ES2616412T3 - Proceso para la producción de isavuconazol o ravuconazol - Google Patents

Proceso para la producción de isavuconazol o ravuconazol Download PDF

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ES2616412T3 ES13747999.4T ES13747999T ES2616412T3 ES 2616412 T3 ES2616412 T3 ES 2616412T3 ES 13747999 T ES13747999 T ES 13747999T ES 2616412 T3 ES2616412 T3 ES 2616412T3
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Ruben Van Summeren
Harrie VAESSEN
Daniel Mink
Mario Waser
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    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
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Abstract

Un método para una reducción en alarmas de campo inverso en un sistema de vigilancia electrónica de artículos (EAS) que tiene al menos dos pedestales de transceptor (102a, 102b) que definen una zona de detección (108, 304) entre los pedestales (102a, 102b), que comprende: medir una respuesta de etiqueta en un primer pedestal (102a) y en un segundo pedestal (102b) para obtener unas respuestas de etiqueta primera y segunda simultáneas, estando las respuestas de etiqueta primera y segunda asociadas respectivamente a los pedestales primero y segundo (102a, 102b); comparar las respuestas de etiqueta primera y segunda para evaluar su intensidad de señal relativa y por lo tanto discernir una respuesta de etiqueta de intensidad de señal menor; establecer una señal de accionamiento de excitador de nivel reducido para uno seleccionado de los pedestales primero y segundo (102a, 102b) asociados a la respuesta de etiqueta de intensidad de señal menor; usar la señal de accionamiento de excitador de nivel reducido en el pedestal (102a, 102b) asociado a la respuesta de etiqueta de intensidad de señal menor para producir un campo excitador electromagnético en dicha zona de detección (108, 304); monitorizar para determinar la aparición de una tercera respuesta de etiqueta resultante de la señal de accionamiento de excitador de nivel reducido; y determinar la localización aproximada de la etiqueta en relación con los pedestales primero y segundo (102a, 102b) basándose en las respuestas de etiqueta primera, segunda y tercera, en donde dicha señal de accionamiento de excitador de nivel reducido se reduce en nivel de potencia en comparación con una señal de excitador usada para obtener dichas respuestas de etiqueta primera y segunda simultáneas; en donde dicha etapa de comparación comprende además determinar cuál de dichos pedestales (102a, 102b) tiene una respuesta de etiqueta de intensidad de señal mayor, y que comprende además seleccionar dicha señal de accionamiento de excitador de nivel reducido para producir una respuesta de etiqueta de excitador detectable a una distancia que se extiende hasta el pedestal (102a, 102b) asociada a la respuesta de etiqueta de intensidad de señal mayor y no más.

Description

5
10
15
20
25
30
35
DESCRIPCIÓN
Proceso para la producción de isavuconazol o ravuconazol
La invención se refiere a un proceso para la producción de un intermedio de tipo éster diastereomérica o enantioméricamente enriquecido para isavuconazol o ravuconazol.
Isavuconazol y ravuconazol son compuestos antifúngicos triazólicos. En las patentes WO99/45008, WO2007/062542 y WO03/002498 de Basilea se divulgan procesos para la producción de isavuconazol y ravuconazol. En el documento WO2011/042827 se divulga un proceso para la producción de azoles antifúngicos enantioméricamente puros tales como ravuconazol e isavuconazol, donde se lleva a cabo una resolución clásica de una mezcla racémica mediante la adición de un ácido quiral enantiopuro, la recogida a continuación del diastereómero deseado y posteriormente la conversión de la sal en la forma enantioméricamente pura del compuesto deseado mediante el tratamiento con una base o una resina de intercambio iónico. Las desventajas de utilizar una resolución clásica de este tipo son que es necesario emplear el auxiliar quiral en cantidades prácticamente estequiométricas y que se requieren pasos del proceso adicionales para recuperar estas cantidades relativamente elevadas de reactivo quiral así como también para convertir la sal en el producto enatiopuro libre.
Por lo tanto, es el objeto de la presente invención proporcionar un proceso mejorado para la producción de isavuconazol o ravuconazol con un exceso diastereomérico y enantiomérico elevado (e.d. y e.e. respectivamente).
La expresión "enantioméricamente enriquecido" tal y como se define en la presente es equivalente a la expresión "ópticamente activo" y se refiere a que uno de los enantiómeros de un compuesto está presente en exceso en comparación con el otro enantiómero. Este exceso se denominará en lo sucesivo en la presente "exceso enantiomérico" o e.e. (determinado, por ejemplo, por análisis por HPLC o GC quiral). El exceso enantiomérico e.e. es igual a la diferencia entre las cantidades de enantiómeros dividida por la suma de las cantidades de los enantiómeros, cuyo cociente se puede expresar como un porcentaje tras la multiplicación por 100.
La expresión "diastereoméricamente enriquecido" se refiere a que uno de los diastereómeros de un compuesto está presente en exceso en comparación con el otro diastereómero. Este exceso se denominará en lo sucesivo en la presente "exceso diastereomérico" o e.d. De manera similar, el exceso diastereomérico e.d. es igual a la diferencia entre las cantidades de diastereómeros dividida por la suma de las cantidades de los diastereómeros, cuyo cociente se puede expresar como un porcentaje tras la multiplicación por 100.
La invención se refiere ahora a un proceso para la manufactura de compuestos diastereoméricamente enriquecidos, de acuerdo con la fórmula (I),
imagen1
R2
(I)
donde R1 y R2 son cada uno flúor o hidrógeno y cuando R1 es flúor, R2 es hidrógeno y cuando R2 es flúor, R1 es hidrógeno, donde R es un alquilo C1-C12, un arilo C5-C12 o un aralquilo C6-C11, que comprende los siguientes pasos:
(i)
preparación de un éster 2-halozincpropionato de acuerdo con la fórmula (II)
imagen2
(II)
donde X es bromo, yodo o cloro,
imagen3
2
en presencia de un disolvente, a una temperatura por debajo de la temperatura de ebullición del disolvente,
(ii) introducción de una cetona de acuerdo con la fórmula (III) imagen4O
imagen5N
N N
imagen6F
imagen7
imagen8
imagen9
R1 imagen10
R2
(III)
5 (iii) una reacción de Reformatsky entre el éster 2-halozincpropionato de acuerdo con la fórmula (II) y la cetona de acuerdo con la fórmula (III) en presencia de un disolvente, eliminación del exceso de zinc, que da como resultado un precipitado de los diastereómeros deseados (2R,3R)/(2S,3S) de los ésteres de acuerdo
con la fórmula (I), 10 donde la secuencia en la que se llevan a cabo los pasos (i) y (ii) se puede intercambiar. Más específicamente, la presente invención se refiere a un proceso para la producción de una mezcla de diastereómeros de un derivado de tipo éster del ácido 3-hidroxi-2-metil-4-[1,2,4]triazol-1-il-3-fenilbutírico de acuerdo con la fórmula (I):
imagen11 imagen12OH OH N
N
imagen13CO2R
imagen14 imagen15CO2RN
imagen16N
imagen17F
imagen18F N
N
imagen19
imagen20
R1 imagen21
R1 imagen22R2 R2
, ; (2S,3R) (I) (2S,3S)
OH
OH N
imagen23 imagen24N
imagen25CO2R
imagen26 imagen27CO2R F N
imagen28N
imagen29F N
N
imagen30
imagen31
imagen32
R1 imagen33
R1 imagen34R2 R2
, ; (2S,3R) (2R,3S)
3
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
y se proporcionan en la Tabla 3. Tabla 3: Enantioselectividad de la hidrólisis del éster I catalizada por esterasa de hígado de cerdo
Esterasa
Enantioselectividad
[SEQ ID No.]
E
2
> 500
4
30
6
30
8
> 200
10
45
5 La esterasa de hígado de cerdo recombinante de la SEQ ID N.º 2 se identificó como el mejor candidato con un 50% de conversión, un e.e. de un 99.5% para el éster I después de 5 h y una enantioselectividad excelente de E > 500.
Ejemplo 7: Influencia de los disolventes en las reacciones de la esterasa de hígado de cerdo
La influencia de los disolventes orgánicos en la hidrólisis del éster I por parte de la esterasa de hígado de cerdo de la SEQ ID N.º 2 se investigó utilizando células de E. coli recombinantes que expresaban el gen de la SEQ ID N.O. 1, 10 que se había producido tal y como se describe en el documento WO2010/122175. A 0.5 g del éster I se añadieron
7.5 mL de tampón de fosfato de potasio 50 mM pH 7.8, 0.1 g de células de E. coli recombinantes húmedas que contenían la esterasa de la SEQ ID N.º 1 (en 1 mL de tampón de fosfato de potasio 50 mM, pH 7.8) y 2.5 mL del disolvente orgánico a 28 ºC. En reacciones por separado se añadieron como disolvente orgánico tolueno, cetona isobutil metílica, acetato de tert-butilo o 2-metiltetrahidrofurano. Como control se añadieron 2.5 mL de tampón de
15 fosfato de potasio 50 mM, pH 7.8 en lugar de un disolvente orgánico.
El pH se mantuvo contante a 7.8 con NaOH 1 M. En puntos temporales regulares, se analizaron las muestras para determinar el exceso enantiomérico (e.e.) tanto del éster restante como del ácido carboxílico resultante que se determinaron por HPLC (tal como se ha descrito anteriormente). Se calculó la conversión comparando estos dos valores de e.e. (tal y como se ha descrito anteriormente). Los resultados se proporcionan en la Tabla 4
20 Tabla 4: Efecto de los disolventes orgánicos en la hidrólisis del R,R/S,S-éster I por parte de la esterasa de hígado de cerdo recombinante de la SEQ ID N.º 2.
sin disolvente
tiempo (h) e.e. del ácido (%) e.e. del éster I (%) conversión (%)
2
4.6 94 4.7
3
6.8 98.3 6.5
4
7.6 98.2 7.2
7
12.2 97.1 11.2
22
40.5 98.4 29.2
tolueno
tiempo (h) e.e. del ácido (%) e.e. del éster I (%) conversión (%)
2
10.1 98.0 9.3
14
3
15.8 98.0 13.9
4
21.7 98.0 18.1
7
37.1 98.0 27.5
22
99.3 99.2 50.0
acetato de tert-butilo
tiempo (h) e.e. del ácido (%) e.e. del éster I (%) conversión (%)
2
5.0 95.6 5.0
4
9.0 97.4 8.4
6
15.1 97.9 13.4
28.5
68.2 97.4 41.2
cetona isobutil metílica
tiempo (h) e.e. del ácido (%) e.e. del éster I (%) conversión (%)
2
5.0 85.0 5.2
7.5
5.3 95.0 5.6
24
16.4 95.0 14.7
Los disolventes acetato de tert-butilo y especialmente el tolueno tienen un efecto positivo claro sobre la tasa de hidrólisis del éster I. Con tolueno, se obtiene el éster I con un 50.0% de conversión y un e.e. de un 99.2% después de 22 horas.
15

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la producción de una mezcla de diastereómeros de un derivado de tipo éster del ácido 3hidroxi-2-metil-4-[1,2,4]triazol-1-il-3-fenilbutírico de acuerdo con la fórmula (I):
    imagen1 imagen2OH OH N
    N
    imagen3CO2R
    imagen4 imagen5CO2R F
    N
    imagen6N
    imagen7F N N
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    R1 imagen11
    R1 imagen12R2 R2
    , ; 5 (2R,3R) (I) (2S,3S)
    OH
    OH N
    imagen13 imagen14N
    imagen15CO2R
    imagen16 imagen17CO2R F N
    imagen18N
    imagen19F N
    N
    imagen20
    imagen21
    imagen22
    R1 imagen23R1 imagen24
    R2 R2
    , ;
    (2S,3R) (2R,3S)
    que está enriquecida en el racemato (2R,3R)/(2S,3S) correspondiente, y
    donde R1 y R2 son cada uno flúor o hidrógeno y cuando R1 es flúor, R2 es hidrógeno y cuando R2 es flúor, R1 es
    10 hidrógeno, donde R es un alquilo C1-C12, un arilo C5-C12 o un aralquilo C6-C11, que comprende los siguientes pasos:
    (i)
    preparación de un éster 2-halozincpropionato de acuerdo con la fórmula (II)
    imagen25
    (II)
    donde X es bromo, yodo o cloro,
    imagen26
    15 en presencia de un disolvente, a una temperatura por debajo de la temperatura de ebullición del disolvente,
    (ii) introducción de una cetona de acuerdo con la fórmula (III)
    46
    imagen27
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen28
    R2
    (R,R-éster I).
  2. 12.
    Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, donde se lleva a cabo una resolución enzimática del diastereómero del éster de acuerdo con la fórmula (I) utilizando una enzima esterasa.
  3. 13.
    Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, donde dicha enzima esterasa es un polipéptido aislado con actividad esterasa que comprende una secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID N.º 4 o un homólogo de esta que tiene una identidad de aminoácidos de al menos un 95%, preferentemente de al menos un 98%.
  4. 14.
    Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, donde dicha enzima esterasa es un polipéptido aislado con actividad esterasa que comprende una secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID N.º 2 o un homólogo de esta que tiene una identidad de aminoácidos de al menos un 95%, donde dicho homólogo contiene valina como aminoácido en la posición 239 o la posición correspondiente a ella. .
  5. 15.
    Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, donde dichos homólogos tienen una identidad de aminoácidos de al menos un 98%, preferentemente de al menos un 99%, y contienen valina como aminoácido en la posición 239 de la secuencia de aminoácidos de acuerdo con la SEQ ID N.º 2 o la posición de la secuencia del homólogo correspondiente a ella.
  6. 16.
    Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14 o 15, donde el polipéptido aislado con actividad esterasa comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID N.º 2.
  7. 17.
    Un proceso de acuerdo con la reivindicación 16, donde el polipéptido aislado con actividad esterasa comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID N.º 2.
  8. 18.
    Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14-17, donde se utiliza un codisolvente orgánico en la resolución enzimática seleccionado entre tert-butanol, acetato de tert-butilo, cetona isobutil metílica y tolueno.
  9. 19.
    Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-18, seguido por la conversión del producto enriquecido en el enantiómero (2R,3R) deseado del éster de fórmula (I) obtenido en el paso (iv) en la correspondiente amida mediante un tratamiento con amoniaco.
  10. 20.
    Un proceso de acuerdo con la reivindicación 19, seguido por la deshidratación de la amida en el cianuro correspondiente.
  11. 21.
    Un proceso de acuerdo con la reivindicación 20, seguido por la conversión del cianuro en la tioamida correspondiente y, opcionalmente, la conversión adicional de dicha tioamida en isavuconazol, cuando el resto fenilo de dicha tioamida tiene una sustitución de tipo 2,5-difluoro, o ravuconazol, cuando el resto fenilo de dicha tioamida tiene una sustitución de tipo 2,4-difluoro, mediante la reacción con un reactivo que es una 4-cianoacetofenona que tiene una sustitución de tipo alfa-ceto.
  12. 22.
    Una mezcla de diastereómeros del éster del ácido 3-hidroxi-2-metil-4-[1,2,4]triazol-1-il-3-fenilbutírico de fórmula (I):
    48
    imagen29 imagen30OH OH
    N
    N
    imagen31CO2R
    imagen32 imagen33CO2R
    N
    imagen34N
    imagen35F
    imagen36F
    N
    N
    imagen37
    imagen38
    imagen39
    R1 imagen40
    R1 imagen41R2 R2
    , ; (2R,3R) (I) (2S,3S)
    OH
    OH N
    imagen42 imagen43N
    imagen44CO2R
    imagen45 imagen46CO2R F N
    imagen47N
    imagen48F N N
    imagen49
    imagen50
    imagen51
    imagen52
    R1 imagen53
    R1 imagen54R2 R2
    , ; (2S,3R) (2R,3S) 5 que comprende la mezcla racémica de los ésteres (2R,3R)/(2S,3S) con un exceso diastereómerico, según se determina por GC, comprendido entre un 97% y un 99.9%, preferentemente comprendido entre un 99% y un 99.9%, donde R1 y R2 son cada uno flúor o hidrógeno y cuando R1 es flúor, R2 es hidrógeno y cuando R2 es flúor, R1 es hidrógeno, donde R es un alquilo C1-C12, o arilo C5-C12 o un aralquilo C6-C11. 10 23. Un derivado de tipo éster del ácido (2R,3R)-3-hidroxi-2-metil-4-[1,2,4]triazol-1-il-3-fenilbutírico de fórmula (I):
    OH N
    imagen55 imagen56CO2R F
    imagen57N
    N
    imagen58
    imagen59
    R1 imagen60R2 (R,R-éster I) donde R es un alquilo C1-C12 o arilo C5-C12, 15 R1 es flúor y R2 es hidrógeno.
    49
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