ES2616259T3 - Composición a base de plantas para prevenir y/o tratar la ansiedad y afecciones relacionadas - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica o nutricional que comprende, como los únicos componentes activos a base de plantas, fruto de espino, grano de trigo ligero y bulbo de azucena, para su uso en el tratamiento de trastornos de ansiedad o estrés.
Description
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DESCRIPCION
Composicion a base de plantas para prevenir y/o tratar la ansiedad y afecciones relacionadas Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una nueva composicion farmaceutica y nutricional basada en una mezcla de plantas y a su uso en el tratamiento de la ansiedad y el estres tal como se caracteriza en las reivindicaciones.
Antecedentes de la invencion
Los trastornos de ansiedad se encuentran entre los diez problemas de salud publica mas importantes segun la Organizacion Mundial de la Salud (OMS) y, en los ultimos anos, han alcanzado proporciones epidemicas. Segun las estadlsticas del Instituto Nacional Americano de Salud Mental, los trastornos de ansiedad afectan hasta a 19 millones de adultos norteamericanos. Los resultados de la Encuesta Nacional de Salud de Israel indican que el 17 % de la poblacion adulta de Israel indicaron la existencia durante toda la vida de un trastorno del estado de animo o ansiedad.
Los tratamientos actuales para los trastornos de ansiedad tienen una eficacia limitada en una proporcion considerable de los pacientes y se asocian con muchos efectos secundarios (Wong y Licinio, 2004). Las benzodiazepinas, que actuan mediante el aumento de las acciones inhibidoras del GABA (acido gamma- aminobutlrico), son un tratamiento eficaz para los trastornos de ansiedad, pero tienen un problema importante. Estos agentes se prescriben durante perlodos cortos solo para evitar el desarrollo de tolerancia y dependencia flsica. Sin embargo, la naturaleza cronica de los trastornos de ansiedad requiere tratamiento a largo plazo. Este problema provoco una investigacion para evaluar la eficacia de otros agentes (Barbui y Cipriani, 2009).
Se ha demostrado que los inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina, ISRS (por ejemplo, fluoxetina, citalopram, paroxetina), son eficaces en el tratamiento de un amplio espectro de trastornos de ansiedad y pueden usarse como un tratamiento cronico. Sin embargo, en estudios recientes se muestra que sus tasas de exito para el tratamiento de los trastornos de ansiedad no son altas y alcanzan, como maximo, el 50 % (Pelissolo, 2008). Ademas, a pesar de sus acciones terapeuticas, los ISRS tambien estan asociadas con una amplia variedad de efectos secundarios, tales como disfuncion sexual, cambios de peso, insomnio, somnolencia o sedacion, agitacion, fatiga, sequedad de boca, trastornos gastrointestinales, y dolor de cabeza (Dording y col., 2002).
Los investigadores farmacologicos modernos han descubierto que un compuesto tradicional chino conocida habitualmente como "Gan Mai Da Zao Tang", que contiene datil chino, granos de trigo y ralz de regaliz (gan Cao) tiene efectos sedantes y soporlferos, combate el miedo, relaja las contracciones del musculo liso y regula el sistema nervioso autonomo. Se descubrio que este compuesto tiene un efecto terapeutico en el tratamiento de pacientes con trastornos de ansiedad (Qin Zhu y col., 2003).
A la luz de las pruebas examinadas anteriormente, la necesidad de un farmaco especlfico para la ansiedad as! como libre de efectos secundarios es evidente.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a las realizaciones como se caracterizan en las reivindicaciones y se basa en el hallazgo de que una mezcla de plantas que comprende adaptogenos demostro un efecto ansiolltico en diversos modelos animales de estres.
De acuerdo con ello, en un primero de sus aspectos, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas o nutricionales que comprenden frutos del espino (Shan Zha), grano de trigo ligero (Fu Xiao Mai) y bulbo de azucena (bai hi) para el tratamiento de los trastornos de ansiedad o el estres tal como se establece en las reivindicaciones.
En una realizacion, la composicion de la invencion comprende frutos del espino en la cantidad de aproximadamente 33,3 % en peso de la composicion, grano de trigo ligero en la cantidad de aproximadamente 33,3 % en peso de la composicion, y bulbo de azucena en la cantidad de aproximadamente 33,3 % en peso de la composicion. En una realizacion, la composicion de la invencion comprende, ademas, datil chino (Da zao) tal como se establece en las reivindicaciones.
En otra realizacion, la composicion de la invencion comprende frutos del espino en la cantidad de aproximadamente 25 % en peso de la composicion, grano de trigo ligero en la cantidad de aproximadamente 25 % en peso de la composicion, bulbo de azucena en la cantidad de aproximadamente 25 % en peso de la composicion y datil chino en la cantidad de aproximadamente 25 % en peso de la composicion.
En otra realizacion, la composicion de la invencion comprende frutos del espino en la cantidad de aproximadamente 10% en peso de la composicion, grano de trigo ligero en la cantidad de aproximadamente 30% en peso de la composicion, bulbo de azucena en la cantidad de aproximadamente 30% en peso de la composicion y datil chino en la cantidad de aproximadamente 30% en peso de la composicion.
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En una realizacion, la composicion comprende ademas DMSO.
En otra realizacion, las composiciones se proporcionan a un sujeto en necesidad de las mismas en una cantidad de aproximadamente 1 g/dla a aproximadamente 15 g/dla. Los sujetos tambien pueden recibir aproximadamente 6 g/dla a aproximadamente 12 g/dla, o de aproximadamente 6 g/dla a aproximadamente 9 g/dla. Las composiciones se pueden proporcionar en una cantidad de aproximadamente 1 g/dla, 2 g/dla, 3 g/dla, 4 g/dla, 5 g/dla, 6 g/dla, 7 g/dla, 8 g/dla, 9 g/dla, 10 g/dla, 11 g/dla, 12 g/dla, 13 g/dla, 14 g/dla, o 15 g/dla. Dicho sujeto puede ser humano.
En ciertas realizaciones, la composicion de la invention comprende ademas ingredientes activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en antioxidantes o vitaminas. Las composiciones de la invencion pueden ser adecuadas para administration oral o parenteral.
Las composiciones de la invencion pueden estar en la forma seleccionada del grupo que consiste en un comprimido, una capsula, un llquido, un pigmento, un jarabe, un polvo, y decoction de plantas sin procesar.
Las composiciones de la invencion tambien se pueden encapsular dentro de una microcapsula, de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la tecnica, por ejemplo en un liposoma o una micela. Las composiciones de la invencion pueden causar un aumento del nivel de BDNF en el cerebro de un paciente tratado y/o un aumento del nivel de cortisol en la sangre del paciente tratado.
La medicion del nivel de cortisol en la sangre del paciente puede servir como indicador del exito del tratamiento.
Tambien se describe en el presente documento el uso de fruta de espino, grano de trigo ligero y bulbo de azucena en la preparation de una composicion farmaceutica o nutricional para el tratamiento de trastornos de ansiedad o estres. Dicha composicion farmaceutica puede comprender ademas datil chino.
Breve descripcion de los dibujos
Con el fin de entender la invencion y de ver como se puede llevar a cabo en la practica, a continuation se describiran realizaciones solo a modo de ejemplo no limitante, con referencia a las figuras adjuntas en las que:
La figura 1 es un grafico que demuestra el efecto de diferentes tratamientos sobre el comportamiento de tipo ansiedad en ratones BALB. Vehlculo - grupo de control negativo a los que se inyecta la solution del vehlculo; tratamiento con adaptogenos - grupo de tratamiento (n = 12) tratados con la composicion adaptogena de la invencion; escitalopram - grupo de control positivo tratado con un farmaco ansiolltico conocido.
La figura 2 es un grafico que demuestra el efecto del tratamiento (mezcla adaptogenica = 12, escitalopram n = 12, vehlculo n= 12) sobre los comportamientos relacionados con la ansiedad en ratones BALB en 3 puntos de tiempo de tratamiento, tras estres agudo (inyeccion i.p. de yohimibine de 1,25 mg/kg). Figura 2A: Efecto del tratamiento en la nueva prueba de campo abierto despues de una semana de tratamiento. Figura 2B: Efecto del tratamiento en la nueva prueba de campo abierto despues de dos semanas de tratamiento. Figura 2C: Efecto del tratamiento en la nueva prueba de campo abierto despues de tres semanas de tratamiento - el tiempo pasado en el interior del campo del grupo de control es significativamente menos pronunciado en comparacion con el grupo tratado con la mezcla adaptogenica (p <0,05) y con el grupo tratado con escitalopram (p <0,01). Figura 2D: Efecto del tratamiento en el laberinto en cruz elevado despues de tres semanas de tratamiento - el tiempo empleado en los brazos abiertos del grupo tratado con la mezcla adaptogenica es significativamente mas pronunciado en comparacion con el grupo control (p <0,055).
La figura 3 es un grafico que muestra el efecto de un modelo de ansiedad (sometimiento a separation materna en el periodo posnatal y el estres cronico leve impredecible en adolescentes) sobre el comportamiento relacionado con la ansiedad. El tiempo pasado en los brazos abiertos fue significativamente mas pronunciado en el grupo de control en comparacion con los ratones estresados (p <0,001).
La figura 4 es un grafico que muestra el tiempo pasado en los brazos abiertos del laberinto en cruz elevado.
La figura 5 es un grafico que muestra los niveles de corticosterona despues de estres agudo moderado.
La figura 6A es una que demuestra el efecto del tratamiento grafico en el laberinto en cruz elevado - el tiempo empleado en los brazos abiertos por el grupo tratado con la mezcla adaptogenica (30 mg/kg) es significativamente mas pronunciado en comparacion con el grupo de control (p <0,05), el mismo efecto se observo en el grupo tratado con escitalopram (p <0,05).
La figura 6B es un grafico que demuestra los niveles de corticosterona despues de estres agudo moderado: El grupo tratado con la mezcla adaptogenica tenia niveles de corticosterona significativamente menores en comparacion con el grupo control (p <0,01 para 30 mg/kg y p <0,05 para 15 mg/kg), el mismo efecto se observo en el grupo tratado con escitalopram (p <0,01).
Descripcion detallada de realizaciones
La presente invencion se basa en el uso de una nueva combination de adaptogenos en el tratamiento de trastornos de ansiedad.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "adaptogenos" se refiere a agentes farmaceuticos derivados de plantas que aumentan la capacidad de un organismo para adaptarse a factores ambientales de estres y cambiantes (Panossian y col., 1999), al tiempo que producen efectos secundarios nulos o insignificantes.
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En estudios fitoqulmicos y de comportamiento se demuestra el potencial terapeutico de tratamiento cronico con adaptogenos en diversos trastornos (Davydov y Krikorian, 2000; ESCOP Monographs, 2003a, b). La ventaja de los adaptogenos esta en que ofrecen una fuente natural para diversas sustancias cllnicamente activas, lo que es relativamente seguro de acuerdo con la practica de la medicina complementaria. La accion farmacologica de estos farmacos normalmente no genera efectos secundarios, en contraste a los estimulantes tradicionales. Los adaptogenos de la fuente de plantas no presentan tales efectos negativos: estos compuestos actuan sobre el sistema nervioso por mecanismos que difieren de los de los estimulantes tradicionales. Se utiliza comunmente en la fitomedicina china tradicional. La fuente de plantas de los adaptogenos es, por lo general, plantas y frutos comestibles.
Por tanto, la presente invention se refiere a composiciones a base de plantas para el tratamiento y/o prevention de trastornos de ansiedad o estres.
Las composiciones a base de plantas de la invencion tambien se conocen como las "composiciones adaptogenicas" de la invencion.
El termino "tratamiento" se utiliza de forma convencional y hace referencia a la administration o el cuidado de un sujeto con el fin de combatir, paliar, reducir, aliviar o mejorar el estado de ansiedad de un sujeto, el estres o cualquier slntoma de la misma. El termino abarca cualquier reduction del estado de ansiedad del sujeto o el estres como se pone de manifiesto, por ejemplo, en el informe personal de un sujeto, por cuestionarios adecuados o mediante la medicion de indicadores fisiologicos de la ansiedad, por ejemplo los niveles de cortisol en la sangre, por lo que los niveles de cortisol elevados son indicativos de estres.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresion "trastornos de ansiedad" se refiere a diferentes formas de miedo y ansiedad anormal y patologica. El termino abarca los trastornos de ansiedad caracterizados por slntomas continuos o episodicos, incluyendo ansiedad generalizada, fobia y trastornos de panico. Los trastornos de ansiedad se caracterizan por aprehension mental y diversos slntomas flsicos, tales como la tension flsica.
La nueva composition a base de plantas de la invencion tal como se establece en las reivindicaciones comprende al menos tres componentes: frutos de espino, grano de trigo ligero y bulbo de azucena.
La composicion puede comprender ademas datil chino. La composicion de la invencion es una composicion farmaceutica o composicion nutricional que comprende frutos de espino, grano de trigo ligero, bulbo de azucena, como se establece en las reivindicaciones.
La composicion farmaceutica puede comprender ademas datil chino, como se establece en las reivindicaciones. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresion "composicion farmaceutica" se refiere a la composicion a base de plantas de la invencion en la que dicha composicion a base de plantas se proporciona como medicamento. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresion "composicion nutricional" se refiere a la composicion a base de plantas de la invencion en la que dicha composicion a base de plantas se proporciona como aditivo de nutricion.
El fruto del espino (tambien denominado Crataegus pinnatifida o Shan Zha) contiene altos niveles de acidos triterpenicos y los flavonoides hiperosido e isoquercitrina (Cui y col., 2006a), los componentes activos que determinan sus efectos fisiologicos. Tanto los flavonoides como los triterpenos pertenecen a los dos grupos principales de elementos activos de los adaptogenos. Se descubrio que el tratamiento cronico de las ratas con hiperosido e isoquercitrina regulaba por disminucion la funcion del eje HPA, reduciendo de manera significativa los niveles circulantes de ACTH y corticosterona (Butterweck y col., 2004). Tambien se encontro que el hiperosido reducla la sensibilidad del receptor p2-adrenergico en cultivos gliales de rata (Prenner y col., 2007), similar al antidepresivo desipramina. En informes se ha demostrado que los extractos de espino poseen efectos vasorrelajacion anti-estres dependiente del endotelio (Chen y col., 1998) y accion inhibidora de la endotelina-1 (un vasoconstrictor) (Corder y col., 2004) debido a los altos niveles de procianidina.
Se encontro que los extractos acidos acuosos de grano de trigo (tambien denominado Triticum aestivum o Fu Xiao Mai) contenlan una serie de compuestos que pertenecen a las clasicas 5-fenil-1,4-benzodiazepinonas, que muestran una afinidad alta por el receptor central de benzodiacepina en el cerebro (Wildmann y col., 1988). Se demostro que uno de los compuestos era identico al diazepam, que participa en los efectos ansiollticos y relajantes musculares actuando sobre los receptores GABAergicos (Chouinard, 2004). Los estudios en animales apoyan un efecto hipnotico en ratas que se trataron con una formula a base de plantas que contiene Triticum aestivum, glycyrrhizae Radix y Ziziphus Fructus.
El bulbo de azucena (tambien denominado Lilium brownii o Bai he) es un adaptogeno que exhibe alta actividad inhibitoria y selectividad hacia la monoamino oxidasa -B (MAO), que cataliza la desaminacion oxidativa de las monoaminas biogenicas, en homogeneizados de cerebro de rata (Lin y col., 2003). La inhibition de la MAO-B eleva los niveles de monoaminas, que es la base para la accion de los tratamientos antidepresivos y ansiollticos en la cllnica, tales como los inhibidores de la MAO y los ISRS (Sheehan y Sheehan, 2007). Ademas, los inhibidores selectivos de la MAO-B, a diferencia de los IMAO no selectivos, no causan la acumulacion de tiramina y, por lo tanto, no inducen la peligrosa crisis hipertensora (tambien conocida como el "efecto queso") (Sheehan y Sheehan, 2007).
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Los estudios demuestran que la azucena ejerce funciones inmunomoduladoras y puede suprimir las respuestas inmunitarias hiperreactivas (Ko y Leung, 2007). Tambien posee propiedades antioxidantes.
Fructus Zizyphi Jujubae (tambien denominado Da Zao o datil chino) se ha utilizado en la medicina tradicional para tratar el insomnio y la ansiedad. En estudios farmacologicos modernos, se ha demostrado que Ziziphi Jujuba posee efectos hipnotico-sedantes, hipertensores, anti-hipoxia e hipotermicos. En estudios en modelos animales de ansiedad se demuestra que Ziztphi Jujubea posee un efecto ansiolltico a dosis mas bajas y un efecto sedante a dosis mas altas (Peng et al. 2000).
El uso de tres o mas de las plantas descritas anteriormente segun se proporciona en la composition de la invention da como resultado un efecto sinergico de la composicion que es significativamente mas eficaz en el tratamiento de la ansiedad y el estres que el conseguido mediante el uso de cada una de estas plantas como un agente unico.
Se puede usar cualquier parte eficaz de las plantas de acuerdo con la presente invencion, incluyendo semillas, hojas, tallos, flores, ralces, fruta, corteza, o cualquier otra parte de plantas que son utiles para los fines descritos. Las plantas pueden estar en cualquier forma que sea eficaz, incluyendo, pero sin limitaciones, polvos secos, tierras, emulsiones, extractos, y otras composiciones convencionales. Para extraer o concentrar los ingredientes eficaces de una planta, por lo general la parte de la planta se pone en contacto con un disolvente adecuado, tal como agua o alcohol, o una mezcla de varios disolventes. La election del disolvente puede realizarse de forma rutinaria, por ejemplo, sobre la base de las propiedades del ingrediente activo que se va a extraer o concentrar mediante el disolvente.
La composicion se puede disolver en una solution de sal (por ejemplo, solution salina) + DMSO (dimetilsulfoxido), preferentemente en DMSO al 1 %.
El espino se puede utilizar en forma de un extracto del fruto.
El grano de trigo se puede usar en forma de un extracto acido acuoso de los granos. El bulbo de azucena se puede usar en forma de un extracto.
Zizyphi Jujubae se puede utilizar en forma de un extracto del fruto.
En una realization especlfica, la composicion comprende proporciones iguales de los diversos adaptogenos.
Una composicion de la invencion puede comprender los siguientes ingredientes en peso:
(a) el fruto del espino en la cantidad de aproximadamente 33,3 % en peso de la composicion,
(b) el grano de trigo ligero en la cantidad de aproximadamente 33,3 % en peso de la composicion, y
(c) el bulbo de azucena en cantidad de aproximadamente 33,3 % en peso de la composicion,
En otra realizacion, la composicion de la invencion puede comprender:
(a) el fruto del espino en la cantidad de aproximadamente 25% en peso de la composicion,
(b) el grano de trigo ligero en la cantidad de aproximadamente 25% en peso de la composicion,
(c) el bulbo de azucena en cantidad de aproximadamente 25% en peso de la composicion, y
(d) el datil chino en cantidad de aproximadamente 25 % en peso de la composicion.
En otra realizacion, la composicion de la invencion puede comprender:
(a) el fruto del espino en la cantidad de aproximadamente 10% en peso de la composicion,
(b) el grano de trigo ligero en la cantidad de aproximadamente 30% en peso de la composicion,
(c) el bulbo de azucena en cantidad de aproximadamente 30% en peso de la composicion, y
(d) el datil chino en cantidad de aproximadamente 30% en peso de la composicion.
En ciertas realizaciones, la composicion de la invencion puede comprender ademas agentes activos adicionales tales como antioxidantes (por ejemplo, selenio), vitaminas (tales como vitamina A, B1, B2, tiamina, B6, piridoxina, complejo B, biotina, acido nicotlnico, B12, C, acido ascorbico, D, D2, D3, E, riboflavina, K, K1 o K2), coenzima Q10, NADH, NAD, D-ribosa, o aminoacidos tales como L-glutamina o lisina.
Las composiciones pueden comprender ademas ingredientes inertes y portadores, estabilizantes y agentes tensioactivos, incluyendo, pero sin limitaciones, agua, soluciones salinas, alcoholes, aceites, gelatina, parafina, hidratos de carbono tales como lactosa, amilasa o almidon, y acidos grasos. Otros aditivos que se pueden incluir en la composicion son agentes conservantes, colorantes y aromatizantes, agentes emulsionantes y de suspension, tales como goma arabiga, agar, alginato de sodio, celulosa, metilcelulosa, colesterol, y derivados de los mismos, disolventes, celulosa microcristalina, acido cltrico, dextrina suspension, dextrosa, glucosa, acido lactico, lactosa, cloruro de magnesio y similares.
La composicion de la invencion se puede administrar sola o en combination con otro u otros agentes activos. Las composiciones de la presente invencion pueden combinarse con otros tratamientos, incluyendo terapia conductual, restricciones de la dieta e intervention farmacologica. En la tecnica se conocen varios farmacos para el tratamiento
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de trastornos de ansiedad o estres y estos se pueden combinar con las composiciones de la presente invencion.
La presente memoria descriptiva proporciona ademas un uso en el tratamiento de trastornos de ansiedad o estres, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad eficaz de la composition de la invencion.
Las cantidades de los ingredientes en la composicion son eficaces en el alivio de la ansiedad o el estres. Una "cantidad eficaz" indica que la masa de ingredientes en la composicion es util para lograr el proposito para el que se administra. Las cantidades se seleccionan en base a varios factores, incluyendo la edad, la salud general, el sexo, el peso o la gravedad de la afeccion de un paciente que se va a tratar.
Con el termino "administrada", se quiere decir que la composicion se administra a un sujeto por cualquier medio o via que es eficaz para lograr el resultado deseado, incluyendo, por ejemplo, oral, parenteral, enteral, intraperitoneal, topica, transdermica (por ejemplo, usando cualquier parche estandar), subcutanea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, bucal, sublingual, oftalmica, nasal, por aerosol, por inhalation, rectal, vaginal e intratecal.
La composicion de la invencion puede administrarse a sujetos humanos en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 gramos al dla. La composicion de la invencion puede administrarse a sujetos humanos en una cantidad de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 gramos al dla. La composicion de la invencion puede administrarse a sujetos humanos en una cantidad de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 gramos al dla. Las composiciones pueden administrarse 1, 2, 3, 4, 5, o 6, etc. veces al dla, dependiendo del estado flsico del sujeto, la gravedad de la enfermedad, etc. Las composiciones se pueden administrar en cualquier momento adecuado, por ejemplo antes o despues de una comida, antes de la actividad, antes de dormir y a diferentes horas del dla, por ejemplo, por la manana, por la tarde, etc.
La composicion de la invencion puede formularse de un modo adecuado para la administration oral o parenteral de acuerdo con tecnicas y excipientes convencionales, como se describe, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Science Handbook", 17a Ed Mack Pub.N.Y., EE.UU. La administracion parenteral incluye inyeccion intraperitoneal (i.p.), subcutanea (s.c.), intravenosa (i.v.) e intramuscular (i.m.).
Los siguientes son ejemplos de formulaciones de administracion: llquidos y suspensiones, extractos, formas inyectables, aerosoles, inhaladores, gel, emulsiones, comprimidos, capsulas, plldoras, supositorios, parches transdermicos, granulados y polvos. Las composiciones tambien pueden incluirse en alimentos o bebidas (por ejemplo, te). Las formulaciones de liberation modificada y/o gastroprotegidas son adecuadas para administracion oral, especialmente comprimidos de liberacion modificada que liberan los ingredientes activos de manera prolongada y sostenida, por ejemplo, varias horas (por ejemplo, 5-8) despues de la administracion. Tales comprimidos de liberacion prolongada se pueden obtener mediante la incorporation de pollmeros o copollmeros usados habitualmente para este proposito, tales como copollmeros acrllicos o derivados de celulosa.
La composicion descrita en el presente documento se puede usar como tratamiento cronico de los trastornos de ansiedad o como tratamiento preventivo para individuos expuestos a condiciones de estres mental o flsico.
En estudios en modelos animales de ansiedad se muestra que la composicion de la invencion proporciona un efecto ansiolltico.
Los ejemplos siguientes ilustran la invencion con mayor detalle.
Ejemplo 1: Medicion del comportamiento relacionado con la ansiedad en roedores - el laberinto en cruz elevado (LCE)
Una medicion conocida del comportamiento relacionado con la ansiedad en roedores es el laberinto en cruz elevado (LCE). La situation de la prueba consiste en un aparato de forma de cruz con dos brazos abiertos y dos brazos cerrados, cada uno con un techo abierto, elevado 40-70 cm del suelo. El modelo se basa en la aversion a los espacios abiertos de los roedores. Esta aversion conduce al comportamiento denominado thigmotaxis, que consiste en la evitacion de areas abiertas mediante el confinamiento de los movimientos a espacios cerrados o a los bordes de un espacio limitado. En el LCE, esto se traduce en una restriction del movimiento a los brazos cerrados. La reduction de la ansiedad en el laberinto en cruz se indica por un aumento en el tiempo pasado en los brazos abiertos.
Se trataron los ratones BALB (una cepa que se sabe que exhibe un comportamiento de tipo ansiedad) con la composicion adaptogenica de la invencion (es decir, una mezcla de fruto del espino, grano de trigo, bulbo de azucena y Zizyphi Jujubae en proporciones iguales) (10 mg/kg/dla), con el tratamiento convencional (escitalopram) o con el vehlculo (solution salina + DMSO al 1 %) durante 14 dlas mediante inyeccion i.p. El efecto ansiolltico se evaluo mediante el laberinto elevado en cruz. Los resultados demuestran un efecto ansiolltico del nuevo tratamiento; el tiempo empleado en los brazos cerrados del grupo de control fue significativamente (p <0,05) mas pronunciado en comparacion con el grupo tratado con la mezcla adaptogenica (n = 12) (vease la figura 1).
Ejemplo 2: Medicion del comportamiento relacionado con la ansiedad despues de estres episodico agudo
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Otro estudio realizado en ratones BALB tenia como objetivo examinar el efecto ansiolltico despues de estres episodico agudo durante el tratamiento y despues de 3 semanas de tratamiento. Se trato a los ratones mediante inyeccion i.p. con la mezcla adaptogenica (15 mg/kg/dla), escitalopram (15 mg/kg/dla) o vehlculo. El estres agudo se obtuvo con inyeccion i.p. de Yohimibine, un farmaco conocido porque activa una reaccion de estres Vasa y col., 2009). Los resultados demuestran un efecto ansiolltico del tratamiento adaptogenico en el laberinto en cruz elevado y en la prueba nueva en campo abierto (vease la figura 2).
La nueva prueba en campo abierto es otra prueba bien establecida de comportamiento relacionado con la ansiedad en roedores. La zona de campo abierto consiste generalmente en un espacio cuadrado vaclo y luminoso, rodeado de paredes para evitar que el roedor se escape. El roedor se coloca generalmente en el centro de la arena y su comportamiento se registra durante un periodo elegido. La tarea en campo abierto nuevo se acerca al conflicto entre el miedo innato que tienen los roedores de la zona central de campo abierto nuevo brillantemente iluminado contra su deseo de explorar nuevos entornos. Cuando estan ansiosos, la tendencia natural de los roedores es preferir permanecer cerca de las paredes. En este contexto, el comportamiento relacionado con la ansiedad se mide por el grado en que el roedor evita el centro de la arena.
Ejemplo 3: Evaluacion de las respuestas al estres despues de un estres cronico Animates
Ratones no consangulneos ICR, adquiridos en “Harlan, Israel”, se criaron y mantuvieron en una casa de animales aprobada en el vivero del “Tel-Aviv Academic collage”. Se alojo a los animales en jaulas estandar de laboratorio (jaulas de policarbonato transparente, Makrolon de tipo III, 37,5 x 22 x 5 cm) en un animalario (T, 22 ± 2 °C; humedad relativa, ± 60 %). Los suelos de las jaulas se cubrieron con una gruesa capa de 2-3 cm de virutas de madera. Todos los procedimientos se llevaron a cabo de acuerdo con protocolos aprobados institucionalmente por el Consejo Israeli para la experimentation con animales (ICEAS) los protocolos aprobados institucionalmente. Se proporciono a los ratones acceso libre a comida y agua amarga y se mantuvieron en un ciclo de 12 h de luz/oscuridad (luces apagadas a las 7 de la manana). Todos los experimentos fueron aprobados por el Comite Internacional para el cuidado y uso de animales en Israel (MTA-0001-4-07-10).
Separacion de la madre (SM)
En el dia del parto, DPN 0 (dia posnatal), se asigno a las camadas aleatoriamente a SM o a controles creados en una instalacion estandar (CIE). Se dejo a los animales CIE en reposo durante toda la manipulation del estres (tanto separacion materna como manipulacion de estres leve cronico impredecible), excepto por el mantenimiento rutinario en la jaula realizado una vez a la semana. El procedimiento de SM se llevo a cabo una vez al dia a partir del DPN 114. El procedimiento de SM se llevo a cabo mediante la retirada de los cachorros de la jaula de alojamiento y colocandolos juntos en una jaula limpia separada colocada sobre una alfombra de calentamiento 30-33 °C) con el fin de mantener a los cachorros a una temperatura cercana a la temperatura corporal natural de la madre. 6 horas mas tarde, se devolvieron las crias a sus jaulas. A la edad de 21 dias, se desteto y sexo todos los cachorros, mientras que se separo a los ratones macho en jaulas de cinco ratones por jaula.
Estres leve cronico impredecible (ELCI)
El procedimiento de estres cronico se realizo en el grupo de SM durante la adolescencia, desde la edad de 4 y 7 semanas. Se sometio a todos los ratones varias veces al dia durante 3 semanas a uno de los siguientes factores de estres, tales como natation forzada en agua, colocation en una jaula vacia con agua en la parte inferior, induction de estres social mediante la limpieza de jaulas sucias del grupo separado de ratones, inversion del ciclo luz/oscuridad, luces encendidas durante un corto periodo de tiempo durante la fase oscura, asi como inmovilizacion. Para evitar la habituation y proporcionar una caracteristica impredecible a los factores de estres, todos los factores estresantes se administraron en diferentes momentos del dia (vease la tabla 1).
Tabla 1: Administracion de factores de estres:
- Dia 1
- Dia 2 Dia 3 Dia 4 Dia 5 Dia 6 Dia 7
- Semana 1 Sucesion de cuatro ciclos de luz/oscurid ad cada 30 minutos Estres social (4 horas)
- Colocacion en una jaula vacia en el fondo + luces encendidas (4 horas) Sucesion de cuatro ciclos de luz/oscuridad cada 30 minutos Estres social (4 horas) Estres por inmovilizacion (4 horas) Colocacion en una jaula vacia en el fondo + luces encendidas (4 horas) Estres por inmovilizacion (4 horas) Inversion del ciclo de luz/oscuridad
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Semana 2
Semana 3
(continuacion)
- Dia 1
- Dia 2 Dia 3 Dia 4 Dia 5 Dia 6 Dia 7
- Colocation
- Estres por Sucesion de Estres por Colocacion Estres por Inversion del
- en una
- inmovilizacion cuatro ciclos inmovilizacion en una jaula inmovilizacion ciclo de
- jaula vacia
- (4 horas) de (4 horas) vacia en el (4 horas) luz/oscuridad
- en el fondo
- luz/oscuridad fondo + luces
- + luces
- cada 30 encendidas
- encendida
- minutos (4 horas)
- s (4 horas)
- Estres social
- (4 horas)
- Colocacion
- Estres por Sucesion de Colocacion en Estres por Colocacion en Inversion del
- en una
- inmovilizacion cuatro ciclos una jaula inmovilizacio una jaula ciclo de
- jaula vacia
- (4 horas) de vacia en el n (4 horas) vacia en el luz/oscuridad
- en el fondo
- luz/oscuridad fondo + luces fondo + luces
- + luces
- cada 30 encendidas (4 encendidas (4
- encendida
- minutos horas) horas)
- s (4 horas)
- Estres social
- (4 horas)
El fenotipo conductual: Evaluation de las respuestas de estres
Ensayo del laberinto en cruz elevado: Cada raton se coloco en el centro del laberinto en cruz elevado y su comportamiento se grabo durante la duracion de 5 minutos.
Tratamiento de los grupos experimentales y de control
Los ratones “estresados” se asignaron aleatoriamente a 4 grupos de tratamiento: 2 grupos que recibieron diferentes dosis de la mezcla de adaptogenica (15, 30 mg/kg), un grupo de control positivo, tratado con un farmaco ansiolltico convencional - escitalopram (15 mg/kg) y un grupo de control que recibio solo el vehlculo. La administracion de farmacos se realizo mediante inyeccion i.p. farmaco o vehlculo relevante durante 21 dlas.
Farmacos
Mezcla adaptogenico: Como se ha mencionado antes, la mezcla adaptogenica estaba hecha de estos cuatro componentes: Crataegus pinnatifida, Triticum aestivum, Lilium brownii y Fructus Zizyphi Jujubae. Las mismas proporciones de los extractos en polvo concentrados de cada uno de los componentes, procesados como granulos secados por congelation, se disolvieron en solution salina y DMSO al 1 %.
Tratamiento convencional: El tratamiento convencional que se utilizo es escitalopram, un potente y bien tolerado ISRS con efectos de tipo ansiolltico. Se sabe que una dosis de 15 mg/kg/dla mediante inyeccion intraperitoneal (i.p.) tiene un efecto ansiolltico sobre los ratones CIE. El polvo concentrado de escitalopram se disolvio en solucion salina y DMSO al 1 %.
El fenotipo conductual: Evaluation de las respuestas al estres despues del tratamiento
Despues de 3 semanas de tratamiento, se probaron todos los grupos tratados para determinar un comportamiento similar a la ansiedad usando el laberinto en cruz elevado con el fin de evaluar la eficacia del tratamiento en el fenotipo conductual.
El fenotipo biologico: Marcadores de la actividad del sistema de estres despues del tratamiento
Con el fin de estimar la reaction de la endocrinologla al estres agudo, se colocaron los ratones primero con inmovilizacion. El estres por inmovilizacion es un factor de estres bien documentado que inicia un aumento transitorio agudo del ACTH y la corticosterona en plasma, por lo general con un maximo durante el transcurso de una exposition al estres de 60 minutos. Por lo tanto, despues de 60 minutos de sometimiento a estres por inmovilizacion, las muestras de sangre se recogieron en tubos revestidos de EDTA de la vena facial. Todas las muestras de sangre se mantuvieron en hielo y despues se centrifugaron durante 10 minutos a 10.000 rpm a 4 °C. El plasma se transfirio a tubos de microcentrlfuga limpios y marcados de 1,5 ml. Todas las muestras de plasma se almacenaron congeladas a -20 °C hasta la determination de corticosterona mediante RIA.
Diseno experimental
En el dla del parto (DPN 0) se asigno a las camadas aleatoriamente a manipulaciones de estres (n=80) o a controles creados en una instalacion estandar (CIE) (n=15). El grupo “estresado” se asigno a someterse al paradigma de la separation materna durante 14 dlas, mientras que los CIE se dejaron en reposo. A la edad de 21 dlas, se desteto y sexo todos los cachorros y se separo a los ratones macho en jaulas de cinco ratones por jaula. Entre los 28 y 56 dlas de edad (adolescencia), se sometio a los ratones “estresados” al paradigma estres leve cronico imprevisible, como se ha descrito anteriormente, mientras que los CIE se dejaron en reposo.
Despues de las manipulaciones de estres se evaluo el comportamiento de tipo ansiedad mediante el laberinto
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elevado en cruz con el fin de evaluar el efecto de las manipulaciones de estres. Despues, los ratones "estresados" fueron asignados aleatoriamente a diferentes grupos de tratamiento como se ha descrito anteriormente. Despues de tres semanas de tratamiento con el farmaco o el vehlculo relevante, el comportamiento de tipo ansiedad se evaluo a traves del laberinto elevado en cruz. 48 horas despues, y mientras que los ratones todavla estaban recibiendo tratamiento, se recogieron muestras de sangre tras el estres agudo y los niveles de corticosterona se midieron mediante radioinmunoensayo (RIA).
El fenotipo conductual: Evaluation de las respuestas de estres
Se evaluaron las alteraciones conductuales tras el estres cronico mediante laberinto en cruz elevado (figura 3); los animales de control pasaron mas tiempo en los brazos abiertos en comparacion con los animales del grupo de estres cronico (p <0,001, prueba t).
El fenotipo conductual: Evaluation de las respuestas al estres despues del tratamiento
Las alteraciones de comportamiento despues del tratamiento cronico con el tratamiento adaptogenico se evaluaron a traves del laberinto en cruz elevado (figura 4); los grupos tratados (mezcla adaptogenica de 30 mg/kg y escitalopram) pasaron significativamente mas tiempo en los brazos abiertos en comparacion con el grupo de control (p <0,05, prueba t), el mismo efecto que se observo en el grupo tratado con escitalopram.
El fenotipo biologico: Marcadores de la actividad del sistema de estres despues del tratamiento
Los niveles de corticosterona (figura 5) de todos los grupos tratados fueron significativamente menores en comparacion con el grupo control (p <0,01 para 30 mg/kg y p <0,05 para 15 mg/kg). El grupo tratado con la mezcla adaptogenica tenia niveles de corticosterona significativamente menores en comparacion con el grupo control (p <0,01 para 30 mg/kg y p <0,05 para 15 mg/kg), el mismo efecto se observo en el grupo tratado con escitalopram (p <0,01).
Ejemplo 4: Medicion de indicadores hormonales relacionados con la ansiedad
Otro objetivo del estudio fue evaluar el efecto ansiolltico de la mezcla adaptogenica sobre los indicadores hormonales.
El estres en los seres humanos y diversas especies animales induce la liberacion de hormona liberadora de corticotropina (CRH) del hipotalamo. A continuation, la CRH activa las celulas de la adenohipofisis para liberar hormona adrenocorticotropa (ACTH), que, a su vez, activa la corteza suprarrenal para que secrete hormonas glucocorticoides, tales como cortisol en seres humanos y corticosterona en roedores (McEwen, 1998). Por lo tanto, es posible evaluar la ansiedad a traves de la medicion de los niveles de corticosterona en suero.
Los ratones CIE fueron sometidos al paradigma de la separation materna durante el periodo posnatal y al paradigma de estres leve cronico impredecible en la adolescencia. Los comportamientos relacionados con la ansiedad se evaluaron utilizando el laberinto en cruz elevado e indicaron efecto ansiogenico de la manipulation de estres. Durante la edad adulta, se asigno a los ratones a diferentes grupos de tratamiento: tratamiento adaptogenico (15, 30 mg/kg), escitalopram (15 mg/kg) y un grupo de control, que solo recibio el vehlculo. Despues de 3 semanas de tratamiento, se realizaron evaluaciones de comportamiento. Ademas, se obtuvieron muestras de sangre despues de estres agudo (tension por inmovilizacion) y se midieron los niveles de corticosterona mediante RIA. Ademas de la atenuacion del comportamiento de tipo ansiedad, cuando se enfrentan a estres agudo, los ratones tratados con la mezcla adaptogenica exhibieron una reaction hormonal moderada en comparacion con el grupo control (vease la figura 6).
Curiosamente, se encontro que los niveles de BDNF (factor neurotrofico derivado del cerebro) en el hipocampo de los ratones de control eran significativamente menores en comparacion con los ratones tratados con la composition adaptogenica de la invencion.
Ejemplo 5: Efectos del tratamiento durante el estres
Diseno experimental
El dla despues del parto, el dla posnatal (DPN) 1, se sometio a las camadas a un procedimiento de separacion materna (SM) que se llevo a cabo una vez al dla a partir del DPN1-14. A la edad de 21 dias, se desteto y se sexo a todos los cachorros. 90 ratones macho fueron marcados, pesados y separados en jaulas de hasta cinco ratones por jaula, fueron asignados al azar a cuatro grupos de tratamiento como se ha descrito anteriormente. Entre las edades de 28 y 56 dias (adolescencia), los ratones fueron sometidos al paradigma de estres leve impredecible. En este experimento se utilizaron tres factores de estres diferentes, todos los ratones fueron sometidos una vez al dia a uno de los siguientes factores de estres: inmovilizadores; colocation en una jaula vacia con agua en la parte inferior; o inversion del ciclo luz/oscuridad. Para evitar la habituation y para proporcionar una caracteristica impredecible a los factores de estres, cada dia se administro un factor de estres diferente durante cuatro horas, en diferentes puntos de tiempo del dla. Durante todo el paradigma del estres, los medicamentos se administraron mediante inyeccion i.p. del tratamiento relevante, durante 28 dias. Al llegar a la edad adulta y despues de cuatro semanas de tratamiento, se
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midieron el comportamiento, las hormonas perifericas y las monoaminas cerebrales con el fin de evaluar los efectos del nuevo tratamiento.
Pruebas de comportamiento
Despues de cuatro semanas de tratamiento, se probaron todos los grupos tratados para determinar un comportamiento similar a la ansiedad usando el laberinto en cruz elevado y una version diferente de la prueba en campo abierto, con el fin de evaluar la eficacia del tratamiento en el fenotipo conductual.
El laberinto en cruz se utilizo en el mismo formato que se ha descrito anteriormente.
Ademas de la prueba de comportamiento, y antes de ella, todos los grupos tratados se sometieron a la prueba de sacarosa. Los animales se separaron en jaulas individuales, un raton por jaula. En cada jaula, ademas del agua esterilizada comun se coloco otra botella con sacarosa diluida en agua esterilizada. Las dos botellas se dejaron en la jaula durante 12 horas. Las dos botellas y la comida de una jaula particular se pesaron. Despues de las l2 horas, se calculo la cantidad de agua corriente, agua con sacarosa y alimentos ingeridos por el raton. El fundamento de esta prueba esta en la preferencia innata de los ratones de los sabores dulce y el conocido slntoma de ansiedad de la anhedonia. Por lo tanto, para los ratones mas ansiosos, la expectativa era que beberan menos agua con sacarosa, sin mostrar preferencia por el sabor dulce en comparacion con el agua ordinaria, y comeran menos alimentos que los ratones menos ansiosos.
Mediciones fisiologicas
Con el fin de estimar la reaccion de la endocrinologla al estres agudo, se colocaron los ratones primero con inmovilizacion. Se sabe que el estres por inmovilizacion inicia un aumento transitorio agudo del ACTH y la corticosterona en plasma, por lo general con un maximo durante el transcurso de una exposicion al estres de 60 minutos. Por lo tanto, despues de 60 minutos de sometimiento a estres por inmovilizacion, las muestras de sangre se recogieron en tubos revestidos de EDTA de la vena facial. Todas las muestras de sangre se mantuvieron en hielo y despues se centrifugaron durante 10 minutos a 10.000 rpm a 4 °C. El plasma se transfirio a tubos de microcentrlfuga limpios y marcados de 1,5 ml. Todas las muestras de plasma se almacenaron congeladas a -20 °C hasta la determinacion de corticosterona mediante RIA.
Al final del experimento, se sacrifico a todos los ratones tratados. Los cerebros de los ratones se colocan en un molde en hielo. Las secciones en serie se cortaron en portaobjetos. Se tomaron perforaciones tisulares del hipocampo. Las extracciones se consiguieron mediante sonicacion en 0,5 ml de una solucion de perclorato de (0,1 M) que contiene EDTA/etanol. El factor neurotrofico derivado del cerebro (BDNF) se midio mediante EIA. Se ha demostrado que el estres y los antidepresivos tienen efectos opuestos sobre la expresion de BDNF en el hipocampo, mientras que el estres puede conducir a atrofia neuronal y perdida en varias regiones del cerebro, incluyendo el hipocampo, los antidepresivos pueden ejercer su efecto terapeutico mediante el aumento de la expresion del BDNF, lo que conduce a la inversion de la atrofia neuronal y la perdida de celulas.
Analisis estadistico
Se realizaron pruebas t pareadas, as! como un modelo de una via ANOVA, entre todos los grupos de prueba para cada una de las variables de comportamiento. Mas tarde, se realizaron analisis post hoc utilizando el criterio post hoc de Scheffe de significacion.
Resultados
En la prueba del laberinto en cruz elevado, el tiempo pasado en los brazos abiertos por los dos grupos tratados con la mezcla adaptogenica a ambas dosis (15 y 30 mg/kg) es significativamente mas pronunciado en comparacion con el grupo de control (p <0,05), el mismo efecto que se observo en el grupo tratado con escitalopram (p <0,05): 62 segundos en el grupo que recibio 15 mg/kg de adaptogenos, 68 segundos en el grupo que recibio 30 mg/kg de adaptogenos y 64 segundos en el grupo que recibio escitalopram, como en comparacion con 44 segundos en el grupo de control que recibio solucion salina.
En la prueba de sacarosa, el consumo de sacarosa por el grupo tratado con la mezcla adaptogenica (30 mg/kg) es significativamente mas pronunciado en comparacion con el grupo de control (p <0,05); el mismo efecto que se observo en el grupo tratado con escitalopram (p <0,05): se consumieron 56 ml en el grupo que recibio 30 mg/kg de adaptogenos, y 55 ml en el grupo que recibio escitalopram, en comparacion con 51 ml en el grupo de control que recibio solucion salina.
Niveles de corticosterona tras el estres agudo por inmovilizacion: el grupo tratado con la mezcla adaptogenica (30 mg/kg) tuvo niveles de corticosterona significativamente mas bajos (79,7 ng/ml) en comparacion con el grupo de control (80,9 ng/ml); el mismo efecto se observo en el grupo tratado con escitalopram (77,3 ng/ml) (p <0,05).
En las mediciones de los niveles de BDNF, los resultados indican que el grupo de 30 mg\kg de mezcla adaptogenica y el grupo de escitalopram tenlan niveles de BDNF significativamente mas altos en comparacion con el grupo de control: 17 pc/pg para el grupo de 30 mg\kg de mezcla adaptogenica (p<0,01) y 16pc/pg para el grupo tratado con
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escitalopram (p<0.05), en comparacion con 12 pc/pg para el grupo control (solucion salina).
En conclusion, el tratamiento con la composicion de la invencion, ya sea despues o durante el perlodo de estres alivia significativamente diferentes slntomas de comportamiento y fisiologicos del estres.
Ejemplo 6: Tratamiento de las afecciones relacionadas con la ansiedad en sujetos humanos
Los sujetos humanos (aproximadamente 100) que sufren ansiedad fueron tratados con la composicion adaptogenica de la invencion (es decir, una mezcla de fruto de espino, grano de trigo, bulbo de azucena y Zizyphi Jujubae en proporciones iguales) en una cantidad que oscila de 6-12 g/dla, la mayorla de los sujetos recibio 6-9 g/dla, todos los dlas durante perlodos de varios meses (por lo menos 6 meses). La composicion se proporciona en forma de polvo para el consumo oral. En ciertos casos, el polvo se encapsulo y se proporciona en la forma de un comprimido. Se notifico un exito de aproximadamente 65 % en el alivio de la ansiedad.
Ejemplo 7: Efecto ansiolitico de una composicion que comprende fruto del espino, grano de trigo y bulbo de azucena
Ratones C57BL/6 machos y hembras lactantes se sometieron a estres cronico (MSP) mediante separation de la madre durante 6 horas al dla desde el dla 1 hasta el dla 14. El comportamiento de ansiedad se analizo despues de diferentes tratamientos ansiollticos. Los ratones recibieron una inyeccion i.p. diaria inyeccion a partir de los 28 dlas de edad durante dos semanas, de uno de los siguientes medicamentos: Citalopram (10 mg/kg), o la composicion adaptogenico de la invencion que comprende fruto del espino, grano de trigo y bulbo de azucena (10 mg/kg)). El comportamiento de ansiedad se analizo en la prueba de campo abierto.
Los ratones MSP tratados con la composicion de la invencion pasaron significativamente mas tiempo en el interior del centro de la arena (6 segundos) en comparacion con el grupo tratado con citalopram (2,5 segundos) y el grupo de control tratado con solucion salina (1,8 segundos). P<0.05, n=16.
Ademas, los ratones MSP tratados con la composicion de la invencion entraron significativamente mas veces al interior de la arena (4,4 veces) en comparacion con el grupo tratado con citalopram (2,4 veces) y el grupo de control tratado con solucion salina (1,6 veces). P<0.05, n=16.
Ademas, los ratones MSP tratados con la composicion de la invencion pasaron significativamente mas tiempo en el interior del centro de la arena (6 segundos) en comparacion con el grupo tratado no estresado (4 segundos). Por otra parte, los ratones MSP tratados con citalopram pasaron significativamente menos tiempo en el interior del centro de la arena (2,5 segundos) en comparacion con los ratones no estresados (4,6 segundos). De forma similar, los ratones MSP tratados con solucion salina tambien pasaron significativamente menos tiempo en el interior del centro de la arena (1,8 segundos) en comparacion con los ratones no estresados (4,5 segundos).
Curiosamente, los ratones MSP tratados con la composicion de la invencion demuestran menos slntomas de ansiedad que los ratones que no fueron expuestos a estres cronico en la infancia.
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Claims (12)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Una composition farmaceutica o nutricional que comprende, como los unicos componentes activos a base de plantas, fruto de espino, grano de trigo ligero y bulbo de azucena, para su uso en el tratamiento de trastornos de ansiedad o estres.
- 2. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende fruto de espino en la cantidad de aproximadamente 33,3 % en peso de la composicion, grano de trigo ligero en la cantidad de aproximadamente 33,3 % en peso de la composicion y bulbo de azucena en la cantidad de aproximadamente 33,3 % en peso de la composicion.
- 3. Una composicion farmaceutica o nutricional que comprende, como los unicos componentes activos a base de plantas, fruto de espino, grano de trigo ligero, bulbo de azucena y datil chino, para su uso en el tratamiento de trastornos de ansiedad o estres.
- 4. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en la que la composicion comprende fruto de espino en la cantidad de aproximadamente 25 % en peso de la composicion, grano de trigo ligero en la cantidad de aproximadamente 25 % en peso de la composicion, bulbo de azucena en la cantidad de aproximadamente 25 % en peso de la composicion y datil chino en la cantidad de aproximadamente 25 % en peso de la composicion.
- 5. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en la que la composicion comprende fruto de espino en la cantidad de aproximadamente 10% en peso de la composicion, grano de trigo ligero en la cantidad de aproximadamente 30% en peso de la composicion, bulbo de azucena en la cantidad de aproximadamente 30% en peso de la composicion y datil chino en la cantidad de aproximadamente 30% en peso de la composicion.
- 6. Una composicion para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende ademas DMSO. 2
- 7. Una composicion para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes proporcionada en una cantidad de 1 g/dla a 15 g/dla.
- 8. Una composicion para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende ademas antioxidantes o vitaminas.
- 9. Una composicion para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la forma seleccionada del grupo que consiste en un comprimido, una capsula, un llquido, un jarabe, un pigmento, un polvo, y decoccion de plantas sin procesar.
- 10. Una composicion para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que esta encapsulada en una microcapsula.
- 11. Una composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en la que dicha microcapsula es un liposoma o una micela.
- 12. Una composicion para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha composicion produce un aumento del nivel de BDNF en el cerebro de un paciente tratado y/o un aumento del nivel de cortisol en la sangre del paciente tratado.
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