ES2616606T3 - Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, métodos para su tratamiento y sus usos - Google Patents

Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, métodos para su tratamiento y sus usos Download PDF

Info

Publication number
ES2616606T3
ES2616606T3 ES10759923.5T ES10759923T ES2616606T3 ES 2616606 T3 ES2616606 T3 ES 2616606T3 ES 10759923 T ES10759923 T ES 10759923T ES 2616606 T3 ES2616606 T3 ES 2616606T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pharmaceutical composition
inhibitor
sglt
metformin
tablet
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10759923.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Schneider
Wolfram Eisenreich
Nantharat Pearnchob
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43384552&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2616606(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2616606T3 publication Critical patent/ES2616606T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica sólida que comprende el inhibidor de SGLT-2 1-cloro-4-(ß-D-glucopiranos-1- il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno, hidrocloruro de metformina y uno o más excipientes farmacéuticos, en donde el inhibidor de SGLT-2 está presente en una fuerza de dosificación de 5, ó 12,5 mg, y en donde el hidrocloruro de metformina está presente en una fuerza de dosificación de 500 mg, 850 mg o 1000 mg, y en donde la composición farmacéutica sólida comprende copovidona como ligante.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Composicion farmaceutica, forma de dosificacion farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos para su tratamiento y sus usos
Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas solidas que comprenden combinaciones de dosis fijas del farmaco inhibidor de SGLT-2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]- benceno y el farmaco acompanante hidrocloruro de metformina, y su uso para tratar determinadas enfermedades.
En un aspecto mas detallado, la presente invencion se refiere a formas farmaceuticas solidas orales para una combinacion de dosis fija (FDC, por sus siglas en ingles "fixed dose combination") de 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1- il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno e hidrocloruro de metformina.
Ademas, la invencion se refiere a la composicion farmaceutica y la forma de dosificacion farmaceutica para uso en el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades y afecciones seleccionadas, en particular de una o mas afecciones seleccionadas de: diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa, glucemia en ayunas alterada e hiperglucemia entre otras.
Antecedentes de la invencion
La diabetes de tipo 2 es una enfermedad con una incidencia cada vez mayor que, debido a la alta frecuencia de las complicaciones, conduce a una reduccion significativa de la esperanza de vida. Debido a las complicaciones microvasculares asociadas con la diabetes, la diabetes de tipo 2 es, en la actualidad, la causa mas frecuente de la perdida de vision de aparicion en la vida adulta, insuficiencia renal y amputaciones en el mundo industrializado. Ademas, la presencia de la diabetes de tipo 2 esta asociada a un aumento de dos a cinco veces del riesgo de enfermedad cardiovascular.
Despues de sufrir la enfermedad durante mucho tiempo, la mayona de los pacientes con diabetes de tipo 2 finalmente no responden al tratamiento oral y se hacen dependientes de insulina, necesitando inyecciones diarias y multiples mediciones diarias de la glucosa.
El UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study; "Estudio prospectivo sobre la diabetes en el Reino Unido") demostro que un tratamiento intensivo con metformina, sulfonilureas o insulina produda solo una mejora limitada del control glucemico (diferencia en HbA1c de aproximadamente 0,9%). Ademas, incluso en pacientes dentro del tratamiento intensivo, el control glucemico se deterioraba significativamente a lo largo del tiempo y esto se atribuyo al deterioro de la funcion de las celulas pp. De forma importante, el tratamiento intensivo no se asocio con una reduccion significativa de las complicaciones macrovasculares, es decir, acontecimientos cardiovasculares. Por lo tanto, muchos pacientes con diabetes de tipo 2 siguen sin un tratamiento adecuado, en parte debido a las limitaciones en la eficacia a largo plazo, tolerancia e inconvenientes de dosificacion de las terapias antihiperglucemicas existentes.
Los farmacos antidiabeticos orales usados convencionalmente en el tratamiento (tal como, p. ej., tratamiento asociado de primera o segunda lmea y/o monotratamiento o tratamiento asociado (inicial o anadido)) incluyen, sin estar restringidos a los mismos, metformina, sulfonilureas, tiazolidinodionas, glinidas e inhibidores de la a- glucosidasa.
La alta incidencia de fracaso terapeutico es una contribucion principal a la alta tasa de complicaciones asociadas con la hiperglucemia o danos cronicos a largo plazo (incluyendo complicaciones micro- y macrovasculares tales como, p. ej., nefropatfa diabetica, retinopatfa o neuropatfa o complicaciones cardiovasculares) en pacientes con diabetes de tipo 2.
Por lo tanto, existe una necesidad medica no satisfecha de metodos, medicamentos y composiciones farmaceuticas con una buena eficacia en relacion con el control glucemico, con respecto a las propiedades modificadoras de la enfermedad y con respecto a la reduccion de la morbilidad y mortalidad cardiovascular y que al mismo tiempo muestren un mejor perfil de seguridad.
Los inhibidores de SGLT2 representan una nueva clase de agentes que se estan desarrollando para el tratamiento o la mejora del control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2. En la tecnica anterior, se describen derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo, como inhibidores de SGLT2, por ejemplo en las patentes internacionales WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Los derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo se proponen como inductores de la excrecion de azucar en la orina y como medicamentos para el tratamiento de la diabetes.
La filtracion renal y la recaptacion de glucosa contribuyen, entre otros mecanismos, a mantener en estado estable la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
concentracion de la glucosa plasmatica y, por lo tanto, pueden servir como un objeto antidiabetico. La recaptacion de la glucosa filtrada a traves de las celulas epiteliales del rinon se realiza a traves de cotransportadores de glucosa dependientes de sodio (SGLT) localizados en las membranas de bordes en cepillo de los tubulos a lo largo del gradiente de sodio. Existen al menos tres isoformas de SGLT que se diferencian en su patron de expresion, asf como en sus propiedades ffsico-qmmicas. El SGLT2 se expresa exclusivamente en el rinon, mientras que SGLT1 que se expresa ademas en otros tejidos, como el intestino, colon, musculo esqueletico y cardfaco. Se ha encontrado que el SGLT3 es un detector de glucosa en celulas intersticiales del intestino, sin ninguna funcion transportadora. Potencialmente, otros genes relacionados, pero aun no caracterizados, pueden contribuir tambien a la recaptacion renal de la glucosa. En la normoglucemia, la glucosa es completamente reabsorbida por los SGLT en el rinon, mientras que la capacidad de recaptacion del rinon se satura con concentraciones de glucosa mayores que 10 mM, dando como resultado la glucosuria (“diabetes mellitus”). Esta concentracion umbral puede disminuirse mediante la inhibicion de SGLT2. Se ha demostrado en experimentos con el inhibidor de SGLT florizina que la inhibicion de SGLT inhibe parcialmente la recaptacion de glucosa desde el filtrado glomerular hacia la sangre, conduciendo a una disminucion en las concentraciones de glucosa sangumea y a la glucosuria.
Objeto de la presente invencion
El objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica que comprende el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno y el farmaco acompanante hidrocloruro de metformina que tiene alta uniformidad de contenido para el inhibidor de SGLT2 y el farmaco acompanante.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(p-D- glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno e hidrocloruro de metformina que tiene un carga farmaceutica muy alta para el farmaco acompanante y una carga farmaceutica muy baja para el inhibidor de SGLT2.
Otro objeto de la invencion es proporcionar una composicion farmaceutica que comprende el inhibidor de SGLT2 1- cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno e hidrocloruro de metformina que permite una produccion eficaz de las formas farmaceuticas con respecto al tiempo y al coste.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica que comprende el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno e hidrocloruro de
metformina que evita o reduce la adherencia y el apelmazamiento durante el procedimiento de produccion de la
composicion.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica que comprende el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno e hidrocloruro de
metformina que evita o reduce la formacion de pelfculas durante el procedimiento de produccion de la composicion.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar una forma de dosificacion farmaceutica que comprende el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno e hidrocloruro de metformina que tiene un tamano aceptable.
Otro objeto de la invencion es proporcionar una forma de dosificacion farmaceutica que comprende el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno e hidrocloruro de
metformina que tiene un tiempo de disgregacion corto, que presenta buenas propiedades de disolucion y/o que permite una alta biodisponibilidad del inhibidor de SGLT-2 en un paciente.
Otro objeto de la invencion es proporcionar una composicion farmaceutica y una forma de dosificacion farmaceutica, comprendiendo cada una el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)- bencil]-benceno e hidrocloruro de metformina, y su uso para evitar, desacelerar su progresion, retrasar o tratar un trastorno metabolico, en particular la diabetes mellitus de tipo 2.
Un objeto mas de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica y una forma de dosificacion farmaceutica, comprendiendo cada una el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-
tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno e hidrocloruro de metformina, y su uso para mejorar el control glucemico en un paciente con necesidad del mismo, en particular en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica y una forma de dosificacion farmaceutica, comprendiendo cada una el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-
tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno e hidrocloruro de metformina, y su uso para mejorar el control glucemico en un paciente con insuficiente control glucemico.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica y una forma de dosificacion farmaceutica, comprendiendo cada una el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-
tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno e hidrocloruro de metformina, y su uso para evitar, desacelerar o retrasar la progresion de tolerancia alterada a la glucosa (IGT, por sus siglas en ingles), glucemia en ayunas alterada (IFG, por sus siglas en ingles), resistencia a la insulina y/o smdrome metabolico para diabetes mellitus de tipo 2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica y una forma de dosificacion farmaceutica, comprendiendo cada una el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-
tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno e hidrocloruro de metformina, y su uso para evitar, desacelerar su progresion, retrasar o tratar una afeccion o trastorno del grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica y una forma de dosificacion farmaceutica, comprendiendo cada una el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-
tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno e hidrocloruro de metformina, con una alta eficacia para el tratamiento de trastornos metabolicos, en particular, de la diabetes mellitus, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), glucemia en ayunas alterada (IFG) y/o hiperglucemia, que tiene propiedades farmacologicas y/o farmacocineticas y/o ffsico- qmmicas de buenas a muy buenas.
Otros objetos de la presente invencion seran obvios para los especialistas en la materia a partir de la descripcion anterior y en lo sucesivo y por los ejemplos.
Sumario de la invencion
En un aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica solida que comprende el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno, hidrocloruro de
metformina y uno o mas excipientes farmaceuticos, en donde el inhibidor de SGLT-2 esta presente a una fuerza de doficacion de 5 mg o 12,5 mg, y en donde el hidrocloruro de metformina esta presente a una fuerza de dosificacion de 500 mg, 850 mg o 1000 mg, y en donde la composicion farmaceutica solida comprende copovidona como ligante, por ejemplo, una composicion farmaceutica solida para administracion oral.
Por lo general, los excipientes farmaceuticos que se pueden utilizar se pueden seleccionar del grupo que consiste en una o mas cargas, uno o mas ligantes o diluyentes, uno o mas lubricantes, uno o mas disgregantes, uno o mas deslizantes, uno o mas agentes de cubierta pelicular, uno o mas plastificantes, uno o mas pigmentos y similares.
En mas detalle, las composiciones farmaceuticas (comprimidos) de esta invencion comprenden normalmente una o mas cargas (por ejemplo, D-manitol, almidon de mafz y/o almidon pregelatinizado y/o celulosa microcristalina), un ligante (copovidona), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, estearil-fumarato de sodio), y un deslizante (por ejemplo, sflice anhidro coloidal).
De forma adecuada, los excipientes farmaceuticos usados dentro de esta invencion son materiales convencionales tales como D-manitol, almidon de mafz, celulosa microcristalina, almidon pregelatinizado como sustancia de carga, copovidona como ligante, estearato de magnesio o estearil-fumarato de sodio como lubricante, sflice anhidro coloidal como deslizante, hipromelosa como agente de cubierta pelicular, propilenglicol como plastificante, dioxido de titanio, oxido de hierro rojo/amarillo/negro o sus mezclas como pigmento, y talco, etc.
Una composicion tfpica de acuerdo de la presente invencion comprende el ligante copovidona (tambien conocido como copolividona o Kollidon VA64).
Una composicion tfpica de acuerdo con la presente invencion comprende almidon de mafz como sustancia de carga, copovidona como ligante, estearato de magnesio como lubricante y sflice anhidro coloidal como deslizante.
Ademas, una composicion tfpica de acuerdo con la presente invencion comprende la sustancia de carga celulosa microcristalina, el ligante copovidona, el lubricante estearato de magnesio o estearil-fumarato de sodio, y el deslizante sflice anhidro coloidal y opcionalmente el disgregante crospovidona o croscarmelosa de sodio.
Asf, en particular, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica solida (especialmente una forma de dosificacion solida oral, particularmente un comprimido) que comprende el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D- glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno, hidrocloruro de metformina, en donde el inhibidor de sGlT-2 esta presente a una fuerza de dosificacion de 5 mg o 12,5 mg, y en donde el hidrocloruro de metformina esta presente a una fuerza de dosificacion de 500 mg, 850 mg o 1000 mg, y uno o mas excipientes farmaceuticos, particularmente una o mas cargas, uno o mas ligantes, uno o mas deslizantes, y/o uno o mas lubricantes, en donde la composicion farmaceutica solida comprende copovidona como ligante.
Las composiciones farmaceuticas tfpicas de esta invencion pueden comprender en la porcion del inhibidor de SGLT- 2 (% en peso de porcion del inhibidor de SGLT-2 total):
0,1-10% inhibidor de SGLT-2,
0,1-3% inhibidor de SGLT-2,
0,4-2,2% inhibidor de SGLT-2, o
0,1-2,11% inhibidor de SGLT-2.
Las composiciones farmaceuticas tfpicas de esta invencion pueden comprender tambien en la porcion del inhibidor
5
10
15
20
25
30
35
40
de SGLT-2 (% en peso de porcion del inhibidor de SGLT-2 total):
0,1-10% inhibidor de SGLT-2,
0,1-3% inhibidor de SGLT-2,
0,4-2,2% inhibidor de SGLT-2, o 0,1-2,12% inhibidor de SGLT-2.
Las composiciones farmaceuticas tfpicas de la presente invencion pueden comprender una o mas de las cantidades siguientes (% en peso de la masa total del comprimido recubierto):
0,1-2,11% inhibidor de SGLT-2,
47-88% hidrocloruro de metformina,
3.9- 8,3% ligante (por ejemplo, copovidona),
2.3- 8,0% carga 1 (por ejemplo, almidon de ir^z),
0-4.4% carga 2 (por ejemplo, almidon pregelatinizado),
0-33% carga 3 (por ejemplo, D-manitol),
0,7-1,5% lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio),
0,05-0,5% deslizante (por ejemplo, sflice anhidro coloidal),
0,00-3,0% disgregante (por ejemplo, crospovidona o croscarmelosa de sodio).
Las composiciones farmaceuticas tfpicas de la presente invencion pueden comprender una o mas de las cantidades siguientes (% en peso de la masa total del comprimido recubierto):
0,1-2,12% inhibidor de SGLT-2,
47-88% hidrocloruro de metformina,
3.9- 8,3% ligante (por ejemplo, copovidona),
2.3- 8,0% carga 1 (por ejemplo, almidon de mafz),
0-4.4% carga 2 (por ejemplo, almidon pregelatinizado),
0-33% carga 3 (por ejemplo, D-manitol),
0,7-1,5% lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio),
0,05-0,5% deslizante (por ejemplo, sflice anhidro coloidal),
0,00-3,0% disgregante (por ejemplo, crospovidona o croscarmelosa de sodio).
En una realizacion, las formulaciones FDC son qmmicamente estables y, o bien a) muestran perfiles de disolucion similares in vitro y/o son bioequivalentes frente a la combinacion libre, o b) permiten ajustar su rendimiento in vitro e in vivo en los niveles deseados. En una realizacion preferida, la invencion se refiere a formulaciones de FDC qmmicamente estables que mantienen los perfiles de disolucion originales de los correspondientes comprimidos que solo contienen cada entidad individual, con un tamano de comprimido razonable.
En una realizacion, una composicion farmaceutica de esta invencion se produce usando granulacion en lecho fluidizado.
Mas detalles sobre las formulaciones FDC de esta invencion, por ejemplo, los ingredientes, la proporcion de los ingredientes (tal como, por ejemplo, la proporcion del inhibidor de SGLT-2, hidrocloruro de metformina, y/o excipientes), particularmente con respecto a las formas farmaceuticas (comprimidos) especiales utilizadas en la presente invencion, asf como su preparacion, resultan evidentes para el experto en la tecnica a partir de la descripcion que antecede y que sigue (incluidos a modo de ejemplo en los ejemplos siguientes).
5
10
15
20
25
30
35
40
El inhibidor de SGLT2 de acuerdo con la invencion es el compuesto (I.9):
imagen1
o una forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9).
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion permiten una alta uniformidad de contenido y una produccion eficaz con respecto al tiempo y al coste de las formas farmaceuticas, tales como comprimidos y capsulas. Ademas, en una realizacion, estas formas farmaceuticas son en particular comprimidos.
Por lo tanto, en otro aspecto la presente invencion proporciona una forma de dosificacion farmaceutica solida que comprende una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion, por ejemplo una forma de dosificacion farmaceutica solida para administracion oral.
Un procedimiento para la preparacion de una forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion comprende uno o mas procesos de granulacion en los que se granula el ingrediente farmaceutico activo junto con uno o mas excipientes.
Se puede encontrar que una composicion farmaceutica que comprende el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D- glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno e hidrocloruro de metformina como se define aqrn en lo sucesivo, se puede usar ventajosamente para evitar, desacelerar su progresion, retrasar o tratar un trastorno metabolico, en particular para mejorar el control glucemico en los pacientes. Esto abre nuevas posibilidades terapeuticas en el tratamiento y prevencion de la diabetes mellitus de tipo 2, el sobrepeso, la obesidad, las complicaciones de la diabetes mellitus y las enfermedades cercanas.
Por lo tanto, en un primer aspecto la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica como se define aqrn anteriormente y en lo sucesivo para uso en un metodo para prevenir, desacelerar la progresion, retrasar o tratar un trastorno metabolico seleccionado del grupo que consiste en: diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, alteracion de la tolerancia a la glucosa (IGT), glucemia en ayunas alterada (IFG), hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad y smdrome metabolico en un paciente que lo necesita.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica como se define aqrn anteriormente y en lo sucesivo para uso en un metodo para mejorar el control glucemico y/o para reducir la glucemia en ayunas, glucosa en plasma posprandial y/o de hemoglobina glucosilada HbA1c en un paciente con necesidad del mismo.
La composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion puede tener tambien valiosas propiedades modificadoras de la enfermedad con respecto a enfermedades o afecciones relacionadas con una alteracion de la tolerancia a la glucosa (IGT), glucemia en ayunas alterada (IFG), resistencia a la insulina y/o smdrome metabolico.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica como se define aqrn anteriormente y en lo sucesivo para uso en un metodo para evitar, desacelerar, retrasar o invertir la progresion de tolerancia alterada a la glucosa (IGT), resistencia a la insulina y/o de smdrome metabolico a diabetes mellitus de tipo 2 en un paciente con necesidad del mismo.
Como por medio del uso de una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion, se puede conseguir una mejora del control glucemico en pacientes que lo necesitan, tambien pueden tratarse las afecciones y/o enfermedades relacionadas con o causadas por un aumento del nivel de glucemia.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica como se define aqrn anteriormente y en lo sucesivo para uso en un metodo para evitar, desacelerar su progresion, retrasar o tratar una afeccion o trastorno seleccionado del grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus tales como cataratas y enfermedades micro- y macrovasculares, tales como nefropatfa, retinopatfa, neuropatfa, isquemia de tejidos, pie diabetico, arteriosclerosis, infarto de miocardio, apoplejfa y enfermedad oclusiva arterial periferica, en un paciente con necesidad del mismo. En particular, pueden tratarse uno o mas aspectos de la nefropatfa diabetica tales como hiperperfusion, proteinuria y albuminuria, puede desacelerarse su avance o puede retrasarse o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
prevenirse su aparicion. La terminologfa "isquemia de tejidos" comprende, en particular, macroangiopatfa diabetica, microangiopatia diabetica, curacion dificultosa de heridas y ulcera diabetica. Las expresiones "enfermedades micro- y macrovasculares" y "complicaciones micro- y macrovasculares" se usan indistintamente en esta memoria descriptiva.
Por medio de la administracion de una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion y debido a la actividad del inhibidor de SGLT2, los niveles de glucemia excesivos no se convierten en formas de almacenamiento insolubles, tales como grasa, sino que se excretan por medio de la orina del paciente. Por lo tanto, el resultado es que no hay ganancia de peso o incluso se consigue una reduccion del peso corporal.
En un metodo para la reduccion del peso corporal o la prevencion de un aumento de peso corporal o facilitar una reduccion del peso corporal en un paciente con necesidad del mismo, se administra al paciente una composicion farmaceutica o una forma de dosificacion farmaceutica de la presente invencion.
El efecto farmacologico del inhibidor de SGLT2 en la composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion, es independiente de la insulina. Por lo tanto, es posible una mejora del control glucemico sin una carga adicional sobre las celulas beta pancreaticas. Mediante la administracion de una composicion farmaceutica segun esta invencion, puede retardarse o prevenirse la degeneracion de las celulas beta y el deterioro de la funcionalidad de las celulas beta tal como, por ejemplo, la muerte celular programada o necrosis de las celulas beta pancreaticas. Ademas, puede mejorarse o restablecerse la funcionalidad de las celulas pancreaticas y aumentar el numero y el tamano de celulas beta pancreaticas. Puede demostrarse que el estado de diferenciacion e hiperplasia de las celulas beta pancreaticas alteradas por la hiperglucemia puede normalizarse por tratamiento con una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica para uso en un metodo para prevenir, desacelerar, retrasar o tratar la degeneracion de las celulas beta pancreaticas y/o la reduccion de la funcionalidad de las celulas beta pancreaticas y/o para uso en mejorar y/o restablecer la funcionalidad de las celulas beta pancreaticas y/o restablecer la funcionalidad de secrecion de insulina pancreatica en un paciente que lo necesita.
Por medio de la administracion de una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion, puede reducirse o inhibirse una acumulacion anomala de grasa en el hngado. Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica para uso en un metodo para prevenir, desacelerar, retardar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulacion anormal de grasa en el tngado en un paciente con necesidad del mismo. Las enfermedades o afecciones que se atribuyen a una acumulacion anormal de grasa en el hngado se seleccionan particularmente del grupo que consiste en: hngado graso general, hngado graso no alcoholico (NAFL, por sus siglas en ingles), esteatohepatitis no alcoholica (NASH, por sus siglas en ingles), hngado graso inducido por hiperalimentacion, hngado graso diabetico, hngado graso inducido por el alcohol o hngado graso toxico.
Como resultado del mismo, otro aspecto de la invencion proporciona una composicion farmaceutica para uso en un metodo para mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir hiperinsulinemia y/o resistencia a la insulina en un paciente con necesidad del mismo.
Definiciones
La terminologfa "ingrediente activo" de una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion, se refiere al inhibidor de SGLT2 de acuerdo con la presente invencion. Un “ingrediente activo” tambien se refiere a veces en la presente memoria a una “sustancia activa”.
La terminologfa "mdice de masa corporal" o "IMC" de un paciente humano se define como el peso en kilogramos dividido entre el cuadrado de la altura en metros, de forma que el IMC tiene unidades de kg/m2.
La terminologfa "sobrepeso" se define como el trastorno en el que el individuo tiene un IMC de 25 kg/irP o mayor y menor que 30 kg/mP. Las terminologfas "sobrepeso" y "preobeso" se utilizan de forma intercambiable.
La terminologfa "obesidad" se define como la afeccion en la que el individuo tiene un IMC igual o mayor que 30 kg/m2. Segun una definicion de la OMS, la terminologfa obesidad puede clasificarse como sigue: la terminologfa "obesidad de clase I" es la afeccion en la que el IMC es igual o mayor que 30 kg/mf pero menor que 35 kg/mP; la terminologfa "obesidad de clase II" es la afeccion en la que el IMC es igual o mayor que 35 kg/mP, pero menor que 40 kg/m2; la terminologfa "obesidad de clase III" es la afeccion en la que el IMC es igual o mayor que 40 kg/mP.
La terminologfa "obesidad visceral" se define como la afeccion en la que se mide una proporcion de cintura a cadera mayor o igual que 1,0 en hombres y 0,8 en mujeres. Define el riesgo de resistencia a la insulina y el desarrollo de prediabetes.
La terminologfa "obesidad abdominal" se define, normalmente, como el trastorno en el que la circunferencia de cintura es > 102 cm (40 pulgadas) en hombres y es > 94 cm (35 pulgadas) en mujeres. Con respecto a la etnia
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
japonesa o a pacientes japoneses, la obesidad abdominal puede definirse como una circunferencia de la cintura > 85 cm en hombres y >90 cm en mujeres (vease, por ej., el comite de investigacion para el diagnostico del smdrome metabolico en Japon).
La terminolog^a “euglucemia” se define como la afeccion en la que un individuo tiene una concentracion de glucosa en sangre en ayunas dentro del intervalo normal, mayor que 70 mg/dl (3,89 mmoles/L) y menor que 110 mg/dl (6,11 mmoles/L). La expresion “en ayunas” tiene el significado normal como termino medico.
La terminologfa “hiperglucemia” se define como la afeccion en la que un individuo tiene una concentracion de glucosa en sangre en ayunas por encima del intervalo normal, mayor que 110 mg/dl (6,11 mmoles/L). La expresion “en ayunas” tiene el significado normal como termino medico.
La terminologfa “hipoglucemia” se define como la afeccion en la que un individuo tiene una concentracion de glucosa en sangre por debajo del intervalo normal de 60 a 115 mg/dl (de 3,3 a 6,3 mmoles/L).
La terminologfa "hiperglucemia posprandial" se define como la afeccion en la que un individuo tiene una concentracion de glucosa en sangre posprandial o de glucosa serica a las 2 horas, mayor que 200 mg/dl (11,11 mmoles/L).
La terminologfa “alteracion de la glucemia en ayunas” o "IFG" se define como la afeccion en la que un individuo tiene una concentracion de glucosa en sangre en ayunas o una concentracion de glucosa serica en ayunas en un intervalo de 100 a 125 mg/dl (es decir, de 5,6 a 6,9 mmoles/L), en particular mayor que 110 mg/dL y menor que 126 mg/dL (7,00 mmoles/L). Un individuo con "niveles normales de glucosa en ayunas" tiene una concentracion de glucosa en ayunas menor que 100 mg/dl, es decir, menor que 5,6 mmoles/L.
La terminologfa “alteracion de la tolerancia a la glucosa” o "IGT" se define como la afeccion en la que un individuo tiene una concentracion de glucosa en la sangre posprandial o una concentracion de glucosa en suero, a las 2 horas, mayor que 140 mg/dl (7,78 mmoles/L) y menor que 200 mg/dl (11,11 mmoles/L). La alteracion de la tolerancia a la glucosa, es decir, la concentracion de glucosa en la sangre posprandial o de glucosa en suero, a las 2 horas, puede medirse como el nivel de azucar en la sangre en mg de glucosa por dl de plasma 2 horas despues de ingerir 75 g de glucosa despues del ayuno. Un individuo con "tolerancia normal a la glucosa" tiene una concentracion de glucosa en sangre posprandial o de glucosa serica, a las 2 horas, menor que 140 mg/dl (7,78 mmoles/L).
La terminologfa “hiperinsulinemia” se define como la afeccion en la que un individuo con resistencia a la insulina, con o sin euglucemia, tiene una concentracion de insulina en suero o plasma, en ayunas o posprandial, elevada por encima de lo normal, teniendo los individuos delgados sin resistencia a la insulina una relacion entre cintura y cadera < 1,0 (en el caso de los hombres) o < 0,8 (en el caso de las mujeres).
Las terminologfas "sensibilizacion a la insulina", "mejora de la resistencia a la insulina" o "disminucion de la resistencia a la insulina" son sinonimas y se utilizan de forma intercambiable.
La terminologfa “resistencia a la insulina” se define como un estado en el que se requieren unos niveles de insulina en la circulacion en exceso de la respuesta normal a una carga de glucosa, para mantener el estado euglucemico (Ford ES., et al., JAMA., (2.002), 287:356-9). Un metodo para determinar la resistencia a la insulina es el ensayo de pinzamiento euglucemico-hiperinsulinemico. La proporcion de insulina a glucosa se determina dentro del alcance de una tecnica combinada de infusion de insulina-glucosa. Se determina que existe resistencia a la insulina si la absorcion de glucosa esta por debajo del percentil 25° de la poblacion de fondo investigada (definicion de la OMS). Un poco menos trabajosos que el ensayo de pinzamiento son los denominados modelos mmimos en los que, durante un ensayo de tolerancia a la glucosa intravenosa, las concentraciones de insulina y glucosa en la sangre se miden a intervalos de tiempo fijos y, a partir de estos, se calcula la resistencia a la insulina. Con este metodo, no es posible distinguir entre resistencia a la insulina hepatica y periferica.
Ademas, la resistencia a la insulina, la respuesta de un paciente con resistencia a la insulina al tratamiento, la sensibilidad a la insulina y la hiperinsulinemia pueden cuantificarse evaluando la puntuacion de “valoracion del modelo de homeostasis de resistencia a la insulina (HOMA-IR, por sus siglas en ingles)”, un indicador fiable de la resistencia a la insulina (Katsuki A, et al. Diabetes Care 2.001; 24: 362-5). Tambien se hace referencia a metodos para la determinacion del mdice HOMA para la sensibilidad a la insulina (Matthews et al., Diabetologia, 1.985, 28; 412-19), de la proporcion de proinsulina intacta a insulina (Forst et al., Diabetes, 2.003, 52 (Supl. 1): A459) y a un estudio de pinzamiento euglucemico. Ademas, los niveles plasmaticos de adiponectina pueden controlarse como sustituto potencial de la sensibilidad a la insulina. La estimacion de la resistencia a la insulina mediante la puntuacion del modelo de evaluacion de la homeostasis (HOMA)-IR se calcula con la formula (Galvin P., et al., Diabet. Med., 1.992, 9:921-928):
HOMA-IR = [insulina en suero en ayunas (pU/ml)] x [glucosa en plasma en ayunas (mmoles/L)/22,5]
Como norma, se utilizan otros parametros en la practica clmica diaria para evaluar la resistencia a la insulina. Preferiblemente, se utiliza la concentracion de trigliceridos del paciente, por ejemplo, puesto que el aumento de los niveles de trigliceridos se correlaciona significativamente con la presencia de resistencia a la insulina.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los pacientes con una predisposicion para el desarrollo de IGT o IFG o de diabetes de tipo 2 son los que tienen euglucemia con hiperinsulinemia y son, por definicion, resistentes a la insulina. Un paciente tipico con resistencia a la insulina normalmente tiene sobrepeso o es obeso. Si puede detectarse resistencia a la insulina, esto es una indicacion particularmente fuerte de la presencia de pre-diabetes. Por lo tanto, es posible que para mantener la homeostasis de la glucosa, una persona necesite 2-3 veces mas insulina que una persona sana, sin que esto produzca smtomas clmicos.
Los metodos para investigar la funcion de las celulas beta pancreaticas son similares a los metodos anteriores con respecto a la sensibilidad a la insulina, hiperinsulinemia o resistencia a la insulina: Una mejora de la funcion de las celulas beta puede medirse, por ejemplo, por medio de la determinacion del mdice HOMA para la funcion de las celulas beta (Matthews et al., Diabetologia 1.985, 28: 412-419), de la proporcion de proinsulina intacta a insulina (Forst et al., Diabetes, 2.003, 52 (Supl.1): A459), de la secrecion de insulina/peptido C despues de un ensayo de tolerancia oral a la glucosa o un ensayo de tolerancia a los alimentos o empleando un estudio de pinzamiento hiperglucemico y/o un modelo mmimo despues de un ensayo de tolerancia a la glucosa intravenoso con toma de muestras frecuentes (Stumvoll et al., Eur. J. Clin. Invest., 2.o0l, 31: 380-381).
La terminologfa “prediabetes” es la afeccion en la que un individuo esta predispuesto al desarrollo de diabetes de tipo 2. La prediabetes extiende la definicion de alteracion de la tolerancia a la glucosa para incluir individuos con una glucemia en ayunas dentro del intervalo normal alto > 100 mg/dl (J. B. Meigs, et al., Diabetes, 2.003, 52: 1.4751.484) e hiperinsulinemia en ayunas (concentracion de insulina plasmatica elevada). La base cientffica y medica para identificar la prediabetes como amenaza grave para la salud se expone en un informe de opinion titulado "The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes" emitido conjuntamente por American Diabetes Association y el National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (Diabetes Care, 2002, 25: 742-749).
Los individuos con probabilidad de tener resistencia a la insulina son los que tienen dos o mas de los siguientes atributos: 1) sobrepeso u obesidad, 2) hipertension arterial, 3) hiperlipidemia, 4) uno o mas parientes de primer grado con un diagnostico de IGT, IFG o diabetes de tipo 2. La resistencia a la insulina se puede confirmar en estos individuos calculando la puntuacion HOMA-IR. Para el proposito de esta invencion, la resistencia a la insulina se define como la afeccion clmica en la que un individuo tiene una puntuacion HOMA-IR > 4,0 o una puntuacion HOMA- IR por encima del lfmite superior normal, definido por el laboratorio que realice los ensayos de glucosa e insulina.
La terminologfa "diabetes de tipo 2" se define como la afeccion en la que un individuo tiene una concentracion de glucosa en sangre o de glucosa en suero en ayunas mayor de 125 mg/dl (6,94 mmoles/L). La medicion de los valores de la glucosa en la sangre es un procedimiento convencional en los analisis medicos rutinarios. Si se realiza un ensayo de tolerancia a la glucosa, el nivel sangumeo de azucar de un diabetico sera superior a 200 mg de glucosa por dl (11,1 mmol/L) de plasma 2 horas despues de haber tomado 75 g de glucosa con el estomago vacm. En un ensayo de tolerancia a la glucosa se administran 75 g de glucosa por via oral al paciente que se esta ensayando despues de 10-12 horas de ayuno y el nivel de azucar en la sangre se registra inmediatamente antes de ingerir la glucosa y 1 y 2 horas despues de ingerirla. En un sujeto sano, el nivel sangumeo de azucar antes de tomar glucosa estara entre 60 y 110 mg por dl de plasma, sera menor de 200 mg por dl 1 hora despues de tomar la glucosa y sera menor de 140 mg por dl despues de 2 horas. Si despues de 2 horas el valor esta comprendido entre 140 y 200 mg, se considera una tolerancia anormal a la glucosa.
La terminologfa "diabetes mellitus de tipo 2 en estadfo avanzado" incluye pacientes con un fallo secundario a los farmacos, una indicacion para el tratamiento con insulina y un progreso a complicaciones micro- y macrovasculares, por ej., nefropatfa diabetica o enfermedad cardfaca coronaria (ECC).
La terminologfa "HbA1c" se refiere al producto de una glicacion no enzimatica de la cadena B de la hemoglobina. Su determinacion es bien conocida por los especialistas en la materia. En el control del tratamiento de la diabetes mellitus, el valor de HbA1c tiene una importancia excepcional. Puesto que su produccion depende esencialmente del nivel sangumeo de azucar y la vida de los eritrocitos, la HbA1c, en el sentido de una "memoria del azucar en sangre", refleja los niveles medios de azucar en sangre de las 4-6 semanas anteriores. Los pacientes diabeticos cuyo valor de HbA1c esta coherentemente bien ajustado mediante un tratamiento intensivo de la diabetes (es decir, < 6,5% de la hemoglobina total en la muestra), estan significativamente mejor protegidos contra microangiopatfa diabetica. Por ejemplo, la metformina por sf misma consigue una mejora media en el valor de HbA1c en el diabetico, del orden de 1,0 - 1,5%. Esta reduccion del valor de HbA1C no es suficiente en todos los diabeticos para lograr el intervalo objeto deseado de < 6,5% y preferiblemente < 6% de HbA1c.
La terminologfa "control glucemico insuficiente" o "control glucemico inadecuado" en el alcance de la presente invencion significa una afeccion en la que los pacientes muestran valores de HbA1c por encima de 6,5%, en particular por encima de 7,0%, incluso mas preferiblemente por encima de 7,5%, especialmente por encima de 8%.
El “smdrome metabolico”, tambien denominado “smdrome X” (cuando se usa en el contexto de un trastorno metabolico), tambien llamado “smdrome dismetabolico” es un smdrome complejo con la caractenstica fundamental de presentar resistencia a la insulina (Laaksonen DE., et al., Am. J. Epidemiol, 2.002, 156: 1.070-1.077). De acuerdo con las lmeas directrices de ATP III/NCEP (Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Adults (Adult Treatment Panel III), JAMA: Journal of the American Medical Association (2.001), 285: 2.486-2.497), se realiza un diagnostico de smdrome metabolico cuando estan presentes tres o mas de los siguientes factores de riesgo:
1. Obesidad abdominal, definida como una circunferencia de cintura > 40 pulgadas o 102 cm en hombres y > 35 pulgadas o 94 cm en mujeres o con respecto a la etnia japonesa o pacientes japoneses, se define como una circunferencia de cintura > 85 cm en hombres y >90 cm en mujeres;
2. Trigliceridos >150 mg/dl
3. Colesterol HDL < 40 mg/dl en los hombres
4. Presion sangumea > 17/11 kPa (130/85 mm Hg) (SBP > 130 o DBP > 85)
5. Glucemia en ayunas >110 mg/dl
Las definiciones de NCEP se han validado (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2.002), 156: 1.070-1.077). Los trigliceridos y el colesterol HDL en la sangre tambien pueden determinarse mediante metodos convencionales en el analisis medico y se describen, por ejemplo, en Thomas L. (Autor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.
De acuerdo con una definicion usada comunmente, se diagnostica hipertension si la presion sangumea sistolica (SBP) excede de un valor de 140 mm Hg y la presion sangumea diastolica (DBP) excede de un valor de 90 mm Hg. Si un paciente padece diabetes manifiesta, en la actualidad se recomienda reducir la presion sangumea sistolica a un nivel por debajo de 17 kPa (130 mm Hg) y reducir la presion sangumea diastolica hasta un nivel por debajo de 11 kPa (80 mm Hg).
La terminologfa "inhibidor de SGLT2 " en el alcance de la presente invencion, se refiere a compuestos, en particular a derivados con glucopiranosilo, es decir, compuestos con un resto glucopiranosilo, que muestran un efecto inhibidor sobre el transportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2, por sus siglas en ingles), en particular el SGLT2 humano. El efecto inhibidor sobre hSGLT2 medido como IC50 esta preferiblemente por debajo de 1.000 nM, incluso mas preferiblemente por debajo de 100 nM, lo mas preferiblemente por debajo de 50 nM. Se puede determinar el efecto inhibidor en hSGLT2 por metodos conocidos en la bibliograffa, en particular como se describe en la solicitud de patente internacional WO 2005/092877 o la patente internacional WO 2007/093610 (paginas 23/24), que se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad. La terminologfa "inhibidor de SGLT2" tambien comprende cualquier sal farmaceuticamente aceptable del mismo, hidratos y solvatos del mismo, incluyendo las respectivas formas cristalinas.
Las terminologfas "tratamiento" y "tratar" comprenden el tratamiento terapeutico de pacientes que ya han desarrollado dicha afeccion, en particular en forma manifiesta. El tratamiento terapeutico puede ser un tratamiento sintomatico para aliviar los smtomas de la indicacion espedfica o un tratamiento causal para revertir o revertir parcialmente las condiciones de la indicacion o detener o desacelerar el avance de la enfermedad. Asf, las composiciones y los metodos de la presente invencion pueden utilizarse, por ejemplo, como tratamiento terapeutico a lo largo de un periodo de tiempo, asf como para un tratamiento cronico.
Las terminologfas "tratar profilacticamente", "tratar preventivamente" y "prevenir" se emplean de forma intercambiable y comprenden el tratamiento de pacientes en riesgo de desarrollar una afeccion mencionada anteriormente, reduciendo, asf, dicho riesgo.
La terminologfa "comprimido" comprende comprimidos sin recubrimiento y comprimidos con uno o mas recubrimientos. Ademas la "terminologfa" comprimido comprende comprimidos que tienen una, dos, tres o incluso mas capas y comprimidos prerecubiertos, en la que cada uno de los tipos mencionados de comprimidos puede estar sin o con uno o mas recubrimientos. La terminologfa ’’comprimido” tambien comprende comprimidos mini, fundidos, masticables, efervescentes y comprimidos de disgregacion por via oral.
Las terminologfas "farmacopea" y "farmacopeas" se refieren a farmacopeas clasicas tales como la patente de EE.UU. "USP 31-NF 26 through Second Supplement” (United States Pharmacopeial Convention) o la "European Pharmacopoeia 6,3” (European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2.000-2.009).
Descripcion Detallada
Los aspectos de acuerdo con la presente invencion, en particular las composiciones farmaceuticas y usos, se refieren al inhibidor de SGLT2 (I.9) 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(('S/)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno
5
10
15
20
25
imagen2
Los compuestos de formula (I):
R2
imagen3
R3
I
y metodos para su smtesis se describen, por ejemplo, en las siguientes solicitudes de patente internacionales: WO 2005/092877, WO 2006/117360, WO 2006/117359, WO 2006/120208, WO 2006/064033, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2008/020011 y WO 2008/055870.
De acuerdo con esta invencion, debe entenderse que la definicion (I-9) tambien comprende sus hidratos, solvatos y formas polimorficas de los mismos y profarmacos de los mismos. Se describe una forma cristalina ventajosa en la solicitud de patente internacional WO 2006/117359. Esta forma cristalina posee buenas propiedades de solubilidad, que permiten una buena biodisponibilidad del inhibidor de SGLT2. Ademas, la forma cristalina es ffsico- qmmicamente estable y, asf, proporciona buena estabilidad durante el almacenamiento de la composicion farmaceutica.
Se puede caracterizar una forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9) por un patron de difraccion de polvo de rayos X que comprende picos a 18,84; 20,36 y 25,21 grados 2© (±0,1 grados 2)), en la que dicho patron de difraccion de polvo de rayos X (XRPD, por sus siglas en ingles) se realiza usando radiacion de CuKal.
En particular, dicho patron de difraccion de polvo de rayos X comprende picos a 14,69; 18,84; 19,16; 19,50; 20,36 y 25,21 grados 2© (±0,1 grados 2©), donde dicho patron de difraccion de polvo de rayos X se realiza usando radiacion de CuKal.
En particular, dicho patron de difraccion de polvo de rayos X comprende picos a 14,69; 17,95; 18,43; 18,84; 19,16; 19,50; 20,36; 22,71; 23,44; 24,81; 25,21 y 25,65 grados 2© (±0,1 grados 2©), donde dicho patron de difraccion de polvo de rayos X se realiza usando radiacion CuKai.
Mas espedficamente, la forma cristalina (I.9X) se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X, realizado usando radiacion de CuKai, que comprende picos a los grados 2© (±0,1 grados 2©) contenidos en la Tabla 1.
Tabla 1: Patron de difraccion de polvo de rayos X de la forma cristalina (I.9X) (solo se presentan picos hasta 30° en
2 ©):
2 ©[°]
valor d [A] Intensidad I/I0 [%]
4,46
19,80 8
9,83
8,99 4
11,68
7,57 4
13,35
6,63 14
14,69
6,03 42
2 ©[0]
valor d [A] Intensidad I/I0 [%]
15,73
5,63 16
16,20
5,47 8
17,95
4,94 30
18,31
4,84 22
18,43
4,81 23
18,84
4,71 100
19,16
4,63 42
19,50
4,55 31
20,36
4,36 74
20,55
4,32 13
21,18
4,19 11
21,46
4,14 13
22,09
4,02 19
22,22
4,00 4
22,71
3,91 28
23,44
3,79 27
23,72
3,75 3
24,09
3,69 3
24,33
3,66 7
24,81
3,59 24
25,21
3,53 46
25,65
3,47 23
26,40
3,37 2
26,85
3,32 8
27,26
3,27 17
27,89
3,20 2
28,24
3,16 3
29,01
3,08 4
29,41
3,03 18
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Incluso mas espedficamente, la forma cristalina (I.9X) se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X, realizado usando radiacion de CuKai, que comprende picos a los grados 2© grados (±0,1 grados 2©)) indicados en la Figura 1.
Ademas, la forma cristalina (I.9X) se caracteriza por un punto de fusion de aproximadamente 151°C ± 5°C (determinado por DSC; evaluado como temperatura de inicio; velocidad de calentamiento 10 K/min). La curva DSC obtenida se muestra en la Figura 2.
Se registran los patrones de difraccion de polvo de rayos X , dentro del alcance de la presente invencion, usando un difractometro STOE - STADI P en modo de transmision equipado con un detector sensible a la localizacion (OED) y un anodo de Cu como fuente de rayos X (radiacion CuKal, A= 1,54056 A , 40 kV, 40 mA). En la Tabla 1 anterior, los valores "[°] 2©" indican el angulo de difraccion en grados y los valores "d [A]" indican las distancias especificadas en A entre los planos de la red. La intensidad demostrada en la Figura 1 se da en unidades de cps (cuentas por segundo).
Para permitir un error experimental, se debenan considerar los valores 2© descritos anteriormente, precisos a ± 0,1 grados 2©, en particular ± 0,05 grados 2©. Es decir, cuando se evalua si una muestra dada de cristales del compuesto (I.9) es la forma cristalina de acuerdo con la invencion, un valor 2© que se observe experimentalmente para la muestra debe considerarse identico a un valor caractenstico descrito anteriormente si esta dentro del intervalo de ± 0,1 grados 2© grados del valor caractenstico, en particular si esta dentro del intervalo de ± 0,05 grados 2© del valor caractenstico.
El punto de fusion se determina por DSC (Calorimetna Diferencial de Barrido, por sus siglas en ingles) usando un DSC 821 (Mettler Toledo).
En una realizacion, una composicion farmaceutica o forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion comprende el compuesto (I.9), en el que al menos 50% en peso del compuesto (I.9) esta en forma de su forma cristalina (I.9X) como se definio anteriormente. Preferiblemente, en dicha composicion o forma de dosificacion farmaceutica al menos 80% en peso, mas preferiblemente al menos 90% en peso del compuesto (I.9) esta en forma de su forma cristalina (I.9X) como se definio anteriormente.
Se prefiere la administracion oral. Las fuerzas de dosificacion particulares para uso en la presente invencion (por ejemplo, por comprimido o capsula) son 5 mg o 12,5 mg del inhibidor de SGLT2 (I.9) o su forma cristalina (I.9X).
El farmaco acompanante que se combina con el SGLT-2 dentro de las composiciones farmaceuticas de acuerdo con esta invencion es hidrocloruro de metformina (hidrocloruro de 1,1-dimetilbiguanida o metformina HCl).
El antihiperglucemiante biguamdico metformina se describe en la patente de los Estados Unidos n.° 3.174.901. La preparacion de la metformina (dimetildiguanida) y su sal de hidrocloruro esta en el estado actual de la tecnica y fue descrito primero por Emil A. Werner y James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794.
Fuerzas de dosificacion unitaria de hidrocloruro de metformina para su incorporacion en las composiciones farmaceuticas de combinacion en dosis fija de la presente invencion 500, 850 y 1000 mg de hidrocloruro de metformina.
En un aspecto mas de la presente invencion, una composicion farmaceutica, formulacion, mezcla o forma de dosificacion farmaceutica de esta invencion esta sustancialmente libre, o solo marginalmente, comprende impurezas y/o productos de degradacion; lo que significa, por ejemplo, que la composicion, formulacion, mezcla o forma de dosificacion farmaceutica incluye aproximadamente <5%, o aproximadamente <4%, o aproximadamente <3%, o menos de aproximadamente 2%, preferiblemente menos de aproximadamente 1%, mas preferiblemente menos de aproximadamente 0,5%, incluso mas preferiblemente menos de aproximadamente 0,2% de cualquier impureza individual o total o producto(s) de degradacion por peso total.
Formas farmaceuticas de las formulaciones FDC de la presente invencion:
Otro fin de esta invencion es desarrollar las formulaciones FDC de esta invencion con un tamano de comprimido razonable, con buenas propiedades del comprimido (por ejemplo, estabilidad, dureza, friabilidad, disgregacion, perfil de disolucion, uniformidad de contenido y similares).
Asf, se ha encontrado que las formas farmaceuticas adecuadas para las formulaciones FDC de esta invencion son comprimidos con cubierta pelicular (se recubre con la pelfcula para cargar el farmaco, tal como particularmente cargar el farmaco inhibidor de SGLT-2 mediante el recubrimiento pelicular de los nucleos de comprimidos que contienen el farmaco acompanante hidrocloruro de metformina), comprimidos monocapa, comprimidos bicapa, comprimidos con tres capas y comprimidos recubiertos por compresion (por ejemplo, comprimido en comprimido o comprimido en ojo de buey cuyo nucleo contiene el inhibidor de SGLT-2), cuyas formas de dosificacion son buenas medidas para conseguir el objetivo en consideracion de los deseados perfiles farmaceuticos y caractensticas del inhibidor de SGLT-2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(('SAtetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno y el farmaco
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
acompanante hidrocloruro de metformina. Se ha encontrado que dichas formas farmaceuticas son aplicables a las formulaciones FDC tanto por mantener los perfiles de disolucion originales de cada mono comprimido o por ajustar los perfiles a niveles deseados, y un tamano de comprimido razonable.
Un comprimido monocapa tipico de esta invencion comprende el inhibidor de SGLT-2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1- il)-2-[4-(SJ-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno, hidrocloruro de metformina, una o mas cargas (tal como por ejemplo, almidon de mafz), uno o mas ligantes (tal como por ejemplo, copovidona), uno o mas deslizantes (tal como por ejemplo, sflice anhidro coloidal) y uno o mas lubricantes (tal como por ejemplo, estearato de magnesio).
En una realizacion de la presente invencion, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica solida oral, preferiblemente un comprimido, particularmente un comprimido monocapa, en el que se aplica uno o mas de lo siguiente:
- el porcentaje del hidrocloruro de metformina es de aproximadamente el 84% en peso del nucleo del comprimido total;
- el porcentaje del inhibidor de SGLT-2 es aproximadamente 0,1% - 2,11% en peso del nucleo del comprimido total,
- la fuerza de compresion del comprimido es mayor o igual a 100 N,
- la friabilidad del comprimido es inferior o igual al 0,5%,
- el peso del nucleo del comprimido es de aproximadamente 560 a aproximadamente 1180 mg, y
- el tiempo de disgregacion del comprimido es menor o igual a 15 min.
En una realizacion preferida de la presente invencion, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica solida oral, preferiblemente un comprimido, particularmente un comprimido monocapa que comprende o esta hecha de
el compuesto de formula (I.9) o su forma cristalina (I.9X), en una cantidad de 5 o 12,5 mg, hidrocloruro de metformina, en una cantidad de 500 mg, 850 mg o 1000 mg,
y uno o mas excipientes farmaceuticos, particularmente una o mas cargas (por ejemplo, almidon de mafz), uno o mas ligantes (por ejemplo, copovidona), uno o mas deslizantes (por ejemplo, sflice anhidra coloidal) y/o uno o mas lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio), asf como, opcionalmente, un revestimiento de pelfcula por ejemplo, que comprende uno o mas agentes de cubierta pelicular (por ejemplo, hipromelosa), uno o mas plastificantes (por ejemplo, propilenglicol), uno o mas pigmentos (por ejemplo, dioxido de titanio, oxido de hierro rojo/amarillo/negro o sus mezclas) y/o uno o mas deslizantes (por ejemplo, talco).
Un metodo para preparar un comprimido de esta invencion comprende componer (por ejemplo, por compresion) una o mas mezclas finales en forma de granulos. Los granulos de la(s) mezcla(s) (final) de acuerdo con esta invencion pueden prepararse por metodos muy conocidos por los expertos en la tecnica (por ejemplo, granulacion en humedo a alta cizalla o granulacion en lecho fluidizado). Los granulos de acuerdo con esta invencion asf como los detalles de los procedimientos de granulacion (incluyendo sus etapas por separado) para la preparacion de granulos de esta invencion se describen de forma ilustrativa en los siguientes ejemplos.
Un procedimiento de granulacion ilustrativo para la preparacion de granulos que comprende la composicion monocapa comprende:
i. ) combinar (por ejemplo, disolviendo o dispersando) un ligante (por ejemplo, copovidona) y, opcionalmente, el
inhibidor de SGLT-2 de formula (I.9) o su forma cristalina (I.9X) en un disolvente o mezcla de disolventes tales como agua purificada a temperatura ambiente para producir un lfquido de granulacion;
ii. ) mezclar metformina HCl, una sustancia de carga (por ejemplo, almidon de mafz) y, opcionalmente, el
inhibidor de SGLT-2 en una mezcladora adecuada (por ejemplo, un granulador de lecho fluidificado) para producir una pre-mezcla;
en la que el inhibidor de SGLT-2 puede estar incluido tanto en el lfquido de granulacion obtenido en i.) o en la pre-mezcla obtenida en ii.), preferiblemente el inhibidor de SGLT-2 se dispersa en el lfquido de granulacion y esta ausente en la pre-mezcla;
iii. ) pulverizar la granulacion-lfquida en la pre-mezcla y granular la mezcla por ejemplo en un granulador de
lecho fluidificado, preferiblemente bajo condiciones secas;
iv. ) secar el granulado, por ejemplo, a aproximadamente 70° C de temperatura del aire de entrada hasta que se
obtiene la perdida deseada sobre el valor en seco en el intervalo de 1-3%, por ejemplo 0,8-2%;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
v. ) desaglomerar el granulado seco por ejemplo tamizando a traves de un tamiz con un tamano de criba de 0,5
a 1,0 mm;
vi. ) mezclar el granulado tamizado y preferiblemente el deslizante tamizado (por ejemplo, sflice anhidro
coloidal) en una mezcladora adecuada;
vii. ) anadir preferiblemente el lubricante tamizado (por ejemplo, estearato de magnesio) al granulado para la
mezcla final, por ejemplo, en la mezcladora por gravedad.
Preferiblemente, un comprimido monocapa de acuerdo con esta invencion comprende o es obtenible a partir de una mezcla que comprende el inhibidor de sGlT-2 e hidrocloruro de metformina.
Un comprimido bicapa tfpico de la presente invencion comprende
una porcion del inhibidor de SGLT-2 que comprende el inhibidor de SGLT-2, una o mas cargas (tales como por ejemplo, D-manitol, almidon pregelatinizado y almidon de mafz), uno o mas ligantes (tales como por ejemplo, copovidona) y uno o mas lubricantes (tales como por ejemplo, estearato de magnesio),
y
una porcion de hidrocloruro de metformina que comprende hidrocloruro de metformina, una o mas cargas (tales como, por ejemplo, almidon de mafz), uno mas ligantes (tales como por ejemplo, copovidona), uno o mas deslizantes (tales como, por ejemplo, sflice anhidro coloidal) y uno o mas lubricantes (tales como, por ejemplo, estearato de magnesio).
Un comprimido recubierto por compresion (comprimido en comprimido o comprimido en ojo de buey) de la presente invencion comprende:
una porcion central del inhibidor de SGLT-2 que comprende el inhibidor de SGLT-2, una o mas cargas (tales como por ejemplo, D-manitol, almidon pregelatinizado y almidon de mafz), uno o mas ligantes (tales como por ejemplo, copovidona) y uno o mas lubricantes (tales como por ejemplo, estearato de magnesio),
y
una porcion de hidrocloruro de metformina que comprende hidrocloruro de metformina, una o mas cargas (tales como, por ejemplo, almidon de mafz), uno mas ligantes (tales como por ejemplo, copovidona), uno o mas deslizantes (tales como, por ejemplo, sflice anhidro coloidal) y uno o mas lubricantes (tales como, por ejemplo, estearato de magnesio).
Un comprimido con cubierta pelicular tfpico (el inhibidor de SGLT-2 que se reviste en un comprimido de metformina HCl, es decir, la formacion de capas del farmaco por recubrimiento con pelfcula para cargar el farmaco) de esta invencion comprende:
una porcion central con hidrocloruro de metformina que comprende hidrocloruro de metformina, una o mas cargas (tales como, por ejemplo, almidon de mafz), uno mas ligantes (tales como por ejemplo, copovidona), uno o mas deslizantes (tales como, por ejemplo, sflice anhidro coloidal) y uno o mas lubricantes (tales como, por ejemplo, estearato de magnesio),
en el que dicha porcion central esta recubierta para sellar con una cubierta pelicular que comprende uno o mas agentes de cubierta pelicular (tales como, por ejemplo, hipromelosa), uno o mas plastificantes (tales como, por ejemplo, propilenglicol, Macrogol 400, Macrogol 6000, Macrogol 8000), uno o mas pigmentos (tales como, por ejemplo, dioxido de titanio, oxido de hierro rojo/amarillo/negro o sus mezclas) y uno o mas deslizantes (tales como por ejemplo, talco);
y
una capa del inhibidor de SGLT-2 que comprende el inhibidor de SGLT-2, uno o mas agentes de cubierta pelicular (tales como, por ejemplo, hipromelosa) y uno o mas plastificantes (tales como, por ejemplo, propilenglicol, Macrogol 400, Macrogol 6000, o Macrogol 8000).
Otro comprimido con cubierta pelicular tfpico (el inhibidor de SGLT-2 que se reviste en un comprimido de metformina HCl, es decir, la formacion de capas del farmaco por recubrimiento con pelfcula para cargar el farmaco) de esta invencion comprende una porcion central con hidrocloruro de metformina que comprende hidrocloruro de metformina, una o mas cargas (tales como, por ejemplo, almidon de mafz), uno mas ligantes (tales como por ejemplo, copovidona), uno o mas deslizantes (tales como, por ejemplo, sflice anhidro coloidal) y uno o mas lubricantes (tales como, por ejemplo, estearato de magnesio),
en el que dicha porcion central esta recubierta para sellar con una cubierta pelicular que comprende uno o mas agentes de cubierta pelicular (tales como, por ejemplo, hipromelosa), uno o mas plastificantes (tales como, por
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
ejemplo, propilenglicol, Macrogol 400, Macrogol 6000 o Macrogol 8000), uno o mas pigmentos (tales como, por ejemplo, dioxido de titanio, oxido de hierro rojo/amarillo/negro o sus mezclas) y uno o mas deslizantes (tales como por ejemplo, talco);
y
una capa del inhibidor de SGLT-2 que comprende el inhibidor de SGLT-2, uno o mas agentes de cubierta pelicular (tales como, por ejemplo, hipromelosa) y uno o mas plastificantes (tales como, por ejemplo, propilenglicol, Macrogol 400, Macrogol 6000, o Macrogol 8000, citrato de trietilo).
Preferiblemente, estos comprimidos antes mencionados (comprimidos con una o dos capas, recubiertos por compresion y recubiertos con el farmaco) ademas se sobrerrecubren con una cubierta pelicular final, que comprende un agente de cubierta pelicular (tal como, por ejemplo, hipromelosa), un plastificante (tal como, por ejemplo, propilenglicol, Macrogol 400, Macrogol 6000 o Macrogol 8000), pigmentos (tal como, por ejemplo, dioxido de titanio, oxido de hierro rojo/amarillo/negro o sus mezclas) y un deslizante (tal como por ejemplo, talco). Normalmente, esta pelfcula adicional de sobrerrecubrimiento puede representar del 1 a 4%, preferiblemente del 1 al 2%, de la masa total de la composicion.
Una composicion o forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion puede ser una composicion o forma de dosificacion farmaceutica de liberacion inmediata, o una composicion o forma de dosificacion farmaceutica de liberacion con el tiempo.
Las formas de dosificacion farmaceuticas de liberacion inmediata de esta invencion preferiblemente tienen propiedades disolventes tales como que despues de 45 minutos para cada uno de los ingredientes activos se disuelve al menos el 75%, incluso mas preferiblemente al menos el 90% en peso del ingrediente activo respectivo. En una realizacion particular, despues de 30 minutos para cada uno de los ingredientes activos especialmente del comprimido monocapa de acuerdo con esta invencion (incluyendo el nucleo del comprimido y el comprimido con cubierta pelicular) se disuelve al menos el 70-75% (preferiblemente al menos el 80%) en peso del ingrediente activo respectivo. En una realizacion particular, despues de 15 minutos para cada uno de los ingredientes activos especialmente del comprimido monocapa de acuerdo con esta invencion (incluyendo el nucleo del comprimido y el comprimido con cubierta pelicular) al menos se disuelve el 55-60% en peso del ingrediente activo respectivo. Las propiedades disolventes pueden determinarse en ensayos de disolucion estandar, por ejemplo, de acuerdo con las farmacopeas estandar (por ejemplo, usando el metodo del agitador de paletas con una velocidad de agitacion de 50 o 75 o 100 rpm, medio de disolucion pH 6,8 a una temperatura de 37°C).
Una forma de dosificacion farmaceutica de liberacion con el tiempo se refiere a una formula que no es una forma de dosificacion farmaceutica de liberacion inmediata. En una forma de dosificacion farmaceutica de liberacion con el tiempo la liberacion del ingrediente activo es lenta y ocurre a lo largo del tiempo. Las formas farmaceuticas de liberacion con el tiempo tambien se conocen como de liberacion sostenida (por sus siglas en ingles, "sustained release", SR), de accion sostenida ("sustained-action", SA), de liberacion ampliada ("extended-release", ER, XR, o XL), de liberacion con el tiempo o de liberacion temporalizada, de liberacion controlada ("controlled-release", CR), de liberacion modificada ("modified release" MR), o de liberacion continua ("continuous-release" CR o Contin). En un aspecto, una forma de dosificacion farmaceutica de liberacion con el tiempo puede ser un comprimido de dos capas en el que se libera lentamente uno o mas de los ingredientes activos. En un aspecto, en una composicion farmaceutica y forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion el inhibidor de SGLT-2 con la formula (I.9) o su forma cristalina (I.9X), o el farmaco acompanante, hidrocloruro de metformina, es de liberacion con el tiempo.
En otro aspecto, en una composicion farmaceutica y forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion el inhibidor de SGLT-2, con la formula (I.9) o su forma cristalina (I.9X), y el farmaco acompanante, hidrocloruro de metformina, son de liberacion con el tiempo.
En las composiciones farmaceuticas y en las formas farmaceuticas de acuerdo con la invencion el inhibidor de SGLT-2 de formula (I.9) o su forma cristalina (I.9X), preferiblemente tiene una distribucion de tamano de partfcula (preferiblemente por volumen) de tal modo que al menos el 90% del respectivo ingrediente farmaceutico activo tiene un tamano de partfcula inferior a 200 pm, es decir X90 < 200 pm, mas preferiblemente X90 < 150 pm. Mas preferiblemente, la distribucion del tamano de partfcula es tal que X90 < 100 pm, mas preferiblemente X90 < 90 pm, incluso mas preferiblemente X90 < 75 pm. En adicion, la distribucion del tamano de partfcula es preferiblemente tal, que X90 > 1 pm, mas preferiblemente X90 > 5 pm, lo mas preferiblemente X90 > 10 pm. Por lo tanto, las distribuciones de tamanos de partfcula preferidas son de manera que 1 pm < X90 < 200 pm, particularmente 1 pm < X90 < 150 pm, mas preferiblemente 5 pm < X90 < 150 pm, incluso mas preferiblemente 5 pm < X90 < 100 pm, incluso mas preferiblemente 10 pm < X90 < 100 pm. Un ejemplo preferido de una distribucion del tamano de partfcula del inhibidor de SGLT-2 es 20 pm < X90 < 50 pm. Puede encontrarse que una composicion farmaceutica que comprende el compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9) con una distribucion del tamano de partfcula como se indica anteriormente en este documento muestra las propiedades deseadas (por ejemplo, con respecto a la disolucion, uniformidad de contenido, produccion o similares). Las propiedades del tamano de partfcula indicadas se determinar por el metodo de difraccion laser, en particular dispersion de luz laser de bajo angulo, es
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
decir la difraccion de Fraunhofer. De forma alternativa, las propiedades del tamano de partfcula tambien pueden determinarse por microscopfa (por ejemplo, microscop^a electronica o microscopfa electronica de dispersion). Los resultados de la distribucion del tamano de partfcula determinados por tecnicas diferentes pueden correlacionarse con otros.
Formulacion optimizada de la porcion del hidrocloruro de metformina:
Otro proposito de la presente invencion es dar a conocer formulaciones mejoradas de la porcion del hidrocloruro de metformina de las composiciones farmaceuticas segun la presente invencion.
Para la parte del hidrocloruro de metformina, es ventajoso conseguir una elevada carga del farmaco como requisito para que el comprimido tenga un tamano pequeno y razonable.
Por lo tanto, se ha encontrado que la carga de farmaco del hidrocloruro de metformina y la compactibilidad (perfil de fuerza de compresion-resistencia a la compresion) de los comprimidos de la presente invencion se puede mejorar mediante el tratamiento de la superficie del hidrocloruro de metformina con un polfmero hidrosoluble, en particular copolividona.
Se pueden probar varios polfmeros hidrosolubles, incluidos alcohol de polivinilo (PVA), hipromelosa (HPMC), hidroxipropil-celulosa (HPC), metil-celulosa (MC), povidona (PVP) y copolividona, para mejorar la compatibilidad (perfil de fuerza de compresion-resistencia a la compresion). Como resultado, el pVa muestra el mejor efecto en terminos de compatibilidad, pero la manufacturabilidad puede ser mala debido a un problema de adherencia durante la granulacion en lecho fluido. Ademas, el PVA no se pudo seleccionar finalmente debido a su impacto negativo sobre la estabilidad del inhibidor de SGLT-2 de esta invencion.
Los estudios de optimizacion de la formulacion han identificado una composicion con una carga de farmaco por encima del 83% del hidrocloruro de metformina y han mejorado la resistencia al aplastamiento mediante el tratamiento de la superficie de hidrocloruro de metformina con el polfmero hidrosoluble copolividona.
Por lo tanto, finalmente, se selecciono la copolividona y lo que da lugar ventajosamente a formulaciones estables y a que la viscosidad de la solucion de granulacion sea suficientemente baja para preparar la solucion acuosa y atomizarla mediante un granulador con lecho fluido.
Cuando esta invencion se refiere a pacientes que requieren tratamiento o prevencion, se refiere principalmente al tratamiento y la prevencion en seres humanos, pero la composicion farmaceutica tambien puede utilizarse de igual manera en medicina veterinaria con mairnferos. En el alcance de esta invencion, los pacientes adultos son preferiblemente seres humanos de 18 anos o mayores.
Como se ha descrito anteriormente, por medio de la administracion de la composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion y en particular a la vista de la elevada actividad inhibidora de SGLT2 del inhibidor de SGLT2 1-cloro- 4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(('S/)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno en la misma, el exceso de glucosa en sangre se excreta por medio de la orina del paciente, de forma que como resultado no aumenta el peso o incluso se consigue una reduccion del peso corporal. Por lo tanto, un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invencion es ventajosamente adecuado en los pacientes que necesitan dicho tratamiento o profilaxis, que tienen un diagnostico de una o mas de las afecciones seleccionadas del grupo que consiste en sobrepeso y obesidad, en particular obesidad de clase I, obesidad de clase II, obesidad de clase III, obesidad visceral y obesidad abdominal. Ademas, un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invencion es ventajosamente adecuado en los pacientes en los que esta contraindicado un aumento de peso. La composicion farmaceutica asf como sus usos de acuerdo con la presente invencion, permiten una reduccion del valor de HbA1c a un intervalo objeto deseado, por ejemplo < 7% y preferiblemente < 6,5%, para un numero de pacientes mayor y durante un tiempo mayor de tratamiento terapeutico comparado con un correspondiente monotratamiento.
La composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion y en particular el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D- glucopiranos-1-il)-2-[4-(S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno en la misma, presenta una eficacia muy buena con respecto al control glucemico, en particular a la vista de una reduccion de la glucosa plasmatica en ayunas, la glucosa plasmatica posprandial y/o la hemoglobina glucosilada (HbA1c). Administrando una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion, se consigue una reduccion de HbA1c igual o mayor que preferiblemente el 0,5%, incluso mas preferiblemente igual o mayor que el 1,0% y la reduccion esta particularmente en el intervalo de 1,0% a 2,0%.
Ademas, el uso de acuerdo con esta invencion es aplicable ventajosamente en los pacientes que presentan uno, dos o mas de los siguientes trastornos:
(a) una concentracion de glucosa en sangre o de glucosa serica en ayunas mayor que 110 mg/dl, en particular mayor que 125 mg/dl;
(b) una concentracion de glucosa plasmatica posprandial igual o mayor que 140 mg/dl;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(c) un valor de HbA1c igual o mayor de 6,5%, en particular igual o mayor de 7,0%, especialmente igual o mayor de 7,5%, incluso mas particularmente igual o mayor de 8,0%.
La presente invencion tambien describe el uso de la composicion farmaceutica para mejorar el control glucemico en pacientes que tienen diabetes de tipo 2 o que muestran primeros signos de prediabetes. Por lo tanto, la invencion tambien incluye la prevencion de la diabetes. Por tanto, si una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion se utiliza para mejorar el control glucemico en cuanto este presente una de las senales de prediabetes mencionadas anteriormente, puede retrasarse o prevenirse la aparicion de una diabetes mellitus de tipo 2 manifiesta.
Ademas, la composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion, es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes con dependencia a la insulina, es decir, de pacientes que se tratan o que por otra parte debenan tratarse o que necesitan tratamiento con insulina o un derivado de insulina o un sustituto de insulina o una formulacion que comprende insulina o un derivado o sustituto de la misma. Estos pacientes incluyen pacientes con diabetes de tipo 2 y pacientes con diabetes de tipo 1.
De acuerdo con otra realizacion preferida de la presente invencion, se proporciona un uso de la composicion farmaceutica en un metodo para mejorar el control glucemico en los pacientes, en particular en pacientes adultos, con diabetes mellitus de tipo 2 como coadyuvante para la dieta y el ejercicio.
Por lo tanto, el uso de acuerdo con esta invencion es aplicable ventajosamente en los pacientes que muestran una, dos o mas de las siguientes afecciones:
(a) control glucemico insuficiente con dieta y ejercicio solo;
(b) insuficiente control glucemico a pesar de monoterapia oral con metformina, en particular a pesar de monoterapia oral a una dosis tolerada maxima de metformina;
(c) insuficiente control glucemico a pesar de monoterapia oral con otro agente antidiabetico, en particular a pesar de monoterapia oral a una dosis maxima tolerada del otro agente antidiabetico.
La reduccion del nivel de glucosa en sangre por medio de la administracion del inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D- glucopiranos-1-il)-2-[4-(SJ-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno es independiente de la insulina. Por lo tanto, una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes a los que se les ha diagnosticado una o mas de las siguientes afecciones:
- resistencia a la insulina,
- hiperinsulinemia,
- prediabetes,
- diabetes mellitus de tipo 2, en particular que tienen diabetes mellitus de tipo 2 en estadfo avanzado.
- diabetes mellitus de tipo 1.
Ademas, una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes a los que se les ha diagnosticado una o mas de las siguientes afecciones:
(a) obesidad (incluyendo obesidad de clase I, II y/o III), obesidad visceral y/u obesidad abdominal,
(b) nivel de trigliceridos sangumeos > 150 mg/dl,
(c) nivel de colesterol HDL en sangre < 40 mg/dl en pacientes de sexo femenino y < 50 mg/dl en pacientes de sexo masculino,
(d) una presion sangumea sistolica > 17 kPa (130 mm Hg) y una presion sangumea diastolica > 11 kPa (85 mm Hg),
(e) un nivel de glucemia en ayunas >110 mg/dl.
Se supone que los pacientes a los que se les ha diagnosticado alteracion de la tolerancia a la glucosa (IGT), glucemia en ayunas alterada (IFG)con resistencia a la insulina y/o con smdrome metabolico, tienen un riesgo mayor de desarrollar una enfermedad cardiovascular tal como, por ejemplo, infarto agudo de miocardio, enfermedad cardfaca coronaria, insuficiencia cardfaca, acontecimientos tromboembolicos. Un control glucemico segun esta invencion puede producir una reduccion de los riesgos cardiovasculares.
Una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion muestra un buen perfil de seguridad. Por lo tanto, es ventajosamente posible un uso de acuerdo con esta invencion, en los pacientes para los que esta contraindicado un monotratamiento con otro farmaco antidiabetico, tal como por ejemplo metformina y/o en los que tienen intolerancia
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
a dichos farmacos a dosis terapeuticas. En particular, puede ser ventajosamente posible un uso de acuerdo con esta invencion, en los pacientes que muestran o que tienen un mayor riesgo de uno o mas de los siguientes trastornos: insuficiencia o enfermedades renales, enfermedades cardfacas, insuficiencia cardfaca, enfermedades hepaticas, enfermedades pulmonares, estados catabolicos y/o peligro de acidosis por lactato o pacientes del sexo femenino que esten embarazadas o durante la lactancia.
Ademas, puede encontrarse que la administracion de una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion no produce riesgo o produce un bajo riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, tambien es ventajosamente posible un uso de acuerdo con esta invencion en los pacientes que muestran o que tienen un mayor riesgo de hipoglucemia.
Una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion es particularmente adecuada en el tratamiento o profilaxis a largo plazo de las enfermedades y/o afecciones que se han descrito anteriormente y que se describen aqrn en lo sucesivo, en particular en el control glucemico a largo plazo en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2.
La terminologfa "a largo plazo" como se utilizo anteriormente y se indicara aqrn en lo sucesivo, indica un tratamiento o la administracion a un paciente dentro de un periodo de tiempo mayor que 12 semanas, preferiblemente mayor que 25 semanas, incluso mas preferiblemente mayor que 1 ano.
Por lo tanto, una realizacion particularmente preferida de la presente invencion proporciona un uso en un metodo de terapia, preferiblemente de terapia oral, para mejorar, especialmente a largo plazo, el control glucemico de pacientes con diabetes mellitus de tipo 2, especialmente de pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 en estadfo avanzado, en particular en pacientes con un diagnostico adicional de sobrepeso, obesidad (incluyendo obesidad de clase I, clase II y/o clase III), obesidad visceral y/u obesidad abdominal.
Se apreciara que la cantidad de la composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion que se va a administrar al paciente y necesaria para uso en el tratamiento o profilaxis de acuerdo con la presente invencion, variara segun la via de administracion, la naturaleza y la gravedad de la afeccion para la que se requiere el tratamiento o profilaxis, la edad, peso y estado del paciente, medicacion concomitante y quedara en ultimo lugar a criterio del medico. En general, sin embargo, el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(SJ-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]- benceno e hidrocloruro de metformina de acuerdo con esta invencion esta incluido en la composicion farmaceutica o forma de dosificacion farmaceutica en una cantidad suficiente tal que por su administracion mejore el control glucemico en el paciente que se tiene que tratar.
A continuacion se describen intervalos preferidos de la cantidad de inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos- 1-il)-2-[4-(SJ-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno e hidrocloruro de metformina a ser empleados en la composicion farmaceutica y los usos de acuerdo con esta invencion. Estos intervalos se refieren a las cantidades que se tienen que administrar al dfa con respecto a un paciente adulto, en particular a un ser humano, por ejemplo de aproximadamente 70 kg de peso corporal y se pueden adaptar de acuerdo con esto, con respecto a una administracion 2, 3, 4 o mas veces al dfa y con respecto a otras vfas de administracion y con respecto a la edad del paciente.
Dentro del alcance de la presente invencion, la composicion farmaceutica se administra preferiblemente por via oral. Son posibles otras formas de administracion y se describiran aqrn en lo sucesivo. Preferiblemente, la forma o formas farmaceuticas que comprenden el inhibidor de SGLT2 son orales o normalmente muy conocidas.
Segun una realizacion, una elaboracion comprende: (a) una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion y (b) una etiqueta o prospecto que comprende instrucciones para administrar el medicamento.
La dosis deseada de la composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion puede presentarse, de forma conveniente, en una dosis unica una vez al dfa, o como una dosis dividida administrada en intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres o mas dosis al dfa.
La composicion farmaceutica puede formularse para la administracion oral, en una forma solida. Se prefiere la administracion oral. Cuando sea apropiado, las formulaciones pueden presentarse, de forma conveniente, en unidades de dosificacion discretas y pueden prepararse mediante cualquiera de los metodos conocidos en el tecnica de farmacia. Todos los metodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables, como portadores lfquidos o portadores solidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dar forma al producto en la formulacion deseada.
La composicion farmaceutica puede formularse en forma de comprimidos, o capsulas, comprimidos oblongos, capsulas blandas, pfldoras, comprimidos masticables, comprimidos medicinales, comprimidos efervescentes, comprimidos de disolucion rapida, comprimidos de dispersion rapida orales, etc.
La composicion farmaceutica y las formas farmaceuticas comprenden preferiblemente uno o mas portadores farmaceuticos aceptables que deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulacion y no ser perjudiciales para el receptor. Los ejemplos de portadores farmaceuticamente aceptables son conocidos por los especialistas en la materia.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion oral pueden presentarse de forma conveniente como unidades discretas tales como capsulas, incluyendo capsulas de gelatina blanda, o comprimidos que contienen, cada uno, una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Los comprimidos y capsulas para la administracion oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes ligantes, cargas, lubricantes, disgregantes o agentes humectantes. Los comprimidos pueden estar recubiertos de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica.
Las composiciones farmaceuticas y los metodos de acuerdo con esta invencion muestran efectos ventajosos en el tratamiento y la prevencion de esas enfermedades y afecciones, como se describio anteriormente. Pueden observarse efectos ventajosos, por ejemplo, con respecto a la eficacia, fuerza de la dosificacion, frecuencia de la dosificacion, propiedades farmacodinamicas, propiedades farmacocineticas, menos efectos secundarios, comodidad, aceptacion por los pacientes, etc.
Los metodos para la fabricacion del inhibidor de SGLT2 de acuerdo con esta invencion y sus profarmacos son conocidos por los especialistas en la tecnica. Ventajosamente, el compuesto de acuerdo con esta invencion pueden prepararse usando metodos sinteticos como los descritos en la bibliograffa, incluyendo solicitudes de patente como las citadas anteriormente en la presente memoria. En los documentos WO 2006/120208. En la solicitud de patente internacional WO 2006/117359 que se incorpora por esto en la presente memoria en su totalidad, se describe una forma cristalina ventajosa.
Los ingredientes activos o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos pueden estar presentes en forma de un solvato tal como un hidrato o aducto de alcohol.
Cualquiera de las composiciones farmaceuticas y los metodos mencionados anteriormente, dentro del alcance de la invencion, se puede probar en modelos animales conocidos en la tecnica. A continuacion se describen experimentos in vivo que son adecuados para evaluar propiedades farmacologicamente pertinentes de composiciones farmaceuticas y metodos de acuerdo con esta invencion:
Las composiciones farmaceuticas y los metodos segun esta invencion se pueden ensayar en animales geneticamente hiperinsulinemicos o diabeticos como ratones db/db, ratones ob/ob, ratas Zucker obesas (fa/fa) o ratas Zucker obesas diabeticas (ZDF, por sus siglas en ingles). Ademas, se pueden ensayar en animales con diabetes inducida experimentalmente como ratas HanWistar o Sprague Dawley pretratadas con estreptozotocina.
El efecto sobre el control glucemico de acuerdo con esta invencion se puede mostrar despues de la dosificacion individual en un ensayo de tolerancia oral a la glucosa en modelos animales descritos anteriormente. Se sigue la evolucion a lo largo del tiempo de la glucosa en la sangre despues de una estimulacion de glucosa oral en animales en ayunas durante la noche. Las combinaciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion mejoran significativamente la salida de la glucosa, comparado por ejemplo con otra monoterapia, cuando se mide por la reduccion de las concentraciones maximas de glucosa o la reduccion del valor de AUC de la glucosa. Ademas, despues de la dosificacion multiple en los modelos animales descritos anteriormente, el efecto sobre el control de la glucemia se puede determinar por medicion del valor de HbA1c en la sangre. Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con esta invencion reducen significativamente HbA1c, por ejemplo en comparacion con otra monoterapia o comparado con un tratamiento asociado dual.
La independencia de la insulina mejorada del tratamiento de acuerdo con esta invencion, se puede mostrar despues de la dosificacion individual en los ensayos de tolerancia oral a la glucosa en los modelos animales descritos anteriormente. Se sigue la evolucion a lo largo del tiempo de la insulina en el plasma despues de una estimulacion de glucosa en animales en ayunas durante la noche.
El aumento de los niveles de GLP-1 activos por el tratamiento de acuerdo con esta invencion despues de una dosis individual o multiple, se puede determinar midiendo los niveles en el plasma de los modelos animales descritos anteriormente, en ayunas o en estado posprandial. De forma similar, se puede medir una reduccion de los niveles de glucagon en el plasma en las mismas condiciones.
Puede determinarse el efecto del inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(('Sj-tetrahidrofuran-3- iloxi)-bencil]-benceno e hidrocloruro de metformina de acuerdo con la presente invencion, sobre la regeneracion de las celulas beta y la neogenesis, despues de la dosificacion multiple en los modelos animales descritos anteriormente, midiendo el aumento del contenido de insulina pancreatica o midiendo el aumento de masa de celulas beta por un analisis morfometrico despues de la tincion inmunohistoqmmica de secciones pancreaticas o midiendo el aumento de secrecion de insulina estimulada por glucosa en islotes pancreaticos aislados.
El alcance de la presente invencion no esta limitado por las realizaciones espedficas descritas en la presente memoria. Pueden resultar evidentes para los especialistas en la tecnica diversas modificaciones de la invencion ademas de las descritas en la presente memoria a partir de la presente descripcion. Se pretende que dichas modificaciones esten dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Otras realizaciones, caractensticas y ventajas de la presente invencion pueden resultar evidentes a partir de los ejemplos siguientes. Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar, a modo de ejemplo, los principios de la invencion,
sin restringirla.
Ejemplos
1. Comprimido monocapa
Ejemplos de la composicion de comprimidos monocapa para el inhibidor de SGLT-2 de esta invencion (compuesto 5 (I.9), o una forma cristalina (I.9X) de compuesto (I.9)) + metformina HCl FDC (Comprimidos con Cubierta Pelicular)
se muestran en las Tablas 1.1 a 1.11.
Nota: Los comprimidos con cubierta pelicular con una fuerza de dosificacion de 1,25 mg con respecto a (I.9), que se presentan en las Tablas 1.7 a 1.9, no son parte de la invencion reivindicada.
Tabla 1.1: Ejemplos de la composicion de comprimidos monocapa del inhibidor de SGLT-2 + metformina HCl FDC
Ingrediente
Fuerza de la dosis (inhibidor de SGLT-2 / metformina HCl), mg
12,5 / 500
12,5 / 850 12,5 / 1000
[mg]
[%] [mg] [%] [mg] [%]
Compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)
12,50 2,11 12,50 1,25 12,50 1,06
Hidrocloruro de metformina
500,0 84,76 850,0 85,0 1000,0 84,75
Almidon de mafz
22,63 3,83 44,5 4,45 57,7 4,89
Copovidona
47,2 8,0 80,0 8,0 94,4 8,0
Sflice anhidro coloidal
2,95 0,5 5,0 0,5 5,9 0,5
Estearato de magnesio
4,72 0,8 8,0 0,8 9,44 0,80
Masa Total (nucleo del comprimido)
590,00 100,00 1000,00 100,00 1180,00 100,00
Hipromelosa 2910
6,00 50,00 8,00 50,00 9,00 50,00
Propilenglicol
0,60 5,00 0,80 5,00 0,90 5,00
Talco
2,40 20,00 3,20 20,00 3,60 20,00
Dioxido de titanio
2,76 23,00 3,68 24,00 4,14 24,00
Oxido de hierro, negro
0,12 1,00 0,16 1,00 0,18 1,00
Oxido de hierro rojo
0,12 1,00 0,16 1,00 0,18 1,00
Masa total (cubierta pelicular)
12,00 100,00 16,00 100,00 18,00 100,00
Masa Total (comprimido recubierto)
602,00 1016,00 1198,00
10
Ingrediente
Fuerza de la dosis (inhibidor de SGLT-2 / metformina HCl), mg
12,5 / 500
12,5 / 850 12,5 / 1000
[mg]
[%] [mg] [%] [mg] [%]
Compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)
12,50 2,12 12,50 1,25 12,50 1,06
Hidrocloruro de metformina
500,0 84,75 850,0 85,0 1000,0 84,75
Almidon de mafz
22,63 3,83 44,5 4,45 57,76 4,89
Copovidona
47,2 8,0 80,0 8,0 94,4 8,0
Sflice anhidro coloidal
2,95 0,5 5,0 0,5 5,9 0,5
Estearato de magnesio
4,72 0,8 8,0 0,8 9,44 0,80
Masa Total (nucleo del comprimido)
590,00 100,00 1000,00 100,00 1180,00 100,00
Hipromelosa 2910
6,00 50,00 8,00 50,00 9,00 50,00
Macrogol 400
0,60 5,00 0,80 5,00 0,90 5,00
Talco
2,40 20,00 3,20 20,00 3,60 20,00
Dioxido de titanio
2,928 24,40 3,744 23,40 3,78 21,00
Oxido de hierro, negro
0,036 0,30 0,128 0,80 0,36 2,00
Oxido de hierro rojo
0,036 0,30 0,128 0,80 0,36 2,00
Masa total (cubierta pelicular)
12,00 100,00 16,00 100,00 18,00 100,00
Masa Total (comprimido recubierto)
602,00 1016,00 1198,00
Tabla 1.3: Ejemplos de la composicion de comprimidos monocapa del inhibidor de SGLT-2 + metformina HCl FDC
Ingrediente
Fuerza de la dosis (inhibidor de SGLT-2 / metformina HCl), mg
5 / 500
5 / 850 5/1000
[mg]
[%] [mg] [%] [mg] [%]
Compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)
5,00 0,85 5,00 0,50 5,00 0,42
Hidrocloruro de metformina
500,0 84,76 850,00 85,00 1000,00 84,75
Almidon de mafz
30,13 5,09 52,00 5,20 65,26 5,53
Copovidona
47,20 8,00 80,00 8,00 94,40 8,00
Sflice anhidro coloidal
2,95 0,50 5,00 0,50 5,90 0,50
Estearato de magnesio
4,72 0,80 8,00 0,80 9,44 0,80
Masa Total (nucleo del comprimido)
590,00 100,00 1000,00 100,00 1180,00 100,00
Hipromelosa 2910
6,00 50,00 8,00 50,00 9,00 50,00
Propilenglicol
0,60 5,00 0,80 5,00 0,90 5,00
Talco
2,40 20,00 3,20 20,00 3,60 20,00
Dioxido de titanio
2,76 23,00 3,68 24,00 4,14 24,00
Oxido de hierro, negro
0,12 1,00 0,16 1,00 0,18 1,00
Oxido de hierro rojo
0,12 1,00 0,16 1,00 0,18 1,00
Masa total (cubierta pelicular)
12,00 100,00 16,00 100,00 18,00 100,00
Masa Total (comprimido recubierto)
602,00 1016,00 1198,00
Tabla 1.4: Ejemplos de la composicion de comprimidos monocapa del inhibidor de SGLT-2 + metformina HCl FDC
Ingrediente
Fuerza de la dosis (inhibidor de SGLT-2 / metformina HCl), mg
5 / 500
5 / 850 5/1000
[mg]
[%] [mg] [%] [mg] [%]
Compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)
5,00 0,85 5,00 0,50 5,00 0,42
Hidrocloruro de metformina
500,0 84,75 850,00 85,00 1000,00 84,75
Almidon de mafz
30,13 5,10 52,00 5,20 65,26 5,53
Copovidona
47,20 8,00 80,00 8,00 94,40 8,00
Sflice anhidro coloidal
2,95 0,50 5,00 0,50 5,90 0,50
Estearato de magnesio
4,72 0,80 8,00 0,80 9,44 0,80
Masa Total (nucleo del comprimido)
590,00 100,00 1000,00 100,00 1180,00 100,00
Hipromelosa 2910
6,00 50,00 8,00 50,00 9,00 50,00
Macrogol 400
0,60 5,00 0,80 5,00 0,90 5,00
Talco
2,40 20,00 3,20 20,00 3,60 20,00
Dioxido de titanio
2,928 24,40 3,744 23,40 3,78 21,00
Oxido de hierro, negro
0,036 0,30 0,128 0,80 0,36 2,00
Oxido de hierro rojo
0,036 0,30 0,128 0,80 0,36 2,00
Masa total (cubierta pelicular)
12,00 100,00 16,00 100,00 18,00 100,00
Masa Total (comprimido recubierto)
602,00 1016,00 1198,00
Ingrediente
Fuerza de la dosis (inhibidor de SGLT-2 / metformina HCl), mg
12,5 / 500
12,5/ 850 12,5 / 1000
[mg]
[%] [mg] [%] [mg] [%]
Compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)
12,50 2,12 12,50 1,25 12,50 1,06
Hidrocloruro de metformina
500,0 84,75 850,0 85,0 1000,0 84,75
Almidon de mafz
22,63 3,83 44,5 4,45 57.76 4,89
Copovidona
47,2 8,0 80,0 8,0 94,4 8,0
Sflice anhidro coloidal
2,95 0,5 5,0 0,5 5,9 0,5
Estearato de magnesio
4,72 0,8 8,0 0,8 9,44 0,80
Masa Total (nucleo del comprimido)
590,00 100,00 1000,00 100,00 1180,00 100,00
Hipromelosa 2910
6,00 50,00 8,00 50,00 9,00 50,00
Macrogol 400
0,60 5,00 0,80 5,00 0,90 5,00
Talco
2,40 20,00 3,20 20,00 3,60 20,00
Dioxido de titanio
2,928 24,40 3,744 23,40 3,78 21,00
Oxido de hierro, negro
0,0012 0,10 0,08 0,50 0,36 2,00
Oxido de hierro rojo
0,0012 0,10 0,08 0,50 0,36 2,00
Masa total (cubierta pelicular)
12,00 100,00 16,00 100,00 18,00 100,00
Masa Total (comprimido recubierto)
602,00 1016,00 1198,00
Tabla 1.6: Ejemplos de la composicion de comprimidos monocapa del inhibidor de SGLT-2 + metformina HCl FDC
Ingrediente
Fuerza de la dosis (inhibidor de SGLT-2 / metformina HCl), mg
5 / 500
5 / 850 5/1000
[mg]
[%] [mg] [%] [mg] [%]
Compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)
5,00 0,85 5,00 0,50 5,00 0,42
Hidrocloruro de metformina
500,0 84,75 850,00 85,00 1000,00 84,75
Almidon de mafz
30,13 5,10 52,00 5,20 65,26 5,53
Copovidona
47,20 8,00 80,00 8,00 94,40 8,00
Sflice anhidro coloidal
2,95 0,50 5,00 0,50 5,90 0,50
Estearato de magnesio
4,72 0,80 8,00 0,80 9,44 0,80
Masa Total (nucleo del comprimido)
590,00 100,00 1000,00 100,00 1180,00 100,00
Hipromelosa 2910
6,00 50,00 8,00 50,00 9,00 50,00
Macrogol 400
0,60 5,00 0,80 5,00 0,90 5,00
Talco
2,40 20,00 3,20 20,00 3,60 20,00
Dioxido de titanio
2.928 24.40 3.744 23.40 3.78 21.00
Oxido de hierro, negro
0.0012 0,10 0,08 0,50 0,36 2,00
Oxido de hierro rojo
0.0012 0,10 0,08 0,50 0,36 2,00
Masa total (cubierta pelicular)
12,00 100,00 16,00 100,00 18,00 100,00
Masa Total (comprimido recubierto)
602,00 1016,00 1198,00
Tabla 1.7: Ejemplos de la composicion de comprimidos monocapa de inhibidor de SGLT-2 + metformina HCl FDC
Ingrediente
Fuerza de la dosis (inhibidor de SGLT-2 / metformina HCl), mg
1,25 / 500
1,25 / 850 1,25 / 1000
[mg]
[%] [mg] [%] [mg] [%]
Compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)
1,25 0,21 1,25 0,125 1,25 0,10
Hidrocloruro de metformina
500,0 84,76 850,00 85,00 1000,00 84,75
Almidon de mafz
33,88 5,73 55,75 5,575 69,01 5,85
Copovidona
47,20 8,00 80,00 8,00 94,40 8,00
Sflice anhidro coloidal
2,95 0,50 5,00 0,50 5,90 0,50
Estearato de magnesio
4,72 0,80 8,00 0,80 9,44 0,80
Masa Total (nucleo del comprimido)
590,00 100,00 1000,00 100,00 1180,00 100,00
Hipromelosa 2910
6,00 50,00 8,00 50,00 9,00 50,00
Propilenglicol
0,60 5,00 0,80 5,00 0,90 5,00
Talco
2,40 20,00 3,20 20,00 3,60 20,00
Dioxido de titanio
2,76 23,00 3,68 24,00 4,14 24,00
Oxido de hierro, negro
0,12 1,00 0,16 1,00 0,18 1,00
Oxido de hierro rojo
0,12 1,00 0,16 1,00 0,18 1,00
Masa total (cubierta pelicular)
12,00 100,00 16,00 100,00 18,00 100,00
Masa Total (comprimido recubierto)
602,00 1016,00 1198,00
Ingrediente
Fuerza de la dosis (inhibidor de SGLT-2 / metformina HCl), mg
1,25 / 500
1,25 / 850 1,25 / 1000
[mg]
[%] [mg] [%] [mg] [%]
Compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)
1,25 0,21 1,25 0,125 1,25 0,10
Hidrocloruro de metformina
500,0 84,76 850,00 85,00 1000,00 84,75
Almidon de mafz
33,88 5,73 55,75 5,575 69,01 5,85
Copovidona
47,20 8,00 80,00 8,00 94,40 8,00
Sflice anhidro coloidal
2,95 0,50 5,00 0,50 5,90 0,50
Estearato de magnesio
4,72 0,80 8,00 0,80 9,44 0,80
Masa Total (nucleo del comprimido)
590,00 100,00 1000,00 100,00 1180,00 100,00
Hipromelosa 2910
6,00 50,00 8,00 50,00 9,00 50,00
Propilenglicol
0,60 5,00 0,80 5,00 0,90 5,00
Talco
2,40 20,00 3,20 20,00 3,60 20,00
Dioxido de titanio
2,52 21.00 3,36 21.00 3.78 21.00
Oxido de hierro, negro
0,24 2,00 0,32 2,00 0,36 2,00
Oxido de hierro rojo
0,24 2,00 0,32 2,00 0,36 2,00
Masa total (cubierta pelicular)
12,00 100,00 16,00 100,00 18,00 100,00
Masa Total (comprimido recubierto)
602,00 1016,00 1198,00
Tabla 1.9: Ejemplos de la composicion de comprimidos monocapa de inhibidor de SGLT-2 + metformina HCl FDC con MCC
Ingrediente
Fuerza de la dosis (inhibidor de SGLT-2 / metformina HCl), mg
1,25 / 500
1,25 / 850 1,25 / 1000
[mg]
[%] [mg] [%] [mg] [%]
Compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)
1,25 0,21 1,25 0,125 1,25 0,10
Hidrocloruro de metformina
500,0 84,76 850,00 85,00 1000,00 84,75
Celulosa microcristalina
33,88 5,73 55,75 5,575 69,01 5,85
Copovidona
47,20 8,00 80,00 8,00 94,40 8,00
Sflice anhidro coloidal
2,95 0,50 5,00 0,50 5,90 0,50
Estearato de magnesio
4,72 0,80 8,00 0,80 9,44 0,80
Masa Total (nucleo del comprimido)
590,00 100,00 1000,00 100,00 1180,00 100,00
Hipromelosa 2910
6,00 50,00 8,00 50,00 9,00 50,00
Propilenglicol
0,60 5,00 0,80 5,00 0,90 5,00
Talco
2,40 20,00 3,20 20,00 3,60 20,00
Dioxido de titanio
2,76 23,00 3,68 23,00 4,14 23,00
Oxido de hierro, negro
0,12 1,00 0,16 1,00 0,18 1,00
Oxido de hierro rojo
0,12 1,00 0,16 1,00 0,18 1,00
Masa total (cubierta pelicular)
12,00 100,00 16,00 100,00 18,00 100,00
Masa Total (comprimido recubierto)
602,00 1016,00 1198,00
Tabla 1.10: Ejemplos de la composicion de comprimidos monocapa del inhibidor de SGLT-2 + metformina HCl FDC con MCC
Ingrediente
Fuerza de la dosis (inhibidor de SGLT-2 / metformina HCl), mg
12,5 / 500
12,5 / 850 12,5 / 1000
[mg]
[%] [mg] [%] [mg] [%]
Compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)
12,50 2,11 12,50 1,25 12,50 1,06
Hidrocloruro de metformina
500,0 84,76 850,00 85,00 1000,00 84,75
Celulosa microcristalina
22,63 3,83 44,50 4,45 57,70 4,89
Copovidona
47,20 8,00 80,00 8,00 94,40 8,00
Sflice anhidro coloidal
2,95 0,50 5,00 0,50 5,90 0,50
Estearato de magnesio
4,72 0,80 8,00 0,80 9,44 0,80
Masa Total (nucleo del comprimido)
590,00 100,00 1000,00 100,00 1180,00 100,00
Hipromelosa 2910
6,00 50,00 8,00 50,00 9,00 50,00
Propilenglicol
0,60 5,00 0,80 5,00 0,90 5,00
Talco
2,40 20,00 3,20 20,00 3,60 20,00
Dioxido de titanio
2,76 23,00 3,68 23,00 4,14 23,00
Oxido de hierro, negro
0,12 1,00 0,16 1,00 0,18 1,00
Oxido de hierro rojo
0,12 1,00 0,16 1,00 0,18 1,00
Masa total (cubierta pelicular)
12,00 100,00 16,00 100,00 18,00 100,00
Masa Total (comprimido recubierto)
602,00 1016,00 1198,00
Fuerza de la dosis (inhibidor de SGLT-2 / metformina HCl), mg
Material
mg/comprimido (Suma)
Compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)
5,000 mg 5,000 mg 5,000 mg
Metformina HCl, molida
500,000 mg 850,000 mg 1000,000 mg
Almidon de mafz, no secado
30,130 mg 54,721 mg 65,260 mg
Copovidona
47,200 mg 80,240 mg 94,400 mg
Agua purificada*
175,000 mg 297,500 mg 350,000 mg
Sflice anhidro coloidal
2,950 mg 5,015 mg 5,900 mg
Estearato de magnesio
4,720 mg 8,024 mg 9,440 mg
Total (nucleo)
590,000 mg 1003,000 mg 1180,000 mg
Hipromelosa 2910
6,000 mg 8,500 mg 9,500 mg
Macrogol 400
0,600 mg 0,850 mg 0,950 mg
Dioxido de titanio
2,880 mg 4,216 mg 3,990 mg
Talco
2,400 mg 3,400 mg 3,800 mg
Oxido de hierro, negro
0,060 mg 0,017 mg 0,380 mg
Oxido de hierro rojo
0,060 mg 0,017 mg 0,380 mg
Agua purificada*
84,000 mg 119,000 mg 133,000 mg
Total (comprimido recubierto con pelfcula)
602,000 mg 1020,000 mg 1199,000 mg
* eliminado durante la elaboracion, no aparece en el producto final.
Nombre de colores: (o desplazamiento de colores entre fuerzas de dosis)
de marron grisaceo palo a rub grisaceo palo blanco rosaceo de marron grisaceo oscuro a rub grisaceo oscuro
Fuerza de la dosis (inhibidor de SGLT-2 / metformina HCl), mg
Material
mg/comprimido (Suma)
Compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)
12,500 mg 12,500 mg 12,500 mg
Metformina HCl, molida
500,000 mg 850,000 mg 1000,000 mg
Almidon de mafz, no secado
22,630 mg 47,221 mg 57,760 mg
Copovidona
47,200 mg 80,240 mg 94,400 mg
Agua purificada*
175,000 mg 297,500 mg 350,000 mg
Sflice anhidro coloidal
2,950 mg 5,015 mg 5,900 mg
Estearato de magnesio
4,720 mg 8,024 mg 9,440 mg
Total (nucleo)
590,000 mg 1003,000 mg 1180,000 mg
Hipromelosa 2910
6,000 mg 8,500 mg 9,500 mg
Macrogol 400
0,600 mg 0,850 mg 0,950 mg
Dioxido de titanio
2,880 mg 4,216 mg 3,990 mg
Talco
2,400 mg 3,400 mg 3,800 mg
Oxido de hierro, negro
0,060 mg 0,017 mg 0,380 mg
Oxido de hierro rojo
0,060 mg 0,017 mg 0,380 mg
Agua purificada*
84,000 mg 119,000 mg 133,000 mg
Total (comprimido recubierto con pelfcula)
602,000 mg 1020,000 mg 1199,000 mg
* eliminado durante la elaboracion, no aparece en el producto final.
Nombre de colores: (o desplazamiento de colores entre fuerzas de dosis)
de marron grisaceo palo a rub grisaceo palo blanco rosaceo de marron grisaceo oscuro a rub grisaceo oscuro
Fuerza de la dosis (inhibidor de SGLT-2 / metformina HCl), mg
Material
5/500 5/850 5/1000
Compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (l.9)
0,85% 0,50% 0,42%
Metformina HCl, molida
84,75% 84,75% 84,75%
Almidon de mafz, no secado
5,11% 5,46% 5,53%
Copovidona
8,00% 8,00% 8,00%
Agua purificada*
Sflice anhidro coloidal
0,50% 0,50% 0,50%
Estearato de magnesio
0,80% 0,80% 0,80%
Total (nucleo)
100,00% 100,00% 100,00%
Hipromelosa 2910
50,00% 50,00% 50,00%
Macrogol 400
5,00% 5,00% 5,00%
Dioxido de titanio
24,00% 24,80% 21,00%
Talco
20,00% 20,00% 20,00%
Oxido de hierro, negro
0,50% 0,10% 2,00%
Oxido de hierro rojo
0,50% 0,10% 2,00%
Agua purificada*
Total (comprimido recubierto con pelfcula)
100,00% 100,00% 100,00%
* eliminado durante la elaboracion, no aparece en el producto final.
Fuerza de la dosis (inhibidor de SGLT-2 / metformina HCl), mg
Material
12,5/500 12,5/850 12,5/1000
Compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)
2,12% 1,25% 1,06%
Metformina HCl, molida
84,75% 84,75% 84,75%
Almidon de mafz, no secado
3,84% 4,71% 4,89%
Copovidona
8,00% 8,00% 8,00%
Agua purificada*
Sflice anhidro coloidal
0,50% 0,50% 0,50%
Estearato de magnesio
0,80% 0,80% 0,80%
Total (nucleo)
100,00% 100,00% 100,00%
Hipromelosa 2910
50,00% 50,00% 50,00%
Macrogol 400
5,00% 5,00% 5,00%
Dioxido de titanio
24,00% 24,80% 21,00%
Talco
20,00% 20,00% 20,00%
Oxido de hierro, negro
0,50% 0,10% 2,00%
Oxido de hierro rojo
0,50% 0,10% 2,00%
Agua purificada*
Total (comprimido recubierto con pelfcula)
100,00% 100,00% 100,00%
* eliminado durante la elaboracion, no aparece en el producto final.
Podna usarse un ancho intervalo de dosis del inhibidor de SGLT-2, 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(SJ- tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno por ej. 5 o 12,5 mg, en cuyo caso se ajusta la cantidad del ligante almidon de 5 mafz o celulosa microcristalina. En vez de almidon de mafz, podna usarse celulosa microcristalina. En la siguiente descripcion del procedimiento de fabricacion solo se describe almidon de mafz.
Procedimiento de fabricacion (comprimidos monocapa):
El inhibidor de SGLT-2 de esta invencion (comprimidos monocapa del compuesto (I.9), o la forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)) + metformina HCl FDC se producen por un procedimiento de granulacion en lecho fluidizado y un 10 procedimiento de composicion convencional con una prensa rotatoria. La metformina HCl y el almidon de mafz, el inhibidor de SGLT-2 se anade cada uno como polvo y se premezcla antes de que se lleve a cabo la granulacion en lecho fluidizado pulverizando el “Lfquido de Granulacion” compuesto de copolividona (Kollidon VA64 y agua purificada, o directamente dispersado en el “lfquido de granulacion”. De forma alternativa, se anade el inhibidor de SGLT-2 como polvo junto con metformina-HCl y almidon de mafz al granulador de lecho fluidizado. Despues de 15 finalizar la granulacion en lecho fluido, se tamiza el granulado con una criba adecuada. El granulado tamizado se mezcla con sflice anhidro coloidal (Aerosil 200) y estearato de magnesio como lubricante. Se comprime la mezcla final en comprimidos mediante una prensa de comprimidos rotatoria convencional.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Los nucleos del comprimido pueden revestirse con pelfculas mediante una suspension de recubrimiento de peKcula
acuosa, que contiene hipromelosa como agente formador de la pelfcula, propilenglicol como plastificante, talco como
deslizante y los pigmentos oxido de hierro negro, rojo, amarillo y mezcla de rojo/amarillo/negro y dioxido de titanio.
Descripcion mas espedfica que narra el procedimiento de fabricacion preferido de los comprimidos monocapa:
a) Se tamizan metformina HCl y almidon de mafz usando un tamiz con un tamano de criba de 0,5 a 1 mm antes de la dispensacion.
b) El compuesto (I.9), o la forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)) y finalmente la copolividona se disuelven resp. dispersados en agua purificada a temperatura ambiente con una mezcladora de helice para producir el “Lfquido de Granulacion”.
c) Se succionan metformina HCl y almidon de mafz dentro de una camara de un granulador adecuado de lecho fluidificado y se precalienta hasta una temperatura de producto objetivo de aprox. 36°C. El precalentamiento es opcional. De forma alternativa, el compuesto (I.9), o la forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)) y metformina-HCl y almidon de mafz se succionan dentro de una camara del granulador de lecho fluidificado adecuado.
d) Inmediatamente despues de que se alcanza la temperatura del producto objetivo, el “Lfquido de Granulacion” se pulveriza dentro de la mezcla para granular en el lecho fluidizado bajo condiciones secas para evitar el bloqueo durante la granulacion.
e) Al final de la pulverizacion, el granulado resultante se seca a aprox. 70 C de temperatura del aire de entrada hasta que se alcanza el valor de LOD deseado (es decir 1 - 3%, por ejemplo 0,8-2%).
f) Se tamiza el granulado utilizando una criba con un tamano de malla de 0,5 a 1,0 mm.
g) El granulado tamizado y el sflice anhidro coloidal (Aerosil 200) se mezclan con una mezcladora adecuada.
El Aerosil 200 debe ser pre-tamizado con una pequena porcion del granulado tamizado a traves de una criba de 0,8 mm antes de su uso.
h) El estearato de magnesio se pasa por una criba de 0,8 mm y se anade en el granulado. Posteriormente, se produce la “Mezcla Final” mediante el mezclado final en la mezcladora por gravedad.
i) Se comprime la «mezcla final» en comprimidos con una prensa rotatoria.
j) Se dispersan dioxido de titanio, polietilenglicol o propilenglicol y oxido de hierro (amarillo, rojo, negro o sus
mezclas) en agua purificada con una homo-mezcladora de alta cizalla. Despues, se anaden hipromelosa y talco y se dispersan con una homo-mezcladora y una mezcladora de helice a temperatura ambiente para producir la “Suspension de Recubrimiento”.
k) Se recubren los nucleos de los comprimidos con la «Suspension de Recubrimiento» hasta aumentar el peso deseado para producir los «Comprimidos con Cubierta Pelicular». Se debe agitar la «Suspension de Recubrimiento» de nuevo antes de utilizarla y seguir agitandola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomizacion).
Descripcion mas espedfica que narra el procedimiento de fabricacion alternativo de los comprimidos monocapa:
a) Se tamiza el hidrocloruro de metformina utilizando una criba con un tamano de malla de 0,5 a 1 mm antes del pesado.
b) Se disuelve la copolividona en agua purificada a temperatura ambiente con una mezcladora de helice para producir el “Lfquido de Granulacion”
c) Se anade en el contenedor, luego se mezcla con metformina HCl y almidon de mafz en el granulador de lecho fluidificado.
d) Se atomiza el «lfquido de granulacion» en la mezcla para la granulacion en lecho fluido en condiciones anhidras para evitar el bloqueo durante la granulacion.
e) Al final de la atomizacion, se seca el granulado resultante a 70°C-80°C hasta el valor del LDD deseado (a saber 1 - 3%, por ejemplo 0,8-2%), en el caso de que el LDD sea de mas del 2%.
f) Se tamiza el granulado utilizando una criba con un tamano de malla de 0,5 a 1,0 mm.
g) El granulado tamizado y el sflice anhidro coloidal (Aerosil 200) se mezclan con una mezcladora adecuada. Se debe tamizar el Aerosil 200 con una criba de 0,5 mm antes de usarlo.
h) El estearato de magnesio se pasa por una criba de 0,5 mm y se anade al granulado. Posteriormente se
10
15
produce la «mezcla final» mediante el mezclado final en la mezcladora.
i) Se comprime la «mezcla final» en comprimidos con una prensa rotatoria.
j) Se disuelven hipromelosa y polietilenglicol o propilenglicol en agua purificada con una mezcladora de helice. Se dispersan talco, dioxido de titanio y oxido de hierro (amarillo, rojo y/o negro y sus mezclas) en agua purificada con una homo-mezcladora. Se anade la suspension en la disolucion de hipromelosa y luego se mezcla con una mezcladora de helice a temperatura ambiente para producir la «Suspension de Recubrimiento».
k) Se recubren los nucleos de los comprimidos con la «Suspension de Recubrimiento» hasta aumentar el peso deseado para producir los «Comprimidos con Cubierta Pelicular». Se debe agitar la «Suspension de Recubrimiento» de nuevo antes de utilizarla y seguir agitandola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomizacion).
2. Comprimido bicapa
Ejemplos de la composicion de comprimidos bicapa para el inhibidor de SGLT-2 de esta invencion (compuesto (I.9),
o una forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)) + metformina HCl FDC (Comprimidos con Cubierta Pelicular) se
muestran en la Tabla 2.
Tabla 2: Ejemplos de la composicion de los comprimidos bicapa del inhibidor de SGLT-2 + metformina HCl
Ingrediente
Fuerza de la dosis (inhibidor de SGLT-2 / metformina HCl), mg Fuerza de la dosis (inhibidor de SGLT-2 / metformina HCl), mg
12,5 / 500
12,5 / 850 12,5 / 1000 5 / 500 5 / 850 5/1000
[mg]
[mg]
[mg]
[mg]
[mg]
[mg]
Porcion del inhibidor de SGLT-2:
(300) (300) (400) (325) (325) (425)
compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9))
12,50 12,50 12,50 5,00 5,00 5,00
Lactosa monohidratada
165,50 165,50 165,50 181,25 181,25 181,25
Celulosa microcristalina
125,00 125,00 125,00 131,25 131,25 131,25
Hidroxipropilcelulosa
3,00 3,00 3,00 3,75 3,75 3,75
Croscarmelosa de sodio
2,00 2,00 2,00 2,50 2,50 2,50
Dioxido de silice coloidal
0,50 0,50 0,50 0,025 0,625 0,625
Estearato de magnesio
0,50 0,50 0,50 0,625 0,625 0,625
Porcion de hidrocloruro de metformina:
(570) (969) (1140) (570) (969) (1140)
Hidrocloruro de metformina
500,0 850,00 1000,00 500,0 850,00 1000,00
Almidon de maiz
15,00 25,50 30,00 15,00 25,50 30,00
Copovidona
47,50 80,57 95,00 47,50 80,57 95,00
Silice anhidro coloidal
2,50 4,25 5,00 2,50 4,25 5,00
Estearato de magnesio
5,00 8,50 10,00 5,00 8,50 10,00
Masa Total (nucleo del comprimido)
870,0 1269,0 1540,0 895,0 1494,0 1565,0
Hipromelosa 2910
7,00 9,00 10,00 7,00 9,00 10,00
Propilenglicol
0,70 0,90 1,00 0,70 0,90 1,00
Talco
2,80 3,60 4,00 2,80 3,60 4,00
5
10
15
20
25
30
35
Dioxido de titanio
3,22 4,14 4,60 3,22 4,14 4,60
Oxido de hierro, negro
0,14 0,18 0,20 0,14 0,18 0,20
Oxido de hierro rojo
0,14 0,18 0,20 0,14 0,18 0,20
Masa total (cubierta pelicular)
14,00 18,000 20,000 14,00 18,000 20,000
Masa Total (comprimido recubierto)
684,00 1087,00 1260,00 709,00 1112,00 1285,00
Podna usarse un ancho intervalo de dosis del inhibidor de SGLT-2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(SJ- tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno por ej. 5 o 12,5 mg, en cuyo caso se ajusta la cantidad del ligante almidon de mafz o celulosa microcristalina. En vez de almidon de mafz, podna usarse celulosa microcristalina. En la siguiente descripcion del procedimiento de fabricacion solo se describe almidon de mafz.
Procedimiento de fabricacion (comprimidos bicapa):
Los comprimidos bicapa del inhibidor de SGLT-2 de esta invencion (el compuesto (I.9), o la forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)) + metformina HCl FDC se producen mediante un procedimiento en humedo de alta cizalla de granulacion (para el inhibidor de SGLT-2-granulado), un procedimiento de granulacion en lecho fluidizado (para metformina HCl-granulado), y el procedimiento de composicion de bi-capa con una prensa rotaria multi-capas.
Inhibidor de SGLT-2-granulado: Usando un granulador de alta cizalla el inhibidor de SGLT-2 activo. El procedimiento de fabricacion global consistio en las siguientes etapas:
1) Tamizar la hidroxipropil-celulosa (HPC)
2) Anadir la porcion de celulosa microcristalina intra-granular. Inhibidor de SGLT-2, lactosa, HPC y
croscarmelosa de sodio al granulador
3) Granular la mezcla con agua.
4) Secar el granulado en el secador de lecho fluidizado: menos de 1,5% LOD
5) Moler la granulacion en el contenedor de la mezcladora
• Fresadora Quadro
• Criba de Fresadora Quadro - malla 18.
6) Tamizar lo siguiente sobre la granulacion molida en el contenedor de una mezcladora de tambor
• Premezclar el dioxido de sflice coloidal con una porcion de la celulosa microcristalina extra-granular tamizada a traves de una malla de 20-25.
• Ajustar la celulosa microcristalina extra-granular y mezclar.
7) Premezclar el estearato de magnesio con una porcion de la granulacion mezclada, tamizar (18 malla) sobre el resto de la granulacion en la mezcladora.
Posteriormente, se produce la «mezcla final A» mediante un mezclado final en la mezcladora adecuada.
Granulado de hidrocloruro de metformina: metformina HCl y almidon de mafz, la granulacion en lecho fluidizado se lleva a cabo pulverizando el “Lfquido de Granulacion” compuesto de copolividona (Kollidon VA64) y agua purificada. De forma alternativa, se anade el inhibidor de SGLT-2 como polvo junto con metformina-HCl y almidon de mafz al granulador de lecho fluidizado. Despues de finalizar la granulacion en lecho fluido, se tamiza el granulado con una criba adecuada. El granulado tamizado se mezcla con sflice anhidro coloidal (Aerosil 200) y estearato de magnesio como lubricante.
Descripcion mas espedfica que narra el procedimiento de fabricacion para el granulado de hidrocloruro de metformina:
a) Se tamiza el hidrocloruro de metformina mediante una criba con un tamano de malla de 0,5 a 1 mm antes del pesado.
5
10
15
20
25
30
b) Se disuelve la copolividona en agua purificada a temperature ambiente con una mezcladora de helice para producir el «Kquido de granulacion»
c) Se atomiza el «Kquido de granulaci6n» en la mezcla para la granulacion en lecho fluido en condiciones anhidras para evitar el bloqueo durante la granulacion.
d) Al final de la atomizacion, se seca el granulado resultante a 70°C-80°C hasta el valor del LDD deseado (a saber 0,8 - 2%, por ejemplo 1 - 2%), el caso de que el LDD sea de mas del 2%.
e) Se tamiza el granulado utilizando una criba con un tamano de malla de 0,5 a 1,0 mm.
f) El granulado tamizado y el sflice anhidro coloidal (Aerosil 200) se mezclan con una mezcladora adecuada. Se debe tamizar el Aerosil 200 con una criba de 0,5 mm antes de usarlo.
g) El estearato de magnesio se pasa por una criba de 0,5 mm y se anade al granulado. Posteriormente, se produce la «mezcla final B» mediante el mezclado final en la mezcladora.
Se comprimen la «mezcla final A» y la «mezcla final B» en comprimidos bicapa mediante una prensa rotatoria multicapa. Los nucleos del comprimido pueden revestirse con pelfculas mediante una suspension de recubrimiento de pelfcula acuosa, que contiene hipromelosa como agente formador de la pelfcula, polietilenglicol o propilenglicol como plastificante, talco como deslizante y los pigmentos oxido de hierro amarillo, rojo, negro y sus mezclas y dioxido de titanio.
Descripcion mas espedfica que narra el procedimiento de fabricacion para la cubierta pelicular:
a) Se disuelven hipromelosa y polietilenglicol o propilenglicol en agua purificada con una mezcladora de helice. Se dispersan talco, dioxido de titanio y oxido de hierro (amarillo, rojo o amarillo y rojo) en agua purificada con una homo- mezcladora. Se anade la suspension en la disolucion de hipromelosa y luego se mezcla con una mezcladora de helice a temperatura ambiente para producir la «Suspension de Recubrimiento».
b) Se recubren los nucleos de los comprimidos con la «Suspension de Recubrimiento» hasta aumentar el peso deseado para producir los «Comprimidos con Cubierta Pelicular». Se debe agitar la «Suspension de Recubrimiento» de nuevo antes de utilizarla y seguir agitandola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomizacion).
3. Comprimido en comprimido o comprimido en ojo de buey
Ejemplos de la composicion de Comprimido-en-Comprimido o comprimidos en ojo de buey para un inhibidor de SGLT-2 de esta invencion (compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)) + metformina HCl FDC (Comprimidos con Cubierta Pelicular) se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3: Ejemplos de la composicion de Comprimido-en-Comprimido o comprimidos en ojo de buey del compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)) + metformina HCl FDC
Ingrediente
Fuerza de la dosis (inhibidor de SGLT-2 / metformina HCl), mg Fuerza de la dosis (inhibidor de SGLT-2 / metformina HCl), mg
12,5 / 500
12,5 / 850 12,5 / 1000 5 / 500 5 / 850 5/1000
[mg]
[mg]
[mg]
[mg]
[mg]
[mg]
Porcion del inhibidor de SGLT-2:
(100) (100) (100) (125) (125) (125)
compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9))
12,50 12,50 12,50 5,00 5,00 5,00
Lactosa monohidratada
65,50 65,50 65,50 81,25 81,25 81,25
Celulosa microcristalina
25,00 25,00 25,00 31,25 31,25 31,25
Hidroxipropilcelulosa
3,00 3,00 3,00 3,75 3,75 3,75
Croscarmelosa de sodio
2,00 2,00 2,00 2,50 2,50 2,50
Dioxido de silice coloidal
0,50 0,50 0,50 0,025 0,625 0,625
Estearato de magnesio
0,50 0,50 0,50 0,625 0,625 0,625
Porcion de hidrocloruro de metformina:
(570) (969) (1140) (570) (969) (1140)
5
10
15
20
25
Hidrocloruro de metformina
500,0 850,00 1000,00 500,0 850,00 1000,00
Almidon de maiz
15,00 25,50 30,00 15,00 25,50 30,00
Copovidona
47,50 80,57 95,00 47,50 80,57 95,00
Silice anhidro coloidal
2,50 4,25 5,00 2,50 4,25 5,00
Estearato de magnesio
5,00 8,50 10,00 5,00 8,50 10,00
Masa Total (nucleo del comprimido)
670 1069 1240 695 1094,00 1265,00
Hipromelosa 2910
6,00 8,00 9,00 6,00 8,00 9,00
Propilenglicol
0,60 0,80 0,90 0,60 0,80 0,90
Talco
2,40 3,20 3,60 2,40 3,20 3,60
Dioxido de titanio
2,76 3,68 4,14 2,76 3,68 4,14
Oxido de hierro, negro
0,12 0,16 0,18 0,12 0,16 0,18
Oxido de hierro rojo
0,12 0,16 0,18 0,12 0,16 0,18
Masa total (cubierta pelicular)
12,00 16,000 18,000 12,00 16,000 18,000
Masa Total (comprimido recubierto)
682,00 1085,00 1258,00 707,00 1110,00 1283,00
Podna usarse un ancho intervalo de dosis del inhibidor de SGLT-2, 1-cloro-4-(p-D-glucopranos-1-il)-2-[4-(SJ- tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno por ej. 5 o 12,5 mg, en cuyo caso se ajusta la cantidad del ligante almidon de mafz o celulosa microcristalina. En vez de almidon de mafz, podna usarse celulosa microcristalina. En la siguiente descripcion del procedimiento de fabricacion solo se describe almidon de mafz.
Procedimiento de fabricacion (comprimido en comprimido o comprimido en ojo de buey):
El Comprimido-en-Comprimido o comprimidos en ojo de buey del inhibidor de SGLT-2 de esta invencion (compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)) + metformina HCl FDC se producen mediante un procedimiento humedo de alta cizalla de granulacion (para el inhibidor de SGLT-2-granulado), una prensa rotatoria (para el comprimido con nucleo del inhibidor de SGLT-2), un procedimiento de granulacion en lecho fluidizado (para metformina HCl-granulado), y un procedimiento de recubrimiento en prensa con un revestidor de prensa.
Inhibidor de SGLT-2-granulado: Usando un granulador de alta cizalla el inhibidor de SGLT-2 activo. El procedimiento de fabricacion global consistio en las siguientes etapas:
1) Tamizar la hidroxipropil-celulosa (HPC)
2) Anadir la porcion de celulosa microcristalina intra-granular. Inhibidor de SGLT-2, lactosa, HPC y croscarmelosa de sodio al granulador
3) Granular la mezcla con agua.
4) Secar el granulado en el secador de lecho fluidizado: menos de 1,5% LOD
5) Moler la granulacion en el contenedor de la mezcladora
• Fresadora Quadro con criba -18 malla.
6) Tamizar lo siguiente sobre la granulacion molida en el contenedor de una mezcladora de tambor
• Premezclar el dioxido de sflice coloidal con una porcion de la celulosa microcristalina extra-granular tamizada a traves de una malla de 20-25.
• Ajustar la celulosa microcristalina extra-granular y mezclar.
7) Premezclar el estearato de magnesio con una porcion de la granulacion mezclada, tamizar (18 malla) sobre el resto de la granulacion en la mezcladora.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Posteriormente, se produce la “Mezcla Final” mediante el mezclado final en la mezcladora por gravedad.
8.) La “Mezcla Final” del inhibidor de SGLT-2 se comprime en comprimidos con una prensa rotatoria.
Granulado de hidrocloruro de metformina: metformina HCl y almidon de ir^z, la granulacion en lecho fluidizado se lleva a cabo pulverizando el “Lfquido de Granulacion” compuesto de copolividona (Kollidon VA64) y agua purificada. De forma alternativa, se anade el inhibidor de SGLT-2 como polvo junto con metformina-HCl y almidon de mafz al granulador de lecho fluidizado. Despues de finalizar la granulacion en lecho fluido, se tamiza el granulado con una criba adecuada. El granulado tamizado se mezcla con sflice anhidro coloidal (Aerosil 200) y estearato de magnesio como lubricante.
Descripcion mas espedfica que narra el procedimiento de fabricacion para el granulado de hidrocloruro de metformina:
a) Se tamiza el hidrocloruro de metformina mediante una criba con un tamano de criba de 0,5 a 1 mm antes del pesado.
b) Se disuelve la copolividona en agua purificada a temperatura ambiente con una mezcladora de helice para producir el <dquido de granulacion»
d) Se atomiza el «lfquido de granulacion» en la mezcla para granulacion en lecho fluido en condiciones anhidras para evitar el bloqueo durante la granulacion.
e) Al final de la atomizacion, se seca el granulado resultante a 70°C-80°C hasta el valor del LDD deseado (a saber 0,8 - 2%, por ejemplo 1 - 2%), el caso de que el LDD sea de mas del 2%.
f) Se tamiza el granulado utilizando una criba con un tamano de criba de 0,5 a 1,0 mm.
g) El granulado tamizado y el sflice anhidro coloidal (Aerosil 200) se mezclan con una mezcladora adecuada.
Se debe tamizar el Aerosil 200 con una criba de 0,5 mm antes de usarlo.
h) El estearato de magnesio se pasa por una criba de 0,5 mm y se anade al granulado. Posteriormente, se produce el «granulado de hidrocloruro de metformina» (mezcla final) mediante el mezclado final en la mezcladora.
Los “comprimidos con nucleo del inhibidor de SGLT-2” y “metformina HCl-granulado” se comprimen en Comprimido- en-Comprimido o comprimidos en ojo de buey usando un revestidor de prensa. La diferencia entre el comprimido en comprimido y el comprimido en ojo de buey es la posicion del comprimido central.
Descripcion mas espedfica que narra el procedimiento de fabricacion para el comprimido en comprimido:
a) Ponga una mitad del granulado de hidrocloruro de metformina en una matriz.
b) Coloque un compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)) comprimido con nucleo sobre la
superficie de metformina HCl-granulado.
c) Cubra el comprimido con nucleo con la segunda mitad del granulado de hidrocloruro de metformina y luego comprima en el comprimido (comprimido en comprimido).
Descripcion mas espedfica que narra el procedimiento de fabricacion para los comprimidos en ojo de buey:
a) Ponga el granulado de hidrocloruro de metformina en una matriz.
b) Coloque el compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)) comprimido con nucleo sobre el
metformina HCl-granulado en la matriz, luego comprimirlo en el comprimido (comprimido en ojo de buey).
Los comprimido pueden revestirse con pelfculas mediante una suspension de recubrimiento de pelfcula acuosa, que contiene hipromelosa como agente formador de la pelfcula, polietilenglicol o propilenglicol como plastificante, talco como deslizante y los pigmentos oxido de hierro amarillo, rojo, negro y sus mezclas y dioxido de titanio .
Descripcion mas espedfica que narra el procedimiento de fabricacion para la cubierta pelicular:
a) Se disuelven hipromelosa y polietilenglicol o propilenglicol en agua purificada con una mezcladora de helice.
Se dispersan talco, dioxido de titanio, y oxido de hierro (amarillo, rojo, negro o sus mezclas) en agua
purificada con una homo-mezcladora. Se anade la suspension en la disolucion de hipromelosa y luego se
mezcla con una mezcladora de helice a temperatura ambiente para producir la «Suspension de Recubrimiento».
b) Se recubren los nucleos de los comprimidos con la «Suspension de Recubrimiento» hasta aumentar el peso deseado para producir los «Comprimidos con Cubierta Pelicular». Se debe agitar la «Suspension de
Recubrimiento» de nuevo antes de utilizarla y seguir agitandola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomizacion).
4. Inhibidor de SGLT-2—Formacion de capas del farmaco en el comprimido de metformina HCl (recubrimiento pelicular para la carga del farmaco)
5 Ejemplos de la composicion de un inhibidor de SGLT-2 de esta invencion (compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)) + metformina HCl FDC (Comprimidos con Cubierta Pelicular) que se preparan por la carga del farmaco mediante recubrimiento pelicular en el comprimido de metformina HCl se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4: Ejemplos de la composicion del recubrimiento del inhibidor de SGLT-2 del compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)) + metformina HCl FDC en el comprimido de metformina HCl
Ingrediente
Fuerza de la dosis (inhibidor de SGLT-2 / metformina HCl), mg
12,5 / 500
12,5 / 850 12,5 / 1000
[mg]
[mg]
[mg]
Porcion de hidrocloruro de metformina:
(570) (969) (1140)
Hidrocloruro de metformina
500,0 850,0 1000,0
Almidon de mafz
15,0 25,5 30,0
Copovidona
47,5 80,57 95,0
Sflice anhidro coloidal
2,5 4,25 5,0
Estearato de magnesio
5,0 8,5 10,0
Masa Total (nucleo del comprimido)
570 969 1140
Recubrimiento sellador (recubrir para sellar):
(12) (16) (18)
Hipromelosa 2910
6,00 8,00 9,00
Propilenglicol
0,60 0,80 0,90
Talco
2,22 2,96 3,33
Dioxido de titanio
3,00 4,00 4,50
Oxido de hierro, negro
0,15 0,20 0,225
Oxido de hierro rojo
0,03 0,04 0,045
Capa del farmaco (carga del farmaco):
(32,5) (32,5) (32,5)
compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9))
12,50 12,50 12,50
Hipromelosa 2910
18,00 18,00 18,00
Propilenglicol
2,00 2,00 2,00
Sobrerrecubrimiento (sobrerrecubrir):
(12) (16) (18)
Hipromelosa 2910
6,00 8,00 9,00
Propilenglicol
0,60 0,80 0,90
Talco
2,22 2,96 3,33
Dioxido de titanio
3,00 4,00 4,50
Oxido de hierro, negro
0,15 0,20 0,225
Oxido de hierro rojo
0,03 0,04 0,045
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Masa total (cubierta pelicular)
44,5 48,5 50,5
Masa Total (comprimido recubierto)
614,5 1017,5 1190,5
Podna usarse un ancho intervalo de dosis del inhibidor de SGLT-2, 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(SJ- tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno por ej. 5 o 12,5 mg, en cuyo caso se ajusta la cantidad del ligante almidon de mafz o celulosa microcristalina. En vez de almidon de mafz, podna usarse celulosa microcristalina. En la siguiente descripcion del procedimiento de fabricacion solo se describe almidon de mafz.
Procedimiento de fabricacion (formacion de capas del farmaco del inhibidor de SGLT-2 por recubrimiento pelicular en el comprimido de metformina HCl):
El inhibidor de SGLT-2 (compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)) + metformina HCl FDC con recubrimiento de farmaco se produce mediante un procedimiento de lecho fluidizado de granulacion, un procedimiento de composicion convencional, y un procedimiento de recubrimiento pelicular con tres etapas: recubrimiento de sellado, carga del farmaco y sobrerrecubrimiento. Se puede omitir el sobrerrecubrimiento al combinarlo con la carga del farmaco, si la estabilidad resulta aceptable.
Comprimidos de hidrocloruro de metformina: metformina HCl y almidon de mafz, la granulacion en lecho fluidizado se lleva a cabo pulverizando el “Lfquido de Granulacion” compuesto de copolividona (Kollidon VA64) y agua purificada. De forma alternativa, se anade el inhibidor de SGLT-2 como polvo junto con metformina-HCl y almidon de mafz granulador de lecho fluidizado. Despues de finalizar la granulacion en lecho fluido, se tamiza el granulado con una criba adecuada. El granulado tamizado se mezcla con sflice anhidro coloidal (Aerosil 200) y estearato de magnesio como lubricante. Se comprime la mezcla final en los comprimidos con una prensa rotatoria convencional.
Descripcion mas espedfica que narra el procedimiento de fabricacion para el granulado de hidrocloruro de metformina:
a) Se tamiza el hidrocloruro de metformina mediante una criba con un tamano de criba de 0,5 a 1 mm antes del pesado.
b) Se disuelve la copolividona en agua purificada a temperatura ambiente con una mezcladora de helice para producir el <dquido de granulacion»
d) Se atomiza el «lfquido de granulacion» en la mezcla para granulacion en lecho fluido en condiciones anhidras para evitar el bloqueo durante la granulacion.
e) Al final de la atomizacion, se seca el granulado resultante a 70°C-80°C hasta el valor del LDD deseado (a saber 0,8 - 2%, por ejemplo 1 - 2%), el caso de que el LDD sea de mas del 2%.
f) Se tamiza el granulado utilizando una criba con un tamano de criba de 0,5 a 1,0 mm.
g) El granulado tamizado y el sflice anhidro coloidal (Aerosil 200) se mezclan con una mezcladora adecuada. Se debe tamizar el Aerosil 200 con una criba de 0,5 mm antes de usarlo.
h) El estearato de magnesio se pasa por una criba de 0,5 mm y se anade al granulado. Posteriormente, se produce la «mezcla final» mediante un mezclado final en la mezcladora.
i) Se comprime la «mezcla final» en los comprimidos con una prensa rotatoria convencional.
Recubrimiento pelicular: Los comprimidos con cubierta pelicular son (1) recubiertos para sellar: mediante una suspension de recubrimiento pelicular acuosa, que contiene hipromelosa como agente formador de pelfcula, polietilenglicol (Macrogol, especialmente Macrogol 400, 6000 o 8000) como plastificante, propilenglicol como plastificante alternativo, talco como agente deslizante y los pigmentos oxido de hierro amarillo y/u oxido de hierro rojo o sus mezclas con oxido de hierro negro y dioxido de titanio, (2) cargados con el farmaco: mediante una suspension de recubrimiento pelicular acuosa, que contiene hipromelosa como agente formador de pelfcula, polietilenglicol o propilenglicol como plastificante, el compuesto (I.9), o la forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9) como sustancia farmaceutica y (3) recubrimiento extra: mediante una suspension acuosa de cubierta pelicular, que contiene hipromelosa como agente formador de pelfcula, polietilenglicol o propilenglicol como plastificante, talco como deslizante y los pigmentos de oxido de hierro amarillo y/u oxido de hierro rojo y/o negro y dioxido de titanio,
Descripcion mas espedfica que narra el procedimiento de fabricacion para el recubrimiento pelicular con una maquina de recubrir:
a) Se disuelven hipromelosa y polietilenglicol o propilenglicol en agua purificada con una mezcladora de helice. Se dispersan talco, dioxido de titanio, y oxido de hierro (amarillo, rojo, negro o amarillo y rojo y negro y sus mezclas) en agua purificada con una homo-mezcladora. Se anade la suspension en la disolucion de
5
10
15
20
25
hipromelosa, luego se mezcla con una mezcladora de helice a temperatura ambiente para producir la «suspension de recubrimiento» para el «revestimiento sellador» y el «sobrerrecubrimiento».
b) Se disuelven hipromelosa, polietilenglicol o propilenglicol en agua purificada con una mezcladora de helice. El Compuesto (I.9), o la forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9) (farmaco activo) se anade en la solucion de hipromelosa, luego se dispersa con una mezcladora de helice a temperatura ambiente para producir la “Suspension de farmaco” para “cargar el farmaco”.
c) Se recubren los comprimidos de hidrocloruro de metformina con la «suspension de recubrimiento» hasta el aumento de peso deseado para formar el «recubrimiento de sellado». Se debe agitar la «Suspension de Recubrimiento» de nuevo antes de utilizarla y seguir agitandola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomizacion).
d) Despues del revestimiento de sellado, se aplica la «suspension del farmaco» a la superficie de los comprimidos de hidrocloruro de metformina para formar la «capa del farmaco» (carga del farmaco). Se debe agitar la «suspension del farmaco» de nuevo antes de utilizarla y seguir agitandola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomizacion). Se puede determinar el criterio de valoracion de recubrimiento mediante tecnologfa de analisis de procedimiento (TAP) disponible.
e) Despues de cargar el farmaco la “Suspension de Recubrimiento” se aplica a los comprimidos cargados de farmaco del compuesto (I.9), o la forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9) para formar el “sobre- recubrimiento” y para producir los “Comprimidos con Cubierta Pelicular”. Se debe agitar la «Suspension de Recubrimiento» de nuevo antes de utilizarla y seguir agitandola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomizacion).
Descripcion del producto:
La descripcion del producto de los comprimidos monocapa del compuesto (I.9), o la forma cristalina (I.9X) de
compuesto (I.9) + metformina HCl FDC (nucleo del comprimido y comprimidos con cubierta pelicular) se muestra en
la Tabla 8 y Tabla 9, respectivamente.
Tabla 8a: Descripcion del Producto de los comprimidos monocapa del compuesto (I.9), o la forma cristalina (I.9X)
del compuesto (I.9) + metformina HCl FDC (nucleo del comprimido)
Productos
Fuerza de la dosis (inhibidor de SGLT-2 / metformina HCl), mg
5 o 12,5 / 500
5 o 12,5 / 850 5 o 12,5 / 1000
Forma del comprimido
Ovalo, biconvexo Ovalo, biconvexo Ovalo, biconvexo
Tamano del comprimido de nucleo [mm]
16,2 x 8,5 19,1 x 9,3 21,0 x 9,6
Color
blanco
Peso
590 1,000 1,180
Resistencia a la comprension [N], (Promedio)
> 100 > 150 > 150
Tiempo de disgregacion [min]
< 15 < 15 < 15
Friabilidad [%]
< 0.5 < 0.5 < 0.5
Tabla 8b: Descripcion del Producto de los comprimidos monocapa del compuesto (I.9), o la forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9) + metformina HCl FDC (nucleo del comprimido)
Productos
Fuerza de la dosis (inhibidor de SGLT-2 / metformina HCl), mg
5 o 12,5 / 500
5 o 12,5 / 850 5 o 12,5 / 1000
Forma del comprimido
Ovalo, biconvexo Ovalo, biconvexo Ovalo, biconvexo
Tamano del comprimido de nucleo [mm]
16,2 x 8,5 19,1 x 9,3 21,0 x 9,6
Color
blanco
Peso
590 1003 1,180
Resistencia a la comprension [N], (Promedio)
> 100 > 150 > 150
Tiempo de disgregacion [min]
< 15 < 15 < 15
Friabilidad [%]
< 0,5 < 0,5 < 0,5
Tabla 9a: Descripcion del Producto de los comprimidos monocapa del compuesto (I.9), o la forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9) + metformina HCl FDC (Recubiertos)
Productos
Fuerza de la dosis (SGLT-2 / metformina HCl), mg
5 o 12,5 / 500
5 o 12,5 / 850 5 o 12,5 / 1000
Color
mezclas amarillo/rojo/negro o mezclas rojo/negro mezclas amarillo/rojo/negro o mezclas rojo/negro mezclas amarillo/rojo/negro o mezclas rojo/negro
Peso
602 1016 1198
Resistencia a la comprension [N] (Promedio)
> 120 > 160 > 160
Tiempo de disgregacion [min]
< 15 < 15 < 15
5 Tabla 9b: Descripcion del Producto de los comprimidos monocapa del compuesto (I.9), o la forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9) + metformina HCl FDC (Recubiertos)
Productos
Fuerza de la dosis (SGLT-2 / metformina HCl), mg
5 o 12,5 / 500
5 o 12,5 / 850 5 o 12,5 / 1000
Color
mezclas rojo/negro mezclas rojo/negro mezclas rojo/negro
Peso
602 1020 1199
Resistencia a la comprension [N] (Promedio)
> 120 > 160 > 160
Tiempo de disgregacion [min]
< 15 < 15 < 15
Datos de Estabilidad:
Datos de Estabilidad de comprimidos monocapa del compuesto (I.9), o la forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9) + 10 metformina HCl FDC (Tabla 1 y 1b) se muestra en las siguientes tablas.
comprimidos de 12,5+500 mg
Parametro de ensayo
Inicial Botella de vidrio de 60°C
8W
Degradacion compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9) (%)
< 0,2
Degradacion metformina (%)
< 0,2 < 0,2
Total
< 0,2
Parametro de ensayo
Inicial Botella de vidrio de 40°C
8W
Degradacion compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9) (%)
< 0,2
Degradacion metformina (%)
< 0,2 < 0,2
Total
< 0,2 < 0,2
comprimidos de 12,5+500 mg
Parametro de ensayo
Inicial Botella de vidrio de 40°C, abierta
8W
Degradacion compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)) (%)
< 0,2
Degradacion metformina (%)
< 0,2 < 0,2
Total
< 0,2 < 0,2
5 comprimidos de 12,5+500 mg
Parametro de ensayo
Inicial botella de vidrio de 60°C, con NaCl
8W
Degradacion compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)) (%)
1,0
Degradacion metformina (%)
< 0,2 < 0,2
Total
< 0,2 1,0
comprimidos de 1,25+500 mg
Parametro de ensayo
Inicial Botella de vidrio de 60°C
8W
Degradacion compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9) (%)
< 0,2
Degradacion metformina (%)
< 0,2 < 0,2
Total
< 0,2
Parametro de ensayo
Inicial Botella de vidrio de 40°C
8W
Degradacion compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9) (%)
< 0,2
Degradacion metformina (%)
< 0,2 < 0,2
Total
< 0,2 < 0,2
comprimidos de 1,25+500 mg
Parametro de ensayo
Inicial Botella de vidrio de 40°C, abierta
8W
Degradacion compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)) (%)
< 0,2
Degradacion metformina (%)
< 0,2 < 0,2
Total
< 0,2 < 0,2
5 comprimidos de 1,25+500 mg
Parametro de ensayo
Inicial botella de vidrio de 60°C, con NaCl
8W
Degradacion compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)) (%)
1,0
Degradacion metformina (%)
< 0,2 < 0,2
Total
< 0,2 1,0
Datos de Estabilidad:
Datos de Estabilidad de comprimidos monocapa del compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9) + metformina HCl FDC (Tabla 1c y 1d) se muestran en las siguientes tablas.
10 comprimidos de 12,5+500 mg
Parametro de ensayo
Inicial Botella de vidrio de 60°C
8W
Degradacion compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9) (%)
< 0,2
Degradacion metformina (%)
< 0,2 < 0,2
Total
< 0,2
Parametro de ensayo
Inicial Botella de vidrio de 40°C
8W
Degradacion compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9) (%)
< 0,2
Degradacion metformina (%)
< 0,2 < 0,2
Total
< 0,2 < 0,2
comprimidos de 12,5+500 mg
Parametro de ensayo
Inicial Botella de vidrio de 40°C, abierta
8W
Degradacion compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)) (%)
< 0,2
Degradacion metformina (%)
< 0,2 < 0,2
Total
< 0,2 < 0,2
5 comprimidos de 12,5+500 mg
Parametro de ensayo
Inicial botella de vidrio de 60°C, con NaCl
8W
Degradacion compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)) (%)
1,3
Degradacion metformina (%)
< 0,2 < 0,2
Total
< 0,2 1,3
comprimidos de 1,25+500 mg
Parametro de ensayo
Inicial Botella de vidrio de 60°C
8W
Degradacion compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9) (%)
< 0,2
Degradacion metformina (%)
< 0,2 < 0,2
Total
< 0,2
Parametro de ensayo
Inicial Botella de vidrio de 40°C
8W
Degradacion compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9) (%)
< 0,2
Degradacion metformina (%)
< 0,2 < 0,2
Total
< 0,2 < 0,2
comprimidos de 1,25+500 mg
Parametro de ensayo
Inicial Botella de vidrio de 40°C, abierta
8W
Degradacion compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)) (%)
< 0,2
Degradacion metformina (%)
< 0,2 < 0,2
Total
< 0,2 < 0,2
5 comprimidos de 1,25+500 mg
Parametro de ensayo
Inicial botella de vidrio de 60°C, con NaCl
8W
Degradacion compuesto (I.9), o forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9)) (%)
1,6
Degradacion metformina (%)
< 0,2 < 0,2
Total
< 0,2 1,6

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica solida que comprende el inhibidor de SGLT-2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1- il)-2-[4-(S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno, hidrocloruro de metformina y uno o mas excipientes farmaceuticos,
    5 en donde el inhibidor de SGLT-2 esta presente en una fuerza de dosificacion de 5, o 12,5 mg, y
    en donde el hidrocloruro de metformina esta presente en una fuerza de dosificacion de 500 mg, 850 mg o 1000 mg, y
    en donde la composicion farmaceutica solida comprende copovidona como ligante.
  2. 2. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde los excipientes se seleccionan 10 entre el grupo que consiste en una o mas cargas incluyendo celulosa microcristalina; D-manitol, almidon de mafz y
    almidon pregelatinizado; un ligante que incluye copovidona; un lubricante que incluye estearato de magnesio o estearil-fumarato de sodio; y un deslizante que incluye sflice anhidro coloidal.
  3. 3. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 2, que comprende ademas uno o mas de lo siguiente: la sustancia de carga almidon de mafz, el lubricante estearato de magnesio o estearil-fumarato de sodio y
    15 el deslizante silice anhidro coloidal.
  4. 4. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 2, que comprende ademas uno o mas de lo siguiente: la sustancia de carga celulosa microcristalina, el lubricante estearato de magnesio o estearil-fumarato de sodio y el deslizante silice anhidro coloidal.
  5. 5. La composicion farmaceutica solida de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones anteriores, que 20 comprende una o mas de las siguientes cantidades (% en peso de la masa del comprimido revestido total):
    0,1-2,11%
    Inhibidor de SGLT-2,
    47-88%
    metformina.HCl,
    3,9-8,3%
    ligante (p.ej. copovidona),
    2,3-8,0%
    carga 1 (p.ej. almidon de mafz),
    0-4,4%
    carga 2 (p.ej. almidon pregelatinizado),
    0-33%
    carga 3 (p.ej. D-manitol),
    0,7-1,5%
    lubricante (p.ej. estearato de magnesio),
    0,05-0,5%
    deslizante (p.ej., sflice anhidra coloidal),
    0,00-3,0%
    disgregante (p.ej. crospovidona o croscarmelosa sodica)
  6. 6. La composicion farmaceutica solida de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones anteriores, que comprende una o mas de las siguientes cantidades (% en peso de la masa del comprimido revestido total):
    0,1-2,11%
    Inhibidor de SGLT-2,
    47-88%
    metformina.HCl,
    3,9-8,3%
    copovidona como ligante,
    2,3-8,0%
    almidon de mafz como carga,
    0-4,4%
    almidon pregelatinizado como carga,
    0-33%
    D-manitol como carga,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    0,7-1,5%
    estearato de magnesio como lubricante,
    0,05-0,5%
    sflice anhidra coloidal como deslizante,
    0,00-3,0%
    crospovidona o croscarmelosa sodica como disgregante.
  7. 7. La composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la forma de dosificacion de un comprimido.
  8. 8. Una forma de dosificacion farmaceutica que comprende una composicion farmaceutica segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque es una forma de dosificacion farmaceutica solida, y es una capsula o comprimido.
  9. 9. Una composicion farmaceutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en
    - prevenir, desacelerar la progresion, retrasar o tratar un trastorno metabolico seleccionado del grupo que consiste en diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, alteracion de la tolerancia a la glucosa, alteracion de la glucosa sangumea en ayunas, hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad y smdrome metabolico ; o
    - mejorar el control glucemico y/o para reducir la glucosa plasmatica en ayunas, la glucosa plasmatica posprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c; o
    - prevenir, reducir, retrasar o invertir la progresion desde la alteracion de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina y/o del smdrome metabolico hasta la diabetes mellitus tipo 2; o
    - prevenir, desacelerar la progresion, retrasar o tratar una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en las complicaciones de la diabetes mellitus tales como cataratas y enfermedades micro- y macrovasculares, tales como nefropatfa, retinopatfa, neuropatfa, isquemia tisular, arterioesclerosis, infarto de miocardio, ictus y enfermedad oclusiva de las arterias perifericas; o
    - prevenir, reducir, retrasar o tratar la degeneracion de las celulas beta pancreaticas y/o el declive de la funcionalidad de las celulas beta pancreaticas y/o para mejorar y/o restablecer la funcionalidad de las celulas beta pancreaticas y/o restablecer la funcionalidad de secrecion de insulina pancreatica;
    - prevenir, reducir, retrasar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulacion anormal de grasa en el tugado;
    - mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina;
    en un paciente que lo necesite.
  10. 10. La composicion farmaceutica para el uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde el paciente es un individuo al que se le han diagnosticado una o mas de las afecciones seleccionadas entre el grupo que consiste en sobrepeso, obesidad, obesidad visceral y obesidad abdominal.
  11. 11. La composicion farmaceutica para el uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde el paciente es un individuo que muestra una, dos o mas de las siguientes condiciones:
    (a) una concentracion de glucosa en sangre o de glucosa serica en ayunas mayor que 110 mg/dl, en particular mayor que 125 mg/dl;
    (b) una concentracion de glucosa plasmatica posprandial igual o mayor que 140 mg/dl;
    (c) un valor de HbA1c igual o mayor que 6,5%, en particular igual o mayor que 7,0%.
  12. 12. La composicion farmaceutica para el uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde el paciente es un individuo que muestra una, dos tres o mas de las siguientes afecciones:
    (a) obesidad, obesidad visceral y/u obesidad abdominal,
    (b) nivel de trigliceridos sangumeos > 150 mg/dl,
    (c) nivel de colesterol HDL en sangre < 40 mg/dl en pacientes de sexo femenino y < 50 mg/dl en pacientes de sexo masculino,
    (d) una presion sangumea sistolica > 17 kPa (130 mm Hg) y una presion sangumea diastolica > 11 kPa (85 mm Hg),
    (e) un nivel de glucemia en ayunas >110 mg/dl.
  13. 13. La composicion farmaceutica para el uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde el paciente tiene 5 insuficiente control glucemico a pesar de la dieta y del ejercicio, o a pesar de la monoterapia con un agente antidiabetico, en particular con metformina.
ES10759923.5T 2009-10-02 2010-10-01 Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, métodos para su tratamiento y sus usos Active ES2616606T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09172081 2009-10-02
EP09172081 2009-10-02
PCT/EP2010/064619 WO2011039337A1 (en) 2009-10-02 2010-10-01 Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2616606T3 true ES2616606T3 (es) 2017-06-13

Family

ID=43384552

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10759923.5T Active ES2616606T3 (es) 2009-10-02 2010-10-01 Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, métodos para su tratamiento y sus usos
ES16195805T Active ES2985063T3 (es) 2009-10-02 2010-10-01 Método para preparar un comprimido que comprende un inhibidor de SGLT-2 y metformina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16195805T Active ES2985063T3 (es) 2009-10-02 2010-10-01 Método para preparar un comprimido que comprende un inhibidor de SGLT-2 y metformina

Country Status (38)

Country Link
US (3) US10610489B2 (es)
EP (3) EP2482806B1 (es)
JP (1) JP5738300B2 (es)
KR (1) KR101747152B1 (es)
CN (2) CN102573808A (es)
AP (1) AP3438A (es)
AR (1) AR078517A1 (es)
AU (1) AU2010302641B2 (es)
BR (1) BR112012009376B8 (es)
CA (1) CA2776288C (es)
CL (1) CL2012000793A1 (es)
CY (1) CY1118661T1 (es)
DK (2) DK3150200T3 (es)
EA (1) EA027181B1 (es)
EC (1) ECSP12011834A (es)
ES (2) ES2616606T3 (es)
FI (1) FI3150200T3 (es)
HK (1) HK1213498A1 (es)
HR (2) HRP20240752T1 (es)
HU (2) HUE033021T2 (es)
IL (1) IL218257A (es)
IN (1) IN2012DN02805A (es)
LT (2) LT2482806T (es)
MA (1) MA33608B1 (es)
ME (1) ME02564B (es)
MX (1) MX2012003102A (es)
NZ (1) NZ598323A (es)
PE (1) PE20120955A1 (es)
PH (1) PH12012500646A1 (es)
PL (2) PL3150200T3 (es)
PT (2) PT2482806T (es)
RS (2) RS55588B1 (es)
SI (2) SI3150200T1 (es)
TN (1) TN2012000143A1 (es)
TW (1) TWI477509B (es)
UA (1) UA106634C2 (es)
UY (1) UY32919A (es)
WO (1) WO2011039337A1 (es)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
CN101238112A (zh) * 2005-09-08 2008-08-06 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯的晶形、其制备方法及其用于制备药物中的用途
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
CN102838599A (zh) 2006-05-04 2012-12-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 多晶型
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EP2086991A1 (en) * 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
JP5498392B2 (ja) 2007-11-30 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｃｎｓ障害の治療のためのｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
CN102143965A (zh) 2008-09-08 2011-08-03 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡唑并嘧啶酮及其在治疗中枢神经系统疾病中的用途
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EA022310B1 (ru) 2008-12-23 2015-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Солевые формы органического соединения
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
PL2395983T3 (pl) 2009-02-13 2020-09-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania
MY161472A (en) 2009-02-13 2017-04-14 Boehringer Ingelheim Int Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
PT2414363E (pt) 2009-03-31 2014-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1-heterociclil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona e sua utilização como moduladores de pde9a
BR112012007085B8 (pt) 2009-09-30 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila
HUE029381T2 (en) * 2009-09-30 2017-02-28 Boehringer Ingelheim Int Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
CN104825417A (zh) 2009-11-13 2015-08-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 立即释放片剂
ES2689107T3 (es) * 2009-11-13 2018-11-08 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas bicapa
NZ599298A (en) 2009-11-27 2014-11-28 Boehringer Ingelheim Int Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
NZ603319A (en) 2010-06-24 2015-04-24 Boehringer Ingelheim Int Diabetes therapy
UA110347C2 (uk) 2010-08-12 2015-12-25 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх ПОХІДНІ 6-ЦИКЛОАЛКІЛ-1,5-ДИГІДРОПІРАЗОЛО[3,4-d]ПІРИМІДИН-4-ОНУ І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ЯК ІНГІБІТОРІВ PDE9A
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2841552C (en) 2011-07-15 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013053076A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Zensun （Shanghai）Science & Technology Limited Compositions and methods for treating heart failure
US9555001B2 (en) * 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
TR201202948A2 (tr) * 2012-03-15 2012-07-23 Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ A.Ş. Dapagliflozin ve uzatılmış salınımlı metaformin içeren tablet formülasyonu.
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
BR112015006656A8 (pt) 2012-10-08 2020-01-21 Sensun Shanghai Science & Tech Co Ltd composições e métodos para o tratamento de insuficiência cardíaca em pacientes diabéticos
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HRP20190101T1 (hr) 2013-04-05 2019-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Terapeutske uporabe empagliflozina
CA2812016A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
KR102309654B1 (ko) * 2013-04-18 2021-10-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도
WO2015101916A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of empagliflozin
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CN104586834A (zh) * 2014-12-12 2015-05-06 周连才 一种艾帕列净和二甲双胍的药物组合物及其制备方法
CN104623684B (zh) * 2015-02-11 2020-12-25 浙江华海药业股份有限公司 一种恩格列净甘露醇组合物的制备方法
CN107432869A (zh) * 2016-05-27 2017-12-05 天津药物研究院有限公司 包含盐酸二甲双胍和恩格列净的双层片及其制备方法
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
US9949964B2 (en) 2016-09-07 2018-04-24 Saniona A/S Tesofensine compositions
CA3039745A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN106924237B (zh) * 2017-03-03 2019-12-03 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种含有恩格列净和盐酸二甲双胍的药物组合物
EP3852730A1 (en) 2018-09-19 2021-07-28 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions of empagliflozin
EP4326237A4 (en) * 2021-04-23 2025-02-26 Flow Pharma Inc. Microsphere formulations comprising multiple non-identical peptides and methods for making the same
CN113648304A (zh) * 2021-09-06 2021-11-16 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种含达格列净的药物组合物及其制备方法和应用
EP4285893B1 (en) 2022-05-31 2026-04-29 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A combination comprising empagliflozin and metformin hydrochloride
EP4285894A1 (en) 2022-05-31 2023-12-06 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A formulation of empagliflozin and metformin hydrochloride
WO2024128996A1 (en) * 2022-12-16 2024-06-20 Santa Farma Ilac Sanayii A.S. Monolayer tablet composition of empagliflozin and metformin hydrochloride
EP4410280A1 (en) 2023-02-02 2024-08-07 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Film coating tablets of empagliflozin and metformin hydrochloride
KR20260000872A (ko) 2024-06-26 2026-01-05 주식회사 경보제약 엠파글리플로진 및 메트포르민 포함하는 복합 정제
KR20260017716A (ko) * 2024-07-30 2026-02-06 한미약품 주식회사 용출률 및 생산성이 개선된 메트포르민 및 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 복합 제제

Family Cites Families (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
NL167151C (nl) * 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2951135A1 (de) * 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
JPS5639056A (en) 1980-07-16 1981-04-14 Kanebo Ltd Preparation of n,n,n',n'-tetraacylated nucleus halogenated aromatic diamine
JPS58164502A (ja) 1982-03-26 1983-09-29 Chugai Pharmaceut Co Ltd 除草用組成物
US4602023A (en) 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786755A (en) * 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786023A (en) * 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
JPH1085502A (ja) * 1996-09-19 1998-04-07 Konica Corp 晶析方法
US5807580A (en) 1996-10-30 1998-09-15 Mcneil-Ppc, Inc. Film coated tablet compositions having enhanced disintegration characteristics
AU6024998A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
JPH11124392A (ja) 1997-10-21 1999-05-11 Sankyo Co Ltd Ｃ−グリコシル化されたアリールスズ化合物
US6613806B1 (en) * 1999-01-29 2003-09-02 Basf Corporation Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes
UA71994C2 (en) 1999-08-31 2005-01-17 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, a pharmaceutical composition containing these derivatives and intermediate compounds for the preparation thereof
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6498193B2 (en) * 1999-12-22 2002-12-24 Trustees Of Dartmouth College Treatment for complications of type 2 diabetes
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE60122193T2 (de) * 2000-09-29 2007-07-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Matsumoto Glucopyranosyloxybenzylbenzol derivate und medizinische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten
AU2002223127A1 (en) 2000-11-30 2002-06-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Intellectual Property Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
ES2350084T3 (es) 2001-02-27 2011-01-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de glucopiranosiloxipirazol y uso médico de los mismos.
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP3698067B2 (ja) * 2001-03-30 2005-09-21 Ｊｓｒ株式会社 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜
ES2258141T3 (es) 2001-04-11 2006-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Complejos de aminoacidos de glucosidos c-arilo para el tratamiento de la diabetes y procedimiento.
JP2002338471A (ja) 2001-05-23 2002-11-27 Asahi Kasei Corp 勃起機能不全のための治療薬
US20030087843A1 (en) * 2001-09-05 2003-05-08 Washburn William N. O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use
WO2003031458A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Dana-Farber Cancer Institute Methods for synthesis of diarylmethanes
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
US7375087B2 (en) * 2002-08-08 2008-05-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof
CN102964347B (zh) 2002-08-21 2015-11-18 勃林格殷格翰制药两合公司 8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤化合物，其制备方法及作为药物制剂的用途
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004046115A1 (ja) 2002-11-20 2004-06-03 Japan Tobacco Inc. ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
JP3567162B1 (ja) 2002-11-20 2004-09-22 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
JP4651934B2 (ja) 2002-12-04 2011-03-16 キッセイ薬品工業株式会社 ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
AU2003299966A1 (en) * 2003-01-03 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors
US7164015B2 (en) 2003-02-27 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Non-cryogenic process for forming glycosides
CN1802366B (zh) * 2003-03-14 2010-12-22 安斯泰来制药有限公司 C-糖苷衍生物及其盐
US7674486B2 (en) * 2003-05-14 2010-03-09 Indus Biotech Pvt. Ltd. Synergistic composition for the treatment of diabetes mellitus
CN1835962A (zh) * 2003-06-03 2006-09-20 加利福尼亚大学董事会 利用乙酰化二糖治疗疾病的组合物与方法
FR2855756B1 (fr) * 2003-06-06 2005-08-26 Ethypharm Sa Comprime orodispersible multicouche
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
US20050027236A1 (en) 2003-07-30 2005-02-03 Medtronic Ave, Inc. Aspiration catheter having a variable over-the-wire length and methods of use
MXPA06001274A (es) 2003-08-01 2006-04-11 Tanabe Seiyaku Co Compuestos novedosos que poseen actividad inhibitoria contra transporador dependiente de sodio.
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
AU2004261660A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted fused heterocyclic C-glycosides
JP4131216B2 (ja) 2003-08-20 2008-08-13 Ｊｓｒ株式会社 ポリアリーレンおよびその製造方法、ならびに高分子固体電解質およびプロトン伝導膜
US7375090B2 (en) * 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
WO2005021566A2 (de) 2003-08-26 2005-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20050085680A1 (en) * 2003-10-21 2005-04-21 Joseph Auerbach Method for industrial decontamination
KR20150132601A (ko) 2003-11-17 2015-11-25 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10361133A1 (de) 2003-12-22 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7371732B2 (en) * 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP3366283B1 (en) 2004-01-20 2021-09-01 Novartis AG Direct compression formulation and process
EP1559419A1 (en) 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
WO2005085237A1 (ja) 2004-03-04 2005-09-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
RU2387663C2 (ru) 2004-03-04 2010-04-27 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Конденсированные гетероциклические производные, содержащие их медицинские композиции и их медицинское применение
EP2360165A3 (de) * 2004-03-16 2012-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituierte Benzol-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2005117861A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Novartis Ag Use of organic compounds
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US20070293690A1 (en) 2004-07-08 2007-12-20 Hiroshi Tomiyama Process for Production of Azulene Derivatives and Intermediates for the Synthesis of the Same
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
EP1773800A1 (de) 2004-07-27 2007-04-18 Boehringer Ingelheim International GmbH D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2006064033A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
GB0428180D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Biopartners Ltd Combination therapy
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
WO2006089872A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero)arylethynyl-benzyd-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
ATE453656T1 (de) * 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
ES2346347T3 (es) 2005-07-27 2010-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de ((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno y su uso como inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio (sglt).
KR100780553B1 (ko) * 2005-08-18 2007-11-29 한올제약주식회사 메트포르민 서방정 및 그의 제조방법
US7452872B2 (en) 2005-08-24 2008-11-18 Salix Pharmaceuticals, Inc. Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives
ATE484499T1 (de) 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
CN101238112A (zh) * 2005-09-08 2008-08-06 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯的晶形、其制备方法及其用于制备药物中的用途
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
SG10201809313WA (en) 2005-09-29 2018-11-29 Novartis Ag Formulation comprising metformin and vildagli ptin
NZ567627A (en) 2005-09-30 2011-08-26 Boehringer Ingelheim Vetmed Granulation process for making a divisible tablet containing meloxicam
AU2007216452A1 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080251A1 (es) * 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
TW200812995A (en) 2006-05-19 2008-03-16 Taisho Pharmaceutical Co Ltd C-phenyl glycitol compound
ES2523729T3 (es) 2006-06-16 2014-12-01 Lek Pharmaceuticals D.D. Composición farmacéutica que comprende hidroclorotiazida y telmisartán
AR061627A1 (es) 2006-06-27 2008-09-10 Novartis Ag Formas de dosificacion solidas de valsartan, amlodipina, e hidroclorotiazida, y metodo para elaborarlas
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
CA2656847A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
EP2056673A4 (en) 2006-08-17 2010-06-16 Wellstat Therapeutics Corp COMBINATION TREATMENT FOR METABOLISM DISEASES
US7858587B2 (en) * 2006-09-21 2010-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP2086991A1 (en) * 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
US7879806B2 (en) * 2006-11-06 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP2081569A2 (en) 2006-11-09 2009-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
WO2008062273A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Cadila Pharmaceuticals Limited Solid oral dosage form having antidiabetic drug combination
EP2114937B1 (de) 2007-01-26 2011-06-29 Sanofi-Aventis Phenothiazin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP2382972A1 (en) 2007-01-26 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders
ITFI20070042A1 (it) 2007-02-21 2008-08-22 Laboratori Guidotti Spa Formulazione farmaceutica e compressa comprendente detta formulazione.
JP2010519273A (ja) 2007-02-21 2010-06-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 四置換グルコピラノシル化ベンゼン誘導体、このような化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの製造方法
WO2008101938A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200904454A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
AR065809A1 (es) * 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
JP2010528023A (ja) * 2007-05-18 2010-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｓｇｌｔ２阻害剤の結晶構造およびその製造方法
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
PE20090603A1 (es) 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
CN101801371B (zh) 2007-09-10 2012-11-28 詹森药业有限公司 可用作sglt抑制剂的化合物的制备方法
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
CN101503399B (zh) 2008-02-04 2012-06-27 白鹭医药技术（上海）有限公司 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
EP2249643A4 (en) 2008-02-05 2013-10-09 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF A COMBINATION OF METFORMIN AND A DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV HEMMER
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
NZ619520A (en) 2009-02-13 2015-06-26 Boehringer Ingelheim Int Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
MX345494B (es) 2009-02-13 2017-02-02 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Composición farmacéutica que comprende derivados de glucopiranosil difenilmetano, dosificación farmacéutica de la misma, procesos para su preparación y usos de la misma para el control glucemico mejorado en un paciente.
MY161472A (en) 2009-02-13 2017-04-14 Boehringer Ingelheim Int Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
PL2395983T3 (pl) 2009-02-13 2020-09-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania
PL2419097T3 (pl) 2009-04-16 2014-02-28 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Kompozycja farmaceutyczna zawierająca (1S)-1,5-anhydro-1-[5-(4-etoksybenzylo)-2-metoksy-4-metylofenylo]-1-tio-D-glucitol i metforminę oraz jej zastosowanie w leczeniu cukrzycy
EP2435033A1 (en) * 2009-05-27 2012-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating type 2 diabetes in patients resistant to previous treatment with other anti-diabetic drugs employing an sglt2 inhibitor and compositions thereof
US20110077212A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Theracos, Inc. Therapeutic uses of sglt2 inhibitors
BR112012007085B8 (pt) 2009-09-30 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila
HUE029381T2 (en) 2009-09-30 2017-02-28 Boehringer Ingelheim Int Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
CN104825417A (zh) 2009-11-13 2015-08-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 立即释放片剂
US20140088027A1 (en) 2010-03-30 2014-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
AU2011295837B2 (en) 2010-09-03 2015-06-18 Astrazeneca Uk Limited Drug formulations using water soluble antioxidants
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP2670397B1 (en) 2011-02-01 2020-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical formulations including an amine compound
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
EA201301354A1 (ru) 2011-06-03 2014-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы sglt-2, предназначенные для лечения метаболических нарушений у пациентов, леченных нейролептиками
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20160000816A1 (en) 2013-04-05 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HRP20190101T1 (hr) 2013-04-05 2019-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Terapeutske uporabe empagliflozina
KR102309654B1 (ko) 2013-04-18 2021-10-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도
WO2016174155A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods and pharmaceutical compositions comprising a sglt2 inhibitor for treating or improving erectile dysfunction
EP3362055B1 (en) 2015-10-15 2023-01-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
US20180344647A1 (en) 2015-12-04 2018-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN118286238A (zh) 2016-03-16 2024-07-05 勃林格殷格翰国际有限公司 包含恩格列净的药物组合物及其用途
US20190309004A1 (en) 2016-10-13 2019-10-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
CA3039745A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
LT3150200T (lt) 2024-06-10
CY1118661T1 (el) 2017-07-12
CA2776288C (en) 2018-11-13
UA106634C2 (uk) 2014-09-25
TN2012000143A1 (en) 2013-09-19
EA201200551A1 (ru) 2012-11-30
CA2776288A1 (en) 2011-04-07
IN2012DN02805A (es) 2015-07-24
AU2010302641B2 (en) 2013-12-05
KR101747152B1 (ko) 2017-06-14
PT2482806T (pt) 2017-03-10
DK2482806T3 (en) 2017-01-23
HUE067332T2 (hu) 2024-10-28
SI3150200T1 (sl) 2024-06-28
IL218257A0 (en) 2012-04-30
NZ598323A (en) 2014-02-28
AP3438A (en) 2015-10-31
LT2482806T (lt) 2017-01-10
ECSP12011834A (es) 2012-06-29
PT3150200T (pt) 2024-06-18
US20240148656A1 (en) 2024-05-09
AP2012006135A0 (en) 2012-02-29
BR112012009376B8 (pt) 2021-05-25
EP2482806B1 (en) 2016-12-14
EP3150200A1 (en) 2017-04-05
EP3150200B1 (en) 2024-04-10
PH12012500646A1 (en) 2017-06-23
EP4371560A2 (en) 2024-05-22
EP2482806A1 (en) 2012-08-08
FI3150200T3 (fi) 2024-05-21
PL3150200T3 (pl) 2024-08-19
JP2013506634A (ja) 2013-02-28
HRP20170400T1 (hr) 2017-05-19
HRP20240752T1 (hr) 2024-09-13
CL2012000793A1 (es) 2012-08-03
AR078517A1 (es) 2011-11-16
BR112012009376A2 (pt) 2016-06-07
HUE033021T2 (en) 2017-11-28
RS65542B1 (sr) 2024-06-28
AU2010302641A1 (en) 2012-03-15
ME02564B (me) 2017-02-20
TW201125874A (en) 2011-08-01
UY32919A (es) 2011-04-29
IL218257A (en) 2016-03-31
ES2985063T3 (es) 2024-11-04
RS55588B1 (sr) 2017-06-30
HK1213498A1 (zh) 2016-07-08
KR20120081596A (ko) 2012-07-19
CN102573808A (zh) 2012-07-11
PL2482806T3 (pl) 2017-05-31
CN104873974A (zh) 2015-09-02
EA027181B1 (ru) 2017-06-30
US20110236477A1 (en) 2011-09-29
EP4371560A3 (en) 2024-08-21
US10610489B2 (en) 2020-04-07
SI2482806T1 (sl) 2017-02-28
JP5738300B2 (ja) 2015-06-24
TWI477509B (zh) 2015-03-21
DK3150200T3 (da) 2024-06-17
WO2011039337A1 (en) 2011-04-07
MX2012003102A (es) 2012-04-11
MA33608B1 (fr) 2012-09-01
PE20120955A1 (es) 2012-08-03
BR112012009376B1 (pt) 2021-02-09
US20200188306A1 (en) 2020-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2985063T3 (es) Método para preparar un comprimido que comprende un inhibidor de SGLT-2 y metformina
US12527810B2 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20220193045A1 (en) Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
ES2606050T3 (es) Composición farmacéutica que comprende linagliptina y un inhibidor de sglt2, y usos de la misma
ES2871904T3 (es) Composición farmacéutica, métodos de tratamiento y usos de la misma
HK1169317A (en) Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof