ES2617334T3 - Parches transdérmicos de dosificación baja con liberación elevada de fármaco - Google Patents
Parches transdérmicos de dosificación baja con liberación elevada de fármaco Download PDFInfo
- Publication number
- ES2617334T3 ES2617334T3 ES11757811.2T ES11757811T ES2617334T3 ES 2617334 T3 ES2617334 T3 ES 2617334T3 ES 11757811 T ES11757811 T ES 11757811T ES 2617334 T3 ES2617334 T3 ES 2617334T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- drug
- containing layer
- signodene
- amount
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 66
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 63
- 239000010410 layer Substances 0.000 abstract description 60
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 abstract description 36
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 abstract description 35
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 30
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 abstract description 10
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 abstract description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- -1 for example Chemical class 0.000 description 22
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 16
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 15
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 15
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 11
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 7
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 5
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 5
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 1-lauroyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Lauric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 2
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010006179 Breast atrophy Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 2
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 2
- 239000013032 Hydrocarbon resin Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010071018 Urogenital atrophy Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006270 hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940116335 lauramide Drugs 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- IKYKEVDKGZYRMQ-PDBXOOCHSA-N (9Z,12Z,15Z)-octadecatrien-1-ol Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCCO IKYKEVDKGZYRMQ-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCCN1CCCC1=O WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXDYUONTWJFUOK-UHFFFAOYSA-N 1-(azepan-1-yl)dodecan-1-one Chemical class CCCCCCCCCCCC(=O)N1CCCCCC1 MXDYUONTWJFUOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical class CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJPQAIBZIHNJDO-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCC1=O NJPQAIBZIHNJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHDZSXNJUJQAY-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinylhexane Chemical compound CCCCCCS(C)=O QXHDZSXNJUJQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFFDVELHRCMPLY-UHFFFAOYSA-N 12-methyltridecan-1-amine Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCN VFFDVELHRCMPLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXCRLBBIZJSWNS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO BXCRLBBIZJSWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylbuta-1,3-diene;styrene Chemical compound CC(=C)C=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDVCQFAKOKLXGE-UHFFFAOYSA-N 216978-79-9 Chemical compound C1CC(C)(C)C2=CC(C=O)=CC3=C2N1CCC3(C)C FDVCQFAKOKLXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZHQJIJUMPYNVAZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one Chemical compound CN1CCC(O)C1=O ZHQJIJUMPYNVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical compound OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 1
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RDOFJDLLWVCMRU-UHFFFAOYSA-N Diisobutyl adipate Chemical compound CC(C)COC(=O)CCCCC(=O)OCC(C)C RDOFJDLLWVCMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013496 Disturbance in attention Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical class NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 206010024870 Loss of libido Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M Stearyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- OFUHPGMOWVHNPN-QWZFGMNQSA-N [(2r)-2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4r,8r)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound O1[C@](C)(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)CCC2=C(C)C(OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)=C(C)C(C)=C21 OFUHPGMOWVHNPN-QWZFGMNQSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 150000008430 aromatic amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Polymers OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 229940031769 diisobutyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 229940031569 diisopropyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- XFKBBSZEQRFVSL-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl decanedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCCCCCC(=O)OC(C)C XFKBBSZEQRFVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKSRFNQZDBEZRL-UHFFFAOYSA-N dodecyl 2-(dimethylamino)-2-phenylacetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C1=CC=CC=C1)N(C)C WKSRFNQZDBEZRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHSPMDXQWYKHOA-UHFFFAOYSA-N dodecyl 2-(dimethylamino)acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)CN(C)C IHSPMDXQWYKHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFQOCHPHORLRID-UHFFFAOYSA-N dodecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCC DFQOCHPHORLRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRNOAELBRPKVHC-UHFFFAOYSA-N dodecylurea Chemical compound CCCCCCCCCCCCNC(N)=O WRNOAELBRPKVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 238000011984 electrochemiluminescence immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 description 1
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087073 glycol palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010067471 inhibin A Proteins 0.000 description 1
- 108010067479 inhibin B Proteins 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N lauric acid amide propyl betaine Natural products CCCCCCCCCCCC(N)=O ILRSCQWREDREME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940101267 panthenol Drugs 0.000 description 1
- 235000020957 pantothenol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011619 pantothenol Substances 0.000 description 1
- VLTOSDJJTWPWLS-UHFFFAOYSA-N pent-2-ynal Chemical compound CCC#CC=O VLTOSDJJTWPWLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 description 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 1
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000004793 poor memory Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Sistema terapéutico transdérmico, que contiene, en orden: a) una capa de soporte; b) al menos una capa adhesiva que contiene fármaco que comprende los ingredientes activos gestodeno y etinilestradiol en una matriz que contiene poliisobutileno y, opcionalmente, otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, y c) un revestimiento de liberación; en el que la cantidad de gestodeno es de 0,4 a 1,95 % en peso de la capa que contiene fármaco y la cantidad de etinilestradiol es de aproximadamente 0,5 % (p/p) en peso de la capa que contiene fármaco, y en el que la cantidad de gestodeno es de 1,05 mg junto con 0,55 mg de etinilestradiol o 0,525 mg de gestodeno junto con 0,55 mg de etinilestradiol con un tamaño de 11 cm2.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La capa que contiene fármaco puede comprender como polímero adicional un polímero de hidrocarbono, que se selecciona del grupo de polibutenos, poliisoprenos, poliestirenos, polímeros de bloques de estireno-isoprenoestireno, polímeros de bloques de estireno-butadieno-estireno y/o mezclas de los mismos.
Según se mencionó antes, en algunas formas de realización de la invención, la capa que contiene fármaco es adhesiva. Preferentemente, el polímero de la capa que contiene fármaco tiene propiedades adhesivas apropiadas, de tal manera que no se requiere un agente de pegajosidad adicional, como por ejemplo un adhesivo. Siempre que se considere necesario mejorar la fuerza del adhesivo de la capa que contiene fármaco, la capa puede comprender además un adhesivo.
El término “adhesivo” indica un agente que mejora la fuerza con que la capa adhesiva se adhiere a la piel o a la mucosa.
Los ejemplos de adhesivos se seleccionan entre resinas de hidrocarburo, resinas de colofonia y resinas de terpeno. Los ejemplos de resinas de hidrocarburo que se pueden obtener comercialmente son aquellas con las marcas comerciales Escorez® de Exxon Mobil; Regalite®, Piccotac® y Picco® de Eastman o Indopol® de BP. Los ejemplos de ésteres de colofonia que son apropiados para los sistemas transdérmicos de acuerdo con la presente invención incluyen ésteres de colofonia de madera hidrogenada por ejemplo éster de colofonia de madera hidrogenada con pentaeritritol, ésteres de colofonia de madera parcialmente hidrogenada por ejemplo ésteres de colofonia de madera parcialmente hidrogenada con pentaeritritol, ésteres de colofonia de madera, ésteres de colofonia de madera modificada, ésteres de colofonia dimerizada parcialmente, ésteres de colofonia de aceite de resina, ésteres de colofonia dimerizada, y colofonias similares, y combinaciones y mezclas de los mismos. Dichos ésteres de colofonia se pueden obtener comercialmente con las marcas comerciales Foral®, Foralyn®, Pentalyn®, Permalyn® y Staybelite®.
En una forma de realización de la invención preferida, la capa que contiene fármaco comprende un adhesivo en la forma de un éster de colofonia, tal como, por ejemplo, éster de pentaeritritol.
En general se considera que el adhesivo puede estar presente en cualquier cantidad apropiada siempre y cuando la antedicha solubilidad crítica de gestodeno en la capa que contiene fármaco no se vea afectada de manera perceptible. Por lo tanto, un adhesivo puede estar presente en la capa que contiene fármaco en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 y 95 %, tal como, por ejemplo, entre 0,5 % y 95 %, tal como, por ejemplo, entre 1 % y 95 % en peso de la capa que contiene fármaco. Es decir que el adhesivo puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente 1 % y 85 %, entre 1 y 75 %, entre 1 y 65 %, entre 1 y 55 %, entre 1 y 50 %, entre 1 y 45 %, entre 1 y 40 % o más preferentemente entre aproximadamente 1 y 35 %, tal como, por ejemplo, preferentemente entre 1 y 30 %, más preferentemente entre 1 y 25 %. Obviamente, la cantidad de adhesivo en la capa que contiene fármaco puede ser crítica para la solubilidad de gestodeno en la capa que contiene fármaco. Por lo tanto, en aún otras formas de realización de la invención, el adhesivo está presente en la capa que contiene fármaco en una cantidad de hasta un 35 %, tal como, por ejemplo, de hasta un 30 %. Más preferentemente, la cantidad de espesante es de hasta un 25 %, tal como hasta un 20 % o 15 % en peso de la capa que contiene fármaco.
Entonces, un aspecto particular adicional de la invención se refiere a una composición para administración transdérmica de gestodeno y etinilestradiol, donde la composición comprende una capa que contiene fármaco que consiste esencialmente de:
-Gestodeno y uno o más ingredientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables;
-un poliisobutileno o una mezcla de poliisobutileno con otros polímeros, preferentemente en una cantidad entre
aproximadamente 15 y 99 % en peso de la capa que contiene fármaco, Según se mencionó el gestodeno tiene
una solubilidad en la capa que contiene fármaco según se mencionó antes; y -un adhesivo en una cantidad de hasta un 85 % en peso de la capa que contiene fármaco.
Según se dijo, la capa que contiene fármaco se debe componer de ingredientes que forman una capa donde se satisface el criterio de solubilidad del gestodeno en la misma. Preferentemente, se cumple con este criterio cuando la capa que contiene fármaco está compuesta principalmente por gestodeno y etinilestradiol junto con poliisobutileno y opcionalmente un espesante.
Además, en algunas formas de realización, la capa que contiene fármaco no comprende inhibidores de cristalización como polivinilpirrolidona, polímeros de celulosa, tal como, por ejemplo, derivados de metil o etilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, o mezclas de los mismos; o al menos comprende solamente una cantidad restringida de los mismos.
Además, en algunas formas de realización no hay un solubilizante, tal como, por ejemplo, dimetilisosorbida, presente en la capa que contiene fármaco o al menos está presente solamente en una cantidad restringida.
El término “cantidad restringida” significa que el polímero o solubilizante en cuestión está presente en una concentración en la capa que contiene fármaco menor al 10 %, tal como, por ejemplo, menos del 8, 5, 3, 2, 1, 0,5 o 0,2 % en peso de la capa.
Según se mencionó, ha sido posible proporciona r suficiente penetración de las hormonas esteroides gestodeno y etinilestradiol a través de la piel sin incorporar un potenciador de la penetración a través de la piel y/o potenciador de la permeación. Es decir que en formas de realización interesantes de la invención, se excluye un potenciador de la penetración a través de la piel y/o potenciador de la permeación de la capa que contiene fármaco o está presente en
5 la capa que contiene fármaco en una cantidad restringida, donde dicha cantidad es que un 5 %, tal como, por ejemplo, menor que un 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, o 0,2 % en peso de la capa que contiene fármaco.
En la presente invención, el significado de los términos “potenciadores de la penetración a través de la piel” y “potenciadores de la permeación” se utilizan indistintamente y definen compuestos, que proporcionan una penetración/permeación mejorada a través de la piel para los fármacos activos cuando se administra junto con las 10 fármacos sobre la piel de un usuario. Los potenciadores de la penetración/permeación en formulaciones transdérmicas cambiarán la actividad termodinámica del fármaco en la capa que contiene fármaco, y de esa manera producirán un efecto “impulsor” positivo o negativo. Además, es concebible que algunos potenciadores de la penetración/permeación puedan penetrar dentro de la estructura altamente ordenada de los lípidos intercelulares del estrato córneo y reducir su resistencia aumentando la movilidad de la cadena de acilo lipídico, para proporciona r de
15 esa manera un efecto “impulsor”.
Todo efecto potenciador de la penetración/permeación a través de la piel de una sustancia se puede reconocer al evaluar formulaciones idénticas con un potenciador de la penetración y sin el mismo, por ejemplo usando piel de ratón atímico o semejantes. El especialista conoce dichos procedimientos de ensayo.
Los potenciadores de la penetración/permeación típicos están incluidos en el grupo de compuestos enumerados a 20 continuación:
-Alcoholes, tal como, por ejemplo, alcoholes monohídricos con entre aproximadamente 2 y 10 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, alcoholes etílico, isopropílico, butílico, pentílico, octílico, decílico y/o bencílico; alcoholes dihídricos , tal como, por ejemplo, 1,2-propanodiol, alcoholes polihídricos , tal como, por ejemplo, glicerina, sorbitol y/o polietilenglicol; alcoholes grasos saturados e insaturados con 8-18 átomos de carbono, tal como, por
25 ejemplo, alcohol caprílico, decílico, laurílico, 2-laurílico, miristílico, cetílico, estearílico, oleílico, linoleico y linolenílico.
-Ácidos grasos, tales como ácidos grasos saturados o insaturados que pueden incluir 8-18 átomos de carbono, por ejemplo, ácido dodecanoílico, ácido tetradecanoílico, ácido estearoílico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico y ácido hexadecanoílico, triacetina, ácido ascórbico, pantenol, hidroxitolueno butilado, tocoferol,
30 acetato de tocoferol, linoleato de tocoferilo. Otros ácidos grasos incluyen, pero sin limitaciones, ácido valeriánico, ácido caprónico, ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido caprino, ácido isovaleriánico, ácido neopentánico, ácido neoheptánico y/o isoestearina.
-Ésteres tales como ésteres de acetato de etilo alifáticos, alquilo inferior (C1 -C4) éster de ácido láctico, ésteres de ácidos grasos de la fórmula general CH3(CH2)nCOOR, en donde n es un número entre 8 y 18 y R es un residuo 35 alquilo de 6 átomos de carbono como máximo, tales como ésteres de ácidos grasos por ejemplo, de ácido láurico, de ácido mirístico, ácido esteárico y ácido palmítico, por ejemplo, los metil ésteres, etil ésteres, propil ésteres, isopropil ésteres, butil ésteres, sec-butil ésteres, isobutil ésteres de estos ácidos, o diésteres de ácido carboxílico de la fórmula general R’OCO(CH2)mCOOR’, en donde m es un número entre 4 y 8 y R’ significa, en cada caso, un residuo alquilo de 6 átomos de carbono como máximo, tales como oleato de propilo, oleato de
40 decilo, palmitato de isopropilo, palmitato de glicol, laurato de glicol, miristato de dodecilo, miristato de isopropilo y estearato de glicol, diésteres de ácidos dicarboxílicos adecuados, por ejemplo, adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo y sebacato de diisopropilo.
-Éteres, tal como, por ejemplo, éteres de polietilenglicol de alcoholes alifáticos (como por ejemplo cetílico, laurílico, oleílico y estearílico) que incluyen polioxietileno (4) lauril éter, polioxietileno (2) éter oleílico y
45 polioxietileno (10) éter oleílico. -Alcanos, tal como, por ejemplo, alcanos con longitudes de cadena de entre 6 y 17 átomos de carbono. -Amidas, tal como, por ejemplo, dimetil acetamida, dimetil formamida, dimetil lauramida, dimetil laurilamida y/o
amidas de ácidos grasos y sus derivados. -Amidas, tales como amidas con cadenas alifáticas largas, o amidas aromáticas, urea y derivados de urea tales
50 como urea cíclica, dodecil-urea, difenil-urea y /o alantoína. -Aminoácidos. -Aminoacetatos, tal como, por ejemplo, derivados de aminoacetatos, tal como, por ejemplo, N,N
dimetilaminoacetato de dodecilo y 2-metil-2-(N,N-metilaminoacetato) de dodecilo, 2-(N,N-dimetilamino)propionato de decilo, 2-(N,N-dimetilamino)butirato de decilo, 2-(N,N-dimetilamino)propionato de octilo, y/o N,N55 dimetilaminofenilacetato de dodecilo. -Derivados de azona, tal como, por ejemplo, derivados de 1-dodecilazacicloheptano-2-ona, derivados de
azacicloalcanona y/o derivados de hexametilenlauramida. -Ciclodextrinas, tal como, por ejemplo, alfa, beta y gamma ciclodextrinas. -Glicéridos, tal como, por ejemplo, monoglicéridos, que incluyen monooleato de glicerol, monolaurato de glicerol y
60 monolinoleato de glicerol, 3-lauramida de polietilenglicol (PEG LR), monolaurato de polietilenglicol (PGML),
monooleato de glicerol (GMO), monolinoleato de glicerol y/o monolaurato de glicerol (GML). -Glicoles como por ejemplo etilenglicol, dietilenglicol o propilenglicol, dipropilenglicol y/o trimetilenglicol. -Aceites, tal como, por ejemplo, grasas y aceites minerales, vegetales, animales y de pescado, tal como, por
ejemplo, de semillas de algodón, maíz, alazor, oliva y aceites de castor, escualeno y/o lanolina. -Polioles, tal como, por ejemplo, propilenglicol. -Pirrolidonas, tal como, por ejemplo, 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona, dodecilpirrolidona, ácido 2-pirrolidona-5
carboxílico, derivados N-hexil-, N-lauril-, 4-carboxi-, 4-carboxi-carbonados, 3-hidroxi-N-metil-2-pirrolidona, N5 farnesil-2-pirrolidona, N-(2-(deciltio)etil)-2-pirrolidona y/o N-(2-hidroxietil)-2-pirrolidona. -Sulfóxidos, tal como, por ejemplo, derivados sulfóxidos , tal como, por ejemplo, metiloctilsulfóxido, dimetilsulfóxido (DMSO), hexilmetilsulfóxido (hexil-MSO) y/o decilmetilsulfóxido (decil-MSO). -Agentes tensioactivos , tal como, por ejemplo, tensioactivos catiónicos como bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de octadeciltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio y/o compuestos catiónicos equivalentes, tensioactivos
10 aniónicos , tal como, por ejemplo, sales de sulfatos que incluyen pero sin limitaciones compuestos , tal como, por ejemplo, lauril sulfato de sodio y/o dodecilsulfato de sodio, y tensioactivos no iónicos como por ejemplo ésteres de sorbitol y anhídrido de sorbitol los cuales incluyen, pero sin limitaciones, polisorbato, monopalmitato de sorbitano y/o polioleato de sorbitano.
- Terpenos, cetonas y óxidos.
15 Además de las hormonas esteroides gestodeno y etinilestradiol, el polímero poliisobutileno o mezclas de poliisobutileno con otros polímeros, dichos uno o más adhesivos, la capa que contiene fármaco u otras partes de la composición también contienen estabilizantes, tinturas, pigmentos, cargas inertes, agentes antienvejecimiento, antioxidantes, elastómeros, termoplásticos y otros componentes convencionales de las composiciones transdérmicas conocidas en el arte. Preferentemente, la composición, o al menos la capa que contiene fármaco, no comprende o
20 comprende solamente una cantidad restringida (menor de 1 %, 0,8 %, 0,5 %, 0,2 % o 0,1 % en peso de la capa que contiene fármaco) polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y/o dimetilisosorbida.
Se comprenderá que las composiciones de la invención son transparentes o al menos en formas de realización muy interesantes son transparentes, lo que significa que la piel se puede inspeccionar visualmente a través del sistema de administración de fármaco. Es decir que la capa que contiene fármaco es un sistema monofásico donde el
25 fármaco (aquí gestodeno) está completamente disuelta en la capa que contiene fármaco.
La capa que contiene fármaco se caracteriza además por ser homogénea. El término “homogénea” se utiliza para describir un sistema monofásico, donde la matriz se compone de una fase de polímero. Dichos sistemas se pueden distinguir de los sistemas multifásicos, que se componen de al menos dos fases de polímero. En la mayoría de los casos los sistemas multifásicos se pueden detectar visualmente por su aspecto opaco. El aspecto opaco es causado
30 por la difracción de la luz debida a las diferencias de los índices de difracción de las fases de polímero. Otros procedimientos para detectar sistemas monofásicos son procedimientos microscópicos o reológicos o por estiramiento mecánico de delgadas películas de polímero. Durante el estiramiento mecánico las delgadas películas de polímero compuestas por sistemas multifásicos se vuelven opacas, según se puede determinar visualmente.
Por lo tanto, en resumen, se comprenderá que las formas de realización interesantes de la invención incluyen:
35 una capa que contiene fármaco que comprende:
i) gestodeno y etinilestradiol ii) poliisobutilenos y iii) la capa que contiene fármaco comprende gestodeno en una cantidad de entre 0,4 y 1,95 %, preferentemente de entre aproximadamente 0,9 y 1,5 % en peso de la capa que contiene fármaco y
40 etinilestradiol en una cantidad de entre aproximadamente 0,5 % en peso de la capa que contiene fármaco.
En otras formas de realización interesantes de la invención la capa que contiene fármaco se caracteriza por los siguientes parámetros, y puede estar presente como un parámetro único o como una combinación de parámetros;
• La capa que contiene fármaco excluye dimetilisosorbida o contiene una cantidad de dimetilisosorbida menor del 0,5 % en peso de la capa;
45 • La capa que contiene fármaco excluye polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa y/o hidroxipropilcelulosa o contiene una cantidad menor que un 2 % en peso de la capa de polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa y/o hidroxipropilcelulosa;
• La capa que contiene fármaco contiene gestodeno y etinilestradiol completamente disueltos en la capa;
- •
- La capa que contiene fármaco es transparente; 50 • La capa que contiene fármaco es homogénea;
- •
- La capa que contiene fármaco es monofásica;
- •
- La capa que contiene fármaco excluye un potenciador de la penetración a través de la piel o contiene una cantidad menor del 2 % en peso de la capa;
- •
- La capa que contiene fármaco comprende poliisobutileno en una cantidad entre aproximadamente 15 y 99 % en 55 peso de la capa;
• La capa que contiene fármaco comprende un adhesivo, tal como, por ejemplo, un éster de colofonia, en una cantidad de hasta un 85 % en peso de la capa que contiene fármaco;
El etinilestradiol está presente en la capa que contiene fármaco en una cantidad de 0,5 % en peso de la capa adhesiva. Aún más, la relación ponderal de gestodeno a etinilestradiol se encuentra en el intervalo de entre aproximadamente 4 a 1, preferentemente 3 a 1, más preferentemente 2 a 1 y más preferentemente 1 a 1:11. Las siguientes combinaciones ilustrarán algunas composiciones: Tabla 1
- N.°
- Tamaño del sistema de liberación transdérmica en cm2 Cantidad de gestodeno en mg en una capa que contiene poliisobutileno Cantidad de etinilestradiol en mg en una capa que contiene poliisobutileno
- 1
- 3 0,57 0,15
- 2
- 4 0,38 0,2
- 3
- 4 0,76 0,2
- 4
- 5 0,95 0,25
- 5
- 5
- 0,48 0,25
- 6
- 5,5 1,05 0,275
- 7
- 6 0,57 0,3
- 8
- 7 0,67 0,35
- 9
- 7 1,34 0,35
- 10
- 7,5 0,72 0,375
- 11
- 9 0,86 0,45
- 12
- 11 0,525 0,55
- 13
- 11 1,05 0,55
- 14
- 11 1,575 0,55
- 15
- 11 2,1 0,55
- 16
- 12 2,3 0,6
Sorprendentemente, se ha descubierto que se pueden mantener niveles en plasma de gestodeno relativamente altos durante un período de tiempo prolongado administrando una cantidad pequeña de gestodeno formulado en una
10 composición de la invención. También se ha encontrado sorprendentemente que el perfil en plasma y los niveles plasmáticos de gestodeno, que resultan de la administración de gestodeno y etinilestradiol en las formulaciones mencionadas previamente son efectivos para inhibir la ovulación en una mujer.
Por ello, se describe además el uso de una composición de la invención para inhibir la ovulación en un individuo de sexo femenino, tal como una mujer. Cuando se administra el medicamento, entonces se obtiene una curva de 15 concentración plasmática-tiempo de gestodeno caracterizada por mostrar niveles plasmáticos promedio de gestodeno sobre un período de 7 días (Cav) en una concentración de al menos 0,5 ng/ml, determinados bajo condiciones de estado estacionario. A continuación, se describe un procedimiento para inhibir la ovulación en un individuo de sexo femenino, tal como, por ejemplo, una mujer, que comprende administrar tópicamente a la piel o mucosa una cantidad eficaz de gestodeno, en combinación con etinilestradiol, de tal manera que mediante dicha
20 única administración de gestodeno, se consigue una curva de concentración de gestodeno en plasma con respecto al tiempo que se caracteriza por niveles de concentración en plasma de gestodeno de al menos 1,0 ng/ml, determinados bajo condiciones de estado estacionario.
Se establece que los términos “nivel en plasma” y “nivel en suero” se usarán indistintamente. Con respecto a las concentraciones de fármaco de hormonas esteroides, no hay diferencias si se miden en suero o plasma. Cuando se
25 usa el término “plasma”, lo mismo se aplica a “suero”.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Como alternativa, los usos y procedimientos son para el tratamiento de otros síntomas, trastornos o síntomas que normalmente son tratados mediante administración de gestodeno y etinilestradiol. Por lo tanto, en general se debería comprender que los usos y procedimientos son para el tratamiento del dolor en la endometriosis, síndrome premenstrual, trastornos del climaterio, regulación del ciclo menstrual y/o para estabilizar el ciclo menstrual.
El gestodeno se administra en combinación con etinilestradiol para el tratamiento de trastornos del climaterio, tales como síntomas y enfermedades asociados con la menopausia, tal como sofocos, ataques de sudor, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios de humor, nerviosismo, ansiedad, memoria pobre, pérdida de confianza, pérdida de la libido, concentración pobre, energía disminuida, impulso disminuido, irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribución de cabello, espesor del cabello, cambios en las condiciones de la piel y/u osteoporosis. Fundamentalmente, el tratamiento tiene como objeto los sofocos, ataques de sudor, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios en el humor, nerviosismo, ansiedad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas o es para la prevención o manejo de la osteoporosis.
De acuerdo con la presente invención, la curva de concentración plasmática-tiempo de gestodeno bajo condiciones de estado estacionario se caracteriza por tener valores medios de niveles plasmáticos promedio de gestodeno (Cav) en el intervalo de gestodeno de 0,5 –7,0 ng/ml, preferentemente 2,0 – 6,0 ng/ml, más preferentemente 3,5 –6,0 ng/ml en tanto las concentraciones individuales del intervalo preferido se encuentran en el intervalo de 1-12 ng/ml. De manera correspondiente, durante una dosificación múltiple, los niveles plasmáticos medio máximos de gestodeno (Cmáx) comprenden entre aproximadamente 0 y 10 ng/ml, preferentemente 3 -9 ng/ml y los niveles plasmáticos mínima de gestodeno (Cmín) comprenden aproximadamente 0,5 – 4,5 ng/ml, preferentemente 2 – 4,0 ng/ml.
En una forma de realización preferida, la curva de concentración plasmática-tiempo de gestodeno bajo condiciones de estado estacionario se caracteriza por tener niveles plasmáticos de gestodeno de una concentración de aproximadamente 4,2 ng/ml (Cav), tal como aproximadamente 4,9 ng/ ml (Cmáx) o aproximadamente 3,2 ng/ ml (Cmín). En otras formas de realización interesantes, la curva de concentración de gestodeno en plasma con respecto al tiempo bajo condiciones de estado estacionario se caracteriza por concentraciones promedio de gestodeno dentro del intervalo de 5 ng/ml, preferentemente dentro del intervalo de entre 4,0 y 6,0 ng/ml después de los primeros 6 días luego de una única administración de una composición de gestodeno o de un derivado del mismo, preferentemente en la forma de una composición de la invención.
La curva de concentración de gestodeno en plasma con respecto al tiempo bajo condiciones de estado estacionario se caracteriza por niveles en plasma máximos de gestodeno durante un período de entre 18 y 60 horas después de una administración repetida del medicamento y/o por niveles en plasma de gestodeno bajo condiciones de estado estacionario en el período de 5 y 7 días después de una única administración del medicamento en el orden de al menos 50 % de los niveles en plasma máximos de gestodeno que se obtiene durante las primeras 18 a 60 horas siguientes a la administración.
La composición de gestodeno/etinilestradiol preferentemente se administra repetidamente en ciclos de 28 días de manera tal que en cada ciclo de 28 días, la composición de gestodeno/etinilestradiol se administra con un intervalo de 7 días por un período de 21 días (3 semanas) seguido por ausencia de administración de la composición de gestodeno/etinilestradiol por 7 días (una semana). Es decir, la composición de gestodeno/etinilestradiol se administra los días 1, 8 y 15 en cada ciclo de 28 días. Preferentemente, dicho día 1 puede ser el día del comienzo de la menstruación, o cualquier otro día apropiado, tal como, por ejemplo, el primero, segundo, tercer, cuarto, quinto
o sexto día siguiente al día del comienzo de la menstruación. En otra forma de realización, la composición de gestodeno/etinil-estradiol, se administra repetidamente en ciclos de 12 semanas de manera tal que dentro de cada ciclo de 12 semanas, la composición de gestodeno/etinilestradiol se administra con un intervalo de 7 días en un período continuo de 11 semanas seguido por ausencia de administración de gestodeno o un derivado del mismo por 7 días (una semana).
Como se podrá comprender, los usos y procedimientos de la invención incluyen la aplicación de la composición de gestodeno/etinilestradiol que se puede encontrar en la forma de una composición definida en la presente. Por lo tanto, el término “medicamento” incluye una composición según se define en la presente. Además, el término “medicamento” incluye un conjunto de elementos de la invención.
En aún otro aspecto adicional, la invención se refiere a un conjunto de elementos que comprende entre 1 y 52, entre 1 y 26, entre 1 y 13 unidades de dosificación para su aplicación sobre la piel sobre un período de 52, 26 o 13 semanas más 7 días sin el parche. Una unidad de dosificación es un parche para 7 días o una semana. La aplicación de dicho parche siempre es en el día 1 del primer día de la menstruación o el día 2, 3, 4, 5 o 6. La aplicación del siguiente parche comienza 7 días después de la aplicación del primer parche, es decir el día 8, 9, 10, 11, 12 o 13 después del primer día de la menstruación. La administración del parche innovador puede efectuarse por tres veces de 7 días, es decir 21 días, con siete días de interrupción. Esto significa tres parches por tres semanas y una semana sin parche.
La administración también se puede llevar a cabo, por ejemplo, sobre un período de entre 1 y 52, entre 1 y 26 y entre 1 y 13 semanas sin una interrupción. Son posibles asimismo otros períodos de tiempo dentro de los intervalos mencionados. Después de la administración continua de numerosos parches sobre un período de tiempo
5
15
25
35
45
55
Durante el ciclo de pretratamiento se estableció la ovulación normal y espontánea estimando los valores de progesterona en suero de manera tal que solamente se admitieron para la fase de tratamiento las mujeres con un pre-ciclo ovulatorio y niveles de progesterona en suero mayores de 5 nmol/l. La fase de tratamiento incluye un período de tres ciclos menstruales. El primer tratamiento en el primer ciclo comenzó un día después que las voluntarias comenzaron a menstruar en dicho ciclo por aplicación de un parche en el abdomen inferior. Los parches se aplicaron sobre la piel limpia, seca intacta y preferentemente sin pelo del abdomen inferior, debajo del ombligo, comenzando con el lado derecho en el primer ciclo de tratamiento, luego alternando los lados. Se aplicó un total de tres parches de prueba a intervalos de 7 días, tal como la aplicación los días 1, 8 y 15 del primer ciclo. Cada parche se utilizó durante 7 días, después se reemplazó por un parche nuevo para completar un total de 21 días de uso continuo. A esto le siguió un intervalo sin tratamiento de 7 días antes de comenzar el siguiente período de tratamiento con aplicación de un total de tres parches, aplicando cada uno a un intervalo de 7 días. Si los parches se perdían o se despegaban en más de un 50 %, se aplicaba un parche nuevo.
Determinación de las variables farmacocinéticas
Se determinó las concentraciones en suero de estrógeno y de progestágeno, incluyendo etinilestradiol y gestodeno, durante todo el transcurso del estudio para evaluar las características farmacocinéticas del parche. La toma de muestras se realizó el día 24 del ciclo de pre-tratamiento y aproximadamente cada 3 días durante el ciclo de tratamiento 2 así como el ciclo 3. Además, se tomó una muestra diaria durante la semana 3 del ciclo de tratamiento
3.
Las concentraciones de etinilestradiol y gestodeno se determinaron usando procedimientos convencionales conocidos en el arte. Específicamente, la concentración de etinilestradiol y de gestodeno se determinó por cromatografía líquida usando espectrometría de masa como procedimiento de detección. Los límites inferiores de cuantificación de etinilestradiol y gestodeno eran de 2,5 pg/ml y 50 pg/ml, respectivamente.
Los datos farmacocinéticos recolectados durante el estudio se analizan usando modelos de efectos mixtos no lineales. Los modelos de efectos mixtos, o los modelos farmacocinéticas tipo poblacional, describen la relación entre dosis y tiempo y variables tales como concentraciones plasmáticas del fármaco. Ambos efectos estructural y aleatorio están incluidos en esta relación. Se desarrolla un modelo compartimentalizado farmacocinético poblacional usando la concentración del fármaco como variable dependiente. Se calcularán parámetros individuales como AUC durante el estado estacionario basado en el modelo farmacocinético poblacional. Además, se calculan parámetros tales como Cmáx, AUC (0-168 h) y Cmín durante la 3a semana del ciclo 3 por medio de procedimientos no compartimentalizados.
Resultados
La variable farmacodinámica primaria fue la proporción de mujeres con inhibición de la ovulación.
Durante todo el estudio no hubo casos de ovulación registrados en ninguno de los dos grupos de tratamiento. La inhibición de la ovulación, definida como un puntaje de Hoogland inferior a 6 (ovulación), fue suficiente para todas las voluntarias en el conjunto por protocolo durante todo el estudio.
Las concentraciones de progesterona se suprimieron adecuadamente hasta menos de 2,5 nmol/l en cada uno de los ciclos de tratamiento. Los niveles medios de estradiol en sangre fueron menores de 20 pg/ml todos los días en los que se aplicó un parche.
La puntuación de Hoogland es un procedimiento conocido por el especialista para evaluar la inhibición de la ovulación. Por ejemplo, se puede consultar una descripción detallada de dicho procedimiento en la base de datos BioMed Central (www.biomedcentral.com) en una publicación de Doris Heger-Mahn, “Use of transvaginal sonography and hormone measurements in gynecological trials”.
Con la ecografía transvaginal de los órganos femeninos internos (útero, ovarios y vasos) es posible representar los mismos de una manera sencilla y sin causar daño. Los exámenes muy próximos (por ejemplo, cada 3 días) durante todo el ciclo permite evaluar el tamaño del folículo, la ovulación, la fase luteínica y la transformación del endometrio. Los cambios en el flujo sanguíneo por efecto hormonal se pueden evaluar con ecografía Doppler. El estradiol y la progesterona son las principales hormonas a examinar. El estradiol es producido por el folículo en crecimiento y la progesterona se correlaciona con el desarrollo y la regresión del cuerpo lúteo en la segunda mitad del ciclo. Además se pueden evaluar también la FSH y la LH. Excepcionalmente, puede ser necesario evaluar la inhibina A y B, la prolactina, la testosterona o DHEAS. Básicamente, las hormonas más importantes se pueden determinar con una técnica de RIA y con inmunoensayos (por ejemplo ECLIA = inmunoensayo de electro-quimio-luminiscencia). La variabilidad de los valores de la hormona depende considerablemente de los intervalos de toma de muestras de sangre, de las condiciones de liberación de estas hormonas y la especificidad y confiabilidad de los sistemas de prueba.
Los datos de ambos procedimientos se pueden resumir en el denominado puntaje de Hoogland que clasifica la actividad de las estructuras tipo folículo observadas por TVS.
Tabla 3: Velocidades de liberación de formulaciones de parches variables en disolución in vitro
- Tamaño del parche contenido de gestodeno, mg,contenido de etinilestradiol, mg
- Liberación de gestodeno (24 h), µg
- 0
- 135 175 200210 210230 250 290350 350380 450 500520 530 -550 600665 700
- Liberación de etinilestradiol (24 h), µg
- 40 3 cm² 0,57 0,15
- 50
- 4 cm² 0,76 0,2
- 60
- 4 cm² 0,38 0,2 5 cm² 0,95 0,25
- 6070
- 5,5 cm² 1,05 0,275
- 75
- 5 cm² 0,48 0,25
- 85
- 6 cm² 0,57 0,3 7 cm² 1,34 0,35
- 90100
- 7cm² 0,67 0,35 7,5 cm² 0,72 0,375
- 120135
- 9 cm² 0,86 0,45 10cm² * 1,9 0,6 11 cm² *** 2,1 0,55 12cm² 2,3 0,6
- 140145
- 11cm² 1,575 0,55
- 160165
- 11 cm² ** 1,05 0,55
- 175190
- 11cm² 0,525 0,55 10 cm² 1,9 0,9
- 200 -220
- 11cm² 0 0,55
* Formulación A / AA ** Formulación D *** Formulación C
Los datos en el recuadro sombreado en gris solamente se ofrecen a efectos comparativos.
La velocidad de liberación de fármaco de etinilestradiol en combinación con cantidades variables de gestodeno en un parche transdérmico da como resultado velocidades de liberación crecientes de etinilestradiol en correlación directa con las cantidades decrecientes de gestodeno en la prueba de disolución in vitro, a pesar de las cantidades constantes de etinilestradiol en las formulaciones (Figura 1). Aún más, también aumentó la velocidad de liberación
5 de gestodeno con relación a su concentración en la formulación.
La Figura 2 muestra la correlación de la liberación de fármaco a partir de los parches con concentraciones variables de gestodeno y una concentración constante de etinilestradiol en la matriz del parche (concentración de gestodeno entre 0-1,9 %; concentración de etinilestradiol del 0,5 %. Los datos se tomaron después de 24 horas de liberación de fármaco in vitro de parches apropiados con un tamaño de 11 cm2).
10
Claims (1)
-
imagen1
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10175498 | 2010-09-06 | ||
| EP10175498 | 2010-09-06 | ||
| EP11155469 | 2011-02-22 | ||
| EP11155469 | 2011-02-22 | ||
| PCT/EP2011/065261 WO2012031999A2 (en) | 2010-09-06 | 2011-09-05 | Low-dose transdermal patches with high drug release |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2617334T3 true ES2617334T3 (es) | 2017-06-16 |
Family
ID=44653287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11757811.2T Active ES2617334T3 (es) | 2010-09-06 | 2011-09-05 | Parches transdérmicos de dosificación baja con liberación elevada de fármaco |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8671945B2 (es) |
| EP (1) | EP2613772B1 (es) |
| CN (1) | CN103189064B (es) |
| AR (1) | AR082906A1 (es) |
| CY (1) | CY1118684T1 (es) |
| DK (1) | DK2613772T3 (es) |
| ES (1) | ES2617334T3 (es) |
| HR (1) | HRP20170292T1 (es) |
| HU (1) | HUE031326T2 (es) |
| LT (1) | LT2613772T (es) |
| ME (1) | ME02618B (es) |
| PL (1) | PL2613772T3 (es) |
| PT (1) | PT2613772T (es) |
| RS (1) | RS55681B1 (es) |
| SI (1) | SI2613772T1 (es) |
| TW (1) | TW201215393A (es) |
| UY (1) | UY33593A (es) |
| WO (1) | WO2012031999A2 (es) |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4081537A (en) | 1975-10-10 | 1978-03-28 | Schering Aktiengesellschaft | Δ15 -Steroids and pharmaceutical compositions thereof |
| CH674618A5 (es) | 1987-04-02 | 1990-06-29 | Ciba Geigy Ag | |
| HU210549B (en) | 1988-10-27 | 1995-05-29 | Schering Ag | Process for producing transdermally applicable pharmaceutical composition containing gestodene |
| MX9101787A (es) | 1990-10-29 | 1992-06-05 | Alza Corp | Formulaciones,metodos y dispositivos anticonceptivos transdermicos |
| US5512292A (en) | 1990-10-29 | 1996-04-30 | Alza Corporation | Transdermal contraceptive formulations methods and devices |
| DE4336557C2 (de) | 1993-05-06 | 1997-07-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| DE4405898A1 (de) | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Schering Ag | Transdermale therapeutische Systeme enthaltend Sexualsteroide |
| DE19527925C2 (de) * | 1995-07-29 | 1997-07-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit einer trennmittelbeschichteten Schutzschicht |
| DE19827732A1 (de) | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Rottapharm Bv | Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie |
| DE19906152B4 (de) * | 1999-02-10 | 2005-02-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme |
| US20020106402A1 (en) | 2000-12-05 | 2002-08-08 | Hartwig Rod Lawson | Crystallization inhibition of drugs in transdermal drug delivery systems and methods of use |
| IL159415A0 (en) * | 2001-06-18 | 2004-06-01 | Noven Pharma | Enhanced drug delivery in transdermal systems |
| DE10261696A1 (de) | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
| WO2004073696A1 (de) * | 2003-02-21 | 2004-09-02 | Schering Ag | Uv-stabiles transdermales pflaster |
| EP1660294B1 (en) | 2003-08-25 | 2008-12-03 | BFS Diversified Products, LLC | Method and apparatus to monitor the compressive strength of insulation boards |
| EP1541136A1 (de) * | 2003-12-10 | 2005-06-15 | Schering AG | UV-Licht stabile halbfeste transdermale Systeme, die einen lichtempfindlichen Wirkstoff und einen UV-Absorber enthalten |
| UA89766C2 (en) * | 2003-12-12 | 2010-03-10 | Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт | Transdermal delivery system of gestodene |
| US8668925B2 (en) * | 2003-12-12 | 2014-03-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Transdermal delivery of hormones without the need of penetration enhancers |
| CA2549916C (en) | 2003-12-12 | 2013-09-17 | Schering Aktiengesellschaft | Transdermal delivery system of hormones without penetration enhancers |
| EP1719504A1 (de) * | 2005-05-02 | 2006-11-08 | Schering AG | Festes transdermales therapeutisches System mit UV-Absorber |
| EP2349230A2 (en) | 2008-10-06 | 2011-08-03 | Mylan Technologies, Inc. | Amorphous rotigotine transdermal system |
-
2011
- 2011-09-05 SI SI201131114A patent/SI2613772T1/sl unknown
- 2011-09-05 ME MEP-2017-54A patent/ME02618B/me unknown
- 2011-09-05 HR HRP20170292TT patent/HRP20170292T1/hr unknown
- 2011-09-05 HU HUE11757811A patent/HUE031326T2/hu unknown
- 2011-09-05 PL PL11757811T patent/PL2613772T3/pl unknown
- 2011-09-05 DK DK11757811.2T patent/DK2613772T3/en active
- 2011-09-05 ES ES11757811.2T patent/ES2617334T3/es active Active
- 2011-09-05 CN CN201180053091.XA patent/CN103189064B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-05 LT LTEP11757811.2T patent/LT2613772T/lt unknown
- 2011-09-05 RS RS20170194A patent/RS55681B1/sr unknown
- 2011-09-05 EP EP11757811.2A patent/EP2613772B1/en not_active Revoked
- 2011-09-05 PT PT117578112T patent/PT2613772T/pt unknown
- 2011-09-05 WO PCT/EP2011/065261 patent/WO2012031999A2/en not_active Ceased
- 2011-09-06 TW TW100132152A patent/TW201215393A/zh unknown
- 2011-09-06 AR ARP110103249A patent/AR082906A1/es unknown
- 2011-09-06 UY UY0001033593A patent/UY33593A/es unknown
- 2011-09-06 US US13/225,829 patent/US8671945B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-03-01 CY CY20171100272T patent/CY1118684T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ME02618B (me) | 2017-06-20 |
| LT2613772T (lt) | 2017-03-27 |
| AR082906A1 (es) | 2013-01-16 |
| PT2613772T (pt) | 2017-03-06 |
| HK1186968A1 (en) | 2014-03-28 |
| DK2613772T3 (en) | 2017-03-06 |
| CY1118684T1 (el) | 2017-07-12 |
| CN103189064B (zh) | 2015-08-12 |
| CN103189064A (zh) | 2013-07-03 |
| UY33593A (es) | 2012-04-30 |
| SI2613772T1 (sl) | 2017-03-31 |
| EP2613772A2 (en) | 2013-07-17 |
| PL2613772T3 (pl) | 2017-06-30 |
| US8671945B2 (en) | 2014-03-18 |
| HUE031326T2 (hu) | 2017-07-28 |
| US20120073578A1 (en) | 2012-03-29 |
| HRP20170292T1 (hr) | 2017-04-21 |
| RS55681B1 (sr) | 2017-07-31 |
| WO2012031999A2 (en) | 2012-03-15 |
| TW201215393A (en) | 2012-04-16 |
| WO2012031999A3 (en) | 2012-08-02 |
| EP2613772B1 (en) | 2016-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10912783B2 (en) | Formulations for solubilizing hormones | |
| US9005653B2 (en) | Transdermal delivery of hormones with low concentration of penetration enhancers | |
| JP5727494B2 (ja) | 活性剤を含む経皮医薬組成物 | |
| ITMI961152A1 (it) | Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele | |
| CA2951284A1 (en) | Transdermal cream | |
| KR20170005819A (ko) | 천연 복합 호르몬 대체 제형 및 요법 | |
| ES2340925T3 (es) | Sistema de suministro transdermico de gestodeno. | |
| JP4965263B2 (ja) | 浸透増強剤を必要としないホルモンの経皮送達 | |
| ES2617334T3 (es) | Parches transdérmicos de dosificación baja con liberación elevada de fármaco | |
| HK1186968B (en) | Low-dose transdermal patches with high drug release | |
| HK1074801B (en) | Transdermal delivery system of gestodene | |
| JPH11279064A (ja) | ホルモン含有外用剤組成物 |