RS55681B1 - Transdermalni flasteri sa malom dozom i velikim oslobađanjem leka - Google Patents

Description

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak je vezan za oblast tehnike za farmaceutske formulacije. Pronalazak obezbeđuje farmaceutske smeše sa malom dozom za transdermalnu isporuku hormona, poželjno progestina, kao što je gestoden, i estrogena, poželjno etinilestradiola, da bi se postigli profili koncentracija u plazmi koji efikasno inhibiraju ovulaciju kod žena.

Osnova

Transdermalna isporuka estrogena i progestina u cilju obezbeđivanja kontracepcije predstavlja poznati koncept (Sitruk-Ware, Transdermal application of steroid hormones for contraception („Transdermalna primena steroidnih hormona za kontracepciju"), J Steroid Biochem Molecul Biol, Volume 53, str. 247-2511). Takođe je poznato da estrogeni i progestini u principu slabo prodiru u kožu, pa je stoga uobičajeno da se u transdermalne sisteme uključe agensi koji deluju na povećavanje penetracije u kožu.

ORTHO EVRA® je prvi transdermalni kontraceptivni flaster koji je dobio odobrenje organa koji izdaju dozvole za stavljanje u promet. U SAD-u se prvi put pojavio 2002. godine. ORTHO EVRA® je transdermalni kontraceptivni sistem koji se primenjuje jednom nedeljno, veličine 20 cm<2>, koji sadrži 6 mg norelgestromina i 0,75 mg etinilestradiola.

ORTHO EVRA® je tanki transdermalni kontraceptivni flaster matričnog tipa, koji se sastoji od tri sloja. Osnovni sloj se sastoji od elastičnog filma bež boje, koji sadrži spoljašnji sloj od pigmentiranog polietilena male gustine i unutrašnji poliestarski sloj. On pruža strukturnu podršku i štiti srednji adhezivni sloj od uticaja okoline. Srednji sloj se sastoji od adhezivnog poliizobutilena /polibutena, krospovidona, netkanog poliestarskog materijala i lauril laktata kao neaktivnih komponenata. Aktivne komponente u ovom sloju su hormoni, norelgestromin i etinilestradiol. Treći sloj je zaštitni, koji štiti adhezivni sloj tokom čuvanja, i uklanja se neposredno pre primene. To je providni film od polietilen tereftalata (PET) sa premazom od polidimetilsiloksana na strani koja je u kontaktu sa srednjim adhezivnim slojem.

AG200-15, vodeći kontraceptivni flaster koji je razvila kompanija Agile Therapeutics, sada je u 3. fazi istraživačke studije kojom se procenjuje efikasnost i bezbednost. AG200-15 je osmišljen da efikasno isporuči 25-30 ug estrogena (etinilestradiol) i 100-120 ug levonorgestrela u nedeljnom režimu tokom 21 dana. Flaster se primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje, nakon čega sledi jedna nedelja bez flastera.

Transdermalni kontraceptivni flaster koji sadrži gestoden u kombinaciji sa estrogenom još se ne nalazi na tržištu.

Međutim, postoji više publikacija koje opisuju smeše za transdermalnu isporuku gestodena.

Sam gestoden je poznati oralni aktivni sintetički progestin sa profilom aktivnosti nalik na progesteron (vidite patent registrovan u SAD U.S. Pat. No. 4,081,537). Koristi se kao oralni kontraceptiv u kombinaciji sa određenim estrogenima.

US 5,512,292 se odnosi na smeše koje sadrže kontraceptivno efikasnu količinu gestodena i estrogena, kao što je etinilestradiol, zajedno sa pogodnim pojačivačem permeacije. Količina estrogena koja se istovremeno isporučuje održava se konstantnom, sa kontraceptivno efikasnom brzinom, dok istovremeno isporučena količina gestodena varira u zavisnosti od faze menstrualnog ciklusa.

U US 5,376,377 prikazane su uporedne studije transdermalnih sistema sapojačivačima penetracije i bez njih. Studije obuhvataju adhezivni sloj od etilen vinil akrilata, a kao aktivni sastojak, gestoden i estrogen (etinilestradiol). Rezultati studije ukazuju na potrebu za uključivanjem pojačivača penetracije u adhezivni sloj, kako bi se postigle kontraceptivno efikasne količine. Postignuti su maksimalni nivoi u plazmi od oko 0,8 ng/ml.

WO 90/04397 takođe objavljuje primere smeša za transdermalnu isporuku gestodena, opciono u kombinaciji sa estrogenom, kao što je etinilestradiol, naznačene time što smeša dalje može da sadrži pojačivač penetracije, kao što je 1,2-propandiol ili izopropilmiristat. Pominje se više različitih polimera koji čine adhezivni sloj. Naročito su izneti primeri polarnih polimera (poliakrilata i silikona) u kombinaciji sa pojačivačem penetracije. Rezultujući nivoi gestodena u plazmi u uslovima stabilnog stanja iznosili su oko 250 do 337 pg/ml.

U US 6,521,250 objavljeni su podaci o adhezivnom sloju koji sadrži smešu blok kopolimera stiren-izopren i hidrogenovane smolaste kiseline ili njenih derivata, pri čemu količina smole iznosi 55-92%. Takav adhezivni sloj izgleda pogodno za transdermalnu isporuku estradiola u kombinaciji sa progestinom, jer takvi sistemi imaju odgovarajući adhezivni kontakt sa kožom za dugotrajnu primenu, i sprečavaju kristalizaciju hormona. US 5,904,931 odnosi se na transdermalne terapeutske sisteme, koji u sloju koji sadrži lek sadrže steroid (kao što je gestoden) i dimetil izosorbid. Ovaj drugi povećava rastvorljivost steroida u sloju koji sadrži lek. Koncentracija gestodena u sloju koji sadrži lek može da varira između 1-40% težinski u odnosu na sloj, a sloj koji sadrži lek može da se sastoji od adheziva kao što su poliakrilati, silikoni, stiren-butadien kopolimeri i poliizobutileni. Naročito su pogodni polarni polimeri, kao što su poliakrilati.

DE 199 06 152 se odnosi na transdermalni sistem za isporuku leka kod koga je gestoden ugrađen u polarni polimer, kao što je polivinilpirolidon, metilceluloza, etilceluloza i hidroksipropilceluloza, pre nego što se nanese na adhezivni polimer, kao što je poliizobutilen. Tako, transdermalni sistem za isporuku lekova je dvofazni sistem, a sloj koji sadrži lek nije transparentan, zbog sadržaja polarnih polimera, koji nakon izlaganja vodi daju mlečno bele mrlje. Količina gestodena u sloju koji sadrži lek je 5,1% od težine sloja koji sadrži lek.

WO 02145701 opisuje TTS (transdermalni terapeutski sistem) pogodan za steroide (gestoden). Gestoden može biti uključen u adhezivni sloj u količini koja je suštinski ista ili približna zasićenju, ili čak iznad zasićenja u odnosu na njegovu koncentraciju u smeši nosača, pre nego da bude suštinski manja od zasićenja. Poželjno, količina steroida je od oko 0,1% do oko 6% težinski, u odnosu na suvu masu ukupne smeše nosača. Adhezivni sloj može da sadrži sve poznate netoksične prirodne i sintetičke polimere koji su pogodni za upotrebu u transdermalnim sistemima, na primer poliakrilate, polisiloksane, poliizobutilene, blok kopolimere stirena i slično.

WO 92/07590 objavljuje podatke o smešama sa pojačivačima penetracije za transdermalnu isporuku gestodena i estrogena, kako bi se postigli maksimalni nivoi gestodena u plazmi od oko 0,9 ng/ml. Opisane su količine estrogena i gestodena koje su prisutne u terapeutskom sredstvu, a koje su potrebne za postizanje kontraceptivnog efekta, i zavise od mnogih faktora, kao što je minimalna potrebna doza svakog leka, permeabilnost matrice, adhezivnog sloja i membrane koja kontroliše brzinu, ukoliko je prisutna, i period vremena u kome će sredstvo biti pričvršćeno za kožu.

Pošto lekovi treba da se oslobađaju u periodu dužem od jednog dana, zato, u stvari, ne postoji gornja granica za maksimalne količine lekova koje se nalaze u sredstvu. Minimalna količina svakog leka određena je preko zahteva da dovoljne količine leka moraju biti prisutne u sredstvu, kako bi se održala željena brzina oslobađanja tokom datog perioda primene.

Količine lekova ili opsezi količina ne pominju se u WO 92/07590.

Za sada nije jasno utvrđena minimalna količina svakog leka, tj. gestodena i estrogena, koja je potrebna za održavanje željene brzine oslobađanja tokom definisanog perioda primene.

EP 1 541 137 opisuje farmaceutske smeše za transdermalnu isporuku koje sadrže sloj sa lekom, koji sadrži gestoden ili njegov estar i nosač izabran iz grupe u koju spadaju poliizobutileni, polibuteni, poliizopreni, polistireni, stiren izopren stiren blok polimeri, stiren butadien stiren blok polimeri i njihove smeše, naznačene time što sloj koji sadrži lek ima rastvorljivost pomenutog gestodena koja nije veća od 3% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek, i naznačene time što su gestoden ili njegov estar prisutni u količini koja se kreće od 0,5 do 3% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek.

Nivo u plazmi leka gestodena nakon primene smeše koja je flaster površine 10 cm<2>, koji sadrži 0,9 mg etinilestradiola a 1,9 mg gestodena, iznosi 2082 pg/ml (Cmax), dok flaster površine 10 cm<2>koji sadrži 0,67 mg etinilestradiola i 1,33 mg gestodena dostiže 1995 pg/ml (Cmax) kada se primenjuje kao pojedinačna doza.

EP 1 541 137 takođe pokazuje daje za sloj koji sadrži lek, od polarnog polimera (poliakrilat), neophodna koncentracija gestodena od 3,9% težinski u odnosu na ovaj sloj, da bi se postigla željena velika brzina oslobađanja. Pored toga, pokazano je da ista velika brzina oslobađanja može da se postigne sa koncentracijom od 1,9% težinski gestodena u sloju koji sadrži lek, a koji sadrži manje polaran polimer, kao što je poliizobutilen.

Čak ni EP 1 541 137ne objavljuje minimalnu količinu svakog leka, tj. gestodena i estrogena, koja je potrebna za održavanje željene brzine oslobađanja tokom definisanog perioda primene.

Kratak pregled pronalaska

Ovaj pronalazak odnosi se na pogodno formulisane smeše za transdermalnu isporuku hormona, kao što je opisano u patentnim zahtevima, tako da se postignu kontraceptivno efikasni nivoi. Konkretni hormoni su gestoden i etinilestradiol. Obezbeđeni transdermalni sistemi sadrže ograničen broj sastojaka. Na primer, pojačivači penetracije, odnosno pojačivači permeacije, nisu potrebni da bi se postigla velika brzina oslobađanja i terapeutski efikasni nivoi u plazmi.

Tako su pronalazači predmetnog pronalaska otkrili, nasuprot očekivanom, da upotreba male ali konstantne količine etinilestradiola u kombinaciji sa promenljivim količinama gestodena u transdermalnom flasteru ima za rezultat povećanu dnevnu brzinu oslobađanja etinilestradiola u direktnoj korelaciji sa smanjenjem količine gestodena u transdermalnoj smeši za isporuku, kao što ovde pokazuje serija eksperimenata u kojoj se koristi konstantna količina etinilestradiola u kombinaciji sa smanjenim količinama gestodena. Takođe je povećano relativno oslobađanje gestodena u odnosu na njegovu koncentraciju u formulaciji. To je dovelo do povećanja nivoa etinilestradiola u plazmi i gotovo konstantnih nivoa gestodena u plazmi za specifične formulacije sa konstantnim sadržajem etinilestradiola i smanjenim sadržajem gestodena.

Opšte je poznato daje rastvorljivost steroidnih hormona (tj. gestodena) kritična za uspešno postizanje terapeutski efikasnih nivoa hormona u krvi. Takođe je poznato da su adhezivni slojevi koji sadrže lek, a koji sadrže više nepolarnih polimera, kao što je poliizobutilen, kojima se daje prednost u odnosu na poliakrilate, bolji u pogledu postizanja velikih površina ispod krive (AUC, area under the curve) u plazmi (EP 1 541 137, Primer 4).

Otkriveno je da transdermalni terapeutski sistemi sa slojevima koji sadrže lek, i poželjno sadrže nepolarni polimer, kao što je poliizobutilen, i okarakterisani su ograničenom rastvorljivošću gestodena koja iznosi najviše 3% težinski, imaju veliku brzinu oslobađanja gestodena uprkos tome što je stvarno punjenje gestodenom u sloju koji sadrži lek malo. Stoga je predmet pronalaska bilo dobijanje transdermalnih smeša koje sadrže male količine gestodena i etinilestradiola u adhezivnoj matrici koja sadrži poliizobutilen, sa dovoljnim brzinama otpuštanja lekova da bi se postigao terapeutski efikasan nivo u plazmi, tj. da bi se inhibirala ovulacija zdrave žene.

To se postiže pomoću inovativne transdermalne smeše koja sadrži etinilestradiol u količini od oko 0,5% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek u adhezivnoj matrici koja sadrži poliizobutilen, sa promenljivim količinama gestodena. Gestoden je prisutan u adhezivnoj matrici koja sadrži poliizobutilen, u količini od oko 0,4 do 1,95% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek, poželjno od oko 0,9 do 1,5% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek.

To znači da inovativna transdermalna smeša isporučuje etinilestradiol uz veće brzine oslobađanja, upotrebom matrice koja ima konstantnu količinu etinilestradiola i manje količine gestodena.

Predmetni pronalazak predstavlja odabrani pronalazak u okviru EP 1 5141 137 u kome se objavljuju informacije o smeši za transdermalnu isporuku sa količinama gestodena od oko 0,5 do 3% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek, poželjno 1 do 2% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek.

EP 1 5141 137 objavljuje da smeša može opciono da sadrži estrogen. Estrogen je prisutan u količinama od oko 0,5 do 10% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek, poželjno 0,75 do 5% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek, poželjnije 1 do 3% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek, a najpoželjnije 1 do 2% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek.

Prema EP 1 5141 137, termin „estrogen" uključuje i prirodni 17B-estradiol i polusintetičke derivate estrogena, kao što su estri prirodnog estrogena i 17-alkilovani estrogeni. Semi-25 sintetički estri prirodnog estrogena uključuju, na primer, estradiol-17-B-enantat, estradiol-17-B-valerat, estradiol-17-B-benzoat, estradiol-17-B-undekanoat, estradiol-16,17-hemisukcinat ili estradiol-17-B-cipionat. Primeri 17-alkilovanih estrogena su etinilestradiol, etinilestradiol-3-izopropilsulfonat, kvinestrol, mestranol ili metilestradiol. Termin „estrogen" može takođe da uključi i nesteroidno jedinjenje koje ima estrogensku aktivnost, kao što je dietilstilbestrol, dienestrol, klomifen, hlorotrianesen ili ciklofenil. U poželjnom otelotvorenju, estrogen je etinilestradiol.

EP 1 5141 137 objavljuje da su gestoden i, opciono, estrogen prisutni u farmaceutski prihvatljivom nosaču koji sadrži najmanje jedan polimer odabran iz grupe koja se sastoji od poliizobutilena, polibutena, poliizoprena, polistirena, stiren izopren stiren blok polimera, stiren butadien stiren blok polimera i njihovih smeša.

Nakon primene transdermalnog terapeutskog sistema prema pronalasku, koji sadrži male količine gestodena, kao što je gore definisano, u kombinaciji sa malim i konstantnim količinama etinilestradiola, primećeni su nivoi gestodena u plazmi od oslobođene količine leka iz sloja koji sadrži lek, koji su neočekivano gotovo u istom opsegu kao za otelotvorenje sa transdermalnom smešom sa sadržajem od 1,9% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek, opisano u EP 1 541 137.

Istovremeno, nivoi etinilestradiola u plazmi su jasno povećani nakon primene transdermalnog terapeutskog sistema prema pronalasku.

To je jasna prednost u odnosu na prethodno poznati transdermalni terapeutski sistem u smislu smanjenja rizika od iritacije kože, smanjenja izloženosti korisnika i okoline hormonu, kao i ušteda pri izradi takvih transdermalnih smeša sa manjom količinom aktivne supstance.

U skladu sa tim, prvi aspekt pronalaska odnosi se na smeše za transdermalnu isporuku gestodena i etinilestradiola. Smeša ima sloj koji sadrži lek, koji sadrži pomenuti gestoden i etinilestradiol u adhezivnoj matrici koja sadrži poliizobutilen, a sloj koji sadrži lek ima rastvorljivost gestodena od najviše 3% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek.

U naročitom aspektu, pronalazak se odnosi na smešu koja obuhvata gestoden i etinilestradiol u poliizobutilenu, gde je poliizobutilen prisutan u količini od oko 15 do 99% težinski u odnosu na adhezivni sloj koji sadrži lek.

U drugom naročitom aspektu, pronalazak se odnosi na smeše koje sadrže adhezivni sloj koji sadrži lek, koji sadrži gestoden i etinilestradiol, poliizobutilen u količini od oko 15 do 99% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek, lepljivu supstancu kao što je estar kolofonijuma, u količini od najviše 85% težinski, kao u količini od 1 do 85% odnosu na sloj koji sadrži lek. U sasvim naročitom aspektu, pronalazak se odnosi na smešu za transdermalnu isporuku koja sadrži adhezivnu matricu sa poliizobutilenom, koja sadrži 0,3 do 2,5 mg gestodena, poželjno 0,5 do 2,3 mg gestodena, poželjnije 1 do 2,1 mg gestodena. Naročite smeše, na primer, sadrže U drugom naročitom aspektu, pronalazak se odnosi na smešu za transdermalnu isporuku koja sadrži adhezivnu matricu sa poliizobutilenom, koja sadrži 0,55 mg etinilestradiola.

Neočekivano je utvrđeno da relativno visoki nivoi gestodena u plazmi mogu da se održe u produženom vremenskom periodu primenom promenljivih količina gestodena sa formulacijama prema ovom pronalasku. Profil i nivoi gestodena u plazmi, koji su rezultat primene gestodena i etinilestradiola, efikasno inhibiraju ovulaciju kod žena.

Stoga smeše iz pronalaska mogu da se koriste za inhibiranje ovulacije, ili alternativno za lečenje endometrioze, predmenstrualnog sindroma, klimakteričnih poremećaja, sprečavanje osteoporoze, regulisanje menstrualnog ciklusa ili stabilizaciju menstrualnog ciklusa.

Prilikom primene smeše, dobija se kriva koncentracije gestodena u plazmi u zavisnosti od vremena koja je okarakterisana time što su nivoi gestodena i etinilestradiola u plazmi koncentracije koje prelaze predviđene vrednosti dobijene linearnom ekstrapolacijom na osnovu nivoa u plazmi dobijenih sa formulacijom koja sadrži 1,9% gestodena i 0,9% etinilestradiola u polimernoj matrici na veličini flastera od 10 cm<2>, i koja stoga ima sadržaj gestodena od 1,9 mg i sadržaj etinilestradiola od 0,9 mg.

Slični rezultati su primećeni kada su formulacije ispitane in vitro testom disolucije. Ove formulacije iz pronalaska neočekivano daju nelinearni odnos između sadržaja leka i rezultujućih in vitro brzina oslobađanja gestodena, kada je njegova koncentracija u polimernoj matrici smanjena. Još specifičnije, smanjenje sadržaja gestodena takođe dovodi do povećanja oslobađanja etinilestradiola in vitro, mada se koncentracija etinilestradiola u svim formulacijama održava konstantnom. Za gestoden je primećeno samo malo smanjenje oslobađanja, nasuprot očekivanoj linearnoj zavisnosti.

U pogledu ispitivanja flastera sa promenljivim sadržajem leka gestodena, očekivano je da će smanjenje sadržaja gestodena u matrici flastera proporcionalno smanjiti količinu oslobođenog gestodena, a da će količina oslobođenog etinilestradiola ostati nepromenjena, pošto se sadržaj etinilestradiola u matrici flastera održava konstantnim. Teoretski očekivane i praktično dobijene brzine oslobađanja etinilestradiola i gestodena iz različitih formulacija flastera sažeto su predstavljene u tabeli 3 i na slici 2.

Na taj način, stručna osoba će moći na osnovu tabele 3 da donese zaključak o veličini i sadržaju aktivne supstance koji su potrebni da se postigne specifična željena in vitro brzina oslobađanja, i na taj način željeni profili u plazmi.

Dozna jedinica ima adhezivni sloj koji sadrži lek, načinjen od poliizobutilena koji uključuje gestoden u kombinaciji sa etinilestradiolom u količinama koje se kreću u gore definisanim opsezima, ijednu ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih supstanci ili nosača, naznačeno time što sloj koji sadrži lek ima rastvorljivost gestodena od najviše 3% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek.

Detaljni opis

Pronalazak obezbeđuje smeše za transdermalnu isporuku hormona (transdermalni terapeutski sistem) koje nakon topikalne primene na kožu ili sluzokožu daju terapeutski efikasne količine, kao što su kontraceptivne efikasne količine hormona gestodena i etinilestradiola. Pojačivači penetracije u kožu nisu neophodno uključeni u sloj koji sadrži lek.

Kao što je ovde upotrebljen, termin „topikalni" ili „tipično" označava direktan kontakt smeše sa površinskom oblašću sisara, uključujući kožu. Smeše iz ovog pronalaska mogu biti osmišljene u nekoliko različitih aplikativnih oblika, pod uslovom da smeša sadrži adhezivni sloj sa lekom, koji je prilagođen da se nanese pored kože ili sluzokože, odnosno u direktnom kontaktu sa njima, nakon topikalne primene smeše.

Stoga, u poželjnom aplikativnom obliku, npr. transdermalnom terapeutskom sistemu, smeša se suštinski sastoji od a) osnovnog sloja; b) bar jednog sloja sa lekom koji sadrži gestoden i etinilestradiol u adhezivnoj matrici

koja sadrži poliizobutilen, i farmaceutski prihvatljive sastojke; i

c) opciono, zaštite od oslobađanja ili zaštitnog sloja, koji mogu da se uklone.

U još jednom otelotvorenju, poželjna aplikativna forma sastoji se suštinski od

a) osnovnog sloja,

b) dodatnog adhezivnog sloja koji opciono takođe sadrži UV-apsorber,

c) intermedijarnog sloja nepropusnog za UV apsorber ili lekove, kao što su npr.

steroidni hormoni,

d) adhezivne matrice sa poliizobutilenom, koja sadrži gestoden i etinilestradiol kao aktivne sastojke,

e) opciono, zaštite od otpuštanja ili zaštitnog sloja, koji može da se ukloni.

Poželjno, osnovni sloj, adhezivna matrica sa poliizobutilenom koja sadrži gestoden i

etinilestradiol i zaštita od otpuštanja (ili zaštitni sloj) su providni, što znači da se vidi koža. Isto važi i za dodatni adhezivni sloj i intermedijarni sloj, koji su takođe providni.

U slučaju da poliizobutilenski sloj koji sadrži lek ne pokaže dovoljnu samolepljivost u odnosu na kožu, može se dodati jedan adhezivni sloj osetljiv na pritisak, ili adhezivna ivica osetljiva na pritisak, ili prsten, kako bi se obezbedilo prianjanje smeše za kožu tokom celog perioda primene. Adhezivni sloj osetljiv na pritisak može da se nalazi između sloja koji sadrži lek i kože, a adhezivni prsten može da se nalazi oko ivice ili na ivici sloja koji sadrži lek.

Veličina poliizobutilenskog sloja koji sadrži lek iznosi 11 cm<2>. Naročito, površina oblasti predstavlja oblast koja je u kontaktu sa kožom ili sluzokožom, ili je u njihovoj neposrednoj blizini.

Smeša sadrži sloj sa lekom koji sadrži poliizobutilen ijednu ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih supstanci ili nosača, a sloj koji sadrži lek ima rastvorljivost gestodena od najviše 3% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek, kao što je definisano u EP 1 541 137.

Fraza „rastvorljivost gestodena od najviše 3% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek" treba da okarakteriše količinu gestodena koja može da se rastvori u naročitom sloju koji sadrži lek, dajući vizueIno jasnu polimernu matricu.

Kao što je ovde upotrebi)en, termin „gestoden" označava gestoden (13beta-etil-17alfa-etinil-17beta-hidroksi-4,15-gonadien-3-on).

Termin „rastvorljivost" ne bi trebalo shvatiti kao značenje stvarne koncentracije gestodena u sloju koji sadrži lek. Kao što je dole opisano, ukupna koncentracija hormona u sloju koji sadrži lek može biti iznad ili ispod 3% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek. Nadalje, ukupna koncentracija hormona u sloju koji sadrži lek može da proizvede sloj koji sadrži lek koji obuhvata hormon na nivou zasićenosti ili ispod nivoa zasićenosti.

Termin „sloj koji sadrži lek" označava onaj deo transdermalne smeše ili sistema naznačen

time što su prisutni steroidni hormoni gestoden i etinilestradiol. Sloj koji sadrži lek može biti u polučvrstom ili čvrstom obliku, i sadrži hormone direktno formulisane u sloju. Hormoni iz pronalaska mogu biti dispergovani, delimično dispergovani, delimično rastvoreni ili potpuno rastvoreni u njemu, u zavisnosti od koncentracije i fizičko-hemijskih osobina hormona. Nije predviđeno da sloj koji sadrži lek bude u obliku gela ili tečnosti. Namerno je predviđeno da sloj koji sadrži lek bude u direktnom kontaktu sa kožom ili sluzokožom. Međutim, u nekim otelotvorenjima postoji dodatni sloj, takozvani sloj koji ne sadrži lek, koji se nalazi između sloja koji sadrži lek i kože ili sluzokože.

Kao što je rečeno, smeše prema pronalasku ne moraju obavezno da sadrže pojačivač penetracije u kožu. Tako, u nekim otelotvorenjima pronalaska, sloj koji sadrži lek isključuje prisustvo pojačivača brzine penetracije u kožu, što znači da se sloj koji sadrži lek u suštini sastoji od sastojaka koji ne uključuju pojačivač brzine penetracije u kožu. To znači daje, na primer, manje od 2%, kao što je manje od 1%, poželjno manje od 0,5%, kao što je manje od 0,2%, kao što je manje od 0,1% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek sačinjeno od pojačivača penetracije u kožu.

Pogodan sloj koji sadrži lek poželjno je sačinjen od poliizobutilena ili smeše poliizobutilena sa drugim polimerima. Polimeri mogu imati adhezivna svojstva, ili mogu biti bez uočljivih adhezivnih svojstava. U nekim otelotvorenjima, sloj koji sadrži lek je takozvani adhezivni sloj osetljiv na pritisak.

U principu, može da se primeni svaka smeša polimera koja daje pomenutu rastvorljivost gestodena. Tako, u jednom otelotvorenju pronalaska, sloj koji sadrži lek dodatno sadrži bar jedan polimer koji može, ali ne mora, da ima adhezivna svojstva. Tipično, takvi polimeri su biološki prihvatljivi lipofilni polimeri tipa ugljovodoničnih polimera, polisiloksani, poliakrilati, ili njihove smeše. Poželjno, polimeri mogu biti izabrani od onih ugljovodoničnih polimera, polisiloksana i/ili poliakrilata koji formiraju sloj koji sadrži lek sa rastvorljivošću gestodena od najviše 3% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek.

Količina poliizobutilena je u izvesnoj meri kritičan parametar. Odgovarajuća količina može da zavisi od definisane vrste dodatnog polimera i steroidnih hormona koji se koriste. Uopšteno, količina poliizobutilena je najmanje 1% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek, kao što je najmanje 5%, 10%, 15% ili 20%. Međutim, poliizobutilen je poželjno prisutan u sloju koji sadrži lek u količini od najmanje 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, ili najmanje 80% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek. Drugim rečima, poliizobutilen može da se upotrebi u količini od oko 1 do 99% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek, kao što je od oko 5 do 99%, 10 do 99%, 15 do 99% ili 20 do 99%. Poželjno, poliizobutilen je prisutan u sloju koji sadrži lek u količini koja se kreće od oko 15 do 99%, kao što je od oko 15 do 90%, 15 do 85% ili 15 do 80%, kao što je od oko 20 do 85%, 20 do 75%, kao što je od oko 25 do 85%, 25 do 75% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek.

Imajući to u vidu, pronalazak se odnosi na smešu za transdermalnu isporuku gestodena i etinilestradiola, pri čemu smeša uključuje sloj koji sadrži lek, koji sadrži • gestoden i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka ili nosača; • poliizobutilen ili smešu poliizobutilena sa drugim polimerima, poželjno u količini od oko 15 do 99% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek, naznačeno time što je polimer izabran od ugljovodoničnih polimera i njihovih smeša, koje formiraju sloj koji sadrži lek u kome je rastvorljivost gestodena najviše 3% težinski u odnosu na sloj

koji sadrži lek.

Sloj koji sadrži lek može kao dodatni polimer da sadrži ugljovodonični polimer, koji je izabran iz grupe polibutena, poliizoprena, polistirena, stiren izopren stiren blok polimera, stiren butadien stiren blok polimera i/ili njihovih smeša.

Kao što je gore pomenuto, u nekim otelotvorenjima pronalaska sloj koji sadrži lek je adhezivan. Prvenstveno, polimer iz sloja koji sadrži lek ima prikladna adhezivna svojstva, tako da nije potrebno dodatno lepljivo sredstvo, kao što je sredstvo za lepljenje. Kada se smatra neophodnim da se poboljšaju adhezivne osobine sloja koji sadrži lek, sloj dodatno sadrži sredstvo za lepljenje.

Termin „sredstvo za lepljenje" označava sredstvo koje poboljšava adhezivnu jačinu adhezivnog sloja na koži ili sluzokoži.

Primeri sredstava za lepljenje izabrani su od ugljovodoničnih smola, kolofonijumskih smola i terpenskih smola. Primeri ugljovodoničnih smola su komercijalno dostupni pod trgovačkim nazivom Escorez® proizvođača ExxonMobil; Regalite®, Piccotac® i Picco® proizvođača Eastman ili Indopol® proizvođača BP. Primeri kolofonijumskih smola prikladnih za transdermalne sisteme prema predmetnom pronalasku uključuju estre hidrogenovanog kolofonijuma iz drveta, npr. pentaeritritol estre hidrogenovanog kolofonijuma iz drveta, estre delimično hidrogenovanog kolofonijuma iz drveta, npr. pentaeritritol estre delimično hidrogenovanog kolofonijuma iz drveta, estre kolofonijuma iz drveta, estre modifikovanog kolofonijuma iz drveta, estre delimično dimerizovanog kolofonijuma, estre talnog ulja kolofonijuma, estre dimerizovanog kolofonijuma i slične kolofonijume, kao i njihove kombinacije i smeše. Takvi estri kolofonijuma su komercijalno dostupni pod trgovačkim nazivom Foral®, Foralvn®, Pentalvn®, Permalvn® i Stavbelite®.

U poželjnom otelotvorenju pronalaska, sloj koji sadrži lek uključuje sredstvo za lepljenje u obliku estra kolofonijuma, kao što je pentaeritritol estar.

Uopšteno se smatra da sredstvo za lepljenje može biti prisutno u bilo kojoj prikladnoj količini, sve dok to primetno ne utiče na kritičnu rastvorljivost gestodena u sloju koji sadrži lek. Tako, sredstvo za lepljenje može u sloju koji sadrži lek biti prisutno u količini od oko 0,1 do 95%, kao što je 0,5% do 95%, kao što je 1% do 95% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek. To znači da sredstvo za lepljenje može biti prisutno u količini od oko 1% do 85%, 1 do 75%, 1 do 65%, 1 do 55%, 1 do 50%, 1 do 45%, 1 do 40%, ili poželjnije u količini od oko 1 do 35 %, kao što je poželjno 1 do 30%, poželjnije 1 do 25%. Očigledno, količina sredstva za lepljenje u sloju koji sadrži lek može biti kritična za rastvorljivost gestodena u sloju koji sadrži lek. Tako, u drugim otelotvorenjima pronalaska, sredstvo za lepljenje je prisutno u sloju koji sadrži lek u količini od najviše 35%, kao što je najviše 30%. Poželjnije, količina sredstva za lepljenje je najviše 25%, kao što je najviše 20% ili 15% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek.

Iz toga sledi da se dalji posebni aspekt pronalaska odnosi na smešu za transdermalnu isporuku gestodena i etinilestradiola, pri čemu smeša uključuje sloj koji sadrži lek, koji suštinski sadrži: • gestoden i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sastojaka i/ili nosača; • poliizobutilen ili smešu poliizobutilena sa drugim polimerima, poželjno u količini od oko 15 do 99% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek. Kao što je pomenuto, sloj koji sadrži lek ima rastvorljivost gestodena kao što je gore pomenuto; i • sredstvo za lepljenje u količini od najviše 85% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek.

Kao što je rečeno, sloj koji sadrži lek treba da bude sastavljen od sastojaka koji formiraju sloj, naznačen time što je ispunjen kriterijum za rastvorljivost gestodena. Poželjno, ovaj kriterijum je ispunjen kada je sloj koji sadrži lek uglavnom sastavljen od gestodena i etinilestradiola, zajedno sa poliizobutilenom i opciono sredstvom za lepljenje.

Nadalje, u nekim otelotvorenjima, sloj koji sadrži lek ne uključuje, ili uključuje samo ograničenu količinu inhibitora kristalizacije, kao što je polivinilpirolidon, polimeri celuloze, kao što su derivati metil ili etil celuloze ili hidroksipropil metil celuloze, ili njihove smeše.

Takođe, u nekim otelotvorenjima solubilizator, kao što je dimetilizosorbid, nije prisutan u sloju koji sadrži lek, ili je prisutan samo u ograničenoj količini.

Pod terminom „ograničena količina" podrazumeva se da je polimer ili solubilizator o kome se govori prisutan u sloju koji sadrži lek u koncentraciji manjoj od 10%, kao što je manje od 8, 5, 3, 2, 1, 0,5 ili 0,2% težinski u odnosu na sloj.

Kao što je pomenuto, moguće je da se obezbedi dovoljna penetracija u kožu steroidnih hormona gestodena i etinilestradiola bez uključivanja pojačivača penetracije u kožu i/ili pojačivača permeacije. To znači da su u zanimljivim otelotvorenjima pronalaska, pojačivač penetracije u kožu i/ili pojačivač permeacije isključeni iz sloja koji sadrži lek, ili su prisutni u sloju koji sadrži lek u ograničenoj količini, pri čemu je ta količina manja od 5%, kao što je manje od 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% ili 0,2% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek. Termini „ pojačivač penetracije u kožu" i „pojačivač permeacije" koji se koriste u predmetnom pronalasku su predviđeni da budu zamenljivi izrazi, i da označavaju jedinjenja koja obezbeđuju pojačanu penetraciju/ permeaciju aktivnih lekova kada se primene zajedno sa lekovima na kožu korisnika. Pojačivači penetracije/permeacije u transdermalnim formulacijama promeniće termodinamičku aktivnost leka u sloju koji sadrži lek, i pri tome će dovesti do pozitivnog ili negativnog „potisnog" efekta. Pored toga, pojedini pojačivači penetracije/permeacije mogu razumljivo da prodru u visoko uređenu međućelijsku lipidnu strukturu gornjeg sloja epiderma (stratum corneum) i da smanje njegovu otpornost povećavanjem pokretljivosti lipidnog acil lanca, dajući tako efekat „povlačenja".

Svaki efekat pojačavanja penetracije u kožu/permeacije za neku supstancu može se prepoznati nakon ispitivanja identičnih formulacija sa pojačivačem penetracije i bez njega, na primer na koži atimičnih (golih) miševa ili slično. Stručna osoba je upoznata sa takvim metodama za ispitivanje.

Tipični pojačivači penetracije/permeacije uključeni su u grupu jedinjenja koja su nabrojana u nastavku: • alkoholi, kao što su monohidroksilni alkoholi koji imaju oko 2 do 10 atoma ugljenika, kao što je etil, izopropil, butil, pentil, oktil, decil i/ili benzil alkohol; dihidroksilni alkoholi, kao što je 1,2-propandiol, polihidroksilni alkoholi kao što je glicerin, sorbitol i/ili polietilen glikol; zasićeni i nezasićeni masni alkoholi sa 8-18 ugljenikovih atoma, kao što je kapril, decil, lauril, 2-lauril, miristil, cetil, stearil, oleil, linoleil i linolenil alkohol; • masne kiseline, kao što su zasićene ili nezasićene masne kiseline koje mogu da sadrže 8-18 ugljenikovih atoma, na primer, laurinska kiselina, miristinska kiselina, stearinska kiselina, oleinska kiselina, linolna kiselina, linoleinska kiselina i palmitinska kiselina, triacetin, askorbinska kiselina, pantenol, butilovani hidroksitoluen, tokoferol, tokoferol acetat, tokoferil linoleat. Druge masne kiseline obuhvataju, ali se ne ograničavaju na valerinsku kiselinu, kapronsku kiselinu, kaprilnu kiselinu, pelargonsku kiselinu, kaprinsku kiselinu, izovalerinsku kiselinu, neopentansku kiselinu, neoheptansku kiselinu i/ili izostearinsku kiselinu; • estri, kao što su alifatični estri etil acetat, niži (Ci- C4) alkil estri mlečne kiseline, estri masnih kiselina opšte formule CH3(CH2)nCOOR, naznačeni time što je n broj od 8 do 18 i R je alkil ostatak sa najviše 6 ugljenikovih atoma, kao što su estri masnih kiselina, na primer, laurinske kiseline, miristinske kiseline, stearinske kiseline i palmitinske kiseline, npr. metil estri, etil estri, propil estri, izopropil estri, butil estri, sec-butil estri, izobutil estri ovih kiselina, ili diestri dikarboksilnih kiselina opšte formule R'OCO(CH2)mCOOR', naznačeni time što je m broj od 4 do 8 a R' u svakom od ovih slučajeva označava alkil ostatak sa najviše 6 ugljenikovih atoma, kao što je propil oleat, decil oleat, izopropil palmitat, glikol palmitat, glikol laurat, dodecil miristat, izopropil miristat i glikol stearat, pogodni diestri dikarboksilnih kiselina su,

na primer, diizopropil adipat, diizobutil adipat i diizopropil sebakat;

• etri, kao što su polietilen glikol etri alifatičnih alkohola (kao što je cetil, lauril, oleil i stearil), uključujući polioksietilen(4)lauril etar, polioksietilen(2)oleil etar i

polioksietilen(10)oleil etar;

• alkani, kao što su alkani sa dužinom niza od 6 do 17 ugljenikovih atoma; • amidi, kao što je dimetil acetamid, dimetil formamid, dimetil lauramid, dimetil laurilamid i/ili amidi masnih kiselina i njihovi derivati; • amidi, kao što su amidi sa dugim alifatičnim nizovima, ili aromatični amidi, urea i derivati uree kao što je ciklična urea, dodecil urea, difenil urea i/ili alantoin; • aminokiseline; • amino acetati, kao što su derivati amino acetata, kao što je dodecil N, N-dimetil-aminoacetat i dodecil-2-metil-2-(N;N-metilaminoacetat), decil-2-(N,N-dimetil-amino)-propionat, decil-2-(N,N-dimetilamino)-butirat, oktil-2-(N,N-dimetilamino)-propionat i/ili dodecil-(N,N-dimetilaminofenilacetat; • azonski derivati, kao što su derivati l-dodecilazacikloheptan-2-ona, derivati azacikloalkanona i/ili derivati heksametilenlauramida; • ciklodekstrini, kao što su alfa, beta i gama ciklodekstrini; • gliceridi, kao što su monogliceridi, uključujući glicerol monooleat, glicerol monolaurat i glicerol monolinoleat, polietilen glikol-3-lauramid (PEG LR), polietilen glikol monolaurat (PGML), glicerol monooleat (GMO), glicerol monolinoleat i/ili glicerol monolaurat (GML); • glikoli, kao što je etilen glikol, dietilen glikol ili propilen glikol, dipropilen glikol i/ili trimetilen glikol; • ulja, kao što su mineralne, biljne, životinjske i riblje masti i ulja, kao što je ulje pamučnog semena, kukuruzno ulje, ulje šafranike, maslinovo i ricinusovo ulje, skvalen i/ili lanolin; • polioli, kao što je propilen glikol; • pirolidoni, kao što je 2-pirolidon, N-metil-2-pirolidon, dodecil-pirolidon, 2-pirolidon-5-karboksilna kiselina, N-heksil-, N-lauril-, 4-karboksi-, 4-karboksi ugljenični derivati, 3-hidroksi-N-metil-2-pirolidon, N-farnezil-2-pirolidon, N-(2(decilhio)etil)-2-pirolidon i/ili N-(2-hidroksietil)-2-pirolidon; • sulfoksidi, kao što su sulfoksidni derivati, kao što je metiloktil sulfoksid, dimetilsulfoksid (DMSO), heksilmetilsulfoksid (heksil-MSO) i/ili decilmetilsulfoksid (decil-MSO); • površinski aktivni agensi, kao što su katjonski surfaktanti, kao što je cetiltrimetilamonijum bromid, oktadeciltrimetilamonijum hlorid, cetilpiridinijum hlorid i/ili ekvivalentna katjonska jedinjenja, anjonski surfaktanti, kao što su sulfatne soli, koje uključuju, ali se ne ograničavaju na jedinjenja kao što je natrijum lauril sulfat i/ili natrijum dodecil sulfat, i neanjonski surfaktanti, kao što su estri sorbitola i sorbitol anhidrida, koji uključuju ali se ne ograničavaju na polisorbat, sorbitan monopalmitat i/ili sorbitanpolioleat;

• terpeni, ketoni i oksidi.

Pored steroidnih hormona gestodena i etinilestradiola, polimera poliizobutilena ili smeša poliizobutilena sa drugim polimerima, jednog ili više sredstava za lepljenje, sloj koji sadrži lek ili drugi delovi smeše takođe sadrže stabilizatore, boje, pigmente, inertne punioce, sredstva protiv starenja, antioksidanse, elastomere, termoplastična sredstva i druge klasične komponente transdermalnih smeša koje su poznate u struci. Poželjno, smeša, ili bar sloj koji sadrži lek, ne uključuju ili uključuju samo ograničenu količinu (manje od 1%, 0,8%, 0,5%, 0,2% ili 0,1% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek) polivinilpirolidona, metilceluloze, etil celuloze, hidroksipropil metilceluloze i/ili dimetil izosorbida.

Treba razumeti da su smeše iz pronalaska providne ili su bar u veoma zanimljivim otelotvorenjima providne, što znači da se koža može vizuelno pregledati kroz sistem za isporuku leka. To znači daje sloj koji sadrži lek monofazni sistem, u kome je lek (ovde je to gestoden) u potpunosti rastvoren u sloju koji sadrži lek.

Sloj koji sadrži lek je nadalje okarakterisan time što je homogen. Termin „homogen" se koristi da se opiše monofazni sistem, naznačen time što se matrica sastoji od jedne faze polimera. Ovi sistemi mogu da se razlikuju od višefaznih sistema, koji se sastoje od najmanje dve faze polimera. U većini slučajeva, višefazni sistemi mogu vizuelno da se detektuju zbog svog neprovidnog izgleda. Neprovidni izgled je posledica prelamanja svetlosti, usled razlike između indeksa prelamanja faza polimera. Drugi metodi za detekciju monofaznih sistema su mikroskopski ili reološki metodi, ili mehaničko istezanje tankih polimernih filmova. Tokom mehaničkog istezanja, tanki polimerni film sastavljen od višefaznih sistema postaje neprovidan, što se određuje vizuelno.

Tako, sažeto treba razumeti da zanimljiva otelotvorenja pronalaska uključuju:

sloj koji sadrži lek koji uključuje:

i) gestoden i etinilestradiol

ii) poliizobutilene i

iii) sloj koji sadrži lek sadrži gestoden u količini od 0,4 do 1,95%, poželjno od oko 0,9 do 1,5% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek, i etinilestradiol u količini od oko

0,5% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek.

U daljim zanimljivim otelotvorenjima, sloj koji sadrži lek je okarakterisan sledećim parametrima, koji mogu biti prisutni kao pojedinačni parametar ili kao smeša parametara: • sloj koji sadrži lek isključuje dimetilizosorbid, ili sadrži količinu dimetilizosorbida od manje od 0,5% težinski u odnosu na sloj; • sloj koji sadrži lek isključuje polivinilpirolidon, metilcelulozu, etilcelulozu i/ili hidroksipropilcelulozu, ili sadrži količinu od manje od 2% težinski u odnosu na sloj polivinilpirolidona, metilceluloze, etilceluloze i/ili hidroksipropilceluloze; • sloj koji sadrži lek uključuje gestoden i etinilestradiol potpuno rastvoren u sloju; • sloj koji sadrži lek je providan; • sloj koji sadrži lek je homogen; • sloj koji sadrži lek je monofazni; • sloj koji sadrži lek isključuje pojačivač penetracije u kožu, ili sadrži količinu od manje od 2% težinski u odnosu na sloj; • sloj koji sadrži lek uključuje poliizobutilen u količini od oko 15 do 99% težinski u odnosu na sloj; • sloj koji sadrži lek uključuje sredstvo za lepljenje, kao što je estar kolofonijuma, u količini od najviše 85% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek;

U daljem otelotvorenju pronalaska, dodatni adhezivni sloj koji sadrži apsorber UV zračenja raspoređen je između osnovnog sloja i adhezivne matrice sa lekom koja sadrži poliizobutilen i sadrži aktivne sastojke gestoden i etinilestradiol.

UV apsorber je Tinosorb ili Tinuvin UV apsorber, poželjno Tinosorb S.

Intermedijarni ili separacioni sloj je raspoređen između dodatnog adhezivnog sloja koji sadrži pomenuti UV apsorber i sloja koji sadrži lek. Separacioni ili intermedijarni sloj je nepropustljiv za aktivne sastojke, kao i za UV apsorber. Poželjno, intermedijarni ili separacioni sloj je nepropustljiv za gestoden i etinilestradiol.

Usled postojanja ove strukture, nemoguće je da se ostvari kontakt između aktivnih sastojaka i UV apsorbera. Prednost ovakve strukture je što se UV apsorber nalazi jedino u tankom adhezivnom sloju između osnovnog i intermedijarnog sloja, pa tako potrebna količina UV apsorbera u formulaciji može biti smanjena u odnosu na sisteme kod kojih je UV apsorber raspoređen preko cele adhezivne matrice koja sadrži lek. Pored toga, sprečen je direktni kontakt UV apsorbera sa kožom, i time su sprečena moguća neželjena dejstva, kao što su npr. alergijske reakcije kože.

Tako, jedno otelotvorenje pronalaska je prikazano na slici 1.

Slika 1 prikazuje poprečni presek flastera sa osnovnim slojem A, adhezivnim slojem B koji sadrži UV apsorber, intermedijarnim ili separacionim slojem C, adhezivnom matricom koja sadrži lek D i zaštitnim slojem E.

Kao što je gore pomenuto, smeše iz pronalaska su okarakterisane isporučivanjem terapeutski efikasne količine kontraceptivnog sredstva gestodena u kombinaciji sa etinilestradiolom. Drugim rečima, smeša može da se okarakteriše time što ima sloj koji sadrži lek, koji isporučuje gestoden u količini od 0 do 700 ug tokom 24 sata, poželjno je od 130-665 ug, poželjno je 200-520 ug, najpoželjnije od 360-520 ug tokom 24 sata, i etinilestradiol u količini od 40-220 ug tokom 24 sata, poželjno je 70-190 ug, poželjno je 100-165 ug, najpoželjnije je 135-140 ug tokom 24 sata.

Nadalje, kao što se vidi iz tabele 3, smeše iz pronalaska okarakterisane su time što imaju sloj koji sadrži lek i koji isporučuje • gestoden u količini od 600-665 ug, npr. 600 ug ili 630 ug ili 660 ug, a etinilestradiol u količini od 120-135 ug, npr. 120 ug ili 130 ug ili 135 ug ili

• 520 ug gestodena i 140 ug etinilestradiola ili

• 350-380 ug gestodena i 160-165 ug etinilestradiola ili

• 200-210 ug, npr. 205 ug gestodena i 175-190 ug, npr. 180 ug etinilestradiola

• ili

. 210-230 ug, npr. 215 ili 230 ug gestodena i 90-100 ug, npr. 95 ug ili 100 ug etinilestradiola ili • 290-350 ug, npr. 295 ug ili 350 ug gestodena i 60-70 ug, npr. 65 ug etinilestradiola. Gorepomenute količine su izmerene in vitro testom disolucije koji je opisan kod farmakokinetičkih rezultata.

Kao što je pomenuto, smeša je efikasna za sprečavanje ovulacije kod zdravih žena.

Drugi steroidni hormon, etinilestradiol, ubačen je zajedno sa gestodenom u isti sloj koji sadrži lek, ili je ubačen u odvojen sloj koji sadrži lek, u kome nema gestodena.

Da bi se postigla terapeutski efikasna količina hormona u krvi, stvarna koncentracija leka u sloju koji sadrži lek može da se podešava. Uopšteno govoreći, da bi se postigla terapeutski efikasna količina hormona, sloj koji sadrži lek treba da sadrži višak hormona u odnosu na količinu hormona koja treba da se apsorbuje. Prema predmetnom pronalasku, ovaj višak je mali, kao što je desetostruko manja količina hormona od željene/potrebne količine hormona, poželjno petostruko manja. Na primer, takođe se smatra značajnim da se ograniči količina hormona, kako bi se smanjila ukupna izloženost korisnika hormonu, npr. kada je u kontaktu sa kožom ili sluzokožom. Prikladne koncentracije gestodena u sloju koji sadrži lek su stoga od 0,4 do 1,95% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek, dok je koncentracija etinilestradiola oko 0,5% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek. Kao što je pomenuto, ukupna koncentracija hormona, kao što je gestoden, može za rezultat da ima zasićene ili nezasićene nivoe u sloju koji sadrži lek, uključujući hormon. U veoma zanimljivom otelotvorenju, koncentracija gestodena u sloju koji sadrži lek je od oko 0,4 do 1,95%, poželjno od oko 0,9 do 1,5% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek.

Etinilestradiol je prisutan u sloju koji sadrži lek u količini od 0,5% težinski u odnosu na adhezivni sloj.

Pored toga, maseni odnos gestodena prema etinilestradiolu je u opsegu od oko 4:1 do 1:1, na primer, odnos od oko 4:1, oko 3:1, oko 2:1 ili oko 1:1.

Sledeće kombinacije mogu da ilustruju pojedine smeše:

Neočekivano je utvrđeno da relativno visoki nivoi gestodena u plazmi mogu da se održe u produženom vremenskom periodu primenom male količine gestodena formulisanog u smeši iz ovog pronalaska. Takođe neočekivano, utvrđeno je da profil i nivoi gestodena u plazmi, koji su rezultat primene gestodena i etinilestradiola iz gorepomenutih formulacija, efikasno inhibiraju ovulaciju kod žena.

Stoga je dalje opisana upotreba smeše iz pronalaska za inhibiciju ovulacije kod ženke, kao što je žena. Kada se primenjuje lek, dobija se kriva zavisnosti koncentracije gestodena u plazmi od vremena, koja je okarakterisana time što ima prosečne nivoe gestodena u plazmi u periodu od 7 dana (Cav) koji odgovaraju koncentraciji od najmanje 0,5 ng/ml, kao što je određeno u uslovima stabilnog stanja. U nastavku je opisan metod za inhibiranje ovulacije kod ženke, kao što je žena, koji uključuje topikalnu primenu na kožu ili sluzokožu efikasne količine gestodena u kombinaciji sa etinilestradiolom, tako da se nakon pojedinačne primene pomenutog gestodena dobij a kriva zavisnosti koncentracije gestodena u plazmi od vremena koja je okarakterisana time što ima nivoe gestodena u plazmi u koncentraciji od najmanje 1,0 ng/ml, kao što je određeno u uslovima stabilnog stanja.

Treba reći da će termini „nivo u plazmi" i „nivo u serumu" da se koriste naizmenično. U pogledu koncentracija steroidnih hormona, nema razlike kada se mere u serumu ili u plazmi. Kada se koristi termin „plazma", isto važi i za „serum".

Alternativno, upotreba i metodi su za lečenje drugih simptoma, poremećaja ili simptoma koji se normalno leče primenom gestodena i etinilestradiola. Stoga, treba u principu shvatiti da su upotreba i metodi za lečenje bola kod endometrioze, predmenstrualnog sindroma, klimakteričnih poremećaja, za regulisanje menstrualnog ciklusa i/ili stabilizaciju menstrualnog ciklusa.

Gestoden se primenjuje u kombinaciji sa etinilestradiolom za lečenje klimakteričnih poremećaja, kao što su simptomi i bolesti vezane za menopauzu, kao što su valunzi, napadi znojenja, lupanje srca, poremećaji sna, promene raspoloženja, nervoza, anksioznost, loše pamćenje, gubitak samopouzdanja, gubitak libida, loša koncentracija, smanjena energija, smanjeni nagoni, iritabilnost, urogenitalna atrofija, atrofija dojki, kardiovaskularna bolest, promene u raspodeli maljavosti, gustoća kose, promene stanja kože i/ili osteoporoza. Lečenje se u najvećoj meri primenjuje zbog valunga, napada znojenja, lupanja srca, poremećaja sna, promene raspoloženja, nervoze, anksioznosti, urogenitalne atrofije i atrofije dojki, ili za prevenciju ili kontrolisanje osteoporoze.

Prema predmetnom pronalasku, kriva zavisnosti koncentracije gestodena u plazmi od vremena u uslovima stabilnog stanja okarakterisana je time što ima prosečne nivoe gestodena u plazmi (Cav) u opsegu koncentracija gestodena od 0,5-7,0 ng/ml, poželjno je 2,0 -6,0 ng/ml, najpoželjnije 3,5-6,0 ng/ml, gde se pojedinačne koncentracije u poželjnom opsegu nalaze u opsegu od 1-12 ng/ml. Shodno tome, tokom višestrukog doziranja, srednji maksimalni nivoi gestodena u plazmi (Cmax) su oko 0 do 10 ng/ml, poželjno 3-9 ng/ml, a minimalni nivoi gestodena u plazmi (Cmin) su oko 0,5-4,5 ng/ml, poželjno je 2-4,0 ng/ml.

U poželjnom otelotvorenju, kriva zavisnosti koncentracije gestodena u plazmi od vremena u uslovima stabilnog stanja okarakterisana je time što ima nivoe gestodena u plazmi u koncentraciji od oko 4,2 ng/ml (Cav), kao što je oko 4,9 ng/ml (Cmax) ili oko 3,2 ng/ml (Cmin). U drugim zanimljivim otelotvorenjima, kriva zavisnosti koncentracije gestodena u plazmi od vremena u uslovima stabilnog stanja okarakterisana je time što ima srednje koncentracije gestodena u opsegu od 5 ng/ml, poželjno u opsegu od 4,0 do 6,0 ng/ml nakon prvih 6 dana posle jednokratne primene smeše gestodena ili njegovog derivata, poželjno u obliku smeše iz pronalaska.

Kriva zavisnosti koncentracije gestodena u plazmi od vremena u uslovima stabilnog stanja okarakterisana je time što ima maksimalne nivoe gestodena u plazmi u periodu od 18 do 60 sati nakon ponovljene primene leka i/ili time što ima nivoe gestodena u plazmi u uslovima stabilnog stanja u periodu od 5 do 7 dana nakon jednokratne primene leka reda veličine od najmanje 50% od maksimalnih nivoa gestodena u plazmi koji su dobijeni tokom prvih 18 do 60 sati nakon primene.

Smeša gestoden/etinilestradiol poželjno se primenjuje ponovljeno, u ciklusima od 28 dana, tako da se u okviru svakog ciklusa od 28 dana smeša gestoden/etinilestradiol primenjuje u intervalu od 7 dana u periodu od 21 dan (3 nedelje), nakon čega sledi neprimenjivanje smeše gestoden/etinilestradiol tokom 7 dana (1 nedelja). To znači da se smeša gestoden/etinilestradiol primenjuje 1, 8. i 15. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana. Poželjno, navedeni 1. dan može biti dan početka menstruacije, ili bilo koji drugi prikladan dan, kao što je prvi, drugi, treći, četvrti, peti ili šesti dan od dana kada je počela menstruacija. U drugom otelotvorenju, smeša gestoden/etinilestradiol se primenjuje ponovljeno, u ciklusima od 12 nedelja, tako da se u okviru svakog ciklusa od 12 nedelja smeša gestoden/etinilestradiol primenjuje u intervalu od 7 dana u kontinualnom periodu od 11 nedelja, nakon čega sledi neprimenjivanje gestodena ili njegovog derivata tokom 7 dana (1 nedelja).

Kao što se može razumeti, upotrebe i metodi iz pronalaska uključuju primenu smeše gestoden/etinilestradiol, koja može biti u obliku smeše koja je ovde definisana. Tako, termin „lek" uključuje smešu koja je ovde definisana. Nadalje, termin „lek" treba da uključi komplet iz pronalaska.

U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na komplet koji sadrži 1 do 52, 1 do 26, 1 do 13 doznih jedinica za primenu na kožu tokom perioda od 52, 26 ili 13 nedelja plus 7 dana bez flastera. Dozna jedinica je jedan flaster za 7 dana ili jednu nedelju. Primena tog flastera je uvek 1. dana prvog dana menstruacije, ili 2, 3, 4, 5. ili 6. dana. Primena sledećeg flastera počinje 7 dana nakon primene prvog flastera, tj. na 8, 9, 10, 11, 12. ili 13. dan nakon prvog dana menstruacije. Primena inovativnog flastera može biti tri puta po 7 dana, tj. 21 dan, sa sedam dana prekida. To znači tri flastera za tri nedelje i jedna nedelja bez flastera.

Primena takođe može da se sprovodi, na primer, tokom perioda od 1 do 52, 1 do 26 i 1 do 13 nedelja bez prekida. Mogući su i drugi vremenski periodi u okviru pomenutih opsega. Nakon neprekidne primene određenog broja flastera tokom dugog vremenskog perioda, treba da se napravi prekid od 7 dana.

Svaka dozna jedinica sadrži gestoden u dozi od oko 0,38 do 2,3 mg, poželjno 0,525 do 2,1 mg, poželjnije 1,05 do 1,575 mg.

Nadalje treba razumeti da komplet dalje sadrži etinilestradiol u dozi od oko 0,15 do 0,6 mg, poželjno 0,35 do 0,55 mg. Etinilestradiol se kombinuje zajedno sa gestodenom u istoj doznoj jedinici, ili je obezbeđena odvojena dozna jedinica.

Moguće kombinacije oba hormona ilustrovane su u tabeli 1.

Smeše iz pronalaska mogu se proizvesti postupcima koji su poznati u struci. Ovde je uključen jedan primer.

Primer 1

Izradaflastera

Smeša iz pronalaska je pripremljena kao što je opisano u EP1 541 137, primer 1, osim što je korišćen tetrahidrofuran za rastvaranje gestodena i etinilestradiola.

Tako dobijeni flasteri imaju veličinu od 11 cm<2>i sledeći sastav:

gestoden: 1,05 mg

etinilestradiol: 0,55 mg

polimer 108,4 mg

(u obliku poliizobutilena u kombinaciji sa sredstvom za lepljenje npr. MA-73B®)

intermedijerni sloj: 11 cm<2>

UV-apsorber: 0,825 mg

polimer: 32,175 mg

zaštitni sloj: 11 cm<2>

osnovni sloj: 11 cm<2>

Drugi primeri mogu se dobiti u skladu sa ovim, na osnovu smeša gestodena i etinilestradiola i veličine flastera koje su date u tabelama 1 i 3.

Primer 2

Farmakokinetički profil

Efekat na inhibiciju ovulacije, koncentracije leka u serumu i bezbednost flastera iz pronalaska ispitani su na odabranoj populaciji žena. Dizajn studije zasnovan je na zahtevima EMEA (Evropska agencija za lekove) smernica za kliničke studije sa kontraceptivnim steroidima (Komitet za zaštićene lekove, CPMP/EWP 519/98).

Dizajn studije

Studija ima tri faze, fazu predterapije koja uključuje jedan period ispiranja („washout") i jedan dodatni ciklus, kako bi se obezbedilo da izabrane žene mogu da imaju ovulaciju. Najzad, druga faza je faza terapije od tri ciklusa, nakon koje sledi treća faza, koja se sastoji od jednog postterapijskog ciklusa.

Od žena uključenih u studiju zahtevalo se da budu zdravi ženski dobrovoljci, da nisu trudne, da ne puše i ne doje, starosti između 18 i 35 godina, sa normalnim telesnim indeksom mase od 18-30 kg/m<2>. Samo žene svetle kože su uključene, kako bi mesta primene mogla da budu lako pregledana i ravnomerno procenjena.

Test flaster C je flaster koji ima sloj koji sadrži lek, sa 0,55 mg etinilestradiola i 2,1 mg gestodena i MA-73B®, a sloj koji sadrži lek je veličine 11 cm<2>. MA-73B® je adheziv na bazi poliizobutilena, proizvođača Adhesive Research. Test flaster D je identičan flasteru C, ali sadrži 0,55 mg etinilestradiola i 1,05 mg gestodena.

Tokom studije je uzimana krv za određivanje endogenih hormona, kao što je estradiol, progesteron, folikulostimulišući hormon, protein koji vezuje seksualne hormone, etinilestradiol, gestoden. Obavljen je transvaginalni ultrazvučni pregled da bi se procenio razvoj struktura jajnika sličnih folikulu. Procenjena je adhezija flastera, reakcije kože na mestu primene i opšte zdravstveno stanje žene. Takođe je procenjeno vaginalno krvarenje.

Tokom predterapijskog ciklusa, utvrđena je normalna i spontana ovulacija procenom vrednosti progesterona u serumu, i samo žene sa ovulatornim pretciklusom i nivoima progesterona u serumu većim od 5 nmol/1 bile su primijene u terapijsku fazu. Terapijska faza uključuje period od tri menstrualna ciklusa. Prva terapija u prvom ciklusu počela je jedan dan nakon što su dobrovoljke dobile menstruaciju u ovom ciklusu, nanošenjem flastera na donji deo abdomena. Flasteri su primenjeni na čistu, suvu, netaknutu kožu donjeg abdomena, ispod pupka, po mogućnosti bez dlačica, počevši sa desnom stranom u prvom terapijskom ciklusu, a zatim menjajući strane. Ukupno su primenjena tri test flastera u intervalima od 7 dana između svakog, kao što je primena 1, 8. i 15. dana prvog ciklusa. Svaki flaster je nošen 7 dana, a zatim zamenjen novim flasterom, da bi se dovršio ukupno 21 dan neprekidne upotrebe. Nakon toga je sledio 7-dnevni interval bez terapije pre početka sledećeg terapijskog perioda sa ukupno tri primenjena flastera, gde je svaki primenjivan u intervalu od 7 dana. Ukoliko su flasteri bili izgubljeni, ili su se odlepili više od 50%, primenjen je novi flaster.

Određivanje farmakokinetičkih promenljivih

Koncentracije estrogena i progestina u serumu, uključujući etinilestradiol i gestoden, određivane su tokom studije da bi se procenile farmakokinetičke karakteristike flastera. Termini za uzimanje uzoraka su bili 24. dan predterapijskog ciklusa i otprilike svaki 3. dan tokom terapijskog ciklusa 2 i ciklusa 3. Pored toga, uzimani su dnevni uzorci tokom 3. nedelje terapijskog ciklusa 3.

Koncentracije etinilestradiola i gestodena su određivane klasičnim metodama poznatim u struci. Specifično, koncentracije etinilestradiola i gestodena su određivane tečnom hromatografijom, uz primenu masene spektrometrije kao metode za detekciju. Donji limit kvantifikacije za etinilestradiol i gestoden bio je 2,5 pg/ml, odnosno 50 pg/ml. Farmakokinetički podaci sakupljeni tokom studije analizirani su pomoću nelinearnih modela sa mešovitim efektima. Modeli sa mešovitim efektima, ili populacioni farmakokinetički modeli, opisuju odnos između doze i vremena, i promenljivih kao što su koncentracije leka u plazmi. U ovaj odnos su uključeni i strukturni i nasumični efekti. Razvijen je populacioni farmakokinetički kompartmentalni model, korišćenjem koncentracije leka kao zavisne promenljive. Biće izračunati pojedinačni parametri, kao što je površina ispod krive (AUC) tokom stabilnog stanja, na osnovu populacionog farmakokinetičkog modela. Pored toga, parametri kao štoSUC-max, AUC (0-168 h), i Cmin izračunati su tokom 3. nedelje 3. ciklusa pomoću nekompartmentalnih metoda.

Rezultati

Primarna farmakodinamička promenljiva bio je procenat žena sa inhibicijom ovulacije.

Nije bilo slučajeva ovulacije ni u jednoj od dve grupe tokom studije. Inhibicija ovulacije, definisana kao Huglendov (Hoogland) skor manji od 6 (ovulacija), bila je dovoljna kod svih dobrovoljki prema protokolu tokom studije.

Koncentracije progesterona bile su prikladno snižene ispod 2,5 nmol/1 u svakom terapijskom ciklusu. Srednji nivoi estradiola u krvi bili su ispod 20 pg/ml svim danima kada je primenjivan flaster.

Huglendov skor je metod za procenu inhibicije ovulacije poznat stručnoj osobi. Na primer, detaljan opis ovog metoda može se naći u bazi podataka BioMed Central ( www. biomedcentral. com), u publikaciji Doris Heger-Mahn, "Use of transvaginal sonographv and hormone measurements in gvnecological trials" („Upotreba transvaginalne sonografije i merenja hormona kod ginekoloških ispitivanja").

Pomoću transvaginalne sonografije, unutrašnji ženski organi (materica, jajnici i krvni sudovi) mogu biti predstavljeni na bezbedan i jednostavan način. Cesti pregledi (npr. svakog 3. dana) tokom ciklusa omogućavaju procenu veličine folikula, ovulacije, lutealne faze i endometrijalne transformacije. Pomoću Doplerove sonografije mogu se proceniti promene protoka krvi pod uticajem hormona. Estradiol i progesteron su glavni hormoni koji se ispituju. Estradiol proizvodi narastajući folikul, a progesteron je povezan sa razvojem i regresijom žutog tela (corpus luteum) u drugoj polovini ciklusa. Pored toga, mogu da se određuju FSH i LH. Izuzetno može biti potrebno određivanje inhibina A i B, prolaktina, testosterona ili dehidroepiandrosteron sulfata (DHEAS). U osnovi, glavni hormoni mogu da se odrede RIA tehnikom i imunološkim testovima (npr. ECLIA = elektro hemiluminescentni imunološki test). Varijabilnost vrednosti hormona znatno zavisi od intervala uzimanja krvi, uslova otpuštanja za te hormone, kao i specifičnosti i pouzdanosti test sistema.

Podaci iz oba metoda mogu sažeto da se predstave tzv. Huglendovim skorom,koji klasifikuje aktivnosti folikulu sličnih struktura vidljivih pomoću transvaginalne sonografije (TVS).

Farmakokinetički rezultati

Nakon primene studijskog leka, koncentracije etinilestradiola i gestodena u serumu su mogle da se kvantifikuju kod svih ispitanica. Pogledajte rezultate u tabeli 2.

Uporedivi nivoi u plazmi postignuti su za formulacije AA i A kada su primenjeni kao pojedinačna doza. Za formulaciju B, koja ima snižen sadržaj etinilestradiola i gestodena od oko 70% u poređenju sa formulacijama AA i A, postignuti su nešto niži nivoi u plazmi i za gestoden i za etinilestradiol, u poređenju sa formulacijama AA i A, kada su primenjeni kao pojedinačna doza (tabela 2). To odgovara očekivanjima veštog stručnjaka, koji generalno očekuje da će nivoi u plazmi svake komponente nanete transdermalno, primenom formulacija sa sličnim sastavom, biti u korelaciji sa količinom takvih jedinjenja. Nadalje, sasvim je očekivano da nivoi dve komponente u plazmi koje se istovremeno primenjuju ne utiču jedan na drugi.

Formulacija AA, koja je primer 3 iz EP 1 541 137, ovde je predstavljena kao flaster koji sadrži 1,9 mg umesto 1,0 mg gestodena, kao što je opisano u primeru 3. U EP 1 541 137 nije opisana izrada flastera sa 1,0 mg gestodena. Pored toga, pretraga na veb stranici www. clinicaltrials. gov nije dala naznake o kliničkom ispitivanju sa flasterom koji sadrži 1,0 mg gestodena i 0,9 mg etinilestradiola, ali daje informacije o ispitivanjima sa 1,9 mg gestodena i 0,9 mg etinilestradiola. Stoga treba pretpostaviti daje količina gestodena u primeru 3 iz EP 1 541 137 pogrešna.

Rezultati tih prethodno objavljenih podataka za formulacije AA i A, kao što su opisani u EP 1 541 137 kao primeri 3 i 4, upečatljivo su potvrđeni rezultatima dobijenim za formulaciju C koja ima sadržaj gestodena oko 110%, a sadržaj etinilestradiola samo oko 60% u poređenju sa formulacijom AA. To se takođe odražava na nivoe u plazmi: nivo u plazmi za formulaciju C bio je oko 10% povećan za gestoden, a iznosio je samo 65-70% za etinilestradiol u poređenju sa nivoima u plazmi koji su postignuti pomoću formulacije AA nakon višestruke primene (tabela 2). Ovi rezultati se ponovo savršeno slažu sa očekivanjima stručne osobe, jer su nivoi u plazmi povezani sa sadržajem leka, i nivoi dve komponente u plazmi koje se istovremeno primenjuju ne utiču jedan na drugi.

Formulacija D ima samo 50% sadržaja gestodena, ali isti sadržaj etinilestradiola u poređenju sa formulacijom C.

Iznenađujuće je što su postignuti gotovo isti nivoi u plazmi za gestoden kod obe formulacije, iako je sadržaj gestodena u formulaciji flastera D snižen za 50% u odnosu na formulaciju C. Štaviše, iako je u formulacijama C i D sadržaj etinilestradiola bio isti, pomoću formulacije D je dobijen gotovo dvostruko viši nivo etinilestradiola u plazmi nego pomoću formulacije C (Cmax (C): 32 pg/ml u odnosu na Cmax(D): 55 pg/ml).

Ne ograničavajući se na specifičnu teoriju, predmetni pronalazači su neočekivano pronašli način da kombinuju sadržaj gestodena i estradiola tako da mogu biti postignuti visoki nivoi oba jedinjenja u plazmi, uz srazmerno nizak sadržaj gestodena i etinilestradiola u flasteru.

Nivo u plazmi koji se očekuje u kliničkoj studiji može da se odredi in vitro metodama. Za

oslobađanje lekova iz formulacije, utvrđeni su in vitro metodi disolucije čak i u Farmakopeji. Test disolucije je sproveden kao što je opisano u USP (Farmakopeja SAD) <724> ili Ph.Eur.

(Evropska farmakopeja) 2.9.4. metoda 1 - za transdermalne flastere, sa aparaturom koja ima lopatice iznad diska. Kao disolucioni medijum se koristi dioksan (HPLC čistoće) / prečišćena voda, u odnosu 30 + 70 (1000 ml), pri brzini rotacije od 50 o/min na 32 +/-0,5°C. Uzorci od po 1 ml su uzimani u prethodno određenim terminima (1, 4, 8 i 24 h), i analiziranje sadržaj gestodena i etinilestradiola standardnim HPLC metodama na reverzno faznoj koloni.

Brzina oslobađanja leka u in vitro testu disolucije za različite formulacije flastera stoga je bila ispitana i upoređena sa brzinama oslobađanja leka u formulacijama AA, A i C i D (tabela 3).

Rezultati pokazuju daje moguće pokriti širok opseg brzina oslobađanja leka podešavanjem koncentracija etinilestradiola i gestodena u matrici flastera. Odnos etinilestradiola i gestodena u formulaciji flastera može biti izabran na takav način da se postigne željena brzina oslobađanja leka iz formulacije flastera, pa tako i potrebni nivoi oba leka u plazmi.

Podaci u sivoj kućici služe samo za poređenje.

Brzina oslobađanja etinilestradiola u kombinaciji sa promenljivim količinama gestodena u transdermalnom flasteru dovodi do povećane brzine oslobađanja etinilestradiola u direktnoj korelaciji sa smanjenjem količina gestodena u in vitro testu disolucije, uprkos upotrebi konstantnih količina etinilestradiola u formulacijama (slika 1). Takođe je povećana relativna brzina oslobađanja gestodena u odnosu na njegovu koncentraciju u formulaciji.

Na slici 2 prikazana je korelacija oslobađanja leka iz flastera sa promenljivim koncentracijama gestodena i konstantnom koncentracijom etinilestradiola u matrici flastera (koncentracija gestodena između 0-1,9%, koncentracija etinilestradiola 0,5%. Prikupljeni su podaci nakon 24 sata in vitro oslobađanja leka za odgovarajuće flastere veličine 11 cm<2>).

Claims (11)

1. Transdermalni terapeutski sistem koji sadrži, po redu: a) osnovni sloj, b) bar jedan adhezivni sloj sa lekom koji sadrži aktivne sastojke gestoden i etinilestradiol u matrici koja sadrži poliizobutilen i, opciono, druge farmaceutski prihvatljive sastojke; i c) zaštitni sloj; naznačen time što je količina gestodena od 0,4 do 1,95% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek, a količina etinilestradiola je oko 0,5% (w/w) težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek, i naznačen time što je količina gestodena 1,05 mg uz 0,55 mg etinilestradiola ili 0,525 mg gestodena sa 0,55 mg etinilestradiola, i čija veličina je 11 cm<2>.

2. Transdermalni terapeutski sistem prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što transdermalni terapeutski sistem sadrži dodatni sloj sa UV apsorberom između osnovnog sloja i adhezivnog sloja koji sadrži lek.

3. Transdermalni terapeutski sistem prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što transdermalni terapeutski sistem sadrži dodatni intermedijarni ili separacioni sloj između dodatnog sloja sa UV apsorberom i adhezivnog sloja koji sadrži lek.

4. Transdermalni terapeutski sistem prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je količina gestodena od 0,9 do 1,5% težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek.

5. Transdermalni terapeutski sistem prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži, po redu: a) osnovni sloj, b) adhezivni sloj koji sadrži UV apsorber, c) intermedijarni sloj koji je nepropusan za UV apsorbere i/ili aktivne sastojke gestoden i etinilestradiol, d) bar jedan adhezivni sloj koji sadrži poliizobutilen, i sadrži aktivne sastojke, gestoden i etinilestradiol, i farmaceutski prihvatljive sastojke, e) zaštitni sloj.

6. Transdermalni terapeutski sistem prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži manje od 5% pojačivača penetracije.

7. Transdermalni terapeutski sistem prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži dimetilizosorbid u količini manjoj od 0,5% (w/w) težinski u odnosu na sloj koji sadrži lek.

8. Transdermalni terapeutski sistem prema patentnom zahtevu 1, kao dozna jedinica za kontinualnu primenu tokom 7 dana.

9. Komplet koji sadrži 1-52 dozne jedinice prema patentnom zahtevu 8.

10.Transdermalni terapeutski sistem prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što dozna jedinica ima 0,525 ili 1,05 mg gestodena po doznoj jedinici, uz 0,55 mg etinilestradiola u matrici koja sadrži poliizobutilen, veličine 11 cm<2>.

11.Transdermalni terapeutski sistem prema patentnom zahtevu 10, naznačen time što dozna jedinica sadrži 1,05 mg gestodena.