ES2616793T3 - Derivados de quinoxalina marcados como productos radiofarmacéuticos multimodales y sus precursores - Google Patents

Derivados de quinoxalina marcados como productos radiofarmacéuticos multimodales y sus precursores Download PDF

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Latifa Rbah-Vidal
Emilie Billaud
Philippe Auzeloux
Jean-Claude Madelmont
Aurélien VIDAL
Elisabeth Miot-Noirault
Janine Papon
Aurélie MAISONIAL
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Laboratoires Cyclopharma SA
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Abstract

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que R1 representa Sn(R)3, B(OH)2, B(OR)2, un átomo de halógeno, NO2, un radionucleido o un grupo -N+(R)3, en el que R es un grupo alquilo (C1-C6), n1 es un número entero que varía de 1 a 4, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6), R3 representa: - un grupo -(CH2CH2O)n2-(CH2)n3-X, en el que n2 es un número entero que varía de 1 a 12 y n3 es un número entero que varía de 1 a 4, o - un grupo -(CH2CH2O)n4-(CH2)n5-Y, representando n4 un número entero que varía de 0 a 12, representando n5 un número entero de 1 a 4, y representando Y un grupo -C>=C-H, -N3 o un grupo -Ar-(CH2)n6-(OCH2CH2)n7-X, siendo Ar**Fórmula** representando n6 un número entero que varía de 1 a 4 y n7 un número entero que varía de 0 a 12, y X representa un átomo de halógeno, un radionucleido o un grupo -OSO2R', en el que R' es un grupo CF3, CH3, t-Bu, Ph, p-NO2-Ph, p-BrPh o p-CH3Ph, y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.

Description

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formación de imágenes médicas, uno de R1 y X es preferiblemente un radionucleido que posee emisión γ o β+ que puede detectarse según las técnicas de formación de imágenes radiológicas convencionales, por ejemplo formación de imágenes escintigráficas mediante tomografía computerizada por emisión de fotón único (SPECT) o tomografía por emisión de positrones (PET)
5 [0051] Dicho radionucleido que posee emisión γ o β+ muestra ventajosamente una energía óptima para la medición por medio de una cámara γ o cámara PET. Se pueden citar, en particular, como radionucleidos aceptables para la formación de imágenes médicas, yodo-123, yodo-124, yodo-125, yodo-131, bromo-75, bromo-76, bromo-77 y flúor
18.
10 [0052] El yodo-123 es particularmente adecuado para el diagnóstico escintigráfico con SPECT y flúor-18 o yodo-124 para el diagnóstico escintigráfico con PET.
[0053] Cuando se utilizan los compuestos de la invención de las fórmulas (I), (Ia) y (Ib) con fines terapéuticos, R1 es
15 preferiblemente un radionucleido que posee emisión γ, β+ o electrones Auger. Los radionucleidos adecuados en este contexto, capaces de proporcionar un efecto citotóxico, se pueden elegir entre yodo-131, yodo-125, astato-210 y astato-211.
[0054] El yodo-131 es particularmente adecuado para una aplicación en el tratamiento de melanoma en la terapia
20 con radionucleidos dirigidos. Además, el yodo-125, debido a su emisión de electrones Auger, puede utilizarse en radioterapia dirigida a condición de que se internalice en la célula.
[0055] Los compuestos según las fórmulas generales (I), (Ia) y (Ib) se pueden preparar mediante condensación de un compuesto según la fórmula general (II)
25
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35 en la que: R1 es como se ha definido anteriormente, R16 es un grupo -OH, un halógeno, un grupo -OR17 o un grupo -OCOR18, en el que R17 es un alquilo (C1-C6), un grupo arilo o heteroarilo, por ejemplo seleccionado entre benceno, pentafluorobenceno,
40 p-nitrobenceno, triazol , benzotriazol, 7-azabenzotriazol y succinimida y más particularmente es un alquilo (C1-C4) o un grupo p-nitrofenilo, R18 es un grupo alquilo (C1-C6), un arilo o un alcoxi (C1-C4), tal como etoxi por ejemplo,
con una diamina, según la fórmula general (III) 45 H2N(CH2)n1-NR2R3 (III)
en la que: n1, R2 son como se han definido anteriormente y R3 es como se ha definido anteriormente y se ha ampliado aún 50 más a los grupos en los que X es un OR", significando R" un grupo protector de alcohol, tal como tercbutildimetilsililo (TBDMS).
[0056] La condensación del compuesto (II) con diamina puede realizarse según procedimientos generales descritos por Montalbetti, CAGN (III); Falque, V. Amide bond formation and peptide coupling. Tetrahedron 2005, 61, 1082755 10852.
[0057] Preferiblemente, la formación del enlace amida entre un éster (II) y una diamina (III) se puede lograr en presencia o no de trimetilaluminio a reflujo de disolventes anhidros, tales como diclorometano, tolueno o cualquier otro disolvente apropiado. Esta condensación también se puede lograr a temperatura ambiente en tetrahidrofurano,
60 en el caso de éster de p-nitrofenilo activado.
[0058] Preferiblemente, la formación del enlace amida entre un haluro de acilo (II), en particular un cloruro de acilo (II), y una diamina (III) se puede lograr en cualquier disolvente inerte seco, en presencia o no de una amina terciaria no nucleófila como base para atrapar el HCl formado. Estas reacciones también se pueden acelerar en presencia de
65 piridina, N, N-dimetilaminopiridina o zinc metálico utilizados como catalizador.
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Tabla I
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-Et indica un radical etilo
45 [0091] A continuación, se describen algunos ejemplos de marcaje radiactivo.
Materiales para el marcaje radioactivo con yodo-125 o yodo-131
[0092] Se adquirió [125I] NaI (3,7 GBq/ml, 643,8 MBq/mg) de PerkinElmer Life y Analytical Sciences (331 Treble Cove
50 Road, Billerica, MA 01862, EE.UU.) como una solución añadida no portadora en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1,0 x 10-5 M libre reductora (pH 8-11). Se adquirió [131I] NaI (66,21 GBq/ml, 712,82 GBq/mg) de PerkinElmer Life y Analytical Sciences (331 Treble Cove Road, Billerica, MA 01862, EE.UU.) como una solución de hidróxido de sodio 0,1 M (pH 12 a 14). Extrelut® y la solución de tampón de citrato (pH = 4) se adquirieron de Merck (Darmstadt, Alemania). Las placas de radio TLC (óxido de aluminio neutro de Merck 60F254 o Fluka, óxido de aluminio en
55 láminas para TLC-PET, 60Å, 0,2 mm) se revelaron con CH2Cl2/EtOH (98/2, v/v) y se midieron en un AMBIS 400 (Scanalytics, CSPI, San Diego, CA, EE.UU.). La purificación con RP-HPLC semipreparativa de [125I] (7) se realizó en un sistema que incluía una bomba Shimadzu LC 6A, un controlador SLC 6B, un integrador CR5A, un detector UV SPD 6AV y un detector de rayos gamma Raytest Steffi de paso de flujo. La separación se llevó a cabo en una columna C18 (ZORBAX 80Å, 4,6 x 150 mm). Para los radiotrazadores [122I](1), [125I](3), [131I](1) y [125I](5) se llevó a
60 cabo una purificación con RP-HPLC semipreparativa en un sistema Perkin Elmer que contenía un automuestreador Flexar LC, una bomba de la serie 200, un horno de columna Peltier, un desgasificador de vacío, un detector Flexar PDA y un detector GabiStar Raytest. En estos casos, la separación se llevó a cabo en una columna C18 (SymmetryPrep C18, 7,8 x 300 mm, 7 µm, Waters). Todos los radiotrazadores mostraron mediante radio-TLC y análisis de radio-RP-HPLC que eran idénticos al material no radiactivo auténtico y estaban libres de impurezas
65 químicas y radioquímicas importantes.
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Rompun, Bayer, Francia). Se adquirió una imagen de duración de 10 min en ratones anestesiados colocados en posición de decúbito prono sobre el colimador de la cámara. La reproducibilidad en el posicionamiento de los animales para las imágenes en serie se logró mediante un sistema de referencia graduado.
5 [0132] El análisis cuantitativo de las exploraciones escintigráficas se realizó utilizando el software de GAMMAVISION+ (Biospace Mesures, París, Francia). Las regiones de interés (ROI) se dibujaron manualmente alrededor del tumor, toda la zona del cuerpo, la vejiga, los ojos, las glándulas submaxilares y de la tiroides y el músculo contralateral que fue elegido como base. Para cada ROI, se obtuvieron la actividad total, valores de píxeles min y max, tamaño de ROI (en mm2), la actividad promedio por mm2 y la desviación estándar. Estos valores se
10 normalizaron a la actividad inyectada. Para el tumor, la actividad también se normalizó al peso del tumor como se describió previamente (Miot-Noirault, Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals, 24 (2009) 629-636) y se expresó como el porcentaje de dosis inyectada por gramo de tumor (% ID/gramo).
Tabla 3: Captación de radiactividad en los tumores B16F0 de melanoma en diferentes puntos temporales después
15 de la inyección i.v. de radiotrazadores marcados con yodo-125 en ratones C57BL/6J. Los valores de concentración radiactiva se calcularon a partir de imágenes escintigráficas planas
% ID/g (tumor)
1 h 3 h 6 h 24 h 72 h 5 d 7 d 10 d 14 d
[125I]5
6,8 ± 1,8 n = 4 7,8 ± 1,5 n = 4 7,2 ± 1,1 n = 4 6,8 ± 1,7 n = 4 3,8 ± 0,7 n = 4 2,7 ± 0,3 n = 4 1,5 ± 0,2 n = 3 0,8 ± 0,3 n = 3 0,3 ± 0,01 n = 2
[125I]7
13,0 -1,5 n = 3 14,5 ± 0,1 n = 3 15,9 ± 1,7 n = 3 15,6 ± 3,4 n = 3 11,0 ± 0,7 n = 3 8,6 ± 0,4 n = 3 5,3 ± 0,8 n = 3 3,7 ± 0,3 n = 3 1,8 ± 0,4 n = 3
[125I]3
11,7 ± 2,2 n = 8 12,1 ± 1,7 n = 7 12,1 ± 1,9 n = 7 12,4 ± 2,3 n = 7 8,6 ± 3,6 n = 7 5,8 ± 2,4 n = 7 2,7 ± 0,8 n = 7 1,3 ± 0,4 n = 7 0,6 ± 0,3 n = 7
10.3.3. Estudio de biodistribución ex vivo para el compuesto [125I](1)
20 [0133] Se inyectaron por vía intravenosa veinticuatro ratones portadores de melanoma primario B16BL6 con 2,2 MBq de [125I]1 y se sacrificaron 1 h, 3 h, 6 h, 24 h, 72 h y 10 días después de la inyección del trazador (n = 4/punto de tiempo). Los tumores y los principales órganos y tejidos se extirparon rápidamente, se recogieron, se pesaron y se contó su radiactividad usando un contador γ calibrado con una ventana de energía de 400 a 600 keV. Después de
25 la corrección de la desintegración radiactiva, los resultados se expresaron como porcentaje de dosis inyectada por gramo de tejido (% ID/g).
Tabla 4: Biodistribución ex vivo de [125I]1 en ratones C57BL/6J portadores de tumores de melanoma murino B16 a 1 h, 3 h, 6 h, 24 h, 72 hy 10 días p.i. Los datos se expresan como porcentaje de la dosis inyectada por gramo de tejido 30 (% ID/g) ± SD (n = 4/punto de tiempo).
Órganos
1 h 3 h 6 h 24 h 72 h 10 d
Sangre
0,97 ± 0,07 0,82 ± 0,05 0,62 ± 0,20 0,06 ± 0,01 0,03 ± 0,01 0,00 ± 0,00
Tumor
11,99 ± 3,52 17,69 ± 1,10 12,04 ± 4,39 10,47 ± 3,22 8,74 ± 0,38 1,20 ± 0,54
Ojos
15,01 ± 4,84 15,48 ± 2,57 17,40 ± 2,21 20,30 ± 6,08 14,87 ± 1,18 9,97 ± 2,24
Hígado
6,33 ± 1,69 3,37 ± 0,14 2,02 ± 0,64 0,46 ± 0,10 0,08 ± 0,00 0,01 ± 0,00
Riñón
4,75 ± 0,71 3,14 ± 1,27 1,56 ± 0,82 0,15 ± 0,02 0,24 ± 0,04 0,04 ± 0,03
Piel
1,04 ± 0,06 1,34 ± 0,72 0,62 ± 0,31 0,17 ± 0,00 0,50 ± 0,26 0,05 ± 0,06
Adiposo
0,61 ± 0,01 0,36 ± 0,05 0,19 ± 0,06 0,028 ± 0,00 0,02 ± 0,00 0,01 ± 0,01
Músculo
0,55 ± 0,16 0,30 ± 0,04 0,17 ± 0,07 0,02 ± 0,00 0,02 ± 0,00 0,01 ± 0,06
Huesos
0,79 ± 0,09 0,48 ± 0,03 0,30 ± 0,10 0,03 ± 0,00 0,02 ± 0,01 0,01 ± 0,01
Colon
4,51 ± 4,40 21,19 ± 18,02 15,92 ± 9,97 0,69 ± 0,23 0,25 ± 0,10 0,02 ± 0,01
Ciego
4,97 ± 3,01 25,73 ± 7,88 23,31 ± 16,47 0,41 ± 0,13 0,33 ± 0,29 0,02 ± 0,02
Intestino delgado
16,68 ± 10,70 4,16 ± 0,70 2,23 ± 1,35 0,12 ± 0,03 0,07 ± 0,03 0,01 ± 0,00
Estómago
9,2 ± 1,49 4,53 ± 0,94 7,39 ± 4,08 0,54 ± 0,25 0,16 ± 0,05 0,03 ± 0,01
Bazo
2,14 ± 0,20 2,37 ± 2,58 6,45 ± 8,15 0,06 ± 0,01 0,52 ± 0,96 0,23 ± 0,41
Páncreas
2,96 ± 0,15 1,48 ± 0,07 0,65 ± 0,18 0,05 ± 0,01 0,03 ± 0,01 0,02 ± 0,03
Pulmón
3,12 ± 0,42 2,14 ± 0,27 1,04 ± 0,37 0,08 ± 0,01 0,05 ± 0,01 0,01 ± 0,01
Corazón
1,17 ± 0,07 0,77 ± 0,05 0,46 ± 0,17 0,16 ± 0,06 0,08 ± 0,02 0,03 ± 0,01
Cerebro
0,27 ± 0,03 0,15 ± 0,01 0,08 ± 0,03 0,01 ± 0,01 0,01 ± 0,00 0,00 ± 0,00
Testículos
0,68 ± 0,19 0,54 ± 0,03 0,36 ± 0,08 0,03 ± 0,01 0,02 ± 0,00 0,00 ± 0,00
10.3.4 Metabolismo del compuesto [125I](1)
26
[0134] Se inyectaron por vía intravenosa 24 ratones portadores de melanoma primario con 2,2 MBq de [125I](1) y se sacrificaron 1 h, 3 h, 6 h, 24 h, 72 h y 10 días después de la inyección del trazador. Para determinar la estabilidad metabólica de [125I](1), se recogieron muestras de sangre, tumor, ojos, hígado, riñón y orina en cada punto de tiempo 5 (n = 3). Las heces se recogieron entre 0-24 h y 24-48 h. La sangre se diluyó inmediatamente en 5 ml de metanol/NH4OH 99,8:0,2 y se centrifugó durante 5 min a 3.000 rpm. El tumor, ojos, hígado, riñones y heces se suspendieron en 5 ml de metanol/NH4OH 99,8:0,2, se homogeneizaron usando disociador GentleMACSTM (Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Alemania), y se centrifugaron durante 5 min a 3.000 rpm (repetido dos veces). La orina se analizó sin ningún tratamiento. La eficacia de la extracción se determinó midiendo la radiactividad de los
10 sobrenadantes y precipitados. Los sobrenadantes se pasaron a través de un filtro Millipore de 0,22 µm y después se concentraron hasta un volumen entre 200 y 500 µl antes de la inyección (por duplicado) en HPLC analítica (columna C18; disolvente A: H2O (NH4OH al 0,2%); disolvente B: MeOH (NH4OH al 0,2%); elución en gradiente: 0-5 min: 90 a 70% de A (Q = 0,5 mL.min-1); 5-30 min: 70 a 20% de A (Q = 0,9 mL.min-1); 30-32 min: 10% de A (0,9 mL.min-1)).
imagen25
[0136] [125I](1) no cambiado, [125I]ácidos I y II, [125I] aminas I y II y [125I]I-fueron identificados y cuantificados tal como 40 se muestra en la siguiente tabla.
Tabla 5
% de radioactividad
1 h 3 h 6 h 24 h 72 h 10 d
Ojos
[125I](1) no cambiado
90,5 ± 0,7 94,5 ± 2,1 96,0 ± 5,7 90,0 ± 2,8 96,5 ± 4,9 100,0 ± 0,0
[125I]I-Tumor
9,5 ± 0,7 5,5 ± 2,1 4,0 ± 5,7 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0
[125I](1) no cambiado
87,0 ± 1,4 81,0 ± 1,4 77,0 ± 0,0 92,5 ± 9,2 91,5 ± 3,5 100,0 ± 0,0
[125I]I-Hígado
13,0 ± 1,4 6,5 ± 0,7 9,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0
[125I](1) no cambiado
27,5 ± 0,7 24,0 ± 4,2 8,5 ± 0,7 0,0 ± 0,0 n.d. n.d.
Amina [125I]I
26,0 ± 0,0 45,5 ± 2,1 55,0 ± 2,8 70,5 ± 0,7 n.d. n.d.
[125I]I-Riñón
20,0 ± 1,4 21,5 ± 4,9 29,5 ± 0,7 29,5 ± 0,7 n.d. n.d.
[125I](1) no cambiado
12,5 ± 2,1 6,1 ± 2,9 0,0 ± 0,0 n.d. n.d. n.d.
Amina [125I]I
18,5 ± 0,7 11,7 ± 0,7 0,0 ± 0,0 n.d. n.d. n.d.
Ácido [125I]I
29,0 ± 1,4 34,2 ± 0,7 43,0 ± 1,4 n.d. n.d. n.d.
[125I]I
20,5 ± 0,7 37,2 ± 2,2 57,0 ± 1,4 n.d. n.d. n.d.
27 5
10
15
20
25
30
35
40
Sangre [125I](1) no cambiado Ácido [125I]I [125I]I-Orina [125I](1) no cambiado Amina [125I]I Ácido [125I]I Ácido [125I]II [125I]I-Heces [125I](1) no cambiado
2,0 ± 2,8 21,5 ± 2,1 76,5 ± 0,7 12,6 ± 0,5 6,6 ± 0,6 17,2 ± 3,1 30,3 ± 2,4 25,7 ± 3,2 0-24 h 0,0 ± 0,0 11,5 ± 0,7 88,5 ± 0,7 0,0 ± 0,0 13,0 ± 1,4 20,0 ± 1,4 24,0 ± 0,0 30,5 ± 0,7 24-48 h 3,5 ± 4,9 11,0 ± 0,0 85,5 ± 4,9 0,0 ± 0,0 3,5 ± 4,9 16,0 ± 1,4 21,0 ± 0,0 51,0 ± 4,2 n.d. n.d. n.d. 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 3,5 ± 0,7 6,5 ± 0,7 85,0 ± 1,4 n.d. n.d. n.d. 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 99,0 ± 0,0 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
5,0 ± 0,0
2,5 ± 0,7
Amina [125I]I
16,0 ± 0,0 14,0 ± 0,0
Amina [125I]II
6,5 ± 0,7 2,5 ± 0,7
Ácido [125I]I
7,5 ± 0,7 8,0 ± 1,4
Ácido [125I]II
3,0 ± 0,0 3,5 ± 0,7
[125I]I
8,0 ± 0,0 27,0 ± 1,4
n.d.: no determinado
10.4. Radioterapia interna con el compuesto [131I] (1) 10.4.1 Protocolo experimental.
[0137] El compuesto (1) se marcó con yodo-131, a alta actividad específica, a partir del precursor de estannano correspondiente, tal como se describe en detalle en el ejemplo 8. El marcaje se realizó con un rendimiento radioquímico del 80% y una pureza radioquímica > 99 %. La actividad antitumoral del compuesto [131I](1) se evaluó en el modelo de melanoma B16BL6, (modelo de melanoma primario que muestra difusión pulmonar espontánea) después de dos inyecciones intravenosas de 20 MBq, en las etapas de los días 7 y 11 después de la inoculación. La actividad antitumoral del compuesto [131I](1) también se evaluó en el modelo de melanoma humano SKMEL-3 después de inyecciones de 25 MBq de [131I](1): Se utilizaron dos grupos de ratones que recibieron dos inyecciones en días 33 y 40 o tres inyecciones en los días 33, 40 y 47 después de la inoculación. Los resultados se compararon con el grupo control inyectado con solución salina.
10.4.2 Resultados
[0138] Los estudios de terapia con radionucleidos dirigidos demostraron que [131I](1) era capaz de liberar una dosis alta de radiación a tumores de melanoma, induciendo una reducción significativa de la velocidad de crecimiento tumoral (tiempo de duplicación de 2,9 ± 0,5 días frente a 1,8 ± 0,3 días en los controles (p = 0,006) para tumores B16BL6 y 26,5 ± 7,8 días frente a 11,0 ± 3,8 días en los controles (p <0,0001) para tumores SKMEL-3). Se observó un aumento en la mediana del tiempo de supervivencia en ratones portadores de B16BL6 tratados (27 días frente a 21 días en los controles p <0,0001), así como en ratones portadores de SKMEL-3 tratados (111 días frente a 74 días en los controles; p <0,0001). Además, la inhibición de la difusión de la metástasis se pudo demostrar en el modelo de melanoma B16BL6 .
[0139] Figura 3. Efecto de [131I](1) sobre el crecimiento del tumor B16BL6 de melanoma murino. [131I](1) se administró a 20 MBq en el día 7 y día 11 después de la inoculación. Las flechas indican los días de tratamiento. Los datos de crecimiento tumoral se expresan como el porcentaje de cambio en el volumen del tumor con relación a la línea de base.
[0140] Figura 4. Efecto de [131I](1) sobre el crecimiento del tumor SKMEL-3 del melanoma humano. [131I](1) se administró a 25 MBq vez por semana durante 2 o 3 semanas. Los datos de crecimiento tumoral se expresan como el porcentaje de cambio en el volumen del tumor con relación a la línea de base.
10.5. Cálculo de la dosis absorbida al tumor y los órganos 10.5.1 Protocolo
[0141] Los cálculos de las dosis en base a la metodología de Dosis de Radiación en Medicina Interna (MIRD) se obtuvieron a partir de los datos cinéticos de [125I](1) en ratones C57BL/6J portadores del melanoma B16BL6 y se extrapolaron a [131I](1). La dosis absorbida se calculó para cada órgano utilizando la actividad acumulada, la constante de dosis de equilibrio de yodo 131, las fracciones de dosis absorbida calculadas según la naturaleza y la energía de sus emisiones, los volúmenes geométricos de los órganos y tumor y teniendo en cuenta las densidades
28
de tejido igual a 1 g.cm-3 .
10.5.2 Resultados [0142]
Tabla 6: Dosis liberada de los órganos proyectados
Órganos
Dosis para yodo125 (Gy) Dosis para yodo 131 (Gy)
Vida media efectiva (h)
Vida media biológica (h) Dosis liberada (Gy) -2 dosis
Sangre
0,16 32,02 27,45 1,18
Tumor
10,74 114,18 71,67 102,30
Ojos
51,55 356,77 125,03 83,03
Hígado
0,67 29,89 25,87 4,92
Riñón
0,58 32,22 27,60 4,22
Piel
0,51 60,79 46,20 3,35
Adiposo
0,10 47,78 38,28 0,67
Músculo
0,08 46,36 37,36 0,56
Huesos
0,07 13,85 12,92 0,53
Estómago
1,20 31,89 27,36 8,73
Intestinos delgados
0,64 26,99 23,67 4,74
Colon con heces
1,72 26,92 28,48 12,80
Bazo
0,96 33,43 33,66 6,98
Páncreas
0,26 40,79 29,04 1,80
Pulmón
0,33 34,21 37,73 2,36
Corazón
0,27 46,93 68,51 1,84
Cerebro
0,03 41,63 27,55 0,25
Testículos
0,10 32,16 27,57 0,73
Vejiga (vacía)
1,17 32,17 27,57 8,55
10 10.6. Evaluación de la biodistribución del compuesto (1) mediante análisis de espectrometría de masas de iones secundarios 10.6.1 Protocolo experimental.
15 [0143] Se inyectaron por vía intravenosa células B16BL6 en ratones C57BL/6J macho para obtener, en 12 días, colonias de células tumorales en los pulmones que imitan las micrometástasis pulmonares. Después de la administración i.v. del compuesto (1) (0,1 µmol/ratones en 0,2 ml de una solución hidroalcohólica (5% v/v, 0,9% de NaCl) por ratón), los ratones se sacrificaron 1 h después de la inyección. Los pulmones se extrajeron y se aislaron pequeños trozos de tejido que incluían colonias del melanoma B16 y se fijaron mediante congelación sobre un
20 espejo de metal de enfriado previamente con LN2. Las muestras se deshidrataron mediante liofilización partiendo de -110 hasta -10ºC antes de sumergirse en resina Spurr. Las secciones en serie de 0,4 µm de grosor se depositaron sobre soportes de acero inoxidable para el análisis SIMS o sobre portaobjetos de vidrio para la observación por microscopía de luz.
25 10.6.2. Resultados del análisis SIMS
[0144] Figura 5: imágenes mediante espectrometría de masas de iones secundarios (SIMS) usadas para determinar la distribución del compuesto (1). SIMS permite la identificación directa de los elementos químicos con alta sensibilidad y especificidad y se puede aplicar para visualizar la distribución elemental (mapeo químico). Imágenes
30 centradas en la colonia de células de melanoma B16BL6 1 h después de la inyección del compuesto (1). Las figuras 5b y 5c muestran la distribución de iones CN-y yodo-127 que revelan diversas estructuras de tejido en polímeros de melanina particulares. Además, la imagen histológica (a) reveló granos de melanina y clusters. Se observó la superposición de señales de CN-y yoduro-127, lo que indica un colocalización perfecta del compuesto (1) con polímeros de melanina. Estos datos mostraron la colocalización del compuesto (1) con melanina.
35 [0145] Figura 5. Imágenes SIMS centradas en una colonia de células de melanoma B16BL6 1 h después de la inyección del compuesto (1) (0,1 µmol/ratones). La imagen histológica se muestra en (a). CN-(b) e iones 127I-(c).
EJEMPLO 11: Datos comparativos con respecto al compuesto 25 de WO2009/095872
40
11.1. Cuestiones comparativas sobre el aspecto de radiosíntesis
29
imagen26
imagen27
imagen28

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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