El termino “anillo heteroaromatico” se refiere a un anillo heterodclico aromatico. Los ejemplos de “anillo heteroaromatico” incluyen piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tionilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo, sustituidos opcionalmente.
El termino “anillo” o “sistema de anillos” segun la presente invencion se refiere a sistemas de anillos que comprenden sistemas de anillos carbodclicos saturados, insaturados o aromaticos que contienen opcionalmente al
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menos un heteroatomo como miembro de anillo y que estan opcionalmente al menos monosustituidos. Dichos sistemas de anillos pueden condensarse con otros sistemas de anillos carbodclicos.
El termino “anillo monodclico” se refiere a un sistema de anillos compuesto por un unico anillo.
El termino “anillo polidclico” se refiere a un sistema de anillos compuesto por al menos dos anillos.
Debe entenderse el termino “sal” como cualquier forma de un compuesto activo usado segun esta invencion en el que el dicho compuesto esta en forma ionica o esta cargado y acoplado a un contraion (un cation o anion) o esta en solucion. Esta definicion tambien incluye sales de amonio cuaternario y complejos de la molecula activa con otras moleculas e iones, particularmente complejos formados mediante interacciones ionicas. La definicion incluye particularmente sales fisiologicamente aceptables. Debe entenderse este termino como equivalente a “sales farmaceuticamente aceptables”.
El termino “sales farmaceuticamente aceptables” en el contexto de esta invencion significa cualquier sal que se tolera fisiologicamente (lo que significa normalmente que no es toxica, particularmente como resultado del contraion) cuando se usa de manera apropiada para un tratamiento, particularmente aplicado o usado en seres humanos y/o mairnferos. Estas sales farmaceuticamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y en el contexto de esta invencion, se entiende que son sales formadas por al menos un compuesto usado segun la invencion - normalmente un acido (desprotonado)- tal como un anion y al menos un cation fisiologicamente tolerado, preferiblemente inorganico, particularmente cuando se usa en seres humanos y/o marnfferos. Se prefieren particularmente sales con metales alcalinos y alcalinoterreos, asf como las formadas con cationes amonio (NH/). Sales preferidas son las formadas con (mono) o (di)sodio, (mono) o (di)potasio, magnesio o calcio. Estas sales fisiologicamente aceptables tambien pueden formarse con aniones o acidos y en el contexto de esta invencion, se entiende que son sales formadas por al menos un compuesto usado segun la invencion -normalmente protonado, por ejemplo en el nitrogeno- tal como un cation y al menos un cation fisiologicamente tolerado, particularmente cuando se usa en seres humanos y/o mamfferos. Esta definicion incluye espedficamente en el contexto de esta invencion una sal formada por un acido fisiologicamente tolerado, es decir sales de un compuesto activo espedfico con acidos organicos o inorganicos fisiologicamente tolerados -particularmente cuando se usan en seres humanos y/o mamfferos. Ejemplos de este tipo de sales son las formadas con: acido clortudrico, acido bromlddrico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido formico, acido acetico, acido oxalico, acido sucdnico, acido malico, acido tartarico, acido mandelico, acido fumarico, acido lactico o acido dtrico.
Debe entenderse que el termino “solvato” segun esta invencion significa cualquier forma del compuesto activo segun la invencion en la que dicho compuesto esta unido mediante un enlace no covalente a otra molecula (normalmente un disolvente polar), incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato.
El termino “profarmaco” se usa en su sentido mas amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invencion. Los ejemplos de profarmacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de los compuestos de formula (I) que incluyen restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables y analogos de fosfato biohidrolizables. Preferiblemente, los profarmacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los esteres de alquilo inferior del acido carboxflico. Los esteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los restos de acido carboxflico presentes en la molecula. Los profarmacos pueden prepararse normalmente usando metodos bien conocidos, tales como los descritos por Burger “Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6a ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y “Design and Applications of Prodrugs” (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers).
Los terminos “prevencion”, “que previene”, “preventivo” “prevenir” y “profilaxis” se refieren a la capacidad de un agente terapeutico para evitar, minimizar o dificultar la aparicion o el desarrollo de una enfermedad o afeccion antes de su aparicion.
Los terminos “tratar” o “tratamiento” significan al menos una supresion o una mejora de los smtomas asociados con la afeccion que aqueja al sujeto, donde supresion y mejora se usan en un sentido amplio para referirse a al menos una reduccion en la magnitud de un parametro, por ejemplo, smtoma asociado con la afeccion que esta tratandose, tal como dolor. Como tal, el metodo de la presente invencion tambien incluye situaciones en las que la afeccion esta completamente inhibida, finalizada, de manera que el sujeto no experimenta ya la afeccion.
Una realizacion particular de los compuestos de la invencion de formula (I) estan representados mediante formula general (Ia):
imagen3
en la que R2, R3, R4, Rb y A tienen los mismos significados que para la formula general (I).
En otra realization particular de los compuestos de la invention de formula (I) estan representados mediante formula 5 general (Ib):
imagen4
(Ib)
en la que R2, R3, R4, R5, R6 y A tienen los mismos significados que para la formula general (I).
Aun otra realizacion particular de la invencion es aquella en la que los compuestos de formula (I) estan 10 representados mediante formula general (Ic):
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(Ic)
en la que R2, R3, R4, R7 y A tienen los mismos significados que para la formula general (I).
En una realizacion preferida de la invencion, un sustituyente R1 es -COOH y los otros dos sustituyentes R1 son 15 hidrogeno.
En otra realizacion preferida de la invencion, cada R2 se selecciona independientemente de H, metilo o Cl con la condition de que al menos un R2 sea diferente de H.
En otra realizacion preferida, en los compuestos de la invencion A, B y C son tales que dan lugar a un resto seleccionado de:
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en los que Y tiene los mismos significados que para la formula general (I) y R4 preferiblemente se selecciona independientemente de H, metilo o Cl.
Otra realizacion preferida esta representada por compuestos de formula (I) en la que Y es un -NR5R6; un -OR7 o uno de los siguientes grupos:
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en los que R5, R6, R7 y Rbtienen los mismos significados que para la formula (I).
Entre todos los compuestos abarcados por la formula general (I), se prefieren particularmente los siguientes compuestos:
• acido 4-(4-cloro-3’-metoxibifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
• acido 4-(4-cloro-3’-(hidroximetil)bifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
• acido 4-(3’-metoxi-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
• acido 4-(3’-fluoro-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
• acido 4-(3’-ciano-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
• acido 3,5-dicloro-4-(3’-(hidroximetil)-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)benzoico;
• acido 3,5-dicloro-4-(3’-ciano-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)benzoico;
• acido 3,5-dicloro-4-(3’-metoxi-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)benzoico;
• acido 4-(3’-(hidroximetil)-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
• acido 4-(5’-cloro-2’-fluoro-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
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acido 4-(2',5'-difluoro-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
acido 4-(2',5'-difluoro-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
acido 4-(2'-fluoro-5'-metoxi-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
acido 4-(3'-carbamoil-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
acido 4-(3',4-diclorobifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
acido 3,5-dicloro-4-(3'-cloro-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)benzoico;
acido 3,5-dicloro-4-(4-cloro-3'-(hidroximetil)bifenil-3-ilcarboxamido)benzoico;
acido 3,5-dicloro-4-(4-cloro-3'-metoxibifenil-3-ilcarboxamido)benzoico;
acido 3,5-dicloro-4-(4-cloro-3'-cianobifenil-3-ilcarboxamido)benzoico;
acido 3,5-dicloro-4-(3',4-diclorobifenil-3-ilcarboxamido)benzoico;
acido 4-(3'-cloro-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
acido 4-(3',4-diclorobifenil-3-ilcarboxamido)-3-metilbenzoico;
acido 3-cloro-4-(3',4-diclorobifenil-3-ilcarboxamido)-5-metilbenzoico;
acido 4-(3-cloro-6-(3-clorofenil)picolinamido)-3,5-dimetilbenzoico;
acido 4-(2-cloro-5-isobutoxibenzamido)-3,5-dimetilbenzoico;
acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-isobutoxibenzamido)benzoico;
acido 3-cloro-4-(2-cloro-5-isobutoxibenzamido)benzoico;
acido 3-cloro-4-(2-cloro-5-isobutoxibenzamido)-5-metilbenzoico;
acido 4-(2-cloro-5-isobutoxibenzamido)-3-metoxibenzoico;
acido 4-(5-(benciloxi)-2-clorobenzamido)-3,5-diclorobenzoico;
acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-isopropoxibenzamido)benzoico;
acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-metoxibenzamido)benzoico;
acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-(ciclobutilmetoxi)benzamido)benzoico;
acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-etoxibenzamido)benzoico;
acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-(neopentiloxi)benzamido)benzoico;
acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-(2,4-difluorobenciloxi)benzamido)benzoico;
acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-(4-cloro-2-fluorobenciloxi)benzamido)benzoico;
acido 4-(2-cloro-5-(2,4-difluorobenciloxi)benzamido)-2,3,5,6-tetrafluorobenzoico;
acido 3-(3'-cloro-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-4-metilbenzoico;
acido 3-(3',4-diclorobifenil-3-ilcarboxamido)-2-metilbenzoico;
acido 3-(3',4-diclorobifenil-3-ilcarboxamido)-4-metilbenzoico;
acido 4-cloro-3-(3',4-diclorobifenil-3-ilcarboxamido)benzoico;
acido 3-(3-cloro-6-(3-clorofenil)picolinamido)-4-metilbenzoico;
acido 3-(2-cloro-5-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)benzamido)-4-metilbenzoico;
acido 3-(2-cloro-5-isobutoxibenzamido)-4-metilbenzoico;
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acido 3-(3'-cloro-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-4-isopropilbenzoico;
acido 3-(3',4-diclorobifenil-3-ilcarboxamido)-4-isopropilbenzoico;
acido 3,5-dicloro-4-(3-cloro-6-(3-clorofenil)picolinamido)benzoico;
acido 3-cloro-4-(3-cloro-6-(3-clorofenil)picolinamido)-5-metilbenzoico;
acido 3,5-dicloro-4-(3-cloro-6-isobutoxipicolinamido)benzoico
acido 3,5-dicloro-4-(3-cloro-6-(ciclopropilmetilamino)picolinamido)benzoico;
acido 3,5-dicloro-4-(3-cloro-6-(ciclopentilamino)picolinamido)benzoico;
acido 4-(6-(bencilamino)-3-cloropicolinamido)-3,5-diclorobenzoico;
acido 3,5-dicloro-4-(3-cloro-6-((2-etoxietil)(metil)amino)picolinamido)benzoico;
acido 4-(6-(butil(metil)amino)-3-cloropicolinamido)-3,5-diclorobenzoico;
acido 3,5-dicloro-4-(3-cloro-6-(dietilamino)picolinamido)benzoico;
acido 3,5-dicloro-4-(3-cloro-6-(propilamino)picolinamido)benzoico;
acido 3,5-dicloro-4-(3-cloro-6-(piperidin-1-il)picolinamido)benzoico;
3.5- dimetil-4-(4-metil-3'-(trifluorometil)bifenil-3-ilcarboxamido)benzoato de sodio; acido 4-(3'-cloro-5'-metoxi-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
3.5- dicloro-4-(2-cloro-5-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)benzamido)benzoato de sodio; acido 3,5-dicloro-4-(5-(ciclohexilmetil-2-metilbenzamido)benzoico;
acido 4-(5-bencil-2-clorobenzamido)-3,5-diclorobenzoico; acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-isobutilbenzamido)benzoico; acido 4-(2-cloro-5-isobutoxi-N-metilbenzamido)-3,5-dimetilbenzoico; acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-isobutoxi-N-metilbenzamido)benzoico; acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-isobutoxi-N-etilbenzamido)benzoico; acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-isobutoxi-N-isobutilbenzamido)benzoico; acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-isobutoxi-N-propilbenzamido)benzoico; acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-(2,4-difluorobenciloxi)-N-etilbenzamido)benzoico; acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-(4-cloro-2-fluorobenciloxi)-N-etilbenzamido)benzoico; 3-(5-(benciloxi)-2-clorobenzamido)-4-metilbenzoato de sodio; y las sales, solvatos y profarmacos del mismo.
En otro aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento para preparar los compuestos de la invencion.
Los compuestos de la invencion pueden prepararse mediante una variedad de metodos, incluyendo qmmica convencional. Cualquier variable definida previamente continuara teniendo el significado definido previamente a menos que se indique lo contrario. Se exponen a continuacion metodos de smtesis generales ilustrativos y luego se describe la preparacion de compuestos de la invencion espedficos en mas detalle en la Seccion Experimental.
Por ejemplo, un procedimiento para preparar compuestos de formula general (I) comprende la reaccion entre un compuesto de formula general (II):
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con un compuesto de formula general (IV) o una forma protegida del mismo
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(IV)
seguido si es necesario por la eliminacion de cualquier grupo protector que pueda estar presente.
En general, se usa preferiblemente un compuesto de formula IV en forma protegida, es decir si R1 es -CO2H, se usa el compuesto IV en forma protegida como un ester y por tanto el acido debe desprotegerse tras la reaccion de II con IV en condiciones convencionales; un conjunto adecuado de condiciones comprende el tratamiento del ester 10 correspondiente con NaOH (al 10%), en tetrahidrofurano o metanol a aproximadamente 50°C.
Un compuesto de formula I asf obtenido puede convertirse en una sal usando procedimientos convencionales. Por ejemplo, cuando R1 en un compuesto de formula I es -CO2H, puede obtenerse la sal de sodio, por ejemplo, mediante tratamiento del acido carboxflico correspondiente con terc-butoxido de sodio en metanol a temperatura ambiente.
El procedimiento para la smtesis del compuesto de formula general I puede resumirse tal como sigue:
15 ESQUEMAA
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En el esquema anterior, A, B, C, R1, R2
R3 y R4 tienen el significado definido previamente.
Con referencia al Esquema A, se preparan compuestos de formula I mediante procedimientos de acoplamiento de amida. Por ejemplo, el acido (II) se acopla con la amina (IV) directamente, en presencia de un agente activantes 20 tales como 1,1'-carbonil-diimidazol (CDI), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de (dimetilamino)-W,A/-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-6]piridin-3-iloxi)metaniminio (HATU), 3- (etiliminometilenamino)-N,N-dimetilpropan-1-amina/1-hidroxibenzotriazol (EDC/HOBt) o similares. Alternativamente, los acidos (II) se activan como anhndridos o cloruros de acido mixtos (III) y luego se acoplan con amidas (IV) en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina o similares.
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Los compuestos de partida de formula general (II) pueden prepararse de varias maneras. El procedimiento para la smtesis del compuesto de formula general (IIa), en la que Y es un grupo fenilo, puede resumirse tal como sigue:
ESQUEMA B
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En el esquema anterior, X representa cloro o bromo y todos los sustituyentes restantes tienen los mismos significados tal como se definio previamente en relacion con un compuesto de formula (I).
Las condiciones de reaccion adecuadas para la preparacion de un compuesto de formula (IIa) incluyen metodos convencionales para el acoplamiento de Suzuki entre haloderivados (Va) y acidos boronicos (VI) en presencia de una fuente de Pd y un ligando. Por ejemplo, se acoplan (Va) y (VI) mediante tratamiento con tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(PPh3)4) en presencia de una base tal como un carbonato de sodio en un disolvente, por ejemplo acetonitrilo a una temperatura, por ejemplo 80°C. Ejemplos de otra combinacion de fuentes de Pd y ligandos son acetato de paladio (II) y trifenilfosfina, diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0). Otras bases adecuadas son carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de potasio o similares. Otros disolventes preferidos incluyen dioxano, tetrahidrofurano y piridina. La temperatura puede variarse desde temperatura ambiente hasta 130°C.
El procedimiento para la smtesis del compuesto de formula general (IIb), en la que Y es un grupo R6R5N, puede resumirse tal como sigue:
ESQUEMAC
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En el esquema anterior, X representa cloro o bromo y todos los sustituyentes restantes tienen los mismos significados tal como se definieron previamente en relacion con un compuesto de formula (I).
Las condiciones de reaccion adecuadas para la preparacion un compuesto de formula (IIb) incluyen metodos convencionales para desplazamiento de halogeno de haloderivados (Vb) con aminas (VII). La reaccion de desplazamiento puede llevarse a cabo, por ejemplo, calentando en un exceso de amina (VII) en presencia o sin disolvente con la ayuda de microondas o sin ellas a una temperatura entre temperatura ambiente y 170°C. Ambos reactivos tambien pueden acoplarse en condiciones conocidas de reaccion de Buchwald-Hartwing.
El procedimiento para la smtesis del compuesto de formula general (IIc), en la que Y es un grupo OR7, puede resumirse tal como sigue:
ESQUEMA D
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En el esquema anterior, L representa un buen grupo saliente, por ejemplo Cl, Br, I, tosilato, mesilato, triflato o fluorosulfonato, R es grupo alquilo y todos los sustituyentes restantes tienen los mismos significados tal como se
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definieron previamente en relacion con un compuesto de formula (I).
Las condiciones de reaccion adecuadas para la preparacion de un compuesto de formula (IIc) incluyen metodos convencionales para la alquilacion de los compuestos de formula (Vc) con agentes alquilantes (VIII) para formar un eter (IX) seguido por hidrolisis del ester. La reaccion de alquilacion de los compuestos de formula (Vc) y (VIII) puede llevarse a cabo en un disolvente organico tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiental o elevada, opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio o cesio. Finalmente se hidroliza el ester (IX) en condiciones convencionales para dar (IIc); un conjunto adecuado de condiciones comprende el tratamiento del ester correspondiente con NaOH (al 10%), en tetrahidrofurano o metanol a aproximadamente 50°C.
El procedimiento para la smtesis del compuesto de formula general (IId), en la que Y es un grupo bencilo, alquilo C1-6 o alquileno Ci-4-cicloalquilo C3-6, puede resumirse tal como sigue:
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En el esquema anterior X, representa cloro o bromo, Z representa grupo bencilo, alquilo C1-6 o alquilen C1-4- cicloalquilo C3-6 y todos los sustituyentes restantes tienen los mismos significados tal como se definieron previamente en relacion con un compuesto de formula (I).
Las condiciones de reaccion adecuadas para la preparacion de un compuesto de formula (IId) incluyen metodos convencionales para el acoplamiento de Negishi de un reactivo de organozinc (X) y un haluro de arilo o heteroarilo (Vd) en presencia de una fuente de Pd y un ligando. Por ejemplo, se acoplan (X) y (Vd) mediante tratamiento con acetato de paladio (II) y tri-terc-butilfosfina en un disolvente, por ejemplo N-metilpirrolidina a una temperatura, por ejemplo de 100°C. Otros complejos metalicos con, por ejemplo, Mg, Sn o Si tambien pueden usarse para este acoplamiento.
Los compuestos de formula (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (VI), (VII), (VIII) y (X), bien estan disponibles comercialmente o bien pueden obtenerse mediante metodos convencionales.
Determinados sustituyentes en cualquiera de los productos intermedios de reaccion descritos anteriormente y en los compuestos de formula (I) pueden convertirse en otros sustituyentes mediante metodos convencionales conocidos por los expertos en la tecnica, Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2a edicion, Wiley-VCH, ISBN 0-471-19031-4.
Se apreciara que en cualquiera de las rutas descritas anteriormente, puede variarse el orden preciso de las etapas de smtesis mediante las que se introducen los diversos grupos y restos en la molecula. Estara dentro de la experiencia del profesional en la tecnica garantizar que los grupos o restos introducidos en una fase del procedimiento no se veran afectados por transformaciones y reacciones posteriores y seleccionar el orden de las etapas de smtesis por consiguiente. En algunos casos puede ser apropiado usar grupos protectores para impedir reacciones entre uno o mas grupos o restos. Los expertos en la tecnica estan familiarizados con tales procedimientos (vease, por ejemplo, “Protective groups in organic synthesis” por T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 10 1999) o “Protecting Groups” por P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994).
Un aspecto adicional de la invencion se refiere al uso terapeutico de los compuestos de formula general (I). Tal como se menciono anteriormente, los compuestos de formula general (I) muestran una fuerte afinidad por los receptores EP4. Por este motivo, son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos y enfermedades mediados por los receptores EP4.
Los compuestos de la invencion son particularmente utiles para modular el dolor. Los compuestos de la presente invencion pueden tratar o prevenir el dolor asociado con varias afecciones patologicas que comprenden, entre otros, dolor relacionado con inflamacion (Oka et al. 1997; Lin et al. 2006 y Jones et al. 2009) incluyendo lumbalgia y dolor de cuello, dolor esqueletico, dolor posparto, dolor de muelas, esguinces y distensiones musculares, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo lesiones debidas a radiacion y productos qmmicos corrosivos y quemaduras solares; dolor posoperatorio incluyendo procedimientos dentales; dolor neuropatico; dolor visceral; cefalea tensional; cefaleas en racimos; migrana y similares.
Ademas, mediante la inhibicion de la contraccion del musculo liso inducida por prostanoides antagonizando los prostanoides contractiles o imitando los prostanoides de relajacion, los moduladores de EP4 pueden usarse en el tratamiento de trastornos relacionados con la motilidad (con o sin dolor) tales como trastornos gastrointestinales e
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incontinencia urinaria y otras enfermedades de las vfas urinarias (Chuang et al. 2012), dismenorrea y parto prematuro.
Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utiles en trastornos de proliferacion mediados por prostaglandinas tales como en retinopatfa diabetica y angiogenesis tumoral, cancer (Cherukuri et al. 2007), la inhibicion de transformaciones neoplasicas celulares y el crecimiento de tumores metastasicos.
Pueden usarse ademas en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o esclerosis lateral amiotrofica) (Wei et al. 2010), neuroproteccion/accidente cerebrovascular, glaucoma, perdida osea (osteoporosis) y la proporcion de formacion osea (tratamiento de fracturas) y otras enfermedades oseas tales como enfermedad de Paget.
Los compuestos de la invencion tambien son particularmente utiles para modular la respuesta inmunitaria y la inflamacion (Zimecki et al., 2012; Takayama et al., 2006; McCoy et al., 2002; Jones et al., 2009; Yao C. et al., 2009). Los compuestos de la presente invencion pueden ser utiles para modular enfermedades inflamatorias incluyendo el tratamiento de afecciones de la piel (por ejemplo, quemadura solar, quemaduras, eccema, dermatitis, psoriasis); enfermedades oftalmicas tales como glaucoma, retinitis, retinopatfas, uveitis y de lesion aguda del tejido ocular (por ejemplo, conjuntivitis); trastornos pulmonares (por ejemplo, asma, bronquitis, enfisema, rinitis alergica, smdrome de dificultad respiratoria alveolitis alergica de los avicultores, neumopatfa de los granjeros, EPOC); trastornos del tracto gastrointestinal (por ejemplo, ulcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atopica, gastritis varioliforme, colitis ulcerosa, celiaqrna, ileftis regional, smdrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad por reflujo gastrointestinal); trasplante de organos; otras afecciones con una componente inflamatoria tales como enfermedad vascular, migrana, periarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplasica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, miastenia grave, esclerosis multiple, sarcoidosis, smdrome nefrotico, smdrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, isquemia miocardica, pirexia, lupus eritematoso sistemico, polimiositis, tendinitis, bursitis y smdrome de Sjogren; enfermedades oseas caracterizadas por metabolismo oseo o resorcion osea anomalos tales como osteoporosis (especialmente, osteoporosis postmenopausica), hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedades oseas de Paget, osteolisis, hipercalcemia asociada a cancer con o sin metastasis oseas, artritis reumatoide, periodontitis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia cancerosa, calculosis, litiasis (especialmente, urolitiasis), carcinoma solido, gota y espondilitis anquilosante, tendinitis y bursitis; enfermedades inmunitarias tales como esclerosis multiple, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino y trastornos alergicos de la piel; hipersensibilidad de contacto, tos y endometriosis.
Los compuestos de la presente invencion pueden tener utilidad terapeutica en el tratamiento de migrana puesto que se ha observado que los antagonistas de EP4 bloquean la relajacion inducida por PGE2 de arteria cerebral media aislada de ser humano (Davis et al., 2004; Maubach et al., 2009) y se ha ampliado la imagen para incluir la interaccion de PGE2 endogena con liberacion de peptido relacionado con el gen de la calcitonina de nervios trigeminos (Maubach et al., 2009).
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden tener efecto sobre la modulacion del reflejo tusfgeno (Maher et al. 2010) y el tratamiento para endometriosis en mujeres (Lee et al. 2010).
En este sentido, el compuesto de formula general (I) para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o trastornos mediados por el receptor EP4. Esto incluye, pero no se limita a, enfermedades tales como dolor relacionado con inflamacion incluyendo lumbalgia y dolor de cuello, dolor esqueletico, dolor posparto, dolor de muelas, esguinces y distensiones musculares, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo lesiones debidas a radiacion y productos qmmicos corrosivos y quemaduras solares; dolor posoperatorio; dolor neuropatico; dolor visceral; cefalea tensional; cefaleas en racimos; migrana; trastornos relacionados con la motilidad incluyendo trastornos gastrointestinales, incontinencia urinaria y otras enfermedades de las vfas urinarias; dismenorrea; parto prematuro; retinopatfa diabetica; angiogenesis tumoral; cancer; crecimiento de tumores metastasicos; enfermedades neurodegenerativas incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o esclerosis lateral amiotrofica; neuroproteccion/accidente cerebrovascular; glaucoma; osteoporosis; fracturas oseas; enfermedad de Paget; hipertermia incluyendo diferentes tipos de fiebre como fiebre reumatica; smtomas asociados con gripe u otras infecciones virales; trastornos gastrointestinales relacionados con quimioterapia o smdrome del intestino irritable; hemorragia gastrointestinal; trastornos de la coagulacion incluyendo anemia, hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de hemorragia; enfermedades renales incluyendo nefritis, particularmente glomerulonefritis proliferativa mesangial y smdrome nefrftico; trombosis y enfermedades vasculares oclusivas; enfermedades inflamatorias incluyendo el tratamiento de afecciones de la piel tales como, quemaduras, eccema, dermatitis, psoriasis; enfermedades oftalmicas incluyendo glaucoma, retinitis, retinopatfas, uveftis y de lesion aguda del tejido ocular tales como conjuntivitis; trastornos pulmonares incluyendo asma, bronquitis, enfisema, rinitis alergica, smdrome de dificultad respiratoria alveolitis alergica de los avicultores, neumopatfa de los granjeros, EPOC; trastornos del tracto gastrointestinal incluyendo ulcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atopica, gastritis varioliforme, colitis ulcerosa, celiaqrna, ileftis regional, smdrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad por reflujo gastrointestinal; trasplante de organos; otras afecciones con una componente inflamatoria tales como
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enfermedad vascular, migrana, periarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplasica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, miastenia grave, esclerosis multiple, sarcoidosis, smdrome nefrotico, smdrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, isquemia miocardica, pirexia, lupus eritematoso sistemico, polimiositis, tendinitis, bursitis y smdrome de Sjogren; enfermedades oseas caracterizadas por metabolismo oseo o resorcion osea anomalos tales como osteoporosis, especialmente osteoporosis postmenopausica, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedades oseas de Paget, osteolisis, hipercalcemia asociada a cancer con o sin metastasis oseas, artritis reumatoide, periodontitis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia cancerosa, calculosis, litiasis, especialmente urolitiasis, carcinoma solido, gota y espondilitis anquilosante, tendinitis y bursitis; enfermedades inmunitarias tales como esclerosis multiple, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino y trastornos alergicos de la piel; hipersensibilidad de contacto, tos y endometriosis.
Un aspecto relacionado se refiere al uso de al menos un compuesto de formula general (I) para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o trastornos mediados por los receptores EP4 o en los que estan implicados los receptores EP4.
En una realizacion, la enfermedad o el trastorno mediado por EP4 se selecciona del grupo que consiste en dolor relacionado con inflamacion incluyendo lumbalgia y dolor de cuello, dolor esqueletico, dolor posparto, dolor de muelas, esguinces y distensiones musculares, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo lesiones debidas a radiacion y productos qmmicos corrosivos y quemaduras solares; dolor posoperatorio; dolor neuropatico; dolor visceral; cefalea tensional; cefaleas en racimos; migrana; trastornos relacionados con la motilidad incluyendo trastornos gastrointestinales, incontinencia urinaria y otras enfermedades de las vfas urinarias; dismenorrea; parto prematuro; retinopatfa diabetica; angiogenesis tumoral; cancer; crecimiento de tumores metastasicos; enfermedades neurodegenerativas incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o esclerosis lateral amiotrofica; neuroproteccion/accidente cerebrovascular; glaucoma; osteoporosis; fracturas oseas; enfermedad de Paget; hipertermia incluyendo diferentes tipos de fiebre como fiebre reumatica; smtomas asociados con gripe u otras infecciones virales; trastornos gastrointestinales relacionados con quimioterapia o smdrome del intestino irritable; hemorragia gastrointestinal; trastornos de la coagulacion incluyendo anemia, hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de hemorragia; enfermedades renales incluyendo nefritis, particularmente glomerulonefritis proliferativa mesangial y smdrome nefntico; trombosis y enfermedades vasculares oclusivas; enfermedades inflamatorias incluyendo el tratamiento de afecciones de la piel tales como quemadura solar, quemaduras, eccema, dermatitis, psoriasis; enfermedades oftalmicas tales como glaucoma, retinitis, retinopatfas, uveitis y de lesion aguda del tejido ocular incluyendo conjuntivitis; trastornos pulmonares incluyendo asma, bronquitis, enfisema, rinitis alergica, smdrome de dificultad respiratoria alveolitis alergica de los avicultores, neumopatfa de los granjeros, EPOC; trastornos del tracto gastrointestinal incluyendo ulcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atopica, gastritis varioliforme, colitis ulcerosa, celiaqma, ileftis regional, smdrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad por reflujo gastrointestinal; trasplante de organos; otras afecciones con una componente inflamatoria tales como enfermedad vascular, migrana, periarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplasica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, miastenia grave, esclerosis multiple, sarcoidosis, smdrome nefrotico, smdrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, isquemia miocardica, pirexia, lupus eritematoso sistemico, polimiositis, tendinitis, bursitis y smdrome de Sjogren; enfermedades oseas caracterizadas por metabolismo oseo o resorcion osea anomalos tales como osteoporosis, especialmente osteoporosis postmenopausica, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedades oseas de Paget, osteolisis, hipercalcemia asociada a cancer con o sin metastasis oseas, artritis reumatoide, periodontitis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia cancerosa, calculosis, litiasis especialmente urolitiasis, carcinoma solido, gota y espondilitis anquilosante, tendinitis y bursitis; enfermedades inmunitarias tales como esclerosis multiple, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino y trastornos alergicos de la piel; hipersensibilidad de contacto, tos y endometriosis.
Un aspecto de la invencion relacionado con el uso terapeutico de los compuestos de formula general (I) es un metodo de tratamiento y/o profilaxis de trastornos y enfermedades mediadas por los receptores EP4 que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de formula general (l). En una realizacion, la enfermedad o el trastorno mediado por EP4 se selecciona del grupo que consiste en dolor relacionado con inflamacion incluyendo lumbalgia y dolor de cuello, dolor esqueletico, dolor posparto, dolor de muelas, esguinces y distensiones musculares, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo lesiones debidas a radiacion y productos qmmicos corrosivos y quemaduras solares; dolor posoperatorio; dolor neuropatico; dolor visceral; cefalea tensional; cefaleas en racimos; migrana; trastornos relacionados con la motilidad incluyendo trastornos gastrointestinales, incontinencia urinaria y otras enfermedades de las vfas urinarias; dismenorrea; parto prematuro; retinopatfa diabetica; angiogenesis tumoral; cancer; crecimiento de tumores metastasicos; enfermedades neurodegenerativas incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o esclerosis lateral amiotrofica; neuroproteccion/accidente cerebrovascular; glaucoma; osteoporosis; fracturas oseas; enfermedad de Paget; hipertermia incluyendo diferentes tipos de fiebre como fiebre reumatica; smtomas asociados con gripe u otras infecciones virales; trastornos gastrointestinales relacionados con quimioterapia o smdrome del intestino irritable; hemorragia gastrointestinal; trastornos de la coagulacion incluyendo anemia, hipoprotrombinemia,
hemofilia u otros problemas de hemorragia; enfermedades renales incluyendo nefritis, particularmente glomerulonefritis proliferativa mesangial y smdrome nefntico; trombosis y enfermedades vasculares oclusivas; enfermedades inflamatorias incluyendo el tratamiento de afecciones de la piel tales como quemaduras, eccema, dermatitis, psoriasis; enfermedades oftalmicas incluyendo glaucoma, retinitis, retinopatfas, uveitis y de lesion aguda 5 del tejido ocular tales como conjuntivitis; trastornos pulmonares incluyendo asma, bronquitis, enfisema, rinitis alergica, smdrome de dificultad respiratoria alveolitis alergica de los avicultores, neumopatfa de los granjeros, EPOC; trastornos del tracto gastrointestinal incluyendo ulcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atopica, gastritis varioliforme, colitis ulcerosa, celiaqrna, ileitis regional, smdrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad por reflujo gastrointestinal; trasplante de organos; otras afecciones con una componente 10 inflamatoria tales como enfermedad vascular, migrana, periarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplasica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, miastenia grave, esclerosis multiple, sarcoidosis, smdrome nefrotico, smdrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, isquemia miocardica, pirexia, lupus eritematoso sistemico, polimiositis, tendinitis, bursitis y smdrome de Sjogren; enfermedades oseas caracterizadas por metabolismo oseo o resorcion osea anomalos tales como osteoporosis, especialmente osteoporosis postmenopausica, hipercalcemia, 15 hiperparatiroidismo, enfermedades oseas de Paget, osteolisis, hipercalcemia asociada a cancer con o sin metastasis oseas, artritis reumatoide, periodontitis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia cancerosa, calculosis, litiasis, especialmente urolitiasis, carcinoma solido, gota y espondilitis anquilosante, tendinitis y bursitis; enfermedades inmunitarias tales como esclerosis multiple, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino y trastornos alergicos de la piel; hipersensibilidad de contacto, tos y endometriosis.
20 La cantidad de principio activo que debe administrarse al paciente depende del peso del paciente, el tipo de aplicacion, la afeccion y la gravedad de la enfermedad. Normalmente, en seres humanos se administra de 1 a 1500 mg del compuesto activo diariamente en una o varias dosis.
Un aspecto adicional de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula general (I) y al menos un portador, aditivo, adyuvante o vehmulo farmaceuticamente aceptable.
25 Los materiales auxiliares o aditivos pueden seleccionarse entre portadores, excipientes, materiales de soporte, lubricantes, cargas, disolventes, diluyentes, colorantes, acondicionadores de aroma tales como azucares, antioxidantes y/o aglutinantes. En el caso de supositorios, esto puede implicar ceras o esteres de acidos grasos o conservantes, emulsionantes y/o portadores para aplicacion parenteral. La seleccion de estos materiales auxiliares y/o aditivos y las cantidades que van a usarse dependeran de la forma de aplicacion de la composicion 30 farmaceutica.
La composicion farmaceutica segun la invencion puede adaptarse a cualquier forma de administracion, ya sea por via oral o por via parenteral, por ejemplo por via pulmonar, por via nasal, por via rectal y/o por via intravenosa. Por tanto, la formulacion segun la invencion puede adaptarse para aplicacion topica o sistemica, particularmente para aplicacion dermica, subcutanea, intramuscular, intraarticular, intraperitoneal, pulmonar, bucal, sublingual, nasal, 35 percutanea, vaginal, oral o parenteral.
Preparaciones adecuadas para aplicaciones orales son comprimidos, pastillas, chicles, capsulas, granulos, gotas o jarabes. Preparaciones adecuadas para aplicaciones parenterales son soluciones, suspensiones, preparaciones secas reconstituibles o pulverizaciones.
Los compuestos de la invencion estan formulados como depositos en forma disuelta o en parches, para aplicacion 40 percutanea.
Las aplicaciones a la piel incluyen pomadas, geles, cremas, lociones, suspensiones o emulsiones.
La forma preferida de aplicacion rectal es por medio de supositorios.
Seccion experimental
Se han usado las siguientes abreviaturas en los ejemplos:
45 AcN: acetonitrilo
DCM: diclorometano DIPEA: N,N-diisopropiletilamina DMF: W,A/-dimetilformamida Et2O: dietil eter 50 EtOAc: acetato de etilo
EtOH: etanol
5
10
15
20
25
30
35
CL-EM: cromatograffa de Ifquidos-espectroscopfa de masas
Mel: yodometano
MeOH: metanol
NMP: N-metilpirrolidona
Pd(AcO)2: acetato de paladio
Pd(PPh3)4: tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0)
PtBu3: tri-terc-butilfosfina THF: tetrahidrofurano CCF: cromatograffa en capa fina tR: tiempo de retencion
UPLC: cromatograffa de Uquidos de ultra-alta resolucion
Se uso el siguiente metodo para determinar los espectros de CL-EM:
Metodo 1: Columna Acquity UPLC BEH C18 de Waters (1,7 |im, 2,1 mm x 50 mm), temperatura: 40°C, flujo: 0,5 ml/min, eluyente: ACN (A) / bicarbonato de amonio 10 mM (B), gradiente: 0 min. 10% de A - 3,75 min. 90% de A.
Compuesto intermedio 1: 4-amino-3,5-diclorobenzoato de etilo
A una suspension de acido 4-amino-3,5-diclorobenzoico (5 g, 24,27 mmol) en EtOH (40 ml), se le anadio cloruro de tionilo (3,17 ml, 43,7 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a 60°C durante 18 h. Se evaporaron los disolventes organicos a presion reducida. Se diluyo el residuo con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad, proporcionando el compuesto del tftulo con rendimiento cuantitativo.
CL-EM (metodo 1): tR = 2,38 min; m/z = 232(MH+).
Siguiendo un procedimiento similar al descrito para el compuesto intermedio 1, pero usando en cada caso los materiales de partida correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos:
Compuesto intermedio
Nombre Materiales de partida Procedimiento de UPLC tR (min) m/z
1a
4-amino-3-cloro-5- metilbenzoato de etilo acido 4-amino-3- cloro-5- metilbenzoico 1 2,21 214
1b
4-amino-3- metoxibenzoato de etilo acido 4-amino-3- metoxibenzoico 1 1,78 196
Compuesto intermedio 2: 4-amino-3,5-dimetilbenzoato de etilo
a) 3,5-Dimetil-4-nitrobenzoato de etilo
A una solucion de acido 3,5-dimetil-4-nitrobenzoico (5 g, 25,6 mol) en EtOH (50 ml), se le anadio cloruro de tionilo (3,35 ml, 46,1 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a 60°C durante 18 h. Se evaporo el disolvente hasta sequedad y se uso el producto en bruto de la reaccion en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
b) Compuesto del titulo
A una solucion del compuesto obtenido en la seccion anterior (5,7 g, 25,6 mmol) en EtOAC/EtOH 1:1 (50 ml), se le anadio Pd al 10%/C (1,0 g). Se purgo la mezcla de reaccion, se lleno con hidrogeno y se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de una capa de Celite® y se evaporo hasta sequedad para producir 3,0 g del producto deseado (rendimiento del 60,8%).
CL-EM (metodo 1): tR = 1,99 min; m/z = 194 (MH+).
Compuesto intermedio 3: 4-(5-bromo-2-clorobenzamido)-3,5-dimetilbenzoato de etilo
a) Cloruro de 5-bromo-2-clorobenzono
A una solucion de acido 5-bromo-2-clorobenzoico (2 g, 8,49 mmol) en diclorometano (25 ml), se le anadieron cloruro de oxalilo (1,26 ml, 14,44 mmol) y una cantidad catalttica (dos gotas) de DMF. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporo el disolvente hasta sequedad y se uso el producto en bruto de 5 la reaccion en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
b) Compuesto del titulo
A una solucion del compuesto obtenido en la seccion anterior (1,5 g, 5,95 mmol) en DMF (30 ml) a 0°C, se le anadieron el ejemplo de referencia 2 (1,38 g, 7,14 mmol) y DIPEA (1,55 ml, 8,93 mmol). Se agito despues la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante la noche. Se elimino por concentracion el disolvente. Se disolvio el 10 residuo en bruto en EtOAc y se lavo con solucion acuosa de NaOH 1 N (3 x 20 ml) y solucion acuosa de HCl 3 N (3 x 20 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad. Se suspendio el solido resultante en Et2O (10 ml) durante 10 minutos y se filtro para producir 1,32 g (rendimiento del 54,2%) del compuesto deseado.
CL-EM (metodo 1): tR = 2,52 min; m/z = 412 (MH+).
15 Siguiendo un procedimiento similar al descrito para el compuesto intermedio 3, pero usando los materiales de partida correspondientes, se obtuvo el siguiente compuesto:
Compuesto intermedio
Nombre Materiales de partida Metodo de UPLC tR (min) m/z
3a
4-(5-bromo-2- metilbenzamido)-3,5- dimetilbenzoato de etilo acido 5-bromo-2- metilbenzoico y compuesto intermedio 2 1 2,56 390
Compuesto intermedio 4: Acido 4-(5-bromo-2-clorobenzamido)-3,5-diclorobenzoico
A una solucion del compuesto intermedio 1 (230 mg, 0,98 mmol) en DMF (6 ml) a -10°C, se le anadio dispersion de NaH al 55% en aceite mineral (70 mg, 2,96 mmol) y se agito la suspension resultante a temperatura ambiente 20 durante 10 min. Luego se le anadio una solucion del compuesto intermedio 3, seccion a (250 mg, 0,98 mmol) en DMF. Se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se inactivo la mezcla de reaccion anadiendo solucion acuosa de HCl 1 N (5 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc. Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad. Se suspendio el solido resultante en MeOH/DCM 1:1 (10 ml) durante 10 minutos y se filtro para producir 200 mg (rendimiento del 48,0%) del compuesto deseado.
25 CL-EM (metodo 1): tR = 4,25 min; m/z = 425 (MH+).
Siguiendo un procedimiento similar al descrito para el compuesto intermedio 4, pero usando los materiales de partida correspondientes, se obtuvo el siguiente compuesto:
Compuesto intermedio
Nombre Materiales de partida Metodo de UPLC tR (min) m/z-
4a
acido 3,5-dicloro-4-(3,6- dicloropicolinamido)- benzoico acido 3,6- dicloropicolmico y ejemplo de referencia 1 1 1,36 379
Compuesto intermedio 5: 4-(5-bromo-2-metilbenzamido)-3,5-diclorobenzoato de etilo
A una solucion del compuesto intermedio 1 (1,71 g, 7,31 mmol) en DMF (30 ml) a -10°C, se le anadio dispersion de 30 NaH al 55% en aceite mineral (0,95 g, 21,9 mmol) y se agito la suspension resultante a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se le anadio una solucion de cloruro de 5-bromo-2-metilbenzono (1,71 g, 7,338 mmol) en THF (10 ml). Se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se inactivo la mezcla de reaccion anadiendo solucion acuosa de NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc. Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad. Se suspendio el solido resultante en Et2O (40 ml) 35 durante 10 minutos y se filtro para producir 1,49 g (rendimiento del 47,3%) del compuesto deseado.
CL-EM (metodo 1): tR = 2,73 min; m/z = 432 (MH+).
Compuesto intermedio 6: acido 3'-cloro-4-metilbifeml-3-carboxilico
A una suspension de acido 5-bromo-2-metilbenzoico (4000 mg, 18,6 mmol) en AcN (40 ml) en atmosfera de Ar, se le anadieron acido 3-clorofenilboronico (4360 mg, 27,9 mmol), Pd(PPh3)4 (1075 mg, 0,93 mmol) y solucion acuosa de 5 Na2CO3 2 M (28 ml, 55,8 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a 80°C durante 18 h. Se evaporaron los disolventes
organicos a presion reducida. Se lavo la fase acuosa dos veces con EtOAc y se ajusto el pH de la solucion a 2 anadiendo solucion acuosa de HCl al 10%. Se filtro la mezcla resultante y se lavaron con agua los solidos recogidos y se secaron durante la noche en el horno para producir 3360 mg del producto deseado (rendimiento del 73,2%).
CL-EM (metodo 1): tR = 1,46 min; m/z = 245 (MH").
10 Siguiendo un procedimiento similar al descrito para el compuesto intermedio 6, pero usando en cada caso los materiales de partida correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos:
Compuesto intermedio
Nombre Materiales de partida Metodo de UPLC tR (min) m/z-
6a
Acido 3',4- diclorobifenil-3- carboxflico acido 5-bromo-2- clorobenzoico y acido 3- clorofenilboronico 1 1,41 265
6b
Acido 3-cloro-6- (3-clorofenil)- picolmico acido 3,6- dicloropicolmico y acido 3- clorofenilboronico 1 1,25 266
6c
Acido 2-cloro-5- (4-(trifluorometil)- pirimidin-2- il)benzoico 2-cloro-4- (trifluorometil)- pirimidina y acido 5-borono-2- clorobenzoico 1 1,27 301
Compuesto intermedio 7: 3,5-dicloro-4-(3,6-dicloropicolinamido)benzoato de etilo
Siguiendo un procedimiento similar al descrito para el compuesto intermedio 1, pero usando el compuesto intermedio 4a como material de partida, se obtuvo el compuesto deseado.
15 CL-EM (metodo 1): tR = 2,63 min; m/z = 409 (MH+).
Compuesto intermedio 8: acido 2-cloro-5-isobutoxibenzoico
a) 2-Cloro-5-hidroxibenzoato de etilo
Siguiendo un procedimiento similar al descrito para el compuesto intermedio 1, pero usando acido 2-cloro-5- hidroxibenzoico en lugar de acido 4-amino-3,5-diclorobenzoico, se obtuvo el compuesto deseado.
20 b) 2-Cloro-5-isobutoxibenzoato de etilo
A una solucion del compuesto obtenido en la seccion anterior (2 g, 9,97 mmol) y Cs2CO3 (9,74 g, 29,9 mmol) en AcN (100 ml), se le anadio 1-bromo-2-metilpropano (1,62 ml, 14,95 mmol) a temperatura ambiente. Se sometio la mezcla a reflujo durante la noche. Se elimino por concentracion el disolvente. Se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (3x 50 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad para dar 2,31 25 g del producto deseado (rendimiento del 90%).
c) Compuesto del tftulo
A una solucion del compuesto obtenido en la seccion anterior (3,28 g, 12,4 mmol) en MeOH (150 ml) se le anadio una solucion de solucion acuosa de NaOH al 20% (20 ml, 124 mmol) a temperatura ambiente. Se sometio la mezcla a reflujo durante 4 h. Se elimino por concentracion el disolvente. Se diluyo con agua y se le anadio solucion acuosa 30 de HCl 1 N hasta que se alcanzo un pH acido y se extrajo con EtOAc (3x 50 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad para dar 2,85 g del producto deseado (rendimiento del 100%).
5
10
15
20
25
30
CL-EM (metodo 1): tR = 1,30 min; m/z = 227 (MH-).
Siguiendo un procedimiento similar al del compuesto intermedio 8 descrito, pero usando los materiales de partida correspondientes, se obtuvo el siguiente compuesto:
Compuesto intermedio
Nombre Materiales de partida Metodo de UPLC tR (min) m/z-
8a
Acido 5-(benciloxi)-2- clorobenzoico bromuro de bencilo 1 1,37 261
Compuesto intermedio 9: acido 5-(ciclohexilmetil)-2-metilbenzoico
A una solucion de acido 5-bromo-2-metilbenzoico (600 mg, 2,79 mmol) en NMP (6 ml) en atmosfera de Ar, se le anadieron solucion de cloruro de (ciclohexilmetil)zinc (II) 0,5 M en THF (16,7 ml, 8,37 mmol), Pd(AcO)2 (31 mg, 0,14 mmol) y solucion de PtBu31 M en tolueno (0,28 ml, 0,28 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a 100°C durante 18 h. Se evaporaron los disolventes organicos a presion reducida. Se lavo la fase acuosa dos veces con EtOAc y agua. Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad. Se sometio a cromatograffa el residuo en bruto en un sistema de resolucion rapida en gel de sflice (Biotage SP1) usando mezclas de hexano/EtOAC de polaridad creciente como eluyente para producir 468 mg del producto deseado (rendimiento del 72,2%).
CL-EM (metodo 1): tR = 1,71 min; m/z = 231(MH-).
Siguiendo un procedimiento similar al descrito para el compuesto intermedio 9, pero usando en cada caso los materiales de partida correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos:
Compuesto intermedio
Nombre Materiales de partida Metodo de UPLC tR (min) m/z-
9a
Acido 5-bencil-2- clorobenzoico acido 5-bromo-2- clorobenzoico y bromuro de bencilzinc (II) 1 1,37 245
9b
Acido 2-cloro-5- isobutilbenzoico acido 5-bromo-2- clorobenzoico y bromuro de isobutilzinc (II) 1 1,36 211
Compuesto intermedio 10: 3-amino-4-isopropilbenzoato de etilo
a) Acido 4-isopropil-3-nitrobenzoico
A una solucion de acido 4-isopropilbenzoico (0,5 g, 3,05 mmol) en H2SO4 a -10°C, se le anadio lentamente una mezcla de H2SO4/HNO3 1:1 (2 ml). Se agito la mezcla de reaccion a -10°C durante 1 h. Se vertio la suspension en agua helada y se retiro por filtracion el solido, se lavo con agua fna y se seco para dar 580 mg del producto deseado (rendimiento del 91%).
b) 4-Isopropil-3-nitrobenzoato de etilo
Siguiendo un procedimiento similar al descrito para el compuesto intermedio 1, pero usando el compuesto obtenido en la seccion anterior, en lugar de 4-amino-3,5-diclorobenzoico, se obtuvo el compuesto deseado. Se uso el producto en bruto de la reaccion en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
c) Compuesto del tftulo
Se hidrogeno una solucion del compuesto obtenido en la seccion anterior (340 mg, 1,43 mmol) en EtOAc (28 ml) con el aparato H-cube (Pd/C, 1 ml/min, 40°C). Se concentro la solucion resultante hasta sequedad para dar 300 mg del compuesto del tftulo (rendimiento del 100%) que puede usarse en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
CL-EM (metodo 1): tR = 2,24 min; m/z = 208(MH+).
Ejemplo 1: acido 4-(4-cloro-3'-metoxibifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico
a) 4-(4-Cloro-3’-metoxibifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoato de etilo
A una solucion del compuesto intermedio 3 (150 mg, 0,365 mmol) en MeOH (3 ml) en atmosfera de Ar, se le anadieron acido 3-metoxifenilboronico (56 mg, 0,365 mmol), Pd(AcO)2 (1,02 mg, 4,57 |imol) y solucion acuosa de Na2CO3 2 M (0,36 ml, 0,73 mmol). Se calento la mezcla de reaccion en un horno microondas Biotage a 140°C 5 durante 30 minutos. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de una capa de Celite® y se evaporaron los disolventes a presion reducida. Se sometio a cromatograffa el residuo en bruto en un sistema de resolucion rapida en gel de sflice (Biotage SP1) usando mezclas de hexano/EtOAC de polaridad creciente como eluyente para producir 64 mg del producto deseado (rendimiento del 40%).
CL-EM (metodo 1): tR = 2,71 min; m/z = 438 (MH+).
10 b) Compuesto del titulo
A una solucion del compuesto obtenido en la seccion anterior (64 mg, 0,146 mmol) en THF (2 ml), se le anadio una solucion de solucion acuosa de NaOH 2 N (0,73 ml, 0,146 mmol) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla a 80°C durante la noche. Se elimino por concentracion el disolvente. Se diluyo con agua y se le anadio solucion acuosa de HCl 1 N hasta que se alcanzo un pH acido. Se enfrio la suspension hasta 0°C y se retiro por filtracion el solido, se 15 lavo con agua fna y se seco para dar 25 mg del producto deseado (rendimiento del 42%).
CL-EM (metodo 1): tR = 1,68 min; m/z = 410 (MH+).
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, pero usando en cada caso los materiales de partida correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos:
Ejemplo
Nombre Materiales de partida Metodo de UPLC tR (min) m/z
2
Acido 4-(4-cloro-3'- (hidroximetil)bifenil-3- ilcarboxamido)-3,5- dimetilbenzoico compuesto intermedio 3 y acido 3-(hidroximetil)- fenilboronico 1 1,38 410
3
Acido 4-(3'-metoxi-4- metilbifenil-3-ilcarboxamido)- 3,5-dimetilbenzoico compuesto intermedio 3a y acido 3-metoxifenilboronico 1 1,69 390
4
Acido 4-(3'-fluoro-4- metilbifenil-3-ilcarboxamido)- 3,5-dimetilbenzoico compuesto intermedio 3a y acido 3-fluorofenilboronico 1 1,72 378
5
Acido 4-(3'-ciano-4- metilbifenil-3-ilcarboxamido)- 3,5-dimetilbenzoico compuesto intermedio 3a y acido 3-cianofenilboronico 1 1,58 385
6
Acido 3,5-dicloro-4-(3'- (hidroximetil)-4-metilbifenil-3- ilcarboxamido)benzoico compuesto intermedio 5 y acido 3-(hidroximetil)- fenilboronico 1 1,47 430
7
Acido 3,5-dicloro-4-(3'-ciano- 4-metilbifenil-3- ilcarboxamido)benzoico compuesto intermedio 5 y acido 3-cianofenilboronico 1 1,68 425
8
Acido 3,5-dicloro-4-(3'- metoxi-4-metilbifenil-3- ilcarboxamido)benzoico compuesto intermedio 5 y acido 3-metoxifenilboronico 1 1,81 430
9
Acido 4-(3'-(hidroximetil)-4- metilbifenil-3-ilcarboxamido)- 3,5-dimetilbenzoico compuesto intermedio 3a y acido 3-(hidroximetil)- fenilboronico 1 1,37 390
Ejemplo
Nombre Materiales de partida Metodo de UPLC tR (min) m/z
10
Acido 4-(5'-cloro-2'-fluoro-4- metilbifenil-3-ilcarboxamido)- 3,5-dimetilbenzoico compuesto intermedio 3a y acido 5-cloro-2- fluorofenilboronico 1 1,84 412
11
Acido 4-(2',5'-difluoro-4- metilbifenil-3-ilcarboxamido)- 3,5-dimetilbenzoico compuesto intermedio 3a y acido 2,5-difluorofenil- boronico 1 1,72 396
12
Acido 4-(2'-fluoro-5'-metoxi-4- metilbifenil-3-ilcarboxamido)- 3,5-dimetilbenzoico compuesto intermedio 3a y acido 2-fluoro-5- metoxifenilboronico 1 1,72 408
13
Acido 4-(3'-carbamoil-4- metilbifenil-3-ilcarboxamido)- 3,5-dimetilbenzoico compuesto intermedio 3a y acido 3-cianofenilboronico 1 1,25 403
14
Acido 4-(3',4-diclorobifenil-3- ilcarboxamido)-3,5- dimetilbenzoico compuesto intermedio 3 y acido 3-clorofenilboronico 1 1,76 414
15
Acido 3,5-dicloro-4-(3'-cloro- 4-metilbifenil-3- ilcarboxamido)benzoico compuesto intermedio 5 y acido 3-clorofenilboronico 1 1,91 434
Ejemplo 16: acido 3,5-dicloro-4-(4-cloro-3'-(hidroximetN)bifeml-3-Ncarboxamido)benzoico
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 (seccion a), pero usando el compuesto intermedio 4 y acido 3-(hidroximetil)fenilbor6nico en lugar del compuesto intermedio 3 y acido 3-metoxifenilboronico, se obtuvo el compuesto deseado.
5 CL-EM (metodo 1): tR = 1,45 min; mlz = 449 (MH-).
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 16, pero usando en cada caso los materiales de partida correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos:
Ejemplo
Nombre Materiales de partida Metodo de UPLC tR (min) m/z
17
Acido 3,5-dicloro-4-(4-cloro- 3'-metoxibifenil-3- ilcarboxamido)benzoico compuesto intermedio 4 y 3- metoxifenilboronico 1 1,75 450
18
Acido 3,5-dicloro-4-(4-cloro- 3'-cianobifenil-3- ilcarboxamido)benzoico compuesto intermedio 4 y 3- cianofenilboronico 1 1,63 447
19
Acido 3,5-dicloro-4-(3',4- diclorobifenil-3- ilcarboxamido)benzoico compuesto intermedio 4 y 3- clorofenilboronico 1 1,93 456
Ejemplo 20: acido 4-(3'-cloro-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico a) Cloruro de 3'-cloro-4-metilbifenil-3-carbonilo
10 Siguiendo un procedimiento similar al descrito para el compuesto intermedio 3 seccion a, pero usando el compuesto
intermedio 6 en lugar de acido 5-bromo-2-clorobenzoico, se obtuvo el compuesto deseado.
b) 4-(3'-Cloro-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoato de etilo
Siguiendo un procedimiento similar al descrito para el compuesto intermedio 3 seccion b, pero usando el compuesto obtenido en la seccion anterior, en lugar de cloruro de 5-bromo-2-clorobenzono, se obtuvo el compuesto deseado.
5 CL-EM (metodo 1): tR = 2,91 min; m/z = 422 (MH+).
c) Compuesto del titulo
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, seccion b, pero usando el compuesto obtenido en la seccion anterior, se obtuvo el compuesto deseado.
CL-EM (metodo 1): tR = 1,81 min; m/z = 394 (MH+).
10 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 20, pero usando en cada caso los materiales de partida correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos:
Ejemplo
Nombre Materiales de partida Metodo de UPLC tR (min) m/z
21
Acido 4-(3',4-diclorobifenil-3- ilcarboxamido)-3- metilbenzoico compuesto intermedio 6a y 4- amino-3- metilbenzoato de metilo 1 1,80 400
22
Acido 3-cloro-4-(3',4- diclorobifenil-3- ilcarboxamido)-5- metilbenzoico compuesto intermedio 6a y compuesto intermedio 1a 1 1,88 434
23
Acido 4-(3-cloro-6-(3- clorofenil)picolinamido)-3,5- dimetilbenzoico compuesto intermedio 6b y compuesto intermedio 2 1 1,76 415
24a
Acido 4-(2-cloro-5- isobutoxibenzamido)-3,5- dimetilbenzoico compuesto intermedio 2 y compuesto intermedio 8 1 1,72 376
25a
Acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro- 5-isobutoxibenzamido)- benzoico compuesto intermedio 1 y compuesto intermedio 8 1 1,84 416
CO CD CM
Acido 3-cloro-4-(2-cloro-5- isobutoxibenzamido)- benzoico compuesto intermedio 8 y 4- amino-3- clorobenzoato de metilo 1 1,84 382
27a
Acido 3-cloro-4-(2-cloro-5- isobutoxibenzamido)-5- metilbenzoico compuesto intermedio 1a y compuesto intermedio 8 1 1,79 396
CO OO CM
Acido 4-(2-cloro-5- isobutoxibenzamido)-3- metoxibenzoico compuesto intermedio 1b y compuesto intermedio 8 1 1,81 378
29a
Acido 4-(5-(benciloxi)-2- clorobenzamido)-3,5- diclorobenzoico compuesto intermedio 1 y compuesto intermedio 8a 1 1,86 415
Ejemplo
Nombre Materiales de partida Metodo de UPLC tR (min) m/z
30a
Acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro- 5-isopropoxibenzamido)- benzoico compuesto intermedio 1 y acido 2-cloro-5- isopropoxibenzoico 1 1,68 403
31a
Acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro- 5-metoxibenzamido)- benzoico compuesto intermedio 1 y acido 2-cloro-5- metoxibenzoico 1 1,42 375
32a
Acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro- 5-(ciclobutilmetoxi)- benzamido)benzoico compuesto intermedio 1 y acido 2-cloro-5- (ciclobutilmetoxi)- benzoicob 1 1,93 427
33a
Acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro- 5-etoxibenzamido)-benzoico compuesto intermedio 1 y acido 2-cloro-5- etoxibenzoicoc 1 1,57 387
34a
Acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro- 5-(neopentiloxi)- benzamido)benzoico compuesto intermedio 1 y acido 2-cloro-5- (neopentiloxi)- benzoicod 1 2,02 431
35a
Acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro- 5-(2,4-difluorobenciloxi)- benzamido)benzoico compuesto intermedio 1 y acido 2-cloro-5-(2,4- difluorobenciloxi)- benzoico® 1 1,88 485
36a
Acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro- 5-(4-cloro-2-fluorobenciloxi)- benzamido)benzoico compuesto intermedio 1 y acido 2-cloro-5-(4-cloro-2- fluorobenciloxi)- benzoicof 1 2,00 503
37
Acido 4-(2-cloro-5-(2,4- difluorobenciloxi)- benzamido)-2,3,5,6- tetrafluorobenzoico Acido 2-cloro-5- (2,4- difluorobenciloxi)- benzoicoe y 4- aminotetrafluoro- benzoato de metilo 1 1,86 489
38
Acido 3-(3'-cloro-4- metilbifenil-3-ilcarboxamido)- 4-metilbenzoico compuesto intermedio 6 y 3- amino-4- metilbenzoato de metilo 1 1,79 379
39
Acido 3-(3',4-diclorobifenil-3- ilcarboxamido)-2- metilbenzoico compuesto intermedio 6a y 3- amino-2- metilbenzoato de etilo 1 1,66 400
40
Acido 3-(3',4-diclorobifenil-3- ilcarboxamido)-4- metilbenzoico compuesto intermedio 6a y 3- amino-4- metilbenzoato de metilo 1 1,75 400
Ejemplo
Nombre Materiales de partida Metodo de UPLC tR (min) m/z
41
Acido 4-cloro-3-(3',4- diclorobifenil-3- ilcarboxamido)benzoico compuesto intermedio 6a y 3- amino-4- clorobenzoato de etilo 1 1,86 420
42
Acido 3-(3-cloro-6-(3- clorofenil)picolinamido)-4- metilbenzoico compuesto intermedio 6b y 3- amino-4- metilbenzoato de metilo 1 1,78 401
43
Acido 3-(2-cloro-5-(4- (trifluorometil)pirimidin-2- il)benzamido)-4- metilbenzoico compuesto intermedio 6c y 3- amino-4- metilbenzoato de metilo 1 1,64 436
44
Acido 3-(2-cloro-5- isobutoxibenzamido)-4- metilbenzoico compuesto intermedio 8 y 3- amino-4- metilbenzoato de metilo 1 1,70 362
45
Acido 3-(3'-cloro-4- metilbifenil-3-ilcarboxamido)- 4-isopropilbenzoico compuesto intermedio 6 y compuesto intermedio 10 1 1,93 407
46
Acido 3-(3',4-diclorobifenil-3- ilcarboxamido)-4- isopropilbenzoico compuesto intermedio 6a y compuesto intermedio 10 1 1,91 428
a usando K2CO3 y THF en lugar de DIPEA y CH2O2 b obtenido tal como se describe en el documento WO2009/056582 c obtenido tal como se describe en el documento WO2009/056582 pero usando yodoetano como agente alquilante d obtenido tal como se describe en el documento WO2009/056582 pero usando yoduro de neopentilo como agente alquilante e obtenido tal como se describe en el documento WO2009/056582 pero usando 1-(bromometil)-2,4- difluorobenceno como agente alquilante f obtenido tal como se describe en el documento WO2009/056582 pero usando 1-(bromometil)-4-cloro-2- fluorobenceno como agente alquilante
Ejemplo 47: acido 3,5-didoro-4-(3-doro-6-(3-dorofeml)picolmamido)benzoico a) Cloruro de 3-doro-6-(3-dorofeml)picolmoflo
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el compuesto intermedio 3 seccion a, pero usando el compuesto intermedio 6b en lugar de acido 5-bromo-2-clorobenzoico, se obtuvo el compuesto deseado.
5 b) 3,5-Didoro-4-(3-doro-6-(3-dorofeml)picolmamido)benzoato de etilo
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el compuesto intermedio 5, pero usando el compuesto obtenido en la seccion anterior en lugar de cloruro de 5-bromo-2-clorobenzoflo, se obtuvo el compuesto deseado.
c) Compuesto del titulo
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 seccion b, pero usando el compuesto obtenido en la
seccion anterior, en lugar de 4-(4-cloro-3'-metoxibifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoato de etilo, se obtuvo el compuesto deseado.
CL-EM (metodo 1): tR = 1,83 min; mlz = 457 (MH+).
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 47, pero usando el material de partida correspondiente, 5 se obtuvo el siguiente compuesto:
Ejemplo
Nombre Materiales de partida Metodo de UPLC tR (min) m/z
48
Acido 3-cloro-4-(3-cloro-6-(3- clorofenil)-picolinamido)-5- metilbenzoico compuesto intermedio 6b y compuesto intermedio 1a 1 1,84 437
Ejemplo 49: acido 3,5-didoro-4-(3-doro-6-isobutoxipicolinamido)benzoico
A una solucion de 2-metilpropan-1-ol (0,09 ml, 0,98 mmol) en DMF (5 ml) a 0°C, se le anadio dispersion de NaH al 55% en aceite mineral (39 mg, 0,98 mmol) y se agito la suspension resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se le anadio una solucion del compuesto intermedio 7 (100 mg, 0,245 mmol) en DMF (3 ml). Se agito la 10 mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se inactivo la mezcla de reaccion anadiendo solucion acuosa saturada de NH4Cl (5 ml) y se extrajo tres veces con EtOAc. Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad. Se sometio a cromatograffa el residuo en bruto en un sistema de resolucion rapida en gel de sflice (Biotage SP1) usando mezclas de hexanolEtOAc de polaridad creciente como eluyente para producir 9,7 mg del producto deseado (rendimiento del 9,5%).
15 CL-EM (metodo 1): tR = 1,91 min; mlz = 417(MH+).
Ejemplo 50: acido 3,5-didoro-4-(3-doro-6-(ddopropMmetilammo)picolmamido)-benzoico
Se calento una suspension del compuesto intermedio 4a (60 mg, 0,158 mmol) en ciclopropilmetanamina (0,3 ml, 3,46 mmol) en un horno microondas Biotage a 170°C durante 1 h. Se evaporo el disolvente hasta sequedad y se obtuvieron 12,1 mg del compuesto del tftulo (rendimiento del 18,5%) tras purificacion preparativa con UPLC).
20 CL-EM (metodo 1): tR = 1,63 min; mlz = 414 (MH+).
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50, pero usando en cada caso los materiales de partida correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos:
Ejemplo
Nombre Materiales de partida Metodo de UPLC tR (min) m/z
51
Acido 3,5-dicloro-4-(3-cloro-6- (ciclopentilamino)- picolinamido)benzoico ciclopentanamina 1 1,77 428
52
Acido 4-(6-(bencilamino)-3- cloropicolinamido)-3,5- diclorobenzoico bencilamina 1 1,67 450
53
Acido 3,5-dicloro-4-(3-cloro-6- ((2-metoxietil)- (metil)amino)picolinamido)- benzoico 2-metoxi-N- metiletanamina 1 1,54 432
54
Acido 4-(6-(butil(metil)amino)-3- cloropicolinamido)-3,5- diclorobenzoico N-metilbutan-1- amina 1 1,93 430
55
Acido 3,5-dicloro-4-(3-cloro-6- (dietilamino)- picolinamido)benzoico dietilamina 1 1,81 416
Ejemplo
Nombre Materiales de partida Metodo de UPLC tR (min) m/z
56
Acido 3,5-dicloro-4-(3-cloro-6- (propilamino)- picolinamido)benzoico propan-1-amina 1 1,58 402
57
Acido 3,5-dicloro-4-(3-cloro-6- (piperidin-1- il)picolinamido)benzoico piperidina 1 1,84 428
Ejemplo 58: 3,5-dimetil-4-(4-metil-3'-(trifluorometil)bifenil-3-ilcarboxamido)benzoato de etilo
a) 3,5-Dimetil-4-(4-metil-3'-(trifluorometil)bifenil-3-ilcarboxamido)benzoato de etilo
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 seccion a, pero usando el compuesto intermedio 3a y acido 3-trifluorofenilboronico en lugar del compuesto intermedio 3 y 3-metoxifenilboronico, se obtuvo el compuesto 5 deseado.
b) Compuesto del tftulo
A una solucion del compuesto obtenido anteriormente (113 mg, 0,248 mmol) en THF (3 ml), se le anadio solucion acuosa de NaOH 2 N (0,5 ml, 1 mmol) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla a 60°C hasta que la CCF mostro que no quedaba material de partida. Se enfrio y se elimino el THF a vado. Se disolvio el residuo en EtOAc, se lavo 10 con agua (x3) y salmuera y se seco con MgSO4 para producir 45 mg del compuesto deseado (rendimiento del 42%).
CL-EM (metodo 1): tR = 1,90 min, m/z = 428
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 58, pero usando los materiales de partida correspondientes, se obtuvo el siguiente compuesto:
Ejemplo
Nombre Materiales de partida Metodo de UPLC tR (min) m/z
59
Acido 4-(3'-cloro-5'-metoxi- 4-metilbifenil-3- ilcarboxamido)-3,5- dimetilbenzoico compuesto intermedio 3a y acido 3-cloro-5- metoxifenilboronico 1 1,88 424
Ejemplo 60: 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)benzamido)benzoato de sodio
15 a) Cloruro de 2-cloro-5-(4-(trifluorometil)pirimidm-2-il)benzono
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el compuesto intermedio 3, seccion a, pero usando el compuesto intermedio 6c en lugar de acido 5-bromo-2-clorobenzoico, se obtuvo el compuesto deseado.
b) Compuesto del titulo
A una solucion del compuesto intermedio 1 (195 mg, 0,82 mmol) en DMF (4 ml) a -10°C, se le anadio dispersion de 20 NaH al 55% en aceite mineral (108 mg, 2,47 mmol) y se agito la suspension resultante a temperatura ambiente durante 10 min. Luego se le anadio una solucion del compuesto obtenido en la seccion anterior (265 mg, 0,82 mmol) en DMF (2 ml). Se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporaron los disolventes organicos a presion reducida. Se diluyo la mezcla de reaccion anadiendo solucion acuosa de NaOH 1 N (5 ml) y se extrajo tres veces con EtOAc. Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se 25 concentraron hasta sequedad para producir 326 mg del compuesto deseado (rendimiento del 77%).
CL-EM (metodo 1): tR = 1,77 min; m/z = 492 (MH+).
Ejemplo 61: acido 3,5-dicloro-4-(5-(ciclohexilmetil-2-metilbenzamido)benzoico a) Cloruro de 5-(cidohexilmetil-2-metilbenzono
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el compuesto intermedio 3 seccion a, pero usando el compuesto 30 intermedio 9 en lugar de acido 5-bromo-2-clorobenzoico, se obtuvo el compuesto deseado.
b) Compuesto del titulo
A una solucion del compuesto intermedio 1 (260 mg, 1,11 mmol) en DMF (5 ml) a -10°C, se le anadio dispersion de NaH al 55% en aceite mineral (145 mg, 2,47 mmol) y se agito la suspension resultante a temperature ambiente durante 10 min. Luego se le anadio una solucion del compuesto obtenido en la seccion anterior (258 mg, 1,11 mmol) 5 en DMF. Se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se inactivo la mezcla de reaccion anadiendo solucion acuosa de HCl 1 N (5 ml) y se extrajo tres veces con EtOAc. Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad. Se sometio a cromatograffa el residuo en bruto en un sistema de resolucion rapida en gel de sflice (Biotage SP1) usando mezclas de hexano/EtOAC de polaridad creciente como eluyente para producir 497 mg del producto deseado (rendimiento del 100%).
10 CL-EM (metodo 1): tR = 2,20 min; m/z = 420 (MH+).
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 61, pero usando en cada caso los materiales de partida correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos:
Ejemplo
Nombre Materiales de partida Metodo de UPLC tR (min) m/z
62
Acido 4-(5-bencil-2- clorobenzamido)-3,5- diclorobenzoico compuesto intermedio 9a 1 1,84 434
63
Acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5- isobutilbenzamido)-benzoico compuesto intermedio 9b 1 1,86 402
Ejemplo 64: acido 4-(2-cloro-5-isobutoxi-N-metilbenzamido)-3,5-dimetilbenzoico
A una solucion del ejemplo 24 (150 mg, 0,4 mmol) y yodometano (0,1 ml, 1,6 mmol) en THF (4 ml) a 0°C, se le 15 anadio dispersion de NaH al 55% en aceite mineral (52 mg, 1,2 mmol) y se agito la suspension resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporaron los disolventes organicos a presion reducida y se ajusto el pH de la solucion a 2 anadiendo solucion acuosa de HCl al 10%. Se filtro la mezcla resultante y se lavaron con agua los solidos recogidos y se secaron durante la noche en el horno para producir 127 mg del producto deseado (rendimiento del 82%).
20 CL-EM (metodo 1): tR = 1,83 min; m/z = 390 (MH+).
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 64, pero usando en cada caso los materiales de partida correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos:
Ejemplo
Nombre Materiales de partida Metodo de UPLC tR (min) m/z
65
Acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5- isobutoxi-N- metilbenzamido)benzoico ejemplo 25 y yodometano 1 1,99 430
66
Acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5- isobutoxi-N- etilbenzamido)benzoico ejemplo 25 y yodoetano 1 2,06 444
67
Acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5- isobutoxi-N- isobutilbenzamido)benzoico ejemplo 25 y 1-yodo-2- metilpropano 1 2,00 472
68
Acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5- isobutoxi-N- propilbenzamido)benzoico ejemplo 25 y 1- yodopropano 1 1,90 458
69
Acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5- (2,4-difluorobenciloxi)-N- etilbenzamido)benzoico ejemplo 35 y yodoetano 1 2,05 513
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo
Nombre Materiales de partida Metodo de UPLC tR (min) m/z
70
Acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-(4- cloro-2-fluorobenciloxi)-N- etilbenzamido)benzoico ejemplo 36 y yodoetano 1 1,97 531
Ejemplo 71: 3-(5-(benciloxi)-2-clorobenzamido)-4-metilbenzoato de sodio
a) 3-(5-(Benciloxi)-2-clorobenzamido)-4-metilbenzoato de etilo
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 20, seccion b, pero usando el compuesto intermedio 8a y 3-amino-4-metilbenzoato de metilo como materiales de partida, se obtuvo el compuesto deseado.
b) Compuesto del tftulo
A una solucion del compuesto obtenido anteriormente (15 mg, 0,037 mmol) en MeOH (1 ml), se le anadio solucion acuosa de NaOH 1 N (0,055 ml, 0,055 mmol) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla a 70°C hasta que la CCF mostro que no quedaba material de partida. Se enfrio y se elimino el THF a vado para producir 15 mg del compuesto deseado (rendimiento del 100%).
CL-EM (metodo 1): tR = 1,71 min, m/z = 396
Ejemplos de actividad biologica
En los siguientes ejemplos se muestra la actividad biologica de compuestos de formula (I) hacia receptores EP4. Prueba 1: ensayo de union a radioligandos del receptor EP4 humano
Para investigar las propiedades de union de ligandos del receptor EP4 al receptor EP4 humano, se usaron membranas de celulas HEK-293 transfectadas y [3H]-PGE2 (Perkin Elmer). En placas de 96 pocillos se llevo a cabo el ensayo con un volumen de reaccion total de 250 |il, que contema 25 |il de suspension de membrana (30 |ig de protema/pocillo), 25 |il de [3H]-PGE2 (1 nM) bien en ausencia o bien en presencia de 25 |il de bien tampon o bien PGE2 (10 |iM) para determinar la union total y no espedfica, respectivamente. El tampon de union contema MES 25 mM, MgCl2 10 mM y EDTA 1 mM a pH 6,0. Se incubaron placas a 25°C durante 120 minutos. Tras el periodo de incubacion, se transfirieron 200 |il de material incubado a placas MultiScreen HTS, FB (Millipore), se filtraron y se lavaron las placas 6 veces con MES 10 mM enfriado con hielo, BSA al 0,01% a pH 6,0. Se secaron los filtros y se realizo un recuento en un contador de centelleo MicroBeta (Perkin-Elmer) usando coctel de centelleo lfquido EcoScint.
Se calculo la inhibicion en porcentaje relacionando la actividad de los compuestos con la inhibicion del 0% de los pocillos incubados con [3H]-PGE2 1 nM sola (union total) e inhibicion del 100% de los pocillos incubados con [3H]- PGE2 1 nM mas PGE2 10 |iM (union no espedfica).
Prueba 2: medicion de respuestas de AMPc mediante fluorescencia con resolucion temporal homogenea
Se realizaron mediciones de AMPc en celulas HEK-293 que expresaban de manera estable receptores EP4 humanos usando un sistema basado en fluorescencia con resolucion temporal homogenea (HTRF). Esta tecnologfa permite la medicion directa de AMPc en celulas vivas. El principio de este ensayo se basa en la competencia entre AMPc producido por celulas y conjugado de AMPc-d2 para la union con conjugado anti-AMPc monoclonal-criptato. Se uso el kit de HTRF de AMPc de CisBio segun las instrucciones del fabricante. Se realizo el procedimiento experimental tal como se indica a continuacion.
Se anadieron celulas suspendidas (30.000 celulas por pocillo) a placas de cultivo de 96 pocillos en 30 |il de Optimem complementado con IBMX 500 |iM. Se anadieron despues los compuestos en 10 |il de tampon de estimulacion y se incubaron a 25°C durante 30 minutos seguido por 10 |il de PGE2 hasta una concentracion final de 1 nM. Tras 30 minutos a 25°C, se detuvo la reaccion lisando las celulas con una mezcla de 25 |il de criptato y 25 |il de AMPc-d2 preparada en el tampon de lisis suministrado por el fabricante. Se incubaron las placas durante una hora adicional a temperatura ambiente y se leyeron a 665 nm/620 nm usando un lector de placas UltraEvolution (Tecan).
Se calculo la inhibicion en porcentaje del antagonista relacionando la actividad de los compuestos con la inhibicion del 0% de los pocillos incubados con PGE2 1 nM sola y la inhibicion del 100% de los pocillos incubados con PGE2 1 nM mas 1 |iM del antagonista de referencia.
Ejemplo
Resultados de la prueba 1*
Resultados de la prueba 2**
Ejemplo
Resultados de la prueba 1* Resultados de la prueba 2**
1
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2
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3
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4
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5
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6
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7
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9
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• * Ensayo de union (prueba 1) a 10 |iM, # % de inh. > 75, ## 45 < % de inh. < 75; • ** Ensayo funcional (prueba 2) a 10 |iM, $ % de inh. > 75.
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Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
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    30
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de formula general (I):
    imagen1
    en la que:
    cada R1 puede ser un -COOH; un H; un halogeno; un tetrazol; un -SO2-NH-C(=O)-R'; un -C(=O)NH-SO2-R'; o un - SO2-OH con la condicion de que solo uno de ellos debe representar siempre un -COOH; o tetrazol o -SO2-NH- C(=O)-R' o -C(=O)NH-SO2-R' o -SO2-OH,
    cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H; un halogeno; alquilo Ci-a; u -O-alquilo C1-6, con la condicion de que al menos un R2 debe ser diferente de H
    R3 se selecciona de H; o un alquilo Ci-a;
    R4 es un halogeno o un alquilo C1-6;
    A, B y C representan independientemente un CRa o un N;
    Y es un -NR5R6; un -OR7; un fenilo, sustituido opcionalmente con al menos un Rb; un bencilo sustituido opcionalmente con al menos un Rb; un anillo heterodclico de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con al menos un Rb, que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S; un alquilen Ci-4-cicloalquilo C3-6; o un alquilo C1-6;
    R5 y R6 se seleccionan independientemente de H; un alquilo C1-6; un bencilo; un cicloalquilo C3-6; -alquilen C1-4- cicloalquilo C3-6; o -alquilen C1-4-alquiloxilo C1.6;
    R7 es un H, un alquilo C1-6, un bencilo sustituido opcionalmente con al menos un Rc; o un -alquilen C1-4-cicloalquilo
    C3-6;
    R' se selecciona independientemente de un hidrogeno; alquilo C1-6; un fenilo sustituido opcionalmente; o -N(CH3)2;
    Ra es un H o un alquilo C1-6;
    cada Rb es independientemente un H; un alquilo C1-6; un halogeno; un -CN; un trihalo-alquilo C1-6; un -CONR8R9; un -OR10 o -alquilen C1.4-OR11;
    cada Rc es independientemente un H; un alquilo C1-6; o un halogeno;
    R8 y R9 se seleccionan independientemente de H; o un alquilo C1-6;
    R10 y R11 se seleccionan independientemente de H; o un alquilo C1-6;
    con la condicion de que cuando R1 es COOH en posicion meta y R2 es bien metilo o bien Cl o cuando R1 es COOH
    en posicion para y R2 es metilo, R7 no es metilo y R4 no es Br y
    con la condicion de que cuando R1 es un tetrazol las circunstancias en las que Y es metoxi o pirrolinilo y R4 es Br o
    Cl no son posibles,
    y las sales y solvatos del mismo.
  2. 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que un sustituyente R1 es -COOH y los otros dos sustituyentes R1 son hidrogeno.
  3. 3. Un compuesto segun cualquier reivindicacion de 1 a 2, en el que cada R2 se selecciona independientemente de H, metilo o Cl con la condicion de que al menos un R2 sea diferente de H.
    5 4. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A, B y C son tales que dan lugar a
    un resto seleccionado de:
    imagen2
    en los que R4 e Y tienen los mismos significados que en la reivindicacion 1.
  4. 5. Un compuesto segun la reivindicacion 4, en el que cada R4 se selecciona independientemente de metilo o 10 Cl.
  5. 6. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que Y es un -NR5R6; un -OR7 o uno de los siguientes grupos:
    imagen3
  6. 7. Un compuesto segun la reivindicacion 1, que tiene la formula general (la):
    5
    10
    imagen4
    en la que R2, R3, R4, Rb y A tienen el mismo significado que en la reivindicacion 1.
  7. 8. Un compuesto segun la reivindicacion 1, que tiene la formula general (Ib):
    imagen5
    en la que R2, R3, R4, R5, R6 y A tienen el mismo significado que en la reivindicacion 1.
  8. 9. Un compuesto segun la reivindicacion 1, que tiene la formula general (Ic):
    imagen6
    en la que R2, R3, R4, R7 y A tienen el mismo significado que en la reivindicacion 1.
  9. 10. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 seleccionado de:
    • acido 4-(4-cloro-3'-metoxibifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
    • acido 4-(4-cloro-3'-(hidroximetil)bifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
    • acido 4-(3'-metoxi-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
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    acido 4-(3'-fluoro-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
    acido 4-(3'-ciano-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(3'-(hidroximetil)-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)benzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(3'-ciano-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)benzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(3'-metoxi-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)benzoico;
    acido 4-(3'-(hidroximetil)-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
    acido 4-(5'-cloro-2'-fluoro-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
    acido 4-(2',5'-difluoro-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
    acido 4-(2'-fluoro-5'-metoxi-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
    acido 4-(3'-carbamoil-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
    acido 4-(3',4-diclorobifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(3'-cloro-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)benzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(4-cloro-3'-(hidroximetil)bifenil-3-ilcarboxamido)benzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(4-cloro-3'-metoxibifenil-3-ilcarboxamido)benzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(4-cloro-3'-cianobifenil-3-ilcarboxamido)benzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(3',4-diclorobifenil-3-ilcarboxamido)benzoico;
    acido 4-(3'-cloro-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
    acido 4-(3',4-diclorobifenil-3-ilcarboxamido)-3-metilbenzoico;
    acido 3-cloro-4-(3',4-diclorobifenil-3-ilcarboxamido)-5-metilbenzoico;
    acido 4-(3-cloro-6-(3-clorofenil)picolinamido)-3,5-dimetilbenzoico;
    acido 4-(2-cloro-5-isobutoxibenzamido)-3,5-dimetilbenzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-isobutoxibenzamido)benzoico;
    acido 3-cloro-4-(2-cloro-5-isobutoxibenzamido)benzoico;
    acido 3-cloro-4-(2-cloro-5-isobutoxibenzamido)-5-metilbenzoico;
    acido 4-(2-cloro-5-isobutoxibenzamido)-3-metoxibenzoico;
    acido 4-(5-(benciloxi)-2-clorobenzamido)-3,5-diclorobenzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-isopropoxibenzamido)benzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-metoxibenzamido)benzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-(ciclobutilmetoxi)benzamido)benzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-etoxibenzamido)benzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-(neopentiloxi)benzamido)benzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-(2,4-difluorobenciloxi)benzamido)benzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-(4-cloro-2-fluorobenciloxi)benzamido)benzoico;
    acido 4-(2-cloro-5-(2,4-difluorobenciloxi)benzamido)-2,3,5,6-tetrafluorobenzoico;
    acido 3-(3'-cloro-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-4-metilbenzoico;
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    acido 3-(3',4-diclorobifenil-3-ilcarboxamido)-2-metilbenzoico;
    acido 3-(3',4-diclorobifenil-3-ilcarboxamido)-4-metilbenzoico;
    acido 4-cloro-3-(3',4-diclorobifenil-3-ilcarboxamido)benzoico;
    acido 3-(3-cloro-6-(3-clorofenil)picolinamido)-4-metilbenzoico;
    acido 3-(2-cloro-5-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)benzamido)-4-metilbenzoico;
    acido 3-(2-cloro-5-isobutoxibenzamido)-4-metilbenzoico;
    acido 3-(3'-cloro-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-4-isopropilbenzoico;
    acido 3-(3',4-diclorobifenil-3-ilcarboxamido)-4-isopropilbenzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(3-cloro-6-(3-clorofenil)picolinamido)benzoico;
    acido 3-cloro-4-(3-cloro-6-(3-clorofenil)picolinamido)-5-metilbenzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(3-cloro-6-isobutoxipicolinamido)benzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(3-cloro-6-(ciclopropilmetilamino)picolinamido)benzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(3-cloro-6-(ciclopentilamino)picolinamido)benzoico;
    acido 4-(6-(bencilamino)-3-cloropicolinamido)-3,5-diclorobenzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(3-cloro-6-((2-etoxietil)(metil)amino)picolinamido)benzoico;
    acido 4-(6-(butil(metil)amino)-3-cloropicolinamido)-3,5-diclorobenzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(3-cloro-6-(dietilamino)picolinamido)benzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(3-cloro-6-(propilamino)picolinamido)benzoico;
    acido 3,5-dicloro-4-(3-cloro-6-(piperidin-1-il)picolinamido)benzoico;
  10. 3.5- dimetil-4-(4-metil-3'-(trifluorometil)bifenil-3-ilcarboxamido)benzoato de sodio; acido 4-(3'-cloro-5'-metoxi-4-metilbifenil-3-ilcarboxamido)-3,5-dimetilbenzoico;
  11. 3.5- dicloro-4-(2-cloro-5-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)benzamido)benzoato de sodio; acido 3,5-dicloro-4-(5-(ciclohexilmetil-2-metilbenzamido)benzoico;
    acido 4-(5-bencil-2-clorobenzamido)-3,5-diclorobenzoico; acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-isobutilbenzamido)benzoico; acido 4-(2-cloro-5-isobutoxi-N-metilbenzamido)-3,5-dimetilbenzoico; acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-isobutoxi-N-metilbenzamido)benzoico; acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-isobutoxi-N-etilbenzamido)benzoico; acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-isobutoxi-N-isobutilbenzamido)benzoico; acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-isobutoxi-N-propilbenzamido)benzoico; acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-(2,4-difluorobenciloxi)-N-etilbenzamido)benzoico; acido 3,5-dicloro-4-(2-cloro-5-(4-cloro-2-fluorobenciloxi)-N-etilbenzamido)-benzoico; 3-(5-(benciloxi)-2-clorobenzamido)-4-metilbenzoato de sodio; y las sales, solvatos y profarmacos del mismo.
  12. 11. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso como un medicamento.
    5
    10
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  13. 12. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o trastornos mediados por el receptor EP4.
  14. 13. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 12, en el que la enfermedad o los trastornos comprende(n) dolor relacionado con inflamacion incluyendo lumbalgia y dolor de cuello, dolor esqueletico, dolor posparto, dolor de muelas, esguinces y distensiones musculares, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo lesiones debidas a radiacion y productos qmmicos corrosivos y quemaduras solares; dolor posoperatorio; dolor neuropatico; dolor visceral; cefalea tensional; cefaleas en racimos; migrana; trastornos relacionados con la motilidad incluyendo trastornos gastrointestinales, incontinencia urinaria y otras enfermedades de las vfas urinarias; dismenorrea; parto prematuro; retinopatfa diabetica; angiogenesis tumoral; cancer; crecimiento de tumores metastasicos; enfermedades neurodegenerativas incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o esclerosis lateral amiotrofica; neuroproteccion/accidente cerebrovascular; glaucoma; osteoporosis; fracturas oseas; enfermedad de Paget; hipertermia incluyendo diferentes tipos de fiebre como fiebre reumatica; smtomas asociados con gripe u otras infecciones virales; trastornos gastrointestinales relacionados con quimioterapia o smdrome del intestino irritable; hemorragia gastrointestinal; trastornos de la coagulacion incluyendo anemia, hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de hemorragia; enfermedades renales incluyendo nefritis, particularmente glomerulonefritis proliferativa mesangial y smdrome nefntico; trombosis y enfermedades vasculares oclusivas; enfermedades inflamatorias incluyendo el tratamiento de afecciones de la piel tales como, quemaduras, eccema, dermatitis, psoriasis; enfermedades oftalmicas incluyendo glaucoma, retinitis, retinopatfas, uveitis y de lesion aguda del tejido ocular tales como conjuntivitis; trastornos pulmonares incluyendo asma, bronquitis, enfisema, rinitis alergica, smdrome de dificultad respiratoria alveolitis alergica de los avicultores, neumopatfa de los granjeros, EPOC; trastornos del tracto gastrointestinal incluyendo ulcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atopica, gastritis varioliforme, colitis ulcerosa, celiaqrna, ileitis regional, smdrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad por reflujo gastrointestinal; trasplante de organos; otras afecciones con un componente inflamatorio tales como enfermedad vascular, migrana, periarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplasica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, miastenia grave, esclerosis multiple, sarcoidosis, smdrome nefrotico, smdrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, isquemia miocardica, pirexia, lupus eritematoso sistemico, polimiositis, tendinitis, bursitis y smdrome de Sjogren; enfermedades oseas caracterizadas por metabolismo oseo o resorcion osea anomalos tales como osteoporosis, especialmente osteoporosis postmenopausica, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedades oseas de Paget, osteolisis, hipercalcemia asociada a cancer con o sin metastasis oseas, artritis reumatoide, periodontitis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia cancerosa, calculosis, litiasis, especialmente urolitiasis, carcinoma solido, gota y espondilitis anquilosante, tendinitis y bursitis; enfermedades inmunitarias tales como esclerosis multiple, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino y trastornos alergicos de la piel; hipersensibilidad de contacto, tos y endometriosis.
  15. 14. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 12, en el que la enfermedad o los trastornos
    comprende(n) dolor relacionado con inflamacion incluyendo lumbalgia y dolor de cuello, dolor esqueletico, dolor posparto, dolor de muelas, esguinces y distensiones musculares, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo lesiones debidas a radiacion y productos qmmicos corrosivos y quemaduras solares; dolor posoperatorio; dolor neuropatico; dolor visceral; cefalea tensional; cefaleas en racimos; migrana; incontinencia urinaria y otras enfermedades de las vfas urinarias; enfermedades inflamatorias incluyendo el tratamiento de afecciones de la piel tales como quemadura solar, quemaduras, eccema, dermatitis, psoriasis; enfermedades oftalmicas tales como glaucoma, retinitis, retinopatfas, uveitis y de lesion aguda del tejido ocular tales como conjuntivitis; trastornos pulmonares incluyendo asma, bronquitis, enfisema, rinitis alergica, smdrome de dificultad respiratoria alveolitis alergica de los avicultores, neumopatfa de los granjeros, EPOC; trastornos del tracto gastrointestinal incluyendo ulcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atopica, gastritis varioliforme, colitis ulcerosa, celiaqrna, ileftis regional, smdrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad por reflujo gastrointestinal; trasplante de organos; otras afecciones con una componente inflamatoria tales como enfermedad vascular, migrana, periarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplasica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, miastenia grave, esclerosis multiple, sarcoidosis, smdrome nefrotico, smdrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, isquemia miocardica, pirexia, lupus eritematoso sistemico, polimiositis, tendinitis, bursitis y smdrome de Sjogren; enfermedades oseas caracterizadas por metabolismo oseo o resorcion osea anomalos tales como osteoporosis, especialmente osteoporosis postmenopausica, hipercalcemia, hiperparatiroidismo,
    enfermedades oseas de Paget, osteolisis, hipercalcemia asociada a cancer con o sin metastasis oseas, artritis reumatoide, periodontitis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia cancerosa, calculosis, litiasis, especialmente urolitiasis, carcinoma solido, gota y espondilitis anquilosante, tendinitis y bursitis; enfermedades inmunitarias tales como esclerosis multiple, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino y trastornos alergicos de la piel; hipersensibilidad de contacto, tos y endometriosis.
  16. 15. Composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 -10y al menos un portador, aditivo, adyuvante o vehmulo farmaceuticamente aceptable.
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